EA038478B1 - Композиции и способы для ингибирования генной экспрессии лпа - Google Patents
Композиции и способы для ингибирования генной экспрессии лпа Download PDFInfo
- Publication number
- EA038478B1 EA038478B1 EA201890864A EA201890864A EA038478B1 EA 038478 B1 EA038478 B1 EA 038478B1 EA 201890864 A EA201890864 A EA 201890864A EA 201890864 A EA201890864 A EA 201890864A EA 038478 B1 EA038478 B1 EA 038478B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- lpa
- seq
- rnai
- antisense strand
- sense strand
- Prior art date
Links
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title claims abstract description 58
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 15
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 claims abstract description 403
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 386
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims abstract description 356
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 claims abstract description 349
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 101150091521 lpa gene Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 claims abstract 35
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 258
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 216
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 162
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 claims description 136
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 60
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 31
- 101001024442 Cellulomonas fimi Beta-N-acetylglucosaminidase/beta-glucosidase Proteins 0.000 claims description 24
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 claims description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 22
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 16
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 claims description 13
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 101100239890 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) NAG4 gene Proteins 0.000 claims description 12
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims description 8
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000030673 Homozygous familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BXJSAMKIFDDLGI-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-N-[2-[3-[[5-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-methoxyphenyl]sulfonylamino]anilino]ethyl]benzamide Chemical compound COc1ccc(cc1S(=O)(=O)Nc1cccc(NCCNC(=O)c2ccccc2N(C)C)c1)-c1cccc(c1)C(=O)N(C)C BXJSAMKIFDDLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[[5-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-methoxyphenyl]sulfonylamino]anilino]ethyl]-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)C=C1S(=O)(=O)NC(C=1)=CC=CC=1NCCNC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 28
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 13
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 322
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 57
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical class C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 40
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 39
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 38
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 37
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 24
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 20
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 16
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 15
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 15
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- -1 purine compound Chemical class 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 101710119581 Melittin-like peptide Proteins 0.000 description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 101000889990 Homo sapiens Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 7
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 5
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000004531 Renal Artery Obstruction Diseases 0.000 description 5
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 5
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 5
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 5
- 206010043626 Thrombosis mesenteric vessel Diseases 0.000 description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 210000001363 mesenteric artery superior Anatomy 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- 208000002251 Dissecting Aneurysm Diseases 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 206010002895 aortic dissection Diseases 0.000 description 4
- 201000002064 aortic valve insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025668 Angiopoietin-related protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000693085 Homo sapiens Angiopoietin-related protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 229940127355 PCSK9 Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044625 Trichorrhexis Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FBWJHGIUUCOZRM-UHFFFAOYSA-N cyclopropylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1CC1 FBWJHGIUUCOZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000010864 dual luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 102000045903 human LPA Human genes 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 2
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYUNOARGQPCSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CCOCCNC(=C)C(=O)O NCYUNOARGQPCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFNLQXQSDUXKB-DOFZRALJSA-N 2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]ethyl (5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OCCOC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 VUFNLQXQSDUXKB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- KXTUJUVCAGXOBN-WQXQQRIOSA-N 2-methyl-N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O KXTUJUVCAGXOBN-WQXQQRIOSA-N 0.000 description 1
- GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC=1N=NNN=1 GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDWQHQNDDNHSC-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2,4-dithiazol-3-one Chemical compound S1SC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 LKDWQHQNDDNHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 102100030970 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 description 1
- 101150075175 Asgr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000793223 Homo sapiens Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 1
- 101000829958 Homo sapiens N-acetyllactosaminide beta-1,6-N-acetylglucosaminyl-transferase Proteins 0.000 description 1
- 101000693243 Homo sapiens Paternally-expressed gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 101000930477 Mus musculus Albumin Proteins 0.000 description 1
- RPJMPMDUKSRLLF-QNRYFBKSSA-N N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O RPJMPMDUKSRLLF-QNRYFBKSSA-N 0.000 description 1
- FVMMQJUBNMOPPR-WLDMJGECSA-N N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]formamide Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC=O)[C@@H](O)[C@H]1O FVMMQJUBNMOPPR-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- RTEOJYOKWPEKKN-HXQZNRNWSA-N N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]propanamide Chemical compound CCC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O RTEOJYOKWPEKKN-HXQZNRNWSA-N 0.000 description 1
- 102100023315 N-acetyllactosaminide beta-1,6-N-acetylglucosaminyl-transferase Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100025757 Paternally-expressed gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101150013568 US16 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 239000002214 arabinonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012098 association analyses Methods 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000012405 in silico analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- IDBOAVAEGRJRIZ-UHFFFAOYSA-N methylidenehydrazine Chemical group NN=C IDBOAVAEGRJRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- RSILPKJOINTLOK-UJRRQQMQSA-N n-[2-[2-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyethoxy]ethyl]-3-(4-methyl-2,5-dioxofuran-3-yl)propanamide Chemical group CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OCCOCCNC(=O)CCC1=C(C)C(=O)OC1=O RSILPKJOINTLOK-UJRRQQMQSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNXMTCDJUBJHQJ-UHFFFAOYSA-N propyl prop-2-enoate Chemical compound CCCOC(=O)C=C PNXMTCDJUBJHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3517—Marker; Tag
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Описаны агенты РНК-интерференции (РНКи) и конъюгаты агентов РНКи для ингибирования экспрессии гена ЛПА (аро(а)). Также описаны фармацевтические композиции, содержащие один или более агентов РНКи ЛПА, необязательно, с одним или более дополнительными лекарственными препаратами. Доставка описанных агентов РНКи ЛПА в клетки печени in vivo обеспечивает ингибирование экспрессии гена ЛПА и лечение сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой.
Description
Липопротеин (а) [ЛН(а)] представляет собой гетерогенную частицу, подобную липопротеину низкой плотности (ИНН), содержащую липидную сердцевину и аполипопротеин В (ароВ-100) с уникальной составляющей, аполипопротеином (а) (аро(а)), которая соединена с ароВ-100 дисульфидной связью.
Генаро(а) (LPA) экспрессируется главным образом в печени, а его экспрессия ограничена человеком и не относящимися к человеку приматами. Уровни ЛН(а) у людей определены генетически и существенно не меняются в зависимости от питания, физических нагрузок или других изменений в образе жизни. Длина LPA варьируется в зависимости от числа присутствующих Kringle-доменов KIV2, а его экспрессия обратно коррелирует с числом присутствующих доменов. Нормальные уровни ЛН(а) соответствуют диапазону 0,1-25 мг/дл, причем около 25% популяции в Соединенных Штатах Америки имеют уровни ЛН(а) 30 мг/дл или выше.
Анализ уровней ЛН(а) в многочисленных исследованиях позволил сделать заключение, что высокие уровни ЛН(а) являются независимым фактором риска возникновения сердечнососудистых заболеваний, инсульта и других родственных нарушений, включая атеросклеротический стеноз. Кроме того, полногеномный анализ ассоциаций также позволил сделать заключение, что ЛНА является генетическим фактором риска в отношении таких заболеваний, как атеросклеротический стеноз.
Когда для снижения уровней как ЛН(а), так и ИНН применяли терапевтический аферез липопротеинов, наблюдали существенное снижение количества сердечно-сосудистых явлений. Следовательно, существует потребность в терапевтических средствах и вариантах лечения, связанных с этими и другими связанными с ЛНА заболеваниями.
Краткое описание сущности изобретения
В данном документе описаны агенты РНК-интерференции (РНКи) (также называемые РНКитриггером или триггером) ЛНА (также называемого аро(а)) и композиции, содержащие агенты РНКи ЛНА для избирательного и эффективного ингибирования экспрессии гена LPA. LPA - это название гена, который кодирует аполипопротеин (а) (аро(а)), ключевой компонент частицы липопротеина (а) (ЛН(а)). Описанные в данном документе агенты РНКи ИНА можно применять для предотвращения или лечения, или приготовления медикамента для предотвращения или лечения заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим: болезнь Бергера, заболевание периферических артерий, ишемическую болезнь сердца, метаболический синдром, острый коронарный синдром, стеноз аортального клапана, регургитацию аортального клапана, расслоение аорты, окклюзию артерии сетчатки, цереброваскулярные заболевания, мезентериальный тромбоз, оклюзию верхней брыжеечной артерии, стеноз почечной артерии, стабильную/нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, гетерозиготную или гомозиготную семейную гиперхолестеринемию, гиперапобеталипопротеинемию, цереброваскулярный атеросклероз, цереброваскулярные заболевания и тромбоз вен.
Каждый агент РНКи ЛНА содержит по меньшей мере смысловую цепь и антисмысловую цепь. Смысловая цепь и антисмысловая цепь могут быть частично, значительно или полностью комплементарными друг другу. Длина описанных в данном документе смысловых и антисмысловых цепей агентов РНКи может составлять от 17 до 30 нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения длины смысловой и антисмысловой цепей независимо составляют от 17 до 26 нуклеотидов. Смысловая и антисмысловая цепи могут иметь одинаковую длину или разную длину. Носле доставки в клетку, экспрессирующую ген ЛНА, описанные в данном документе агенты РНКи ингибируют экспрессию гена ЛНА in vitro или in vivo.
Смысловая цепь агента РНКи ЛНА содержит нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности на протяжении внутреннего участка из по меньшей мере 17 последовательных нуклеотидов с последовательностью в мРНК LPA. В некоторых вариантах реализации изобретения нуклеотидная последовательность смысловой цепи, имеющая по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью в мРНК LPA, имеет длину, составляющую 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23 нуклеотида. Антисмысловая цепь агента РНКи ЛНА содержит нуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% комплементарности на протяжении внутреннего участка из по меньшей мере 16 последовательных нуклеотидов с последовательностью в мРНК LPA и соответствующей смысловой цепи. В некоторых вариантах реализации изобретения нуклеотидная последовательность антисмысловой цепи, имеющая по меньшей мере 90% комплементарности с последовательностью в мРНК LPA или соответствующей смысловой цепи, имеет длину, составляющую 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23 нуклеотида.
В некоторых вариантах реализации изобретения один или более агентов РНКи ЛНА доставляют в целевые клетки или ткани, используя любую известную в данной области техники технологию доставки олигонуклеотидов. Способы доставки нуклеиновых кислот включают, но не ограничиваются этим, инкапсуляцию в липосомах, ионтофорез или включение в другие носители, такие как гидрогели, циклодекстрины, биоразлагаемые нанокапсулы и биоадгезивные микросферы, белковые векторы или Динамические Ноликонъюгат ™ (Dynamic Polyconjugates™) (ДНК (смотрите, например, WO 2000/053722, WO 2008/0022309, WO 2011/104169 и WO 2012/083185, каждая из которых включены в данный документ посредством ссылки). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛНА конъюгирован с нацеливающей группой. В некоторых вариантах реализации изобретения нацеливающая группа может включать лиганд клеточного рецептора, такой как кластер галактозы, включая кластер галактозы, содер
- 1 038478 жащий тример N-ацетигалактозамина.
В некоторых вариантах реализации изобретения описаны фармацевтические композиции, содержащие один или более агентов РНКи ЛПА. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА необязательно, комбинируют с одним или более дополнительными (т.е. вторым, третьим и т.д.) терапевтическими препаратами. Дополнительный терапевтический препарат может представлять собой другой агент РНКи ЛПА (например, агент РНКи ЛПА, нацеленный на другую последовательность в пределах ЛПА-мишени). Дополнительный терапевтический препарат также может представлять собой низкомолекулярный лекарственный препарат, антитело, фрагмент антитела и/или вакцину. Агенты РНКи ЛПА, находящиеся или не находящиеся в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими препаратами, можно комбинировать с одним или более вспомогательными веществами для образования фармацевтических композиций.
В некоторых вариантах реализации изобретения описаны композиции для in vivo доставки агента РНКи ЛПА в клетку печени, в частности, гепатоциты, содержащие агент РНКи ЛПА, конъюгированный с нацеливающей группой. В некоторых вариантах реализации изобретения нацеливающая группа представляет собой асиалогликопротеиновый лиганд.
Также описаны способы лечения субъекта-человека, имеющего патологическое состояние или риск развития патологического состояния, опосредованного, по меньшей мере частично, экспрессией ЛПА, включающие этап (-ы) введения субъекту терапевтически эффективного количества агента РНКи ЛПА или содержащей агент РНКи ЛПА композиции. Способ лечения субъекта агентом РНКи ЛПА или содержащей агент РНКи ЛПА композицией можно, необязательно, комбинировать с одним или более этапами применения одного или более дополнительных (т.е. второго) терапевтических препаратов или вариантов лечения. Агент РНКи ЛПА и дополнительные терапевтические препараты можно вводить в одной композиции или их можно вводить раздельно. Примеры дополнительных терапевтических препаратов включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы HMg Co-А редуктазы (статины), эзетимиб, ингибиторы PCSK-9, ингибиторы СТЕР, варианты терапии, нацеленные на ANGPTL3, варианты терапии, нацеленные на АРОС3, и ниацин.
Описанные агенты РНКи ЛПА можно применять в способах терапевтического предотвращения или лечения заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим: болезнь Бергера, заболевание периферических артерий, ишемическую болезнь сердца, метаболический синдром, острый коронарный синдром, стеноз аортального клапана, регургитацию аортального клапана, расслоение аорты, окклюзию артерии сетчатки, цереброваскулярные заболевания, мезентериальный тромбоз, оклюзию верхней брыжеечной артерии, стеноз почечной артерии, стабильную/нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, гетерозиготную или гомозиготную семейную гиперхолестеринемию, гиперапобеталипопротеинемию, цереброваскулярный атеросклероз, цереброваскулярные заболевания и тромбоз вен. Такие способы включают введение описанного в данном документе агента РНКи ЛПА субъекту, например, человеку или животному.
Фармацевтические композиции можно вводить различными способами в зависимости от того, какое лечение необходимо - местное или системное, и от предназначенного для лечения участка. Введение можно осуществлять любым известным в данной области техники путем, таким как, без ограничений, местный (например, с помощью трансдермального пластыря), пульмонарный (например, с помощью ингаляции или вдувания порошков или аэрозолей, включая применение небулайзера, а также эндотрахеальное, интраназальное применение), эпидермальный, трансдермальный, пероральный или парентеральный. Парентеральное введение включает, но не ограничивается этим, внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную или внутримышечную инъекцию или инфузию; субдермальное (например, посредством имплантированного устройства), внутричерепное, интрапаренхиматозное, интратекальное и интравентрикулярное введение. В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе фармацевтические композиции вводят путем подкожной инъекции.
Описанные агенты и/или композиции РНКи ЛПА можно применять в способах терапевтического лечения заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим: болезнь Бергера, заболевание периферических артерий, ишемическую болезнь сердца, метаболический синдром, острый коронарный синдром, стеноз аортального клапана, регургитацию аортального клапана, расслоение аорты, окклюзию артерии сетчатки, цереброваскулярные заболевания, мезентериальный тромбоз, оклюзию верхней брыжеечной артерии, стеноз почечной артерии, стабильную/нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, гетерозиготную или гомозиготную семейную гиперхолестеринемию, гиперапобеталипопротеинемию, цереброваскулярный атеросклероз, цереброваскулярные заболевания и тромбоз вен. Такие способы включают введение описанного в данном документе агента РНКи ЛПА субъекту, например, человеку или животному.
Если не указано иное, все используемые в данном документе технические и научные термины имеют такие же значения, которые традиционно подразумеваются специалистом в области техники, к которой относится это изобретение. Хотя при практической реализации или испытании данного изобретения можно использовать способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки и другие
- 2 038478 упоминаемые в данном документе ссылки в полном объеме включены посредством ссылки. В случае возникновения противоречий приоритет имеет данное описание, включая определения. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не подразумевают ограничения.
Другие признаки и преимущества изобретения станут очевидны из нижеприведенного подробного описания и из формулы изобретения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1. График, иллюстрирующий сывороточные уровни белка ЛП(а) у ЛП(а)-трансгенных (Tg) мышей после одного подкожного введения 0,5 мг/кг (пунктирная линия) или 2 мг/кг (сплошная линия) указанного агента РНКи ЛПА. Уровни ЛП(а) были нормализованы относительно 1 суток и контрольного физраствора.
Фиг. 2. График, иллюстрирующий сывороточные уровни белка ЛП(a) у ЛП(a)-Tg мышей после введения трех подкожных доз по 1 мг/кг (пунктирная линия) или 3 мг/кг (сплошная линия) указанного агента РНКи ЛПА, вводимого один раз в неделю в течение трех недель (дозы на 1, 8 и 15 сутки). Уровни ЛП(a) были нормализованы относительно 1 суток и контрольного физраствора.
Фиг. 3. График, иллюстрирующий уровни частиц ЛП(a) в сыворотке яванского макака после введения одной дозы 2 мг/кг агента РНКи ЛПА AD01196, дозируемого в соотношении 1:1 (мас./мас.) с полимером для доставки на 1 сутки. Уровни ЛП(a) были нормализованы относительно двух значений до дозирования (показано как 0 сутки).
Фиг. 4. График, иллюстрирующий уровни частиц ЛП(a) в сыворотке яванского макака после введения одной дозы 4 мг/кг или 6 мг/кг агента РНКи ЛПА, дозируемого в соотношении 1:1 (мас./мас.) с полимером для доставки на 1 сутки и 71 сутки. Уровни ЛП(a) были нормализованы относительно двух значений до дозирования (показано как 0 сутки), доза 4 мг/кг = черные круги; доза 6 мг/кг = серые квадраты.
Фиг. 5. График, иллюстрирующий уровни частиц ЛП(a) в сыворотке яванского макака после введения трех еженедельных подкожных доз по 3 мг/кг агента РНКи ЛПА AD02819 на 1, 8 и 15 сутки. Уровни ЛП(a) были нормализованы относительно трех значений до дозирования (показано как 0 сутки).
Фиг. 6. График, иллюстрирующий уровни частиц ЛП (a) в сыворотке яванского макака после одного подкожного введения 3 мг/кг агента РНКи ЛПА на 1 сутки. Группы AD03460 и AD03536 получали дополнительную дозу 1 мг/кг агента РНКи ЛПА на 48 сутки. Уровни ЛП(a) были нормализованы относительно трех значений до дозирования (показано как 0 сутки).
Подробное описание сущности изобретения
В данном документе описаны агенты РНКи для ингибирования экспрессии гена ЛПА (называемые в данном документе агентами РНКи ЛПА). После доставки в клетку, экспрессирующую ген LPA, описанные в данном документе агенты РНКи ингибируют или прекращают экспрессию ЛПА in vitro и/или in vivo посредством биологического процесса РНК-интерференции (РНКи). В контексте данного документа, если специально не указано иное, ЛПА может относится к гену LPA, мРНК LPA или белку ЛП(а) в зависимости от ситуации.
Агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь. Каждая из смысловой цепи и антисмысловой цепи содержит внутреннюю последовательность длиной 17-23 нуклеотидных основания. Внутренняя последовательность антисмысловой цепи является на 100% (полностью) комплементарной или по меньшей мере на 90% (значительно) комплементарной нуклеотидной последовательности (иногда называемой, например, целевой последовательностью), присутствующей в мРНК LPA. Внутренняя последовательность смысловой цепи является на 100% (полностью) комплементарной или по меньшей мере на 90% (значительно) комплементарной последовательности в антисмысловой цепи и, следовательно, внутренняя последовательность смысловой цепи является полностью идентичной или по меньшей мере на 90% идентичной нуклеотидной последовательности (целевой последовательности), присутствующей в мРНК ЛПА. Внутренняя последовательность смысловой цепи может иметь такую же длину, как и соответствующая антисмысловая внутренняя последовательность, или может иметь отличную длину. В некоторых вариантах реализации изобретения длина внутренней последовательности антисмысловой цепи составляет 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23 нуклеотида. В некоторых вариантах реализации изобретения длина внутренней последовательности смысловой цепи составляет 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23 нуклеотида.
Смысловая и антисмысловая цепи агента РНКи ЛПА гибридизируются с образованием дуплекса (двойной спирали). Смысловая цепь и антисмысловая цепь агента РНКи ЛПА являются частично, значительно или полностью комплементарными друг другу. В пределах комплементарной области дуплекса внутренняя последовательность смысловой цепи является по меньшей мере на 90% комплементарной или на 100% комплементарной антисмысловой внутренней последовательности. В некоторых вариантах реализации изобретения внутренняя последовательность смысловой цепи содержит последовательность из по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20 или по меньшей мере 21 нуклеотида, которая является по меньшей мере на 90 или 100% комплементарной соответствующей последовательности из 17, 18, 19, 20 или 21 нуклеотида внутренней последовательности антисмысловой цепи (т. е. внутренние последовательности смысловой и антисмысловой цепи агента РНКи ЛПА имеют область по меньшей мере из 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере
- 3 038478 или по меньшей мере 21 нуклеотида, которая имеет по меньшей мере 90% спаренных оснований или 100% спаренных оснований).
В контексте данного документа и если не указано иное, термин комплементарная, используемый для описания первой нуклеотидной последовательности (например, смысловой цепи агента РНКи или мРНК ЛПА) по отношению ко второй нуклеотидной последовательности (например, антисмысловой цепи агента РНКи), относится к способности олигонуклеотида или полинуклеотида, содержащего первую нуклеотидную последовательность, гибридизироваться (образовывать спаривающие основания водородные связи) и образовывать дуплекс или двойную спиральную структуру в определенных условиях с олигонуклеотидом или полинуклеотидом, содержащим вторую нуклеотидную последовательность. Комплементарные последовательности включают Уотсон-Криковские пары или не-Уотсон-Криковские пары и включают природные или модифицированные нуклеотиды или миметики нуклеотидов при условии выполнения вышеуказанных требований в отношении их способности к гибридизации. Полностью комплементарная или идеально комплементарная означает, что все (100%) основания в непрерывной последовательности первого полинуклеотида будут гибридизироваться с таким же числом оснований в непрерывной последовательности второго полинуклеотида. Непрерывная последовательность может содержать всю или часть первой или второй нуклеотидной последовательности. В контексте данного документа частично комплементарная означает, что в гибридизированной паре последовательностей нуклеотидных оснований по меньшей мере 70% оснований в непрерывной последовательности первого полинуклеотида будут гибридизироваться с таким же числом оснований в непрерывной последовательности второго полинуклеотида. В контексте данного документа значительно комплементарная означает, что в гибридизированной паре последовательностей нуклеотидных оснований по меньшей мере 85% оснований в непрерывной последовательности первого полинуклеотида будут гибридизироваться с таким же числом оснований в непрерывной последовательности второго полинуклеотида. В контексте данного документа термины комплементарная, полностью комплементарная и значительно комплементарная можно использовать в отношении совпадения оснований между смысловой цепью и антисмысловой цепью агента РНКи или между антисмысловой цепью агента РНКи и последовательностью мРНК ЛПА. Идентичность или комплементарность последовательности не зависит от модификации. В целях определения идентичности или комплементарности, например, а и Af комплементарны U (или Т) и идентичны А.
Длина описанных в данном документе смысловой и антисмысловой цепей агента РНКи независимо составляет от 17 до 30 нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения длины смысловой и антисмысловой цепей независимо составляют от 17 до 26 нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения длина смысловой и антисмысловой цепей составляет 19-26 нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения длины описанных смысловой и антисмысловой цепей агента РНКи независимо составляют 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или 26 нуклеотидов. Смысловая и антисмысловая цепи могут иметь одинаковую длину или они могут иметь разную длину. В некоторых вариантах реализации изобретения длина каждой из смысловой и антисмысловой цепи составляет 26 нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения длина смысловой цепи составляет 23 нуклеотида, а длина антисмысловой цепи составляет 21 нуклеотид. В некоторых вариантах реализации изобретения длина смысловой цепи составляет 22 нуклеотида, а длина антисмысловой цепи составляет 21 нуклеотид. В некоторых вариантах реализации изобретения длина смысловой цепи составляет 21 нуклеотид, а длина антисмысловой цепи составляет 21 нуклеотид. В некоторых вариантах реализации изобретения длина смысловой цепи составляет 19 нуклеотидов, а длина антисмысловой цепи составляет 21 нуклеотид.
Смысловая цепь и/или антисмысловая цепь могут необязательно и независимо содержать дополнительные 1, 2, 3, 4, 5 или 6 нуклеотидов (продление) на 3' конце, 5' конце или как на 3', так и на 5' концах внутренних последовательностей. Дополнительные нуклеотиды антисмысловой цепи, в случае наличия, могут быть или не быть комплементарными соответствующей последовательности в мРНК ЛПА. Дополнительные нуклеотиды смысловой цепи, в случае наличия, могут быть или не быть идентичными соответствующей последовательности в мРНК ЛПА. Дополнительные нуклеотиды антисмысловой цепи, в случае наличия, могут быть или не быть комплементарными соответствующим дополнительным нуклеотидам смысловой цепи в случае их наличия.
В контексте данного документа продление содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 нуклеотидов в 5' и/или 3' конце внутренней последовательности смысловой цепи и/или внутренней последовательности антисмысловой цепи. Нуклеотиды продления в смысловой цепи могут быть или не быть комплементарными нуклеотидам, как нуклеотидам внутренней последовательности, так и нуклеотидам продления, в соответствующей антисмысловой цепи. И наоборот, нуклеотиды продления в антисмысловой цепи могут быть или не быть комплементарными нуклеотидам, как нуклеотидам внутренней последовательности, так и нуклеотидам продления, в соответствующей смысловой цепи. В некоторых вариантах реализации изобретения как смысловая цепь, так и антисмысловая цепь агента РНКи содержат 3' и 5' продления. В некоторых вариантах реализации изобретения происходит спаривание оснований между одним или более нуклеотидами 3' продления одной цепи и одним или более нуклеотидами 5' продления другой цепи. В некоторых вариантах реализации изобретения не происходит спаривание оснований между одним или более нук
- 4 038478 леотидами 3' продления одной цепи и одним или более нуклеотидами 5' продления другой цепи. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА имеет антисмысловую цепь, имеющую 3' продление, и смысловую цепь, имеющую 5' продление.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, имеющую 3' продление длиной в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, имеющую 3' продление длиной в 1, 2 или 3 нуклеотида. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более из нуклеотидов продления антисмысловой цепи включают нуклеотиды урацила или тимидина или нуклеотиды, комплементарные соответствующей последовательности мРНК ЛПА. В некоторых вариантах реализации изобретения 3' продление антисмысловой цепи содержит или состоит из, но не ограничивается этим: Ab, AbAb, AUA, UGCUU, CUG, UG, UGCC, CUGCC, CGU, CUU, UGCCUA, CUGCCU, UGCCU, UGAUU, GCCUAU, Т, ТТ (каждый элемент приведен от 5' к 3').
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, имеющую 5' продление длиной в 1, 2, 3, 4 или 5 нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, имеющую 5' продление длиной в 1 или 2 нуклеотида. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более из нуклеотидов продления антисмысловой цепи включают нуклеотиды урацила или тимидина или нуклеотиды, комплементарные соответствующей последовательности мРНК ЛПА. В некоторых вариантах реализации изобретения 5' продление антисмысловой цепи содержит или состоит из, но не ограничивается этим, UA, TU, U, T, CUC (каждый элемент приведен от 5' к 3'). Антисмысловая цепь может иметь любое из вышеописанных 3' продлений в комбинации с любым из описанных 5' продлений антисмысловой цепи, в случае их наличия.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, имеющую 3' продление длиной в 1, 2, 3, 4 или 5 нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более из нуклеотидов продления смысловой цепи включают нуклеотиды аденозина, урацила или тимидина, динуклеотид AT или нуклеотиды, соответствующие нуклеотидам в последовательности мРНК ЛПА. В некоторых вариантах реализации изобретения 3' продление смысловой цепи содержит или состоит из, но не ограничивается этим: Т, UUAb, UAb, Ab, UT, TT, UUT, TTT или ТТТТ (каждый элемент приведен от 5' к 3').
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, имеющую 5' продление длиной в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более из нуклеотидов продления смысловой цепи включают нуклеотиды урацила или аденозина или нуклеотиды, соответствующие нуклеотидам в последовательности мРНК ЛПА. В некоторых вариантах реализации изобретения 5' продление смысловой цепи может представлять собой, но не ограничивается этим: СА, AUAGGC, AUAGG, AUAG, AUA, A, AA, AC, GCA, GGCA, GGC, UAUCA, UAUC, Ab, UCA, UAU (каждый элемент приведен от 5' к 3'). Смысловая цепь может иметь 3' продление и/или 5' продление.
Примеры нуклеотидных последовательностей, применяемых при образовании агентов РНКи ЛПА, приведены в табл. 1, 2А, 2В, 3А и 3В. В контексте данного документа термин последовательность или нуклеотидная последовательность относится к очередности или порядку нуклеотидных оснований, нуклеотидов и/или нуклеозидов, модифицированной или немодифицированной, описанной с помощью буквенной последовательности с применением стандартной нуклеотидной номенклатуры и ключа для модифицированных нуклеотидов, описанных в данном документе.
Агенты РНКи включают, но не ограничиваются этим: короткие интерферирующие РНК (киРНК), двухцепочечные РНК (дцРНК), микро РНК (миРНК), короткие шпилечные РНК (кшРНК) и субстраты дайсера (например, патенты США № 8084599, 8349809 и 8513207).
Немодифицированные последовательности смысловой цепи и антисмысловой цепи агента РНКи ЛПА приведены в табл. 1. При образовании агентов РНКи ЛПА каждый из нуклеотидов в каждой из последовательностей, перечисленных в табл. 1, может быть модифицированным нуклеотидом.
- 5 038478
Таблица 1. Немодифицированные последовательности антисмысловой цепи и смысловой цепи агента РНКи ЛПА
| Последовательность оснований антисмысловой цепи 5' —> 3' | SEQ ID NO. | Последовательность оснований смысловой цепи 5' 3' | SEQ ID NO. |
| TCGGCAGUCCCUUCUGCGUTT | 1 | ACGCAGAAGGGACUGCCGAT | 190 |
| TGUAGCACUCCUGCACCCCTT | 2 | GGGGUGCAGGAGUGCUACAT | 191 |
| TAAUAAGGGGCUGCCACAGTT | 3 | CUGUGGCAGCCCCUUAUUAT | 192 |
| TUAACAAUAAGGGGCUGCCTT | 4 | GGCAGCCCCUUAUUGUUAAT | 193 |
| TGUAUAACAAUAAGGGGCUTT | 5 | AGCCCCUUAUUGUUAUACAT | 194 |
| TCGUAUAACAAUAAGGGGCTT | 6 | GCCCCU UAU UGU UAUACGAT | 195 |
| TCGUCUGAGCAU UG UG UCATT | 7 | UGACACAAUGCUCAGACGAT | 196 |
| TGCGUCUGAGCAUUGUGUCTT | 8 | GACACAAUGCUCAGACGCAT | 197 |
| TUGCGUCUGAGCAUUGUGUTT | 9 | ACACAAUGCUCAGACGCAAT | 198 |
| TUCUGCGUCUGAGCAUUGUTT | 10 | ACAAUGCUCAGACGCAGAAT | 199 |
| TGGAUCUGGAUUUCGGCAGTT | 11 | CUGCCGAAAUCCAGAUCCAT | 200 |
| TCAGGAUCUGGAUUUCGGCTT | 12 | GCCGAAAUCCAGAUCCUGAT | 201 |
| TCAUCUGAGCAUCGUGUCATT | 13 | UGACACGAUGCUCAGAUGAT | 202 |
| TGCAUCUGAGCAUCGUGUCTT | 14 | GACACGAUGCUCAGAUGCAT | 203 |
| TUGCAUCUGAGCAUCGUGUTT | 15 | ACACGAUGCUCAGAUGCAAT | 204 |
| TUCUGCAUCUGAGCAUCGUTT | 16 | ACGAUGCUCAGAUGCAGAAT | 205 |
| TAAAGCCUCUAGGCUUGGATT | 17 | UCCAAGCCUAGAGGCUUUAT | 206 |
| TGUACCCCGGGGGUUUCCUTT | 18 | AGGAAACCCCCGGGGUACAT | 207 |
| TUGUACCCCGGGGGUUUCCTT | 19 | GGAAACCCCCGGGGUACAAT | 208 |
| TCUGUACCCCGGGGGUUUCTT | 20 | GAAACCCCCGGGGUACAGAT | 209 |
| TUCCAUAAUGGUAGUAGCATT | 21 | UGCUACUACCAU UAUGGААТ | 210 |
| TGUCCAUAAUGGUAGUAGCTT | 22 | GCU ACU ACCAU U AUGG АСАТ | 211 |
| TCUCUGUCCAUAAUGGUAGTT | 23 | CUACCAUUAUGGACAGAGAT | 212 |
| TCGACUAUGCUGGUGUGGUTT | 24 | ACCACACCAGCAUAGUCGAT | 213 |
| TCCGACUAUGCUGGUGUGGTT | 25 | CCACACCAGCAUAGUCGGAT | 214 |
| TUCCGACUAUGCUGGUGUGTT | 26 | CACACCAGCAU AG U CGG ААТ | 215 |
| TGGUCCGACUAUGCUGGUGTT | 27 | CACCAGCAU AG UCGG АССАТ | 216 |
- 6 038478
| TUUUCUGGGGUCCGACUAUTT | 28 | AUAGUCGGACCCCAGAAAAT | 217 |
| TUUUUCUGGGGUCCGACUATT | 29 | UAGUCGGACCCCAGAAAAAT | 218 |
| TGCGAAUCUCAGCAUCUGGTT | 30 | CCAGAUGCUGAGAUUCGCAT | 219 |
| TCCAAGGGCGAAUCUCAGCTT | 31 | GCUGAGAUUCGCCCUUGGAT | 220 |
| TACCAAGGGCGAAUCUCAGTT | 32 | CUGAGAUUCGCCCUUGGUAT | 221 |
| TCACCAAGGGCGAAUCUCATT | 33 | UGAGAUUCGCCCUUGGUGAT | 222 |
| TACACCAAGGGCGAAUCUCTT | 34 | GAGAUUCGCCCUUGGUGUAT | 223 |
| TCCUGACACUGGGAUCCAUTT | 35 | AUGGAUCCCAGUGUCAGGAT | 224 |
| TUGCAAGGACACUUGAUUCTT | 36 | GAAUCAAGUGUCCUUGCAAT | 225 |
| TUUGCAAGGACACUUGAUUTT | 37 | AAUCAAGUGUCCUUGCAAAT | 226 |
| TUUGCUCCGUUGGUGCUUCTT | 38 | GAAGCACCAACGGAGCAAAT | 227 |
| TAAUGAGCCUCGAUAACUCTT | 39 | GAGUUAUCGAGGCUCAUUAT | 228 |
| TGAAUGAGCCUCGAUAACUTT | 40 | AGUUAUCGAGGCUCAUUCAT | 229 |
| TGGAUAAUAUUCUGUUGUCTT | 41 | GACAACAGAAUAUUAUCCAT | 230 |
| TCCAUGGUAUAACACCAAGTT | 42 | CUUGGUGUUAUACCAUGGAT | 231 |
| TGAUCCAUGGUAUAACACCTT | 43 | GGUGUUAUACCAUGGAUCAT | 232 |
| TAUUGGGAUCCAUGGUAUATT | 44 | UAUACCAUGGAUCCCAAUAT | 233 |
| TCAUUGGGAUCCAUGGUAUTT | 45 | AUACCAUGGAUCCCAAUGAT | 234 |
| TACAUUGGGAUCCAUGGUATT | 46 | UACCAUGGAUCCCAAUGUAT | 235 |
| TGACAUUGGGAUCCAUGGUTT | 47 | ACCAUGGAUCCCAAUGUCAT | 236 |
| TGACAUUGUGUCAGGUUGCTT | 48 | GCAACCUGACACAAUGUCAT | 237 |
| ΤίΑίυ66ΑίΑυυ6υθυίΑ6π | 49 | CUGACACAAUGUCCAGUGAT | 238 |
| TACUUGAUUCUGUCACUGGTT | 50 | CCAGUGACAGAAUCAAGUAT | 239 |
| TGAGAAUGAGCCUCGAUAATT | 51 | UUAUCGAGGCUCAUUCUCAT | 240 |
| TCCAUUUGGGUAGUAUUCUTT | 52 | AGAAUACUACCCAAAUGGAT | 241 |
| TCACCAUUUGGGUAGUAUUTT | 53 | AAUACUACCCAAAUGGUGAT | 242 |
| TCCACCAUUUGGGUAGUAUTT | 54 | AUACUACCCAAAUGGUGGAT | 243 |
| TAUAACACCAAGGGCGAAUTT | 55 | AUUCGCCCUUGGUGUUAUAT | 244 |
| TACUGGGAUCCAUGGUAUATT | 56 | UAUACCAUGGAUCCCAGUAT | 245 |
| TCACUGGGAUCCAUGGUAUTT | 57 | AUACCAUGGAUCCCAGUGAT | 246 |
| TACCACCGUGGGAGUUGUGTT | 58 | CACAACUCCCACGGUGGUAT | 247 |
| TCAAGACUGACAUGUUCUUTT | 59 | AAGAACAUGUCAGUCUUGAT | 248 |
- 7 038478
| TGGGAGUUGUGAGGACACUTT | 60 | AGUGUCCUCACAACUCCCAT | 249 |
| TUCUCAGGUGGUGCUUGUUTT | 61 | AACAAGCACCACCUGAGAAT | 250 |
| TCACAGGGCU U U UCUCAGGTT | 62 | CCUGAGAAAAGCCCUGUGAT | 251 |
| TGAUGCCAGUGUGGUAUCATT | 63 | UGAUACCACACUGGCAUCAT | 252 |
| TUGAUGCCAGUGUGGUAUCTT | 64 | GAUACCACACUGGCAUCAAT | 253 |
| TGACACCUGAUUCUGUUUCTT | 65 | GAAACAGAAUCAGGUGUCAT | 254 |
| TGGACACCUGAUUCUGUUUTT | 66 | AAACAGAAUCAGGUGUCCAT | 255 |
| TCUAGGACACCUGAUUCUGTT | 67 | CAGAAUCAGGUGUCCUAGAT | 256 |
| TAUAAGGGGCUGCCACAGGTT | 68 | CCUGUGGCAGCCCCUUAUAT | 257 |
| TAACAAUAAGGGGCUGCCATT | 69 | UGGCAGCCCCUUAUUGUUAT | 258 |
| TGUCCGACUAUGCUGGUGUTT | 70 | ACACCAGCAUAGUCGGACAT | 259 |
| TUCUCAGCAUCUGGAUUCCTT | 71 | GGAAUCCAGAUGCUGAGAAT | 260 |
| TCGAAUCUCAGCAUCUGGATT | 72 | UCCAGAUGCUGAGAU UCGAT | 261 |
| TAAGGGCGAAUCUCAGCAUTT | 73 | AUGCUGAGAUUCGCCCUUAT | 262 |
| TUGACACUGGGAUCCAUGGTT | 74 | CCAUGGAUCCCAGUGUCAAT | 263 |
| TCCGUUGGUGCUUCUUCAGTT | 75 | CUGAAGAAGCACCAACGGAT | 264 |
| TCUUGAUUCUGUCACUGGATT | 76 | UCCAGUGACAGAAUCAAGAT | 265 |
| TCACCGUGGGAGUUGUGAGTT | 77 | CUCACAACUCCCACGGUGAT | 266 |
| TUCUAGGACACCUGAUUCUTT | 78 | AGAAUCAGGUGUCCUAGAAT | 267 |
| TAGUCUCUAGGACACCUGATT | 79 | UCAGGUGUCCUAGAGACUAT | 268 |
| TCAAUAAGGGGCUGCCACATT | 80 | UAUAGCCCCUUAUUGUUAUACAT | 269 |
| TCUGCGUCUGAGCAUUGUGTT | 81 | UAUGCCCCUUAUUGUUAUACGAT | 270 |
| TACAGGAUCUGGAUUUCGGTT | 82 | UAUGACACAAUGCUCAGACGCAT | 271 |
| TCCGGGGGUUUCCUCAGUCTT | 83 | UAUACACAAUGCUCAGACGCAAT | 272 |
| TUGUCCAUAAUGGUAGUAGTT | 84 | UAUUUAUCGAGGCUCAUUCUCAT | 273 |
| TUCUGUCCAUAAUGGUAGUTT | 85 | UAUGAAACAGAAUCAGGUGUCAT | 274 |
| TACUCUGUCCAUAAUGGUATT | 86 | U AU ACACCAGCAUAGUCGGACAT | 275 |
| TAACUCUGUCCAUAAUGGUTT | 87 | UAUUCCAGAUGCUGAGAUUCGAT | 276 |
| TGGGCGAAUCUCAGCAUCUTT | 88 | UAUAUGCUGAGAUUCGCCCUUAT | 277 |
| TAGGGCGAAUCUCAGCAUCTT | 89 | UAUCCAUGGAUCCCAGUGUCAAT | 278 |
| TAACACCAAGGGCGAAUCUTT | 90 | UGUGGCAGCCCCUUAUUGAT | 279 |
| TAGGACACUUGAUUCUGUCTT | 91 | CACAAUGCUCAGACGCAGAT | 280 |
- 8 038478
| TGGACCAAGACUGACAUGUTT | 92 | CCGAAAUCCAGAUCCUGUAT | 281 |
| TGGUCAGGCCACCAUUUGGTT | 93 | GACUGAGGAAACCCCCGGAT | 282 |
| TAUCCAUGGUAUAACACCATT | 94 | CUACUACCAUUAUGGACAAT | 283 |
| TGGGAUCCAUGGUAUAACATT | 95 | ACUACCAUUAUGGACAGAAT | 284 |
| TUGGACAUUGUGUCAGGUUTT | 96 | UACCAUUAUGGACAGAGUAT | 285 |
| TAUUCUGUCACUGGACAUUTT | 97 | ACCAUUAUGGACAGAGUUAT | 286 |
| TGGUGCUUGUUCAGAAACATT | 98 | AGAUGCUGAGAUUCGCCCAT | 287 |
| TGGAGAAUGAGCCUCGAUATT | 99 | GAUGCUGAGAUUCGCCCUAT | 288 |
| TGUGGAGAAUGAGCCUCGATT | 100 | AGAUUCGCCCUUGGUGUUAT | 289 |
| TCCGUGGGAGUUGUGAGGATT | 101 | GACAGAAUCAAGUGUCCUAT | 290 |
| TGG ACCACCG UGGGAG U UGTT | 102 | ACAUGUCAGUCUUGGUCCAT | 291 |
| TUGCUUGUUCAGAAGGAGCTT | 103 | CCAAAUGGUGGCCUGACCAT | 292 |
| TCUGAUGCCAGUGUGGUAUTT | 104 | UGGUGUUAUACCAUGGAUAT | 293 |
| TUAGGACACCUGAUUCUGUTT | 105 | UGUUAUACCAUGGAUCCCAT | 294 |
| TCUCUAGG ACACCUGAU UCTT | 106 | AACC U GACACAAU G U CCAAT | 295 |
| TUCUCUAGGACACCUGAUUTT | 107 | AAUGUCCAGUGACAGAAUAT | 296 |
| TGUCUCUAGGACACCUGAUTT | 108 | UGUUUCUGAACAAGCACCAT | 297 |
| TGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUUAU | 109 | UAUCGAGGCUCAUUCUCCAT | 298 |
| TGACACCUGAUUCUGUUUCUGAGUAU | 110 | UCGAGGCUCAUUCUCCACAT | 299 |
| TCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCUAU | 111 | UCCUCACAACUCCCACGGAT | 300 |
| TGCGUCUGAGCAUUGUGUCAGGUUAU | 112 | CAAC U CCC ACG G U G G U CCAT | 301 |
| TUGCGUCUGAGCAUUGUGUCAGGUAU | 113 | GCUCCUUCUGAACAAGCAAT | 302 |
| TAAGGGCGAAUCUCAGCAUCUGGUAU | 114 | AUACCACACUGGCAUCAGAT | 303 |
| UUAACAAUAAGGGGCUGCAb | 115 | ACAGAAUCAGGUGUCCUAAT | 304 |
| UGUAUAACAAUAAGGGGCAb | 116 | GAAUCAGGUGUCCUAGAGAT | 305 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGAb | 117 | AAUCAGGUGUCCUAGAGAAT | 306 |
| UGCGUCUGAGCAUUGUGUAb | 118 | AUCAGGUGUCCUAGAGACAT | 307 |
| UUGCGUCUGAGCAUUGUGAb | 119 | UAUAUAGUUAUCGAGGCUCAUUC UCA | 308 |
| UCAGGAUCUGGAUUUCGGAb | 120 | UAUAUCAGAAACAGAAUCAGGUG UCA | 309 |
- 9 038478
| UUGCAUCUGAGCAUCGUGAb | 121 | UAUAUCAGCCCCUUAUUGUUAUA | |
| CGA | 310 | ||
| UCGACUAUGCUGGUGUGGAb | 122 | UAUAUCUGACACAAUGCUCAGAC GCA | 311 |
| UUUUCUGGGGUCCGACUAAb | 123 | UAUAUUGACACAAUGCUCAGACG CAA | 312 |
| UGCGAAUCUCAGCAUCUGAb | 124 | UAUAUAGAUGCUGAGAUUCGCCC UUA | 313 |
| UUGCAAGGACACUUGAUUAb | 125 | GCAGCCCCUUAUUGUUAA | 314 |
| UAAUGAGCCUCGAUAACUAb | 126 | GCCCCUUAUUGUUAUACA | 315 |
| UGAAUGAGCCUCGAUAACAb | 127 | CCCCUUAUUGUUAUACGA | 316 |
| UGACAUUGUGUCAGGUUGAb | 128 | ACACAAUGCUCAGACGCA | 317 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAAb | 129 | CACAAUGCUCAGACGCAA | 318 |
| UCCAUUUGGGUAGUAUUCAb | 130 | CCGAAAUCCAGAUCCUGA | 319 |
| UCACCAUUUGGGUAGUAUAb | 131 | CACGAUGCUCAGAUGCAA | 320 |
| UGACACCUGAUUCUGUUUAb | 132 | CCACACCAGCAUAGUCGA | 321 |
| UGGACACCUGAUUCUGUUAb | 133 | UAGUCGGACCCCAGAAAA | 322 |
| UUAACAAUAAGGGGCUGAbAb | 134 | CAGAUGCUGAGAUUCGCA | 323 |
| UGUAUAACAAUAAGGGGAbAb | 135 | AAUCAAGUGUCCUUGCAA | 324 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGAbAb | 136 | AGUUAUCGAGGCUCAUUA | 325 |
| UGCGUCUGAGCAUUGUGAbAb | 137 | GUUAUCGAGGCUCAUUCA | 326 |
| UUGCGUCUGAGCAUUGUAbAb | 138 | CAACCUGACACAAUGUCA | 327 |
| UCAGGAUCUGGAUUUCGAbAb | 139 | UAUCGAGGCUCAUUCUCA | 328 |
| UUGCAUCUGAGCAUCGUAbAb | 140 | GAAUACUACCCAAAUGGA | 329 |
| UCGACUAUGCUGGUGUGAbAb | 141 | AUACUACCCAAAUGGUGA | 330 |
| UUUUCUGGGGUCCGACUAbAb | 142 | AAACAGAAUCAGGUGUCA | 331 |
| UGCGAAUCUCAGCAUCUAbAb | 143 | AACAGAAUCAGGUGUCCA | 332 |
| UUGCAAGGACACUUGAUAbAb | 144 | CAGCCCCUUAUUGUUAA | 333 |
| UAAUGAGCCUCGAUAACAbAb | 145 | CCCCUUAUUGUUAUACA | 334 |
| UGAAUGAGCCUCGAUAAAbAb | 146 | CCCUUAUUGUUAUACGA | 335 |
| UGACAUUGUGUCAGGUUAbAb | 147 | CACAAUGCUCAGACGCA | 336 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAbAb | 148 | ACAAUGCUCAGACGCAA | 337 |
- 10 038478
| UCCAUUUGGGUAGUAUUAbAb | 149 | CGAAAUCCAGAUCCUGA | 338 |
| UCACCAUUUGGGUAGUAAbAb | 150 | ACGAUGCUCAGAUGCAA | 339 |
| UGACACCUGAUUCUGUUAbAb | 151 | CACACCAGCAU AG U CG A | 340 |
| UGGACACCUGAUUCUGUAbAb | 152 | AGUCGGACCCCAGAAAA | 341 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUUAU | 153 | AGAUGCUGAGAUUCGCA | 342 |
| UGACACCUGAUUCUGUUUCUGAGUAU | 154 | AUCAAGUGUCCUUGCAA | 343 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCTUAU | 155 | GUUAUCGAGGCUCAUUA | 344 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCUAU | 156 | UUAUCGAGGCUCAUUCA | 345 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAATT | 157 | A ACC U G AC AC A A U G U C A | 346 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCUAU | 158 | AUCGAGGCUCAUUCUCA | 347 |
| UGAGAAUGAGCCUCGATAbAb | 159 | AAUACUACCCAAAUGGA | 348 |
| UGACACCUGAUUCUGTTAbAb | 160 | UACUACCCAAAUGGUGA | 349 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGAUU | 161 | AACAGAAUCAGGUGUCA | 350 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCUU | 162 | ACAGAAUCAGGUGUCCA | 351 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUU | 163 | UAUAUCAGCGCCUUAUUGUUAUA CGA | 352 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUU | 164 | ATCGAGGCUCAUUCUCA | 353 |
| UGUAUAACAAUAAGGGG | 165 | UCAGCCCCUUAUUGUUAUACGAU UAb | 354 |
| UCGUAUAACAAUAAGGG | 166 | UCAGCCCCUUAUUGUUAUACGAA b | 355 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAT | 167 | UAGUUAUCGAGGCUCAUUCUCAU UAb | 356 |
| UGACACCUGAUUCUGTT | 168 | AbGCCCCUUAUUGUUAUACGAUU Ab | 357 |
| TUCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCUA | 169 | AUAUCAGCCCCUUAUUGUUAUAC GAT | 358 |
| UAUCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCU | 170 | UAUCAGCCCCUUAUUGUUAUACG AUT | 359 |
| TCCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCUA | 171 | AUAUAGUUAUCGAGGCUCAUUCU CAT | 360 |
- 11 038478
| CUCCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCU | 172 | UAUAGUUAUCGAGGCUCAUUCUC | |
| AUT | 361 | ||
| TUGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUUA | 173 | AbUUAUCGAGGCUCAUUCUCAUU Ab | 362 |
| UAUGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUU | 174 | UAUAUAAUUAUCGAGGCUCAUUC UCAAb | 363 |
| TGGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUUA | 175 | GGCAGCCCCUUAUUGUUAUACGA TT | 364 |
| GUGGAGAAUGAGCCUCGAUAACUCUU | 176 | GGCAGCCCCUUAUUGUUAUACGA UUT | 365 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAAUU | 177 | CAGCCCCUUAUUGUUAUACGATTT T | 366 |
| TCGUAUAACAAUAAGGGGCUU | 178 | GCGAUAGUUAUCGAGGCUCAUUC UCA | 367 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAAUUAUAUA | 179 | UGAAUAGUUAUCGAGGCUCAUUC UCA | 368 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCC | 180 | AUCGUAGUUAUCGAGGCUCAUUC UCA | 369 |
| TUCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCC | 181 | UAUAAAGUUAUCGAGGCUCAUUC UCA | 370 |
| TUCGUAUAACAAUAAGGGGCUG | 182 | AGCCCCUUAUUGUUAUACGAAb | 371 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUAUCGC | 183 | AAGCCCCUUAUUGUUAUACGAAb | 372 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUAUUCA | 184 | GCAGCCCCU U AU UGU U AU ACG AA b | 373 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAACUACGAU | 185 | UAUAUAGUUAUCGAGGCUCAUUC UCAAb | 374 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCGU | 186 | ACGCCCCUUAUUGUUAUACGAAb | 375 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCCU | 187 | GCCCCUUAUUGUUAUACGAUUAb | 376 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGCUG | 188 | AGCCCCUUAUUGUUAUACGAUUA b | 377 |
| TCGUAUAACAAUAAGGGGCUGCUU | 189 | AAGCCCCUUAUUGUUAUACGAUU Ab | 378 |
- 12 038478
| TCGUAUAACAAUAAGGGGC | 1242 | UAUCAGCCCCUUAUUGUUAUACG А | 379 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGG | 1244 | U AGCAGCCCCU U AU UGU U AU ACG А | 380 |
| UCGUAUAACAAUAAGGG | 1246 | GCAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 381 |
| TGAGAAUGAGCCUCGAUAA | 1248 | AUAAGAGUUAUCGAGGCUCAUUC UCA | 382 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUA | 1250 | AUAGGCAGCCCCUUAUUGUUAUA CGA | 383 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAU | 1252 | CAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 384 |
| UGUAUAACAAUAAGGGG | 1254 | UAUAUCAGCCCCTUAUUGUUAUA CGA | 385 |
| CGUAUAACAAUAAGGGGC | 1280 | AbGCCCCTUAUUGUUAUACGAUU Ab | 1241 |
| GAGAAUGAGCCUCGAUAA | 1281 | GCCCCUUAUUGUUAUACGA | 1243 |
| UCGUAUAACAAUAAGGGGC | 1282 | CCCCUUAUUGUUAUACGA | 1245 |
| UGAGAAUGAGCCUCGAUAA | 1283 | CCCUUAUUGUUAUACGA | 1247 |
| UUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 1249 | ||
| UAUCGAGGCUCAUUCUCA | 1251 | ||
| AUCGAGGCUCAUUCUCA | 1253 | ||
| CCCCUUAUUGUUAUACA | 1255 | ||
| UUAUCGAGGCUCAUUCUCA | 1258 | ||
| GCCCCUUAUUGUUAUACGA | 1259 | ||
| ACAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 1260 | ||
| AAAGCCCCUUAUUGUUAUACGA | 1261 | ||
| GCCCCUUAUUGUUAUACG | 1284 | ||
| UUAUCGAGGCUCAUUCUC | 1285 |
Ab = нуклеотид с удаленным азотистым основанием.
Описанные в данном документе агенты РНКи ЛПА образуются путем гибридизации антисмысловой цепи со смысловой цепью. Смысловую цепь, содержащую последовательность, приведенную в табл. 1 или табл.2В, можно гибридизировать с любой антисмысловой последовательностью, содержащей последовательность, приведенную в табл. 1 или табл.2А, при условии, что две последовательности имеют область по меньшей мере 90% комплементарности на протяжении непрерывной последовательности из 16, 17, 18, 19, 20 или 21 нуклеотида.
В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловая цепь агента РНКи ЛПА содержит нуклеотидную последовательность любой из последовательностей в табл. 1. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловая цепь агента РНКи ЛПА содержит последовательность из нуклеотидов 1-17, 2-17, 1-18, 2-18, 1-19, 2-19, 1-20, 2-20, 1-21, 2-21, 1-22, 2-22, 1-23, 2-23, 1-24, 2-24, 1-25, 2-25, 126 или 2-26 любой из последовательностей в табл. 1. В некоторых вариантах реализации изобретения смысловая цепь агента РНКи ЛПА содержит нуклеотидную последовательность любой из последовательностей в табл. 1. В некоторых вариантах реализации изобретения смысловая цепь агента РНКи ЛПА содержит последовательность из нуклеотидов 1-17, 2-17, 1-18, 2-18, 1-19, 2-19, 1-20, 2-20, 1-21, 2-21, 122, 2-22, 1-23, 2-23, 1-24, 2-24, 1-25, 2-25, 1-26 или 2-26 любой из последовательностей в табл. 1.
В некоторых вариантах реализации изобретения смысловая и антисмысловая цепи описанных в
- 13 038478 данном документе агентов РНКи содержат одинаковое число нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения смысловая и антисмысловая цепи описанных в данном документе агентов РНКи содержат разное число нуклеотидов. В некоторых вариантах реализации изобретения 5' конец смысловой цепи и 3' конец антисмысловой цепи агента РНКи образуют тупой конец. В некоторых вариантах реализации изобретения 3' конец смысловой цепи и 5' конец антисмысловой цепи агента РНКи образуют тупой конец. В некоторых вариантах реализации изобретения оба конца агента РНКи образуют тупые концы. В некоторых вариантах реализации изобретения ни один конец агента РНКи не имеет тупой конец. В контексте данного документа тупой конец относится к концу двухцепочечного агента РНКи, в котором концевые нуклеотиды двух гибридизированных цепей являются комплементарными (образуют комплементарную пару оснований). В некоторых вариантах реализации изобретения 5' конец смысловой цепи и 3' конец антисмысловой цепи агента РНКи образуют расщепленный конец. В некоторых вариантах реализации изобретения 3' конец смысловой цепи и 5' конец антисмысловой цепи агента РНКи образуют расщепленный конец. В некоторых вариантах реализации изобретения оба конца агента РНКи образуют расщепленные концы. В некоторых вариантах реализации изобретения ни один конец агента РНКи не имеет расщепленный конец. В контексте данного документа расщепленный конец относится к концу двухцепочечного агента РНКи, в котором концевые нуклеотиды двух гибридизированных цепей образуют пару (т. е. не образуют выступ (липкий конец)), но не являются комплементарными (т. е. образуют некомплементарную пару). В контексте данного документа выступ (липкий конец) представляет собой участок из одного или более неспаренных нуклеотидов в конце одной цепи двухцепочечного агента РНКи. Неспаренные нуклеотиды могут находиться в смысловой цепи или в антисмысловой цепи, создавая 3' или 5' выступы (липкие концы). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи содержит: тупой конец и расщепленный конец, тупой конец и 5' выступающий (липкий) конец, тупой конец и 3' выступающий (липкий) конец, расщепленный конец и 5' выступающий (липкий) конец, расщепленный конец и 3' выступающий (липкий) конец, два 5' выступающих (липких) конца, два 3' выступающих (липких) конца, 5' выступающий (липкий) конец и 3' выступающий (липкий) конец, два расщепленных конца или два тупых конца.
