EA029697B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая фитоканнабиноиды каннабидиварин (cbdv) и каннабидиол (cbd) - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая фитоканнабиноиды каннабидиварин (cbdv) и каннабидиол (cbd) Download PDFInfo
- Publication number
- EA029697B1 EA029697B1 EA201490711A EA201490711A EA029697B1 EA 029697 B1 EA029697 B1 EA 029697B1 EA 201490711 A EA201490711 A EA 201490711A EA 201490711 A EA201490711 A EA 201490711A EA 029697 B1 EA029697 B1 EA 029697B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- seizures
- cannabinoids
- epilepsy
- phytocannabinoids
- cannabidiol
- Prior art date
Links
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N Cannabidivarin Chemical compound OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 41
- REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N cannabidivarine Natural products OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 90
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 64
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 63
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 47
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 36
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 36
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 34
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 34
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 34
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 33
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 21
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 17
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- FAMPSKZZVDUYOS-UHFFFAOYSA-N 2,6,6,9-tetramethylcycloundeca-1,4,8-triene Chemical compound CC1=CCC(C)(C)C=CCC(C)=CCC1 FAMPSKZZVDUYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- UVOLYTDXHDXWJU-NRFANRHFSA-N Cannabichromene Natural products C1=C[C@](C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 UVOLYTDXHDXWJU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 8
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N beta-myrcene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BXWQUXUDAGDUOS-UHFFFAOYSA-N gamma-humulene Natural products CC1=CCCC(C)(C)C=CC(=C)CCC1 BXWQUXUDAGDUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KTPDAZGMXXWSMU-UHFFFAOYSA-N Cannabichromen Natural products CCCCc1cc(O)c2C=CC(C)(CCC=C(C)C)Oc2c1 KTPDAZGMXXWSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 7
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 7
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 6
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 6
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- QBNFBHXQESNSNP-UHFFFAOYSA-N humulene Natural products CC1=CC=CC(C)(C)CC=C(/C)CCC1 QBNFBHXQESNSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 5
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- GRWFGVWFFZKLTI-YGPZHTELSA-N (5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-ene Chemical compound C1C2CC=C(C)[C@]1([H])C2(C)C GRWFGVWFFZKLTI-YGPZHTELSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 4
- VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N alpha-myrcene Natural products CC(=C)CCCC(=C)C=C VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- YSNRTFFURISHOU-UHFFFAOYSA-N beta-farnesene Natural products C=CC(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YSNRTFFURISHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 4
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 4
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 3
- 235000011624 Agave sisalana Nutrition 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 3
- FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N (+) E(S) nerolidol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124802 CB1 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 2
- DYZCESKLDGNPIY-UHFFFAOYSA-N Humulen Natural products CC1=CCCC(=C)CCC(C)(C)C=C/C1 DYZCESKLDGNPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N Nerolidol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC[C@](C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WONIGEXYPVIKFS-UHFFFAOYSA-N Verbenol Chemical compound CC1=CC(O)C2C(C)(C)C1C2 WONIGEXYPVIKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- UIDUJXXQMGYOIN-UHFFFAOYSA-N aromadendrin Natural products CC1(C)C2C1CCC(C)C1C2C(C)CC1 UIDUJXXQMGYOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAVYZKHVTLAPDZ-RCHZWEEESA-N beta-Humulene Natural products C\C1=C\CC(C)(C)\C=C\CC(=C)CCC1 HAVYZKHVTLAPDZ-RCHZWEEESA-N 0.000 description 2
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 2
- 150000004251 humulene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N nerolidol Natural products CC(=CCCC(=CCC[C@@H](O)C=C)C)C WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002345 optical interference microscopy Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000028325 tonic-clonic seizure Diseases 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N (+)-(4S,8R)-8-epi-beta-bisabolol Natural products CC(C)=CCCC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N Cannabichromene Chemical compound C1=CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123158 Cannabinoid CB1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- IRZWAJHUWGZMMT-UHFFFAOYSA-N Chrysanthenol Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2O IRZWAJHUWGZMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- ORKZJYDOERTGKY-UHFFFAOYSA-N Dihydrocannabichromen Natural products C1CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 ORKZJYDOERTGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013643 Drop attacks Diseases 0.000 description 1