Нуклеотидное основание (или нуклеооснование) представляет собой гетероциклическое пиримидиновое или пуриновое соединение, которое является составляющим элементом всех нуклеиновых кислот и включает аденин (А), гуанин (G), цитозин (С), тимин (Т) и урацил (U). В контексте данного документа термин нуклеотид может включать модифицированный нуклеотид или миметик нуклеотида, участок с удаленным основанием (Ab или X) или суррогатный заместительный компонент.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА готовят или предоставляют в виде соли, смешанной соли или свободной кислоты.
Модифицированные нуклеотиды
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит один или более модифицированных нуклеотидов. В контексте данного документа модифицированный нуклеотид представляет собой нуклеотид, отличный от рибонуклеотида (2'-гидроксил нуклеотид). В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% нуклеотидов модифицированы. Модифицированные нуклеотиды включают, но не ограничиваются этим, дезоксинуклеотиды, нуклеотидные миметики, нуклеотиды с удаленным основанием (представленные в данном документе как X, Ab), 2'-модифицированные нуклеотиды, нуклеотиды, содержащие 3'-3' связи (инвертированные) (представленные в данном документе как invdN, invN, invn, invX, invAb), нуклеотиды, содержащие неприродные основания, мостиковые нуклеотиды, пептидные нуклеиновые кислоты (ПНК), 2',3'-секо нуклеотидные миметики (открытые аналоги нуклеооснований, представленные в данном документе как Nuna или NUNA), закрытые нуклеотиды (представленные в данном документе как NLNA или NLNA), 3'-О-метокси (с 2' межнуклеозидной связью) нуклеотиды (представленные в данном документе как 3'-OMen), 2'-Fарабино нуклеотиды (представленные в данном документе как NfANA или NfANA), 5'-Ме,2'-фтор нуклеотиды (представленные в данном документе как 5Me-Nf), морфолино-нуклеотиды, винилфосфонатные дезоксирибонуклеотиды (представленные в данном документе как vpdN), винилфосфонат-содержащие нуклеотиды и циклопропилфосфонат-содержащие нуклеотиды (cPrpN). 2'-модифицированные нуклеотиды (т. е. нуклеотид с группой, отличной от гидроксильной группы в 2' позиции пятичленного сахарного кольца) включают, но не ограничиваются этим, 2'-О-метил нуклеотиды (представленные в данном документе нижним индексом n в нуклеотидной последовательности), 2'-дезокси-2'-фтор нуклеотиды (представленные в данном документе как Nf, также представленные в данном документе как 2'-фтор нуклеотиды), 2'-дезокси нуклеотиды (представленные в данном документе как dN), 2'-метоксиэтил (2'-О-2метоксилэтил) нуклеотиды (представленные в данном документе как NM или 2'-МОЕ), 2'-амино нуклеотиды и 2'-алкил нуклеотиды. Не обязательно, чтобы все позиции в заданном соединении были однородно модифицированы. И наоборот, в один агент РНКи ЛПА или даже в один его нуклеотид может быть внесено более одной модификации. Смысловые цепи и антисмысловые цепи агента РНКи ЛПА можно синтезировать и/или модифицировать известными в данной области техники способами. Модификация в одном нуклеотиде не зависит от модификации в другом нуклеотиде.
- 14 038478
Модифицированные нуклеотиды также включают нуклеотиды, имеющие модифицированные нуклеооснования. Модифицированные нуклеооснования включают, но не ограничиваются этим, синтетические и природные нуклеооснования, 5-замещенные пиримидины, 6-азапиримидины и N-2, N-6 и 0-6 замещенные пурины, включая 2-аминопропиладенин, 5-пропинилурацил и 5-пропинилцитозин, 5метилцитозин (5-me-С), 5-гидроксиметил цитозин, ксантин, гипоксантин, 2-аминоаденин, 6-метильные и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-пропильные и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-тиоурацил, 2-тиотимин и 2-тиоцитозин, 5-галоурацил и цитозин, 5-пропинил урацил и цитозин, 6-азоурацил, -цитозин и -тимин, 5-урацил (псевдоурацил), 4-тиоурацил, 8-гало, 8-амино, 8-тиол, 8-тиоалкил, 8- гидроксил и другие 8-замещенные аденины и гуанины, 5-гало, в частности, 5-бром, 5трифторметил и другие 5-замещенные урацилы и цитозины, 7-метилгуанин и 7-метиладенин, 8азагуанин и 8-азааденин, 7-деазагуанин и 7-деазааденин и 3-деазагуанин и 3-деазааденин.
Модифицированные межнуклеозидные связи
В некоторых вариантах реализации изобретения один или более нуклеотидов агента РНКи ЛПА связаны нестандартными связями или остовами (т. е. модифицированными межнуклеозидными связями или модифицированными остовами). В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой не содержащую фосфат ковалентную межнуклеозидную связь. Модифицированные межнуклеозидные связи или остовы включают, но не ограничиваются этим, 5'-тиофосфатную группу (представленную в данном документе нижним индексом s перед нуклеотидом, как в sN, sn, sNf или sdN), хиральные тиофосфаты, тиофосфат, дитиофосфаты, фосфотриэфиры, аминоалкил-фосфотриэфиры, метальные и другие алкильные фосфонаты, включая 3'-алкиленфосфонаты и хиральные фосфонаты, фосфинаты, фосфорамидаты, включая 3'-аминофосфорамидаты и аминоалкилфосфорамидаты, тионофосфорамидаты, тионоалкилфосфонаты, тионоалкилфосфотриэфиры, морфолиновые связи и боранофосфаты, имеющие нормальные 3'-5' связи, их 2'-5' связанные аналоги и соединения, имеющие инвертированную полярность, когда смежные пары нуклеозидных единиц связаны 3'-5' с 5'-3' или 2'-5' с 5'-2'. В других вариантах реализации изобретения в модифицированной межнуклеозидной связи или остове отсутствует атом фосфора. Модифицированные межнуклеозидные связи, в которых отсутствует атом фосфора, включают, но не ограничиваются этим, короткоцепочечные алкильные или циклоалкильные связи между сахарами, смешанные гетероатомные и алкильные или циклоалкильные связи между сахарами или одну или более короткоцепочечных гетероатомных или гетероциклических связей между сахарами. В некоторых вариантах реализации изобретения модифицированные межнуклеозидные остовы включают, но не ограничиваются этим, силоксановые остовы, сульфидные, сульфоксидные и сульфоновые остовы; формацетильные и тиоформацетильные остовы, метиленформацетильные и тиоформацетильные остовы, алкенсодержащие остовы, сульфаматные остовы, метиленимино- и метиленгидразино-остовы, сульфонатные и сульфонамидные остовы, амидные остовы; и другие, имеющие смешанные N, О, S и СН2 составляющие части.
В некоторых вариантах реализации изобретения смысловая цепь агента РНКи ЛПА может содержать 1, 2, 3, 4 тиофосфатные связи, антисмысловая цепь агента РНКи ЛПА может содержать 1, 2, 3 или 4 тиофосфатные связи или как смысловая цепь, так и антисмысловая цепь могут независимо содержать 1, 2, 3 или 4 тиофосфатные связи.
В некоторых вариантах реализации изобретения смысловая цепь агента РНКи ЛПА содержит две тиофосфатные межнуклеозидные связи. В некоторых вариантах реализации изобретения две тиофосфатные межнуклеозидные связи находятся между нуклеотидами в позициях 1-3 от 3' конца смысловой цепи. В некоторых вариантах реализации изобретения две тиофосфатные межнуклеозидные связи находятся между нуклеотидами в позициях 1-3, 2-4, 3-5, 4-6, 4-5 или 6-8 от 5' конца смысловой цепи. В некоторых вариантах реализации изобретения антисмысловая цепь агента РНКи ЛПА содержит четыре тиофосфатные межнуклеозидные связи. В некоторых вариантах реализации изобретения четыре тиофосфатные межнуклеозидные связи находятся между нуклеотидами в позициях 1-3 от 5' конца смысловой цепи и между нуклеотидами в позициях 19-21, 20-22, 21-23, 22-24, 23-25 или 24-26 от 5' конца. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит две тиофосфатные межнуклеозидные связи в смысловой цепи и четыре тиофосфатные межнуклеозидные связи в антисмысловой цепи.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит один или более модифицированных нуклеотидов и одну или более модифицированных межнуклеозидных связей. В некоторых вариантах реализации изобретения 2'-модифицированный нуклеотид скомбинирован с модифицированной межнуклеозидной связью.
Агенты РНКи ЛПА, имеющие модифицированные нуклеотиды
Примеры антисмысловых цепей, содержащих модифицированные нуклеотиды, приведены в табл. 2А. Примеры смысловых цепей, содержащих модифицированные нуклеотиды, приведены в табл. 2В. В табл.2А и 2В использованы следующие сокращения для обозначений модифицированных нуклеотидов:
- 15 038478
N = 2'-OH (немодифицированный) рибонуклеотид (заглавная буква без указания f или d) η = 2'-ОМе-модифицированный нуклеотид
Nf = 2'-фтор-модифицированный нуклеотид dN = 2'-дезоксинуклеотиды
Nuna = 2',3'-секо нуклеотидные миметики (открытые аналоги нуклеооснований)
Nlna = закрытый нуклеотид
ΝΙανα = 2'-Е-арабино-нуклеотид
ΝΜ = 2'-метоксиэтил-нуклеотид
АЬ = рибоза с удаленным азотистым основанием (invdN) = инвертированный дезоксирибонуклеотид (3 '-3' связанный нуклеотид) (invAb) = инвертированный нуклеотид с удаленным азотистым основанием (invn) = инвертированный 2'-ОМе-нуклеотид s = нуклеотид с тиофосфатной связью р = фосфат vpdN = винилфосфонатный дезоксирибонуклеотид (З'ОМеп) = 3'-ОМе-нуклеотид (5Me-Nf) = 5-Ме, 2'-фтор-нуклеотид сРгр = циклопропилфосфонат ерТсРг = смотрите Таблицу 4 ерТМ = смотрите Таблицу 4
Кроме того, в табл.2А и 2В перечислены следующие нацеливающие группы и связующие группы: (Alk-PEG5-C6), (C11-PEG3-NAG3), (С12), (C6-PEG4-NAG3), (C6-SS-Alk-Me), (Chol-TEG), (Dy540), (NAG13), (NAG18), (NAG24), (NAG25), (NAG26), (NAG27), (NAG28), (NAG29), (NAG30), (NAG31), (NAG32), (NAG33), (NAG34), (NAG35), (NAG36), (NAG37), (NAG4), (PAZ), (Sp18), (Стерил), (AlkSMPT-C6). Каждая смысловая цепь и/или антисмысловая цепь может содержать любую из вышеуказанных нацеливающих групп или связующих групп, а также другие нацеливающие или связующие группы, конъюгированные с 5' и/или 3' концом последовательности. Химические структуры этих групп приведены в табл.4.
Таблица 2А. Антисмысловые цепи агента РНКи ЛП А, имеющие модифицированные нуклеотиды
| Ш антисмысловой цепи Последовательность антисмысловой цепи 5' —> 3' | SEQ ID NO. | SEQ ID NO. | |
| AM01240-AS | dTCfgGfcAfgUfcCfcUfuCfuGfcGfudTsdT | 386 | 1 |
| AM01241-AS | dTGfuAfgCfaCfuCfcUfgCfaCfcCfcdTsdT | 387 | 2 |
| AM01242-AS | dTAfa Ufa AfgGfgGfcUfgCfcAfcAfgdT sdT | 388 | 3 |
| AM01243-AS | dTUfa AfcAfa Ufa AfgGfgGfcUfgCfcdT sdT | 389 | 4 |
| AM01244-AS | dTGfuAfuAfaCfaAfuAfaGfgGfgCfudTsdT | 390 | 5 |
- 16 038478
| AM01245-AS | dTCfgUfaUfaAfcAfaUfaAfgGfgGfcdTsdT | 391 | 6 |
| AM01246-AS | dTCfgUfclIfgAfgCfaUfuGfuGfuCfadTsdT | 392 | 7 |
| AM01247-AS | dTGfcGfuCfuGfaG f c Af u Uf g U f g U f cdTsdT | 393 | 8 |
| AM01248-AS | dTUfgCfgUfcUfgAfgCfaUfuGfuGfudTsdT | 394 | 9 |
| AM01249-AS | dTUfcUfgCfgUfcUfgAfgCfaUfuGfudTsdT | 395 | 10 |
| AM01250-AS | dTGfgAfuCfuGfgAfuUfuCfgGfcAfgdTsdT | 396 | 11 |
| AM01251-AS | dTCfaGfgAfuCfuGfgAfuUfuCfgGfcdTsdT | 397 | 12 |
| AM01252-AS | dTCfaUfclIfgAfgCfaUfcGfuGfuCfadTsdT | 398 | 13 |
| AM01253-AS | dTGfcAfuCfuGfaGfcAfuCfgUfgUfcdTsdT | 399 | 14 |
| AM01254-AS | dTUfgCfaUfcUfgAfgCfaUfcGfuGfudTsdT | 400 | 15 |
| AM01255-AS | dTUfcUfgCfa UfcUfgAfgCfa UfcGf udT sdT | 401 | 16 |
| AM01256-AS | dTAfaAfgCfcUfcUfaGfgCfuUfgGfadTsdT | 402 | 17 |
| AM01257-AS | dTGfuAfcCfcCfgGfgGfgUfuUfcCfudTsdT | 403 | 18 |
| AM01258-AS | dTUfgUfaCfcCfcGfgGfgGfuUfuCfcdTsdT | 404 | 19 |
| AM01259-AS | dTCfuGfuAfcCfcCfgGfgGfgUfuUfcdTsdT | 405 | 20 |
| AM01260-AS | dTUfcCfallfaAfuGfgUfaGfuAfgCfadTsdT | 406 | 21 |
| AM01261-AS | dTGfuCfcAfuAfaUfgGfuAfgUfaGfcdTsdT | 407 | 22 |
| AM01262-AS | dTCf u Cf u Gf u Cf cAf u Af a UfgGf u AfgdT sdT | 408 | 23 |
| AM01263-AS | dTCfgAfcUfaUfgCfuGfgUfgUfgGfudTsdT | 409 | 24 |
| AM01264-AS | dTCfcGfaCfuAfuGfcUfgGfuGfuGfgdTsdT | 410 | 25 |
| AM01265-AS | dTUfcCfgAfcUfaUfgCfuGfgUfgUfgdTsdT | 411 | 26 |
| AM01266-AS | dTGfgUfcCfgAfcUfaUfgCfuGfgUfgdTsdT | 412 | 27 |
| AM01267-AS | dTUfuUfcUfgGfgGfuCfcGfaCfuAfudTsdT | 413 | 28 |
| AM01268-AS | dTUfuUfuCfuGfgGfgUfcCfgAfcUfadTsdT | 414 | 29 |
| AM01269-AS | dTGfcGfaAfuCfuCfaGfcAfuCfuGfgdTsdT | 415 | 30 |
| AM01270-AS | dTCfcAfaGfgGfcGfaAfuCfuCfaGfcdTsdT | 416 | 31 |
| AM01271-AS | dTAfcCfa AfgGfgCfgAfa UfcUfcAfgdT sdT | 417 | 32 |
| AM01272-AS | dTCfa CfcAf aGfgGf cGf a Af u Cf uCfa dT sdT | 418 | 33 |
| AM01273-AS | dTAfcAfcCfaAfgGfgCfgAfaUfcUfcdTsdT | 419 | 34 |
| AM01274-AS | dTCf c U f g Af c Af c U fgGf g Af u Cf c Af u dT sdT | 420 | 35 |
| AM01275-AS | dTUfgCfaAfgGfaCfaCfuUfgAfuUfcdTsdT | 421 | 36 |
| AM01276-AS | dTUfuGfcAfaGfgAfcAfcUfuGfaUfudTsdT | 422 | 37 |
- 17 038478
| AM01277-AS | dTUfuGfcUfcCfgUfuGfgUfgCfuUfcdTsdT | 423 | 38 |
| AM01278-AS | dTAfa UfgAfgCfcUfcGfa Ufa AfcUfcdT sdT | 424 | 39 |
| AM01279-AS | dTGfa Afu Gfa GfcCfu Cfg Af u Af a Cf u dT sdT | 425 | 40 |
| AM01280-AS | dTGfgAfuAfaUfaUfuCfuGfuUfgUfcdTsdT | 426 | 41 |
| AM01281-AS | dTCfcAfuGfgUfaUfaAfcAfcCfaAfgdTsdT | 427 | 42 |
| AM01282-AS | dTGfa UfcCfa UfgGf u Af u AfaCfaCfcdT sdT | 428 | 43 |
| AM01283-AS | dTAfuUfgGfgAfuCfcAfuGfgUfaUfadTsdT | 429 | 44 |
| AM01284-AS | dTCfa Uf uGfgGfa UfcCfa UfgGf uAfudT sdT | 430 | 45 |
| AM01285-AS | dTAf c Afu U fgGf g Af u Cf c Af u GfgUfadTsdT | 431 | 46 |
| AM01286-AS | dTGfaCfa Uf uGfgGfa UfcCfa UfgGf udT sdT | 432 | 47 |
| AM01287-AS | dTGfaCfaUfuGfuGfuCfaGfgUfuGfcdTsdT | 433 | 48 |
| AM01288-AS | dTCfaCfuGfgAfcAfuUfgUfgUfcAfgdTsdT | 434 | 49 |
| AM01289-AS | dTAfcUfuGfaUfuCfuGfuCfaCfuGfgdTsdT | 435 | 50 |
| AM01290-AS | dTGfaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfadTsdT | 436 | 51 |
| AM01291-AS | dTCfcAfuUfuGfgGfuAfgUfaUfuCfudTsdT | 437 | 52 |
| AM01292-AS | dTCfaCfcAfuUfuGfgGfuAfgUfaUfudTsdT | 438 | 53 |
| AM01293-AS | dTCfcAfcCfaUfuUfgGfgUfaGfuAfudTsdT | 439 | 54 |
| AM01294-AS | dTAfuAfaCfaCfcAfaGfgGfcGfaAfudTsdT | 440 | 55 |
| AM01295-AS | dTAfcUfgGfgAfuCfcAfuGfgUfaUfadTsdT | 441 | 56 |
| AM01296-AS | dTCfaCf uGfgGfa UfcCfa UfgGf uAfudT sdT | 442 | 57 |
| AM01297-AS | dTAf cCf a Cf cGf u GfgGf a Gf u Ufg UfgdT sdT | 443 | 58 |
| AM01298-AS | dTCfa AfgAfcUfgAfcAfuGfu UfcUf udT sdT | 444 | 59 |
| AM01299-AS | dTGfgGfaGfuUfgUfgAfgGfaCfaCfudTsdT | 445 | 60 |
| AM01300-AS | dTUfcUfcAfgGfuGfgUfgCfuUfgUfudTsdT | 446 | 61 |
| AM01301-AS | dTCfaCfaGfgGfcUfuUfuCfuCfaGfgdTsdT | 447 | 62 |
| AM01302-AS | dTGfaUfgCfcAfgUfgUfgGfuAfuCfadTsdT | 448 | 63 |
| AM01303-AS | dTUfgAfuGfcCfaGfuGfuGfgUfaUfcdTsdT | 449 | 64 |
| AM01304-AS | dTGfaCfaCfcUfgAfuUfcUfgUfuUfcdTsdT | 450 | 65 |
| AM01305-AS | dTGfgAfcAfcCfuGfaUfuCfuGfuUfudTsdT | 451 | 66 |
| AM01306-AS | dTCf u Af gG fa Cf a Cf c U fg Af u U f c U fgdTsdT | 452 | 67 |
| AM01796-AS | dTAfuAfaGfgGfgCfuGfcCfaCfaGfgdTsdT | 453 | 68 |
| AM01798-AS | dTAfa Cfa Af u Afa GfgGfgCf u Gf cCf a dT sdT | 454 | 69 |
- 18 038478
| AM01800-AS | dTGfuCfcGfaCfuAfuGfcUfgGfuGfudTsdT | 455 | 70 |
| AM01802-AS | dTUfcUfcAfgCfa UfcUfgGfa Uf uCfcdT sdT | 456 | 71 |
| AM01804-AS | dTCfgAfaUfcUfcAfgCfaUfcUfgGfadTsdT | 457 | 72 |
| AM01806-AS | dTAfaGfgGfcGfaAfuCfuCfaGfcAfudTsdT | 458 | 73 |
| AM01808-AS | dTUfgAfcAfcUfgGfgAfuCfcAfuGfgdTsdT | 459 | 74 |
| AM01810-AS | dTCfcGfuUfgGfuGfcUfuCfuUfcAfgdTsdT | 460 | 75 |
| AM01812-AS | dTCfuUfgAfuUfcUfgUfcAfcUfgGfadTsdT | 461 | 76 |
| AM01814-AS | dTCfaCfcGfuGfgGfaGfuUfgUfgAfgdTsdT | 462 | 77 |
| AM01816-AS | dTUfcUfaGfgAfcAfcCfuGfaUfuCfudTsdT | 463 | 78 |
| AM01818-AS | dTAf g Uf c U f c U f a G f g Af c Af cCf u G fa dTsdT | 464 | 79 |
| AM02003-AS | dTGfuAfuAfaCfaAfuaaGfgGfgCfudTsdT | 465 | 5 |
| AM02004-AS | dTGfuAfuAuNAaCfaAfuaaGfgGfgCfudTsdT | 466 | 5 |
| AM02005-AS | dTGfuAfuAfAuNACfaAfuaaGfgGfgCfudTsdT | 467 | 5 |
| AM02007-AS | dTCfgUfaUfaAfcAfauaAfgGfgGfcdTsdT | 468 | 6 |
| AM02008-AS | dTCfgUfaUuNAaAfcAfauaAfgGfgGfcdTsdT | 469 | 6 |
| AM02009-AS | dTCfgUfaUfAuNAAfcAfauaAfgGfgGfcdTsdT | 470 | 6 |
| AM02011-AS | dTGfcGfuCfuGfaGfcauUfgUfgUfcdTsdT | 471 | 8 |
| AM02012-AS | dTGfcGfuCuNAuGfaGfcauUfgUfgUfcdTsdT | 472 | 8 |
| AM02013-AS | dTGfcGfuCfUuNAGfaGfcauUfgUfgUfcdTsdT | 473 | 8 |
| AM02015-AS | dTUfgCfgUfcUfgAfgcaUfuGfuGfudTsdT | 474 | 9 |
| AM02016-AS | dTUfgCfgUuNAcUfgAfgcaUfuGfuGfudTsdT | 475 | 9 |
| AM02017-AS | dTUfgCfgUfCuNAUfgAfgcaUfuGfuGfudTsdT | 476 | 9 |
| AM02019-AS | dTGfaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfadTsdT | 477 | 51 |
| AM02020-AS | dTGfaGfaAuNAuGfaGfccuCfgAfuAfa dTsdT | 478 | 51 |
| AM02021-AS | dTGfaGfaAfUuNAGfaGfccuCfgAfuAfadTsdT | 479 | 51 |
| AM02023-AS | dTGfaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuUfcdTsdT | 480 | 65 |
| AM02024-AS | dTGfaCfaCuNAcUfgAfuucUfgUfuUfcdTsdT | 481 | 65 |
| AM02025-AS | dTGfaCfaCfCuNAUfgAfuucUfgUfuUfcdTsdT | 482 | 65 |
| AM02027-AS | dTGfuCfcGfaCfuAfugcUfgGfuGfudTsdT | 483 | 70 |
| AM02028-AS | dTGfuCfcGuNAaCfuAfugcUfgGfuGfudTsdT | 484 | 70 |
| AM02029-AS | dTGfuCfcGfAuNACfuAfugcUfgGfuGfudTsdT | 485 | 70 |
| AM02031-AS | dTCfg Af a U f c U f c Af gca U f c U f gG fa dTsdT | 486 | 72 |
- 19 038478
| AM02032-AS | dTCfgAfa U uNAcUfcAfgca UfcUfgGfadT sdT | 487 | 72 |
| AM02033-AS | dTCfgAfaUfCuNAUfcAfgcaUfcUfgGfadTsdT | 488 | 72 |
| AM02035-AS | dTAfaGfgGfcGfaAfucuCfaGfcAfudTsdT | 489 | 73 |
| AM02036-AS | dTAf a GfgG и n AcGfa Af u cuCf a Gf cAf udT sdT | 490 | 73 |
| AM02037-AS | dTAfaGfgGfCuNAGfaAfucuCfaGfcAfudTsdT | 491 | 73 |
| AM02039-AS | dTUfgAfcAfcUfgGfgauCfcAfuGfgdTsdT | 492 | 74 |
| AM02040-AS | dTUfgAfcAuNAcUfgGfgauCfcAfuGfgdTsdT | 493 | 74 |
| AM02041-AS | dTUfgAfcAfCuNAUfgGfgauCfcAfuGfgdTsdT | 494 | 74 |
| AM02240-AS | dTCfaAfuAfaGfgGfgcuGfcCfaCfadTsdT | 495 | 80 |
| AM02241-AS | dTCfuGfcGfuCfuGfagcAfuUfgUfgdTsdT | 496 | 81 |
| AM02242-AS | dTAfcAfgGfa UfcUfgga Uf u UfcGfgdT sdT | 497 | 82 |
| AM02243-AS | dTCfcGfgGfgGfuUfuccUfcAfgUfcdTsdT | 498 | 83 |
| AM02244-AS | dTUfgUfcCfaUfaAfuggUfaGfuAfgdTsdT | 499 | 84 |
| AM02245-AS | dTUfcUfgUfcCfaUfaauGfgUfaGfudTsdT | 500 | 85 |
| AM02246-AS | dTAfcUfcUfgUfcCfauaAfuGfgUfadTsdT | 501 | 86 |
| AM02247-AS | dTAf a Cf u Cf u Gf u Cf ca u Afa UfgGf udTsdT | 502 | 87 |
| AM02248-AS | dTGfgGf cGfa Af u Cf uca Gf cAf u Cf u dT sdT | 503 | 88 |
| AM02249-AS | dTAfgGfgCfgAfa UfcucAfgCfa UfcdT sdT | 504 | 89 |
| AM02250-AS | dTAf a Cfa CfcAf a GfggcGf a Af uCf udT sdT | 505 | 90 |
| AM02251-AS | dTAfgGfaCfaCfuUfgauUfcUfgUfcdTsdT | 506 | 91 |
| AM02252-AS | dTGfgAfcCfaAfgAfcugAfcAfuGfudTsdT | 507 | 92 |
| AM02253-AS | dTGfgUfcAfgGfcCfaccAfuUfuGfgdTsdT | 508 | 93 |
| AM02254-AS | dTAfuCfcAfuGfgUfauaAfcAfcCfadTsdT | 509 | 94 |
| AM02255-AS | dTGfgGfa UfcCfa Ufggu Af u AfaCfadT sdT | 510 | 95 |
| AM02256-AS | dTUfgGfaCfaUfuGfuguCfaGfgUf udTsdT | 511 | 96 |
| AM02257-AS | dTAfuUfcUfgUfcAfcugGfaCfaUfudTsdT | 512 | 97 |
| AM02258-AS | dTGfgUfgCfuUfgUfucaGfaAfaCfadTsdT | 513 | 98 |
| AM02259-AS | dTG fg Af g Af a Uf g Af gcc U f cG f a U f a dTsdT | 514 | 99 |
| AM02260-AS | dTGfuGfgAfgAfaUfgagCfcUfcGfadTsdT | 515 | 100 |
| AM02261-AS | dTCfcGfuGfgGfaGfuugUfgAfgGfadTsdT | 516 | 101 |
| AM02262-AS | dTGfgAfcCfaCfcGfuggGfaGfuUfgdTsdT | 517 | 102 |
| AM02263-AS | dTUfgCfuUfgUfuCfagaAfgGfaGfcdTsdT | 518 | 103 |
- 20 038478
| AM02264-AS | dTCfuGfaUfgCfcAfgugUfgGfuAfudTsdT | 519 | 104 |
| AM02265-AS | dTUfaGfgAfcAfcCfugaUfuCfuGfudTsdT | 520 | 105 |
| AM02266-AS | dTCfu Cf u Af gG f a Cf a cc U f g Af u U f cdTsdT | 521 | 106 |
| AM02267-AS | dTUfcUfcUfaGfgAfcacCfuGfaUfudTsdT | 522 | 107 |
| AM02268-AS | dTGfuCfuCfuAfgGfacaCfcUfgAfudTsdT | 523 | 108 |
| AM02404-AS | dTsGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 524 | 109 |
| AM02406-AS | dTsGfsaGfaAfuGfaGfccUfCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 525 | 109 |
| AM02408-AS | dTsGfsaGfaAfuGfaGfccUfcgAfuAfaCfuCfsusuAu | 526 | 109 |
| AM02410-AS | dTsGfsaGfaAfuGfaGfcCfUfcGfaUfaAfcUfcsUfsuAu | 527 | 109 |
| AM02412-AS | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 528 | 110 |
| AM02414-AS | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuuCfUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 529 | 110 |
| AM02416-AS | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuuCfugUfuUfcUfgAfsgsuAu | 530 | 110 |
| AM02418-AS | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuUfCfuGfuUfuCfuGfasGfsuAu | 531 | 110 |
| AM02531-AS | dTsCfsgUfaUfaAfcAfauaAfgGfgGfcUfgCfscsuAu | 532 | 111 |
| AM02532-AS | dTsGfscGfuCfuGfaGfcauUfgUfgUfcAfgGfsusuAu | 533 | 112 |
| AM02533-AS | dTsUfsgCfgUfcUfgAfgcaUfuGfuGfuCfaGfsgsuAu | 534 | 113 |
| AM02534-AS | dTsGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 535 | 109 |
| 1532-AS00 | |||
| AM02535-AS | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 536 | 110 |
| 1533-AS00 | |||
| AM02536-AS | dTsAfsaGfgGfcGfaAfucuCfaGfcAfuCfuGfsgsuAu | 537 | 114 |
| AM02755-AS | usUfsaAfcAfaUfaAfgGfgGfcUfgCfAbs(PAZ) | 538 | 115 |
| AM02756-AS | usGfsuAfuAfaCfaAfuAfaGfgGfgCfAbs(PAZ) | 539 | 116 |
| AM02757-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfaUfaAfgGfgGfAbs(PAZ) | 540 | 117 |
| AM02758-AS | usGfscGfuCfuGfaGfcAfuUfgUfgUfAbs(PAZ) | 541 | 118 |
| AM02759-AS | usUfsgCfgUfcUfgAfgCfaUfuGfuGfAbs(PAZ) | 542 | 119 |
| AM02760-AS | usCfsaGfgAfuCfuGfgAfuUfuCfgGfAbs(PAZ) | 543 | 120 |
| AM02761-AS | usUfsgCfaUfcUfgAfgCfaUfcGfuGfAbs(PAZ) | 544 | 121 |
| AM02762-AS | usCfsgAfcUfaUfgCfuGfgUfgUfgGfAbs(PAZ) | 545 | 122 |
| AM02763-AS | u s Uf s u U f c U f gGf gG f u Cf cG f a Cf u Af A bs (P AZ) | 546 | 123 |
| AM02764-AS | usGfscGfaAfuCfuCfaGfcAfuCfuGfAbs(PAZ) | 547 | 124 |
| AM02765-AS | usUfsgCfaAfgGfaCfaCfuUfgAfuUfAbs(PAZ) | 548 | 125 |
- 21 038478
| AM02766-AS | u s Af sa U f g AfgCf c U f cG f a U f a Af c U fA bs (P AZ) | 549 | 126 |
| AM02767-AS | usGfsaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfaCfAbs(PAZ) | 550 | 127 |
| AM02768-AS | usGfsaCfaUfuGfuGfuCfaGfgUfuGfAbs(PAZ) | 551 | 128 |
| AM02769-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfAbs(PAZ) | 552 | 129 |
| AM02770-AS | usCfscAf u Uf uGfgGf u AfgUfa Uf uCfAbs( PAZ) | 553 | 130 |
| AM02771-AS | usCfsaCfcAfuUfuGfgGfuAfgUfaUfAbs(PAZ) | 554 | 131 |
| AM02772-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgUfuUfAbs(PAZ) | 555 | 132 |
| AM02773-AS | usGfsgAfcAfcCfuGfaUfuCfuGfuUfAbs(PAZ) | 556 | 133 |
| AM02774-AS | usUfsaAfcAfaUfaAfgGfgGfcUfgAbAbs(PAZ) | 557 | 134 |
| AM02775-AS | usGfsuAfuAfaCfaAfuAfaGfgGfgAbAbs(PAZ) | 558 | 135 |
| AM02776-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfaUfaAfgGfgAbAbs(PAZ) | 559 | 136 |
| AM02777-AS | usGfscGfuCfuGfaGfcAfuUfgUfgAbAbs(PAZ) | 560 | 137 |
| AM02778-AS | usUfsgCfgUfcUfgAfgCfaUfuGfuAbAbs(PAZ) | 561 | 138 |
| AM02779-AS | usCfsaGfgAfuCfuGfgAfuUfuCfgAbAbs(PAZ) | 562 | 139 |
| AM02780-AS | usUfsgCfaUfcUfgAfgCfaUfcGfuAbAbs(PAZ) | 563 | 140 |
| AM02781-AS | usCfsgAfcUfaUfgCfuGfgUfgUfgAbAbs(PAZ) | 564 | 141 |
| AM02782-AS | usUfsuUfcUfgGfgGfuCfcGfaCfuAbAbs(PAZ) | 565 | 142 |
| AM02783-AS | usGfscGfaAfuCfuCfaGfcAfuCfuAbAbs(PAZ) | 566 | 143 |
| AM02784-AS | usUfsgCfaAfgGfaCfaCfuUfgAfuAbAbs(PAZ) | 567 | 144 |
| AM02785-AS | u s Af sa U f g AfgCf c U f cG f a U f a Af c A b A b s( P AZ) | 568 | 145 |
| AM02786-AS | usGfsaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfaAbAbs(PAZ) | 569 | 146 |
| AM02787-AS | usGfsaCfaUfuGfuGfuCfaGfgUfuAbAbs(PAZ) | 570 | 147 |
| AM02788-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAbAbs(PAZ) | 571 | 148 |
| AM02789-AS | usCfscAf u Uf uGfgGf u AfgUfa Uf u AbAbs( PAZ) | 572 | 149 |
| AM02790-AS | usCfsaCfcAfuUfuGfgGfuAfgUfaAbAbs(PAZ) | 573 | 150 |
| AM02791-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgUfuAbAbs(PAZ) | 574 | 151 |
| AM02792-AS | usGfsgAfcAfcCfuGfaUfuCfuGfuAbAbs(PAZ) | 575 | 152 |
| AM02857-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 576 | 153 |
| 1532-AS14 | |||
| AM02858-AS | usgsaGfaAfuGfaGfccu Cf g Af u Afa Cf u Cf s u s u Au | 577 | 153 |
| AM02859-AS | usgsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 578 | 153 |
| AM02860-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 579 | 153 |
- 22 038478
| AM02863-AS 1533-AS15 | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 580 | 154 |
| AM02864-AS | usgsaCfaCfcU f g Af u u c U f g U f u U f c U f g Af sgs u A u | 581 | 154 |
| AM02865-AS | usgsaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuUfcUfgasgsuAu | 582 | 154 |
| AM02866-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuUfcUfgasgsuAu | 583 | 154 |
| AM02943-AS | usgsagaAfugaGfccuCfgAfuaaCfuCfsusuAu | 584 | 153 |
| AM02944-AS | usgsagaauGfagccuCfgauAfaCfuCfsusuAu | 585 | 153 |
| AM02945-AS | usgsagaauGfagccuCfgauAfacucsusuAu | 586 | 153 |
| AM02950-AS | usgsaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuucUfgasgsuAu | 587 | 154 |
| AM02951-AS | usgsaCfaCfcUfgAfuucUfguuUfcugasgsuAu | 588 | 154 |
| AM02952-AS | usgsacaccugAfuucUfgUfuucUfgasgsuAu | 589 | 154 |
| AM03040-AS | u sGf s Af c Af cCf U f g Af u u c U fg U f u U f c U fg Af sgs u A u | 590 | 154 |
| AM03041-AS | u sGf s Af c Af cc U f g Af u u c U fg U f u U f c U f g Af sgs u A u | 591 | 154 |
| AM03043-AS | usGfsaCfaCfCfUfgAfuucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 592 | 154 |
| AM03065-AS 1533-AS18 | dTsGfsaCfaCfcugauucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 593 | 110 |
| AM03066-AS 1533-AS03 | usGfsaCfaCfcugauucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 594 | 154 |
| AM03067-AS | dTsGfsaCfaCfcugauucUfgUfuucugasgsuAu | 595 | 110 |
| AM03068-AS | usGfsaCfaCfcugauucUfgUfuucugasgsuAu | 596 | 154 |
| AM03069-AS 1533-AS14 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuucugasgsuAu | 597 | 110 |
| AM03070-AS 1533-AS29 | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuucugasgsuAu | 598 | 154 |
| AM03107-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfauaAfgGfgGfcUfgCfscsuAu | 599 | 156 |
| AM03108-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfauaAfgGfgGfcUfgcscsuAu | 600 | 156 |
| AM03119-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuCMsTMsuAu | 601 | 155 |
| AM03120-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuCMTMuAu | 602 | 155 |
| AM03121-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucuuAu | 603 | 153 |
| AM03127-AS | usCfsgUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgCfscsuAu | 604 | 156 |
| AM03129-AS | usCfsgUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgcscsuAu | 605 | 156 |
| AM03130-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfCfcuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 606 | 153 |
- 23 038478
| AM03131-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfCfCfuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 607 | 153 |
| AM03149-AS | usGfsagaAfugaGfccuCfgAfuaaCfuCfsusuAu | 608 | 153 |
| AM03150-AS | usGfsagaauGfagccuCfgauAfaCfuCfsusuAu | 609 | 153 |
| AM03151-AS | usGfsagaauGfagccuCfgauAfacucsusuAu | 610 | 153 |
| AM03255-AS | usGfsaGfaAfugaGfccuCfgauaaCfuCfsusuAu | 611 | 153 |
| 1532-AS26 | |||
| AM03256-AS | usGfsagaaugagccuCfgauaaCfuCfsusuAu | 612 | 153 |
| AM03257-AS | usGfsagaaugagccuCfgauaacuCfsusuAu | 613 | 153 |
| AM03258-AS | usGfsagaaugagccuCfgauaaCfucsusuAu | 614 | 153 |
| AM03259-AS | usGfsagaaugagccuCfgauaacucsusuAu | 615 | 153 |
| AM03260-AS | usGfsaGfaAfugaGfccUfCfgauaaCfuCfsusuAu | 616 | 153 |
| AM03261-AS | usGfsagaaugagccUfCfgauaaCfuCfsusuAu | 617 | 153 |
| AM03262-AS | usGfsagaaugagccUfCfgauaacuCfsusuAu | 618 | 153 |
| AM03263-AS | usGfsagaaugagccUfCfgauaaCfucsusuAu | 619 | 153 |
| AM03264-AS | usGfsagaaugagccUfCfgauaacucsusuAu | 620 | 153 |
| AM03265-AS | usGfsaGfaAfugaGfcCfuCfgauaaCfuCfsusuAu | 621 | 153 |
| AM03266-AS | usGfsagaaugagcCfuCfgauaaCfuCfsusuAu | 622 | 153 |
| AM03267-AS | usGfsagaaugagcCfuCfgauaacuCfsusuAu | 623 | 153 |
| AM03268-AS | usGfsagaaugagcCfuCfgauaaCfucsusuAu | 624 | 153 |
| AM03269-AS | usGfsagaaugagcCfuCfgauaacucsusuAu | 625 | 153 |
| AM03270-AS | usGfsaGfaAfugaGfCfcuCfgauaaCfuCfsusuAu | 626 | 153 |
| AM03271-AS | usGfsagaaugagCfcuCfgauaaCfuCfsusuAu | 627 | 153 |
| AM03272-AS | usGfsagaaugagCfcuCfgauaacuCfsusuAu | 628 | 153 |
| AM03273-AS | usGfsagaaugagCfcuCfgauaaCfucsusuAu | 629 | 153 |
| AM03274-AS | usGfsagaaugagCfcuCfgauaacucsusuAu | 630 | 153 |
| AM03279-AS | usCfsgUfaUfaacaauaAfgGfgGfcUfgCfscsuAu | 631 | 156 |
| AM03280-AS | u sCf sg U f a U f a Af c Af a u a Afggggc U fgCf scs u A u | 632 | 156 |
| AM03281-AS | usCfsguauaAfcAfaua Af gG f gG f c U f g Cf s cs u A u | 633 | 156 |
| AM03282-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfauaAfgGfgGfcugcscsuAu | 634 | 156 |
| AM03283-AS | usCfsgUfaUfaacaauaAfgGfgGfcugcscsuAu | 635 | 156 |
| AM03284-AS | usCfsguauaAfcAfauaAfggggcUfgCfscsuAu | 636 | 156 |
| AM03300-AS | u sCf sg U f a U f a a ca a U f a Af gG fgG f c U f gCf scs u A u | 637 | 156 |
- 24 038478
| AMO33O1-AS | usCfsguauaAfcAfaUfaAfggggcUfgCfscsuAu | 638 156 |
| AMO3331-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfasdTsdT | 639 157 |
| AM03375-AS | usCfsguauaAfcAfauaAfggggcugcscsuAu | 640 156 |
| AM03376-AS | usCfsguauaacaauaAfggggcugcscsuAu | 641 156 |
| AM03377-AS | usGfsagaauGfaGfccuCfgauaacucsusuAu | 642 153 |
| AM03427-AS | dTsGfaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuCfuuAu | 643 109 |
| AM03486-AS | vpdTGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 644 109 |
| AM03487-AS | vpdTsGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 645 109 |
| AM03488-AS | dTsGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 646 109 |
| AM03490-AS | v p dTCf sg U f a U f a Af c Af a u a AfgGf gG f c U f gCf scs u A u | 647 111 |
| AM03491-AS | vpdTsCfsgUfaUfaAfcAfauaAfgGfgGfcUfgCfscsuAu | 648 111 |
| AM03655-AS | usGfsAfgaaugagccuCfgauaacucsusuAu | 649 153 |
| AM03656-AS | usGfsaGfaaugagccuCfgauaacucsusuAu | 650 153 |
| AM03657-AS | usGfsagAfaugagccuCfgauaacucsusuAu | 651 153 |
| AM03658-AS | usGfsagaAfugagccuCfgauaacucsusuAu | 652 153 |
| AM03659-AS | usGfsagaaUfgagccuCfgauaacucsusuAu | 653 153 |
| AM03660-AS | usGfsagaauGfagccuCfgauaacucsusuAu | 654 153 |
| AM03661-AS | usGfsagaaugaGfccuCfgauaacucsusuAu | 655 153 |
| AM03671-AS | u sCf sg U f a U f a Af c Af a u a AfgGf cG f c U f gCf scs u A u | 656 158 |
| AM03672-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfauaAfggggCfugCfscsuAu | 657 156 |
| AM03673-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfauaAfggggcugcscsuAu | 658 156 |
| AM03674-AS | usCfsGfuauaAfcAfauaAfggggcugcscsuAu | 659 156 |
| AM03675-AS | u sCf sg U f a U f a Af ca a u a Af ggggc ugcscsuAu | 660 156 |
| AM03676-AS | usCfsgUfaUfaaCfaauaAfggggcugcscsuAu | 661 156 |
| AM03677-AS | usCfsGfuauAfaCfaauaAfggggcugcscsuAu | 662 156 |
| AM03678-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgauaacucsusuAu | 663 153 |
| AM03679-AS | usGfsAfgaAfuGfaGfccuCfgauaacucsusuAu | 664 153 |
| AM03680-AS | usGfsAfgAfauGfaGfcCfuCfgauaacucsusuAu | 665 153 |
| AM03681-AS | usGfsAfgAfauGfagCfCfuCfgauaacucsusuAu | 666 153 |
| AM03682-AS | usGfsaGfaAfuGfagccuCfgauaacucsusuAu | 667 153 |
| AM03744-AS | usGfsuauaaCfaAfuaaGfgggAbAbs(PAZ) | 668 135 |
| AM03745-AS | usGfsuAfuAfaCfaAfuAfaGfgGMGMAbAbs(PAZ) | 669 135 |
- 25 038478
| AM03749-AS | usCfsguauaAfcAfaua Af ggg A b A b s (P AZ) | 670 | 136 |
| AM03750-AS | usCfsgUfa Ufa AfcAfa Ufa AfgG MGM AbAbs(PAZ) | 671 | 136 |
| AM03754-AS | usGfsagaauGfaGfccuCfgauAbAbs(PAZ) | 672 | 148 |
| AM03755-AS | usGfsagaaugagcCfuCfgauAbAbs(PAZ) | 673 | 148 |
| AM03756-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAMTMAbAbs(PAZ) | 674 | 159 |
| AM03760-AS | usGfsacaccUfgAfuucUfguuAbAbs(PAZ) | 675 | 151 |
| AM03761-AS | usGfsaCfaCfcugauucUfguuAbAbs(PAZ) | 676 | 151 |
| AM03762-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgTMTMAbAbs(PAZ) | 677 | 160 |
| AM03823-AS | usCfANASgUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgcscsuAu | 678 | 156 |
| AM03824-AS | usCfsgUfANAaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgcscsuAu | 679 | 156 |
| AM03825-AS | usCfsgUfa UfANAaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgcscsuAu | 680 | 156 |
| AM03826-AS | usCfsgUfa Ufa AfANACfAfauaAfgGfgGfcUfgcscsuAu | 681 | 156 |
| AM03827-AS | usGfANAsagaauGfaGfccuCfgauaacucsusuAu | 682 | 153 |
| AM03828-AS | usGfsagaauGfANAaGfccuCfgauaacucsusuAu | 683 | 153 |
| AM03856-AS | TMsGfsagaauGfaGfccuCfgauaacucsusuAu | 684 | 109 |
| AM03857-AS | TMsCfsgUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgcscsuAu | 685 | 111 |
| AM03862-AS | TMsGfsagaaugagccuCfgauaacucsusuAu | 686 | 109 |
| AM03866-AS | usCfsgUfa Ufaacaaua Afggggcugcscsu Au | 687 | 156 |
| AM03867-AS | u sCf sg U f a u a Af ca a u a Af ggggc ugcscsuAu | 688 | 156 |
| AM03868-AS | u sCf sg U f a u a a c Af a u a Af ggggc ugcscsuAu | 689 | 156 |
| AM03869-AS | usCfsgUfa uaacaa Ufa Afggggcugcscsu Au | 690 | 156 |
| AM03870-AS | u sCf sg u a U f a Af ca a u a Af ggggc ugcscsuAu | 691 | 156 |
| AM03871-AS | u sCf sg u a U f a a c Af a u a Af ggggc ugcscsuAu | 692 | 156 |
| AM03872-AS | usCfsguaUfaacaa Ufa Afggggcugcscsu Au | 693 | 156 |
| AM03873-AS | u sCf sg u a u a Af ca a U f a Af ggggc ugcscsuAu | 694 | 156 |
| AM03874-AS | usCfsguauaa c Af a U fa Afggggc ugcscsuAu | 695 | 156 |
| AM03875-AS | u sCf sg U f a U f a AfcAfa U fa Af gggG f c U f gCf scs u A u | 696 | 156 |
| AM03876-AS | usCfsgUfa Ufa AfcAfa Ufa AfgGfggcUfgCfscsu Au | 697 | 156 |
| AM03877-AS | usCfsgUfa Ufa AfcAfa Ufa AfgGfgGfcugCfscsuAu | 698 | 156 |
| AM03878-AS | usCfsgUfa Ufa AfcAfa Ufa AfgGfgGfcUfgcscsuAu | 699 | 156 |
| AM03883-AS | vpusCfsgsUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgasusu | 700 | 161 |
| AM03884-AS | vpusCfsgsUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgcsusu | 701 | 162 |
- 26 038478
| AM03885-AS | vpusGfsasgaauGfaGfccuCfgauaacucsusu | 702 | 163 |
| AM03929-AS | usCfsguaUfaAfcaauaAfgGfggcugcscsuAu | 703 | 156 |
| AM03930-AS | usCfsguaUfaAfCfaauaAfgGfggcugcscsuAu | 704 | 156 |
| AM03932-AS | usGfsagaAfuGfagccuCfgAfuaacucsusuAu | 705 | 153 |
| AM03933-AS | usGfsagaAfuGfAfgccuCfgAfuaacucsusuAu | 706 | 153 |
| AM03969-AS | vpusCfsgUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcUfgcscsuAu | 707 | 156 |
| AM03971-AS | vpusCfsgsUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcusu | 708 | 164 |
| AM03972-AS | u s Cf sgs U f a U f a Af Cf Af a u a Afg G f gG f c u s u | 709 | 164 |
| AM03973-AS | U и n AsCf sgs U f a U f a Af Cf Af a u a Af gGf gG f c u s u | 710 | 164 |
| AM04132-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusuau | 711 | 153 |
| AM04133-AS | usGfsagaauGfaGfccuCfgauaacucsusuau | 712 | 153 |
| AM04134-AS | usGfsaGfaAfuGfAfGfccuCfgAfuAfaCfucsusuau | 713 | 153 |
| AM04135-AS | usGfsagaauGfAfGfccuCfgauaacucsusuau | 714 | 153 |
| AM04136-AS | usGfsaGfaAfuGfAfgccuCfgAfuAfaCfucsusuau | 715 | 153 |
| AM04137-AS | usGfsagaauGfAfgccuCfgauaacucsusuau | 716 | 153 |
| AM04150-AS | usGfsagaauGfaGfccuCfgauaacucsusuau(Dy540) | 717 | 153 |
| AM04215-AS | usCfsgUfaUfaaCfaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsuAu | 718 | 156 |
| AM04216-AS | u sCf sg u a u a Af ca a U f a Af ggggc ugCfscsuAu | 719 | 156 |
| AM04217-AS | usCfsguauaaCfaaUfaAfggggcugCfscsuAu | 720 | 156 |
| AM04218-AS | usCfsguauaaCfaa Ufa AfggggCf ugCfscsuAu | 721 | 156 |
| AM04219-AS | usCfsguaUfaaCfaa Ufa AfggggCf ugCfscsuAu | 722 | 156 |
| AM04250-AS | usGfsuAfuAfaCfaAfuAfaGfgGMGMsAbsAbs(PAZ) | 723 | 135 |
| AM04251-AS | usGfsuAfuAfaCfaAfuAfaGfgGMGM(Spl8)s(PAZ) | 724 | 165 |
| AM04252-AS | usGfsuAfuAfaCfaAfuAfaGfgGMGM(C12)s(PAZ) | 725 | 165 |
| AM04253-AS | u sCf sg U f a U f a Af c Af a U fa Af gG M G M s Ab s A b s( P AZ) | 726 | 136 |
| AM04254-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfaUfaAfgGMGM(Spl8)s(PAZ) | 727 | 166 |
| AM04255-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfaUfaAfgGMGM(C12)s(PAZ) | 728 | 166 |
| AM04256-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAMTMsAbsAbs(PAZ) | 729 | 159 |
| AM04257-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAMTM(Spl8)s(PAZ) | 730 | 167 |
| AM04258-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAMTM(C12)s(PAZ) | 731 | 167 |
| AM04259-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgTMTMsAbsAbs(PAZ) | 732 | 160 |
| AM04260-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgTMTM(Spl8)s(PAZ) | 733 | 168 |
- 27 038478
| AM04261-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgTMTM(C12)s(PAZ) | 734 168 |
| AM04377-AS | dTusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsua | 735 169 |
| AM04378-AS | uAusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsu | 736 170 |
| AM04379-AS | dTcsCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsua | 737 171 |
| AM04380-AS | c U csCf sg U f a U f a a ca a U f a Af gGf gG f c U f gCf scs u | 738 172 |
| AM04383-AS | dTusGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusua | 739 173 |
| AM04384-AS | uAusGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusu | 740 174 |
| AM04385-AS | dTgsGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusua | 741 175 |
| AM04386-AS | gUgsGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusu | 742 176 |
| AM04387-AS | dTusGfsagaauGfaGfccuCfgauaacucsusua | 743 173 |
| AM04388-AS | uAusGfsagaauGfaGfccuCfgauaacucsusu | 744 174 |
| AM04389-AS | dTgsGfsagaauGfaGfccuCfgauaacucsusua | 745 175 |
| AM04390-AS | gUgsGfsagaauGfaGfccuCfgauaacucsusu | 746 176 |
| AM04413-AS | usCfsgsUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcusu | 747 164 |
| AM04415-AS | usGfsasGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfausu | 748 177 |
| AM04437-AS | usGfsuAfuAfaCfaAfuAfaGfgGMGMs(C12)s(PAZ) | 749 165 |
| AM04438-AS | usCfsgUfaUfaAfcAfaUfaAfgGMGMs(C12)s(PAZ) | 750 166 |
| AM04439-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAMTMs(C12)s(PAZ) | 751 167 |
| AM04440-AS | usGfsaCfaCfcUfgAfuUfcUfgTMTMs(C12)s(PAZ) | 752 168 |
| AM04501-AS | cPrpTMsCfsgsUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcusu | 753 178 |
| AM04507-AS | usGfsasGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfausuAUAUA | 754 179 |
| AM04539-AS | usCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgsCfscuAu | 755 156 |
| AM04540-AS | usCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgsCfcuAu | 756 156 |
| AM04541-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuscsuuAu | 757 153 |
| AM04542-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuscuuAu | 758 153 |
| AM04544-AS | u sCf sgs U f a U f a Af Cf Af a u a AfgGf gG f c U f gcs u s u | 759 162 |
| AM04545-AS | usCfsgsUfaUfaAfCfAfauaagGfgGfcusu | 760 164 |
| AM04546-AS | usCfsgsUfaUfaAfCfAfaUfaagGfgGfcusu | 761 164 |
| AM04582-AS | u sCf sg U f a U f a a ca a U f a Af gG fgG f c U f gsCf sc | 762 180 |
| AM04583-AS | dTusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgsCfsc | 763 181 |
| AM04584-AS | dTusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgscsc | 764 181 |
| AM04585-AS | dTusCfsgsUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgscsc | 765 181 |
- 28 038478
| AM04586-AS | dTusCfsgsUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgcsc | 766 | 181 |
| AM04587-AS | dTusCfsgsUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcusg | 767 | 182 |
| AM04609-AS | e pT cPrsCfsgsUfa Ufa AfCfAfa ua AfgGfgGfcusu | 768 | 178 |
| AM04610-AS | e pTMsCfsgsUfa Ufa AfCf Afa ua AfgGfgGfcusu | 769 | 178 |
| AM04677-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfsuscuuAu | 770 | 153 |
| AM04678-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfasCfsucuuAu | 771 | 153 |
| AM04679-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuasuscGc | 772 | 183 |
| AM04680-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuasusuCa | 773 | 184 |
| AM04681-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfuascsgAu | 774 | 185 |
| AM04733-AS | us(5Me-Gf)saGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 775 | 153 |
| AM04734-AS | usGfsa(5Me-Gf)aAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 776 | 153 |
| AM04735-AS | usGfsaGfaAfu(5Me-Gf)aGfccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 777 | 153 |
| AM04736-AS | usGfsaGfaAfuGfa(5Me-Gf)ccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 778 | 153 |
| AM04805-AS | vpusCfsgsUfaUfaAfCfAfauaAfgGfgGfcgsu | 779 | 186 |
| AM04821-AS | u sCf sg U f a U f a a ca a U f a Af gG fgG f c U f gCf scs u | 780 | 187 |
| AM04822-AS | usCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfsusu | 781 | 162 |
| AM04823-AS | vpusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsu | 782 | 187 |
| AM04824-AS | vpusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfsusu | 783 | 162 |
| AM04871-AS | usGfsaGfaAfuGfAfgccuCfgAfuAfaCfusCfsuuAu | 784 | 153 |
| AM04872-AS | cPrpusGfsaGfaAfuGfaGfccuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 785 | 153 |
| AM04873-AS | cPrpusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsuAu | 786 | 156 |
| AM04874-AS | usCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcsusu | 787 | 164 |
| AM04875-AS | cPrpusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcsusu | 788 | 164 |
| AM04876-AS | usCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcsusg | 789 | 188 |
| AM04877-AS | u sCf sg U f a U f a a ca a U f a Af gG fgG f cs U f sg | 790 | 188 |
| AM04878-AS | cPrpusCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfsusu | 791 | 162 |
| AM04879-AS | usGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 792 | 153 |
| AM04880-AS | cPrpusGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 793 | 153 |
| AM04969-AS | cPrpTMsGfsaGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfaCfucsusuAu | 794 | 109 |
| AM04970-AS | cPrpTMsCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfscsuAu | 795 | 111 |
| AM04971-AS | cPrpTMsCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcsusu | 796 | 178 |
| AM04972-AS | cPrpTMsCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcUfgCfsusu | 797 | 189 |
- 29 038478
| AM04979-AS | usCfsgsUfaUfaAfcAfaUfaAfgGfgGfcusu | 798 | 164 |
| 1532-AS01 | usgsagaaugaGfccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 799 | 153 |
| 1532-AS02 | usgsagaauGfagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 800 | 153 |
| 1532-AS03 | usgsagaAfugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 801 | 153 |
| 1532-AS04 | usgsaGfaaugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 802 | 153 |
| 1532-AS05 | usGfsagaaugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 803 | 153 |
| 1532-AS06 | dTsgsagaaugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 804 | 109 |
| 1532-AS07 | dTsGfsaGfaAfugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 805 | 109 |
| 1532-AS08 | dTsGfsaGfaAfugaGfccuCfgauAfaCfuCfsusuAu | 806 | 109 |
| 1532-AS09 | dTsGfsaGfaAfuGfagccuCfgauAfaCfuCfsusuAu | 807 | 109 |
| 1532-AS10 | dTsGfsaGfaAfugagccuCfgauAfaCfuCfsusuAu | 808 | 109 |
| 1532-AS11 | dTsGfsaGfaAfugagccuCfgAfuaaCfuCfsusuAu | 809 | 109 |
| 1532-AS12 | dTsGfsaGfaAfugaGfccuCfgauaaCfuCfsusuAu | 810 | 109 |
| 1532-AS13 | dTsGfsaGfaAfuGfagccuCfgauaaCfuCfsusuAu | 811 | 109 |
| 1532-AS15 | dTsgsagaaugaGfccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 812 | 109 |
| 1532-AS16 | dTsgsagaauGfagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 813 | 109 |
| 1532-AS17 | dTsgsagaAfugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 814 | 109 |
| 1532-AS18 | dTsgsaGfaaugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 815 | 109 |
| 1532-AS19 | dTsGfsagaaugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 816 | 109 |
| 1532-AS20 | usgsagaaugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 817 | 153 |
| 1532-AS21 | usGfsaGfaAfugagccuCfgAfuAfaCfuCfsusuAu | 818 | 153 |
| 1532-AS22 | usGfsaGfaAfugaGfccuCfgauAfaCfuCfsusuAu | 819 | 153 |
| 1532-AS23 | usGfsaGfaAfuGfagccuCfgauAfaCfuCfsusuAu | 820 | 153 |
| 1532-AS24 | usGfsaGfaAfugagccuCfgauAfaCfuCfsusuAu | 821 | 153 |
| 1532-AS25 | usGfsaGfaAfugagccuCfgAfuaaCfuCfsusuAu | 822 | 153 |
| 1532-AS27 | usGfsaGfaAfuGfagccuCfgauaaCfuCfsusuAu | 823 | 153 |
| 1533-AS01 | u sgsa Cf a Cf c u g Af u ucUfgUfuUfcU f g Af sgs u A u | 824 | 154 |
| 1533-AS02 | usgsaCfaCfcUfgauucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 825 | 154 |
| 1533-AS04 | dTsgsaCfaCfcugauucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 826 | 110 |
| 1533-AS05 | dTsGfsaCfaCfcugAfuucUfguuUfcUfgAfsgsuAu | 827 | 110 |
| 1533-AS06 | dTsGfsaCfaCfcUfgauucUfguuUfcUfgAfsgsuAu | 828 | 110 |
| 1533-AS07 | dTsGfsaCfaCfcUfgauucUfgUfuucUfgAfsgsuAu | 829 | 110 |
- 30 038478
| 1533-AS08 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuucUfgAfsgsuAu | 830 110 |
| 1533-AS09 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuUfcugAfsgsuAu | 831 110 |
| 1533-AS10 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuucugAfsgsuAu | 832 110 |
| 1533-AS11 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuucugAfsgsuAu | 833 110 |
| 1533-AS12 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuucUfgasgsuAu | 834 110 |
| 1533-AS13 | dTsGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuUfcugasgsuAu | 835 110 |
| 1533-AS16 | dTsgsaCfaCfcugAfuucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 836 110 |
| 1533-AS17 | dTsgsaCfaCfcUfgauucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 837 110 |
| 1533-AS19 | usgsaCfaCfcugauucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 838 154 |
| 1533-AS20 | usGfsaCfaCfcugAfuucUfguuUfcUfgAfsgsuAu | 839 154 |
| 1533-AS21 | usGfsaCfaCfcUfgauucUfguuUfcUfgAfsgsuAu | 840 154 |
| 1533-AS22 | usGfsaCfaCfcUfgauucUfgUfuucUfgAfsgsuAu | 841 154 |
| 1533-AS23 | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuucUfgAfsgsuAu | 842 154 |
| 1533-AS24 | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuUfcugAfsgsuAu | 843 154 |
| 1533-AS25 | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfgUfuucugAfsgsuAu | 844 154 |
| 1533-AS26 | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuucugAfsgsuAu | 845 154 |
| 1533-AS27 | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuucUfgasgsuAu | 846 154 |
| 1533-AS28 | usGfsaCfaCfcUfgAfuucUfguuUfcugasgsuAu | 847 154 |
| 1533-CfinAS | dTsGfsacaccUfgAfuucUfgUfuUfcUfgAfsgsuAu | 848 110 |
| AM05490-AS | usGfsasGfaAfuGfaGfcCfuCfgAfuAfausu | 1262 177 |
| AM05492-AS | cPrpTMsCfsgsUfaUfaAfCfAfaUfaAfgGfgGfcusu | 1263 178 |
| AM05493-AS | cPrpTMsCfsgsUfaUfaAfcAfaUfaAfgGfgGfcusu | 1264 178 |
| AM05495-AS | usCfsguauaaCfaaUfaAfgggGfcugCfscsuAu | 1265 156 |
| AM05496-AS | usCfsguaUfaaCfaaUfaAfgggGfcugCfscsuAu | 1266 156 |
| AM05497-AS | usCfsgUfaUfaacaaUfaAfgGfgGfcsUfsu | 1267 164 |
| AM05498-AS | u s Cf sgs U f a U f a Af Cf Af a U f a Afg G f gG f c u s u | 1268 164 |
- 31 038478
Таблица 2В. Смысловые цепи агента РНКи ЛПА, имеющие модифицированные нуклеотиды
| ID смысловой цепи | Последовательность СЦ 5' —> 3' | SEQ ID NO. | SEQ ID NO. |
| AM01173-SS | Af cGf cAfg Af a GfgGfa Cf uGf cCfg Af (i nvdT) | 849 | 190 |
| AM01174-SS | GfgGfg U fgCf a Gfg Afg UfgCf u AfcAf (i nvdT) | 850 | 191 |
| AM01175-SS | CfuGfuGfgCfaGfcCfcCfuUfaUfuAf(invdT) | 851 | 192 |
| AM01176-SS | GfgCfaGfcCfcCf u Ufa Uf uGf u Ufa Af(i nvdT) | 852 | 193 |
| AM01177-SS | AfgCfcCfcUfuAfuUfgUfu Afu AfcAf (invdT) | 853 | 194 |
| AM01178-SS | GfcCfcCfuUfaUfuGfuUfaUfa Cf g Af (i n vdT) | 854 | 195 |
| AM01179-SS | UfgAfcAfcAfa UfgCfuCfaGfaCfgAf(i nvdT) | 855 | 196 |
| AM01180-SS | G f a Cf a Cf a Af u Gf c U f c Afg Af cGf c Af (invdT) | 856 | 197 |
| AM01181-SS | Af c Af c Af a Uf gCf u Cf a Gf a Cf gCf a Af (i n vdT) | 857 | 198 |
| AM01182-SS | AfcAf a U f gCf u Cf a Gf a Cf gCf a Gf a Af (i n vdT) | 858 | 199 |
| AM01183-SS | Cf u G f cCfg Af a Afu Cf c Af g Af u Cf c Af (i n vdT) | 859 | 200 |
| AM01184-SS | G f cCfg Af a Afu Cf c Af g Af u Cf c U fg Af (i n vdT) | 860 | 201 |
| AM01185-SS | UfgAfcAfcGfaUfgCfuCfaGfaUfgAf(invdT) | 861 | 202 |
| AM01186-SS | G f a Cf a Cfg Af u G f c U f c Af g Af u Gf c Af (i n vdT) | 862 | 203 |
| AM01187-SS | Af c Af cG f a U f gCf u Cf a Gf a Uf gCf a Af (i n vdT) | 863 | 204 |
| AM01188-SS | AfcGfaUfgCfuCfaGfaUfgCfaGfaAf(invdT) | 864 | 205 |
| AM01189-SS | UfcCfaAfgCfcUfaGfaGfgCfuUfuAf(invdT) | 865 | 206 |
| AM01190-SS | AfgGfaAfaCfcCfcCfgGfgGfuAfcAf(invdT) | 866 | 207 |
| AM01191-SS | GfgAfaAfcCfcCfcGfgGfgUfaCfaAf(invdT) | 867 | 208 |
| AM01192-SS | GfaAfaCfcCfcCfgGfgGfuAfcAfgAf(invdT) | 868 | 209 |
| AM01193-SS | UfgCfuAfcUfaCfcAfuUfaUfgGfaAf(invdT) | 869 | 210 |
| AM01194-SS | GfcUfaCf u AfcCfa Uf u Af uGfgAfcAf (i nvdT) | 870 | 211 |
| AM01195-SS | Cf u AfcCfa Uf u Af uGfgAfcAfgAfgAf( i nvdT) | 871 | 212 |
| AM01196-SS | AfcCfa Cf a Cf cAfgCf a Uf a Gf u CfgAf (i nvdT) | 872 | 213 |
| AM01197-SS | CfcAfc AfcCfa G f c Af u Afg U f cGf g Af (i n vdT) | 873 | 214 |
| AM01198-SS | CfaCfaCfcAfgCfaUfaGfuCfgGfaAf(invdT) | 874 | 215 |
| AM01199-SS | CfaCfcAfgCfaUfaGfuCfgGfaCfcAf(invdT) | 875 | 216 |
| AM01200-SS | AfuAfgUfcGfgAfcCfcCfaGfaAfaAf(invdT) | 876 | 217 |
| AM01201-SS | Uf a Gf u CfgGfa CfcCf cAfgAfa Af a Af (i nvdT) | 877 | 218 |
| AM01202-SS | Cf c Af g Af u Gf c U fg Afg Afu U f cG f c Af (i n vdT) | 878 | 219 |
| AM01203-SS | G f c U fg Afg Afu U f cG f cCf c U f u Gf g Af (i n vdT) | 879 | 220 |
| AM01204-SS | CfuGfaGfaUfuCfgCfcCfuUfgGfuAf(invdT) | 880 | 221 |
| AM01205-SS | U fg Afg Afu U f cG f cCf c U f u G fg U fg Af (i n vdT) | 881 | 222 |
- 32 038478
| AM01206-SS | GfaGfaUfuCfgCfcCfuUfgGfuGfuAf(invdT) | 882 | 223 |
| AM01207-SS | AfuGfgAfuCfcCfaGfuGfuCfaGfgAf(invdT) | 883 | 224 |
| AM01208-SS | G f a Af u Cf a Afg Ufg U f cCf u U fgCf a Af (i n vdT) | 884 | 225 |
| AM01209-SS | Afa UfcAf a Gf u Gf u Cfc Uf u Gfc Af a Af (i n vdT) | 885 | 226 |
| AM01210-SS | GfaAfgCfaCfcAfaCfgGfaGfcAfaAf(invdT) | 886 | 227 |
| AM01211-SS | GfaGfuUfaUfcGfaGfgCfuCfaUfuAf(invdT) | 887 | 228 |
| AM01212-SS | AfgUfuAfuCfgAfgGfcUfcAfuUfcAf(invdT) | 888 | 229 |
| AM01213-SS | G f a Cf a Af c Af g Af a U f a U f u Af u Cf c Af (i n vdT) | 889 | 230 |
| AM01214-SS | CfuUfgGfuGfuUfaUfaCfcAfuGfgAf(invdT) | 890 | 231 |
| AM01215-SS | GfgUfgUfuAfuAfcCfaUfgGfaUfcAf(invdT) | 891 | 232 |
| AM01216-SS | U f a U f a Cf c Af u Gf g Af u Cf cCf a Af u Af (i n vdT) | 892 | 233 |
| AM01217-SS | Af u AfcCfa UfgGfa UfcCfcAfa U fg Af (i nvdT) | 893 | 234 |
| AM01218-SS | UfaCfcAfuGfgAfuCfcCfaAfuGfuAf(invdT) | 894 | 235 |
| AM01219-SS | AfcCfa UfgGfa UfcCfcAfa UfgUfcAf (i n vdT) | 895 | 236 |
| AM01220-SS | GfcAfaCfcUfgAfcAfcAfaUfgUfcAf(invdT) | 896 | 237 |
| AM01221-SS | Cf u G f a Cf a Cf a Af u G f u Cfc Afg U fg Af (i n vdT) | 897 | 238 |
| AM01222-SS | Cfc Afg U f g Af c Afg Af a UfcAf a G f u Af (i n vdT) | 898 | 239 |
| AM01223-SS | U f u Af u Cf g Af gG f c U f c Af u U f c U f c Af (i n vdT) | 899 | 240 |
| AM01224-SS | AfgAfaUfaCfuAfcCfcAfaAfuGfgAf(invdT) | 900 | 241 |
| AM01225-SS | AfaUfaCfuAfcCfcAfaAfuGfgUfgAf(invdT) | 901 | 242 |
| AM01226-SS | AfuAfcUfaCfcCfaAfaUfgGfuGfgAf(invdT) | 902 | 243 |
| AM01227-SS | AfuUfcGfcCfcUfuGfgUfgUfuAfuAf(invdT) | 903 | 244 |
| AM01228-SS | Ufa UfaCfcAf uGfgAf uCfcCfaGf u Af (i n vdT) | 904 | 245 |
| AM01229-SS | Afu AfcCfa U f gG f a U f cCf c Af g U f g Af (i n vdT) | 905 | 246 |
| AM01230-SS | CfaCfaAfcUfcCfcAfcGfgUfgGfuAf(invdT) | 906 | 247 |
| AM01231-SS | AfaGfaAfcAfuGfuCfaGfuCfuUfgAf(invdT) | 907 | 248 |
| AM01232-SS | Afg U f g U f cCf u Cf a Cf a Af c U f cCf c Af (i n vdT) | 908 | 249 |
| AM01233-SS | Afa Cf a AfgCf a Cf c Af cCf u Gf a G f a Af (i n vdT) | 909 | 250 |
| AM01234-SS | Cf c U fg Afg Afa Afa G f cCf c U fg U fg Af (i n vdT) | 910 | 251 |
| AM01235-SS | U fg Afu AfcCfa Cf a Cf u Gf gCf a U f c Af (i n vdT) | 911 | 252 |
| AM01236-SS | G f a U f a Cf c Af c Af c U f gG f c Af u Cf a Af (i n vdT) | 912 | 253 |
| AM01237-SS | G fa Afa Cf a Gf a Afu Cf a Gf g U f g U f c Af (i n vdT) | 913 | 254 |
- 33 038478
| AM01238-SS | Afa Af c Afg Af a U f c Af gG f u Gfu CfcAf (i nvdT) | 914 | 255 |
| AM01239-SS | CfaGfaAfuCfaGfgUfgUfcCfuAfgAf(invdT) | 915 | 256 |
| AM01795-SS | CfcUfgUfgGfcAfgCfcCfcUfuAfuAf(invdT) | 916 | 257 |
| AM01797-SS | UfgGfcAfgCfcCfcUfuAfuUfgUfuAf(invdT) | 917 | 258 |
| AM01799-SS | Af c Af cCf a G f c Af u Afg U f cGfg Af c Af (i n vdT) | 918 | 259 |
| AM01801-SS | G fg Af a U f cCf a Gf a U f gCf u G f a G f a Af (i n vdT) | 919 | 260 |
| AM01803-SS | UfcCfaGfaUfgCfuGfaGfaUfuCfgAf(invdT) | 920 | 261 |
| AM01805-SS | AfuGfcUfgAfgAfuUfcGfcCfcUfuAf(invdT) | 921 | 262 |
| AM01807-SS | Cf c Af u Gf g Af u Cf cCf a Gf u Gf u Cf a Af (i n vdT) | 922 | 263 |
| AM01809-SS | Cf u G f a Afg Af a Gf c Af cCf a Af cGf g Af (i n vdT) | 923 | 264 |
| AM01811-SS | U f cCf a G f u Gf a Cf a G f a Af u Cf a Af g Af (i n vdT) | 924 | 265 |
| AM01813-SS | Cf u Cf a Cf a Af cU f cCf c Af cGfg U fg Af (i n vdT) | 925 | 266 |
| AM01815-SS | Afg Afa U f c Af gGf u G f u Cf c U f a G f a Af (i n vdT) | 926 | 267 |
| AM01817-SS | UfcAfgGfuGfuCfcUfaGfaGfaCfuAf(invdT) | 927 | 268 |
| AM02006-SS | (Chol-TEG)uAuAfgCfcCfcUfUfAfuUfgUfuAfuAfcAf(invdT) | 928 | 269 |
| AM02010-SS | (Chol-TEG)uAuGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgAf(invdT) | 929 | 270 |
| AM02014-SS | (Chol-TEG)uAuGfaCfaCfaAfUfGfcUfcAfgAfcGfcAf(invdT) | 930 | 271 |
| AM02018-SS | (Chol-TEG)uAuAfcAfcAfaUfGfCfuCfaGfaCfgCfaAf(invdT) | 931 | 272 |
| AM02022-SS | (Chol-TEG)uAuUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(invdT) | 932 | 273 |
| AM02026-SS | (Chol-TEG)uAuGfaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(invdT) | 933 | 274 |
| AM02030-SS | (Chol-TEG)uAuAfcAfcCfaGfCfAfuAfgUfcGfgAfcAf(invdT) | 934 | 275 |
| AM02034-SS | (Chol-TEG)uAuUfcCfaGfaUfGfCfuGfaGfaUfuCfgAf(invdT) | 935 | 276 |
| AM02038-SS | (Chol-TEG)uAuAfuGfcUfgAfgAfuUfcGfcCfcUfuAf(invdT) | 936 | 277 |
| AM02042-SS | (Chol-TEG)uAuCfcAfuGfgAfUfCfcCfaGfuGfuCfaAf(invdT) | 937 | 278 |
| AM02211-SS | UfgUfgGfcAfGfCfcCfcUfuAfuUfgAf(invdT) | 938 | 279 |
| AM02212-SS | Cf a Cf a Af u G f Cf U f c Af g Af cGf c Afg Af (i n vdT) | 939 | 280 |
| AM02213-SS | CfcGfaAfaUfCfCfaGfaUfcCfuGfuAf(invdT) | 940 | 281 |
| AM02214-SS | G f a Cf u Gf a G f Gf Af a Af cCf cCf cG fg Af (i n vdT) | 941 | 282 |
| AM02215-SS | CfuAfcUfaCfCfAfuUfaUfgGfaCfaAf(invdT) | 942 | 283 |
| AM02216-SS | AfcUfaCfcAfUfUfaUfgGfaCfaGfaAf(invdT) | 943 | 284 |
| AM02217-SS | UfaCfcAfuUfAfUfgGfaCfaGfaGfuAf(invdT) | 944 | 285 |
| AM02218-SS | Af cCf a U f u Af U f Gf g Af c Af g Af g U f u Af (i n vdT) | 945 | 286 |
- 34 038478
| AM02219-SS | Af g Af u G f cU f G fAf g Af u U f cGf cCf c Af (i nvdT) | 946 | 287 |
| AM02220-SS | Gfa UfgCf uGf AfGfa Uf uCfgCfcCf u Af (i nvdT) | 947 | 288 |
| AM02221-SS | Af g Af u U f cGf Cf Cf c UfuGfgUfgUfuAf(invdT) | 948 | 289 |
| AM02222-SS | G f a Cf a G f a Af U f Cf a Af g U f g U f cCf u Af (i n vdT) | 949 | 290 |
| AM02223-SS | AfcAfuGfuCfAfGfuCfuUfgGfuCfcAf(invdT) | 950 | 291 |
| AM02224-SS | CfcAfaAfuGfGfUfgGfcCfuGfaCfcAf(invdT) | 951 | 292 |
| AM02225-SS | UfgGfuGfuUfAfUfaCfcAfuGfgAfuAf(invdT) | 952 | 293 |
| AM02226-SS | UfgUf u Af u AfCfCfa UfgGfa UfcCfcAf(i nvdT) | 953 | 294 |
| AM02227-SS | Afa Cf c U fg Af Cf Af c Af a U f g U f cCf a Af (i n vdT) | 954 | 295 |
| AM02228-SS | Afa UfgUfcCfAfGfuGfaCfaGfaAfuAf(i nvdT) | 955 | 296 |
| AM02229-SS | U f g U f u U f cU f Gf Af a Cf a AfgCf a Cf c Af (i n vdT) | 956 | 297 |
| AM02230-SS | U f a U f cG f a G f Gf Cf u Cf a U f u Cf u Cf c Af (i n vdT) | 957 | 298 |
| AM02231-SS | UfcGfaGfgCfUfCfaUfuCfuCfcAfcAf(invdT) | 958 | 299 |
| AM02232-SS | UfcCfuCfaCfAfAfcUfcCfcAfcGfgAf(invdT) | 959 | 300 |
| AM02233-SS | Cf a Af c U f cCf CfAf cG fg U fgG f u Cf c Af (i n vdT) | 960 | 301 |
| AM02234-SS | GfcUfcCfuUfCfUfgAfaCfaAfgCfaAf(invdT) | 961 | 302 |
| AM02235-SS | Af u Af cCf a CfAf Cf u G f gCf a U f c Af g Af (i n vdT) | 962 | 303 |
| AM02236-SS | AfcAfgAfaUfCfAfgGfuGfuCfcUfaAf(invdT) | 963 | 304 |
| AM02237-SS | G f a Af u Cf a Gf G f U f g U f cCf u Afg Af g Af (i n vdT) | 964 | 305 |
| AM02238-SS | Afa U f c Af gGf U f G f u Cf c U f a G f a G f a Af (i n vdT) | 965 | 306 |
| AM02239-SS | AfuCfaGfgUfGfUfcCfuAfgAfgAfcAf(invdT) | 966 | 307 |
| AM02441-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfgGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-SS-Alk- Me) | 967 | 308 |
| AM02442-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgaGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-SS-Alk- Me) | 968 | 308 |
| AM02443-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfGfaGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-SS-Alk- Me) | 969 | 308 |
| AM02444-SS | uAuAusasGfuUfaUfcGfaGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-SS-Alk- Me) | 970 | 308 |
| AM02445-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfcAf(C6-SS-Alk- Me) | 971 | 309 |
- 35 038478
| AM02446-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfagAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C6-SS-Alk- Me) | 972 | 309 |
| AM02447-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfAfgAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C6-SS-Alk- Me) | 973 | 309 |
| AM02448-SS | uAuAuscsAfgAfaAfcAfgAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C6-SS-Alk- Me) | 974 | 309 |
| AM02537-SS | uAuAusCfsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgAf(Cll-PEG3- NAG3) | 975 | 310 |
| AM02538-SS | uAuAusCfsuGfaCfaCfaAfUfGfcUfcAfgAfcGfcAf(Cll-PEG3- NAG3) | 976 | 311 |
| AM02539-SS | u A u A u s Uf sg Af c Af c Af a U f G f Cf u Cf a G f a CfgCf a Af (C11 - P E G 3- NAG3) | 977 | 312 |
| AM02540-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(Cll-PEG3- NAG3) | 978 | 308 |
| AM02541-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(Cll-PEG3- NAG3) | 979 | 309 |
| AM02542-SS | uAuAusAfsgAfuGfcUfgAfGfAfuUfcGfcCfcUfuAf(Cll-PEG3- NAG3) | 980 | 313 |
| AM02793-SS | gsCfsaGfcCfcCfuUfaUfuGfuUfa(invdA) | 981 | 314 |
| AM02794-SS | gsCfscCfcUfuAfuUfgUfuAfuAfc(invdA) | 982 | 315 |
| AM02795-SS | csCfscCfuUfaUfuGfuUfaUfaCfg(invdA) | 983 | 316 |
| AM02796-SS | asCfsaCfaAfuGfcUfcAfgAfcGfc(invdA) | 984 | 317 |
| AM02797-SS | csAfscAfaUfgCfuCfaGfaCfgCfa(invdA) | 985 | 318 |
| AM02798-SS | csCfsgAfaAfuCfcAfgAfuCfcUfg(invdA) | 986 | 319 |
| AM02799-SS | csAfscGfaUfgCfuCfaGfaUfgCfa(invdA) | 987 | 320 |
| AM02800-SS | csCfsaCfaCfcAfgCfaUfaGfuCfg(invdA) | 988 | 321 |
| AM02801-SS | usAfsgUfcGfgAfcCfcCfaGfaAfa(invdA) | 989 | 322 |
| AM02802-SS | csAfsgAfuGfcUfgAfgAfuUfcGfc(invdA) | 990 | 323 |
| AM02803-SS | a s Af s u Cf a Af g U f g U f cCf u U fgCf a (i n vd A) | 991 | 324 |
| AM02804-SS | asGfsuUfaUfcGfaGfgCfuCfaUfu(invdA) | 992 | 325 |
| AM02805-SS | gsUfsuAfuCfgAfgGfcUfcAfuUfc(invdA) | 993 | 326 |
| AM02806-SS | csAfsaCfcUfgAfcAfcAfaUfgUfc(invdA) | 994 | 327 |
- 36 038478
| AM02807-SS | usAfsuCfgAfgGfcUfcAfuUfcUfc(invdA) | 995 | 328 |
| AM02808-SS | gs Af sa U fa Cf u Af cCf c Af a Af u G fg (i n vd A) | 996 | 329 |
| AM02809-SS | asllfsaCfuAfcCfcAfaAfuGfgUfg(invdA) | 997 | 330 |
| AM02810-SS | asAfsaCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfc(invdA) | 998 | 331 |
| AM02811-SS | asAfscAfgAfaUfcAfgGfuGfuCfc(invdA) | 999 | 332 |
| AM02812-SS | CfsasGfcCfcCfuUfaUfuGfullfa(invdA) | 1000 | 333 |
| AM02813-SS | CfscsCfcUfuAfuUfgUfuAfuAfc(invdA) | 1001 | 334 |
| AM02814-SS | CfscsCf u Ufa Uf uGf u Ufa UfaCfg(i nvd A) | 1002 | 335 |
| AM02815-SS | CfsasCfaAfuGfcUfcAfgAfcGfc(invdA) | 1003 | 336 |
| AM02816-SS | Af scs Afa UfgCf u Cf a Gf a CfgCfa (i nvd A) | 1004 | 337 |
| AM02817-SS | CfsgsAfaAfuCfcAfgAfuCfcUfg(invdA) | 1005 | 338 |
| AM02818-SS | AfscsGfaUfgCfuCfaGfaUfgCfa(invdA) | 1006 | 339 |
| AM02819-SS | CfsasCfaCfcAfgCfaUfaGfuCfg(invdA) | 1007 | 340 |
| AM02820-SS | AfsgsUfcGfgAfcCfcCfaGfaAfa(invdA) | 1008 | 341 |
| AM02821-SS | AfsgsAfuGfcUfgAfgAfuUfcGfc(invdA) | 1009 | 342 |
| AM02822-SS | AfsusCfaAfgUfgUfcCfuUfgCfa(invdA) | 1010 | 343 |
| AM02823-SS | GfsusUfaUfcGfaGfgCfuCfaUfu(invdA) | 1011 | 344 |
| AM02824-SS | UfsusAfuCfgAfgGfcUfcAfuUfc(invdA) | 1012 | 345 |
| AM02825-SS | AfsasCfcUfgAfcAfcAfaUfgUfc(invdA) | 1013 | 346 |
| AM02826-SS | AfsusCfgAfgGfcUfcAf u UfcUfc(i nvd A) | 1014 | 347 |
| AM02827-SS | Af sa s U f a Cf u Af cCf c Af a Af u G fg (i n vd A) | 1015 | 348 |
| AM02828-SS | U f sa sCf u Af cCf c Af a Af u G fg U fg (i n vd A) | 1016 | 349 |
| AM02829-SS | AfsasCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfc(invdA) | 1017 | 350 |
| AM02830-SS | Af scs Afg Af a U f c Af gG f u G f u Cf c (i n vd A) | 1018 | 351 |
| uAuAusAfsgUfuauCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(Cll-PEG3- | |||
| AM02861-SS | NAG3) | 1019 | 308 |
| AM02941-SS | uAuAusasguuaucgAfgGfcucauucuca(Cll-PEG3-NAG3) | 1020 | 308 |
| AM02942-SS | uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuca(Cll-PEG3-NAG3) | 1021 | 308 |
| AM02946-SS | uAuAuscsagaaaCfagAfAfuCfagguguca(Cll-PEG3-NAG3) | 1022 | 309 |
| AM02947-SS | uAuAuscsagaaaCfaGfaAfuCfagguguca(Cll-PEG3-NAG3) | 1023 | 309 |
| AM02948-SS | uAuAuscsagaaacaGfaAfucagguguca(Cll-PEG3-NAG3) | 1024 | 309 |
| AM02949-SS | uAuAuscsagaaacagAfAfucagguguca(Cll-PEG3-NAG3) | 1025 | 309 |
- 37 038478
| AM03030-SS | (CTeapMn)uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(C 11-PEG3-NAG3) | 1026 | 309 |
| AM03036-SS | uAuAusCfsagaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(Cll-PEG3- NAG3) | 1027 | 309 |
| AM03037-SS | uAuAusCfsagaaaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf(Cll-PEG3- NAG3) | 1028 | 309 |
| AM03038-SS | uAuAusCfsagaaaCfagaAfuCfaggUfgUfcAf(Cll-PEG3-NAG3) | 1029 | 309 |
| AM03039-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfagGfuGfucAf(Cll-PEG3- NAG3) | 1030 | 309 |
| AM03042-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfucagguguca(Cll-PEG3-NAG3) | 1031 | 309 |
| AM03060-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaggugUfca(Cll-PEG3- NAG3) | 1032 | 309 |
| AM03061-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfagguguca(Cll-PEG3- NAG3) | 1033 | 309 |
| AM03062-SS | uAuAusCfsagaaaCfaGfAfAfuCfaggugUfca(Cll-PEG3-NAG3) | 1034 | 309 |
| AM03064-SS | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfaAfuCfaGfgugucAf(Cll-PEG3- NAG3) | 1035 | 309 |
| AM03122-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfCMAM(Cll- PEG3-NAG3) | 1036 | 308 |
| AM03123-SS | uAuAUuNAAfsgsUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(Cll- PEG3-NAG3) | 1037 | 308 |
| AM03124-SS | uAuAuAfsgsUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(Cll-PEG3- NAG3) | 1038 | 308 |
| AM03125-SS | uAuAusCfsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga(Cll-PEG3- NAG3) | 1039 | 310 |
| AM03126-SS | uAuAuscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgAf(Cll-PEG3- NAG3) | 1040 | 310 |
| AM03128-SS | uAuAuscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga(Cll-PEG3- NAG3) | 1041 | 310 |
| AM03144-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfcAf(C6-PEG4- NAG3) | 1042 | 308 |
| AM03220-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcauucuca | 1043 | 308 |
- 38 038478
| 1532-SS01 | |||
| AM03221-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucauucuca | 1044 | 308 |
| AM03222-SS | u Au AusAfsgu ua uCfgAfGfGfcUfca u ucuca | 1045 | 308 |
| AM03223-SS | uAuAusAfsguuauCfgAfGfGfcucauucuca | 1046 | 308 |
| AM03224-SS | uAuAusasguuauCfgAfGfGfcucauucuca | 1047 | 308 |
| AM03225-SS | uAuAusasguuaucgAfGfGfcucauucuca | 1048 | 308 |
| AM03226-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfdGcUfcauucuca | 1049 | 308 |
| AM03227-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfdGcucauucuca | 1050 | 308 |
| AM03228-SS | uAuAusAfsguuauCfgAfGfdGcUfcauucuca | 1051 | 308 |
| AM03229-SS | uAuAusAfsguuauCfgAfGfdGcucauucuca | 1052 | 308 |
| AM03230-SS | uAuAusasguuauCfgAfGfdGcucauucuca | 1053 | 308 |
| AM03231-SS | uAuAusasguuaucgAfGfdGcucauucuca | 1054 | 308 |
| AM03232-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgaGfGfcUfcauucuca | 1055 | 308 |
| AM03233-SS | uAuAusAfsgUfuAfuCfgaGfGfcucauucuca | 1056 | 308 |
| AM03234-SS | uAuAusAfsguuauCfgaGfGfcUfcauucuca | 1057 | 308 |
| AM03235-SS | uAuAusAfsguuauCfgaGfGfcucauucuca | 1058 | 308 |
| AM03236-SS | uAuAusasguuauCfgaGfGfcucauucuca | 1059 | 308 |
| AM03237-SS | uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuca | 1060 | 308 |
| uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcauucuca(Cll-PEG3- | |||
| AM03238-SS | NAG3) | 1061 | 308 |
| AM03240-SS | uAuAusAfsguuauCfgAfGfGfcUfcauucuca(Cll-PEG3-NAG3) | 1062 | 308 |
| AM03330-SS | u A u A u s Af sg U f u Af u Cfg AfG f G f c U f c Af u Uf c U f c Af | 1063 | 308 |
| 1532-SS00 | |||
| AM03291-SS | uAuAusCfsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgAf | 1064 | 310 |
| AM03292-SS | u Au AusCfsagcCfcCf u Ufa Uf ugu Ufa UfaCfga | 1065 | 310 |
| AM03293-SS | u Au AusCfsagcCfcCf u Ufa Uf ugu ua uaCfga | 1066 | 310 |
| AM03294-SS | uAuAuscsagccccuUfaUfuguuauacga | 1067 | 310 |
| AM03295-SS | uAuAuscsagccccuuAfUfuguuauacga | 1068 | 310 |
| AM03296-SS | u Au AusCfsagcCfcCf u UfAf Uf ugu Ufa UfaCfga | 1069 | 310 |
| AM03297-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfAfUfuguuauaCfga | 1070 | 310 |
| AM03298-SS | uAuAuscsagccccuUfAfUfuguuauacga | 1071 | 310 |
| AM03299-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuuAfUfuguuauaCfga | 1072 | 310 |
- 39 038478
| AM03277-SS | uAuAuscsagccccuUfaUfuguuauacga(Cll-PEG3-NAG3) | 1073 | 310 |
| AM03275-SS | u Au AusCfsagcCfcCf u Ufa Uf ugu Ufa UfaCfga (Cl 1-PEG 3- NAG3) | 1074 | 310 |
| AM03276-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfaUfuguuauaCfga(Cll-PEG3-NAG3) | 1075 | 310 |
| AM03278-SS | uAuAuscsagccccuuAfUfuguuauacga(Cll-PEG3-NAG3) | 1076 | 310 |
| AM03287-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfAfUfuguUfaUfaCfga(Cll-PEG3- NAG3) | 1077 | 310 |
| AM03288-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuUfAfUfuguuauaCfga(Cll-PEG3-NAG3) | 1078 | 310 |
| AM03289-SS | uAuAuscsagccccuUfAfUfuguuauacga(Cll-PEG3-NAG3) | 1079 | 310 |
| AM03290-SS | uAuAusCfsagcCfcCfuuAfUfuguuauaCfga(Cll-PEG3-NAG3) | 1080 | 310 |
| AM03243-SS | uAuAusasguuaucgAfGfGfcucauucuca(Cll-PEG3-NAG3) | 1081 | 308 |
| AM03424-SS | (Chol-TEG)uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuc(invdA) | 1082 | 308 |
| AM03425-SS | (Chol-TEG)uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuca | 1083 | 308 |
| AM03426-SS | (Chol- TEG)uAuAusAfgUfuAfuCfgAfGfGfcUfcAfuUfcUfc(invdA) | 1084 | 308 |
| AM03457-SS | CfscsCfcUfuAfuUfgUfuAfuAfca(NAG13) | 1085 | 334 |
| AM03458-SS | CfscsCf u Ufa Uf uGf u Ufa UfaCfga (N AG 13) | 1086 | 335 |
| AM03459-SS | AfsgsAfuGfcUfgAfgAfuUfcGfca(NAG13) | 1087 | 342 |
| AM03460-SS | GfsusUfaUfcGfaGfgCfuCfaUfua(NAG13) | 1088 | 344 |
| AM03461-SS | Af s u sCfg AfgGf c U f c Af u UfcUfca(NAG13) | 1089 | 347 |
| AM03462-SS | AfsasCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfca(NAG13) | 1090 | 350 |
| AM03489-SS | uAuAusasguuaucgaGfGfcucauucuca(NAG13) | 1091 | 308 |
| AM03492-SS | uAuAusCfsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga(NAG13) | 1092 | 310 |
| AM03544-SS | uAuAuscsagcccCfuUfaUfuguuauacga(NAG13) | 1093 | 310 |
| AM03545-SS | uAuAuscsagccccuuAfUfuGfuuauacga(NAG13) | 1094 | 310 |
| AM03546-SS | uAuAuscsagccccuUfAfUfuguuauacga(NAG13) | 1095 | 310 |
| AM03547-SS | u Au A u s Af sg U f u Af u Cfg AfG f Gf c U f c Af u U f c U f c Af (N AG 13) | 1096 | 308 |
| AM03650-SS | uAuAusasguuaucgAfGfGfcucauucuca(NAG13) | 1097 | 308 |
| AM03651-SS | uAuAuscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga(NAG13) | 1098 | 310 |
| AM03670-SS | uAuAuscsagcgccuUfAfUfuguuauacga(NAG13) | 1099 | 352 |
| AM03683-SS | uAuAuscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfga | 1100 | 310 |
| AM03741-SS | cscsccUfUfAfuuguuauaca(NAG13) | 1101 | 334 |
- 40 038478
| AM03742-SS | cscsccUfUfAfuuguuauaCMAM(NAG13) | 1102 | 334 |
| AM03743-SS | CMsCMsccUfUfAfuuguuauaCMAM(NAG13) | 1103 | 334 |
| AM03746-SS | cscscuUfAfUfuguuauacga(NAG13) | 1104 | 335 |
| AM03747-SS | cscscuUfAfUfuguuauacGMAM(NAG13) | 1105 | 335 |
| AM03748-SS | CMsCMscuUfAfUfuguuauacGMAM(NAG13) | 1106 | 335 |
| AM03751-SS | asuscgAfGfGfcucauucuca(NAG13) | 1107 | 347 |
| AM03752-SS | asuscgAfGfGfcucauucuCMAM(NAG13) | 1108 | 347 |
| AM03753-SS | AMsTMscgAfGfGfcucauucuCMAM(NAG13) | 1109 | 353 |
| AM03757-SS | asascaGfAfAfucagguguca(NAG13) | 1110 | 350 |
| AM03758-SS | asascaGfAfAfucagguguCMAM(NAG13) | 1111 | 350 |
| AM03759-SS | AMsAMscaGfAfAfucagguguCMAM(NAG13) | 1112 | 350 |
| AM03859-SS | (NAG18)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1113 | 308 |
| AM03861-SS | (NAG18)uauauscsaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfg(invdA) | 1114 | 310 |
| AM03879-SS | (NAG4)uscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1115 | 354 |
| AM03880-SS | (NAG4)uscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1116 | 355 |
| AM03881-SS | (NAG24)uscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1117 | 354 |
| AM03882-SS | (NAG4)usaguuaucgAfGfGfcucauucucausu(invAb) | 1118 | 356 |
| AM03928-SS | uAuAuscsagcccCfuUfAfUfuguuauacga(NAG13) | 1119 | 310 |
| AM03931-SS | uAuAusasguuauCfgAfGfGfcucauucuca(NAG13) | 1120 | 308 |
| AM03968-SS | (NAG4)uauauscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgs(invdA) | 1121 | 310 |
| AM03970-SS | (NAG4)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1122 | 357 |
| AM04138-SS | (NAG25)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1123 | 308 |
| AM04152-SS | (Alk-PEG5-C6)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuCM(invdA) | 1124 | 308 |
| (Alk-SMPT- | |||
| AM04214-SS | C6)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuCM(invdA) | 1125 | 308 |
| AM04233-SS | (NAG26)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuCM(invdA) | 1126 | 308 |
| AM04372-SS | (NAG27)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuCM(invdA) | 1127 | 308 |
| AM04381-SS | (NAG25)auauscsagccccuUfAfUfuguuauacga(invdT) | 1128 | 358 |
| AM04382-SS | (NAG25)uauscsagccccuUfAfUfuguuauacgau(invdT) | 1129 | 359 |
| AM04391-SS | (NAG25)auausasguuaucgAfGfGfcucauucuca(invdT) | 1130 | 360 |
| AM04392-SS | (NAG25)uausasguuaucgAfGfGfcucauucucau(invdT) | 1131 | 361 |
| AM04412-SS | (NAG25)uauauscsagccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1132 | 310 |
- 41 038478
| AM04414-SS | (NAG25)(invAb)gccccuUfAfUfuguuauacgauus(invAb) | 1133 | 357 |
| AM04416-SS | (NAG25)(invAb)uuaucgAfGfGfcucauucucausu(invAb) | 1134 | 362 |
| AM04496-SS | (NAG25)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb | 1135 | 357 |
| AM04497-SS | (NAG29)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1136 | 308 |
| AM04499-SS | (NAG28)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb | 1137 | 357 |
| AM04498-SS | (NAG29)uauauaasuuaucgaGfGfcucauucucsa(invAb) | 1138 | 363 |
| AM04500-SS | (NAG30)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb | 1139 | 357 |
| AM04502-SS | (NAG25)uauauaasuuaucgaGfGfcucauucucsa(invAb) | 1140 | 363 |
| AM04535-SS | (NAG25)uauaucsasgccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1141 | 310 |
| AM04536-SS | (NAG25)uauaucasgccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1142 | 310 |
| AM04537-SS | (NAG25)uauauasgsuuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1143 | 308 |
| AM04538-SS | (NAG25)uauauagsuuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1144 | 308 |
| AM04543-SS | (NAG30)uscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1145 | 355 |
| AM04578-SS | (NAG25)ggcsagccccuUfAfUfuguuauacgAMs(invdT)dT | 1146 | 364 |
| AM04588-SS | (NAG25)ggcsagccccuUfAfUfuguuauacgAMsuu(invdT) | 1147 | 365 |
| AM04579-SS | (NAG25)GuNAgcsagccccuUfAfUfuguuauacgAMs(invdT)dT | 1148 | 364 |
| AM04580-SS | (NAG25)ggcs(invdA)gccccuUfAfUfuguuauacgAMs(invdT)dT | 1149 | 364 |
| AM04581-SS | (NAG25)csagccccuUfAfUfuguuauacgAMs(invdT)dTdTdT | 1150 | 366 |
| AM04611-SS | (NAG31)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb | 1151 | 357 |
| AM04612-SS | (NAG32)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb | 1152 | 357 |
| AM04669-SS | (NAG25)uauauagsusuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1153 | 308 |
| AM04670-SS | (NAG25)uauauagususaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1154 | 308 |
| AM04671-SS | (NAG25)gcgausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1155 | 367 |
| AM04672-SS | (NAG25)ugaausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1156 | 368 |
| AM04673-SS | (NAG25)aucgusasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1157 | 369 |
| AM04674-SS | (NAG25)u(invdA)uausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1158 | 308 |
| AM04675-SS | (NAG25)uaua(invdA)sasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1159 | 370 |
- 42 038478
| AM04676-SS | (NAG25)uauaus(invdA)sguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1160 | 308 |
| AM04726-SS | (NAG30)aGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1161 | 371 |
| AM04727-SS | (NAG30)aaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1162 | 372 |
| AM04728-SS | (NAG30)sasGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1163 | 371 |
| AM04729-SS | (NAG30)gscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1164 | 373 |
| AM04737-SS | (NAG25)uauauagsuuaucgaGfGfcucauucucsa(invAb) | 1165 | 374 |
| AM04741-SS | (NAG30)sgscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1166 | 373 |
| AM04742-SS | (NAG33)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb | 1167 | 357 |
| AM04743-SS | (NAG34)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb | 1168 | 357 |
| AM04744-SS | (NAG35)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb | 1169 | 357 |
| AM04803-SS | (NAG30)acGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgsa(invAb) | 1170 | 375 |
| AM04804-SS | (NAG30)sasaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1171 | 372 |
| AM04807-SS | (NAG30)sascGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1172 | 375 |
| AM04806-SS | (NAG30)sgscaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1173 | 373 |
| AM04808-SS | (NAG31)sGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1174 | 376 |
| AM04809-SS | (NAG31)saGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1175 | 377 |
| AM04810-SS | (NAG31)sasaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1176 | 372 |
| AM04811-SS | (NAG31)sasaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1177 | 378 |
| AM04812-SS | (NAG31)sasaGfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfg(invdA)usu(in vAb) | 1178 | 378 |
| AM04813-SS | (NAG31)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1179 | 308 |
| AM04816-SS | (NAG31)uauscsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1180 | 379 |
| AM04817-SS | (NAG31)uagscsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1181 | 380 |
| AM04835-SS | (NAG31)uaucagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1182 | 379 |
| AM04819-SS | (NAG31)sgscagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1183 | 381 |
| AM04820-SS | (NAG31)sgscagccccuUfAfUfuguuauacgsa(invAb) | 1184 | 373 |
| AM04862-SS | (NAG25)auaagasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1185 | 382 |
| AM04863-SS | (NAG25)auaagsasguuaucgAfGfGfcucauucuc(invdA) | 1186 | 382 |
| AM04864-SS | (NAG25)auaggcsagccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1187 | 383 |
- 43 038478
| AM04865-SS | (NAG25)auaggscsagccccuUfAfUfuguuauacg(invdA) | 1188 | 383 |
| AM04866-SS | (NAG25)scsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1189 | 384 |
| AM04867-SS | (NAG31)scsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1190 | 384 |
| AM04868-SS | (NAG25)sgsccccuUfAfUfuguuauacgauus(invAb) | 1191 | 376 |
| AM04869-SS | (NAG31)sgsccccuUfAfUfuguuauacgauus(invAb) | 1192 | 376 |
| AM04870-SS | (NAG25)sGfsccccullfAfUfuguuauacgauus(invAb) | 1193 | 376 |
| AM04978-SS | (NAG31)sGfscCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgauus(invAb) | 1194 | 376 |
| (NAG25)uauauscsagcccc(NOTA- | |||
| AM05070-SS | dT)UfAfUfuguuauacg(invdA) | 1195 | 385 |
| (NAG25)(invAb)GfcCfcCf(NOTA- | |||
| AM05072-SS | dT)UfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb) | 1196 | 1241 |
| 1532-SS02 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucAfuucuca | 1197 | 308 |
| 1532-SS03 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucauUfcuca | 1198 | 308 |
| 1532-SS04 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucauucUfca | 1199 | 308 |
| 1532-SS05 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfGfGfcucauucucAf | 1200 | 308 |
| 1532-SS06 | u Au AusAfsgUf uAfuCfgAfgGfcUfca u ucucAf | 1201 | 308 |
| 1532-SS07 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgAfgGfcucAfuucucAf | 1202 | 308 |
| 1532-SS08 | u Au AusAfsgUf u Af uCfgAfgGfcuca u UfcucAf | 1203 | 308 |
| 1532-SS09 | u Au AusAfsgUf u Af uCfgAfgGfcuca u ucUfcAf | 1204 | 308 |
| 1532-SS10 | u Au AusAfsgUf uAf uCfgAfgGfcuca u ucucAf | 1205 | 308 |
| 1532-SS11 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgaGfGfcucauucucAf | 1206 | 308 |
| 1532-SS12 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgagGfcUfcauucucAf | 1207 | 308 |
| 1532-SS13 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgagGfcucAfuucucAf | 1208 | 308 |
| 1532-SS14 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgagGfcucauUfcucAf | 1209 | 308 |
| 1532-SS15 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgagGfcucauucUfcAf | 1210 | 308 |
| 1532-SS16 | uAuAusAfsgUfuAfuCfgagGfcucauUfcUfcAf | 1211 | 308 |
| 1532-SS17 | u A u A u s Af sg U f u a u Cfg AfgG f c u ca u U f c U f c Af | 1212 | 308 |
| 1532-SS18 | uAuAusAfsgUfuauCfgaGfGfcucauUfcUfcAf | 1213 | 308 |
| 1532-SS19 | u Au AusAfsgUf ua uCfgagGfcUfca u UfcUfcAf | 1214 | 308 |
| 1532-SS20 | uAuAusAfsgUfuauCfgagGfcucAfuUfcUfcAf | 1215 | 308 |
| 1532-SS21 | uAuAusAfsgUfuauCfgagGfcUfcAfuUfcUfcAf | 1216 | 308 |
| 1532-SS22 | uAuAusAfsguuAfuCfgagGfcUfcAfu UfcUfcAf | 1217 | 308 |
- 44 038478
| 1532-SS23 | uAuAusAfsguuauCfgAfgGfcUfcAfuUfcUfcAf | 1218 | 308 |
| 1532-SS24 | uAuAusAfsguuauCfgaGfGfcUfcAfuUfcUfcAf | 1219 | 308 |
| 1533-CfinSS | uAuAuscsaGfaAfacaGfAfAfucaGfgUfgUfcAf | 1220 | 309 |
| 1533-SS00 | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1221 | 309 |
| 1533-SS01 | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaGfguguca | 1222 | 309 |
| 1533-SS02 | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaggugUfca | 1223 | 309 |
| 1533-SS03 | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaggugucAf | 1224 | 309 |
| 1533-SS04 | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfAfAfuCfaggUfguca | 1225 | 309 |
| 1533-SS05 | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfaAfuCfaGfgugucAf | 1226 | 309 |
| 1533-SS06 | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfaAfuCfaggugUfcAf | 1227 | 309 |
| 1533-SS07 | uAuAusCfsaGfaAfaCfaGfaAfuCfaggUfgucAf | 1228 | 309 |
| 1533-SS08 | uAuAusCfsaGfaAfaCfagAfAfuCfaggugUfcAf | 1229 | 309 |
| 1533-SS09 | uAuAusCfsaGfaAfaCfagaAfuCfaggUfgUfcAf | 1230 | 309 |
| 1533-SS10 | uAuAusCfsaGfaAfaCfagaAfuCfaGfgugUfcAf | 1231 | 309 |
| 1533-SS11 | uAuAusCfsaGfaaaCfagAfAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1232 | 309 |
| 1533-SS20 | |||
| 1533-SS12 | uAuAusCfsaGfaaaCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1233 | 309 |
| 1533-SS13 | uAuAusCfsaGfaAfaCfagaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1234 | 309 |
| 1533-SS14 | uAuAusCfsaGfaaaCfagaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1235 | 309 |
| 1533-SS15 | uAuAusCfsagaAfaCfagaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1236 | 309 |
| 1533-SS16 | uAuAusCfsagaaaCfagAfAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1237 | 309 |
| 1533-SS17 | uAuAusCfsagaaaCfaGfaAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1238 | 309 |
| 1533-SS18 | uAuAusCfsagaaaCfaGfAfAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1239 | 309 |
| 1533-SS19 | uAuAusCfsagaAfaCfagAfAfuCfaGfgUfgUfcAf | 1240 | 309 |
| (NAG37)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgausu(invAb | |||
| AM05341-SS | ) | 1256 | 357 |
| AM05342-SS | (NAG37)scsagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1257 | 381 |
| AM05489-SS | (NAG25)uauausasguuaucgAfGfGfcucauucucas(invAb) | 1269 | 308 |
| AM05491-SS | (NAG25)(invAb)uuaucgAfGfGfcucauucucas(invAb) | 1270 | 1258 |
| AM05494-SS | (NAG25)(invAb)GfcCfcCfuUfAfUfuGfuUfaUfaCfgas(invAb) | 1271 | 1259 |
| AM05499-SS | (NAG25)(invAb)gccccuUfAfUfuguuauacgausu(invAb) | 1272 | 357 |
| AM05500-SS | (NAG25)uauauscsagccccuUfAfUfuguuauacgas(invAb) | 1273 | 310 |
| AM05501-SS | (NAG25)(invAb)gccccuUfAfUfuguuauacgas(invAb) | 1274 | 1259 |
| AM05502-SS | (NAG25)sasagccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1275 | 1261 |
| AM05503-SS | (NAG25)scsagccccuUfAfUfuguuauacgas(invAb) | 1276 | 1260 |
| AM05504-SS | (NAG25)sgsccccuUfAfUfuguuauacgas(invAb) | 1277 | 371 |
| AM05505-SS | (NAG25)sgsccccuUfAfUfuguuauacgs(invdA) | 1278 | 371 |
| AM05506-SS | (NAG25)sasagccccuUfAfUfuguuauacgas(invAb) | 1279 | 1261 |
- 45 038478
Смысловую цепь, содержащую последовательность, приведенную в табл. 2В, можно гибридизировать с любой антисмысловой цепью, содержащей последовательность, приведенную в табл. 2А, при условии, что две последовательности имеют область по меньшей мере 90% комплементарности на протяжении непрерывной последовательности из 16, 17, 18, 19, 20 или 21 нуклеотида. Типовые агенты РНКи ЛПА представлены как ID дуплекса №, приведенные в табл. 3А и 3В.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит любую из ID дуплекса №, представленных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА состоит из любой из ID дуплекса №, представленных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит нуклеотидные последовательности смысловой цепи и антисмысловой цепи любой из ID дуплекса №, представленных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит нуклеотидные последовательности смысловой цепи и антисмысловой цепи любой из ID дуплекса №, представленных в данном документе, и нацеливающую группу и/или связующую группу, причем нацеливающая группа и/или связующая группа ковалентно связана (т.е. конъюгирована) со смысловой цепью или антисмысловой цепью. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит модифицированные нуклеотидные последовательности смысловой цепи и антисмысловой цепи любой из ID дуплекса №, представленных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит модифицированные нуклеотидные последовательности смысловой цепи и антисмысловой цепи любой из ID дуплекса №, представленных в данном документе, и нацеливающую группу и/или связующую группу, причем нацеливающая группа и/или связующая группа ковалентно связана (т. е. конъюгирована) со смысловой цепью или антисмысловой цепью.