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000009508 GABAergic inhibition Effects 0.000 description 1
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000273256 Phragmites communis Species 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 241001483078 Phyto Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150002602 Psap gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000031074 Reinjury Diseases 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100460147 Sarcophaga bullata NEMS gene Proteins 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- -1 Tegretol-HE Chemical compound 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N bisabolol Natural products CC1CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)CC1 HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 229940095670 calcium valproate Drugs 0.000 description 1
- PIZHURYFCSGTJX-UHFFFAOYSA-L calcium;2-propylpentanoate Chemical compound [Ca+2].CCCC(C([O-])=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC PIZHURYFCSGTJX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003554 cannabinoid 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940057922 carbatrol Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 101150106357 slc32a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M sodium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940063682 zarontin Drugs 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей, по существу, из фитоканнабиноидов каннабидиварина (CBDV) и каннабидиола (CBD) для лечения эпилепсии. Композиция дополнительно содержит одно или более вспомогательных веществ. Фитоканнабиноиды каннабидиварина (CBDV) и каннабидиола (CBD) присутствуют в композиции в соотношении от 7:1 до 1:2 (CBDV:CBD). Изобретение также относится к унифицированной дозе вышеуказанной композиции, содержащей от 500 до 2000 мг каннабидиварина (CBDV).
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей, по существу, из фитоканнабиноидов каннабидиварина (СВИУ) и каннабидиола (СВИ) для лечения эпилепсии. Композиция дополнительно содержит одно или более вспомогательных веществ. Фитоканнабиноиды каннабидиварина (СВИУ) и каннабидиола (СВИ) присутствуют в композиции в соотношении от 7:1 до 1:2 (СВИ^СВИ). Изобретение также относится к унифицированной дозе вышеуказанной композиции, содержащей от 500 до 2000 мг каннабидиварина (СВИУ).
029697 Β1
029697
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей или состоящей по существу из фитоканнабиноидов каннабидиварина (СВЭУ) и каннабидиола (СВЭ).
Данная композиция в высокой степени безопасна и эффективна для применения при лечении неврологических состояний, характеризующихся повышенной возбудимостью центральной нервной системы, судорогами или припадками, такими как случаются при эпилепсии.
Предпочтительно СВЭУ и СВЭ присутствуют по меньшей мере с одним неканнабиноидным компонентом конопли, таким как один или более терпен или фракция терпенов.
В более частном случае, данная композиция также содержит одно или более соединение типа каннабихромена. В частности, пропиловый вариант каннабихромена (СВСУ) и/или каннабихромен (СВС).
В более частном случае, данная композиция также не содержит или практически не содержит других каннабиноидов, включая, в частности, тетрагидроканнабинол (ТНС) и тетрагидроканнабиварин (ТНСУ), которые обычно содержатся в значительных количествах в хемотипах конопли, выведенных для получения значительного количества СВЭУ и/или СВЭ.
Уровень техники
Эпилепсия является хроническим неврологическим расстройством, представляющим широкий спектр заболеваний, которому подвержено приблизительно 50 млн человек в мире (8апйет, 2003). Успехи в понимании внутренней "эндоканнабиноидной" системы организма привели к заключению, что лекарства, основанные на конопле, могут иметь потенциал для лечения данного расстройства, заключающегося в повышенной возбудимости центральной нервной системы (Маск1е, 2006, Атдетскик, 2004, А1дег 2006).
Конопле приписывают и эффекты, вызывающие судороги (ВгиЧ е! а1., 1992), и противосудорожные эффекты. Следовательно, остается невыясненным, являются ли каннабиноиды не распознанными до сих пор терапевтическим антиконвульсантом или, напротив, потенциальным фактором риска для людей, употребляющих коноплю в медицинских или рекреационных целях (Ретйтапй е! а1., 2005).
В работе Сопкгое е! а1., 1975 описан случай, в котором стандартное лечение (фенобарбиталом и фенитоином) не ставило под контроль припадки у молодого человека. Когда он начал курить марихуану, у него не было припадков. Однако когда он принимал только марихуану, припадки возобновились. Сделано заключение, что "марихуана может обладать противосудорожным эффектом при эпилепсии у человека".
Исследование, проведенное Ν§ (1990), включает более крупную выборку из 308 пациентов с эпилепсией, которые госпитализировались после первого припадка. Они сравнивались с контрольной выборкой из 294 пациентов, у которых не было припадков, и обнаружилось, что применение конопли, повидимому, снижает вероятность припадков. Однако это исследование раскритиковано в отчете ПъШШе о£ МеФсше (1999), в котором заявлено, что оно является "слабым", поскольку "исследование не содержит сведений о состоянии здоровья до госпитализации, и различия в состоянии здоровья пациентов могли влиять на применение ими лекарств", а не наоборот.
Три контролируемых испытания выявили противоэпилептический потенциал каннабидиола. В каждом из них каннабидиол давался в пероральной форме людям, страдающим генерализованными большими судорожными припадками или фокальными эпилептическими припадками.
В работе Си1па е! а1. (1980) описано исследование на 16 пациентах, страдающих эпилепсией с большими судорожными припадками (дтапй та1), которым не помогала стандартная терапия. Они получали обычное лечение, а также или 200-300 мг каннабидиола, или плацебо. Среди пациентов, получавших СВЭ, 3 продемонстрировали полное улучшение, 2 - частичное, 2 небольшое и 1 остался без изменений. Единственным нежелательным явлением стал небольшой седативный эффект. Среди пациентов, получавших плацебо, 1 продемонстрировал улучшение и 7 остались без изменений.
В работе Атек (1986) описано менее удачное исследование, в котором 12 пациентов, страдающих эпилепсией, ежедневно получали 200-300 мг каннабидиола в дополнение к стандартным противоэпилептическим препаратам. Никаких существенных улучшений в частоте припадков не наблюдалось.
В работе ТтетЫу е! а1. (1990) проведено открытое исследование на одном пациенте, который ежедневно получал 900-1200 мг каннабидиола в течение 10 месяцев. Частота припадков у данного пациента заметно снизилась.
В дополнение к публикациям, свидетельствующим, что СВЭ может являться полезным, существует работа (Όηνίδ и Коткеу), в которой тетрагидроканнабинол (ТНС) вводился 5 детям, помещенным в специальное лечебное учреждение, которые не отвечали на стандартную терапию (фенобарбиталом и феноитином). Один полностью избавился от припадков, один практически полностью избавился от припадков, а остальные трое не продемонстрировали ухудшений относительно предшествующего состояния.
В заявке АО 2006/054057 сделано заключение, что каннабиноид тетрагидроканнабиварин (ТНСУ) может действовать как противоэпилептическое средство. Однако главной сутью данной работы является определение того, что ТНСУ выступает в качестве антагониста СВ1.
В заявке АО 2007/138322 показано, что СВЭ является обратным агонистом рецепторов СВ1 и СВ2, и сделано заключение, что данное соединение и соединения, близкие ему по структуре, включая СВЭУ, могут быть терапевтически полезными при широком спектре различных состояний, где участвуют дан- 1 029697
ные рецепторы. В частности, приведены данные, указывающие, что каннабиноид СВЭ приводит к снижению массы тела у крыс.
Однако в другой работе, связанной с каннабиноидами, показано, что, несмотря на структурное сходство ТИСУ и ТНС, данные соединения действуют противоположно на рецептор СВ 1 и, следовательно, нельзя утверждать, что пропиловые аналоги каннабиноидов действуют так же, как их пентиловые эквиваленты.
Также в исследовании ЭекНрапйе с1 а1., 2007 установлено, что римонабант, антагонист СВ1, является проконвульсантом; данное исследование продемонстрировало, что антагонизм рецептора СВ1 вызывает эпилептическую активность. Из данного исследования следует заключение, что каннабиноиды, выступающие в качестве антагонистов рецептора СВ1, не могут быть полезны в качестве антиконвульсантов; на самом деле, они могут осложнять подобное состояние.
В заявке ΥΘ 2007/083098 описано применение растительных экстрактов конопли с нейропротекторными свойствами. Показано, что экстракты каннабиноидов, содержащие ТНС и СВЭ. являются более эффективными в данной области медицины, чем их очищенные аналоги.