Таблица 3А. Дуплексы агентов РНКи ЛПА с номерами ID дуплексов
| ID дуплекса | ID | ID | ID дуплекс | ID антисмыслов ой цепи | ID смысловой цепи | |||||
| антисмыслов ой цепи | ID смысловой цепи | ID дуплекса | антисмыслов ой цепи | ID смысловой цепи | ||||||
| AD00571 | AM01240-AS | AM01173-SS | AD02120 | AM03257-AS | AM03229-SS | AD02500 | AM03107-AS | AM03295-SS | ||
| AD00572 | AM01241-AS | AM01174-SS | AD02121 | AM03257-AS | AM03230-SS | AD02501 | AM03279-AS | AM03295-SS | ||
| AD00573 | AM01242-AS | AM01175-SS | AD02122 | AM03257-AS | AM03231-SS | AD02502 | AM03280-AS | AM03295-SS | ||
| AD00574 | AM01243-AS | AM01176-SS | AD02123 | AM03257-AS | AM03232-SS | AD02503 | AM03281-AS | AM03295-SS | ||
| AD00575 | AM01244-AS | AM01177-SS | AD02124 | AM03257-AS | AM03233-SS | AD02504 | AM03282-AS | AM03295-SS | ||
| AD00576 | AM01245-AS | AM01178-SS | AD02125 | AM03257-AS | AM03234-SS | AD02505 | AM03283-AS | AM03295-SS | ||
| AD00577 | AM01246-AS | AM01179-SS | AD02126 | AM03257-AS | AM03235-SS | AD02506 | AM03284-AS | AM03295-SS | ||
| AD00578 | AM01247-AS | AM01180-SS | AD02127 | AM03257-AS | AM03236-SS | AD02507 | AM03300-AS | AM03295-SS | ||
| AD00579 | AM01248-AS | AM01181-SS | AD02128 | AM03257-AS | AM03237-SS | AD02508 | AM03301-AS | AM03295-SS | ||
| AD00580 | AM01249-AS | AM01182-SS | AD02129 | AM03258-AS | AM03220-SS | AD02509 | AM03107-AS | AM03296-SS | ||
| AD00581 | AM01250-AS | AM01183-SS | AD02130 | AM03258-AS | AM03221-SS | AD02510 | AM03279-AS | AM03296-SS | ||
| AD00582 | AM01251-AS | AM01184-SS | AD02131 | AM03258-AS | AM03222-SS | AD02511 | AM03280-AS | AM03296-SS | ||
| AD00583 | AM01252-AS | AM01185-SS | AD02132 | AM03258-AS | AM03223-SS | AD02512 | AM03281-AS | AM03296-SS | ||
| AD00584 | AM01253-AS | AM01186-SS | AD02133 | AM03258-AS | AM03224-SS | AD02513 | AM03282-AS | AM03296-SS | ||
| AD00585 | AM01254-AS | AM01187-SS | AD02134 | AM03258-AS | AM03225-SS | AD02514 | AM03283-AS | AM03296-SS | ||
| AD00586 | AM01255-AS | AM01188-SS | AD02135 | AM03258-AS | AM03226-SS | AD02515 | AM03284-AS | AM03296-SS | ||
| AD00587 | AM01256-AS | AM01189-SS | AD02136 | AM03258-AS | AM03227-SS | AD02516 | AM03300-AS | AM03296-SS |
- 46 038478
| AD00588 AD00589 AD00590 | AM01257-AS AM01258-AS AM01259-AS | AM01190-SS AM01191-SS AM01192-SS | AD02137 AD02138 AD02139 | AM03258-AS AM03258-AS AM03258-AS | AM03228-SS AM03229-SS AM03230-SS | AD02517 AD02518 AD02519 | AM03301-AS AM03107-AS AM03279-AS | AM03296-SS AM03297-SS AM03297-SS | ||
| AD00591 | AM01260-AS | AM01193-SS | AD02140 | AM03258-AS | AM03231-SS | AD02520 | AM03280-AS | AM03297-SS | ||
| AD00592 | AM01261-AS | AM01194-SS | AD02141 | AM03258-AS | AM03232-SS | AD02521 | AM03281-AS | AM03297-SS | ||
| AD00593 | AM01262-AS | AM01195-SS | AD02142 | AM03258-AS | AM03233-SS | AD02522 | AM03282-AS | AM03297-SS | ||
| AD00594 | AM01263-AS | AM01196-SS | AD02143 | AM03258-AS | AM03234-SS | AD02523 | AM03283-AS | AM03297-SS | ||
| AD00595 | AM01264-AS | AM01197-SS | AD02144 | AM03258-AS | AM03235-SS | AD02524 | AM03284-AS | AM03297-SS | ||
| AD00596 | AM01265-AS | AM01198-SS | AD02145 | AM03258-AS | AM03236-SS | AD02525 | AM03300-AS | AM03297-SS | ||
| AD00597 | AM01266-AS | AM01199-SS | AD02146 | AM03258-AS | AM03237-SS | AD02526 | AM03301-AS | AM03297-SS | ||
| AD00598 | AM01267-AS | AM01200-SS | AD02147 | AM03259-AS | AM03220-SS | AD02527 | AM03107-AS | AM03298-SS | ||
| AD00599 | AM01268-AS | AM01201-SS | AD02148 | AM03259-AS | AM03221-SS | AD02528 | AM03279-AS | AM03298-SS | ||
| AD00600 | AM01269-AS | AM01202-SS | AD02149 | AM03259-AS | AM03222-SS | AD02529 | AM03280-AS | AM03298-SS | ||
| AD00601 | AM01270-AS | AM01203-SS | AD02150 | AM03259-AS | AM03223-SS | AD02530 | AM03281-AS | AM03298-SS | ||
| AD00602 | AM01271-AS | AM01204-SS | AD02151 | AM03259-AS | AM03224-SS | AD02531 | AM03282-AS | AM03298-SS | ||
| AD00603 | AM01272-AS | AM01205-SS | AD02152 | AM03259-AS | AM03225-SS | AD02532 | AM03283-AS | AM03298-SS | ||
| AD00604 | AM01273-AS | AM01206-SS | AD02153 | AM03259-AS | AM03226-SS | AD02533 | AM03284-AS | AM03298-SS | ||
| AD00605 | AM01274-AS | AM01207-SS | AD02154 | AM03259-AS | AM03227-SS | AD02534 | AM03300-AS | AM03298-SS | ||
| AD00606 | AM01275-AS | AM01208-SS | AD02155 | AM03259-AS | AM03228-SS | AD02535 | AM03301-AS | AM03298-SS | ||
| AD00607 | AM01276-AS | AM01209-SS | AD02156 | AM03259-AS | AM03229-SS | AD02536 | AM03107-AS | AM03299-SS | ||
| AD00608 | AM01277-AS | AM01210-SS | AD02157 | AM03259-AS | AM03230-SS | AD02537 | AM03279-AS | AM03299-SS | ||
| AD00609 | AM01278-AS | AM01211-SS | AD02158 | AM03259-AS | AM03231-SS | AD02538 | AM03280-AS | AM03299-SS | ||
| AD00610 | AM01279-AS | AM01212-SS | AD02159 | AM03259-AS | AM03232-SS | AD02539 | AM03281-AS | AM03299-SS | ||
| AD00611 | AM01280-AS | AM01213-SS | AD02160 | AM03259-AS | AM03233-SS | AD02540 | AM03282-AS | AM03299-SS | ||
| AD00612 | AM01281-AS | AM01214-SS | AD02161 | AM03259-AS | AM03234-SS | AD02541 | AM03283-AS | AM03299-SS | ||
| AD00613 | AM01282-AS | AM01215-SS | AD02162 | AM03259-AS | AM03235-SS | AD02542 | AM03284-AS | AM03299-SS | ||
| AD00614 | AM01283-AS | AM01216-SS | AD02163 | AM03259-AS | AM03236-SS | AD02543 | AM03300-AS | AM03299-SS | ||
| AD00615 | AM01284-AS | AM01217-SS | AD02164 | AM03259-AS | AM03237-SS | AD02544 | AM03301-AS | AM03299-SS | ||
| AD00616 | AM01285-AS | AM01218-SS | AD02165 | AM03260-AS | AM03220-SS | AD02545 | AM03301-AS | AM03277-SS | ||
| AD00617 | AM01286-AS | AM01219-SS | AD02166 | AM03260-AS | AM03221-SS | AD02546 | AM03107-AS | AM03275-SS | ||
| AD00618 | AM01287-AS | AM01220-SS | AD02167 | AM03260-AS | AM03222-SS | AD02547 | AM03107-AS | AM03276-SS | ||
| AD00619 | AM01288-AS | AM01221-SS | AD02168 | AM03260-AS | AM03223-SS | AD02548 | AM03107-AS | AM03277-SS | ||
| AD00620 | AM01289-AS | AM01222-SS | AD02169 | AM03260-AS | AM03224-SS | AD02549 | AM03107-AS | AM03278-SS | ||
| AD00621 | AM01290-AS | AM01223-SS | AD02170 | AM03260-AS | AM03225-SS | AD02550 | AM03107-AS | AM03287-SS | ||
| AD00622 | AM01291-AS | AM01224-SS | AD02171 | AM03260-AS | AM03226-SS | AD02551 | AM03107-AS | AM03288-SS | ||
| AD00623 | AM01292-AS | AM01225-SS | AD02172 | AM03260-AS | AM03227-SS | AD02552 | AM03107-AS | AM03289-SS | ||
| AD00624 | AM01293-AS | AM01226-SS | AD02173 | AM03260-AS | AM03228-SS | AD02553 | AM03107-AS | AM03290-SS | ||
| AD00625 | AM01294-AS | AM01227-SS | AD02174 | AM03260-AS | AM03229-SS | AD02554 | AM03279-AS | AM02537-SS | ||
| AD00626 | AM01295-AS | AM01228-SS | AD02175 | AM03260-AS | AM03230-SS | AD02555 | AM03280-AS | AM02537-SS | ||
| AD00627 | AM01296-AS | AM01229-SS | AD02176 | AM03260-AS | AM03231-SS | AD02556 | AM03281-AS | AM02537-SS | ||
| AD00628 | AM01297-AS | AM01230-SS | AD02177 | AM03260-AS | AM03232-SS | AD02557 | AM03282-AS | AM02537-SS | ||
| AD00629 | AM01298-AS | AM01231-SS | AD02178 | AM03260-AS | AM03233-SS | AD02558 | AM03283-AS | AM02537-SS |
- 47 038478
| AD00630 AM01299-AS AM01232-SS | AD02179 AM03260-AS AM03234-SS | AD02559 AM03284-AS AM02537-SS | ||
| AD00631 AM01300-AS AM01233-SS AD00632 AM01301-AS AM01234-SS AD00633 AM01302-AS AM01235-SS AD00634 AM01303-AS AM01236-SS AD00635 AM01304-AS AM01237-SS | AD02180 AM03260-AS AM03235-SS AD02181 AM03260-AS AM03236-SS AD02182 AM03260-AS AM03237-SS AD02183 AM03261-AS AM03220-SS AD02184 AM03261-AS AM03221-SS | AD02560 AM03300-AS AM02537-SS AD02561 AM03301-AS AM02537-SS AD02609 AM03375-AS AM03277-SS AD02610 AM03376-AS AM03277-SS AD02611 AM03375-AS AM03278-SS | ||
| AD00636 AM01305-AS AM01238-SS AD00637 AM01306-AS AM01239-SS AD01068 AM01796-AS AM01795-SS AD01069 AM01798-AS AM01797-SS AD01070 AM01800-AS AM01799-SS | AD02185 AM03261-AS AM03222-SS AD02186 AM03261-AS AM03223-SS AD02187 AM03261-AS AM03224-SS AD02188 AM03261-AS AM03225-SS AD02189 AM03261-AS AM03226-SS | AD02612 AM03376-AS AM03278-SS AD02613 AM03375-AS AM03289-SS AD02614 AM03376-AS AM03289-SS AD02615 AM03377-AS AM02941-SS AD02616 AM03259-AS AM02941-SS | ||
| AD01071 AM01802-AS AM01801-SS AD01072 AM01804-AS AM01803-SS AD01073 AM01806-AS AM01805-SS AD01074 AM01808-AS AM01807-SS AD01075 AM01810-AS AM01809-SS | AD02190 AM03261-AS AM03227-SS AD02191 AM03261-AS AM03228-SS AD02192 AM03261-AS AM03229-SS AD02193 AM03261-AS AM03230-SS AD02194 AM03261-AS AM03231-SS | AD02617 AM03377-AS AM02942-SS AD02618 AM03259-AS AM02942-SS AD02619 AM03377-AS AM03243-SS AD02620 AM03259-AS AM03243-SS AD02662 AM02860-AS AM03424-SS | ||
| AD01076 AM01812-AS AM01811-SS AD01077 AM01814-AS AM01813-SS AD01078 AM01816-AS AM01815-SS AD01079 AM01818-AS AM01817-SS AD01184 AM02003-AS AM02006-SS | AD02195 AM03261-AS AM03232-SS AD02196 AM03261-AS AM03233-SS AD02197 AM03261-AS AM03234-SS AD02198 AM03261-AS AM03235-SS AD02199 AM03261-AS AM03236-SS | AD02663 AM02860-AS AM03425-SS AD02664 AM03427-AS AM03426-SS AD02682 AM02775-AS AM03457-SS AD02683 AM02776-AS AM03458-SS AD02684 AM02783-AS AM03459-SS | ||
| AD01185 AM02004-AS AM02006-SS AD01186 AM02005-AS AM02006-SS AD01187 AM02007-AS AM02010-SS AD01188 AM02008-AS AM02010-SS AD01189 AM02009-AS AM02010-SS | AD02200 AM03261-AS AM03237-SS AD02201 AM03262-AS AM03220-SS AD02202 AM03262-AS AM03221-SS AD02203 AM03262-AS AM03222-SS AD02204 AM03262-AS AM03223-SS | AD02685 AM02785-AS AM03460-SS AD02686 AM02788-AS AM03461-SS AD02687 AM02791-AS AM03462-SS AD02696 AM02860-AS AM03243-SS AD02697 AM03107-AS AM03277-SS | ||
| AD01190 AM02011-AS AM02014-SS AD01191 AM02012-AS AM02014-SS AD01192 AM02013-AS AM02014-SS AD01193 AM02015-AS AM02018-SS AD01194 AM02016-AS AM02018-SS | AD02205 AM03262-AS AM03224-SS AD02206 AM03262-AS AM03225-SS AD02207 AM03262-AS AM03226-SS AD02208 AM03262-AS AM03227-SS AD02209 AM03262-AS AM03228-SS | AD02698 AM03107-AS AM03278-SS AD02699 AM03107-AS AM03289-SS AD02710 AM03486-AS AM03489-SS AD02711 AM03487-AS AM03489-SS AD02712 AM03488-AS AM03489-SS | ||
| AD01195 AM02017-AS AM02018-SS AD01196 AM02019-AS AM02022-SS AD01197 AM02020-AS AM02022-SS AD01198 AM02021-AS AM02022-SS AD01199 AM02023-AS AM02026-SS | AD02210 AM03262-AS AM03229-SS AD02211 AM03262-AS AM03230-SS AD02212 AM03262-AS AM03231-SS AD02213 AM03262-AS AM03232-SS AD02214 AM03262-AS AM03233-SS | AD02713 AM02860-AS AM03489-SS AD02714 AM03490-AS AM03492-SS AD02715 AM03491-AS AM03492-SS AD02716 AM02531-AS AM03492-SS AD02717 AM03107-AS AM03492-SS | ||
| AD01200 AM02024-AS AM02026-SS AD01201 AM02025-AS AM02026-SS AD01202 AM02027-AS AM02030-SS AD01203 AM02028-AS AM02030-SS AD01204 AM02029-AS AM02030-SS | AD02215 AM03262-AS AM03234-SS AD02216 AM03262-AS AM03235-SS AD02217 AM03262-AS AM03236-SS AD02218 AM03262-AS AM03237-SS AD02219 AM03263-AS AM03220-SS | AD02745 AM03107-AS AM03544-SS AD02746 AM03283-AS AM03544-SS AD02747 AM03300-AS AM03544-SS AD02748 AM03107-AS AM03545-SS AD02749 AM03283-AS AM03545-SS | ||
| AD01205 AM02031-AS AM02034-SS | AD02220 AM03263-AS AM03221-SS | AD02750 AM03300-AS AM03545-SS |
- 48 038478
| AD01206 AD01207 AD01208 AD01209 | AM02032-AS AM02033-AS AM02035-AS AM02036-AS | AM02034-SS AM02034-SS AM02038-SS AM02038-SS | AD02221 AD02222 AD02223 AD02224 | AM03263-AS AM03263-AS AM03263-AS AM03263-AS | AM03222-SS AM03223-SS AM03224-SS AM03225-SS | AD02751 AD02752 AD02753 AD02754 | AM03107-AS AM03283-AS AM03300-AS AM02534-AS | AM03546-SS AM03546-SS AM03546-SS AM03547-SS | ||
| AD01210 | AM02037-AS | AM02038-SS | AD02225 | AM03263-AS | AM03226-SS | AD02755 | AM02857-AS | AM03547-SS | ||
| AD01211 | AM02039-AS | AM02042-SS | AD02226 | AM03263-AS | AM03227-SS | AD02819 | AM03377-AS | AM03650-SS | ||
| AD01212 | AM02040-AS | AM02042-SS | AD02227 | AM03263-AS | AM03228-SS | AD02820 | AM03259-AS | AM03650-SS | ||
| AD01213 | AM02041-AS | AM02042-SS | AD02228 | AM03263-AS | AM03229-SS | AD02821 | AM03129-AS | AM03651-SS | ||
| AD01328 | AM02240-AS | AM02211-SS | AD02229 | AM03263-AS | AM03230-SS | AD02825 | AM03655-AS | AM03650-SS | ||
| AD01329 | AM02241-AS | AM02212-SS | AD02230 | AM03263-AS | AM03231-SS | AD02826 | AM03656-AS | AM03650-SS | ||
| AD01330 | AM02242-AS | AM02213-SS | AD02231 | AM03263-AS | AM03232-SS | AD02827 | AM03657-AS | AM03650-SS | ||
| AD01331 | AM02243-AS | AM02214-SS | AD02232 | AM03263-AS | AM03233-SS | AD02828 | AM03658-AS | AM03650-SS | ||
| AD01332 | AM02244-AS | AM02215-SS | AD02233 | AM03263-AS | AM03234-SS | AD02829 | AM03659-AS | AM03650-SS | ||
| AD01333 | AM02245-AS | AM02216-SS | AD02234 | AM03263-AS | AM03235-SS | AD02830 | AM03660-AS | AM03650-SS | ||
| AD01334 | AM02246-AS | AM02217-SS | AD02235 | AM03263-AS | AM03236-SS | AD02831 | AM03661-AS | AM03650-SS | ||
| AD01335 | AM02247-AS | AM02218-SS | AD02236 | AM03263-AS | AM03237-SS | AD02832 | AM03269-AS | AM03650-SS | ||
| AD01336 | AM02248-AS | AM02219-SS | AD02237 | AM03264-AS | AM03220-SS | AD02841 | AM03671-AS | AM03670-SS | ||
| AD01337 | AM02249-AS | AM02220-SS | AD02238 | AM03264-AS | AM03221-SS | AD02842 | AM03672-AS | AM03546-SS | ||
| AD01338 | AM02250-AS | AM02221-SS | AD02239 | AM03264-AS | AM03222-SS | AD02843 | AM03673-AS | AM03546-SS | ||
| AD01339 | AM02251-AS | AM02222-SS | AD02240 | AM03264-AS | AM03223-SS | AD02844 | AM03674-AS | AM03546-SS | ||
| AD01340 | AM02252-AS | AM02223-SS | AD02241 | AM03264-AS | AM03224-SS | AD02845 | AM03675-AS | AM03546-SS | ||
| AD01341 | AM02253-AS | AM02224-SS | AD02242 | AM03264-AS | AM03225-SS | AD02846 | AM03676-AS | AM03546-SS | ||
| AD01342 | AM02254-AS | AM02225-SS | AD02243 | AM03264-AS | AM03226-SS | AD02847 | AM03677-AS | AM03546-SS | ||
| AD01343 | AM02255-AS | AM02226-SS | AD02244 | AM03264-AS | AM03227-SS | AD02848 | AM03678-AS | AM03650-SS | ||
| AD01344 | AM02256-AS | AM02227-SS | AD02245 | AM03264-AS | AM03228-SS | AD02849 | AM03679-AS | AM03650-SS | ||
| AD01345 | AM02257-AS | AM02228-SS | AD02246 | AM03264-AS | AM03229-SS | AD02850 | AM03680-AS | AM03650-SS | ||
| AD01346 | AM02258-AS | AM02229-SS | AD02247 | AM03264-AS | AM03230-SS | AD02851 | AM03681-AS | AM03650-SS | ||
| AD01347 | AM02259-AS | AM02230-SS | AD02248 | AM03264-AS | AM03231-SS | AD02852 | AM03682-AS | AM03650-SS | ||
| AD01348 | AM02260-AS | AM02231-SS | AD02249 | AM03264-AS | AM03232-SS | AD02853 | AM02860-AS | AM03237-SS | ||
| AD01349 | AM02261-AS | AM02232-SS | AD02250 | AM03264-AS | AM03233-SS | AD02854 | AM03377-AS | AM03225-SS | ||
| AD01350 | AM02262-AS | AM02233-SS | AD02251 | AM03264-AS | AM03234-SS | AD02855 | AM03129-AS | AM03683-SS | ||
| AD01351 | AM02263-AS | AM02234-SS | AD02252 | AM03264-AS | AM03235-SS | AD02907 | AM02775-AS | AM03741-SS | ||
| AD01352 | AM02264-AS | AM02235-SS | AD02253 | AM03264-AS | AM03236-SS | AD02908 | AM02775-AS | AM03742-SS | ||
| AD01353 | AM02265-AS | AM02236-SS | AD02254 | AM03264-AS | AM03237-SS | AD02909 | AM02775-AS | AM03743-SS | ||
| AD01354 | AM02266-AS | AM02237-SS | AD02255 | AM03265-AS | AM03220-SS | AD02910 | AM03744-AS | AM03457-SS | ||
| AD01355 | AM02267-AS | AM02238-SS | AD02256 | AM03265-AS | AM03221-SS | AD02911 | AM03745-AS | AM03457-SS | ||
| AD01356 | AM02268-AS | AM02239-SS | AD02257 | AM03265-AS | AM03222-SS | AD02912 | AM03745-AS | AM03742-SS | ||
| AD01462 | AM02404-AS | AM02441-SS | AD02258 | AM03265-AS | AM03223-SS | AD02913 | AM02776-AS | AM03746-SS | ||
| AD01463 | AM02406-AS | AM02442-SS | AD02259 | AM03265-AS | AM03224-SS | AD02914 | AM02776-AS | AM03747-SS | ||
| AD01464 | AM02408-AS | AM02443-SS | AD02260 | AM03265-AS | AM03225-SS | AD02915 | AM02776-AS | AM03748-SS | ||
| AD01465 | AM02410-AS | AM02444-SS | AD02261 | AM03265-AS | AM03226-SS | AD02916 | AM03749-AS | AM03458-SS | ||
| AD01466 | AM02412-AS | AM02445-SS | AD02262 | AM03265-AS | AM03227-SS | AD02917 | AM03750-AS | AM03458-SS |
- 49 038478
| AD01467 AM02414-AS AM02446-SS AD01468 AM02416-AS AM02447-SS | AD02263 AM03265-AS AM03228-SS AD02264 AM03265-AS AM03229-SS | AD02918 AM03750-AS AM03747-SS AD02919 AM02788-AS AM03751-SS | |
| AD01469 AM02418-AS AM02448-SS AD01529 AM02531-AS AM02537-SS AD01530 AM02532-AS AM02538-SS AD01531 AM02533-AS AM02539-SS AD01532 AM02534-AS AM02540-SS | AD02265 AM03265-AS AM03230-SS AD02266 AM03265-AS AM03231-SS AD02267 AM03265-AS AM03232-SS AD02268 AM03265-AS AM03233-SS AD02269 AM03265-AS AM03234-SS | AD02920 AM02788-AS AM03752-SS AD02921 AM02788-AS AM03753-SS AD02922 AM03754-AS AM03461-SS AD02923 AM03755-AS AM03461-SS AD02924 AM03756-AS AM03461-SS | |
| AD01533 AM02535-AS AM02541-SS AD01534 AM02536-AS AM02542-SS AD01708 AM02755-AS AM02793-SS AD01709 AM02756-AS AM02794-SS AD01710 AM02757-AS AM02795-SS | AD02270 AM03265-AS AM03235-SS AD02271 AM03265-AS AM03236-SS AD02272 AM03265-AS AM03237-SS AD02273 AM03266-AS AM03220-SS AD02274 AM03266-AS AM03221-SS | AD02925 AM03756-AS AM03752-SS AD02926 AM02791-AS AM03757-SS AD02927 AM02791-AS AM03758-SS AD02928 AM02791-AS AM03759-SS AD02929 AM03760-AS AM03462-SS | |
| AD01711 AM02758-AS AM02796-SS AD01712 AM02759-AS AM02797-SS AD01713 AM02760-AS AM02798-SS AD01714 AM02761-AS AM02799-SS AD01715 AM02762-AS AM02800-SS | AD02275 AM03266-AS AM03222-SS AD02276 AM03266-AS AM03223-SS AD02277 AM03266-AS AM03224-SS AD02278 AM03266-AS AM03225-SS AD02279 AM03266-AS AM03226-SS | AD02930 AM03761-AS AM03462-SS AD02931 AM03762-AS AM03462-SS AD02932 AM03762-AS AM03758-SS AD03049 AM03856-AS AM03650-SS AD03050 AM03857-AS AM03651-SS | |
| AD01716 AM02763-AS AM02801-SS AD01717 AM02764-AS AM02802-SS AD01718 AM02765-AS AM02803-SS AD01719 AM02766-AS AM02804-SS AD01720 AM02767-AS AM02805-SS | AD02280 AM03266-AS AM03227-SS AD02281 AM03266-AS AM03228-SS AD02282 AM03266-AS AM03229-SS AD02283 AM03266-AS AM03230-SS AD02284 AM03266-AS AM03231-SS | AD03051 AM03377-AS AM03859-SS AD03052 AM03129-AS AM03861-SS AD03053 AM03862-AS AM03650-SS AD03054 AM03259-AS AM03859-SS AD03058 AM03866-AS AM03546-SS | |
| AD01721 AM02768-AS AM02806-SS AD01722 AM02769-AS AM02807-SS AD01723 AM02770-AS AM02808-SS AD01724 AM02771-AS AM02809-SS AD01725 AM02772-AS AM02810-SS | AD02285 AM03266-AS AM03232-SS AD02286 AM03266-AS AM03233-SS AD02287 AM03266-AS AM03234-SS AD02288 AM03266-AS AM03235-SS AD02289 AM03266-AS AM03236-SS | AD03059 AM03867-AS AM03546-SS AD03060 AM03868-AS AM03546-SS AD03061 AM03869-AS AM03546-SS AD03062 AM03870-AS AM03546-SS AD03063 AM03871-AS AM03546-SS | |
| AD01726 AM02773-AS AM02811-SS AD01727 AM02774-AS AM02793-SS AD01728 AM02775-AS AM02794-SS AD01729 AM02776-AS AM02795-SS AD01730 AM02777-AS AM02796-SS | AD02290 AM03266-AS AM03237-SS AD02291 AM03267-AS AM03220-SS AD02292 AM03267-AS AM03221-SS AD02293 AM03267-AS AM03222-SS AD02294 AM03267-AS AM03223-SS | AD03064 AM03872-AS AM03546-SS AD03065 AM03873-AS AM03546-SS AD03066 AM03874-AS AM03546-SS AD03067 AM03875-AS AM03546-SS AD03068 AM03876-AS AM03546-SS | |
| AD01731 AM02778-AS AM02797-SS AD01732 AM02779-AS AM02798-SS AD01733 AM02780-AS AM02799-SS AD01734 AM02781-AS AM02800-SS AD01735 AM02782-AS AM02801-SS | AD02295 AM03267-AS AM03224-SS AD02296 AM03267-AS AM03225-SS AD02297 AM03267-AS AM03226-SS AD02298 AM03267-AS AM03227-SS AD02299 AM03267-AS AM03228-SS | AD03069 AM03877-AS AM03546-SS AD03070 AM03878-AS AM03546-SS AD03071 AM03883-AS AM03879-SS AD03072 AM03884-AS AM03880-SS AD03073 AM03883-AS AM03881-SS | |
| AD01736 AM02783-AS AM02802-SS AD01737 AM02784-AS AM02803-SS AD01738 AM02785-AS AM02804-SS AD01739 AM02786-AS AM02805-SS AD01740 AM02787-AS AM02806-SS | AD02300 AM03267-AS AM03229-SS AD02301 AM03267-AS AM03230-SS AD02302 AM03267-AS AM03231-SS AD02303 AM03267-AS AM03232-SS AD02304 AM03267-AS AM03233-SS | AD03074 AM03885-AS AM03882-SS AD03075 AM03129-AS AM03546-SS AD03114 AM03929-AS AM03651-SS AD03115 AM03930-AS AM03651-SS AD03116 AM03129-AS AM03928-SS |
- 50 038478
| AD01741 AD01742 AD01743 AD01744 AD01745 | AM02788-AS AM02789-AS AM02790-AS AM02791-AS AM02792-AS | AM02807-SS AM02808-SS AM02809-SS AM02810-SS AM02811-SS | AD02305 AD02306 AD02307 AD02308 AD02309 | AM03267-AS AM03267-AS AM03267-AS AM03267-AS AM03268-AS | AM03234-SS AM03235-SS AM03236-SS AM03237-SS AM03220-SS | AD03117 AD03118 AD03119 AD03120 AD03121 | AM03929-AS AM03930-AS AM03932-AS AM03933-AS AM03377-AS | AM03928-SS AM03928-SS AM03650-SS AM03650-SS AM03931-SS | ||
| AD01746 | AM02774-AS | AM02812-SS | AD02310 | AM03268-AS | AM03221-SS | AD03122 | AM03932-AS | AM03931-SS | ||
| AD01747 | AM02775-AS | AM02813-SS | AD02311 | AM03268-AS | AM03222-SS | AD03123 | AM03933-AS | AM03931-SS | ||
| AD01748 | AM02776-AS | AM02814-SS | AD02312 | AM03268-AS | AM03223-SS | AD03156 | AM03969-AS | AM03968-SS | ||
| AD01749 | AM02777-AS | AM02815-SS | AD02313 | AM03268-AS | AM03224-SS | AD03157 | AM03971-AS | AM03970-SS | ||
| AD01750 | AM02778-AS | AM02816-SS | AD02314 | AM03268-AS | AM03225-SS | AD03158 | AM03972-AS | AM03970-SS | ||
| AD01751 | AM02779-AS | AM02817-SS | AD02315 | AM03268-AS | AM03226-SS | AD03159 | AM03973-AS | AM03970-SS | ||
| AD01752 | AM02780-AS | AM02818-SS | AD02316 | AM03268-AS | AM03227-SS | AD03170 | AM03823-AS | AM03651-SS | ||
| AD01753 | AM02781-AS | AM02819-SS | AD02317 | AM03268-AS | AM03228-SS | AD03171 | AM03824-AS | AM03651-SS | ||
| AD01754 | AM02782-AS | AM02820-SS | AD02318 | AM03268-AS | AM03229-SS | AD03172 | AM03825-AS | AM03651-SS | ||
| AD01755 | AM02783-AS | AM02821-SS | AD02319 | AM03268-AS | AM03230-SS | AD03173 | AM03826-AS | AM03651-SS | ||
| AD01756 | AM02784-AS | AM02822-SS | AD02320 | AM03268-AS | AM03231-SS | AD03174 | AM03827-AS | AM03650-SS | ||
| AD01757 | AM02785-AS | AM02823-SS | AD02321 | AM03268-AS | AM03232-SS | AD03175 | AM03828-AS | AM03650-SS | ||
| AD01758 | AM02786-AS | AM02824-SS | AD02322 | AM03268-AS | AM03233-SS | AD03272 | AM02860-AS | AM04138-SS | ||
| AD01759 | AM02787-AS | AM02825-SS | AD02323 | AM03268-AS | AM03234-SS | AD03273 | AM03377-AS | AM04138-SS | ||
| AD01760 | AM02788-AS | AM02826-SS | AD02324 | AM03268-AS | AM03235-SS | AD03274 | AM04132-AS | AM04138-SS | ||
| AD01761 | AM02789-AS | AM02827-SS | AD02325 | AM03268-AS | AM03236-SS | AD03275 | AM04133-AS | AM04138-SS | ||
| AD01762 | AM02790-AS | AM02828-SS | AD02326 | AM03268-AS | AM03237-SS | AD03276 | AM04134-AS | AM04138-SS | ||
| AD01763 | AM02791-AS | AM02829-SS | AD02327 | AM03269-AS | AM03220-SS | AD03277 | AM04135-AS | AM04138-SS | ||
| AD01764 | AM02792-AS | AM02830-SS | AD02328 | AM03269-AS | AM03221-SS | AD03278 | AM04136-AS | AM04138-SS | ||
| AD01765 | AM02857-AS | AM02540-SS | AD02329 | AM03269-AS | AM03222-SS | AD03279 | AM04137-AS | AM04138-SS | ||
| AD01766 | AM02858-AS | AM02540-SS | AD02330 | AM03269-AS | AM03223-SS | AD03291 | AM04150-AS | AM04152-SS | ||
| AD01767 | AM02859-AS | AM02540-SS | AD02331 | AM03269-AS | AM03224-SS | AD03327 | AM04150-AS | AM04214-SS | ||
| AD01768 | AM02860-AS | AM02540-SS | AD02332 | AM03269-AS | AM03225-SS | AD03341 | AM04133-AS | AM04233-SS | ||
| AD01769 | AM02859-AS | AM02861-SS | AD02333 | AM03269-AS | AM03226-SS | AD03351 | AM04250-AS | AM03742-SS | ||
| AD01770 | AM02860-AS | AM02861-SS | AD02334 | AM03269-AS | AM03227-SS | AD03352 | AM04251-AS | AM03742-SS | ||
| AD01772 | AM02863-AS | AM02541-SS | AD02335 | AM03269-AS | AM03228-SS | AD03353 | AM04252-AS | AM03742-SS | ||
| AD01773 | AM02864-AS | AM02541-SS | AD02336 | AM03269-AS | AM03229-SS | AD03354 | AM04253-AS | AM03747-SS | ||
| AD01774 | AM02865-AS | AM02541-SS | AD02337 | AM03269-AS | AM03230-SS | AD03355 | AM04254-AS | AM03747-SS | ||
| AD01780 | AM02866-AS | AM02541-SS | AD02338 | AM03269-AS | AM03231-SS | AD03356 | AM04255-AS | AM03747-SS | ||
| AD01803 | AM02534-AS | AM02941-SS | AD02339 | AM03269-AS | AM03232-SS | AD03357 | AM04256-AS | AM03752-SS | ||
| AD01804 | AM02534-AS | AM02942-SS | AD02340 | AM03269-AS | AM03233-SS | AD03358 | AM04257-AS | AM03752-SS | ||
| AD01805 | AM02943-AS | AM02540-SS | AD02341 | AM03269-AS | AM03234-SS | AD03359 | AM04258-AS | AM03752-SS | ||
| AD01806 | AM02943-AS | AM02941-SS | AD02342 | AM03269-AS | AM03235-SS | AD03360 | AM04259-AS | AM03758-SS | ||
| AD01807 | AM02943-AS | AM02942-SS | AD02343 | AM03269-AS | AM03236-SS | AD03361 | AM04260-AS | AM03758-SS | ||
| AD01808 | AM02944-AS | AM02540-SS | AD02344 | AM03269-AS | AM03237-SS | AD03362 | AM04261-AS | AM03758-SS | ||
| AD01809 | AM02944-AS | AM02941-SS | AD02345 | AM03270-AS | AM03220-SS | AD03421 | AM04133-AS | AM04372-SS | ||
| AD01810 | AM02944-AS | AM02942-SS | AD02346 | AM03270-AS | AM03221-SS | AD03424 | AM04215-AS | AM03546-SS |
- 51 038478
| AD01811 AD01812 AD01813 | AM02945-AS AM02945-AS AM02945-AS | AM02540-SS AM02941-SS AM02942-SS | AD02347 AD02348 AD02349 | AM03270-AS AM03270-AS AM03270-AS | AM03222-SS AM03223-SS AM03224-SS | AD03425 AD03426 AD03427 | AM04216-AS AM04217-AS AM04218-AS | AM03546-SS AM03546-SS AM03546-SS | ||
| AD01814 | AM02535-AS | AM02946-SS | AD02350 | AM03270-AS | AM03225-SS | AD03428 | AM04219-AS | AM03546-SS | ||
| AD01815 | AM02535-AS | AM02947-SS | AD02351 | AM03270-AS | AM03226-SS | AD03430 | AM04377-AS | AM04381-SS | ||
| AD01816 | AM02535-AS | AM02948-SS | AD02352 | AM03270-AS | AM03227-SS | AD03431 | AM04378-AS | AM04382-SS | ||
| AD01817 | AM02535-AS | AM02949-SS | AD02353 | AM03270-AS | AM03228-SS | AD03432 | AM04379-AS | AM04381-SS | ||
| AD01818 | AM02950-AS | AM02541-SS | AD02354 | AM03270-AS | AM03229-SS | AD03433 | AM04380-AS | AM04382-SS | ||
| AD01819 | AM02950-AS | AM02946-SS | AD02355 | AM03270-AS | AM03230-SS | AD03434 | AM04383-AS | AM04391-SS | ||
| AD01820 | AM02950-AS | AM02947-SS | AD02356 | AM03270-AS | AM03231-SS | AD03435 | AM04384-AS | AM04392-SS | ||
| AD01821 | AM02950-AS | AM02948-SS | AD02357 | AM03270-AS | AM03232-SS | AD03436 | AM04385-AS | AM04391-SS | ||
| AD01822 | AM02950-AS | AM02949-SS | AD02358 | AM03270-AS | AM03233-SS | AD03437 | AM04386-AS | AM04392-SS | ||
| AD01823 | AM02951-AS | AM02541-SS | AD02359 | AM03270-AS | AM03234-SS | AD03438 | AM04387-AS | AM04391-SS | ||
| AD01824 | AM02951-AS | AM02946-SS | AD02360 | AM03270-AS | AM03235-SS | AD03439 | AM04388-AS | AM04392-SS | ||
| AD01825 | AM02951-AS | AM02947-SS | AD02361 | AM03270-AS | AM03236-SS | AD03440 | AM04389-AS | AM04391-SS | ||
| AD01826 | AM02951-AS | AM02948-SS | AD02362 | AM03270-AS | AM03237-SS | AD03441 | AM04390-AS | AM04392-SS | ||
| AD01827 | AM02951-AS | AM02949-SS | AD02363 | AM03271-AS | AM03220-SS | AD03460 | AM03300-AS | AM04412-SS | ||
| AD01828 | AM02952-AS | AM02541-SS | AD02364 | AM03271-AS | AM03221-SS | AD03461 | AM04413-AS | AM04414-SS | ||
| AD01829 | AM02952-AS | AM02946-SS | AD02365 | AM03271-AS | AM03222-SS | AD03462 | AM04415-AS | AM04416-SS | ||
| AD01830 | AM02952-AS | AM02947-SS | AD02366 | AM03271-AS | AM03223-SS | AD03463 | AM04417-AS | AM04412-SS | ||
| AD01831 | AM02952-AS | AM02948-SS | AD02367 | AM03271-AS | AM03224-SS | AD03494 | AM04437-AS | AM03742-SS | ||
| AD01832 | AM02952-AS | AM02949-SS | AD02368 | AM03271-AS | AM03225-SS | AD03495 | AM04438-AS | AM03747-SS | ||
| AD01895 | AM02863-AS | AM03030-SS | AD02369 | AM03271-AS | AM03226-SS | AD03496 | AM04439-AS | AM03752-SS | ||
| AD01896 | AM02865-AS | AM03036-SS | AD02370 | AM03271-AS | AM03227-SS | AD03497 | AM04440-AS | AM03758-SS | ||
| AD01897 | AM02865-AS | AM03037-SS | AD02371 | AM03271-AS | AM03228-SS | AD03536 | AM03972-AS | AM04496-SS | ||
| AD01898 | AM02865-AS | AM03038-SS | AD02372 | AM03271-AS | AM03229-SS | AD03537 | AM02860-AS | AM04497-SS | ||
| AD01899 | AM03040-AS | AM03039-SS | AD02373 | AM03271-AS | AM03230-SS | AD03538 | AM03972-AS | AM04499-SS | ||
| AD01900 | AM03041-AS | AM03039-SS | AD02374 | AM03271-AS | AM03231-SS | AD03539 | AM04415-AS | AM04498-SS | ||
| AD01901 | AM03041-AS | AM03042-SS | AD02375 | AM03271-AS | AM03232-SS | AD03540 | AM03972-AS | AM04500-SS | ||
| AD01902 | AM02863-AS | AM03042-SS | AD02376 | AM03271-AS | AM03233-SS | AD03541 | AM04501-AS | AM03970-SS | ||
| AD01903 | AM03043-AS | AM03042-SS | AD02377 | AM03271-AS | AM03234-SS | AD03542 | AM02860-AS | AM04502-SS | ||
| AD01912 | AM03065-AS | AM03060-SS | AD02378 | AM03271-AS | AM03235-SS | AD03547 | AM04507-AS | AM04498-SS | ||
| AD01913 | AM03066-AS | AM03060-SS | AD02379 | AM03271-AS | AM03236-SS | AD03548 | AM02860-AS | AM04498-SS | ||
| AD01914 | AM03067-AS | AM03060-SS | AD02380 | AM03271-AS | AM03237-SS | AD03549 | AM04507-AS | AM04502-SS | ||
| AD01915 | AM03068-AS | AM03060-SS | AD02381 | AM03272-AS | AM03220-SS | AD03573 | AM04539-AS | AM04535-SS | ||
| AD01916 | AM03069-AS | AM03060-SS | AD02382 | AM03272-AS | AM03221-SS | AD03574 | AM04540-AS | AM04536-SS | ||
| AD01917 | AM03070-AS | AM03060-SS | AD02383 | AM03272-AS | AM03222-SS | AD03575 | AM04541-AS | AM04537-SS | ||
| AD01918 | AM03065-AS | AM03061-SS | AD02384 | AM03272-AS | AM03223-SS | AD03576 | AM04542-AS | AM04538-SS | ||
| AD01919 | AM03066-AS | AM03061-SS | AD02385 | AM03272-AS | AM03224-SS | AD03577 | AM04544-AS | AM04543-SS | ||
| AD01920 | AM03067-AS | AM03061-SS | AD02386 | AM03272-AS | AM03225-SS | AD03578 | AM04545-AS | AM04500-SS | ||
| AD01921 | AM03068-AS | AM03061-SS | AD02387 | AM03272-AS | AM03226-SS | AD03579 | AM04546-AS | AM04500-SS | ||
| AD01922 | AM03069-AS | AM03061-SS | AD02388 | AM03272-AS | AM03227-SS | AD03603 | AM04582-AS | AM04578-SS |
- 52 038478
| ADO1923 AMO3O7O-AS AMO3O61-SS | AD02389 AMO3272-AS AMO3228-SS | AD03604 AM04583-AS AM04578-SS | ||
| AD01924 AMO3O65-AS AMO3O62-SS AD01925 AMO3O66-AS AMO3O62-SS AD01926 AMO3O67-AS AMO3O62-SS AD01927 AMO3O68-AS AMO3O62-SS AD01928 AMO3O69-AS AMO3O62-SS | ADO239O AMO3272-AS AMO3229-SS ADO2391 AMO3272-AS AMO323O-SS ADO2392 AMO3272-AS AMO3231-SS ADO2393 AMO3272-AS AMO3232-SS AD02394 AMO3272-AS AMO3233-SS | ADO36O5 AM04584-AS AM04578-SS ADO36O6 AM04585-AS AM04578-SS ADO36O7 AM04586-AS AM04578-SS ADO36O8 AM04587-AS AM04578-SS ADO36O9 AM04584-AS AM04588-SS | ||
| AD01929 AMO3O7O-AS AMO3O62-SS ADO193O AMO3O65-AS AMO3O37-SS ADO1931 AMO3O66-AS AMO3O37-SS ADO1932 AMO3O67-AS AMO3O37-SS ADO1933 AMO3O68-AS AMO3O37-SS | ADO2395 AMO3272-AS AM03234-SS ADO2396 AMO3272-AS AMO3235-SS AD02397 AMO3272-AS AMO3236-SS AD02398 AMO3272-AS AMO3237-SS AD02399 AMO3273-AS AMO322O-SS | ADO361O AM04584-AS AM04579-SS ADO3611 AM04584-AS AM04580-SS ADO3612 AM04584-AS AM04581-SS ADO3627 AM04609-AS AM03970-SS ADO3628 AM04610-AS AM03970-SS | ||
| AD01934 AMO3O69-AS AMO3O37-SS ADO1935 AMO3O7O-AS AMO3O37-SS ADO1936 AMO3O65-AS AM03064-SS AD01937 AMO3O66-AS AM03064-SS AD01938 AMO3O67-AS AM03064-SS | AD02400 AMO3273-AS AMO3221-SS AD02401 AMO3273-AS AMO3222-SS AD02402 AMO3273-AS AMO3223-SS AD02403 AMO3273-AS AM03224-SS AD02404 AMO3273-AS AMO3225-SS | ADO3629 AM03972-AS AM04611-SS ADO363O AM03972-AS AM04612-SS ADO3668 AM04501-AS AM04500-SS ADO3671 AM04677-AS AM04669-SS ADO3672 AM04678-AS AM04670-SS | ||
| AD01939 AMO3O68-AS AM03064-SS AD01940 AMO3O69-AS AM03064-SS AD01941 AMO3O7O-AS AM03064-SS AD01976 AMO3119-AS AM02540-SS AD01977 AMO312O-AS AM02540-SS | AD02405 AMO3273-AS AMO3226-SS AD02406 AMO3273-AS AMO3227-SS AD02407 AMO3273-AS AMO3228-SS AD02408 AMO3273-AS AMO3229-SS AD02409 AMO3273-AS AMO323O-SS | ADO3673 AM04679-AS AM04671-SS AD03674 AM04680-AS AM04672-SS ADO3675 AM04681-AS AM04673-SS ADO3676 AM02860-AS AM04674-SS AD03677 AM02860-AS AM04675-SS | ||
| AD01978 AMO3121-AS AM02540-SS AD01979 AM02857-AS AMO3122-SS AD01980 AM02857-AS AMO3123-SS AD01981 AMO3119-AS AMO3122-SS AD01982 AM02857-AS AM03124-SS | AD02410 AMO3273-AS AMO3231-SS AD02411 AMO3273-AS AMO3232-SS AD02412 AMO3273-AS AMO3233-SS AD02413 AMO3273-AS AM03234-SS AD02414 AMO3273-AS AMO3235-SS | AD03678 AM02860-AS AM04676-SS ADO37O5 AM04501-AS AM04726-SS ADO37O6 AM04501-AS AM04727-SS AD03707 AM04501-AS AM04728-SS AD03708 AM04544-AS AM04729-SS | ||
| AD01983 AMO31O7-AS AMO2537-SS AD01984 AMO31O8-AS AMO2537-SS AD01985 AMO31O7-AS AMO3125-SS AD01986 AMO31O7-AS AMO3126-SS AD01987 AMO3127-AS AMO2537-SS | AD02415 AMO3273-AS AMO3236-SS AD02416 AMO3273-AS AMO3237-SS AD02417 AM03274-AS AMO322O-SS AD02418 AM03274-AS AMO3221-SS AD02419 AM03274-AS AMO3222-SS | ADO3713 AM04733-AS AM04138-SS AD03714 AM04734-AS AM04138-SS ADO3715 AM04735-AS AM04138-SS ADO3716 AM04736-AS AM04138-SS AD03717 AM02860-AS AM04737-SS | ||
| AD01988 AMO3129-AS AMO3128-SS AD01989 AMO313O-AS AM02540-SS AD01990 AMO3131-AS AM02540-SS ADO2OO1 AM02860-AS AM02942-SS ADO2OO2 AM02857-AS AM03144-SS | AD02420 AM03274-AS AMO3223-SS AD02421 AM03274-AS AM03224-SS AD02422 AM03274-AS AMO3225-SS AD02423 AM03274-AS AMO3226-SS AD02424 AM03274-AS AMO3227-SS | ADO372O AM03884-AS AM04741-SS ADO3721 AM03972-AS AM04742-SS ADO3722 AM03972-AS AM04743-SS ADO3723 AM03972-AS AM04744-SS ADO376O AM04805-AS AM04803-SS | ||
| ADO2OO3 AM03149-AS AM02540-SS AD02004 AM03149-AS AM02941-SS ADO2OO5 AM03149-AS AM02942-SS ADO2OO6 AMO315O-AS AM02540-SS AD02007 AMO315O-AS AM02941-SS | AD02425 AM03274-AS AMO3228-SS AD02426 AM03274-AS AMO3229-SS AD02427 AM03274-AS AMO323O-SS AD02428 AM03274-AS AMO3231-SS AD02429 AM03274-AS AMO3232-SS | ADO3761 AM04501-AS AM04804-SS ADO3762 AM04805-AS AM04807-SS ADO3763 AM03884-AS AM04729-SS AD03764 AM03884-AS AM04806-SS ADO3765 AM04501-AS AM04611-SS | ||
| AD02008 AMO315O-AS AM02942-SS | AD02430 AM03274-AS AMO3233-SS | ADO3766 AM04501-AS AM04808-SS |
- 53 038478
| AD02009 ADO2O1O ADO2O11 AD02075 | AMO3151-AS AMO3151-AS AMO3151-AS AMO3255-AS | AM02540-SS AM02941-SS AM02942-SS AMO322O-SS | AD02431 AD02432 AD02433 AD02434 | AM03274-AS AM03274-AS AM03274-AS AM03274-AS | AM03234-SS AMO3235-SS AMO3236-SS AMO3237-SS | AD03767 AD03768 AD03769 AD03770 | AM04501-AS AM04501-AS AM04501-AS AM04501-AS | AM04809-SS AM04810-SS AM04811-SS AM04812-SS | ||
| AD02076 | AMO3255-AS | AMO3221-SS | AD02435 | AMO3255-AS | AMO3238-SS | AD03771 | AM02860-AS | AM04813-SS | ||
| AD02077 | AMO3255-AS | AMO3222-SS | AD02436 | AMO3256-AS | AMO3238-SS | ADO38O1 | AM04821-AS | AM04816-SS | ||
| AD02078 | AMO3255-AS | AMO3223-SS | AD02437 | AMO3255-AS | AM03240-SS | ADO38O2 | AM04822-AS | AM04817-SS | ||
| AD02079 | AMO3255-AS | AM03224-SS | AD02438 | AMO3256-AS | AM03240-SS | ADO38O3 | AM04823-AS | AM04816-SS | ||
| AD02080 | AMO3255-AS | AMO3225-SS | AD02439 | AMO3255-AS | AM02942-SS | AD03804 | AM04821-AS | AM04835-SS | ||
| AD02081 | AMO3255-AS | AMO3226-SS | AD02440 | AMO3256-AS | AM02942-SS | ADO38O5 | AM04824-AS | AM04819-SS | ||
| AD02082 | AMO3255-AS | AMO3227-SS | AD02462 | AM02857-AS | AMO333O-SS | ADO38O6 | AM04824-AS | AM04820-SS | ||
| ADO2O83 | AMO3255-AS | AMO3228-SS | AD02463 | AMO3331-AS | AMO1223-SS | AD03841 | AM04871-AS | AM04862-SS | ||
| AD02084 | AMO3255-AS | AMO3229-SS | AD02464 | AMO31O7-AS | AMO3291-SS | AD03842 | AM02860-AS | AM04863-SS | ||
| AD02085 | AMO3255-AS | AMO323O-SS | AD02465 | AM03279-AS | AMO3291-SS | AD03843 | AM04872-AS | AM04138-SS | ||
| AD02086 | AMO3255-AS | AMO3231-SS | AD02466 | AMO328O-AS | AMO3291-SS | AD03844 | AM04539-AS | AM04864-SS | ||
| AD02087 | AMO3255-AS | AMO3232-SS | AD02467 | AMO3281-AS | AMO3291-SS | AD03845 | AMO33OO-AS | AM04865-SS | ||
| AD02088 | AMO3255-AS | AMO3233-SS | AD02468 | AMO3282-AS | AMO3291-SS | AD03846 | AM04873-AS | AM04412-SS | ||
| AD02089 | AMO3255-AS | AM03234-SS | AD02469 | AMO3283-AS | AMO3291-SS | AD03847 | AM04874-AS | AM04866-SS | ||
| AD02090 | AMO3255-AS | AMO3235-SS | AD02470 | AM03284-AS | AMO3291-SS | AD03848 | AM04874-AS | AM04867-SS | ||
| AD02091 | AMO3255-AS | AMO3236-SS | AD02471 | AMO33OO-AS | AMO3291-SS | AD03849 | AM04875-AS | AM04867-SS | ||
| AD02092 | AMO3255-AS | AMO3237-SS | AD02472 | AMO33O1-AS | AMO3291-SS | ADO385O | AM04876-AS | AM04866-SS | ||
| ADO2O93 | AMO3256-AS | AMO322O-SS | AD02473 | AMO31O7-AS | AM03292-SS | AD03851 | AM04877-AS | AM04866-SS | ||
| AD02094 | AMO3256-AS | AMO3221-SS | AD02474 | AM03279-AS | AM03292-SS | AD03852 | AM04877-AS | AM04867-SS | ||
| AD02095 | AMO3256-AS | AMO3222-SS | AD02475 | AMO328O-AS | AM03292-SS | ADO3853 | AM04874-AS | AM04868-SS | ||
| AD02096 | AMO3256-AS | AMO3223-SS | AD02476 | AMO3281-AS | AM03292-SS | AD03854 | AM04874-AS | AM04869-SS | ||
| AD02097 | AMO3256-AS | AM03224-SS | AD02477 | AMO3282-AS | AM03292-SS | AD03855 | AM04875-AS | AM04869-SS | ||
| AD02098 | AMO3256-AS | AMO3225-SS | AD02478 | AMO3283-AS | AM03292-SS | AD03856 | AM04874-AS | AM04870-SS | ||
| AD02099 | AMO3256-AS | AMO3226-SS | AD02479 | AM03284-AS | AM03292-SS | AD03857 | AM03972-AS | AM04808-SS | ||
| ADO21OO | AMO3256-AS | AM03227-SS | AD02480 | AMO33OO-AS | AM03292-SS | AD03858 | AM03972-AS | AM04811-SS | ||
| ADO21O1 | AMO3256-AS | AM03228-SS | AD02481 | AMO33O1-AS | AM03292-SS | AD03859 | AM04822-AS | AM04819-SS | ||
| ADO21O2 | AMO3256-AS | AM03229-SS | AD02482 | AMO31O7-AS | AMO3293-SS | AD03860 | AM04878-AS | AM04819-SS | ||
| ADO21O3 | AMO3256-AS | AMO323O-SS | AD02483 | AM03279-AS | AMO3293-SS | AD03861 | AM04878-AS | AM04820-SS | ||
| AD02104 | AMO3256-AS | AMO3231-SS | AD02484 | AMO328O-AS | AMO3293-SS | AD03862 | AM04879-AS | AM04138-SS | ||
| ADO21O5 | AMO3256-AS | AMO3232-SS | AD02485 | AMO3281-AS | AMO3293-SS | ADO3863 | AM04879-AS | AM04863-SS | ||
| ADO21O6 | AMO3256-AS | AMO3233-SS | AD02486 | AMO3282-AS | AMO3293-SS | AD03864 | AM04880-AS | AM04138-SS | ||
| AD02107 | AM03256-AS | AM03234-SS | AD02487 | AM03283-AS | AM03293-SS | AD03920 | AM04969-AS | AM04138-SS | ||
| AD02108 | AMO3256-AS | AMO3235-SS | AD02488 | AM03284-AS | AMO3293-SS | AD03921 | AM04970-AS | AM04412-SS | ||
| AD02109 | AM03256-AS | AM03236-SS | AD02489 | AM03300-AS | AM03293-SS | AD03922 | AM04971-AS | AM04867-SS | ||
| ADO211O | AMO3256-AS | AMO3237-SS | AD02490 | AMO33O1-AS | AMO3293-SS | ADO3923 | AM04971-AS | AM04869-SS | ||
| ADO2111 | AM03257-AS | AMO322O-SS | AD02491 | AMO31O7-AS | AM03294-SS | AD03924 | AM04972-AS | AM04820-SS | ||
| ADO2112 | AM03257-AS | AMO3221-SS | AD02492 | AM03279-AS | AM03294-SS | AD03925 | AM04972-AS | AM04819-SS | ||
| ADO2113 | AM03257-AS | AMO3222-SS | AD02493 | AMO328O-AS | AM03294-SS | ADO3931 | AM04979-AS | AM04978-SS |
- 54 038478
| AD02114 | AM03257-AS | AM03223-SS | AD02494 | AM03281-AS | AM03294-SS | AD03932 | AM04979-AS | AM04811-SS | ||
| AD02115 | AM03257-AS | AM03224-SS | AD02495 | AM03282-AS | AM03294-SS | AD03933 | AM04979-AS | AM04869-SS | ||
| AD02116 | AM03257-AS | AM03225-SS | AD02496 | AM03283-AS | AM03294-SS | AD04017 | AM03300-AS | AM05070-SS | ||
| AD02117 | AM03257-AS | AM03226-SS | AD02497 | AM03284-AS | AM03294-SS | AD04018 | AM03972-AS | AM05072-SS | ||
| AD02118 | AM03257-AS | AM03227-SS | AD02498 | AM03300-AS | AM03294-SS | AD04017 | AM03300-AS | AM05070-SS | ||
| AD02119 | AM03257-AS | AM03228-SS | AD02499 | AM03301-AS | AM03294-SS | AD04018 | AM03972-AS | AM05072-SS | ||
| AD04170 | AM03972-AS | AM05341-SS | AD04171 | AM04877-AS | AM05342-SS | AD04110 | AM04875-AS | AM04866-SS | ||
| AD04263 | AM04879-AS | AM05489-SS | AD04272 | AM04979-AS | AM05499-SS | AD04281 | AM05496-AS | AM04412-SS | ||
| AD04264 | AM05490-AS | AM04416-SS | AD04273 | AM03972-AS | AM05494-SS | AD04282 | AM04874-AS | AM05503-SS | ||
| AD04265 | AM05490-AS | AM05491-SS | AD04274 | AM05498-AS | AM05494-SS | AD04283 | AM04874-AS | AM05502-SS | ||
| AD04266 | AM05492-AS | AM04496-SS | AD04275 | AM04979-AS | AM05494-SS | AD04284 | AM04874-AS | AM05506-SS | ||
| AD04267 | AM05493-AS | AM04496-SS | AD04276 | AM03972-AS | AM05501-SS | AD04285 | AM04877-AS | AM05503-SS | ||
| AD04268 | AM05498-AS | AM04496-SS | AD04277 | AM05498-AS | AM05501-SS | AD04286 | AM05497-AS | AM05502-SS | ||
| AD04269 | AM04979-AS | AM04496-SS | AD04278 | AM04979-AS | AM05501-SS | AD04287 | AM05497-AS | AM05506-SS | ||
| AD04270 | AM03972-AS | AM05499-SS | AD04279 | AM03300-AS | AM05500-SS | AD04288 | AM04874-AS | AM05504-SS | ||
| AD04271 | AM05498-AS | AM05499-SS | AD04280 | AM05495-AS | AM04412-SS | AD04289 | AM04874-AS | AM05505-SS |
Таблица 3В. Дуплексы агентов РНКи ЛПА с номерами III дуплексов
| ID дуплекса | ID | ID дуплекса | ID ID смысловой антисмыслов | ID дуплекса | ID антисмыслов ой цепи | ID смысловой цепи | ||||
| антисмысло вой цепи | ID смысловой цепи | |||||||||
| ой цепи | цепи | |||||||||
| SD0001 | 1533-AS00 | 1533-SS00 | SD0240 | 1533-AS08 | 1533-SS12 | SD0479 | 1532-AS01 | 1532-SS09 | ||
| SD0002 | 1533-AS01 | 1533-SS00 | SD0241 | 1533-AS09 | 1533-SS12 | SD0480 | 1532-AS02 | 1532-SS09 | ||
| SD0003 | 1533-AS02 | 1533-SS00 | SD0242 | 1533-AS10 | 1533-SS12 | SD0481 | 1532-AS03 | 1532-SS09 | ||
| SD0004 | 1533-AS03 | 1533-SS00 | SD0243 | 1533-AS11 | 1533-SS12 | SD0482 | 1532-AS04 | 1532-SS09 | ||
| SD0005 | 1533-AS04 | 1533-SS00 | SD0244 | 1533-AS12 | 1533-SS12 | SD0483 | 1532-AS05 | 1532-SS09 | ||
| SD0006 | 1533-AS05 | 1533-SS00 | SD0245 | 1533-AS13 | 1533-SS12 | SD0484 | 1532-AS06 | 1532-SS09 | ||
| SD0007 | 1533-AS06 | 1533-SS00 | SD0246 | 1533-AS14 | 1533-SS12 | SD0485 | 1532-AS07 | 1532-SS09 | ||
| SD0008 | 1533-AS07 | 1533-SS00 | SD0247 | 1533-AS00 | 1533-SS13 | SD0486 | 1532-AS08 | 1532-SS09 | ||
| SD0009 | 1533-AS08 | 1533-SS00 | SD0248 | 1533-AS01 | 1533-SS13 | SD0487 | 1532-AS09 | 1532-SS09 | ||
| SD0010 | 1533-AS09 | 1533-SS00 | SD0249 | 1533-AS02 | 1533-SS13 | SD0488 | 1532-AS10 | 1532-SS09 | ||
| SD0011 | 1533-AS10 | 1533-SS00 | SD0250 | 1533-AS03 | 1533-SS13 | SD0489 | 1532-AS11 | 1532-SS09 | ||
| SD0012 | 1533-AS11 | 1533-SS00 | SD0251 | 1533-AS04 | 1533-SS13 | SD0490 | 1532-AS12 | 1532-SS09 | ||
| SD0013 | 1533-AS12 | 1533-SS00 | SD0252 | 1533-AS05 | 1533-SS13 | SD0491 | 1532-AS13 | 1532-SS09 | ||
| SD0014 | 1533-AS13 | 1533-SS00 | SD0253 | 1533-AS06 | 1533-SS13 | SD0492 | 1532-AS00 | 1532-SS10 | ||
| SD0015 | 1533-AS14 | 1533-SS00 | SD0254 | 1533-AS07 | 1533-SS13 | SD0493 | 1532-AS01 | 1532-SS10 | ||
| SD0016 | 1533-AS00 | 1533-SS01 | SD0255 | 1533-AS08 | 1533-SS13 | SD0494 | 1532-AS02 | 1532-SS10 |
- 55 038478
| SD0017 | 1533-AS01 | 1533-SS01 | SD0256 | 1533-AS09 | 1533-SS13 | SD0495 | 1532-AS03 | 1532-SS10 | ||
| SD0018 | 1533-AS02 | 1533-SS01 | SD0257 | 1533-AS10 | 1533-SS13 | SD0496 | 1532-AS04 | 1532-SS10 | ||
| SD0019 | 1533-AS03 | 1533-SS01 | SD0258 | 1533-AS11 | 1533-SS13 | SD0497 | 1532-AS05 | 1532-SS10 | ||
| SD0020 | 1533-AS04 | 1533-SS01 | SD0259 | 1533-AS12 | 1533-SS13 | SD0498 | 1532-AS06 | 1532-SS10 | ||
| SD0021 | 1533-AS05 | 1533-SS01 | SD0260 | 1533-AS13 | 1533-SS13 | SD0499 | 1532-AS07 | 1532-SS10 | ||
| SD0022 | 1533-AS06 | 1533-SS01 | SD0261 | 1533-AS14 | 1533-SS13 | SD0500 | 1532-AS08 | 1532-SS10 | ||
| SD0023 | 1533-AS07 | 1533-SS01 | SD0262 | 1533-ASOO | 1533-SS14 | SD0501 | 1532-AS09 | 1532-SS10 | ||
| SD0024 | 1533-AS08 | 1533-SS01 | SD0263 | 1533-AS01 | 1533-SS14 | SD0502 | 1532-AS10 | 1532-SS10 | ||
| SD0025 | 1533-AS09 | 1533-SS01 | SD0264 | 1533-AS02 | 1533-SS14 | SD0503 | 1532-AS11 | 1532-SS10 | ||
| SD0026 | 1533-AS10 | 1533-SS01 | SD0265 | 1533-AS03 | 1533-SS14 | SD0504 | 1532-AS12 | 1532-SS10 | ||
| SD0027 | 1533-AS11 | 1533-SS01 | SD0266 | 1533-AS04 | 1533-SS14 | SD0505 | 1532-AS13 | 1532-SS10 | ||
| SD0028 | 1533-AS12 | 1533-SS01 | SD0267 | 1533-AS05 | 1533-SS14 | SD0506 | 1532-AS00 | 1532-SS11 | ||
| SD0029 | 1533-AS13 | 1533-SS01 | SD0268 | 1533-AS06 | 1533-SS14 | SD0507 | 1532-AS01 | 1532-SS11 | ||
| SD0030 | 1533-AS14 | 1533-SS01 | SD0269 | 1533-AS07 | 1533-SS14 | SD0508 | 1532-AS02 | 1532-SS11 | ||
| SD0031 | 1533-ASOO | 1533-SS02 | SD0270 | 1533-AS08 | 1533-SS14 | SD0509 | 1532-AS03 | 1532-SS11 | ||
| SD0032 | 1533-AS01 | 1533-SS02 | SD0271 | 1533-AS09 | 1533-SS14 | SD0510 | 1532-AS04 | 1532-SS11 | ||
| SD0033 | 1533-AS02 | 1533-SS02 | SD0272 | 1533-AS10 | 1533-SS14 | SD0511 | 1532-AS05 | 1532-SS11 | ||
| SD0034 | 1533-AS03 | 1533-SS02 | SD0273 | 1533-AS11 | 1533-SS14 | SD0512 | 1532-AS06 | 1532-SS11 | ||
| SD0035 | 1533-AS04 | 1533-SS02 | SD0274 | 1533-AS12 | 1533-SS14 | SD0513 | 1532-AS07 | 1532-SS11 | ||
| SDOO36 | 1533-AS05 | 1533-SSO2 | SD0275 | 1533-AS13 | 1533-SS14 | SD0514 | 1532-ASO8 | 1532-SS11 | ||
| SD0037 | 1533-AS06 | 1533-SS02 | SD0276 | 1533-AS14 | 1533-SS14 | SD0515 | 1532-AS09 | 1532-SS11 | ||
| SD0038 | 1533-AS07 | 1533-SS02 | SD0277 | 1533-ASOO | 1533-SS15 | SD0516 | 1532-AS10 | 1532-SS11 | ||
| SD0039 | 1533-AS08 | 1533-SS02 | SD0278 | 1533-AS01 | 1533-SS15 | SD0517 | 1532-AS11 | 1532-SS11 | ||
| SD0040 | 1533-AS09 | 1533-SS02 | SD0279 | 1533-AS02 | 1533-SS15 | SD0518 | 1532-AS12 | 1532-SS11 | ||
| SD0041 | 1533-AS1O | 1533-SS02 | SD0280 | 1533-AS03 | 1533-SS15 | SD0519 | 1532-AS13 | 1532-SS11 | ||
| SD0042 | 1533-AS11 | 1533-SS02 | SD0281 | 1533-AS04 | 1533-SS15 | SD0520 | 1532-AS00 | 1532-SS12 | ||
| SD0043 | 1533-AS12 | 1533-SS02 | SD0282 | 1533-AS05 | 1533-SS15 | SD0521 | 1532-AS01 | 1532-SS12 | ||
| SD0044 | 1533-AS13 | 1533-SS02 | SD0283 | 1533-AS06 | 1533-SS15 | SD0522 | 1532-AS02 | 1532-SS12 | ||
| SD0045 | 1533-AS14 | 1533-SS02 | SD0284 | 1533-AS07 | 1533-SS15 | SD0523 | 1532-AS03 | 1532-SS12 | ||
| SD0046 | 1533-ASOO | 1533-SSO3 | SD0285 | 1533-ASO8 | 1533-SS15 | SD0524 | 1532-AS04 | 1532-SS12 | ||
| SD0047 | 1533-AS01 | 1533-SS03 | SD0286 | 1533-AS09 | 1533-SS15 | SD0525 | 1532-AS05 | 1532-SS12 | ||
| SD0048 | 1533-AS02 | 1533-SS03 | SD0287 | 1533-AS10 | 1533-SS15 | SD0526 | 1532-AS06 | 1532-SS12 | ||
| SD0049 | 1533-AS03 | 1533-SS03 | SD0288 | 1533-AS11 | 1533-SS15 | SD0527 | 1532-AS07 | 1532-SS12 | ||
| SD0050 | 1533-AS04 | 1533-SS03 | SD0289 | 1533-AS12 | 1533-SS15 | SD0528 | 1532-AS08 | 1532-SS12 | ||
| SD0051 | 1533-AS05 | 1533-SS03 | SD0290 | 1533-AS13 | 1533-SS15 | SD0529 | 1532-AS09 | 1532-SS12 | ||
| SD0052 | 1533-AS06 | 1533-SS03 | SD0291 | 1533-AS14 | 1533-SS15 | SD0530 | 1532-AS10 | 1532-SS12 | ||
| SD0053 | 1533-AS07 | 1533-SS03 | SD0292 | 1533-ASOO | 1533-SS16 | SD0531 | 1532-AS11 | 1532-SS12 | ||
| SD0054 | 1533-AS08 | 1533-SS03 | SD0293 | 1533-AS01 | 1533-SS16 | SD0532 | 1532-AS12 | 1532-SS12 | ||
| SD0055 | 1533-AS09 | 1533-SS03 | SD0294 | 1533-AS02 | 1533-SS16 | SD0533 | 1532-AS13 | 1532-SS12 | ||
| SD0056 | 1533-AS1O | 1533-SS03 | SD0295 | 1533-AS03 | 1533-SS16 | SD0534 | 1532-AS00 | 1532-SS13 | ||
| SD0057 | 1533-AS11 | 1533-SS03 | SD0296 | 1533-AS04 | 1533-SS16 | SD0535 | 1532-AS01 | 1532-SS13 | ||
| SD0058 | 1533-AS12 | 1533-SS03 | SD0297 | 1533-AS05 | 1533-SS16 | SD0536 | 1532-AS02 | 1532-SS13 |
- 56 038478
| SD0059 SD0060 | 1533-AS13 1533-AS14 | 1533-SS03 1533-SS03 | SD0298 SD0299 | 1533-ASO6 1533-AS07 | 1533-SS16 1533-SS16 | SD0537 SD0538 | 1532-AS03 1532-AS04 | 1532-SS13 1532-SS13 | ||
| SD0061 | 1533-ASOO | 1533-SS04 | SD0300 | 1533-AS08 | 1533-SS16 | SD0539 | 1532-AS05 | 1532-SS13 | ||
| SD0062 | 1533-AS01 | 1533-SS04 | SD0301 | 1533-AS09 | 1533-SS16 | SD0540 | 1532-AS06 | 1532-SS13 | ||
| SD0063 | 1533-ASO2 | 1533-SS04 | SD0302 | 1533-AS1O | 1533-SS16 | SD0541 | 1532-AS07 | 1532-SS13 | ||
| SD0064 | 1533-ASO3 | 1533-SS04 | SD0303 | 1533-AS11 | 1533-SS16 | SD0542 | 1532-AS08 | 1532-SS13 | ||
| SD0065 | 1533-ASO4 | 1533-SS04 | SD0304 | 1533-AS12 | 1533-SS16 | SD0543 | 1532-AS09 | 1532-SS13 | ||
| SD0066 | 1533-ASO5 | 1533-SS04 | SD0305 | 1533-AS13 | 1533-SS16 | SD0544 | 1532-AS10 | 1532-SS13 | ||
| SD0067 | 1533-ASO6 | 1533-SS04 | SD0306 | 1533-AS14 | 1533-SS16 | SD0545 | 1532-AS11 | 1532-SS13 | ||
| SD0068 | 1533-ASO7 | 1533-SS04 | SD0307 | 1533-ASOO | 1533-SS17 | SD0546 | 1532-AS12 | 1532-SS13 | ||
| SD0069 | 1533-ASO8 | 1533-SS04 | SD0308 | 1533-ASO1 | 1533-SS17 | SD0547 | 1532-AS13 | 1532-SS13 | ||
| SD0070 | 1533-ASO9 | 1533-SS04 | SD0309 | 1533-ASO2 | 1533-SS17 | SD0548 | 1532-ASOO | 1532-SS14 | ||
| SD0071 | 1533-AS10 | 1533-SS04 | SD0310 | 1533-AS03 | 1533-SS17 | SD0549 | 1532-AS01 | 1532-SS14 | ||
| SD0072 | 1533-AS11 | 1533-SS04 | SD0311 | 1533-AS04 | 1533-SS17 | SD0550 | 1532-AS02 | 1532-SS14 | ||
| SD0073 | 1533-AS12 | 1533-SS04 | SD0312 | 1533-AS05 | 1533-SS17 | SD0551 | 1532-AS03 | 1532-SS14 | ||
| SD0074 | 1533-AS13 | 1533-SS04 | SD0313 | 1533-ASO6 | 1533-SS17 | SD0552 | 1532-AS04 | 1532-SS14 | ||
| SD0075 | 1533-AS14 | 1533-SS04 | SD0314 | 1533-ASO7 | 1533-SS17 | SD0553 | 1532-AS05 | 1532-SS14 | ||
| SD0076 | 1533-ASOO | 1533-SS05 | SD0315 | 1533-ASO8 | 1533-SS17 | SD0554 | 1532-AS06 | 1532-SS14 | ||
| SD0077 | 1533-ASO1 | 1533-SS05 | SD0316 | 1533-ASO9 | 1533-SS17 | SD0555 | 1532-AS07 | 1532-SS14 | ||
| SD0078 | 1533-AS02 | 1533-SS05 | SD0317 | 1533-AS10 | 1533-SS17 | SD0556 | 1532-AS08 | 1532-SS14 | ||
| SD0079 | 1533-ASO3 | 1533-SS05 | SD0318 | 1533-AS11 | 1533-SS17 | SD0557 | 1532-AS09 | 1532-SS14 | ||
| SD0080 | 1533-AS04 | 1533-SS05 | SD0319 | 1533-AS12 | 1533-SS17 | SD0558 | 1532-AS1O | 1532-SS14 | ||
| SD0081 | 1533-ASO5 | 1533-SS05 | SD0320 | 1533-AS13 | 1533-SS17 | SD0559 | 1532-AS11 | 1532-SS14 | ||
| SD0082 | 1533-ASO6 | 1533-SS05 | SD0321 | 1533-AS14 | 1533-SS17 | SD0560 | 1532-AS12 | 1532-SS14 | ||
| SD0083 | 1533-ASO7 | 1533-SS05 | SD0322 | 1533-ASOO | 1533-SS18 | SD0561 | 1532-AS13 | 1532-SS14 | ||
| SD0084 | 1533-ASO8 | 1533-SS05 | SD0323 | 1533-ASO1 | 1533-SS18 | SD0562 | 1532-ASOO | 1532-SS15 | ||
| SD0085 | 1533-ASO9 | 1533-SS05 | SD0324 | 1533-ASO2 | 1533-SS18 | SD0563 | 1532-ASO1 | 1532-SS15 | ||
| SD0086 | 1533-AS1O | 1533-SS05 | SD0325 | 1533-ASO3 | 1533-SS18 | SD0564 | 1532-ASO2 | 1532-SS15 | ||
| SD0087 | 1533-AS11 | 1533-SS05 | SD0326 | 1533-AS04 | 1533-SS18 | SD0565 | 1532-ASO3 | 1532-SS15 | ||
| SD0088 | 1533-AS12 | 1533-SS05 | SD0327 | 1533-ASO5 | 1533-SS18 | SD0566 | 1532-AS04 | 1532-SS15 | ||
| SD0089 | 1533-AS13 | 1533-SS05 | SD0328 | 1533-ASO6 | 1533-SS18 | SD0567 | 1532-ASO5 | 1532-SS15 | ||
| SD0090 | 1533-AS14 | 1533-SS05 | SD0329 | 1533-ASO7 | 1533-SS18 | SD0568 | 1532-ASO6 | 1532-SS15 | ||
| SD0091 | 1533-ASOO | 1533-SS06 | SD0330 | 1533-ASO8 | 1533-SS18 | SD0569 | 1532-ASO7 | 1532-SS15 | ||
| SD0092 | 1533-ASO1 | 1533-SS06 | SD0331 | 1533-ASO9 | 1533-SS18 | SD0570 | 1532-ASO8 | 1532-SS15 | ||
| SD0093 | 1533-ASO2 | 1533-SS06 | SD0332 | 1533-AS1O | 1533-SS18 | SD0571 | 1532-ASO9 | 1532-SS15 | ||
| SD0094 | 1533-ASO3 | 1533-SS06 | SD0333 | 1533-AS11 | 1533-SS18 | SD0572 | 1532-AS1O | 1532-SS15 | ||
| SD0095 | 1533-AS04 | 1533-SS06 | SD0334 | 1533-AS12 | 1533-SS18 | SD0573 | 1532-AS11 | 1532-SS15 | ||
| SD0096 | 1533-ASO5 | 1533-SS06 | SD0335 | 1533-AS13 | 1533-SS18 | SD0574 | 1532-AS12 | 1532-SS15 | ||
| SD0097 | 1533-ASO6 | 1533-SS06 | SD0336 | 1533-AS14 | 1533-SS18 | SD0575 | 1532-AS13 | 1532-SS15 | ||
| SD0098 | 1533-AS07 | 1533-SS06 | SD0337 | 1533-ASOO | 1533-SS19 | SD0576 | 1532-ASOO | 1532-SS16 | ||
| SD0099 | 1533-ASO8 | 1533-SS06 | SD0338 | 1533-ASO1 | 1533-SS19 | SD0577 | 1532-ASO1 | 1532-SS16 | ||
| SD0100 | 1533-ASO9 | 1533-SS06 | SD0339 | 1533-ASO2 | 1533-SS19 | SD0578 | 1532-ASO2 | 1532-SS16 |
- 57 038478
| SD0101 | 1533-AS1O | 1533-SS06 | SD0340 | 1533-ASO3 | 1533-SS19 | SD0579 | 1532-ASO3 | 1532-SS16 | ||
| SD0102 | 1533-AS11 | 1533-SS06 | SD0341 | 1533-AS04 | 1533-SS19 | SD0580 | 1532-AS04 | 1532-SS16 | ||
| SD0103 | 1533-AS12 | 1533-SS06 | SD0342 | 1533-ASO5 | 1533-SS19 | SD0581 | 1532-ASO5 | 1532-SS16 | ||
| SD0104 | 1533-AS13 | 1533-SS06 | SD0343 | 1533-ASO6 | 1533-SS19 | SD0582 | 1532-ASO6 | 1532-SS16 | ||
| SD0105 | 1533-AS14 | 1533-SS06 | SD0344 | 1533-AS07 | 1533-SS19 | SD0583 | 1532-AS07 | 1532-SS16 | ||
| SD0106 | 1533-ASOO | 1533-SS07 | SD0345 | 1533-ASO8 | 1533-SS19 | SD0584 | 1532-ASO8 | 1532-SS16 | ||
| SD0107 | 1533-ASO1 | 1533-SS07 | SD0346 | 1533-ASO9 | 1533-SS19 | SD0585 | 1532-ASO9 | 1532-SS16 | ||
| SD0108 | 1533-ASO2 | 1533-SS07 | SD0347 | 1533-AS1O | 1533-SS19 | SD0586 | 1532-AS1O | 1532-SS16 | ||
| SD0109 | 1533-ASO3 | 1533-SS07 | SD0348 | 1533-AS11 | 1533-SS19 | SD0587 | 1532-AS11 | 1532-SS16 | ||
| SD0110 | 1533-AS04 | 1533-SS07 | SD0349 | 1533-AS12 | 1533-SS19 | SD0588 | 1532-AS12 | 1532-SS16 | ||
| SD0111 | 1533-ASO5 | 1533-SS07 | SD0350 | 1533-AS13 | 1533-SS19 | SD0589 | 1532-AS13 | 1532-SS16 | ||
| SD0112 | 1533-ASO6 | 1533-SS07 | SD0351 | 1533-AS14 | 1533-SS19 | SD0590 | 1532-ASOO | 1532-SS17 | ||
| SD0113 | 1533-ASO7 | 1533-SS07 | SD0352 | 1532-ASOO | 1532-SSOO | SD0591 | 1532-ASO1 | 1532-SS17 | ||
| SD0114 | 1533-ASO8 | 1533-SS07 | SD0353 | 1532-ASO1 | 1532-SSOO | SD0592 | 1532-ASO2 | 1532-SS17 | ||
| SD0115 | 1533-ASO9 | 1533-SS07 | SD0354 | 1532-ASO2 | 1532-SSOO | SD0593 | 1532-ASO3 | 1532-SS17 | ||
| SD0116 | 1533-AS1O | 1533-SS07 | SD0355 | 1532-ASO3 | 1532-SSOO | SD0594 | 1532-AS04 | 1532-SS17 | ||
| SD0117 | 1533-AS11 | 1533-SS07 | SD0356 | 1532-AS04 | 1532-SSOO | SD0595 | 1532-ASO5 | 1532-SS17 | ||
| SD0118 | 1533-AS12 | 1533-SS07 | SD0357 | 1532-ASO5 | 1532-SSOO | SD0596 | 1532-ASO6 | 1532-SS17 | ||
| SD0119 | 1533-AS13 | 1533-SS07 | SD0358 | 1532-ASO6 | 1532-SSOO | SD0597 | 1532-ASO7 | 1532-SS17 | ||
| SD0120 | 1533-AS14 | 1533-SS07 | SD0359 | 1532-ASO7 | 1532-SSOO | SD0598 | 1532-ASO8 | 1532-SS17 | ||
| SD0121 | 1533-ASOO | 1533-SS08 | SD0360 | 1532-ASO8 | 1532-SSOO | SD0599 | 1532-ASO9 | 1532-SS17 | ||
| SD0122 | 1533-ASO1 | 1533-SS08 | SD0361 | 1532-ASO9 | 1532-SSOO | SD0600 | 1532-AS1O | 1532-SS17 | ||
| SD0123 | 1533-ASO2 | 1533-SS08 | SD0362 | 1532-AS1O | 1532-SSOO | SD0601 | 1532-AS11 | 1532-SS17 | ||
| SD0124 | 1533-ASO3 | 1533-SS08 | SD0363 | 1532-AS11 | 1532-SSOO | SD0602 | 1532-AS12 | 1532-SS17 | ||
| SD0125 | 1533-AS04 | 1533-SS08 | SD0364 | 1532-AS12 | 1532-SSOO | SD0603 | 1532-AS13 | 1532-SS17 | ||
| SD0126 | 1533-ASO5 | 1533-SS08 | SD0365 | 1532-AS13 | 1532-SSOO | SD0604 | 1532-ASOO | 1532-SS18 | ||
| SD0127 | 1533-ASO6 | 1533-SS08 | SD0366 | 1532-ASOO | 1532-SS01 | SD0605 | 1532-ASO1 | 1532-SS18 | ||
| SD0128 | 1533-ASO7 | 1533-SS08 | SD0367 | 1532-ASO1 | 1532-SS01 | SD0606 | 1532-ASO2 | 1532-SS18 | ||
| SD0129 | 1533-ASO8 | 1533-SS08 | SD0368 | 1532-ASO2 | 1532-SS01 | SD0607 | 1532-ASO3 | 1532-SS18 | ||
| SD0130 | 1533-ASO9 | 1533-SS08 | SD0369 | 1532-ASO3 | 1532-SS01 | SD0608 | 1532-AS04 | 1532-SS18 | ||
| SD0131 | 1533-AS1O | 1533-SS08 | SD0370 | 1532-AS04 | 1532-SS01 | SD0609 | 1532-ASO5 | 1532-SS18 | ||
| SD0132 | 1533-AS11 | 1533-SS08 | SD0371 | 1532-ASO5 | 1532-SS01 | SD0610 | 1532-ASO6 | 1532-SS18 | ||
| SD0133 | 1533-AS12 | 1533-SS08 | SD0372 | 1532-ASO6 | 1532-SS01 | SD0611 | 1532-ASO7 | 1532-SS18 | ||
| SD0134 | 1533-AS13 | 1533-SS08 | SD0373 | 1532-ASO7 | 1532-SS01 | SD0612 | 1532-ASO8 | 1532-SS18 | ||
| SD0135 | 1533-AS14 | 1533-SS08 | SD0374 | 1532-ASO8 | 1532-SS01 | SD0613 | 1532-ASO9 | 1532-SS18 | ||
| SD0136 | 1533-ASOO | 1533-SS09 | SD0375 | 1532-ASO9 | 1532-SS01 | SD0614 | 1532-AS1O | 1532-SS18 | ||
| SD0137 | 1533-ASO1 | 1533-SS09 | SD0376 | 1532-AS1O | 1532-SS01 | SD0615 | 1532-AS11 | 1532-SS18 | ||
| SD0138 | 1533-ASO2 | 1533-SS09 | SD0377 | 1532-AS11 | 1532-SS01 | SD0616 | 1532-AS12 | 1532-SS18 | ||
| SD0139 | 1533-ASO3 | 1533-SS09 | SD0378 | 1532-AS12 | 1532-SS01 | SD0617 | 1532-AS13 | 1532-SS18 | ||
| SD0140 | 1533-AS04 | 1533-SS09 | SD0379 | 1532-AS13 | 1532-SS01 | SD0618 | 1532-ASOO | 1532-SS19 | ||
| SD0141 | 1533-ASO5 | 1533-SS09 | SD0380 | 1532-ASOO | 1532-SS02 | SD0619 | 1532-ASO1 | 1532-SS19 | ||
| SD0142 | 1533-ASO6 | 1533-SS09 | SD0381 | 1532-ASO1 | 1532-SS02 | SD0620 | 1532-ASO2 | 1532-SS19 |
- 58 038478
| SD0143 SD0144 SD0145 | 1533-AS07 1533-AS08 1533-AS09 | 1533-SS09 1533-SS09 1533-SS09 | SD0382 SD0383 SD0384 | 1532-AS02 1532-AS03 1532-AS04 | 1532-SS02 1532-SS02 1532-SS02 | SD0621 SD0622 SD0623 | 1532-AS03 1532-AS04 1532-AS05 | 1532-SS19 1532-SS19 1532-SS19 | ||
| SD0146 | 1533-AS10 | 1533-SS09 | SD0385 | 1532-AS05 | 1532-SS02 | SD0624 | 1532-AS06 | 1532-SS19 | ||
| SD0147 | 1533-AS11 | 1533-SS09 | SD0386 | 1532-AS06 | 1532-SS02 | SD0625 | 1532-AS07 | 1532-SS19 | ||
| SD0148 | 1533-AS12 | 1533-SS09 | SD0387 | 1532-AS07 | 1532-SS02 | SD0626 | 1532-AS08 | 1532-SS19 | ||
| SD0149 | 1533-AS13 | 1533-SS09 | SD0388 | 1532-AS08 | 1532-SS02 | SD0627 | 1532-AS09 | 1532-SS19 | ||
| SD0150 | 1533-AS14 | 1533-SS09 | SD0389 | 1532-AS09 | 1532-SS02 | SD0628 | 1532-AS10 | 1532-SS19 | ||
| SD0151 | 1533-AS00 | 1533-SS01 | SD0390 | 1532-AS10 | 1532-SS02 | SD0629 | 1532-AS11 | 1532-SS19 | ||
| SD0152 | 1533-AS01 | 1533-SS01 | SD0391 | 1532-AS11 | 1532-SS02 | SD0630 | 1532-AS12 | 1532-SS19 | ||
| SD0153 | 1533-AS02 | 1533-SS01 | SD0392 | 1532-AS12 | 1532-SS02 | SD0631 | 1532-AS13 | 1532-SS19 | ||
| SD0154 | 1533-AS03 | 1533-SS01 | SD0393 | 1532-AS13 | 1532-SS02 | SD0632 | 1532-AS00 | 1532-SS20 | ||
| SD0155 | 1533-AS04 | 1533-SS01 | SD0394 | 1532-AS00 | 1532-SS03 | SD0633 | 1532-AS01 | 1532-SS20 | ||
| SD0156 | 1533-AS05 | 1533-SS01 | SD0395 | 1532-AS01 | 1532-SS03 | SD0634 | 1532-AS02 | 1532-SS20 | ||
| SD0157 | 1533-AS06 | 1533-SS01 | SD0396 | 1532-AS02 | 1532-SS03 | SD0635 | 1532-AS03 | 1532-SS20 | ||
| SD0158 | 1533-AS07 | 1533-SS01 | SD0397 | 1532-AS03 | 1532-SS03 | SD0636 | 1532-AS04 | 1532-SS20 | ||
| SD0159 | 1533-AS08 | 1533-SS01 | SD0398 | 1532-AS04 | 1532-SS03 | SD0637 | 1532-AS05 | 1532-SS20 | ||
| SD0160 | 1533-AS09 | 1533-SS01 | SD0399 | 1532-AS05 | 1532-SS03 | SD0638 | 1532-AS06 | 1532-SS20 | ||
| SD0161 | 1533-AS10 | 1533-SS01 | SD0400 | 1532-AS06 | 1532-SS03 | SD0639 | 1532-AS07 | 1532-SS20 | ||
| SD0162 | 1533-AS11 | 1533-SS01 | SD0401 | 1532-AS07 | 1532-SS03 | SD0640 | 1532-AS08 | 1532-SS20 | ||
| SD0163 | 1533-AS12 | 1533-SS01 | SD0402 | 1532-AS08 | 1532-SS03 | SD0641 | 1532-AS09 | 1532-SS20 | ||
| SD0164 | 1533-AS13 | 1533-SS01 | SD0403 | 1532-AS09 | 1532-SS03 | SD0642 | 1532-AS10 | 1532-SS20 | ||
| SD0165 | 1533-AS14 | 1533-SS01 | SD0404 | 1532-AS10 | 1532-SS03 | SD0643 | 1532-AS11 | 1532-SS20 | ||
| SD0166 | 1533-AS00 | 1533-SS01 | SD0405 | 1532-AS11 | 1532-SS03 | SD0644 | 1532-AS12 | 1532-SS20 | ||
| SD0167 | 1533-AS01 | 1533-SS01 | SD0406 | 1532-AS12 | 1532-SS03 | SD0645 | 1532-AS13 | 1532-SS20 | ||
| SD0168 | 1533-AS02 | 1533-SS01 | SD0407 | 1532-AS13 | 1532-SS03 | SD0646 | 1532-AS00 | 1532-SS21 | ||
| SD0169 | 1533-AS03 | 1533-SS01 | SD0408 | 1532-AS00 | 1532-SS04 | SD0647 | 1532-AS01 | 1532-SS21 | ||
| SD0170 | 1533-AS04 | 1533-SSO1 | SD0409 | 1532-ASO1 | 1532-SS04 | SD0648 | 1532-ASO2 | 1532-SS21 | ||
| SD0171 | 1533-AS05 | 1533-SS01 | SD0410 | 1532-AS02 | 1532-SS04 | SD0649 | 1532-AS03 | 1532-SS21 | ||
| SD0172 | 1533-AS06 | 1533-SS01 | SD0411 | 1532-AS03 | 1532-SS04 | SD0650 | 1532-AS04 | 1532-SS21 | ||
| SD0173 | 1533-AS07 | 1533-SS01 | SD0412 | 1532-AS04 | 1532-SS04 | SD0651 | 1532-AS05 | 1532-SS21 | ||
| SD0174 | 1533-AS08 | 1533-SS01 | SD0413 | 1532-AS05 | 1532-SS04 | SD0652 | 1532-AS06 | 1532-SS21 | ||
| SD0175 | 1533-AS09 | 1533-SS01 | SD0414 | 1532-AS06 | 1532-SS04 | SD0653 | 1532-AS07 | 1532-SS21 | ||
| SD0176 | 1533-AS10 | 1533-SS01 | SD0415 | 1532-AS07 | 1532-SS04 | SD0654 | 1532-AS08 | 1532-SS21 | ||
| SD0177 | 1533-AS11 | 1533-SS01 | SD0416 | 1532-AS08 | 1532-SS04 | SD0655 | 1532-AS09 | 1532-SS21 | ||
| SD0178 | 1533-AS12 | 1533-SS01 | SD0417 | 1532-AS09 | 1532-SS04 | SD0656 | 1532-AS10 | 1532-SS21 | ||
| SD0179 | 1533-AS13 | 1533-SS01 | SD0418 | 1532-AS10 | 1532-SS04 | SD0657 | 1532-AS11 | 1532-SS21 | ||
| SD0180 | 1533-AS14 | 1533-SS01 | SD0419 | 1532-AS11 | 1532-SS04 | SD0658 | 1532-AS12 | 1532-SS21 | ||
| SD0181 | 1533-ASOO | 1533-SSO2 | SD0420 | 1532-AS12 | 1532-SS04 | SD0659 | 1532-AS13 | 1532-SS21 | ||
| SD0182 | 1533-AS01 | 1533-SS02 | SD0421 | 1532-AS13 | 1532-SS04 | SD0660 | 1532-AS00 | 1532-SS22 | ||
| SD0183 | 1533-AS02 | 1533-SS02 | SD0422 | 1532-AS00 | 1532-SS05 | SD0661 | 1532-AS01 | 1532-SS22 | ||
| SD0184 | 1533-AS03 | 1533-SS02 | SD0423 | 1532-AS01 | 1532-SS05 | SD0662 | 1532-AS02 | 1532-SS22 |
- 59 038478
| SD0185 | 1533-AS04 | 1533-SSO2 | SD0424 | 1532-ASO2 | 1532-SSO5 | SDO663 | 1532-ASO3 | 1532-SS22 | ||
| SD0186 | 1533-ASO5 | 1533-SSO2 | SD0425 | 1532-ASO3 | 1532-SSO5 | SD0664 | 1532-AS04 | 1532-SS22 | ||
| SD0187 | 1533-ASO6 | 1533-SSO2 | SD0426 | 1532-AS04 | 1532-SSO5 | SDO665 | 1532-ASO5 | 1532-SS22 | ||
| SD0188 | 1533-ASO7 | 1533-SSO2 | SD0427 | 1532-ASO5 | 1532-SSO5 | SDO666 | 1532-ASO6 | 1532-SS22 | ||
| SD0189 | 1533-ASO8 | 1533-SSO2 | SD0428 | 1532-ASO6 | 1532-SSO5 | SD0667 | 1532-ASO7 | 1532-SS22 | ||
| SD0190 | 1533-ASO9 | 1533-SSO2 | SD0429 | 1532-ASO7 | 1532-SSO5 | SD0668 | 1532-ASO8 | 1532-SS22 | ||
| SD0191 | 1533-AS1O | 1533-SSO2 | SD0430 | 1532-ASO8 | 1532-SSO5 | SD0669 | 1532-ASO9 | 1532-SS22 | ||
| SD0192 | 1533-AS11 | 1533-SSO2 | SD0431 | 1532-ASO9 | 1532-SSO5 | SD0670 | 1532-AS1O | 1532-SS22 | ||
| SDO193 | 1533-AS12 | 1533-SSO2 | SD0432 | 1532-AS1O | 1532-SSO5 | SD0671 | 1532-AS11 | 1532-SS22 | ||
| SD0194 | 1533-AS13 | 1533-SSO2 | SD0433 | 1532-AS11 | 1532-SSO5 | SD0672 | 1532-AS12 | 1532-SS22 | ||
| SD0195 | 1533-AS14 | 1533-SSO2 | SD0434 | 1532-AS12 | 1532-SSO5 | SDO673 | 1532-AS13 | 1532-SS22 | ||
| SD0196 | 1533-ASOO | 1533-CfinSS | SD0435 | 1532-AS13 | 1532-SSO5 | SD0674 | 1532-ASOO | 1532-SS23 | ||
| SD0197 | 1533-ASO1 | 1533-CfinSS | SD0436 | 1532-ASOO | 1532-SSO6 | SD0675 | 1532-ASO1 | 1532-SS23 | ||
| SD0198 | 1533-ASO2 | 1533-CfinSS | SD0437 | 1532-ASO1 | 1532-SSO6 | SD0676 | 1532-ASO2 | 1532-SS23 | ||
| SD0199 | 1533-ASO3 | 1533-CfinSS | SD0438 | 1532-ASO2 | 1532-SSO6 | SD0677 | 1532-ASO3 | 1532-SS23 | ||
| SDO2OO | 1533-AS04 | 1533-CfinSS | SD0439 | 1532-ASO3 | 1532-SSO6 | SD0678 | 1532-AS04 | 1532-SS23 | ||
| SDO2O1 | 1533-ASO5 | 1533-CfinSS | SD0440 | 1532-AS04 | 1532-SSO6 | SD0679 | 1532-ASO5 | 1532-SS23 | ||
| SDO2O2 | 1533-ASO6 | 1533-CfinSS | SD0441 | 1532-ASO5 | 1532-SSO6 | SD0680 | 1532-ASO6 | 1532-SS23 | ||
| SDO2O3 | 1533-ASO7 | 1533-CfinSS | SD0442 | 1532-ASO6 | 1532-SSO6 | SD0681 | 1532-ASO7 | 1532-SS23 | ||
| SD0204 | 1533-ASO8 | 1533-CfinSS | SD0443 | 1532-ASO7 | 1532-SSO6 | SD0682 | 1532-ASO8 | 1532-SS23 | ||
| SDO2O5 | 1533-ASO9 | 1533-CfinSS | SD0444 | 1532-ASO8 | 1532-SSO6 | SDO683 | 1532-ASO9 | 1532-SS23 | ||
| SDO2O6 | 1533-AS1O | 1533-CfinSS | SD0445 | 1532-ASO9 | 1532-SSO6 | SD0684 | 1532-AS1O | 1532-SS23 | ||
| SD0207 | 1533-AS11 | 1533-CfinSS | SD0446 | 1532-AS1O | 1532-SSO6 | SD0685 | 1532-AS11 | 1532-SS23 | ||
| SD0208 | 1533-AS12 | 1533-CfinSS | SD0447 | 1532-AS11 | 1532-SSO6 | SD0686 | 1532-AS12 | 1532-SS23 | ||
| SD0209 | 1533-AS13 | 1533-CfinSS | SD0448 | 1532-AS12 | 1532-SSO6 | SD0687 | 1532-AS13 | 1532-SS23 | ||
| SDO21O | 1533-AS14 | 1533-CfinSS | SD0449 | 1532-AS13 | 1532-SSO6 | SD0688 | 1532-ASOO | 1532-SS24 | ||
| SDO211 | 1533-CfinAS | 1533-SSOO | SD0450 | 1532-ASOO | 1532-SSO7 | SD0689 | 1532-ASO1 | 1532-SS24 | ||
| SDO212 | 1533-CfinAS | 1533-SSO1 | SD0451 | 1532-ASO1 | 1532-SSO7 | SD0690 | 1532-ASO2 | 1532-SS24 | ||
| SDO213 | 1533-CfinAS | 1533-SSO2 | SD0452 | 1532-ASO2 | 1532-SSO7 | SD0691 | 1532-ASO3 | 1532-SS24 | ||
| SD0214 | 1533-CfinAS | 1533-SSO3 | SD0453 | 1532-ASO3 | 1532-SSO7 | SD0692 | 1532-AS04 | 1532-SS24 | ||
| SDO215 | 1533-CfinAS | 1533-SS04 | SD0454 | 1532-AS04 | 1532-SSO7 | SDO693 | 1532-ASO5 | 1532-SS24 | ||
| SDO216 | 1533-CfinAS | 1533-SSO5 | SD0455 | 1532-ASO5 | 1532-SSO7 | SD0694 | 1532-ASO6 | 1532-SS24 | ||
| SD0217 | 1533-CfinAS | 1533-SSO6 | SD0456 | 1532-ASO6 | 1532-SSO7 | SD0695 | 1532-ASO7 | 1532-SS24 | ||
| SD0218 | 1533-CfinAS | 1533-SSO7 | SD0457 | 1532-ASO7 | 1532-SSO7 | SD0696 | 1532-ASO8 | 1532-SS24 | ||
| SD0219 | 1533-CfinAS | 1533-SSO8 | SD0458 | 1532-ASO8 | 1532-SSO7 | SD0697 | 1532-ASO9 | 1532-SS24 | ||
| SDO22O | 1533-CfinAS | 1533-SSO9 | SD0459 | 1532-ASO9 | 1532-SSO7 | SD0698 | 1532-AS1O | 1532-SS24 | ||
| SDO221 | 1533-CfinAS | 1533-SS1O | SD0460 | 1532-AS1O | 1532-SSO7 | SD0699 | 1532-AS11 | 1532-SS24 | ||
| SDO222 | 1533-CfinAS | 1533-SS11 | SD0461 | 1532-AS11 | 1532-SSO7 | SD0700 | 1532-AS12 | 1532-SS24 | ||
| SDO223 | 1533-CfinAS | 1533-SS12 | SD0462 | 1532-AS12 | 1532-SSO7 | SD0701 | 1532-AS13 | 1532-SS24 | ||
| SD0224 | 1533-CfinAS | 1533-SS13 | SD0463 | 1532-AS13 | 1532-SSO7 | SD0702 | 1532-AS14 | 1532-SSOO | ||
| SDO225 | 1533-CfinAS | 1533-SS14 | SD0464 | 1532-ASOO | 1532-SSO8 | SDO7O3 | 1532-AS15 | 1532-SSOO | ||
| SDO226 | 1533-CfinAS | 1533-SS15 | SD0465 | 1532-ASO1 | 1532-SSO8 | SD0704 | 1532-AS16 | 1532-SSOO |
- 60 038478
| SD0227 SD0228 SD0229 SD0230 | 1533-CfinAS 1533-CfinAS 1533-CfinAS 1533-CfinAS | 1533-SS16 1533-SS17 1533-SS18 1533-SS19 | SD0466 SD0467 SD0468 SD0469 | 1532-AS02 1532-AS03 1532-AS04 1532-AS05 | 1532-SS08 1532-SS08 1532-SS08 1532-SS08 | SD0705 SD0706 SD0707 SD0708 | 1532-AS17 1532-AS18 1532-AS19 1532-AS20 | 1532-SSOO 1532-SSOO 1532-SSOO 1532-SSOO | ||
| SD0231 | 1533-CfinAS | 1533-SS20 | SD0470 | 1532-AS06 | 1532-SS08 | SD0709 | 1532-AS21 | 1532-SSOO | ||
| SD0232 | 1533-ASOO | 1533-SS12 | SD0471 | 1532-AS07 | 1532-SS08 | SD0710 | 1532-AS22 | 1532-SSOO | ||
| SD0233 | 1533-AS01 | 1533-SS12 | SD0472 | 1532-AS08 | 1532-SS08 | SD0711 | 1532-AS23 | 1532-SSOO | ||
| SD0234 | 1533-AS02 | 1533-SS12 | SD0473 | 1532-AS09 | 1532-SS08 | SD0712 | 1532-AS24 | 1532-SSOO | ||
| SD0235 | 1533-AS03 | 1533-SS12 | SD0474 | 1532-AS10 | 1532-SS08 | SD0713 | 1532-AS25 | 1532-SSOO | ||
| SD0236 | 1533-AS04 | 1533-SS12 | SD0475 | 1532-AS11 | 1532-SS08 | SD0714 | 1532-AS26 | 1532-SSOO | ||
| SD0237 | 1533-AS05 | 1533-SS12 | SD0476 | 1532-AS12 | 1532-SS08 | SD0715 | 1532-AS27 | 1532-SSOO | ||
| SD0238 | 1533-AS06 | 1533-SS12 | SD0477 | 1532-AS13 | 1532-SS08 | |||||
| SD0239 | 1533-AS07 | 1533-SS12 | SD0478 | 1532-ASOO | 1532-SS09 |
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1242 (TCGUAUAACAAUAAGGGGC). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1244 (UCGUAUAACAAUAAGGGG). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1246 (UCGUAUAACAAUAAGGG). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1248 (TGAGAAUGAGCCUCGAUAA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1250 (UGAGAAUGAGCCUCGAUA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1252 (UGAGAAUGAGCCUCGAU). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1254 (UGUAUAACAAUAAGGGG). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1280 (CGUAUAACAAUAAGGGGC). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1281 (GAGAAUGAGCCUCGAUAA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1282 (UCGUAUAACAAUAAGGGGC). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1283 (UGAGAAUGAGCCUCGAUAA). В некоторых вариантах реализации изобретения один или более нуклеотидов модифицированы. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1243 (GCCCCUUAUUGUUAUACGA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1245 (CCCCUUAUUGUUAUACGA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1247 (CCCUUAUUGUUAUACGA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1249 (UUAUCGAGGCUCAUUCUCA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1251 (UAUCGAGGCUCAUUCUCA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1253 (AUCGAGGCUCAUUCUCA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1255 (CCCCUUAUUGUUAUACA). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1284 (GCCCCUUAUUGUUAUACG). В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1285 (UUAUCGAGGCUCAUUCUC). В некоторых вариантах реализации изобретения один или более нуклеотидов модифицированы.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1242, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1243. В некоторых вариантах реализации изобретения агент
- 61 038478
РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1244, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1245. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1246, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1247. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1248, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1249. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1250, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1251. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1252, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1253. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1254, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1255. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1280, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1284. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1281, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1285. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1282, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1259. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1283, и смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1249. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более нуклеотидов модифицированы.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO. 156, 164 или 188. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO. 310, 357, 384 или 376. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, содержащие нуклеотидные последовательности SEQ ID NO:156/310, SEQ ID NO:164/357, SEQ ID NO:188/384, SEQ ID NO:164/376 или SEQ ID NO:164/384. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более нуклеотидов модифицированы.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO. 637, 709, 790, 787 или 788. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1132, 1135, 1189, 1191 или 1186. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, содержащие нуклеотидные последовательности SEQ ID NO:637/1132, SEQ ID NO:709/1135, SEQ ID NO:790/1189, SEQ ID NO:787/1191 или SEQ ID NO:788/1186.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит SEQ ID NO. 637, 709, 790, 787 или 788. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит SEQ ID NO:1132, 1135, 1189, 1191 или 1186. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит SEQ ID NO:637/1132, SEQ ID NO:709/1135, SEQ ID NO:790/1189, SEQ ID NO:787/1191 или SEQ ID NO:788/1186.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА состоит из SEQ ID NO. 637, 709, 790, 787 или 788. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА состоит из SEQ ID NO:1132, 1135, 1189, 1191 или 1186. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА состоит из SEQ ID NO:637/1132, SEQ ID NO:709/1135, SEQ ID NO:790/1189, SEQ ID NO:787/1191 или SEQ ID NO:788/1186.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие нуклеотидные последовательности любого из дуплексов антисмысловая цепь/смысловая цепь из табл. 3А или 3В.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие нуклеотидные последовательности любого из дуплексов антисмысловая цепь/смысловая цепь из табл.3А или 3В, и дополнительно содержит нацеливающую группу лиганда рецептора асиалогликопротеина.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие нуклеотидные последовательности любого из дуплексов антисмысловая цепь/смысловая цепь из табл.3А или 3В, и дополнительно содержит нацеливающую группу, выбранную из группы, состоящей из (C11-PEG3-NAG3), (C11-PEG3-NAG3), (C6-PEG4-NAG3), (NAG 3), (NAG4), (NAG3-AA2), (NAG3-Palm), (NAG13), (NAG18), (NAG24), (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG27),
- 62 038478 (NAG28), (NAG29), (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG13), (NAG31s), (NAG32), (NAG33), (NAG34), (NAG35), (NAG36) и (NAG37).
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие модифицированные нуклеотидные последовательности любого из дуплексов антисмысловая цепь/смысловая цепь из табл.3А или 3В.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие модифицированные нуклеотидные последовательности любого из дуплексов антисмысловая цепь/смысловая цепь из табл.3А или 3В, и дополнительно содержит нацеливающую группу лиганда рецептора асиалогликопротеина.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие модифицированные нуклеотидные последовательности любого из дуплексов антисмысловая цепь/смысловая цепь из табл.3А или ЗВ, и дополнительно содержит нацеливающую группу, выбранную из группы, состоящей из (C11-PEG3-NAG3), (C11-PEG3-NAG3), (C6-PEG4-NAG3), (NAG 3), (NAG4), (NAG3-AA2), (NAG3-Palm), (NAG13), (NAG18), (NAG24), (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG27), (NAG28), (NAG29), (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG13), (NAG31s), (NAG32), (NAG33), (NAG34), (NAG35), (NAG36) и (NAG37).
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит любой из дуплексов из табл.3А или 3В.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА состоит из любого из дуплексов из табл.3А или 3В.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие нуклеотидные последовательности AD03460, AD03536, AD03851, AD03853, AD3847 или AD04110.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие нуклеотидные последовательности AD03460, AD03536, AD03851, AD03853, AD3847 или AD04110, и дополнительно содержит нацеливающую группу лиганда рецептора асиалогликопротеина.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие нуклеотидные последовательности AD03460, AD03536, AD03851, AD03853, AD3847 или AD04110, и дополнительно содержит нацеливающую группу, выбранную из группы, состоящей из (C11-PEG3-NAG3), (a1-PEG3-NAG3), (C6-PEG4-NAG3), (NAG 3), (NAG4), (NAG3-AA2), (NAG3-Palm), (NAG13), (NAG18), (NAG24), (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG27), (NAG28), (NAG29), (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG13), (NAG31s), (NAG32), (NAG33), (NAG34), (NAG35), (NAG36) и (NAG37).
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие модифицированные нуклеотидные последовательности AD03460, AD03536, AD03851, AD03853, AD3847 или AD04110.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие модифицированные нуклеотидные последовательности AD03460, AD03536, AD03851, AD03853, AD3847 или AD04110, и дополнительно содержит нацеливающую группу лиганда рецептора асиалогликопротеина.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит антисмысловую цепь и смысловую цепь, имеющие модифицированные нуклеотидные последовательности AD03460, AD03536, AD03851, AD03853, AD3847 или AD04110, и дополнительно содержит нацеливающую группу, выбранную из группы, состоящей из (C11-PEG3-NAG3), (C11-PEG3-NAG3), (C6-PEG4-NAG3), (NAG3), (NAG4), (NAG3-AA2), (NAG3-Palm), (NAG13), (NAG18), (NAG24), (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG27), (NAG28), (NAG29), (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG13), (NAG31s), (NAG32), (NAG33), (NAG34), (NAG35), (NAG36) и (NAG37).
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит AD03460, AD03536, AD03851, AD03853, AD3847 или AD04110.
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА состоит из AD03460, AD03536, AD03851, AD03853, AD3847 или AD04110.
Ненуклеотидная группа
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит или конъюгирован с одной или более ненуклеотидными группами, включая, но не ограничиваясь этим, нацеливающую группу, связующую группу, полимер для доставки или средство доставки. Ненуклеотидная группа может улучшать нацеливание, доставку или присоединение агента РНКи. Примеры нацеливающих групп и связующих групп приведены в табл. 4. Ненуклеотидная группа может быть ковалентно связана с 3' и/или 5' концом смысловой цепи и/или антисмысловой цепи. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА содержит ненуклеотидную группу, связанную с 3' и/или 5' концом смысловой цепи. В некоторых вариантах реализации изобретения ненуклеотидная группа связана с 5' концом смысловой цепи агента РНКи ЛПА. Ненуклеотидная группа может быть прямо или непрямо связана с агентом РНКи
- 63 038478 посредством линкера/связующей группы. В некоторых вариантах реализации изобретения ненуклеотидная группа связана с агентом РНКи посредством лабильного, отщепляемого линкера или обратимой связи.
В некоторых вариантах реализации изобретения ненуклеотидная группа усиливает фармакокинетические свойства или свойства биораспределения агента РНКи или конъюгата, к которому она присоединена, для улучшения клеточно- или тканеспецифического распределения и клеточно-специфического поглощения конъюгата. В некоторых вариантах реализации изобретения ненуклеотидная группа усиливает эндоцитоз агента РНКи.
Нацеливающая группа
Нацеливающая группа может быть моновалентной, двухвалентной, трехвалентной, четырехвалентной или иметь более высокую валентность. Типовые нацеливающие группы включают, без ограничений, соединения с аффинностью в отношении молекул клеточной поверхности, лиганды клеточных рецепторов, гаптен, антитела, моноклональные антитела, фрагменты антител и миметики антител с аффинностью в отношении молекулы клеточной поверхности. В некоторых вариантах реализации изобретения нацеливающая группа связана с агентом РНКи посредством линкера, такого как PEG (ПЭГ или полиэтиленгликоль)-линкер или одна, две или три группы с удаленными азотистыми основаниями и/или рибитовые группы. В некоторых вариантах реализации изобретения нацеливающая группа содержит кластер галактозы.
Описанные в данном документе агенты РНКи ЛПА можно синтезировать так, чтобы они содержали реактивную группу, такую как аминогруппа, в 5' конце. Реактивную группу можно использовать для последующего присоединения нацеливающего компонента, используя типичные в данной области техники способы.
В некоторых вариантах реализации изобретения нацеливающая группа содержит лиганд рецептора асиалогликопротеина. В некоторых вариантах реализации изобретения лиганд рецептора асиалогликопротеина включает в себя или состоит из одного или более производных галактозы или кластеров галактозы. В контексте данного документа термин производное галактозы включает как галактозу, так и производные галактозы, имеющие аффинность в отношении рецептора асиалогликопротеина, которая равна или превышает аффинность галактозы. Производные галактозы включают, но не ограничиваются этим: галактозу, галактозамин, N-формилгалактозамин, N-ацетилгалактозамин,
N-пропионилгалактозамин, N-n-бутаноилгалактозамин и N-изобутаноилгалактозамин (смотрите, например: Iobst, S.T. and Drickamer, K. J.B.C. 1996, 277, 6686). Производные галактозы и кластеры галактозы, применимые для in vivo нацеливания олигонуклеотидов и других молекул на печень, известны в данной области техники (смотрите, например, Baenziger and Fiete, 1980, Cell, 22, 611-620; Connolly et al., 1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945). Производные галактозы использовали для нацеливания молекул на гепатоциты in vivo посредством их связывания с рецептором асиалогликопротеина (ASGPr), экспрессируемым на поверхности гепатоцитов. Связывание лигандов ASGPr с ASGPr облегчает клеточноспецифическое нацеливание на гепатоциты и эндоцитоз молекулы в гепатоцитах. Кластер галактозы может быть присоединен к 3' или 5' концу полинуклеотида РНКи с помощью известных в данной области техники способов.
В контексте данного документа кластер галактозы включает молекулу, содержащую от двух до четырех концевых производных галактозы. Концевое производное галактозы присоединено к молекуле посредством углерода С-1. В некоторых вариантах реализации изобретения кластер галактозы представляет собой тримерное производное галактозы, 3-антеннарное производное галактозы или трехвалентное производное галактозы. В некоторых вариантах реализации изобретения кластер галактозы содержит Nацетигалактозамины (GalNAc). В некоторых вариантах реализации изобретения кластер галактозы содержит трехвалентный N-ацетигалактозамин. В некоторых вариантах реализации изобретения кластер галактозы представляет собой тетрамерное производное галактозы, 4-антеннарное производное галактозы или четырехвалентное производное галактозы. В некоторых вариантах реализации изобретения кластер галактозы содержит четырехвалентный N-ацетигалактозамин.
В контексте данного документа тример галактозы содержит три производных галактозы, каждое связанное с центральной точкой ветвления. В контексте данного документа тетрамер галактозы содержит четыре производных галактозы, каждое связанное с центральной точкой ветвления. Производные галактозы могут быть присоединены к центральной точке ветвления посредством углеродов С-1 сахаридов. В некоторых вариантах реализации изобретения производные галактозы связаны с центральной точкой ветвления посредством линкеров или спейсеров. В некоторых вариантах реализации изобретения линкер или спейсер представляет собой гибкий гидрофильный спейсер, такой как PEG-группа (смотрите, например, патент США № 5885968; Biessen et al. J. Med. Chem. 1995 Vol. 39 p. 1538-1546). В некоторых вариантах реализации изобретения PEG-спейсер представляет собой PEG3-спейсер. Точка ветвления может представлять собой любую небольшую молекулу, которая обеспечивает присоединение трех производных галактозы и дополнительно обеспечивает присоединение точки ветвления к агенту РНКи. Примером группы точки ветвления является дилизин или диглутамат. Присоединение точки ветвления к агенту РНКи может происходить с помощью линкера или спейсера. В некоторых вариантах реализации
- 64 038478 изобретения линкер или спейсер включает гибкий гидрофильный спейсер, такой как, без ограничений, PEG-спейсер. В некоторых вариантах реализации изобретения PEG-спейсер представляет собой PEG3спейсер (три единицы этилена). В других вариантах реализации изобретения PEG-спейсер содержит от 1 до 20 единиц этилена (от PEGi до PEG20). В некоторых вариантах реализации изобретения производное галактозы включает N-ацетилгалактозамин (GalNAc или NAG). В некоторых вариантах реализации изобретения кластер галактозы состоит из тетрамерного производного галактозы, которое может представлять собой, например, тетрамер N-ацетилгалактозамина.
В некоторых вариантах реализации изобретения описаны фармацевтические композиции для доставки агента РНКи ЛПА в клетку печени in vivo. Такие фармацевтические композиции могут содержать, например, агент РНКи ЛПА, конъюгированный к кластеру галактозы. В некоторых вариантах реализации изобретения кластер галактозы состоит из тримерного производного галактозы, которое может представлять собой, например, тример N-ацетилгалактозамина, или тетрамерного производного галактозы, которое может представлять собой, например, тетрамер N-ацетилгалактозамина.
Нацеливающие группы включают, но не ограничиваются этим, (Chol-TEG), (TEG-Chol), (C11PEG3-NAG3), (Cm-PEGn-NAG3), (Cx-PEGz-NAG3), (NAG 3), (NAG4), (NAG3-AA2), (NAG3-Palm), (NAG13), (NAG18), (NAG24), (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG27), (NAG28), (NAG29), (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG13), (NAG31s), (NAG32), (NAG33), (NAG34), (NAG35), (NAG36) и (NAG37).
Связующая группа
В некоторых вариантах реализации изобретения к агенту РНКи конъюгирована связующая группа. Связующая группа облегчает ковалентное связывание агента с нацеливающей группой или полимером для доставки, или средством доставки. Связующая группа может быть связана с 3' или 5' концом смысловой цепи или антисмысловой цепи агента РНКи. В некоторых вариантах реализации изобретения связующая группа конъюгирована к смысловой цепи агента РНКи. В некоторых вариантах реализации изобретения связующая группа конъюгирована к 5' или 3' концу смысловой цепи агента РНКи. В некоторых вариантах реализации изобретения связующая группа конъюгирована к 5' концу смысловой цепи агента РНКи. Примеры связующих групп включают, но не ограничиваются этим: Alk-SMPT-C6, Alk-SS-C6, DBCO-TEG, Me-Alk-SS-C6, и C6-SS-Alk-Me, реактивные группы, такие как первичные амины и алкины, алкильные группы, рибозу с удаленным азотным основанием, рибитовые и/или PEG-группы.
Линкер или связующая группа представляет собой соединение между двумя атомами, которое связывает одну химическую группу (такую как агент РНКи) или представляющий интерес сегмент с другой химической группой (такой как нацеливающая группа или полимер для доставки) или представляющим интерес сегментом посредством одной или более ковалентных связей. Лабильное соединение включает лабильную связь. Соединение может, необязательно, содержать спейсер, который увеличивает расстояние между двумя соединенными атомами. Спейсер может дополнительно добавлять соединению гибкость и/или длину. Спейсеры могут включать, но не ограничиваются этим, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, арильные группы, аралкильные группы, аралкенильные группы и аралкинильные группы; каждая из которых может содержать один или более гетероатомов, гетероциклов, аминокислот, нуклеотидов и сахаридов. Спейсерные группы хорошо известны в данной области техники и приведенный выше перечень не подразумевает ограничение объема описания.
Связующие группы включают, но не ограничиваются этим, алкил, PEG, (C6-PEGn-Alk), (Cn-SMPTAlk) и (Cn-SS-Alk-Me).
Любой из агентов РНКи ЛПА, перечисленных в табл. 2А и 2В, который содержит 3' или 5' нацеливающую группу или связующую группу, может, в альтернативном варианте, не содержать 3' или 5' нацеливающую группу или связующую группу, или может содержать другую 3' или 5' нацеливающую группу или связующую группу, включая, но не ограничиваясь этим, приведенные в табл.4. Любая из нуклеотидных последовательностей агента РНКи ЛПА, перечисленных в табл. 1, 2А и 2В, модифицированная или немодифицированная, может содержать 3' или 5' нацеливающую группу или связующую группу, включая, но не ограничиваясь этим, приведенные в табл. 4. Любой из дуплексов агента РНКи ЛПА, перечисленных в табл. 3А и 3В, модифицированный или немодифицированный, может дополнительно содержать нацеливающую группу или связующую группу, включая, но не ограничиваясь этим, приведенные в табл. 4, а нацеливающая группа или связующая группа может быть присоединена к 3' или 5' концу смысловой цепи или антисмысловой цепи дуплекса агента РНКи ЛПА.
- 65 038478
Таблица 4. Структуры, представляющие различные модифицированные нуклеотиды, нацеливающие группы и связующие группы
- 66 038478
- 67 038478
- 68 038478
- 69 038478
- 70 038478
В каждой из вышеприведенных структур NAG содержит N-ацетилгалактозамин или другой лиганд ASGPR. Каждый (NAGx) может быть присоединен к агенту РНКи ЛПА посредством фосфатной группы (как в (NAG25), (NAG30) и (NAG31)) или тиофосфатной группы (как в (NAG25)s, (NAG30)s и (NAG31)s), или другой связующей группы. В альтернативном варианте можно использовать другие известные в данной области техники связующие группы.
Средства доставки
В некоторых вариантах реализации изобретения для доставки агента РНКи в клетку или ткань можно использовать средство доставки. Средство доставки представляет собой соединение, которое улучша
- 71 038478 ет доставку агента РНКи в клетку или ткань. Средство доставки может включать или состоять из, но не ограничивается этим: полимер, такой как амфипатический полимер, мембраноактивный полимер, пептид, пептид мелиттина, мелиттин-подобный пептид (МИИ), липид, обратимо модифицированный полимер или пептид или обратимо модифицированный мембраноактивный полимер.
В некоторых вариантах реализации изобретения агенты РНКи можно комбинировать с липидами, наночастицами, полимерами, липосомами, мицеллами, ДНК или другими системами доставки, доступными в данной области техники. Агенты РНКи также могут быть химически конъюгированы с нацеливающими группами, липидами (включая, но не ограничиваясь этим, холестерин и производные холестерина), наночастицами, полимерами, липосомами, мицеллами, ДИК (смотрите, например WO 2000/053722, WO 2008/0022309, WO 2011/104169 и WO 2012/083185, WO 2013/032829, WO 2013/158141, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки), или другими системами доставки, доступными в данной области техники.
Фармацевтические композиции
В данном документе описаны способы доставки агентов РНКи ЛИА в клетки печени млекопитающего in vivo. В некоторых вариантах реализации изобретения может применяться средство доставки. Средство доставки представляет собой соединение, которое улучшает доставку агента РНКи в клетку. Средство доставки может представлять собой, но не ограничивается этим: полимер, такой как амфипатический полимер, мембраноактивный полимер, пептид, такой как мелиттин или мелиттин-подобный пептид, обратимо модифицированный полимер или пептид или липид. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛИА связан с нацеливающим лигандом, который содержит лиганд асиалогликопротеина. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛИА связан с нацеливающим лигандом, который содержит или состоит из кластера галактозы.
Агент РНКи ЛИА можно применять для того, чтобы ингибировать экспрессию ЛИА в клетке, группе клеток или ткани, например, в организме субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛИА применяют для составления композиции, т.е. фармацевтической композиции или медикамента, для введения субъекту. В контексте данного документа фармацевтическая композиция или медикамент содержит фармакологически эффективное количество по меньшей мере одного из описанных агентов РНКи ЛИА и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества (вспомогательные вещества) представляют собой вещества, отличные от активного фармацевтического ингредиента (АФИ, терапевтический продукт, например, агент РНКи ЛИА), которые были надлежащим образом оценены в отношении безопасности и намеренно включены в систему доставки лекарственного препарата. Вспомогательные вещества не оказывают и не должны оказывать терапевтическое действие в предусмотренной дозировке. Действие вспомогательных веществ может состоять в том, чтобы а) помогать в обработке системы доставки лекарственного препарата во время производства, b) сохранять, поддерживать или повышать стабильность, биодоступность или переносимость пациентом АФИ, с) способствовать идентификации продукта и/или d) повышать любые другие показатели общей безопасности, эффективности доставки АФИ во время хранения или применения. Фармацевтические приемлемое вспомогательно вещество может быть или не быть инертным веществом.
Вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются этим: усилители поглощения, антиадгезивы, противовспенивающие агенты, антиоксиданты, связывающие препараты, буферные агенты, носители, покрывающие агенты, красители, соединения, улучшающие доставку, полимеры для доставки, декстран, декстрозу, разбавители, разрыхлители, эмульсификаторы, удлинители, наполнители, ароматизаторы, скользящие вещества, увлажнители, лубриканты, масла, полимеры, консерванты, физраствор, соли, растворители, сахара, суспендирующие агенты, матрицы замедленного высвобождения, подсластители, загустители, агенты, придающие тоничность, несущие среды, водоотталкивающие добавки и смачивающие агенты.
Фармацевтическая композиция может содержать другие дополнительные компоненты, обычно входящие в состав фармацевтических композиций. Такие дополнительные компоненты включают, но не ограничиваются этим: средства против зуда, вяжущие вещества, местные анестетики или противовоспалительные агенты (например, антигистамин, дифенгидрамин и т. д.). Также подразумевается, что клетки, ткани или выделенные органы, которые экспрессируют или содержат агенты РНКи согласно определению в данном документе можно применять в качестве фармацевтических композиций. В контексте данного документа фармакологически эффективное количество, терапевтически эффективное количество или эффективное количество относятся к количеству агента РНКи, достаточному для получения предполагаемого фармакологического, терапевтического или превентивного результата.
В некоторых вариантах реализации изобретения описанный агент РНКи ЛИА комбинируют с одним или более терапевтическими препаратами или вариантами лечения, включая, но не ограничиваясь этим: второй агент РНКи ЛИА или другой агент РНКи, низкомолекулярный лекарственный препарат, антитело, фрагмент антитела и/или вакцину. Иримеры дополнительных терапевтических препаратов включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы HMg Co-А редуктазы (статины), эзетимиб, ингибиторы PCSK-9, ингибиторы СТЕР, варианты терапии, нацеленные на ANGPTL3, варианты терапии, наце
- 72 038478 ленные на АРОС3, и ниацин.
Описанные в данном документе агенты РНКи и фармацевтические композиции, содержащие агенты РНКи ЛПА, могут находиться или содержаться в наборе, контейнере, упаковке или диспенсере. Агенты РНКи ЛПА и фармацевтические композиции, содержащие агенты РНКи ЛПА, могут находиться в предварительно заполненных шприцах или флаконах.
В некоторых вариантах реализации изобретения предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один из описанных агентов РНКи ЛПА. Фармацевтические композиции применимы в ингибировании экспрессии гена ЛПА в клетке, ткани или организме. В некоторых вариантах реализации изобретения описанные фармацевтические композиции применяют для лечения субъекта, имеющего заболевание, патологическое состояние или нарушение, на протекание которого снижение или ингибирование экспрессии ЛПА оказывало бы благоприятное действие. В некоторых вариантах реализации изобретения описанные фармацевтические композиции применяют для лечения субъекта, имеющего риск развития заболевания, патологического состояния или нарушения, на протекание которого снижение или ингибирование экспрессии ЛПА оказывало бы благоприятное действие. Заболевания, патологические состояния или нарушения, на протекание которых снижение или ингибирование экспрессии ЛПА оказывало бы благоприятное действие, включают, но не ограничиваются этим: болезнь Бергера, заболевание периферических артерий, ишемическую болезнь сердца, метаболический синдром, острый коронарный синдром, стеноз аортального клапана, регургитацию аортального клапана, расслоение аорты, окклюзию артерии сетчатки, цереброваскулярные заболевания, мезентериальный тромбоз, оклюзию верхней брыжеечной артерии, стеноз почечной артерии, стабильную/нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, гетерозиготную или гомозиготную семейную гиперхолестеринемию, гиперапобеталипопротеинемию, цереброваскулярный атеросклероз, цереброваскулярные заболевания и тромбоз вен. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является млекопитающим, включая, но не ограничиваясь этим, человека.
Предусмотрены клетки, ткани и отличные от человека организмы, которые содержат по меньшей мере один из описанных в данном документе агентов РНКи ЛПА. Клетку, ткань или отличный от человека организм получают путем доставки агента РНКи в клетку, ткань или отличный от человека организм любыми доступными в данной области техники средствами. В некоторых вариантах реализации изобретения клетка является клеткой млекопитающего, включая, но не ограничиваясь этим, клетку человека. Клетку, ткань или отличный от человека организм можно применять для исследований или в качестве инструмента исследований (например, испытания лекарственных препаратов или диагностика).
Способ лечения
В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе агенты РНКи ЛПА применяют для лечения субъекта, имеющего заболевание, патологическое состояние или нарушение или риск заболевания, патологического состояния или нарушения, на протекание которого снижение или ингибирование экспрессии ЛПА оказывало бы благоприятное действие. Лечение субъекта, на которого снижение и/или ингибирование экспрессии гена ЛПА оказывало бы благоприятное действие, включает терапевтическое и/или профилактическое лечение. Примеры заболеваний, патологических состояний или нарушений включают, но не ограничиваются этим: болезнь Бергера, заболевание периферических артерий, ишемическую болезнь сердца, метаболический синдром, острый коронарный синдром, стеноз аортального клапана, регургитацию аортального клапана, расслоение аорты, окклюзию артерии сетчатки, цереброваскулярные заболевания, мезентериальный тромбоз, оклюзию верхней брыжеечной артерии, стеноз почечной артерии, стабильную/нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, гетерозиготную или гомозиготную семейную гиперхолестеринемию, гиперапобеталипопротеинемию, цереброваскулярный атеросклероз, цереброваскулярные заболевания и тромбоз вен. В некоторых вариантах реализации изобретения указанный способ включает введение композиции, такой как фармацевтическая композиция, содержащая описанный в данном документе агент РНКи ЛПА, подлежащему лечению млекопитающему.
В некоторых вариантах реализации изобретения субъекту вводят терапевтически эффективное количество одного или более из описанных в данном документе агентов РНКи ЛПА, ингибируя, таким образом, экспрессию ЛПА у субъекта (например, количество, эффективное для ингибирования экспрессии ЛПА у субъекта). В некоторых вариантах реализации изобретения один или более из описанных в данном документе агентов РНКи ЛПА применяют для лечения субъекта, имеющего заболевание или нарушение, на протекание которого снижение или ингибирование экспрессии ЛПА оказывало бы благоприятное действие. В некоторых вариантах реализации изобретения описанные агенты РНКи ЛПА применяют для лечения или предотвращения по меньшей мере одного симптома у субъекта, имеющего заболевание или нарушение, на протекание которого снижение или ингибирование экспрессии ЛПА оказывало бы благоприятное действие. Субъекту вводят терапевтически эффективное количество любого одного или более из описанных агентов РНКи, осуществляя, таким образом, лечение симптома. В некоторых вариантах реализации изобретения субъекту вводят профилактически эффективное количество любого одного или более из описанных агентов РНКи, осуществляя, таким образом, предотвращение по меньшей мере одного симптома.
- 73 038478
В некоторых вариантах реализации изобретения агент РНКи ЛПА применяют для лечения или ведения клинического проявления, при этом нуждающемуся в лечении, предотвращении или ведении субъекту вводят терапевтически или профилактически эффективное количество одного или более из агентов РНКи ЛПА или композиций, содержащих агенты РНКи ЛПА, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения указанный способ включает введение композиции, содержащей описанный в данном документе агент РНКи ЛПА, подлежащему лечению млекопитающему.
В некоторых вариантах реализации изобретения указанный способ дополнительно включает этап применения второго терапевтического препарата или варианта лечения. В некоторых вариантах реализации изобретения второй терапевтический препарат представляет собой другой агент РНКи ЛПА (например, агент РНКи ЛПА, нацеленный на другую последовательность в пределах ЛПА-мишени) В других вариантах реализации изобретения второй терапевтический препарат может быть выбран из группы, содержащей: низкомолекулярный лекарственный препарат, антитело, фрагмент антитела и вакцину.
Путь введения представляет собой путь, с помощью которого агент РНКи приводят в контакт с телом. В целом способы введения лекарственных препаратов и нуклеиновых кислот для лечения субъекта хорошо известны в данной области техники и могут применяться для введения описанных в данном документе композиций. Описанные в данном документе соединения можно вводить любым подходящим путем в препарате, надлежащим образом подобранном для конкретного пути. Таким образом, описанные в данном документе соединения можно вводить путем инъекции, например, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно.
В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе агенты РНКи ЛПА и композиции можно доставлять в клетку, группу клеток, ткань или организм субъекта, используя известные в данной области техники технологии доставки олигонуклеотидов. В целом для применения в отношении описанного в данном документе агента РНКи ЛПА можно адаптировать любой подходящий способ доставки молекул нуклеиновых кислот (in vitro или in vivo), известный в данной области техники. Например, доставка может представлять собой местное введение (например, прямую инъекцию, имплантацию или местное применение), системное введение или подкожный, внутривенный, пероральный, внутрибрюшинный или парентеральный пути, включая внутричерепное (например, интравентрикулярное, интрапаренхиматозное и интратекальное), внутримышечное, трансдермальное, ингаляционное (аэрозольное), назальное, ректальное или местное (включая буккальное и подъязычное) введение. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции вводят путем подкожной или внутривенной инфузии или инъекции.
В некоторых вариантах реализации изобретения агенты РНКи можно комбинировать с липидами, наночастицами, полимерами, липосомами, мицеллами, ДПК или другими системами доставки, доступными в данной области техники. Агенты РНКи также могут быть химически конъюгированы с нацеливающими группами, липидами (включая, но не ограничиваясь этим, холестерин и производные холестерина), наночастицами, полимерами, липосомами, мицеллами, ДПК (смотрите, например WO 2000/053722, WO 2008/0022309, WO 2011/104169 и WO 2012/083185, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки), или другими системами доставки, доступными в данной области техники.
Агент РНКи ЛПА может быть конъюгирован к полимеру для доставки. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер для доставки представляет собой обратимо маскированный/модифицированный амфипатический мембраноактивный полиамин.
Ингибирование экспрессии
В контексте данного документа термины осуществлять сайленсинг, снижать, ингибировать, понижать регуляцию или осуществлять нокдаун генной экспрессии, применяемые в отношении гена ЛП А, означают, что экспрессия гена, определяемая по уровню РНК, транскрибируемой с гена, или уровню полипептида, белка или белковой субъединицы, транслируемых с мРНК в клетке, группе клеток или ткани, в которых транскрибируется ген ЛПА, снижается, когда клетку, группу клеток или ткань обрабатывают описанными агентами РНКи ЛПА, по сравнению со второй клеткой, группой клеток или тканью, которую обрабатывали или не обрабатывали подобным образом, или по сравнению той же самой клеткой, группой клеток или тканью до применения агента РНКи ЛПА.
В некоторых вариантах реализации изобретения уровень генной экспрессии и/или уровень мРНК ЛПА у субъекта, которому вводят описанный агент РНКи ЛП А, снижен по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% по сравнению с субъектом до введения агента РНКи ЛПА или с субъектом, не получающим агент РНКи ЛПА. Уровень генной экспрессии и/или уровень мРНК у субъекта может быть снижен в клетке, группе клеток и/или ткани субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения уровень белка ЛПА у субъекта, которому вводят описанный агент РНКи ЛПА, снижен по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% по сравнению с субъектом до введения агента РНКи ЛПА или с субъектом, не получающим агент РНКи ЛПА. Уровень белка у субъекта может быть снижен в клетке, группе клеток, ткани, крови и/или другой жидкости субъекта. Снижение уровней генной экспрессии, мРНК или белка можно оценивать любыми извест
- 74 038478 ными в данной области техники способами. Снижение или повышение уровня мРНК ЛПА и/или уровня белка вместе называются в данном документе снижением или повышением в ЛПА или ингибированием или снижением экспрессии ЛПА.
Внесение в клетку, когда речь идет об агенте РНКи, означает функциональную доставку агента РНКи в клетку. Под функциональной доставкой подразумевается, что агент РНКи доставляется в клетку и имеет ожидаемую биологическую активность (например, специфическое в отношении последовательности ингибирование генной экспрессии).
Клетки и ткани отличных от человека организмов
Предусмотрены клетки, ткани и отличные от человека организмы, которые содержат по меньшей мере один из описанных в данном документе агентов РНКи ЛПА. Клетку, ткань или отличный от человека организм получают путем доставки агента РНКи в клетку, ткань или отличный от человека организм.
Вышеприведенные варианты реализации изобретения проиллюстрированы ниже с помощью следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1. Синтез агента РНКи.
А) Синтез. Агенты РНКи ЛПА синтезировали в соответствии с фосфорамидитной технологией на твердом носителе, применяемой в синтезе олигонуклеотидов. В зависимости от масштаба использовали MerMade96E (Bioautomation) или MerMade12 (Bioautomation). Синтез проводили на твердом носителе, выполненном из стекла с заданным размером пор (CPG, 500 А или 600А, получен от Prime Synthesis, Aston, PA, USA). Все фосфорамидиты ДНК, 2'-модифицированной РНК и ОНК приобретали у Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI, USA). В частности, использовали следующие 2'-О-метил фосфорамидиты: (5'-О-диметоксиmритил-N6-(бензоил)-2'-О-метиладенозин-3'-О-(2-цианоэтил-N,N-диизопропиламино) фосфорамидит, 5'-О-диметокситритил-N4-(ацетил)-2'-О-метилцитидин-3'-О-(2-цианоэтил-N,N-диизопропиламино)фосфорамидит, (5'-О-диметоксиIритил-N2-(изобутирил)-2'-О-метилгуанозин-3'-О-(2-цианоэтил-N,N-диизопропиламино)фосфорамидит и 5'-О-диметокситритил-2'-О-метилуридин-3'-О-(2-цианоэтил-N,N-диизопропиламино)фосфорамидит. 2'-Дезокси-2'-фторфосфорамидиты несли такие же защитные группы, что и 2'-О-метил РНК-амиды. В частности, использовали следующие ОНК-фосфорамидиты: 5'(4,4'-диметокситритил)-N-бензоил-2',3'-секоаденозин, 2'-бензоил-3'-[(2-цианоэтил)-(N,N-диизопропил)]фосфорамидит, 5'-(4,4'-диметокситритил)-N-ацетил-2',3'-секоцитозин, 2'-бензоил-3'-[(2-цианоэтил)-(N,Nдиизопропил)]-фосфорамидит, 5'-(4,4'-диметокситритил)-N-изобутирил-2',3'-секогуанозин, 2'-бензоил-3'[(2-цианоэтил)-(N,N-диизопропил)]фосфорамидит и 5'-(4,4'-диметокситритил)-2',3'-секоуридин, 2'-бензоил-3'-[(2-цианоэтил)-(N,N-диизопропил)]фосфорамидит. Все амидиты растворяли в безводном ацетонитриле (50 мМ) и добавляли молекулярные сита (3А). Для внесения TEG-холестерина в 5'-конец олигомеров использовали 1 -диметокситритилокси-3 -О-(N-холестерин-3 -аминопропил)триэтиленгликоль- глицерил-2-О-(2-цианоэтил)-(N,N,-диизопропил)фосфорамидит от Glen Research (Sterling, VA, USA). 5'модификации вносили без каких-либо изменений цикла синтеза. 5-Бензилтио-1Н-тетразол (БТТ, 250 мМ в ацетонитриле) использовали в качестве активирующего раствора. Время сопряжения составляло 10 мин (РНК), 180 с (холестерин), 90 с (2'ОМе и ОНК) и 60 с (2'F и ДНК). Для внесения тиофосфатных связей применяли 100 мМ раствор 3-фенил 1,2,4-дитиазолин-5-она (POS, получен от PolyOrg, Inc., Leominster, MA, USA) в безводном ацетонитриле. Смотрите табл.1, 2А и 2В в отношении конкретных последовательностей.
В. Расщепление и снятие защиты связанного с носителем олигомера. После завершения твердофазного синтеза высушенный твердый носитель обрабатывали 1:1 по объему раствором 40 мас.% метиламина в воде и 28% раствором гидроксида аммония (Aldrich) в течение двух часов при 30°С. Раствор выпаривали, а твердый остаток перевосстанавливали в воде (смотрите ниже).
C. Очистка. Неочищенные холестеринсодержащие олигомеры очищали методом обращеннофазовой ВЭЖХ, используя препаративную колонку Waters XBridge BEH300 С4 5u и систему Shimadzu LC-8. Буфер А представлял собой 100 мМ ТЭАА, рН 7,5, и содержал 5% ацетонитрил, а буфер В представлял собой 100 мМ ТЭАА и содержал 95% ацетонитрил. Делали УФ-запись на 260 нм. Затем для соответствующих фракций проводили эксклюзионную ВЭЖХ, используя колонку GE Healthcare XK 16/40, упакованную средой Sephadex G-25, с подвижным буфером из 100 мМ бикарбоната аммония, рН 6,7, и 20% ацетонитрила. Другие неочищенные олигомеры очищали методом анионообменной ВЭЖХ, используя колонку TKSgel SuperQ-5PW 13u и систему Shimadzu LC-8. Буфер А представлял собой 20 мМ Трис, 5 мМ ЭДТА, рН 9,0, и содержал 20% ацетонитрил, а буфер В был таким же как буфер А с добавлением 1,5 М хлорида натрия. Делали УФ-запись на 260 нм. Соответствующие фракции объединяли, затем проводили эксклюзионную ВЭЖХ, как описано для холестерин-содержащие олигомеров.
D. Гибридизация. Комплементарные цепи смешивали, комбинируя эквимолярные растворы (смысловые и антисмысловые) в 0,2х ФСБ (фосфатно-солевой буфер, 1х, Corning, Cellgro) для образования агентов РНКи. Этот раствор помещали в термомиксер при 70°С, нагревали до 95°С, выдерживали при 95°С в течение 5 мин и медленно остужали до комнатной температуры. Некоторые агенты РНКи лиофи
- 75 038478 лизировали и хранили при температуре от -15 до -25°С. Концентрацию дуплексов определяли, измеряя поглощение раствора на УФ-видимом спектрометре в 0,2х ФСБ. Поглощение раствора на 260 нм затем умножали на коэффициент конверсии и коэффициент разведения, чтобы определить концентрацию дуплексов. Если не указано иное, коэффициент конверсии составлял 0,037 мг/(мл-см). Для некоторых экспериментов коэффициент конверсии рассчитывали из экспериментально определенного коэффициента экстинкции.
Пример 2. Первичный in vitro анализ агентов РНКи ЛПА.
Проводили исследование кандидатных последовательностей, которые согласно данным in silico анализа характеризовались перекрестной реактивностью между человеком и отличным от человека приматом. Синтезировали 108 in silico идентифицированных потенциальных агентов РНКи ЛПА и проводили исследование в отношении их эффективности in vitro в трех группах. В целях исследования последовательность кДНК человеческого ЛПА (доступ № NM_005577.1) субклонировали из коммерчески доступного экспрессионного вектора млекопитающих (Origene, Rockville, MD) в коммерчески доступную плазмиду для скрининга с применением репортера, psiCHECK2 (Promega, Madison, WI), что приводило к созданию слитой мРНК Renilla luciferase/ЛПА. Для исследования эффективности агента РНКи ЛПА на человеческом фоне, клетки Нер3В, линия гепатоцеллюлярной карциномы человека, высевали с плотностью ~10 000 клеток на лунку в 96-луночном формате. Каждый из 108 агентов РНКи ЛПА котрансфицировали в двух или трех концентрациях (1 нМ и 0,1 нМ или 0,02, 0,2 и 2 нМ) с 50-100 нг плазмидной ДНК ЛПА-psiCHECK2 на лунку и 0,2 мкл липофектамина 2000 на лунку. Генный нокдаун определяли, измеряя уровни Renilla luciferase, нормализованные относительно уровней конститутивно экспрессируемой люциферазы светляков, также присутствующей в плазмиде psiCHECK2, используя двойной анализ репортерного гена люциферазы (Promega, Madison, WI) (табл. 5 А и 5В).
Таблица 5A. In vitro анализ агентов РНКи ЛПА, ингибирование экспрессии ЛПА
| №Ш дуплекса | Относительная экспрессия ЯлюцЛПА | №Ш дуплекса | Относительная экспрессия ЯлюцЛПА | ||||||
| 1 нМ | 0,1 нМ | 1 нМ | 0,1 нМ | ||||||
| Среднее | СО | Среднее | СО | Среднее | СО | Среднее | СО | ||
| AD00571 | 1,012 | 0,146 | 1,107 | 0,174 | AD00605 | 1,006 | 0,193 | 1,006 | 0,146 |
| AD00572 | 0,776 | 0,062 | 1,075 | 0,089 | AD00606 | 0,509 | 0,039 | 0,570 | 0,054 |
| ADOO573 | 0,708 | 0,054 | 0,708 | 0,134 | AD00607 | 0,816 | 0,091 | 0,906 | 0,068 |
| AD00574 | 0,441 | 0,028 | 0,525 | 0,056 | AD00608 | 0,883 | 0,111 | 1,158 | 0,054 |
| AD00575 | 0,242 | 0,038 | 0,365 | 0,035 | AD00609 | 0,515 | 0,079 | 0,691 | 0,137 |
| AD00576 | 0,166 | 0,047 | 0,341 | 0,073 | AD00610 | 0,628 | 0,057 | 0,748 | 0,090 |
| AD00577 | 0,702 | 0,115 | 0,934 | 0,036 | AD00611 | 1,320 | 0,066 | 1,116 | 0,046 |
| AD00578 | 0,272 | 0,008 | 0,599 | 0,200 | AD00612 | 1,103 | 0,193 | 1,100 | 0,052 |
| AD00579 | 0,290 | 0,031 | 0,447 | 0,066 | AD00613 | 0,910 | 0,094 | 0,878 | 0,040 |
| AD00580 | 0,825 | 0,145 | 0,991 | 0,123 | AD00614 | 1,101 | 0,111 | 1,097 | 0,043 |
| AD00581 | 0,654 | 0,095 | 0,986 | 0,127 | AD00615 | 1,051 | 0,140 | 0,898 | 0,161 |
| AD00582 | 0,610 | 0,178 | 0,791 | 0,244 | AD00616 | 0,898 | 0,101 | 1,029 | 0,042 |
| ADOO583 | 0,824 | 0,208 | 0,845 | 0,240 | AD00617 | 0,715 | 0,023 | 0,802 | 0,150 |
| AD00584 | 0,800 | 0,150 | 0,683 | 0,077 | AD00618 | 0,434 | 0,073 | 0,441 | 0,199 |
| AD00585 | 0,387 | 0,059 | 0,488 | 0,151 | AD00619 | 0,758 | 0,003 | 0,820 | 0,165 |
| AD00586 | 0,754 | 0,116 | 0,927 | 0,103 | AD00620 | 0,984 | 0,124 | 0,926 | 0,080 |
| AD00587 | 0,921 | 0,074 | 0,923 | 0,052 | AD00621 | 0,308 | 0,033 | 0,267 | 0,044 |
| AD00588 | 0,763 | 0,203 | 0,954 | 0,169 | AD00622 | 0,493 | 0,072 | 0,790 | 0,009 |
- 76 038478
| AD00589 | 0,838 | 0,115 | 1,026 | 0,216 | AD00623 | 0,641 | 0,081 | 0,599 | 0,014 |
| AD00590 | 0,959 | 0,091 | 0,991 | 0,285 | AD00624 | 0,795 | 0,019 | 0,985 | 0,123 |
| AD00591 | 0,970 | 0,172 | 0,984 | 0,244 | AD00625 | 0,768 | 0,121 | 0,944 | 0,117 |
| AD00592 | 0,600 | 0,060 | 0,886 | 0,069 | AD00626 | 0,981 | 0,081 | 1,036 | 0,036 |
| AD00593 | 0,555 | 0,097 | 0,883 | 0,130 | AD00627 | 0,943 | 0,163 | 0,936 | 0,038 |
| AD00594 | 0,645 | 0,056 | 0,567 | 0,008 | AD00628 | 0,765 | 0,069 | 0,995 | 0,090 |
| AD00595 | 0,812 | 0,132 | 1,076 | 0,285 | AD00629 | 1,001 | 0,184 | 1,199 | 0,064 |
| AD00596 | 0,658 | 0,116 | 0,787 | 0,153 | AD00630 | 0,963 | 0,149 | 1,154 | 0,141 |
| AD00597 | 0,999 | 0,120 | 1,083 | 0,143 | AD00631 | 0,979 | 0,084 | 1,038 | 0,088 |
| AD00598 | 0,501 | 0,067 | 0,631 | 0,036 | AD00632 | 0,781 | 0,048 | 0,858 | 0,101 |
| AD00599 | 0,890 | 0,098 | 0,871 | 0,143 | AD00633 | 0,817 | 0,072 | 1,027 | 0,143 |
| AD00600 | 0,393 | 0,018 | 0,729 | 0,172 | AD00634 | 0,807 | 0,087 | 0,978 | 0,256 |
| AD00601 | 0,896 | 0,180 | 1,142 | 0,140 | AD00635 | 0,496 | 0,073 | 0,377 | 0,023 |
| AD00602 | 0,653 | 0,134 | 0,955 | 0,062 | AD00636 | 0,615 | 0,102 | 0,748 | 0,072 |
| AD00603 | 0,730 | 0,118 | 0,799 | 0,187 | AD00637 | 0,792 | 0,056 | 1,070 | 0,048 |
| AD00604 | 0,892 | 0,058 | 0,956 | 0,107 |
Таблица 5В. In vitro анализ агентов РНКи ЛПА, ингибирование экспрессии ЛПА
| №Ю дуплекса | Относительная экспрессия Клюц-ЛПА | |||||
| 2 нМ | 0,2 нМ | 0,02 нМ | ||||
| Среднее | СО | Среднее | СО | Среднее | СО | |
| AD01068 | 0,780 | 0,110 | 0,792 | 0,326 | 0,861 | 0,138 |
| AD01069 | 0,483 | 0,345 | 1,062 | 0,181 | 0,869 | 0,112 |
| AD01070 | 0,747 | 0,441 | 1,010 | 0,015 | 1,015 | 0,319 |
| AD01071 | 1,014 | 0,254 | 0,850 | 0,251 | 0,857 | 0,284 |
| AD01072 | 0,919 | 0,107 | 1,137 | 0,345 | 0,727 | 0,124 |
| AD01073 | 0,539 | 0,224 | 1,066 | 0,195 | 1,180 | 0,356 |
| AD01074 | 0,713 | 0,545 | 0,953 | 0,419 | 0,841 | 0,077 |
| AD01075 | 0,703 | 0,379 | 0,913 | 0,204 | 0,965 | 0,216 |
| AD01076 | 1,145 | 0,485 | 1,027 | 0,287 | 0,647 | 0,154 |
| AD01077 | 0,672 | 0,074 | 1,166 | 0,384 | 0,703 | 0,106 |
| AD01078 | 0,575 | 0,192 | 0,847 | 0,237 | 0,908 | 0,071 |
- 77 038478
| AD01079 | 0,863 | 0,673 | 1,093 | 0,187 | 1,004 | 0,086 |
| AD01328 | 0,623 | 0,089 | 1,205 | 0,367 | 1,238 | 0,089 |
| AD01329 | 0,467 | 0,068 | 1,161 | 0,159 | 1,115 | 0,102 |
| AD01330 | 1,158 | 0,124 | 0,920 | 0,143 | 1,156 | 0,107 |
| AD01331 | 1,476 | 0,225 | 1,092 | 0,269 | 1,304 | 0,320 |
| AD01332 | 1,145 | 0,109 | 1,100 | 0,454 | 0,941 | 0,510 |
| AD01333 | 0,829 | 0,011 | 1,382 | 0,252 | 1,338 | 0,303 |
| AD01334 | 0,653 | 0,122 | 1,323 | 0,183 | 1,095 | 0,109 |
| AD01335 | 0,858 | 0,089 | 1,632 | 0,318 | 1,201 | 0,159 |
| AD01336 | 1,019 | 0,081 | 1,724 | 0,353 | 1,008 | 0,072 |
| AD01337 | 0,834 | 0,143 | 1,494 | 0,657 | 1,130 | 0,309 |
| AD01338 | 1,276 | 0,340 | 0,719 | 0,118 | 0,896 | 0,118 |
| AD01339 | 1,240 | 0,298 | 1,114 | 0,287 | 0,960 | 0,104 |
| AD01340 | 1,055 | 0,423 | 1,272 | 0,136 | 1,338 | 0,299 |
| AD01341 | 1,206 | 0,438 | 1,510 | 0,315 | 1,046 | 0,143 |
| AD01342 | 1,243 | 0,324 | 1,137 | 0,298 | 1,159 | 0,047 |
| AD01343 | 1,113 | 0,140 | 1,045 | 0,151 | 1,108 | 0,094 |
| AD01344 | 0,931 | 0,182 | 1,317 | 0,244 | 1,328 | 0,037 |
| AD01345 | 0,795 | 0,233 | 0,799 | 0,032 | 1,418 | 0,184 |
| AD01346 | 1,095 | 0,224 | 1,045 | 0,073 | 1,465 | 0,109 |
| AD01347 | 1,122 | 0,021 | 1,209 | 0,161 | 1,153 | 0,159 |
| AD01348 | 1,022 | 0,068 | 1,228 | 0,244 | 1,097 | 0,049 |
| AD01349 | 0,934 | 0,151 | 1,217 | 0,080 | 1,068 | 0,149 |
| AD01350 | 0,871 | 0,295 | 1,318 | 0,225 | 0,942 | 0,395 |
| AD01351 | 1,414 | 0,065 | 1,121 | 0,180 | 1,029 | 0,049 |
| AD01352 | 0,868 | 0,088 | 1,024 | 0,385 | 1,049 | 0,176 |
| AD01353 | 1,150 | 0,478 | 1,164 | 0,276 | 0,898 | 0,175 |
| AD01354 | 0,999 | 0,119 | 1,378 | 0,292 | 1,507 | 0,289 |
| AD01355 | 0,943 | 0,092 | 1,066 | 0,268 | 1,411 | 0,113 |
| AD01356 | 1,116 | 0,351 | 1,072 | 0,196 | 1,000 | 0,145 |
- 78 038478
Таблица 5С. In vitro анализ 10 мМ агентов РНКи ЛПА, ингибирование экспрессии ЛПА.
| № дуплекса | Уровни ЛПА | № дуплекса | Уровни ЛПА | № дуплекса | Уровни ЛПА |
| AD01803 | 0,77 ± 0,06 | AD01827 | 1,23 ± 0,07 | AD01921 | 0,59 ± 0,06 |
| AD01805 | 0,77 ± 0,02 | AD01828 | 1,02 ± 0,09 | AD01922 | 0,50 ± 0,04 |
| AD01806 | 1,01 ± 0,02 | AD01829 | 1,05 ± 0,07 | AD01923 | 0,59 ± 0,04 |
| AD01807 | 0,97 + 0,09 | AD01830 | 1,00 ± 0,35 | AD01924 | 0,50+ 0,02 |
| AD01808 | 0,78 ± 0,12 | AD01831 | 1,02 ± 0,07 | AD01925 | 0,54 ± 0,05 |
| AD01809 | 1,06 ± 0,13 | AD01832 | 1,04 ± 0,06 | AD01926 | 0,52 ± 0,05 |
| AD01810 | 1,06 ± 0,05 | AD01896 | 0,71 ± 0,14 | AD01927 | 0,57 ± 0,04 |
| AD01811 | 0,86 + 0,05 | AD01897 | 0,87+ 0,10 | AD01928 | 0,50+ 0,06 |
| AD01812 | 1,08 ± 0,04 | AD01898 | 1,16 ± 0,03 | AD01929 | 0,55 ± 0,04 |
| AD01813 | 0,99 ± 0,13 | AD01899 | 0,79 ± 0,11 | AD01930 | 0,54 ± 0,06 |
| AD01814 | 0,57 ± 0,05 | AD01900 | 0,82 ± 0,06 | AD01931 | 0,54 ± 0,07 |
| AD01815 | 0,65 ± 0,00 | AD01901 | 0,54 ± 0,04 | AD01932 | 0,51 ± 0,01 |
| AD01816 | 0,84 ± 0,08 | AD01902 | 0,62 ± 0,00 | AD01933 | 0,56 ± 0,06 |
| AD01817 | 0,75 ± 0,10 | AD01903 | 0,66 ± 0,08 | AD01934 | 0,52 ± 0,08 |
| AD01818 | 0,94 ± 0,07 | AD01912 | 0,59 ± 0,01 | AD01935 | 0,58 ± 0,03 |
| AD01819 | 1,21 ± 0,08 | AD01913 | 0,60 ± 0,04 | AD01936 | 0,53 ± 0,02 |
| AD01820 | 1,22 ± 0,12 | AD01914 | 0,50 ± 0,03 | AD01937 | 0,57 ± 0,04 |
| AD01821 | 1,16 ± 0,01 | AD01915 | 0,58 ± 0,08 | AD01938 | 0,58 ± 0,03 |
| AD01822 | 1,22 ± 0,04 | AD01916 | 0,49 ± 0,04 | AD01939 | 0,65 ± 0,05 |
| AD01823 | 0,91 ± 0,05 | AD01917 | 0,53 ± 0,04 | AD01940 | 0,49 ± 0,03 |
| AD01824 | 1,22 ± 0,13 | AD01918 | 0,47 ± 0,04 | AD01941 | 0,57 ± 0,02 |
| AD01825 | 1,25 ± 0,05 | AD01919 | 0,60 ± 0,02 | ||
| AD01826 | 1,18 ± 0,15 | AD01920 | 0,60 ± 0,03 |
Таблица 5D. In vitro анализ 1 мМ агентов РНКи ЛПА, ингибирование экспрессии ЛПА
| № дуплекса | Уровни ЛПА | № дуплекса | Уровни ЛПА | № дуплекса | Уровни ЛПА |
| AD01760 | 0,10 ± 0,01 | AD02330 | 0,37 ± 0,01 | AD02090 | 0,68 ± 0,04 |
| AD01722 | 0,14 ± 0,01 | AD02243 | 0,37 ± 0,02 | AD02161 | 0,68 ± 0,04 |
| AD01757 | 0,15 ± 0,00 | AD02255 | 0,38 ± 0,02 | AD02324 | 0,68 ± 0,02 |
- 79 038478
| AD01719 | 0,15 ± 0,00 | AD02257 | 0,38 ± 0,00 | AD02177 | 0,69 ± 0,07 |
| AD01738 | 0,18 ± 0,01 | AD02169 | 0,38 ± 0,02 | AD02179 | 0,69 ± 0,07 |
| AD01755 | 0,19 ± 0,01 | AD02081 | 0,38 ± 0,00 | AD02527 | 0,69 ± 0,03 |
| AD01741 | 0,20 ± 0,00 | AD02186 | 0,38 ± 0,02 | AD02305 | 0,69 ± 0,06 |
| AD01759 | 0,23 ± 0,02 | AD01744 | 0,38 ± 0,03 | AD02092 | 0,70 ± 0,02 |
| AD01747 | 0,23 ± 0,03 | AD02075 | 0,38 ± 0,01 | AD02535 | 0,70 ± 0,10 |
| AD01752 | 0,24 ± 0,03 | AD02135 | 0,38 ± 0,03 | AD02376 | 0,71 ± 0,04 |
| ADO1736 | 0,24 ± 0,02 | AD02114 | 0,38 ± 0,04 | AD01743 | 0,71 ± 0,02 |
| ADO2311 | 0,25 ± 0,05 | AD02188 | 0,38 ± 0,04 | AD02289 | 0,71 ± 0,04 |
| ADO22O1 | 0,25 ± 0,03 | AD02318 | 0,38 ± 0,02 | AD02530 | 0,71 ± 0,06 |
| AD01750 | 0,25 ± 0,00 | AD02388 | 0,38 ± 0,02 | AD01709 | 0,71 ± 0,12 |
| AD01756 | 0,25 ± 0,01 | AD02115 | 0,38 ± 0,04 | AD02249 | 0,71 ± 0,06 |
| AD02291 | 0,25 ± 0,03 | AD02133 | 0,38 ± 0,00 | AD02534 | 0,71 ± 0,03 |
| AD02292 | 0,26 ± 0,01 | AD02183 | 0,38 ± 0,04 | AD02213 | 0,71 ± 0,02 |
| ADO2266 | 0,26 ± 0,02 | AD02116 | 0,38 ± 0,02 | AD02529 | 0,71 ± 0,03 |
| ADO1763 | 0,26 ± 0,01 | AD02132 | 0,39 ± 0,03 | AD01711 | 0,71 ± 0,06 |
| AD02259 | 0,26 ± 0,03 | AD02400 | 0,39 ± 0,02 | AD02341 | 0,72 ± 0,06 |
| ADO2327 | 0,26 ± 0,02 | AD02338 | 0,39 ± 0,04 | AD02233 | 0,72 ± 0,06 |
| AD02274 | 0,27 ± 0,03 | AD02112 | 0,39 ± 0,01 | AD02342 | 0,73 ± 0,04 |
| AD02297 | 0,27 ± 0,02 | AD02354 | 0,39 ± 0,05 | AD02395 | 0,73 ± 0,06 |
| AD02147 | 0,27 ± 0,03 | AD01749 | 0,40 ± 0,06 | AD02306 | 0,73 ± 0,09 |
| ADO2365 | 0,27 ± 0,04 | AD02312 | 0,40 ± 0,02 | AD02344 | 0,73 ± 0,04 |
| ADO226O | 0,27 ± 0,03 | AD02240 | 0,40 ± 0,00 | AD02145 | 0,74 ± 0,09 |
| ADO2368 | 0,27 ± 0,01 | AD02313 | 0,40 ± 0,03 | AD02326 | 0,74 ± 0,06 |
| ADO2265 | 0,28 ± 0,03 | AD01710 | 0,40 ± 0,05 | AD02414 | 0,74 ± 0,04 |
| ADO2293 | 0,28 ± 0,04 | AD02301 | 0,40 ± 0,05 | AD02379 | 0,74 ± 0,06 |
| ADO235O | 0,28 ± 0,02 | AD02425 | 0,40 ± 0,04 | AD02532 | 0,75 ± 0,04 |
| ADO22O2 | 0,28 ± 0,03 | AD02099 | 0,41 ± 0,04 | AD02178 | 0,75 ± 0,11 |
| ADO22O3 | 0,28 ± 0,03 | AD01723 | 0,41 ± 0,04 | AD02195 | 0,75 ± 0,05 |
| AD02258 | 0,28 ± 0,05 | AD02391 | 0,41 ± 0,03 | AD02123 | 0,76 ± 0,07 |
| AD02295 | 0,28 ± 0,03 | AD02392 | 0,41 ± 0,05 | AD02164 | 0,77 ± 0,09 |
| ADO2363 | 0,28 ± 0,04 | AD02083 | 0,41 ± 0,01 | AD01726 | 0,77 ± 0,01 |
- 80 038478
| AD02273 | 0,28 ± 0,02 | AD02155 | 0,41 ± 0,02 | AD02231 | 0,77 ± 0,05 |
| AD02386 | 0,28 ± 0,02 | AD02082 | 0,41 ± 0,01 | AD02180 | 0,77 ± 0,04 |
| AD02309 | 0,28 ± 0,03 | AD02336 | 0,41 ± 0,01 | AD02412 | 0,77 ± 0,05 |
| AD02382 | 0,29 ± 0,01 | AD02101 | 0,41 ± 0,02 | AD02251 | 0,77 ± 0,02 |
| AD02256 | 0,29 ± 0,02 | AD01728 | 0,42 ± 0,01 | AD02396 | 0,78 ± 0,13 |
| AD02367 | 0,29 ± 0,03 | AD02424 | 0,42 ± 0,04 | AD02160 | 0,78 ± 0,04 |
| AD02275 | 0,29 ± 0,04 | AD02175 | 0,42 ± 0,02 | AD02533 | 0,78 ± 0,05 |
| AD02206 | 0,29 ± 0,01 | AD02225 | 0,42 ± 0,05 | AD02290 | 0,78 ± 0,03 |
| AD02332 | 0,29 ± 0,02 | AD02086 | 0,43 ± 0,02 | AD02378 | 0,78 ± 0,07 |
| AD01717 | 0,29 ± 0,03 | AD01725 | 0,43 ± 0,06 | AD02394 | 0,79 ± 0,04 |
| AD02296 | 0,29 ± 0,01 | AD02374 | 0,43 ± 0,03 | AD02415 | 0,79 ± 0,05 |
| AD02264 | 0,29 ± 0,03 | AD02390 | 0,43 ± 0,04 | AD02181 | 0,79 ± 0,08 |
| AD02278 | 0,29 ± 0,03 | AD02227 | 0,43 ± 0,02 | AD02492 | 0,79 ± 0,06 |
| AD02385 | 0,29 ± 0,00 | AD02137 | 0,43 ± 0,06 | AD02397 | 0,79 ± 0,05 |
| AD02205 | 0,29 ± 0,04 | AD02085 | 0,43 ± 0,01 | AD02398 | 0,79 ± 0,09 |
| AD02149 | 0,29 ± 0,02 | AD02407 | 0,43 ± 0,03 | AD02416 | 0,79 ± 0,04 |
| AD02239 | 0,30 ± 0,05 | AD02100 | 0,44 ± 0,04 | AD02144 | 0,79 ± 0,09 |
| AD01748 | 0,30 ± 0,02 | AD02406 | 0,44 ± 0,04 | AD02531 | 0,79 ± 0,06 |
| AD02404 | 0,30 ± 0,01 | AD02136 | 0,44 ± 0,02 | AD02489 | 0,80 ± 0,04 |
| AD01721 | 0,30 ± 0,03 | AD02209 | 0,44 ± 0,03 | AD02307 | 0,80 ± 0,10 |
| AD02277 | 0,30 ± 0,05 | AD02154 | 0,44 ± 0,02 | AD02308 | 0,80 ±0,11 |
| AD02152 | 0,30 ± 0,01 | AD02171 | 0,44 ± 0,01 | AD02182 | 0,80 ± 0,08 |
| AD02237 | 0,30 ± 0,02 | AD02261 | 0,45 ± 0,02 | AD02198 | 0,80 ±0,11 |
| AD02098 | 0,30 ± 0,03 | AD02271 | 0,45 ± 0,00 | AD02199 | 0,80 ± 0,10 |
| AD02381 | 0,30 ± 0,02 | AD02371 | 0,45 ± 0,03 | AD02200 | 0,80 ± 0,06 |
| AD02315 | 0,30 ± 0,02 | AD02173 | 0,45 ± 0,07 | AD02125 | 0,81 ±0,06 |
| AD02366 | 0,30 ± 0,01 | AD02319 | 0,45 ± 0,01 | AD02141 | 0,81 ±0,01 |
| AD02242 | 0,31 ±0,03 | AD02176 | 0,46 ± 0,01 | AD02516 | 0,81 ±0,06 |
| AD02294 | 0,31 ±0,02 | AD02428 | 0,46 ± 0,02 | AD02127 | 0,81 ±0,06 |
| AD02346 | 0,31 ±0,04 | AD02410 | 0,46 ± 0,01 | AD02380 | 0,81 ±0,03 |
| AD02329 | 0,31 ±0,02 | AD01746 | 0,46 ± 0,05 | AD02124 | 0,81 ±0,05 |
| AD02348 | 0,31 ±0,01 | AD01732 | 0,46 ± 0,02 | AD02197 | 0,81 ±0,02 |
- 81 038478
| AD01714 | 0,31 ±0,05 | AD02157 | 0,47 ± 0,02 | AD02159 | 0,81 ± 0,09 |
| AD01724 | 0,31 ±0,01 | AD02372 | 0,47 ± 0,03 | AD02485 | 0,82 ± 0,04 |
| AD02170 | 0,31 ±0,02 | AD02427 | 0,47 ± 0,02 | AD02142 | 0,82 ± 0,08 |
| AD02352 | 0,31 ±0,02 | AD02370 | 0,47 ± 0,01 | AD02126 | 0,82 ± 0,08 |
| AD02093 | 0,31 ±0,01 | AD02172 | 0,47 ± 0,04 | AD02254 | 0,82 ± 0,10 |
| AD02383 | 0,31 ±0,02 | AD02158 | 0,47 ± 0,02 | AD02232 | 0,82 ± 0,04 |
| AD02284 | 0,31 ±0,04 | AD02270 | 0,48 ± 0,04 | AD02146 | 0,82 ± 0,04 |
| AD02219 | 0,31 ±0,04 | AD02426 | 0,48 ± 0,04 | AD02490 | 0,82 ± 0,03 |
| AD02279 | 0,31 ±0,03 | AD02361 | 0,48 ± 0,04 | AD01745 | 0,82 ± 0,09 |
| AD02299 | 0,31 ±0,05 | AD02245 | 0,48 ± 0,02 | AD02162 | 0,83 ± 0,04 |
| AD01740 | 0,31 ±0,02 | AD02373 | 0,48 ± 0,01 | AD02471 | 0,83 ± 0,11 |
| AD02417 | 0,32 ± 0,01 | AD02084 | 0,48 ± 0,05 | AD02487 | 0,83 ± 0,09 |
| AD02364 | 0,32 ± 0,02 | AD02194 | 0,48 ± 0,03 | AD02523 | 0,83 ± 0,10 |
| AD02262 | 0,32 ± 0,03 | AD01753 | 0,48 ± 0,06 | AD02483 | 0,83 ± 0,03 |
| AD02369 | 0,32 ± 0,01 | AD02320 | 0,48 ± 0,03 | AD02128 | 0,84 ± 0,09 |
| AD01731 | 0,32 ± 0,02 | AD02268 | 0,48 ± 0,05 | AD02143 | 0,84 ± 0,05 |
| AD02349 | 0,32 ± 0,01 | AD02226 | 0,49 ± 0,01 | AD02214 | 0,84 ± 0,13 |
| AD02095 | 0,32 ± 0,02 | AD02156 | 0,49 ± 0,01 | AD02217 | 0,84 ± 0,07 |
| AD02281 | 0,32 ± 0,01 | AD02409 | 0,49 ± 0,03 | AD02250 | 0,84 ± 0,08 |
| AD02224 | 0,32 ± 0,06 | AD02244 | 0,49 ± 0,02 | AD02163 | 0,85 ± 0,04 |
| AD02148 | 0,32 ± 0,04 | AD02189 | 0,49 ± 0,06 | AD02525 | 0,85 ± 0,06 |
| AD01718 | 0,33 ± 0,01 | AD01764 | 0,50 ± 0,02 | AD02481 | 0,85 ± 0,03 |
| AD02333 | 0,33 ± 0,01 | AD02174 | 0,50 ± 0,04 | AD02235 | 0,85 ± 0,03 |
| AD02403 | 0,33 ± 0,01 | AD02117 | 0,50 ± 0,01 | AD02539 | 0,86 ± 0,05 |
| AD02317 | 0,33 ± 0,03 | AD02208 | 0,50 ± 0,05 | AD02470 | 0,86 ± 0,07 |
| AD02399 | 0,33 ± 0,02 | AD02104 | 0,51 ±0,03 | AD02469 | 0,86 ± 0,04 |
| AD02222 | 0,33 ± 0,01 | AD02408 | 0,51 ±0,06 | AD02480 | 0,86 ± 0,07 |
| AD02310 | 0,33 ± 0,02 | AD02272 | 0,51 ±0,04 | AD02488 | 0,87 ± 0,05 |
| AD01733 | 0,33 ± 0,01 | AD02122 | 0,51 ±0,06 | AD02511 | 0,87 ± 0,05 |
| AD02131 | 0,33 ± 0,01 | AD02140 | 0,51 ±0,04 | AD02482 | 0,87 ± 0,04 |
| AD02353 | 0,33 ± 0,03 | AD02362 | 0,51 ±0,04 | AD02519 | 0,87 ± 0,08 |
| AD02263 | 0,33 ± 0,03 | AD01739 | 0,52 ± 0,04 | AD02491 | 0,88 ± 0,05 |
- 82 038478
| AD02204 | 0,33 ± 0,01 | AD02121 | 0,52 ± 0,06 | AD02216 | 0,88 ± 0,00 |
| AD02080 | 0,33 ± 0,00 | AD02138 | 0,52 ± 0,04 | AD02215 | 0,88 ± 0,03 |
| AD02298 | 0,33 ± 0,03 | AD02358 | 0,52 ± 0,02 | AD02468 | 0,88 ± 0,06 |
| AD01737 | 0,33 ± 0,01 | AD01734 | 0,53 ± 0,06 | AD02526 | 0,88 ± 0,06 |
| AD02220 | 0,33 ± 0,04 | AD01713 | 0,53 ± 0,04 | AD02234 | 0,88 ± 0,14 |
| AD02302 | 0,33 ± 0,00 | AD02285 | 0,53 ± 0,03 | AD02518 | 0,89 ± 0,05 |
| AD02097 | 0,33 ± 0,00 | AD02102 | 0,53 ± 0,07 | AD02218 | 0,89 ± 0,04 |
| AD02328 | 0,33 ± 0,02 | AD02303 | 0,53 ± 0,03 | AD02515 | 0,89 ± 0,03 |
| AD02221 | 0,33 ± 0,01 | AD02212 | 0,53 ± 0,01 | AD02536 | 0,89 ± 0,11 |
| AD02421 | 0,33 ± 0,02 | AD02139 | 0,53 ± 0,03 | AD02537 | 0,89 ± 0,04 |
| AD02420 | 0,33 ± 0,03 | AD02230 | 0,54 ± 0,08 | AD02465 | 0,89 ± 0,07 |
| AD02347 | 0,33 ± 0,04 | AD02103 | 0,54 ± 0,04 | AD02196 | 0,90 ± 0,03 |
| AD02134 | 0,34 ± 0,01 | AD02191 | 0,54 ± 0,03 | AD02253 | 0,90 ± 0,05 |
| AD02078 | 0,34 ± 0,03 | AD02429 | 0,54 ± 0,02 | AD02484 | 0,90 ± 0,09 |
| AD02151 | 0,34 ± 0,02 | AD01716 | 0,54 ± 0,09 | AD02467 | 0,91 ± 0,00 |
| AD02238 | 0,34 ± 0,03 | AD02360 | 0,54 ± 0,02 | AD02538 | 0,91 ± 0,10 |
| AD02168 | 0,34 ± 0,00 | AD01762 | 0,54 ± 0,01 | AD02478 | 0,91 ± 0,01 |
| AD02096 | 0,34 ± 0,03 | AD01735 | 0,55 ± 0,07 | AD02479 | 0,92 ± 0,05 |
| AD01758 | 0,34 ± 0,05 | AD02248 | 0,55 ± 0,05 | AD02540 | 0,92 ± 0,08 |
| AD02077 | 0,34 ± 0,02 | AD02193 | 0,55 ± 0,01 | AD02524 | 0,92 ± 0,03 |
| AD02345 | 0,34 ± 0,02 | AD02119 | 0,55 ± 0,01 | AD02466 | 0,92 ± 0,05 |
| AD02384 | 0,34 ± 0,02 | AD02287 | 0,55 ± 0,02 | AD02520 | 0,92 ± 0,06 |
| AD02094 | 0,34 ± 0,01 | AD02357 | 0,56 ± 0,01 | AD02498 | 0,92 ± 0,06 |
| AD02419 | 0,34 ± 0,04 | AD01708 | 0,57 ± 0,06 | AD02472 | 0,92 ± 0,05 |
| AD02401 | 0,34 ± 0,02 | AD02247 | 0,57 ± 0,06 | AD02106 | 0,93 ± 0,08 |
| AD02402 | 0,34 ± 0,03 | AD02430 | 0,58 ± 0,07 | AD02486 | 0,93 ± 0,02 |
| AD01712 | 0,34 ± 0,04 | AD02339 | 0,58 ± 0,03 | AD02236 | 0,93 ± 0,04 |
| AD02276 | 0,34 ± 0,01 | AD02321 | 0,59 ± 0,03 | AD02543 | 0,93 ± 0,12 |
| AD02150 | 0,34 ± 0,02 | AD02269 | 0,59 ± 0,02 | AD02517 | 0,94 ± 0,05 |
| AD02166 | 0,34 ± 0,03 | AD02210 | 0,59 ± 0,04 | AD02505 | 0,94 ± 0,10 |
| AD02351 | 0,34 ± 0,02 | AD02211 | 0,60 ± 0,02 | AD02464 | 0,94 ± 0,06 |
| AD02241 | 0,35 ± 0,04 | AD02091 | 0,60 ± 0,03 | AD02499 | 0,94 ± 0,16 |
- 83 038478
| AD02282 | 0,35 ± 0,01 | AD02120 | 0,60 ± 0,07 | AD02500 | 0,94 ± 0,05 |
| AD02130 | 0,35 ± 0,04 | AD02229 | 0,60 ± 0,03 | AD02544 | 0,95 ± 0,07 |
| AD01751 | 0,35 ± 0,03 | AD01727 | 0,60 ± 0,02 | AD02541 | 0,95 ± 0,15 |
| AD02356 | 0,35 ± 0,03 | AD01730 | 0,60 ± 0,02 | AD02509 | 0,95 ± 0,09 |
| AD02405 | 0,35 ± 0,04 | AD02190 | 0,60 ± 0,07 | AD02508 | 0,95 ± 0,10 |
| AD02129 | 0,35 ± 0,01 | AD02411 | 0,60 ± 0,06 | AD02510 | 0,95 ± 0,03 |
| AD02355 | 0,35 ± 0,01 | AD02322 | 0,61 ± 0,03 | AD02521 | 0,96 ± 0,16 |
| AD02423 | 0,35 ± 0,06 | AD02433 | 0,61 ± 0,02 | AD02507 | 0,96 ± 0,03 |
| AD02316 | 0,35 ± 0,02 | AD01761 | 0,62 ± 0,05 | AD02105 | 0,96 ± 0,09 |
| AD02331 | 0,35 ± 0,02 | AD01720 | 0,62 ± 0,02 | AD02495 | 0,96 ± 0,05 |
| AD02335 | 0,35 ± 0,01 | AD02228 | 0,62 ± 0,06 | AD02504 | 0,97 ± 0,04 |
| AD02187 | 0,35 ± 0,03 | AD02393 | 0,62 ± 0,03 | AD02493 | 0,97 ± 0,06 |
| AD02314 | 0,36 ± 0,04 | AD02359 | 0,62 ± 0,03 | AD02542 | 0,97 ± 0,06 |
| AD02300 | 0,36 ± 0,03 | AD02323 | 0,62 ± 0,05 | AD02503 | 0,98 ± 0,05 |
| AD02387 | 0,36 ± 0,06 | AD02118 | 0,63 ± 0,05 | AD02107 | 0,98 ± 0,05 |
| AD02337 | 0,36 ± 0,04 | AD02286 | 0,63 ± 0,04 | AD02477 | 0,98 ± 0,06 |
| AD01729 | 0,36 ± 0,01 | AD02087 | 0,63 ± 0,04 | AD02501 | 0,98 ± 0,07 |
| AD02283 | 0,36 ± 0,02 | AD01715 | 0,63 ± 0,06 | AD02497 | 0,98 ± 0,05 |
| AD02185 | 0,36 ± 0,01 | AD02192 | 0,63 ± 0,02 | AD02494 | 0,98 ± 0,13 |
| AD02167 | 0,36 ± 0,01 | AD02431 | 0,64 ± 0,06 | AD02475 | 1,00 ± 0,07 |
| AD02076 | 0,36 ± 0,04 | AD02340 | 0,64 ± 0,03 | AD02514 | 1,00 ± 0,00 |
| AD02418 | 0,36 ± 0,01 | AD02432 | 0,64 ± 0,02 | AD02474 | 1,00 ± 0,03 |
| AD02422 | 0,36 ± 0,03 | AD02089 | 0,65 ± 0,07 | AD02502 | 1,01 ± 0,01 |
| AD02111 | 0,36 ± 0,02 | AD02267 | 0,65 ± 0,11 | AD02522 | 1,01 ± 0,04 |
| AD02079 | 0,37 ± 0,02 | AD02246 | 0,65 ± 0,07 | AD02476 | 1,01 ± 0,09 |
| AD01754 | 0,37 ± 0,04 | AD02325 | 0,65 ± 0,03 | AD02513 | 1,02 ± 0,03 |
| AD02334 | 0,37 ± 0,02 | AD02343 | 0,66 ± 0,05 | AD02109 | 1,02 ± 0,06 |
| AD02280 | 0,37 ± 0,05 | AD02375 | 0,66 ± 0,04 | AD02252 | 1,02 ± 0,08 |
| AD02113 | 0,37 ± 0,03 | AD02288 | 0,66 ± 0,06 | AD02496 | 1,04 ± 0,05 |
| AD02389 | 0,37 ± 0,03 | AD02088 | 0,66 ± 0,01 | AD02473 | 1,05 ± 0,04 |
| AD02223 | 0,37 ± 0,04 | AD02413 | 0,66 ± 0,03 | AD02506 | 1,05 ± 0,05 |
| AD02184 | 0,37 ± 0,02 | AD02377 | 0,67 ± 0,05 | AD01742 | 1,07 ± 0,24 |
| AD02153 | 0,37 ± 0,02 | AD02528 | 0,67 ± 0,04 | AD02110 | 1,08 ± 0,07 |
| AD02165 | 0,37 ± 0,02 | AD02434 | 0,67 ± 0,05 | AD02512 | 1,09 ± 0,17 |
| AD02207 | 0,37 ± 0,01 | AD02304 | 0,67 ± 0,02 | AD02108 | 1,11 ± 0,04 |
Пример 3. Определение ЕС50 агента РНКи ЛПА.
Кривые EC50 по десяти точкам генерировали, используя те же клетки и условия трансфекции, с концентрацией агента РНКи ЛПА в диапазоне 150 фМ - 3 нМ. EC50 определяли, используя программное обеспечение GraphPad Prism (Табл.6).
- 84 038478
Таблица 6. Значения EC50 (нМ), определенные in vitro для указанных агентов РНКи ЛПА
| № Ш дуплекса | ЕС50 (нМ) | № ID дуплекса | EC5o (hM) |
| AD00575 | 0,073 | AD00635 | 0,577 |
| AD00576 | 0,038 | AD01070 | 0,6388 |
| AD00578 | 0,112 | ADO 1072 | 0,1068 |
| AD00579 | 0,083 | ADO 1073 | 0,1154 |
| AD00621 | 0,100 | ADO 1074 | 0,2903 |
Пример 4. In vitro анализ взаимосвязи между структурой и активностью (ВСА), сконструированных агентов РНКи ЛПА.
Синтезировали ВСА-наборы агентов РНКи ЛПА (364 последовательностей на основании AD01532 и 351 последовательность на основании AD01533) и исследовали в отношении эффективности in vitro. В целях исследования 2756 п. о. последовательность кДНК человеческого ЛПА из KIV-3 - KIV-9 (доступ № NM_005577.1) синтезировали и клонировали (GeneWiz, South Plainfield, NJ) в коммерчески доступную плазмиду для скрининга с применением репортера, psiCHECK2 (Promega, Madison, WI), что приводило к созданию слитой мРНК Renilla luciferase/ЛПА. Для исследования эффективности агента РНКи ЛПА на человеческом фоне, клетки НиН7, линия гепатоцеллюлярной карциномы человека, высевали с плотностью ~7500 клеток на лунку в 96-луночном формате. Каждый из агентов РНКи ЛПА котрансфицировали в двух концентрациях (1 нМ и 0,1 нМ или 10 нМ и 1 нМ) с 25 нг плазмидной ДНК ЛПА-psiCHECK2 на лунку и 0,2 мкл липофектамина 2000 на лунку. Генный нокдаун определяли, измеряя уровни Renilla luciferase, нормализованные относительно уровней конститутивно экспрессируемой люциферазы светляков, также присутствующей в плазмиде psiCHECK2, используя двойной анализ репортерного гена люциферазы (Promega, Madison, WI). (Табл. 7А и 7В).
Таблица 7А. Результаты исследования эффективности для агентов РНКи ЛПА in vitro согласно определению в двойном анализе репортерного гена люциферазы
| № ID дуплекса | Относительная экспрессия Ялюц-ЛПА | № Ш дуплекса | Относительная экспрессия Клюц-ЛПА | ||
| 1 нМ | 0,1 нМ | 1 нМ | 0,1 нМ | ||
| SD0001 | 0,570 | 0,907 | SD0117 | 0,946 | 1,021 |
| SD0002 | 0,873 | 1,061 | SD0118 | 0,879 | 0,977 |
| SD0003 | 0,955 | 1,020 | SD0119 | 0,963 | 1,016 |
| SD0004 | 0,845 | 1,007 | SD0120 | 0,967 | 0,948 |
| SD0005 | 0,603 | 0,891 | SD0121 | 0,651 | 0,897 |
| SD0006 | 0,551 | 0,780 | SD0122 | 1,085 | 1,111 |
| SD0007 | 0,510 | 0,797 | SD0123 | 1,153 | 1,052 |
| SD0008 | 0,544 | 0,892 | SD0124 | 0,955 | 0,936 |
| SD0009 | 0,564 | 0,878 | SD0125 | 0,928 | 0,928 |
| SD0010 | 0,542 | 1,051 | SD0126 | 1,033 | 0,933 |
| SD0011 | 0,513 | 0,873 | SD0127 | 0,637 | 0,717 |
| SD0012 | 0,533 | 0,963 | SD0128 | 0,630 | 0,653 |
| SD0013 | 0,541 | 0,979 | SD0129 | 1,052 | 1,192 |
| SD0014 | 0,551 | 0,987 | SD0130 | 1,025 | 1,107 |
| SD0015 | 0,488 | 0,951 | SD0131 | 1,280 | 1,059 |
| SD0016 | 0,588 | 0,868 | SD0132 | 1,094 | 1,024 |
| SD0017 | 1,023 | 1,005 | SD0133 | 1,113 | 1,031 |
| SD0018 | 0,866 | 0,965 | SD0134 | 0,928 | 0,991 |
| SD0019 | 0,792 | 1,005 | SD0135 | 0,804 | 1,023 |
| SD0020 | 0,633 | 0,860 | SD0136 | 1,028 | 1,104 |
| SD0021 | 0,572 | 0,797 | SD0137 | 0,902 | 1,149 |
| SD0022 | 0,610 | 0,874 | SD0138 | 0,942 | 1,015 |
| SD0023 | 0,550 | 0,836 | SD0139 | 0,984 | 1,068 |
| SD0024 | 0,597 | 0,859 | SD0140 | 0,953 | 1,091 |
| SD0025 | 0,587 | 0,899 | SD0141 | 0,925 | 1,022 |
| SD0026 | 0,570 | 0,898 | SD0142 | 0,906 | 0,994 |
| SD0027 | 0,580 | 0,825 | SD0143 | 0,898 | 0,990 |
- 85 038478
| SD0028 | 0,612 | 0,885 | SD0144 | 0,858 | 0,972 |
| SD0029 | 0,528 | 0,866 | SD0145 | 0,917 | 0,947 |
| SD0030 | 0,657 | 0,825 | SD0146 | 0,850 | 0,906 |
| SD0031 | 0,560 | 0,914 | SD0147 | 0,933 | 0,995 |
| SD0032 | 0,664 | 0,976 | SD0148 | 0,856 | 0,994 |
| SDOO33 | 0,787 | 1,035 | SD0149 | 0,882 | 0,985 |
| SD0034 | 0,739 | 1,002 | SD0150 | 0,810 | 1,002 |
| SDOO35 | 0,658 | 0,949 | SD0151 | 0,813 | 0,909 |
| SD0036 | 0,554 | 0,896 | SD0152 | 0,963 | 1,031 |
| SD0037 | 0,557 | 0,873 | SDO153 | 1,058 | 0,936 |
| SD0038 | 0,528 | 0,854 | SD0154 | 0,968 | 0,944 |
| SD0039 | 0,511 | 0,847 | SDO155 | 0,969 | 0,940 |
| SD0040 | 0,554 | 0,976 | SD0156 | 0,933 | 0,807 |
| SD0041 | 0,559 | 0,823 | SD0157 | 0,906 | 0,913 |
| SD0042 | 0,496 | 0,825 | SD0158 | 0,926 | 0,964 |
| SD0043 | 0,563 | 0,851 | SD0159 | 0,805 | 0,850 |
| SD0044 | 0,476 | 0,861 | SD0160 | 0,895 | 0,965 |
| SD0045 | 0,542 | 0,841 | SD0161 | 0,865 | 1,006 |
| SD0046 | 0,651 | 0,980 | SD0162 | 0,935 | 1,029 |
| SD0047 | 0,967 | 0,995 | SD0163 | 0,928 | 0,985 |
| SD0048 | 0,694 | 0,936 | SD0164 | 0,920 | 0,957 |
| SD0049 | 0,960 | 0,946 | SD0165 | 1,039 | 1,110 |
| SD0050 | 0,692 | 0,971 | SD0166 | 1,061 | 1,023 |
| SD0051 | 0,611 | 0,905 | SD0167 | 1,020 | 0,982 |
| SD0052 | 0,657 | 0,849 | SD0168 | 1,053 | 0,989 |
| SDOO53 | 0,642 | 0,848 | SD0169 | 1,002 | 1,018 |
| SD0054 | 0,598 | 0,852 | SD0170 | 1,078 | 0,982 |
| SDOO55 | 0,494 | 0,828 | SD0171 | 0,838 | 0,923 |
| SD0056 | 0,524 | 0,885 | SD0172 | 1,025 | 0,934 |
| SD0057 | 0,582 | 0,816 | SD0173 | 0,864 | 0,963 |
| SD0058 | 0,597 | 0,866 | SD0174 | 1,020 | 1,043 |
| SD0059 | 0,560 | 0,905 | SD0175 | 1,128 | 1,046 |
| SD0060 | 0,594 | 0,849 | SD0176 | 1,009 | 1,110 |
- 86 038478
| SD0061 | 0,571 | 1,058 | SD0177 | 0,735 | 0,975 |
| SD0062 | 0,871 | 1,157 | SD0178 | 0,824 | 1,074 |
| SD0063 | 0,969 | 1,138 | SD0179 | 0,690 | 0,895 |
| SD0064 | 0,555 | 1,019 | SD0180 | 0,572 | 0,914 |
| SD0065 | 0,671 | 0,953 | SD0181 | 0,904 | 1,028 |
| SD0066 | 0,561 | 0,951 | SD0182 | 1,176 | 1,093 |
| SD0067 | 0,612 | 0,904 | SD0183 | 1,247 | 1,090 |
| SD0068 | 0,573 | 0,938 | SD0184 | 1,097 | 0,974 |
| SD0069 | 0,574 | 0,975 | SD0185 | 1,045 | 0,985 |
| SD0070 | 0,606 | 1,030 | SD0186 | 0,940 | 0,943 |
| SD0071 | 0,494 | 0,959 | SD0187 | 0,883 | 0,994 |
| SD0072 | 0,557 | 0,892 | SD0188 | Н/Д | Н/Д |
| SD0073 | 0,593 | 0,984 | SD0189 | 0,872 | 0,977 |
| SD0074 | 0,544 | 0,894 | SD0190 | 0,861 | 1,166 |
| SD0075 | 0,552 | 0,937 | SD0191 | 0,779 | 1,044 |
| SD0076 | 0,513 | 1,058 | SD0192 | 0,796 | 1,116 |
| SD0077 | 0,930 | 1,071 | SD0193 | 0,975 | 1,112 |
| SD0078 | 0,984 | 1,006 | SD0194 | 0,876 | 1,058 |
| SD0079 | 0,853 | 1,031 | SD0195 | 0,747 | 0,970 |
| SD0080 | 0,577 | 0,942 | SD0196 | 0,787 | 1,086 |
| SD0081 | 0,595 | 1,044 | SD0197 | 1,276 | 1,127 |
| SD0082 | 0,652 | 0,962 | SD0198 | 1,144 | 1,140 |
| SD0083 | 0,583 | 0,928 | SD0199 | 1,136 | 1,101 |
| SD0084 | 0,540 | 1,049 | SD0200 | 0,814 | 0,911 |
| SD0085 | 0,523 | 0,961 | SD0201 | 0,733 | 0,915 |
| SD0086 | 0,536 | 0,956 | SD0202 | 0,576 | 0,933 |
| SD0087 | 0,586 | 0,987 | SD0203 | 0,593 | 0,824 |
| SD0088 | 0,563 | 0,892 | SD0204 | 0,882 | 1,038 |
| SD0089 | 0,555 | 0,947 | SD0205 | 0,681 | 1,012 |
| SD0090 | 0,599 | 0,928 | SD0206 | 0,600 | 0,927 |
| SD0091 | 0,665 | 0,854 | SD0207 | 0,738 | 0,974 |
| SD0092 | 1,002 | 0,917 | SD0208 | 0,638 | 0,883 |
| SD0093 | 1,047 | 0,880 | SD0209 | 0,641 | 0,878 |
- 87 038478
| SD0094 | 0,867 | 0,911 | SD0210 | 0,544 | 0,886 |
| SD0095 | 0,919 | 0,868 | SD0211 | 0,702 | 0,920 |
| SD0096 | 0,666 | 0,887 | SD0212 | 0,704 | 0,854 |
| SD0097 | 0,673 | 0,737 | SD0213 | 0,655 | 0,887 |
| SD0098 | 0,567 | 0,809 | SD0214 | 0,629 | 0,860 |
| SD0099 | 0,604 | 0,909 | SD0215 | 0,598 | 0,850 |
| SD0100 | 0,557 | 0,880 | SD0216 | 0,611 | 0,782 |
| SD0101 | 0,545 | 0,806 | SD0217 | 0,710 | 0,806 |
| SD0102 | 0,728 | 0,900 | SD0218 | 0,738 | 0,758 |
| SD0103 | 0,719 | 0,928 | SD0219 | 0,664 | 0,809 |
| SD0104 | 0,766 | 0,955 | SD0220 | 1,133 | 0,891 |
| SD0105 | 0,965 | 0,927 | SD0221 | 0,940 | 0,914 |
| SD0106 | 1,161 | 1,006 | SD0222 | 0,853 | 0,882 |
| SD0107 | 1,048 | 0,966 | SD0223 | 0,691 | 0,889 |
| SD0108 | 1,066 | 0,985 | SD0224 | 0,997 | 1,033 |
| SD0109 | 1,111 | 0,917 | SD0225 | 0,954 | 0,998 |
| SD0110 | 1,152 | 0,954 | SD0226 | 1,202 | 0,997 |
| SD0111 | 1,045 | 0,944 | SD0227 | 0,948 | 1,017 |
| SD0112 | 1,089 | 1,019 | SD0228 | 0,786 | 0,947 |
| SD0113 | 0,949 | 0,935 | SD0229 | 0,620 | 0,830 |
| SD0114 | 0,875 | 1,033 | SD0230 | 0,840 | 0,972 |
| SD0115 | 1,022 | 1,077 | SD0231 | 0,904 | 0,890 |
| SD0116 | 0,947 | 1,028 |
Таблица 7В. Результаты исследования эффективности для агентов РНКи ЛПА in vitro согласно определению в двойном анализе репортерного гена люциферазы
| № ID дуплекса | Относитель ная | № ID дуплекса | Относитель ная экспрессия | ||
| экспрессия Клюц-ЛПА 10 нМ | 1 нМ | ||||
| Клюц-ЛПА 10 нМ | 1 нМ | ||||
| SD0232 | 0,659 | 0,699 | SD0474 | 0,621 | 0,598 |
| SD0233 | 0,942 | 1,252 | SD0475 | 0,564 | 0,472 |
| SD0234 | 0,967 | 1,358 | SD0476 | 0,769 | 0,631 |
- 88 038478
| SD0235 | 0,910 | 0,890 | SD0477 | 0,734 | 0,613 |
| SD0236 | 0,742 | 0,822 | SD0478 | 0,460 | 0,411 |
| SD0237 | 0,758 | 0,831 | SD0479 | 0,713 | 0,802 |
| SD0238 | 0,700 | 0,737 | SD0480 | 0,883 | 0,892 |
| SD0239 | 0,645 | 0,765 | SD0481 | 0,926 | 0,899 |
| SD0240 | 0,701 | 0,773 | SD0482 | 1,180 | 0,937 |
| SD0241 | 0,770 | 0,821 | SD0483 | 0,805 | 0,986 |
| SD0242 | 0,626 | 0,719 | SD0484 | 0,920 | 1,104 |
| SD0243 | 0,759 | 0,848 | SD0485 | 0,510 | 0,524 |
| SD0244 | 0,798 | 0,953 | SD0486 | 0,626 | 0,598 |
| SD0245 | 0,764 | 0,821 | SD0487 | 0,628 | 0,640 |
| SD0246 | 0,812 | 0,690 | SD0488 | 0,597 | 0,637 |
| SD0247 | 0,786 | 0,844 | SD0489 | 0,482 | 0,486 |
| SD0248 | 1,011 | 1,167 | SD0490 | 0,685 | 0,664 |
| SD0249 | 1,118 | 1,189 | SD0491 | 0,650 | 0,662 |
| SD0250 | 1,021 | 1,239 | SD0492 | 0,454 | 0,490 |
| SD0251 | 1,041 | 1,151 | SD0493 | 1,006 | 1,040 |
| SD0252 | 1,070 | 1,124 | SD0494 | 0,933 | 1,024 |
| SD0253 | 1,044 | 1,131 | SD0495 | 0,927 | 1,016 |
| SD0254 | 0,861 | 0,948 | SD0496 | 0,921 | 1,004 |
| SD0255 | 0,751 | 0,829 | SD0497 | 0,690 | 0,846 |
| SD0256 | 0,931 | 1,037 | SD0498 | 0,970 | 0,913 |
| SD0257 | 1,024 | 1,037 | SD0499 | 0,448 | 0,399 |
| SD0258 | 0,935 | 1,030 | SD0500 | 0,614 | 0,485 |
| SD0259 | 1,089 | 1,081 | SD0501 | 0,609 | 0,521 |
| SD0260 | 0,955 | 1,008 | SD0502 | 0,626 | 0,526 |
| SD0261 | 0,923 | 0,980 | SD0503 | 0,493 | 0,410 |
| SD0262 | 0,908 | 1,107 | SD0504 | 0,727 | 0,551 |
| SD0263 | 1,060 | 1,449 | SD0505 | 0,688 | 0,541 |
| SD0264 | 1,041 | 1,419 | SD0506 | 0,319 | 0,338 |
| SD0265 | 1,065 | 1,373 | SD0507 | 0,927 | 0,897 |
| SD0266 | 0,950 | 1,376 | SD0508 | 0,929 | 0,972 |
| SD0267 | 0,963 | 1,214 | SD0509 | 0,853 | 0,925 |
| SD0268 | 1,023 | 1,299 | SD0510 | 0,755 | 0,935 |
- 89 038478
| SD0269 | 0,908 | 1,066 | SD0511 | 0,480 | 0,559 |
| SD0270 | 0,963 | 1,081 | SD0512 | 0,834 | 0,854 |
| SD0271 | 1,088 | 1,189 | SD0513 | 0,440 | 0,323 |
| SD0272 | 0,966 | 1,135 | SD0514 | 0,415 | 0,414 |
| SD0273 | 0,953 | 1,192 | SD0515 | 0,442 | 0,343 |
| SD0274 | 1,049 | 1,217 | SD0516 | 0,422 | 0,341 |
| SD0275 | 1,006 | 1,206 | SD0517 | 0,346 | 0,320 |
| SD0276 | 0,969 | 1,064 | SD0518 | 0,488 | 0,420 |
| SD0277 | 0,686 | 0,796 | SD0519 | 0,435 | 0,390 |
| SD0278 | 0,985 | 1,305 | SD0520 | 0,819 | 0,737 |
| SD0279 | 0,985 | 1,301 | SD0521 | 1,058 | 0,903 |
| SD0280 | 0,978 | 1,237 | SD0522 | 1,088 | 0,933 |
| SD0281 | 1,038 | 1,230 | SD0523 | 1,075 | 0,948 |
| SD0282 | 0,933 | 1,191 | SD0524 | 1,067 | 0,900 |
| SD0283 | 0,930 | 1,152 | SD0525 | 0,917 | 0,858 |
| SD0284 | 0,907 | 1,117 | SD0526 | 1,126 | 1,055 |
| SD0285 | 0,625 | 0,870 | SD0527 | 0,832 | 0,776 |
| SD0286 | 0,984 | 1,056 | SD0528 | 0,980 | 0,886 |
| SD0287 | 0,906 | 0,965 | SD0529 | 1,059 | 0,821 |
| SD0288 | 1,052 | 1,123 | SD0530 | 0,934 | 0,844 |
| SD0289 | 0,997 | 1,215 | SD0531 | 0,832 | 0,883 |
| SD0290 | 0,892 | 1,197 | SD0532 | 0,936 | 0,868 |
| SD0291 | 0,907 | 1,065 | SD0533 | 0,900 | 0,946 |
| SD0292 | 0,689 | 0,862 | SD0534 | 1,012 | 0,984 |
| SD0293 | 0,955 | 1,190 | SD0535 | 1,041 | 1,095 |
| SD0294 | 1,095 | 1,157 | SD0536 | 1,113 | 1,097 |
| SD0295 | 0,851 | 1,004 | SD0537 | 1,125 | 0,957 |
| SD0296 | 1,018 | 1,106 | SD0538 | 1,059 | 1,162 |
| SD0297 | 0,737 | 0,760 | SD0539 | 0,901 | 0,963 |
| SD0298 | 0,790 | 0,828 | SD0540 | 0,900 | 0,924 |
| SD0299 | 0,721 | 0,713 | SD0541 | 1,033 | 0,911 |
| SD0300 | 0,796 | 0,869 | SD0542 | 0,958 | 0,906 |
| SD0301 | 0,781 | 0,841 | SD0543 | 0,870 | 0,816 |
| SD0302 | 0,621 | 0,720 | SD0544 | 1,100 | 0,853 |
- 90 038478
| SD0303 | 0,684 | 0,852 | SD0545 | 0,881 | 0,794 |
| SD0304 | 0,774 | 0,842 | SD0546 | 0,897 | 0,813 |
| SD0305 | 0,778 | 0,799 | SD0547 | 1,005 | 0,785 |
| SD0306 | 0,718 | 0,793 | SD0548 | 0,972 | 0,866 |
| SD0307 | 0,982 | 0,883 | SD0549 | 1,019 | 1,121 |
| SD0308 | 1,297 | 1,193 | SD0550 | 0,986 | 1,015 |
| SD0309 | 1,123 | 1,208 | SD0551 | 0,966 | 1,033 |
| SD0310 | 0,961 | 1,073 | SD0552 | 0,893 | 1,028 |
| SD0311 | 1,168 | 1,019 | SD0553 | 0,976 | 0,998 |
| SD0312 | 0,923 | 0,824 | SD0554 | 0,938 | 0,935 |
| SD0313 | 0,883 | 0,871 | SD0555 | 0,886 | 0,875 |
| SD0314 | 0,670 | 0,650 | SD0556 | 1,181 | 1,142 |
| SD0315 | 0,988 | 0,958 | SD0557 | 1,016 | 0,999 |
| SD0316 | 0,908 | 0,880 | SD0558 | 1,026 | 0,968 |
| SD0317 | 0,754 | 0,850 | SD0559 | 0,928 | 0,844 |
| SD0318 | 0,963 | 0,944 | SD0560 | 0,990 | 0,805 |
| SD0319 | 0,945 | 0,862 | SD0561 | 0,836 | 0,791 |
| SD0320 | 0,961 | 0,875 | SD0562 | 1,021 | 0,772 |
| SD0321 | 0,841 | 0,797 | SD0563 | 0,886 | 0,946 |
| SD0322 | 0,546 | 0,521 | SD0564 | 1,194 | 1,254 |
| SD0323 | 0,581 | 0,895 | SD0565 | 1,010 | 1,033 |
| SD0324 | 0,692 | 0,900 | SD0566 | 1,110 | 0,993 |
| SD0325 | 0,506 | 0,796 | SD0567 | 0,995 | 0,895 |
| SD0326 | 0,634 | 0,709 | SD0568 | 0,964 | 0,901 |
| SD0327 | 0,522 | 0,592 | SD0569 | 0,853 | 0,876 |
| SD0328 | 0,602 | 0,632 | SD0570 | 0,832 | 0,860 |
| SD0329 | 0,504 | 0,615 | SD0571 | 1,036 | 0,959 |
| SDO33O | 0,445 | 0,601 | SD0572 | 1,013 | 0,902 |
| SD0331 | 0,457 | 0,579 | SD0573 | 0,948 | 0,793 |
| SD0332 | 0,500 | 0,601 | SD0574 | 0,868 | 0,812 |
| SD0333 | 0,447 | 0,618 | SD0575 | 0,946 | 0,712 |
| SD0334 | 0,490 | 0,528 | SD0576 | 0,922 | 0,774 |
| SD0335 | 0,421 | 0,555 | SD0577 | 0,824 | 0,800 |
| SD0336 | 0,488 | 0,533 | SD0578 | 0,997 | 0,950 |
- 91 038478
| SD0337 | 1,714 | 0,978 | SD0579 | 1,048 | 1,143 |
| SD0338 | 1,262 | 1,350 | SD0580 | 1,071 | 0,935 |
| SD0339 | 1,259 | 1,357 | SD0581 | 0,987 | 0,869 |
| SD0340 | 0,996 | 1,277 | SD0582 | 0,946 | 0,816 |
| SD0341 | 1,190 | 1,183 | SD0583 | 0,932 | 0,789 |
| SD0342 | 0,818 | 0,923 | SD0584 | 1,062 | 0,866 |
| SD0343 | 0,803 | 0,855 | SD0585 | 1,155 | 0,891 |
| SD0344 | 0,708 | 0,883 | SD0586 | 0,960 | 0,819 |
| SD0345 | 1,132 | 0,901 | SD0587 | 0,934 | 0,832 |
| SD0346 | 0,847 | 0,890 | SD0588 | 1,033 | 0,781 |
| SD0347 | 0,659 | 0,780 | SD0589 | 0,972 | 0,798 |
| SD0348 | 0,730 | 0,945 | SD0590 | 0,925 | 0,704 |
| SD0349 | 0,825 | 0,886 | SD0591 | 1,061 | 0,915 |
| SD0350 | 0,826 | 0,897 | SD0592 | 1,129 | 0,996 |
| SD0351 | 0,730 | 0,842 | SD0593 | 0,856 | 0,895 |
| SD0352 | 0,297 | 0,276 | SD0594 | 0,840 | 0,956 |
| SD0353 | 0,773 | 0,746 | SD0595 | 0,882 | 0,857 |
| SD0354 | 0,663 | 0,722 | SD0596 | 0,856 | 0,896 |
| SD0355 | 0,620 | 0,626 | SD0597 | 0,869 | 0,697 |
| SD0356 | 0,546 | 0,599 | SD0598 | 0,878 | 0,700 |
| SD0357 | 0,298 | 0,411 | SD0599 | 0,808 | 0,857 |
| SD0358 | 0,313 | 0,318 | SD0600 | 0,856 | 0,823 |
| SD0359 | 0,273 | 0,282 | SD0601 | 0,742 | 0,713 |
| SD0360 | 0,256 | 0,257 | SD0602 | 0,740 | 0,846 |
| SD0361 | 0,269 | 0,276 | SD0603 | 0,808 | 0,816 |
| SD0362 | 0,270 | 0,276 | SD0604 | 0,561 | 0,527 |
| SD0363 | 0,350 | 0,272 | SD0605 | 0,711 | 0,880 |
| SD0364 | 0,227 | 0,243 | SD0606 | 0,852 | 0,922 |
| SD0365 | 0,228 | 0,233 | SD0607 | 0,695 | 0,887 |
| SD0366 | 0,264 | 0,241 | SD0608 | 0,635 | 0,917 |
| SD0367 | 0,262 | 0,252 | SD0609 | 0,655 | 0,874 |
| SD0368 | 0,571 | 0,597 | SD0610 | 0,596 | 0,765 |
| SD0369 | 0,539 | 0,531 | SD0611 | 0,482 | 0,508 |
| SD0370 | 0,521 | 0,545 | SD0612 | 0,629 | 0,578 |
- 92 038478
| SD0371 | 0,302 | 0,319 | SD0613 | 0,616 | 0,503 |
| SD0372 | 0,353 | 0,335 | SD0614 | 0,716 | 0,682 |
| SD0373 | 0,279 | 0,255 | SD0615 | 0,570 | 0,491 |
| SD0374 | 0,266 | 0,194 | SD0616 | 0,671 | 0,668 |
| SD0375 | 0,246 | 0,238 | SD0617 | 0,713 | 0,721 |
| SD0376 | 0,258 | 0,238 | SD0618 | 0,819 | 0,862 |
| SD0377 | 0,246 | 0,226 | SD0619 | 0,925 | 0,968 |
| SD0378 | 0,237 | 0,226 | SD0620 | 0,859 | 0,978 |
| SD0379 | 0,262 | 0,226 | SD0621 | 0,923 | 1,075 |
| SD0380 | 0,247 | 0,240 | SD0622 | 0,900 | 0,988 |
| SD0381 | 0,639 | 0,657 | SD0623 | 0,908 | 0,969 |
| SD0382 | 0,267 | 0,517 | SD0624 | 0,775 | 0,889 |
| SD0383 | 0,473 | 0,547 | SD0625 | 0,827 | 0,850 |
| SD0384 | 0,456 | 0,563 | SD0626 | 0,832 | 0,796 |
| SD0385 | 0,264 | 0,393 | SD0627 | 0,916 | 0,796 |
| SD0386 | 0,329 | 0,325 | SD0628 | 0,863 | 0,898 |
| SD0387 | 0,186 | 0,231 | SD0629 | 0,915 | 0,869 |
| SD0388 | 0,217 | 0,248 | SD0630 | 0,893 | 0,856 |
| SD0389 | 0,230 | 0,275 | SD0631 | 0,940 | 0,848 |
| SD0390 | 0,210 | 0,270 | SD0632 | 0,878 | 0,911 |
| SD0391 | 0,247 | 0,224 | SD0633 | 0,934 | 1,074 |
| SD0392 | 0,257 | 0,236 | SD0634 | 0,915 | 1,019 |
| SD0393 | 0,252 | 0,253 | SD0635 | 0,911 | 0,912 |
| SD0394 | 0,267 | 0,251 | SD0636 | 0,852 | 0,911 |
| SD0395 | 0,594 | 0,675 | SD0637 | 0,997 | 0,965 |
| SD0396 | 0,511 | 0,678 | SD0638 | 0,983 | 0,935 |
| SD0397 | 0,457 | 0,618 | SD0639 | 0,806 | 0,823 |
| SD0398 | 0,516 | 0,601 | SD0640 | 0,838 | 0,846 |
| SD0399 | 0,261 | 0,389 | SD0641 | 0,906 | 0,861 |
| SD0400 | 0,327 | 0,300 | SD0642 | 0,740 | 0,836 |
| SD0401 | 0,230 | 0,250 | SD0643 | 0,739 | 0,725 |
| SD0402 | 0,231 | 0,260 | SD0644 | 0,780 | 0,762 |
| SD0403 | 0,237 | 0,221 | SD0645 | 0,739 | 0,819 |
| SD0404 | 0,258 | 0,243 | SD0646 | 0,734 | 0,798 |
- 93 038478
| SD0405 | 0,253 | 0,246 | SD0647 | 0,789 | 0,913 |
| SD0406 | 0,228 | 0,230 | SD0648 | 0,707 | 0,946 |
| SD0407 | 0,228 | 0,215 | SD0649 | 0,943 | 1,077 |
| SD0408 | 0,247 | 0,255 | SD0650 | 0,729 | 0,872 |
| SD0409 | 0,565 | 0,667 | SD0651 | 0,666 | 0,879 |
| SD0410 | 0,796 | 0,863 | SD0652 | 0,704 | 0,882 |
| SD0411 | 0,633 | 0,646 | SD0653 | 0,661 | 0,726 |
| SD0412 | 0,613 | 0,699 | SD0654 | 0,751 | 0,881 |
| SD0413 | 0,294 | 0,439 | SD0655 | 0,727 | 0,822 |
| SD0414 | 0,416 | 0,310 | SD0656 | 0,746 | 0,839 |
| SD0415 | 0,275 | 0,238 | SD0657 | 0,849 | 0,842 |
| SD0416 | 0,241 | 0,290 | SD0658 | 0,835 | 0,796 |
| SD0417 | 0,257 | 0,284 | SD0659 | 0,972 | 0,830 |
| SD0418 | 0,267 | 0,306 | SD0660 | 0,772 | 0,672 |
| SD0419 | 0,249 | 0,229 | SD0661 | 0,883 | 0,918 |
| SD0420 | 0,243 | 0,240 | SD0662 | 0,934 | 0,952 |
| SD0421 | 0,250 | 0,241 | SD0663 | 0,974 | 0,891 |
| SD0422 | 0,230 | 0,237 | SD0664 | 0,939 | 0,936 |
| SD0423 | 0,555 | 0,684 | SD0665 | 1,116 | 0,919 |
| SD0424 | 0,614 | 0,682 | SD0666 | 0,924 | 0,954 |
| SD0425 | 0,592 | 0,733 | SD0667 | 0,780 | 0,744 |
| SD0426 | 0,604 | 0,699 | SD0668 | 0,795 | 0,726 |
| SD0427 | 0,281 | 0,449 | SD0669 | 0,819 | 0,754 |
| SD0428 | 0,301 | 0,330 | SD0670 | 0,856 | 0,830 |
| SD0429 | 0,230 | 0,261 | SD0671 | 0,844 | 0,758 |
| SD0430 | 0,241 | 0,273 | SD0672 | 0,978 | 0,952 |
| SD0431 | 0,232 | 0,255 | SD0673 | 0,860 | 0,845 |
| SD0432 | 0,247 | 0,288 | SD0674 | 0,526 | 0,566 |
| SD0433 | 0,238 | 0,280 | SD0675 | 0,661 | 0,961 |
| SD0434 | 0,224 | 0,293 | SD0676 | 0,690 | 0,916 |
| SD0435 | 0,249 | 0,240 | SD0677 | 0,672 | 0,939 |
| SD0436 | 0,428 | 0,445 | SD0678 | 0,821 | 0,973 |
| SD0437 | 0,542 | 0,829 | SD0679 | 0,943 | 0,952 |
| SD0438 | 1,106 | 1,048 | SD0680 | 1,018 | 0,991 |
- 94 038478
| SD0439 | 0,930 | 1,096 | SD0681 | 0,561 | 0,580 |
| SD0440 | 1,033 | 1,023 | SD0682 | 0,777 | 0,688 |
| SD0441 | 0,630 | 0,657 | SD0683 | 0,654 | 0,639 |
| SD0442 | 0,912 | 0,913 | SD0684 | 0,691 | 0,622 |
| SD0443 | 0,392 | 0,375 | SD0685 | 0,518 | 0,555 |
| SD0444 | 0,552 | 0,441 | SD0686 | 0,661 | 0,738 |
| SD0445 | 0,561 | 0,514 | SD0687 | 0,722 | 0,644 |
| SD0446 | 0,550 | 0,442 | SD0688 | 0,416 | 0,385 |
| SD0447 | 0,415 | 0,362 | SD0689 | 0,571 | 0,870 |
| SD0448 | 0,566 | 0,503 | SD0690 | 0,697 | 0,946 |
| SD0449 | 0,579 | 0,475 | SD0691 | 0,616 | 0,840 |
| SD0450 | 0,463 | 0,424 | SD0692 | 0,644 | 0,850 |
| SD0451 | 0,925 | 0,929 | SD0693 | 0,781 | 0,733 |
| SD0452 | 0,963 | 0,939 | SD0694 | 1,022 | 0,902 |
| SD0453 | 0,967 | 0,952 | SD0695 | 0,458 | 0,448 |
| SD0454 | 0,948 | 0,883 | SD0696 | 0,500 | 0,455 |
| SD0455 | 0,746 | 0,645 | SD0697 | 0,454 | 0,444 |
| SD0456 | 0,840 | 0,860 | SD0698 | 0,497 | 0,467 |
| SD0457 | 0,473 | 0,402 | SD0699 | 0,369 | 0,416 |
| SD0458 | 0,555 | 0,514 | SD0700 | 0,622 | 0,552 |
| SD0459 | 0,566 | 0,472 | SD0701 | 0,542 | 0,528 |
| SD0460 | 0,609 | 0,478 | SD0702 | 0,301 | 0,423 |
| SD0461 | 0,408 | 0,355 | SD0703 | 0,376 | 0,367 |
| SD0462 | 0,630 | 0,532 | SD0704 | 0,373 | 0,334 |
| SD0463 | 0,631 | 0,497 | SD0705 | 0,315 | 0,347 |
| SD0464 | 0,549 | 0,510 | SD0706 | 0,339 | 0,351 |
| SD0465 | 0,966 | 0,809 | SD0707 | 0,245 | 0,263 |
| SD0466 | 0,910 | 0,841 | SD0708 | 0,572 | 0,703 |
| SD0467 | 0,904 | 0,878 | SD0709 | 0,313 | 0,484 |
| SD0468 | 0,999 | 1,009 | SD0710 | 0,297 | 0,431 |
| SD0469 | 0,734 | 0,760 | SD0711 | 0,284 | 0,397 |
| SD0470 | 0,925 | 0,806 | SD0712 | 0,300 | 0,471 |
| SD0471 | 0,559 | 0,482 | SD0713 | 0,297 | 0,417 |
| SD0472 | 0,572 | 0,543 | SD0714 | 0,300 | 0,438 |
| SD0473 | 0,652 | 0,594 | SD0715 | 0,280 | 0,430 |
Пример 5. In vivo анализ эффективности агента РНКи у временно трансгенных и трансгенных мышей.
А) Введение и сбор образцов. Чтобы оценить эффективность агентов РНКи ЛПА in vivo, использовали временно трансгенных мышей. По меньшей мере за 30 дней до введения конъюгированного с холестерином агента РНКи ЛПА мышей дикого типа инъецировали путем гидродинамической инъекции в хвостовую вену плазмидой, содержащей ген SEAP под управлением промотора мышиного альбумина. Целевые последовательности гена LPA клонировали в 3' НТО плазмиды. Этих мышей назвали мышами SEAP-LPA HTV. Конъюгированные с холестерином агенты РНКи ЛПА вводили мышам, используя по
- 95 038478 лимер для доставки МПП, на 1 сутки (WO 2012/083185, включенная в данный документ посредством ссылки; мелиттин синтезировали и модифицировали с помощью CDM-NAG для получения полимера для доставки МИН, как описано в заявке). Каждая мышь получала внутривенную (В/В) инъекцию в хвостовую вену 200-250 мкл раствора, содержащего дозу агента РНКи ЛПА + полимер для доставки МИИ (1:1 масс/масс, агент РНКи: полимер для доставки МИИ в большинстве случаев). В некоторых экспериментах агенты РНКи ЛПА были напрямую конъюгированы к полимеру для доставки. Конъюгированные с полимером агенты РНКи ЛИА аналогичным образом инъецировали в хвостовую вену. Указанный агент РНКи ЛИА (Таблица 8В) конъюгировали к полиакрилатному полимеру, ARF1164-106A-5, содержащему 54,4% аминных мономеров этоксиэтиламиноакрилата (ЭЭАА) и 45,6% пропильных мономеров пропилакрилата (ММ 41962 г/моль, полимер синтезировали, как описано в WO 2013/158141) и маскировали 3* ACitNAG, 6* ACit-PEG (полимер маскировали, как описано в WO 2012/092373 и PCT/US16/34512). Контрольные образцы сыворотки (до обработки) брали у мышей перед инъекцией на -4 или -1 сутки. Иосле инъекции образцы сыворотки брали у мышей на 4, 8, 15, 22, 29, 36 и 43 сутки. Для некоторых мышей образцы собирали на 3 сутки или 5 сутки вместо 4 суток.
В дополнительных экспериментах агенты РНКи ЛИА оценивали in vivo, используя временно трансгенных мышей, экспрессирующих полноразмерный LPA. Ио меньшей мере за 30 дней до введения нацеленного на холестерин агента РНКи ЛИА мышей с ослабленным иммунитетом (Nod.scid) инъецировали путем гидродинамической инъекции в хвостовую вену миникольцом, содержащим к ДНК LPA под управлением промотора мышиного альбумина. Этих мышей назвали мышами LPA mc HTV. Как нацеленные на холестерин, так и NAG (также называемые GalNAc)-конъюгированные агенты РНКи ЛИА вводили мышам на 1 сутки. В случае нацеленных на холестерин агентов РНКи каждая мышь получала внутривенную (В/В) инъекцию в хвостовую вену 200-250 мкл раствора, содержащего дозу агента РНКи + полимер для доставки МИИ (1:1 масс/масс, агент РНКи:полимер для доставки МИИ). В случае NAGконъюгированных агентов РНКи ЛИА мыши получали подкожную (И/К) инъекцию в дряблую кожу между лопатками 300 мкл раствора, содержащего дозу агента РНКи в забуференном физрастворе. В случае некоторых образцов агент РНКи ЛИА вводили с или без пептида для доставки МИИ. Агенты РНКи, доставляемые с помощью пептида для доставки МИИ, вводили путем внутривенной (В/В) инъекции в хвостовую вену 200-250 мкл раствора, содержащего дозу агента РНКи + полимер для доставки МИИ (1:2 масс/масс, агент РНКи: полимер для доставки МИИ в большинстве случаев). Контрольные образцы сыворотки (до обработки) брали у мышей перед инъекцией на -4 или -1 сутки. Иосле инъекции образцы сыворотки брали у мышей на 4, 8, 15, 22, 29, 36 и 43 сутки. Для некоторых мышей образцы собирали на 3 сутки или 5 сутки вместо 4 суток.
В дополнительных экспериментах агенты РНКи ЛИА вводили аро(а) и Lp(a) трансгенным мышам (Frazer KA et al 1995, Nature Genetics 9:424-431). Эта мышь экспрессирует человеческий аро(а) из YAC, содержащей полный ген LPA (кодирующий белок аро(а)) с дополнительными последовательностями 5' и 3'. Мышей Lp(a) получали путем скрещивания аро(а) YAC-содержащих мышей с экспрессирующими человеческий ароВ-100 мышами (Callow MJ et al 1994, PNAS 91:2130-2134). Нацеленные на холестерин агенты РНКи и NAG-конъюгированные агенты РНКи вводили, как описано выше. Контрольные образцы сыворотки (до обработки) брали у мышей перед инъекцией на -1 сутки. Иосле инъекции образцы сыворотки брали у мышей на 4, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57 и 64 сутки.
В) Анализ нокдауна экспрессии ЛИА. В случае мышей SEAP-LPA HTV уровни белка SEAP в сыворотке отслеживали, проводя анализ сыворотки от мышей, используя Phospha-Light™, аналитическую систему с хемилюминесцентным репортерным геном (Life Technologies). Для нормализации уровень SEAP для каждого животного в данный момент времени делили на уровень экспрессии у этого животного до обработки, чтобы определить соотношение экспрессии, нормализованное относительно уровня до обработки. Затем усредняли экспрессию в конкретный момент времени по отдельным представителям в рамках группы.
В случае мышей LPA mc HTV мышей и трансгенных мышей уровни белка человеческого аро(а) в сыворотке отслеживали, проводя анализ сыворотки от мышей, используя ELISA для аро(а) (Abcam). Для нормализации уровень аро(а) для каждого животного в некоторый момент времени делили на уровень экспрессии у этого животного до обработки (в этом случае на 1 сутки), чтобы определить соотношение экспрессии, нормализованное относительно 1 суток. Затем экспрессию в конкретный момент времени нормализовали относительно контрольной группы, получавшей физраствор, деля нормализованное относительно 1 суток соотношение для отдельного животного на среднее нормализованное относительно 1 суток соотношение по всем мышам в контрольной группе, получавшей физраствор. В результате получили экспрессию для каждого момента времени, нормализованную относительно контрольной группы.
Уровни ЛИ(а) определяли на Cobas Integra 400 (Roche Diagnostics) в соответствии с рекомендациями производителя. Для нормализации уровень аро(а) для каждого животного в некоторый момент времени делили на уровень экспрессии у этого животного до обработки (в этом случае на 1 сутки), чтобы определить соотношение экспрессии, нормализованное относительно 1 суток. Затем экспрессию в конкретный момент времени нормализовали относительно контрольной группы, получавшей физраствор, деля нормализованное относительно 1 суток соотношение для отдельного животного на среднее нор
- 96 038478 мализованное относительно 1 суток соотношение по всем мышам в контрольной группе, получавшей физраствор. В результате получили экспрессию для каждого момента времени, нормализованную относительно контрольной группы.
Таблица 8А. Относительные уровни ЛПА у мышей после внутривенного введения конъюгированных с холестерином агентов РНКи ЛПА + полимер для доставки МПП
| ID дуплекса | Агент РНКи ЛПА (мг/кг) | МПП (мг/кг) | Относительный уровень ЛПА |
| AD01184 | 2 | 2 | 0,20 |
| AD01187 | 2 | 2 | 0,18 |
| AD01190 | 2 | 2 | 0,17 |
| AD01193 | 2 | 2 | 0,22 |
| AD01196 | 2 | 2 | 0,02 |
| AD01197 | 2 | 2 | 0,065 |
| AD01198 | 2 | 2 | 0,051 |
| AD01199 | 2 | 2 | 0,070 |
| AD01200 | 2 | 2 | 0,094 |
| AD01201 | 2 | 2 | 0,029 |
| AD01202 | 8 | 8 | 0,14 |
| AD01205 | 2 | 2 | 0,21 |
| AD01206 | 2 | 2 | 0,37 |
| AD01207 | 2 | 2 | 0,19 |
| AD01208 | 2 | 2 | 0,35 |
| AD01209 | 2 | 2 | 0,16 |
| AD01210 | 2 | 2 | 0,18 |
| AD01211 | 2 | 2 | 0,38 |
| AD01212 | 2 | 2 | 0,26 |
| AD01213 | 2 | 2 | 0,30 |
| AD02662 | 2 | 2 | 0,0010 |
| AD02663 | 2 | 2 | 0,010 |
| AD02664 | 2 | 2 | 0,0010 |
Таблица 8В. Относительные уровни ЛПА у мышей после внутривенного введения конъюгированных с полимером для доставки агентов РНКи ЛПА
| ID дуплекса | Агент РНКи ЛПА (мг/кг) | Относительный уровень ЛПА |
| AD01462 | 0,5 | 0,38 |
| AD01463 | 0,5 | 0,41 |
| AD01466 | 0,5 | 0,33 |
| AD01467 | 0,5 | 0,46 |
Таблица 8С. Относительные уровни ЛПА у мышей после подкожного введения NAG-конъюгированных агентов РНКи ЛПА
| ID дуплекса | Агент РНКи ЛПА (мг/кг) | Относительны й уровень ЛПА | ID дуплекса | Агент РНКи ЛПА (мг/кг) | Относительны й уровень ЛПА |
| AD01529 | 10 | 0,068 | AD02920 | 10 | 0,050 |
| AD01530 | 10 | 0,43 | AD02921 | 10 | 0,040 |
| AD01531 | 10 | 0,62 | AD02922 | 10 | 0,080 |
| AD01532 | 10 | 0,18 | AD02923 | 10 | 0,040 |
| AD01533 | 10 | 0,30 | AD02924 | 10 | 0,050 |
- 97 038478
| AD01534 | 10 | 0,44 | AD02925 | 10 | 0,030 |
| AD01765 | 10 | 0,14 | AD02926 | 10 | 0,17 |
| ADO 1766 | 10 | 0,52 | AD02927 | 10 | 0,31 |
| ADO 1767 | 10 | 0,51 | AD02928 | 10 | 0,081 |
| AD01768 | 10 | 0,15 | AD02929 | 10 | 0,065 |
| ADO 1769 | 10 | 0,56 | AD02930 | 10 | 0,15 |
| ADO 1770 | 10 | 0,29 | AD02931 | 10 | 0,13 |
| ADO 1772 | 10 | 0,25 | AD02932 | 10 | 0,11 |
| ADO 1773 | 10 | 0,28 | AD03049 | 3 | 0,20 |
| ADO 1774 | 10 | 0,24 | AD03050 | 3 | 0,087 |
| AD01780 | 10 | 0,34 | AD03051 | 3 | 0,070 |
| ADO 1804 | 10 | 0,68 | AD03052 | 3 | 0,080 |
| ADO 1976 | 10 | 0,27 | AD03053 | 3 | 0,23 |
| ADO 1977 | 10 | 0,27 | AD03054 | 3 | 0,050 |
| AD01978 | 10 | 0,53 | AD03058 | 3 | 0,27 |
| ADO 1979 | 10 | 0,044 | AD03059 | 3 | 0,22 |
| AD01980 | 10 | 0,087 | AD03060 | 3 | 0,31 |
| AD01981 | 10 | 0,074 | AD03061 | 3 | 0,16 |
| AD01982 | 10 | 0,066 | AD03062 | 3 | 0,20 |
| AD01983 | 10 | 0,078 | AD03063 | 3 | 0,13 |
| AD01984 | 10 | 0,036 | AD03064 | 3 | 0,21 |
| AD01985 | 10 | 0,0070 | AD03065 | 3 | 0,085 |
| AD01986 | 10 | 0,019 | AD03066 | 3 | 0,10 |
| AD01987 | 10 | 0,019 | AD03067 | 3 | 0,094 |
| AD01988 | 10 | 0,042 | AD03068 | 3 | 0,17 |
| AD01989 | 10 | 0,053 | AD03069 | 3 | 0,077 |
| ADO 1990 | 10 | 0,017 | AD03070 | 3 | 0,36 |
| AD02001 | 10 | 0,021 | AD03071 | 3 | 0,043 |
| AD02003 | 10 | 0,050 | AD03072 | 3 | 0,031 |
| AD02004 | 10 | 0,050 | AD03073 | 3 | 0,019 |
| AD02005 | 10 | 0,040 | AD03074 | 3 | 0,016 |
| AD02006 | 10 | o,n | AD03075 | 3 | 0,062 |
| AD02007 | 10 | 0,21 | AD03114 | 1 | 0,33 |
| AD02008 | 10 | 0,080 | AD03115 | 1 | 0,30 |
- 98 038478
| AD02009 | 10 | 0,090 | AD03116 | 1 | 0,21 |
| AD02010 | 10 | 0,16 | AD03117 | 1 | 0,14 |
| AD02011 | 10 | 0,070 | AD03118 | 1 | 0,30 |
| AD02435 | 10 | 0,038 | AD03119 | 1 | 0,10 |
| AD02436 | 10 | 0,027 | AD03120 | 1 | 0,080 |
| AD02437 | 10 | 0,052 | AD03121 | 1 | 0,14 |
| AD02438 | 10 | 0,063 | AD03122 | 1 | 0,14 |
| AD02439 | 10 | 0,073 | AD03123 | 1 | 0,34 |
| AD02440 | 10 | 0,13 | AD03156 | 1 | 0,084 |
| AD02545 | 10 | 0,079 | AD03157 | 1 | 0,016 |
| AD02546 | 10 | 0,045 | AD03158 | 1 | 0,037 |
| AD02547 | 10 | 0,055 | AD03159 | 1 | 0,63 |
| AD02548 | 10 | 0,13 | AD03272 | 1 | 0,13 |
| AD02549 | 10 | 0,071 | AD03273 | 1 | 0,20 |
| AD02550 | 10 | 0,039 | AD03274 | 1 | 0,21 |
| AD02551 | 10 | 0,057 | AD03275 | 1 | 0,15 |
| AD02552 | 10 | 0,033 | AD03276 | 1 | ο,ιι |
| AD02553 | 10 | 0,14 | AD03277 | 1 | 0,13 |
| AD02554 | 10 | 0,14 | AD03278 | 1 | 0,13 |
| AD02555 | 10 | 0,18 | AD03279 | 1 | 0,21 |
| AD02556 | 10 | 0,10 | AD03341 | 1 | 0,13 |
| AD02557 | 10 | 0,10 | AD03421 | 1 | 0,29 |
| AD02558 | 10 | 0,071 | AD03430 | 1 | 0,12 |
| AD02559 | 10 | 0,039 | AD03432 | 1 | 0,16 |
| AD02560 | 10 | 0,058 | AD03434 | 1 | ο,ιι |
| AD02561 | 10 | 0,12 | AD03436 | 1 | 0,21 |
| AD02609 | 3 | 0,59 | AD03438 | 1 | 0,25 |
| AD02610 | 3 | 0,36 | AD03440 | 1 | 0,21 |
| AD02611 | 3 | 0,35 | AD03460 | 1 | 0,090 |
| AD02612 | 3 | 0,37 | AD03462 | 1 | 0,40 |
| AD02613 | 3 | 0,24 | AD03495 | 1 | 0,28 |
| AD02614 | 3 | 0,24 | AD03536 | 1 | 0,14 |
| AD02615 | 3 | 0,14 | AD03538 | 0,5 | 0,26 |
| AD02616 | 3 | 0,25 | AD03539 | 0,5 | 0,21 |
- 99 038478
| AD02617 | 3 | 0,090 | AD03540 | 1 | 0,15 |
| AD02618 | 3 | 0,11 | AD03541 | 0,5 | 0,10 |
| AD02619 | 3 | 0,020 | AD03542 | 1 | 0,94 |
| AD02620 | 3 | 0,11 | AD03547 | 1 | 0,19 |
| AD02682 | 10 | 0,11 | AD03548 | 1 | 0,73 |
| AD02683 | 10 | 0,14 | AD03549 | 1 | 0,29 |
| AD02684 | 10 | 0,79 | AD03573 | 1 | 0,15 |
| AD02685 | 10 | 0,78 | AD03574 | 1 | 0,15 |
| AD02686 | 10 | 0,19 | AD03575 | 1 | 0,13 |
| AD02687 | 10 | 0,27 | AD03576 | 1 | 0,18 |
| AD02696 | 3 | 0,050 | AD03577 | 0,5 | 0,18 |
| AD02710 | 3 | 0,040 | AD03578 | 0,5 | 0,38 |
| AD02711 | 3 | 0,040 | AD03579 | 0,5 | 0,53 |
| AD02712 | 3 | 0,49 | AD03603 | 1 | 0,083 |
| AD02713 | 3 | 0,040 | AD03604 | 1 | 0,091 |
| AD02714 | 3 | 0,040 | AD03605 | 1 | 0,19 |
| AD02715 | 3 | 0,070 | AD03608 | 1 | 0,18 |
| AD02716 | 3 | 0,080 | AD03609 | 1 | 0,16 |
| AD02717 | 3 | 0,12 | AD03610 | 1 | 0,23 |
| AD02745 | 3 | 0,25 | AD03611 | 1 | 0,40 |
| AD02746 | 3 | 0,22 | AD03612 | 1 | 0,21 |
| AD02747 | 3 | 0,081 | AD03629 | 1 | ο,ιι |
| AD02748 | 3 | 0,17 | AD03668 | 1 | 0,070 |
| AD02749 | 3 | 0,17 | AD03705 | 0,5 | ο,ιι |
| AD02750 | 3 | 0,066 | AD03707 | 0,5 | ο,ιι |
| AD02751 | 3 | 0,070 | AD03720 | 0,5 | 0,14 |
| AD02752 | 3 | 0,044 | AD03721 | 0,5 | 0,094 |
| AD02753 | 3 | 0,071 | AD03722 | 0,5 | 0,19 |
| AD02819 | 1 | 0,022 | AD03723 | 0,5 | 0,10 |
| AD02820 | 1 | 0,042 | AD03765 | 1 | 0,080 |
| AD02821 | 1 | 0,038 | AD03771 | 1 | 0,10 |
| AD02825 | 3 | 0,050 | AD03801 | 1 | 0,15 |
| AD02826 | 3 | 0,050 | AD03802 | 1 | 0,18 |
| AD02827 | 3 | 0,050 | AD03844 | 1 | 0,17 |
- 100 038478
| AD02828 | 3 | 0,050 | AD03845 | 1 | 0,25 |
| AD02829 | 3 | 0,040 | AD03848 | 1 | 0,10 |
| AD02830 | 3 | 0,040 | AD03850 | 1 | 0,052 |
| AD02831 | 3 | 0,030 | AD03851 | 1 | 0,076 |
| AD02832 | 3 | 0,030 | AD03852 | 1 | 0,13 |
| AD02841 | 3 | 0,061 | AD03853 | 1 | 0,081 |
| AD02842 | 3 | 0,16 | AD03854 | 1 | 0,21 |
| AD02843 | 3 | 0,10 | AD03856 | 1 | 0,32 |
| AD02844 | 3 | 0,11 | AD03859 | 1 | 0,15 |
| AD02845 | 3 | 0,22 | AD03862 | 1 | 0,12 |
| AD02846 | 3 | 0,16 | AD03863 | 1 | 0,12 |
| AD02847 | 3 | 0,066 | AD03921 | 1 | 0,17 |
| AD02848 | 3 | 0,055 | AD03922 | 1 | 0,057 |
| AD02849 | 3 | 0,083 | AD03923 | 1 | 0,066 |
| AD02850 | 3 | 0,042 | AD03924 | 1 | 0,14 |
| AD02851 | 3 | 0,063 | AD03931 | 1 | 0,34 |
| AD02852 | 3 | о,и | AD03932 | 1 | 0,15 |
| AD02907 | 10 | 0,10 | AD03933 | 1 | 0,34 |
| AD02908 | 10 | о,и | AD03424 | 1 | 0,15 |
| AD02909 | 10 | 0,049 | AD03425 | 1 | 0,21 |
| AD02910 | 10 | 0,23 | AD03426 | 1 | 0,21 |
| AD02911 | 10 | 0,20 | AD03427 | 1 | 0,19 |
| AD02912 | 10 | 0,10 | AD03428 | 1 | 0,18 |
| AD02913 | 10 | 0,070 | AD03760 | 0,5 | 0,21 |
| AD02914 | 10 | 0,050 | AD03762 | 0,5 | 0,17 |
| AD02915 | 10 | 0,10 | AD03763 | 0,5 | 0,21 |
| AD02916 | 10 | 0,090 | AD03764 | 0,5 | 0,28 |
| AD02917 | 10 | 0,060 | AD03766 | 0,5 | 0,065 |
| AD02918 | 10 | 0,020 | AD03847 | 1 | 0,15 |
| AD02919 | 10 | 0,030 | AD04110 | 1 | 0,070 |
Пример 6. In vivo скрининг агентов РНКи ЛПА и временная динамика нокдауна SEAP.
Конъюгированные с холестерином агенты РНКи ЛПА вводили временно трансгенным мышам, как описано выше. Каждая мышь получала одну внутривенную (В/В) дозу 8 мг/кг агента РНКи ЛПА с 8 мг/кг полимера для доставки МПП. Уровни белка SEAP в сыворотке отслеживали до 36 суток. Уровни нокдауна и продолжительность ответа приведены в табл. 9. Снижение сывороточного уровня белка SEAP более чем на 85% получали после введения всех исследованных агентов РНКи ЛПА; при этом два исследованных агента РНКи ЛПА продемонстрировали нокдаун более 99,4%. AD01196 и AD01199 продемонстрировали >95% нокдауна на 36 сутки.
Пример 7. In vivo скрининг агентов РНКи ЛПА и временная динамика нокдауна LPA при более низких дозах агентов РНКи ЛПА.
Конъюгированные с холестерином агенты РНКи ЛПА вводили временно трансгенным мышам, как описано выше. Каждая мышь получала одну внутривенную (В/В) дозу 2 мг/кг агента РНКи ЛПА с 2 мг/кг полимера для доставки МПП. Уровни белка SEAP в сыворотке отслеживали до 43 суток (табл.10).
Пример 8. In vivo исследование агентов РНКи ЛПА на аро(а)-трансгенных (Tg) мышах.
AD01196 вводили мышам, как описано выше. Каждая мышь получала одну внутривенную (В/В) дозу 2 мг/кг агента РНКи ЛПА с 2 мг/кг полимера для доставки МПП или физраствор. Уровни человеческого аро(а) (аро(а)) в сыворотке отслеживали до 64 суток (табл.11). На 15 сутки животные в группе, обработанной физраствором, получали одну В/В дозу 2 мг/кг контрольного агента РНКи, мышиного фактора VII (F7), с 2 мг/кг полимера для доставки МПП. На 22 сутки у всех животных измеряли уровни F7.
- 101 038478
Наблюдали нокдаун активности F7 на 99% через 7 суток после дозирования с отсутствием действия на сывороточные уровни аро(а). AD01196 продемонстрировал >3 log10 нокдаун уровней аро(а) при самом низком уровне, при этом через 3 недели наблюдали >80% нокдауна (табл. 11).
Таблица 9. Сывороточные уровни белка SEAP у мышей SEAP-LPA HTV после введения 8 мг/кг агентов хол-РНКи с 8 мг/кг полимера для доставки МПП. Уровни SEAP были нормализованы относительно -1 суток и контрольного физраствора.
| Лечение | -1 сутки | 4 сутки | 8 сутки | 15 сутки | 22 сутки | 29 сутки | 36 сутки | |||||||
| Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | |
| Физраствор | 1,00 | 0,24 | 1,00 | 0,34 | 1,00 | 0,13 | 1,00 | 0,33 | 1,00 | 0,09 | 1,00 | 0,18 | 1,00 | 0,44 |
| AD01184 | 1,00 | 0,39 | 0,27 | 0,10 | 0,15 | 0,06 | 0,01 | 0,00 | 0,07 | 0,04 | 0,43 | 0,39 | 0,98 | 0,73 |
| AD01187 | 1,00 | 0,53 | 0,24 | 0,15 | 0,13 | 0,10 | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,01 | 0,08 | 0,06 | 0,56 | 0,47 |
| AD01190 | 1,00 | 0,77 | 0,26 | 0,20 | 0,14 | 0,11 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,02 | 0,01 |
| AD01193 | 1,00 | 0,99 | 0,25 | 0,26 | 0,15 | 0,17 | 0,01 | 0,01 | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,01 |
| AD01196 | 1,00 | 0,59 | 0,24 | 0,13 | 0,14 | 0,08 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,01 | 0,04 | 0,03 |
| AD01199 | 1,00 | 0,52 | 0,23 | 0,15 | 0,13 | 0,10 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,00 | 0,04 | 0,02 |
| AD01202 | 1,00 | 0,93 | 0,25 | 0,24 | 0,17 | 0,16 | 0,14 | 0,12 | 0,56 | 0,55 | 0,78 | 0,66 | 2,09 | 2,00 |
Таблица 10. Сывороточные уровни белка SEAP у мышей SEAP-LPA HTV после введения 2 мг/кг агентов хол-РНКи с 2 мг/кг полимера для доставки МПП. Уровни SEAP были нормализованы относительно -1 суток и контрольного физраствора.
| Лечение | -4 сутки | 4 сутки | 9 сутки | 15 сутки | 22 сутки | 29 сутки | 36 сутки | 43 сутки | ||||||||
| Сред н. | со | Сред н. | СО | Сред н. | СО | Сред н. | СО | Сред н. | СО | Сред н. | СО | Сред н. | СО | Сред н. | СО | |
| Физраствор | 1,00 | 0,0 0 | 1,00 | 0,7 2 | 1,00 | 0,7 2 | 1,00 | 0,7 1 | 1,00 | 0,4 3 | 1,00 | 0,7 9 | 1,00 | 0,4 8 | 1,00 | 0,5 4 |
| AD01196 | 1,00 | 0,0 0 | 0,22 | о,о 8 | 0,05 | о,о 5 | 0,02 | 0,0 1 | 0,13 | о,о 4 | 0,36 | 0,1 2 | 0,69 | о,о 8 | 1,39 | 0,9 1 |
| AD01199 | 1,00 | 0,0 | 0,27 | 0,2 | 0,07 | о,о | 0,17 | 0,1 | 0,59 | 0,5 | 0,74 | 0,7 | 0,83 | 0,8 | 1,01 | 0,5 |
| 0 | 8 | 6 | 7 | 1 | 4 | 2 | 8 | |||||||||
| AD01205 | 1,00 | 0,0 0 | 0,21 | 0,1 3 | 0,31 | 0,2 3 | 0,45 | 0,2 1 | 1,33 | 0,6 8 | 1,И | 0,8 2 | 1,55 | 1,3 0 | 1,79 | 1,0 9 |
| AD01208 | 1,00 | 0,0 0 | 0,43 | 0,2 0 | 0,35 | 0,1 5 | 0,68 | 0,1 9 | 1,45 | 0,4 4 | 1,32 | 0,2 6 | 1,39 | 0,5 2 | 0,99 | ОД 2 |
| AD01211 | 1,00 | 0,0 0 | 0,38 | 0,1 4 | 0,53 | 0,2 0 | 0,94 | о,з 8 | 1,96 | 0,9 3 | 1,05 | 0,2 7 | 1,44 | о,з 8 | 0,93 | 0,2 8 |
| AD01184 | 1,00 | 0,0 0 | 0,26 | о,о 7 | 0,20 | о,о 5 | 0,61 | ОД 7 | 1,28 | 0,1 4 | 1,21 | 0,5 1 | 1,39 | 0,8 0 | Н/Д | н/д |
| AD01187 | 1,00 | 0,0 0 | 0,37 | 0,1 8 | 0,09 | о,о 7 | 0,18 | ОД 7 | 0,86 | 0,8 4 | 0,77 | 0,3 3 | 1,80 | о,з 6 | Н/Д | н/д |
| AD01190 | 1,00 | 0,0 0 | 0,26 | о,о 8 | 0,17 | о,о 7 | 0,36 | 0,1 3 | 1,16 | о,з 7 | 1,39 | 0,6 9 | 1,96 | 1,6 4 | Н/Д | н/д |
| AD01193 | 1,00 | 0,0 0 | 0,39 | 0,2 7 | 0,22 | о,з 3 | 0,32 | 0,3 7 | 0,67 | 0,5 8 | 0,84 | 0,4 6 | 1,27 | 0,2 3 | Н/Д | н/д |
Таблица 11. Сывороточные уровни белка аро(а) у аро(а) Tg-мышей после введения 2 мг/кг холестерин-конъюгированного агента РНКи ЛПА с 2 мг/кг полимера для доставки МПП. Уровни аро(а) были нормализованы относительно -1 суток и контрольного физраствора.
| Лечение | -1 сутки | 4 сутки | 8 сутки | 15 сутки | 22 сутки | |||||
| Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | |
| Физраств ор | 1,00 | 0,00 | 1,00 | 0,06 | 1,00 | 0,27 | 1,00 | 0,06 | 1,00 | 0,17 |
| AD01196 | 1,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,00 | 0,15 | 0,08 |
| 29 сутки | 36 сутки | 43 сутки | 50 сутки | |||||||
| Средн. | со | Средн. | со | Средн. | СО | Средн. | со | |||
| Физраств ОР | 1,00 | 0,12 | 1,00 | 0,04 | 1,00 | 0,26 | 1,00 | 0,24 | ||
| AD01196 | 0,40 | 0,23 | 0,74 | 0,61 | 0,75 | 0,67 | 0,77 | 0,52 |
- 102 038478
Пример 9. Нокдаун аполипопротеина (а) (аро(а)) у отличных от человека приматов после доставки агента РНКи ЛПА с помощью полимера для доставки МПП.
Получали полимер для доставки МПП и агент РНКи ЛПА и смешивали в фармацевтически приемлемом буфере, как описано выше. На 1 сутки двух приматов яванских макаков (Масаса fascicularis) (оба самцы, 5,0 кг и 8,15 кг соответственно) инъецировали 2 мг/кг AD01196 + 2 мг/кг полимера для доставки МПП. В случае каждой инъекции агент РНКи ЛПА + полимер для доставки МПП (2 мг/кг) инъецировали в подкожную вену, используя внутривенный катетер калибра 22-25. В указанные моменты времени (указаны в табл. 12) брали образцы крови и анализировали в отношении уровней аро(а), липидных уровней и маркеров токсичности. Кровь брали из бедренной вены, а перед всеми заборами крови приматов держали без пищи в течение ночи. Проводили анализ крови в отношении азота мочевины крови (BUN), аланиновой трансаминазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST), креатинина, общего холестерина (ТС) и триглицеридов (TG) на автоматическом химическом анализаторе в лабораториях Meriter. Анализ крови в отношении липопротеина (а) (ЛП(а)) и липопротеинов низкой плотности (ЛПН) проводили на автоматическом химическом анализаторе. Сывороточные уровни аро(а) определяли методом ELISA. Наблюдали существенный нокдаун аро(а), при этом на 22 сутки наблюдали средний максимальный нокдаун, составляющий 94,5%. Средний максимальный нокдаун ЛП(а), наблюдаемый на 15 сутки, составлял 91,5% (фиг. 3). У обработанных животных не наблюдали связанной с дозированием токсичности.
Таблица 12. Сывороточные уровни белка аро(а), липопротеина (а) (мг/дк), липопротеинов низкой плотности (ЛПН), общего холестерина и триглицеридов у приматов яванского макака (Масаса fascicularis) после введения 2 мг/кг AD01196 с 2 мг/кг полимера для доставки МПП. Уровни аро(а) были нормализованы относительно уровня до дозирования.
| сутк и | Сывороточны е уровни белка аро(а) | Уровни липопротеина (а) (мг/дл) | Рассчитанные уровни липопротеино в низкой плотности (мг/дл) | Общий холестерин (мг/дл) | Триглицериды (мг/дл) | |||||
| живот ное 1 | живот ное 2 | живот ное 1 | живот ное 2 | живот ное 1 | живот ное 2 | живот ное 1 | живот ное 2 | живот ное 1 | живот ное 2 | |
| ДО | 1,00 | 1,00 | 77,1 | 126,7 | 48,4 | 84,7 | 95 | 149 | 41 | 36 |
| 3 | 0,47 | 0,55 | 46,0 | 65,0 | 53,6 | 83,5 | 93 | 143 | 33 | 28 |
| 8 | 0,12 | 0,15 | 9,3 | 16,5 | 53,4 | 75,9 | 101 | 147 | 36 | 30 |
| 15 | 0,10 | 0,10 | 5,0 | 7,3 | 49,8 | 60,9 | 106 | 136 | 79 | 34 |
| 22 | 0,05 | 0,06 | 7,9 | 10,3 | 47,5 | 63,9 | 97 | 136 | 34 | 36 |
| 29 | 0,08 | 0,11 | 13,4 | 27,0 | 55,7 | 47,5 | 101 | 116 | 20 | 36 |
| 36 | 0,15 | 0,25 | 22,2 | 50,6 | 56,8 | 73,1 | - | - | - | - |
| 43 | 0,19 | 0,23 | 31,4 | 45,5 | 53,8 | 55,7 | 103 | 138 | 29 | 39 |
| 50 | 0,27 | 0,29 | 46,1 | 67,3 | 52,3 | 70,9 | - | - | - | - |
| 57 | 0,27 | 0,3 | 52,7 | 69,7 | 52,1 | 78,6 | 104 | 157 | 34 | 39 |
| 64 | 0,33 | 0,31 | 68,4 | 73,7 | 52,4 | 75,8 | - | - | - | - |
| 71 | 0,50 | 0,4 | 76,8 | 78,6 | 62,4 | 75,0 | 104 | 149 | 43 | 47 |
| 85 | 0,31 | 0,34 | 63,1 | 75,4 | 50,3 | 68,8 | 102 | 145 | 41 | 49 |
| 99 | 0,27 | 0,29 | 67,9 | 78,8 | 58,7 | 72,5 | 102 | 150 | 42 | 52 |
| 120 | 0,36 | 0,37 | 91,7 | 119,4 | 53,4 | 79,8 | 100 | 154 | 43 | 51 |
- 103 038478
Таблица 13. Уровни азота мочевины, креатинина, аланиновой трансаминазы и аспартатаминотрансферазы у приматов яванского макака (Масаса fascicularis) после введения 2 мг/кг ADO 1196 с 2 мг/кг полимера для доставки МПП
| Азот мочевины крови (мг/дл) | Креатинин (мг/дл) | Аланиновая трансаминаза (Е/л) | Аспартатамино трансфераза (Е/л) | |||||
| сутки | животн ое 1 | животн ое 2 | животн ое 1 | животн ое 2 | животн ое 1 | животн ое 2 | животн ое 1 | животн ое 2 |
| до дозиро вания | 16 | 16 | 0,79 | 0,70 | 37 | 32 | 32 | 33 |
| 3 | И | 14 | 0,70 | 0,61 | 40 | 42 | 33 | 35 |
| 8 | 14 | 13 | 0,78 | 0,58 | 33 | 38 | 25 | 31 |
| 15 | 15 | 15 | 0,67 | 0,59 | 51 | 35 | 47 | 32 |
| 22 | 15 | 15 | 0,8 | 0,55 | 47 | 35 | 29 | 30 |
| 29 | 12 | 12 | 0,61 | 0,59 | 30 | 31 | 23 | 36 |
| 36 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 43 | 12 | 15 | 0,64 | 0,58 | 29 | 29 | 25 | 30 |
| 50 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 57 | 14 | 15 | 0,72 | 0,64 | 32 | 35 | 28 | 31 |
| 64 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 71 | 14 | 15 | 0,73 | 0,69 | 36 | 35 | 29 | 33 |
| 85 | 14 | 15 | 0,60 | 0,70 | 126 | 41 | 51 | 40 |
| 99 | 15 | 18 | 0,66 | 0,68 | 151 | 40 | 44 | 37 |
| 120 | 14 | 19 | 0,72 | 0,60 | 37 | 51 | 28 | 47 |
Пример 10. In vivo скрининг NAG-конъюгированных агентов РНКи ЛПА и временная динамика нокдауна.
NAG-конъюгированные агенты РНКи ЛПА вводили временно трансгенным мышам, как описано выше. Каждая мышь получала одну внутривенную (В/В) дозу 2 мг/кг агента РНКи ЛПА с 1 мг/кг полимера для доставки МПП или одну подкожную (П/К) дозу 10 мг/кг NAG-конъюгированного агента РНКи ЛПА. Уровни белка SEAP в сыворотке отслеживали до 22 суток. Уровни нокдауна и продолжительность ответа приведены в табл. 14-15. AD01529, AD01532 и AD01533 продемонстрировали >85% нокдауна уровней SEAP после В/В введения с полимером для доставки МПП и >60% максимального нокдауна уровней SEAP после П/К введения одного NAG-конъюгированного агента РНКи ЛПА.
Таблица 14. Сывороточные уровни белка SEAP у мышей SEAP-LPA HTV после П/К введения 10 мг/кг NAG-конъюгированных агентов РНКи ЛПА. Уровни SEAP были нормализованы относительно -1 суток и контрольного физраствора.
| Лечение | -1 сутки | 4 сутки | 8 сутки | 15 сутки | 22 сутки | |||||
| Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | |
| Физраствор | 1,00 | 0,00 | 1,00 | 0,14 | 1,00 | 0,14 | 1,00 | 0,66 | 1,00 | 0,27 |
| AD01529 | 1,00 | 0,00 | 0,45 | 0,07 | 0,36 | 0,03 | 0,60 | 0,08 | 0,90 | 0,37 |
| AD01530 | 1,00 | 0,00 | 0,46 | 0,15 | 0,43 | 0,10 | 0,79 | 0,26 | 0,79 | 0,32 |
| AD01531 | 1,00 | 0,00 | 0,64 | 0,13 | 0,62 | 0,06 | 0,99 | 0,28 | 1,17 | 0,29 |
| AD01532 | 1,00 | 0,00 | 0,41 | 0,12 | 0,37 | 0,11 | 0,99 | 0,34 | 1,33 | 0,11 |
| AD01533 | 1,00 | 0,00 | 0,40 | 0,03 | 0,22 | 0,08 | 0,37 | 0,15 | 0,63 | 0,13 |
| AD01534 | 1,00 | 0,00 | 0,65 | 0,19 | 0,44 | 0,19 | 0,74 | 0,30 | 1,17 | 0,55 |
- 104 038478
Таблица 15. Сывороточные уровни белка SEAP у мышей SEAP-LPA HTV после В/В введения 1 мг/кг NAG-конъюгированных агентов РНКи ЛПА + 2 мг/кг полимера для доставки МПП. Уровни SEAP были нормализованы относительно -1 суток и контрольного физраствора.
| Лечение | -1 сутки | 4 сутки | 8 сутки | 15 сутки | 22 сутки | |||||
| Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | |
| Физраствор | 1,00 | 0,00 | 1,00 | 0,33 | 1,00 | 0,46 | 1,00 | 0,21 | 1,00 | 0,39 |
| Контроль F7 | 1,00 | 0,00 | 0,61 | 0,05 | 0,71 | 0,45 | 1,25 | 0,44 | 1,05 | 0,49 |
| AD01529 | 1,00 | 0,00 | 0,25 | 0,04 | 0,15 | 0,08 | 0,47 | 0,24 | 0,81 | 0,40 |
| AD01530 | 1,00 | 0,00 | 0,26 | 0,06 | 0,28 | 0,19 | 0,78 | 0,60 | 1,06 | 0,63 |
| AD01531 | 1,00 | 0,00 | 0,22 | 0,07 | 0,26 | 0,06 | 0,72 | 0,21 | 1,04 | 0,12 |
| AD01532 | 1,00 | 0,00 | 0,18 | 0,05 | 0,06 | 0,03 | 0,13 | 0,08 | 0,29 | 0,18 |
| AD01533 | 1,00 | 0,00 | 0,21 | 0,04 | 0,13 | 0,06 | 0,32 | 0,15 | 0,67 | 0,28 |
| AD01534 | 1,00 | 0,00 | 0,17 | 0,04 | 0,22 | 0,06 | 0,66 | 0,24 | 0,94 | 0,24 |
Пример 11. In vivo скрининг модифицированных NAG-конъюгированных агентов РНКи ЛПА и временная динамика нокдауна.
Указанные NAG-конъюгированные агенты РНКи ЛПА вводили мышам SEAP-LPA HTV, как описано выше. Каждая мышь получала одну подкожную (П/К) дозу 10 мг/кг NAG-конъюгированного агента РНКи ЛПА. Уровни белка SEAP в сыворотке отслеживали до 22 суток. Уровни нокдауна и продолжительность ответа приведены в табл. 16-17. AD01765 и AD01768 продемонстрировали 89% активности нокдауна.
Таблица 16. Сывороточные уровни белка SEAP у мышей SEAP-LPA HTV после П/К введения 10 мг/кг NAG-конъюгированного агента РНКи ЛПА. Уровни SEAP были нормализованы относительно -1 суток и контрольного физраствора.
| Лечение | -1 сутки | 3 сутки | 8 сутки | 15 сутки | 22 сутки | |||||
| Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | |
| Физраствор | 1,00 | 0,00 | 1,00 | 0,16 | 1,00 | 0,16 | 1,00 | 0,28 | 1,00 | 0,24 |
| AD01533 | 1,00 | 0,00 | 0,41 | 0,08 | 0,22 | 0,02 | 0,47 | 0,20 | 0,66 | 0,29 |
| AD01772 | 1,00 | 0,00 | 0,46 | 0,13 | 0,18 | 0,00 | 0,34 | 0,09 | 0,61 | 0,14 |
| ADO 1773 | 1,00 | 0,00 | 0,47 | 0,08 | 0,20 | 0,08 | 0,45 | 0,15 | 0,83 | 0,12 |
| ADO 1774 | 1,00 | 0,00 | 0,49 | 0,09 | 0,18 | 0,03 | 0,44 | 0,13 | 0,68 | 0,08 |
| AD01780 | 1,00 | 0,00 | 0,52 | 0,13 | 0,25 | 0,09 | 0,44 | 0,26 | 0,65 | 0,37 |
Таблица 17. Сывороточные уровни белка SEAP у мышей SEAP-LPA HTV после П/К введения 10 мг/кг NAG-конъюгированного агента РНКи ЛПА. Уровни SEAP были нормализованы относительно -1 суток и контрольного физраствора.
| Лечение | -1 сутки | 3 сутки | 8 сутки | 15 сутки | 22 сутки | |||||
| Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | |
| Физраствор | 1,00 | 0,00 | 1,00 | 0,27 | 1,00 | 0,73 | 1,00 | 0,87 | 1,00 | 0,80 |
| AD01532 | 1,00 | 0,00 | 0,42 | 0,19 | 0,35 | 0,21 | 0,85 | 0,25 | 1,27 | 0,57 |
| AD01765 | 1,00 | 0,00 | 0,35 | 0,02 | о,и | 0,08 | 0,25 | 0,14 | 0,47 | 0,19 |
| AD01766 | 1,00 | 0,00 | 0,52 | 0,10 | 0,36 | 0,09 | 1,05 | 0,13 | 1,15 | 0,08 |
| ADO 1767 | 1,00 | 0,00 | 0,49 | 0,03 | 0,44 | 0,05 | 1,43 | 0,23 | 1,33 | 0,71 |
| AD01768 | 1,00 | 0,00 | 0,34 | 0,15 | о,и | 0,07 | 0,39 | 0,13 | 0,76 | 0,19 |
| ADO 1769 | 1,00 | 0,00 | 0,54 | 0,17 | 0,46 | 0,14 | 1,32 | 0,12 | 1,38 | 0,37 |
| ADO 1770 | 1,00 | 0,00 | 0,41 | 0,07 | 0,20 | 0,10 | 0,80 | 0,52 | 1,04 | 0,67 |
Пример 12. In vivo исследование NAG-конъюгированных агентов РНКи ЛПА на apo(a)-Tg мышах.
NAG-конъюгированные агенты РНКи ЛПА вводили аро(а) Tg-мышам, как описано выше. Каждая мышь получала одну подкожную (П/К) дозу 10 мг/кг агента РНКи ЛПА или физраствор. Уровни человеческого аро(а) (аро(а)) в сыворотке отслеживали до суток (Таблица 18). AD01765 продемонстрировал наибольший нокдаун уровней аро(а) на 8 сутки в 96% нокдауна, а через 3 недели после дозирования наблюдали >74% нокдауна.
- 105 038478
Таблица 18. Сывороточные уровни белка аро(а) у аро(а) Tg-мышей после П/К введения 10 мг/кг NAG-конъюгированного агента РНКи ЛПА. Уровни аро(а) были нормализованы относительно -1 суток и контрольного физраствора.
| Лечение | -1 сутки | 4 сутки | 8 сутки | 15 сутки | 22 сутки | |||||
| Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | Средн. | СО | |
| Физраство Р | 1,00 | 0,00 | 1,00 | 0,10 | 1,00 | 0,16 | 1,00 | 0,42 | 1,00 | 0,21 |
| AD01532 | 1,00 | 0,00 | 0,12 | 0,05 | 0,22 | 0,08 | 0,76 | 0,30 | 0,56 | 0,28 |
| AD01765 | 1,00 | 0,00 | 0,09 | 0,03 | 0,04 | 0,02 | 0,14 | 0,02 | 0,26 | 0,04 |
| ADO 1768 | 1,00 | 0,00 | 0,11 | 0,05 | 0,09 | 0,05 | 0,26 | 0,12 | 0,38 | 0,08 |
Пример 13. In vivo исследование NAG-конъюгированных агентов РНКи ЛПА на мышах LPA тс HTV. Указанные NAG-конъюгированные агенты РНКи ЛПА вводили мышам LPA mc HTV, как описано выше. Каждая мышь получала одну подкожную (П/К) дозу 10 мг/кг агента РНКи ЛПА или физраствор. Уровни человеческого аро(а) (аро(а)) в сыворотке анализировали на 4 сутки (Таблица 19). AD02001, AD01765 и AD01768 продемонстрировали >90% нокдауна на 4 сутки.
Таблица 19. Сывороточные уровни белка аро(а) у мышей LPA mc HTV после П/К введения 10 мг/кг NAG-конъюгированного агента РНКи ЛПА. Уровни аро(а) были нормализованы относительно -1 суток и контрольного физраствора.
| Лечение | Предотбор | 4 сутки | ||
| Средн. | СО | Средн. | СО | |
| Физраствор | 1,00 | 0,00 | 1,00 | 0,12 |
| AD01765 | 1,00 | 0,00 | 0,05 | 0,02 |
| AD01768 | 1,00 | 0,00 | 0,07 | 0,01 |
| AD01804 | 1,00 | 0,00 | 0,68 | 0,16 |
| AD02001 | 1,00 | 0,00 | 0,06 | 0,03 |
Пример 14. Нокдаун аполипопротеина (а) (аро(а)) у отличных от человека приматов после доставки агента РНКи ЛПА с помощью полимера для доставки МПП.
Получали полимер для доставки МПП и агент РНКи ЛПА и смешивали в фармацевтически приемлемом буфере. На 1 сутки и 71 сутки двух приматов яванских макаков (Масаса fascicularis) инъецировали 4 мг/кг AD01196 + 4 мг/кг полимера для доставки МПП или 6 мг/кг AD01196 + 6 мг/кг полимера для доставки МПП. В случае каждой инъекции агент РНКи ЛПА + полимер для доставки МПП инъецировали в подкожную вену, используя внутривенный катетер калибра 22-25. В указанные моменты времени (Фиг. 4) брали образцы крови и анализировали в отношении уровней аро(а), липидных уровней и маркеров токсичности, как было описано ранее. Наблюдали существенный нокдаун аро(а) после первой дозы со средним максимальным нокдауном 96% в случае дозы 4 мг/кг на 15 сутки и 96% в случае дозы 6 мг/кг, наблюдаемым на 15 сутки. Средний максимальный нокдаун ЛП(а) после первой дозы составлял 98,5% в случае дозы 4 мг/кг на 29 сутки и 98,5% в случае дозы 6 мг/кг на 22 сутки. У обработанных животных не наблюдали связанной с дозированием токсичности.
Пример 15. In vivo исследование NAG-конъюгированных агентов РНКи ЛПА на ЛП(a)-Tg мышах доза-ответ.
NAG-конъюгированные агенты РНКи ЛПА вводили ЛП(а) Tg-мышам, как описано выше. Каждая мышь получала одну подкожную (П/К) дозу агента РНКи ЛПА при уровнях дозы 0,5 мг/кг или 2 мг/кг или физраствор. Уровни ЛП(а) в сыворотке отслеживали до 43 суток (Фиг. 1, Фиг. 2). Все агенты РНКи ЛПА демонстрировали зависимость от дозы, когда более высокие дозы показывали больший нокдаун с минимальным уровнем межу 15 и 22 сутками.
Пример 16. Нокдаун аполипопротеина (а) (аро(а)) у отличных от человека приматов после доставки молекулы (аро(а))-специфического агента РНКи ЛПА.
Агент РНКи ЛПА готовили в фармацевтически приемлемом буфере, как описано в данном документе для подкожной (П/К) инъекции. На 1, 7 и 15 сутки двух приматов яванских макаков (Масаса fascicularis) подкожно инъецировали 3 мг/кг AD02713, AD02819, AD02820 или AD02821. Кроме того, обезьян, обработанных AD02819, снова дозировали 3 мг/кг AD02819 на 57 сутки и 85 сутки. Брали образцы крови и анализировали в отношении уровней аро(а), липидных уровней и маркеров токсичности, как было описано ранее. Наблюдали существенный нокдаун ЛП(а) со средним максимальным нокдауном 89%, наблюдаемым на 43 сутки в случае AD02713, 87%, наблюдаемым на 36 сутки в случае AD02819, 79%, наблюдаемым на 36 сутки в случае AD02820, и 95%, наблюдаемым на 29 сутки в случае AD02821 (Фиг. 5). В течение эксперимента у обработанных животных не наблюдали связанной с дозированием токсич
- 106 038478 ности.
Пример 17. Нокдаун аполипопротеина (а) (аро(а)) у отличных от человека приматов после доставки агента РНКи ЛПА. Агент РНКи ЛПА готовили в фармацевтически приемлемом буфере, как описано в данном документе для подкожной (П/К) инъекции. На 1 сутки двух приматов яванских макаков (Масаса fascicularis) подкожно инъецировали 3 мг/кг AD03272, AD03462, AD03549, AD03547, AD03668, AD03460 или AD03536. Кроме того, обезьян, обработанных AD03460 и AD03536, снова дозировали 1 мг/кг соответствующего агента РНКи ЛПА на 48 сутки. Брали образцы крови и анализировали в отношении уровней аро(а), липидных уровней и маркеров токсичности, как было описано ранее. Наблюдали существенный нокдаун ЛП(a) со средним максимальным нокдауном 62% в случае AD03272 на 15 сутки, 28% в случае AD03462 на 15 сутки, 47% в случае AD03549 на 29 сутки, 44% в случае AD03547 на 15 сутки, 53% в случае AD03668 на 22 сутки, 79% в случае AD03460 на 29 сутки и 71% в случае AD03536 на 22 сутки (Фиг. 6). В течение эксперимента у обработанных животных не наблюдали связанной с дозированием токсичности.
Пример 18. Нокдаун аполипопротеина (а) (аро(а)) у приматов после доставки молекулы (аро(а))специфического агента РНКи ЛПА. Агент РНКи ЛПА готовили и смешивали в фармацевтически приемлемом буфере, как описано в данном документе для подкожной (П/К) инъекции. На 1 сутки приматов яванских макаков (Масаса fascicularis) подкожно инъецировали физраствором или 2 мг/кг AD03460, AD03536, AD03851, AD03853 или AD04110. Брали образцы крови и анализировали в отношении уровней аро(а), липидных уровней и маркеров токсичности на 8 и 15 сутки, как было описано ранее. Уровни ЛП(а) нормализовали относительно среднего уровня по трем значениям до дозирования.
Таблица 20. Уровни липопротеина (а) у приматов яванских макаков после введения физраствора или 2 мг/кг AD03460, AD03536, AD03851, AD03853 или AD04110.
| Нормализованное значение ЛП(а) 8 сутки | Нормализованное значение ЛП(а) 8 сутки | |
| Физраствор | 1,01 ± 0,06 | 1,15 ±0,07 |
| AD03460 | 0,68 ± 0,12 | 0,40 ± 0,13 |
| ADO3536 | 0,54 ± 0,07 | 0,21 ± 0,06 |
| ADO3851 | 0,41 ± 0,08 | 0,18 ±0,08 |
| ADO3853 | 0,50 ± 0,23 | 0,27 ± 0,17 |
| AD04110 | 0,59 ± 0,13 | 0,43 ± 0,10 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (36)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Агент РНК-интерференции (РНКи) гена аро(а) (ЛПА), содержащий смысловую цепь и антисмысловую цепь, причем указанная антисмысловая цепь содержит последовательность любой из SEQ ID NO:1280, SEQ ID NO:1282, SEQ ID NO:1246, SEQ ID NO:1242, SEQ ID NO:1244 или SEQ ID NO:1254, причем смысловая цепь содержит последовательность, комплементарную последовательности антисмысловой цепи.
- 2. Агент РНКи ЛПА по п.1, в котором смысловая цепь и антисмысловая цепь каждая имеет длину от 19 до 26 нуклеотидов.
- 3. Агент РНКи ЛПА по п.2, в котором смысловая цепь и антисмысловая цепь каждая имеет длину 26 нуклеотидов.
- 4. Агент РНКи ЛПА по п.2, в котором смысловая цепь и антисмысловая цепь каждая имеет длину 21 нуклеотид.
- 5. Агент РНКи ЛПА по любому из пп.1-4, содержащий один или два липких конца.
- 6. Агент РНКи ЛПА по п.5, содержащий липкий конец на 3' конце антисмысловой цепи.
- 7. Агент РНКи ЛПА по п.5, содержащий липкий конец на 3' конце антисмысловой цепи и липкий конец на 3' конце смысловой цепи.
- 8. Агент РНКи ЛПА по любому из пп.1-4, содержащий один или два тупых конца.
- 9. Агент РНКи ЛПА по п.8, содержащий один тупой конец и один расщепленный конец.
- 10. Агент РНКи ЛПА по п.8, содержащий два тупых конца.
- 11. Агент РНКи ЛПА по любому из пп.1-10, в котором смысловая цепь, антисмысловая цепь или как смысловая, так и антисмысловая цепь содержат один или более модифицированных нуклеотидов.
- 12. Агент РНКи ЛПА по п.11, в котором один или более модифицированных нуклеотидов независимо выбраны из 2'-модифицированного нуклеотида, закрытого нуклеотида, нуклеотида с удаленным азотистым основанием, инвертированного дезоксинуклеотида, морфолино-нуклеотида, 2',3'-секо нуклеотидного миметика или нуклеотида, содержащего неприродное основание.- 107 038478
- 13. Агент РНКи ЛПА по п.12, в котором 2'-модифицированный нуклеотид представляет собой 2’-Ометил-нуклеотид, 2’-дезокси-2’-фтор-нуклеотид, 2’-дезоксинуклеотид, 2’-метоксиэтил-нуклеотид, 2’амино-нуклеотид или 2’-алкил-нуклеотид.
- 14. Агент РНКи ЛПА по любому из пп.1-13, содержащий одну или более тиофосфатных межнуклеозидных связей.
- 15. Агент РНКи ЛПА по п.14, в котором как смысловая цепь, так и антисмысловая цепь независимо содержат 1, 2, 3 или 4 тиофосфатных межнуклеозидных связей.
- 16. Агент РНКи ЛПА по любому из пп.1-15, дополнительно содержащий нацеливающую группу.
- 17. Агент РНКи ЛПА по п.16, в котором нацеливающая группа содержит лиганд рецептора асиалогликопротеина.
- 18. Агент РНКи ЛПА по п.17, в котором лиганд рецептора асиалогликопротеина содержит галактозу, галактозамин, N-ацетилгалактозамин или производное галактозы.
- 19. Агент РНКи ЛПА по п.16, в котором нацеливающая группа представляет собой (Chol-TEG), (TEG-Chol), (C11-PEG3-NAG3), (C6-PEG4-NAG3), (NAG3), (NAG4), (NAG3-АА2), (NAG3-Palm), (NAG13), (NAG18), (NAG24), (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG27), (NAG28), (NAG29), (NAG30) (NAG30)s, (NAG31), (NAG13), (NAG31s), (NAG32), (NAG33), (NAG34), (NAG35), (NAG36) или (NAG37).
- 20. Агент РНКи ЛПА по п.19, в котором нацеливающая группа содержито где NAG представляет собой N-ацетил-галактозамин, а X выбран из группы, состоящей из О и S.
- 21. Агент РНКи ЛПА по любому из пп.16-20, в котором нацеливающая группа конъюгирована с 3’ концом смысловой цепи.
- 22. Агент РНКи ЛПА по любому из пп.16-20, в котором нацеливающая группа конъюгирована с 5’ концом смысловой цепи.
- 23. Агент РНКи ЛПА по любому из пп. 1-22, в которома) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1246, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1247;b) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1242, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1243;c) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1244, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1245;d) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1254, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1255;e) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1280, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1260;f) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1280, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1284; илиg) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1282, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1259.
- 24. Агент РНКи ЛПА по любому из пп. 1-22, в которома) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:156, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:310;b) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:164, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:357;c) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:188, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:384;d) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:164, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:376 илиe) антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:164, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:384.
- 25. Агент РНКи ЛПА по любому из пп. 1-24, в которома) антисмысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно- 108 038478SEQ ID NO: 790, а смысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно SEQ ID NO: 1189;b) антисмысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно SEQ ID NO: 637, а смысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно SEQ ID NO: 1132;c) антисмысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно SEQ ID NO: 709, а смысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно SEQ ID NO: 1135;d) антисмысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно SEQ ID NO: 787, а смысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно SEQ ID NO: 1191; илиe) антисмысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно SEQ ID NO: 788, а смысловая цепь содержит последовательность модифицированных нуклеотидов согласно SEQ ID NO: 1189.
- 26. Фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии гена ЛПА, содержащая агент РНКи ЛПА по любому из пп.1-25 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 27. Способ ингибирования экспрессии ЛПА в организме субъекта, включающий: введение указанному субъекту агента РНКи ЛПА по любому из пп.1-25.
- 28. Способ по п.27, в котором субъект имеет или у него есть риск сердечно-сосудистого заболевания.
- 29. Способ по п.27, в котором субъект имеет или у него есть риск стеноза аортального клапана, заболевания периферических артерий, острого коронарного синдрома, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии или гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
- 30. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества агента РНКи ЛПА по любому из пп.1-25.
- 31. Способ по п.30, в котором эффективное количество является достаточным для снижения уровня экспрессии аро(а) у субъекта по меньшей мере на около 40% относительно уровня экспрессии аро(а) данного субъекта до введения указанного агента РНКи ЛПА.
- 32. Способ лечения заболевания, связанного с экспрессией ЛПА, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту агента РНКи ЛПА по любому из пп.1-25.
- 33. Способ по п.32, в котором заболевание представляет собой стеноз аортального клапана, заболевание периферических артерий, острый коронарный синдром, гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию или гомозиготную семейную гиперхолестеринемию.
- 34. Применение агента РНКи ЛПА по любому из пп.1-25 в изготовлении лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.
- 35. Применение агента РНКи ЛПА по любому из пп.1-25 в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с экспрессией LPA, у субъекта, нуждающегося в этом.
- 36. Применение по п.35, причем заболевание представляет собой стеноз аортального клапана, заболевание периферических артерий, острый коронарный синдром, гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию или гомозиготную семейную гиперхолестеринемию.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562235816P | 2015-10-01 | 2015-10-01 | |
| US201662346304P | 2016-06-06 | 2016-06-06 | |
| US201662383221P | 2016-09-02 | 2016-09-02 | |
| PCT/US2016/054729 WO2017059223A2 (en) | 2015-10-01 | 2016-09-30 | Compositions and methods for inhibiting gene expression of lpa |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201890864A1 EA201890864A1 (ru) | 2018-09-28 |
| EA038478B1 true EA038478B1 (ru) | 2021-09-03 |
Family
ID=58424351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201890864A EA038478B1 (ru) | 2015-10-01 | 2016-09-30 | Композиции и способы для ингибирования генной экспрессии лпа |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9932586B2 (ru) |
| EP (2) | EP3356529B1 (ru) |
| JP (4) | JP6991966B2 (ru) |
| KR (1) | KR20180052703A (ru) |
| CN (1) | CN108368506A (ru) |
| AU (2) | AU2016331084B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018006489A2 (ru) |
| CA (1) | CA3000397A1 (ru) |
| CL (1) | CL2018000803A1 (ru) |
| CO (1) | CO2018003678A2 (ru) |
| CR (1) | CR20180231A (ru) |
| CY (1) | CY1125263T1 (ru) |
| DK (1) | DK3356529T3 (ru) |
| EA (1) | EA038478B1 (ru) |
| ES (1) | ES2896298T3 (ru) |
| HK (1) | HK1259063A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20211410T1 (ru) |
| HU (1) | HUE055942T2 (ru) |
| IL (3) | IL300438A (ru) |
| JO (2) | JOP20210043A1 (ru) |
| LT (1) | LT3356529T (ru) |
| MA (1) | MA43347B1 (ru) |
| MX (2) | MX2018003833A (ru) |
| MY (1) | MY195796A (ru) |
| PE (1) | PE20181139A1 (ru) |
| PH (1) | PH12018500713A1 (ru) |
| PL (1) | PL3356529T3 (ru) |
| PT (1) | PT3356529T (ru) |
| RS (1) | RS62523B1 (ru) |
| SG (1) | SG10202008530TA (ru) |
| SI (1) | SI3356529T1 (ru) |
| TN (1) | TN2018000094A1 (ru) |
| TW (2) | TWI836693B (ru) |
| UA (1) | UA121998C2 (ru) |
| UY (1) | UY36926A (ru) |
| WO (1) | WO2017059223A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA202106265B (ru) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7718133B2 (en) | 2003-10-09 | 2010-05-18 | 3M Innovative Properties Company | Multilayer processing devices and methods |
| UY37146A (es) * | 2016-03-07 | 2017-09-29 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | Ligandos de direccionamiento para compuestos terapéuticos |
| SG11201901841TA (en) | 2016-09-02 | 2019-03-28 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | Targeting ligands |
| FI3607069T3 (fi) | 2017-04-05 | 2023-01-13 | Tuotteita ja koostumuksia | |
| TN2019000308A1 (en) * | 2017-07-06 | 2021-05-07 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | RNAi AGENTS FOR INHIBITING EXPRESSION OF ALPHA-ENaC AND METHODS OF USE |
| JOP20200054A1 (ar) * | 2017-09-11 | 2020-03-10 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | عوامل RNAi وتركيبات لتثبيط تعبير صَميمُ البروتينِ الشَّحْمِيّ C-III (APOC3) |
| EP3681513A4 (en) * | 2017-09-14 | 2021-09-22 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | RNAI AGENTS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF ANGIOPOIETIN-LIKE 3 (ANGPTL3) AND METHOD OF USE |
| US11492624B2 (en) * | 2017-10-17 | 2022-11-08 | Arrowheads Pharmaceuticals, Inc. | RNAi agents and compositions for inhibiting expression of Asialoglycoprotein receptor 1 |
| EP3483270A1 (en) * | 2017-11-13 | 2019-05-15 | Silence Therapeutics GmbH | Products and compositions |
| EP3710586B1 (en) * | 2017-11-13 | 2022-11-23 | Silence Therapeutics GmbH | Nucleic acids for inhibiting expression of lpa in a cell |
| CN113164509A (zh) * | 2018-09-19 | 2021-07-23 | 箭头药业股份有限公司 | 用于抑制17β-HSD 13型(HSD17B13)表达的RNAi试剂、其组合物和使用方法 |
| HUE060703T2 (hu) | 2018-11-13 | 2023-04-28 | Silence Therapeutics Gmbh | Nukleinsavak LPA expressziójának gátlására egy sejtben |
| AU2020399636A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-06-02 | Amgen Inc. | RNAi constructs and methods for inhibiting LPA expression |
| JP7476422B2 (ja) | 2020-08-05 | 2024-04-30 | ディセルナ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｌｐａ発現を阻害するための組成物及び方法 |
| CN116490195A (zh) * | 2020-10-16 | 2023-07-25 | 赛诺菲 | 用于抑制脂蛋白(a)的RNA组合物和方法 |
| JP2023549115A (ja) | 2020-11-05 | 2023-11-22 | アムジェン インコーポレイテッド | アテローム硬化性心血管疾患をＬＰＡ標的ＲＮＡｉ構築体により処置する方法 |
| WO2022121959A1 (zh) * | 2020-12-09 | 2022-06-16 | 纳肽得有限公司 | siRNA分子及其在治疗冠状动脉疾病中的应用 |
| JP2024500035A (ja) | 2020-12-23 | 2024-01-04 | アルゴノート アールエヌエー リミテッド | 心血管疾患の治療 |
| WO2022266316A1 (en) | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Hongene Biotech Corporation | Functionalized n-acetylgalactosamine nucleosides |
| EP4396193A1 (en) | 2021-08-30 | 2024-07-10 | Hongene Biotech Corporation | Functionalized n-acetylgalactosamine analogs |
| CA3229020A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Stella Khan | Treatment of cardiovascular disease |
| AU2022348141A1 (en) * | 2021-09-18 | 2024-04-04 | Genoval Therapeutics Co., Ltd. | Lpa inhibitor and use thereof |
| WO2023114746A1 (en) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Hongene Biotech Corporation | Functionalized n-acetylgalactosamine analogs |
| CN114703184B (zh) * | 2022-03-11 | 2024-06-18 | 厦门甘宝利生物医药有限公司 | Lpa抑制剂及其用途 |
| WO2024032681A1 (zh) * | 2022-08-11 | 2024-02-15 | 益杰立科(上海)生物科技有限公司 | 一种表观编辑靶点的方法及用途 |
| CN115851723B (zh) * | 2022-10-24 | 2023-10-03 | 厦门甘宝利生物医药有限公司 | 一种抑制lpa基因表达的rna抑制剂及其应用 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9201440A (nl) | 1992-08-11 | 1994-03-01 | Univ Leiden | Triantennaire clusterglycosiden, hun bereiding en toepassing. |
| US5599706A (en) | 1994-09-23 | 1997-02-04 | Stinchcomb; Dan T. | Ribozymes targeted to apo(a) mRNA |
| MXPA01009073A (es) | 1999-03-10 | 2002-05-06 | Phogen Ltd | Suministro de acidos nucleicos y proteinas a las celulas. |
| CZ302719B6 (cs) * | 2000-12-01 | 2011-09-21 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Izolovaná molekula dvouretezcové RNA, zpusob její výroby a její použití |
| US7227014B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression |
| US7259150B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of apolipoprotein (a) expression |
| EP1613348B1 (en) | 2003-03-12 | 2010-06-23 | The Arizona Board of Regents on Behalf of the University of Arizona | Methods for modulating angiogenesis with apelin compositions |
| CA2559955C (en) | 2004-03-15 | 2016-02-16 | City Of Hope | Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded rna |
| CN101500548A (zh) * | 2006-08-18 | 2009-08-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于体内递送多核苷酸的多缀合物 |
| CN102325534B (zh) | 2008-12-18 | 2016-02-17 | 戴瑟纳制药公司 | 延长的dicer酶底物和特异性抑制基因表达的方法 |
| WO2010093788A2 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex dicer substrate rna interference molecules having joining sequences |
| EP3023495B1 (en) | 2010-02-24 | 2019-05-08 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for targeted delivery of sirna |
| WO2011141703A1 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Compositions and methods for silencing apolipoprotein b |
| US8501930B2 (en) | 2010-12-17 | 2013-08-06 | Arrowhead Madison Inc. | Peptide-based in vivo siRNA delivery system |
| MX346144B (es) * | 2010-12-17 | 2017-03-09 | Arrowhead Res Corp * | Porcion activadora del modulador farmacocinetico del agregado de galactosa para arnsi. |
| AU2011352204B2 (en) | 2010-12-29 | 2015-05-21 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | In vivo polynucleotide delivery conjugates having enzyme sensitive linkages |
| US8932572B2 (en) | 2011-08-26 | 2015-01-13 | Arrowhead Madison Inc. | Poly(vinyl ester) polymers for in vivo nucleic acid delivery |
| SI3301177T1 (sl) * | 2011-11-18 | 2020-07-31 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sredstva RNAi, sestavki in postopki njihove uporabe za zdravljenje s transtiretinom (TTR) povezanih bolezni |
| CN103764153A (zh) | 2012-04-18 | 2014-04-30 | 箭头研究公司 | 用于体内核酸递送的聚(丙烯酸酯)聚合物 |
| CA3185392A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression |
| PT2992098T (pt) | 2013-05-01 | 2019-07-05 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos para modular a expressão de hbv e ttr |
| US20160272970A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Arrowhead Madison Inc. | RNA Interference Agents |
| CN108064156B (zh) | 2015-05-29 | 2022-02-01 | 箭头药业股份有限公司 | 抑制Hif2α基因表达的组合物及方法 |
| CA2994285A1 (en) * | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated diseases |
| UY37146A (es) | 2016-03-07 | 2017-09-29 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | Ligandos de direccionamiento para compuestos terapéuticos |
-
2015
- 2015-10-01 JO JOP/2021/0043A patent/JOP20210043A1/ar unknown
-
2016
- 2016-09-28 JO JOP/2016/0211A patent/JOP20160211B1/ar active
- 2016-09-30 RS RS20211351A patent/RS62523B1/sr unknown
- 2016-09-30 PT PT168526952T patent/PT3356529T/pt unknown
- 2016-09-30 EP EP16852695.2A patent/EP3356529B1/en active Active
- 2016-09-30 PL PL16852695T patent/PL3356529T3/pl unknown
- 2016-09-30 SG SG10202008530TA patent/SG10202008530TA/en unknown
- 2016-09-30 UA UAA201804593A patent/UA121998C2/uk unknown
- 2016-09-30 JP JP2018516738A patent/JP6991966B2/ja active Active
- 2016-09-30 IL IL300438A patent/IL300438A/en unknown
- 2016-09-30 CN CN201680057095.8A patent/CN108368506A/zh active Pending
- 2016-09-30 EP EP21191363.7A patent/EP4029941A1/en active Pending
- 2016-09-30 BR BR112018006489-0A patent/BR112018006489A2/pt active Search and Examination
- 2016-09-30 MX MX2018003833A patent/MX2018003833A/es unknown
- 2016-09-30 CA CA3000397A patent/CA3000397A1/en active Pending
- 2016-09-30 CR CR20180231A patent/CR20180231A/es unknown
- 2016-09-30 EA EA201890864A patent/EA038478B1/ru unknown
- 2016-09-30 MY MYPI2018000440A patent/MY195796A/en unknown
- 2016-09-30 DK DK16852695.2T patent/DK3356529T3/da active
- 2016-09-30 KR KR1020187010095A patent/KR20180052703A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-30 ES ES16852695T patent/ES2896298T3/es active Active
- 2016-09-30 LT LTEPPCT/US2016/054729T patent/LT3356529T/lt unknown
- 2016-09-30 WO PCT/US2016/054729 patent/WO2017059223A2/en active Application Filing
- 2016-09-30 HR HRP20211410TT patent/HRP20211410T1/hr unknown
- 2016-09-30 AU AU2016331084A patent/AU2016331084B2/en active Active
- 2016-09-30 HU HUE16852695A patent/HUE055942T2/hu unknown
- 2016-09-30 TW TW111141660A patent/TWI836693B/zh active
- 2016-09-30 TW TW105131823A patent/TWI784934B/zh active
- 2016-09-30 US US15/281,309 patent/US9932586B2/en active Active
- 2016-09-30 SI SI201631374T patent/SI3356529T1/sl unknown
- 2016-09-30 UY UY0001036926A patent/UY36926A/es unknown
- 2016-09-30 TN TNP/2018/000094A patent/TN2018000094A1/en unknown
- 2016-09-30 PE PE2018000487A patent/PE20181139A1/es unknown
-
2017
- 2017-04-06 MA MA43347A patent/MA43347B1/fr unknown
-
2018
- 2018-02-21 US US15/901,810 patent/US10662427B2/en active Active
- 2018-03-25 IL IL258333A patent/IL258333B/en unknown
- 2018-03-27 MX MX2022013010A patent/MX2022013010A/es unknown
- 2018-03-28 CL CL2018000803A patent/CL2018000803A1/es unknown
- 2018-03-28 PH PH12018500713A patent/PH12018500713A1/en unknown
- 2018-04-05 CO CONC2018/0003678A patent/CO2018003678A2/es unknown
-
2019
- 2019-01-29 HK HK19101563.4A patent/HK1259063A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-06 US US16/867,925 patent/US20200263179A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-12 JP JP2021039949A patent/JP7116212B2/ja active Active
- 2021-08-30 ZA ZA2021/06265A patent/ZA202106265B/en unknown
- 2021-11-08 CY CY20211100962T patent/CY1125263T1/el unknown
-
2022
- 2022-02-13 IL IL290566A patent/IL290566B2/en unknown
- 2022-06-15 JP JP2022096415A patent/JP7442574B2/ja active Active
- 2022-12-05 AU AU2022283623A patent/AU2022283623A1/en active Pending
-
2023
- 2023-11-27 JP JP2023199857A patent/JP2024009262A/ja active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| INTEGRATED DNA TECHNOLOGIES, INC. Dicer Substrate RNAi Design (2005) [Retrieved from the Internet 11 January 2017: <https://www.idtdna.com/Scitools/Documents/Dicer_Substrate_RNAi.pdf>]; pg 2, Fig 1 * |
| Merki, et al. Antisense oligonucleotide lowers plasma levels of apolipoprotein (a) and lipoprotein (a) in transgenic mice. J Am Coll Cardiol. 2011, 57(15):1611-21; Abstract, pg 1612 * |
| NCBI Reference Sequence: NM_005577.2 Homo sapiens lipoprotein, Lp(a) (LPA), mRNA 15 March 2015 [Retrieved from the Internet 28 December 2016: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/116292749?sat=4&satkey=136644449>]; nucleotides 440-457, 782-799, 1124-1141, 1808-1825, 2150-2167, 2492-2509, 2834-2851, 100% identity to complement of nucleotides 1-19 of SEQ ID NOs: 1 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016331084B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting gene expression of LPA | |
| CN111343994B (zh) | 用于抑制血管生成素-样3 (ANGPTL3)的表达的RNAi剂和组合物以及使用方法 | |
| TWI811238B (zh) | 用於抑制脂蛋白元C-III(APOC3)表現之RNAi試劑及組合物 | |
| CN108064313B (zh) | 用于抑制因子xii的基因表达的组合物和方法 | |
| JP2020505415A (ja) | 第ｘｉｉ因子遺伝子発現を阻害するための組成物および方法 | |
| JP2022501040A (ja) | １７β−ＨＳＤ１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するためのＲＮＡｉ剤、その組成物、および使用方法 | |
| KR20220158011A (ko) | PNPLA3의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제, 이의 약제학적 조성물, 및 사용 방법 | |
| JP2024086876A (ja) | アシアロ糖タンパク質受容体１の発現を阻害するためのＲＮＡｉ剤および組成物 |