В заявке ΥΘ 02/064109 описан фармацевтический состав, в котором использованы каннабиноиды ТНС и СВЭ. Кроме того, в данной заявке утверждается, что пропиловые аналоги данных каннабиноидов также могут быть использованы в данном составе. После того, как данная заявка была написана, было продемонстрировано, что действие ТНСУ сильно отличается от ТНС и, следовательно, предположение, что пропиловые аналоги каннабиноидов могут действовать сходным образом со своими пентиловыми аналогами, не является верным.
В заявке СВ2471565 описано применение ТНСУ для лечения генерализованных припадков; в ней также описано применение СВЭ в комбинации с ТНСУ.
В заявке СВ1005364.3 (неопубликованной) описано применение СВЭУ для лечения эпилепсии.
Состояние эпилепсии является очень сложным для лечения заболеванием, существует более сорока различимых типов эпилептических синдромов, отчасти вследствие различной чувствительности к припадкам у разных пациентов (МсСогтюк апй Сойгегак, 2001, Ьй/, 2004), и актуальной проблемой является поиск лекарств, которые эффективны против различных типов эпилепсии.
Активность нейронов является необходимым условием нормальной работы мозга. Однако нарушение равновесия возбуждения и торможения активности нейронов может вызвать эпилептические припадки. Данные эпилептические припадки можно сгруппировать в две основные категории:
a) парциальные и
b) генерализованные припадки.
Парциальные припадки возникают в специфичных районах мозга и остаются локализованными наиболее часто в височных долях (содержащих гиппокамп), тогда как генерализованные припадки появляются во всем переднем мозге как вторичное распространение парциального припадка (МсСогтюк апй Сойгегак, 2001, Бй/, 2004). Эта концепция классификации припадков на парциальные и генерализованные не вошла в общепринятую практику до того момента, когда Международная Противоэпилептическая Лига (1йегпайопа1 Ьеадие Адашй Ерйерку) опубликовала классификационную схему эпилептических припадков в 1969 (Мегйк, 1970, СакБшБ 1970, Огейикк е1 а1., 1981).
Международная Противоэпилептическая Лига провела дальнейшую классификацию парциальных припадков, разделив их на простые и сложные, в зависимости от ухудшения сознательного состояния (Эгейикк е1 а1., 1981).
Лига также классифицировала генерализованные припадки на множество клинических типов, некоторые примеры которых описаны ниже.
Абсансы (малые эпилептические припадки) встречаются часто, имеют внезапное начало и прекращают текущие активности. Кроме того, речь замедляется или затрудняется, при этом приступы длятся всего несколько секунд (Огейикк е1 а1., 1981).
Тонико-клонические припадки, часто упоминаемые как "большие судорожные припадки", встречаются наиболее часто среди генерализованных припадков (Эгейикк е1 а1., 1981). Данный тип генерализованных припадков имеет два этапа: тонические мышечные судороги, которые затем сменяются клоническим этапом судорожных движений. Пациент находится в бессознательном состоянии во время припадка и после него на некоторый непостоянный период времени.
Атонические припадки, известные как "дроп-атаки", являются следствием внезапной потери мышечного тонуса или для отдельной мышцы, группы мышц, или для всех мышц тела (Эгейикк е1 а1., 1981).
Начало эпилептических припадков может представлять угрозу для жизни, а также иметь длительные последствия для здоровья (Бй/, 2004). Эти последствия могут принимать множество различных форм:
проблемы с психическим здоровьем (например, препятствование нормальному развитию глутаматергических синапсов в детстве);
когнитивные расстройства (например, уменьшение способности нейронных цепей гиппокампа к запоминанию и накоплению информации);
морфологические изменения (например, избирательная потеря нейронов в районах гиппокампа СА1
- 2 029697
и СА3 у пациентов с медиальной височной эпилепсией в результате эксайтотоксичности) (Зуапп, 2004, Ανοίί е! а1., 2005).
Следует отметить, что эпилепсия также серьезно нарушает образ жизни больного, возможно, живущего со страхом последующего поражения (например, поражения головы) в результате большого судорожного припадка или с неспособностью выполнять повседневные действия, или с неспособностью водить машину, исключая случаи наличия длительных периодов без припадков (Мзйег е! а1., 2000).
Несмотря на всю историю работы над СВГ) для эпилепсии в 1980/1990, исследования в области антиконвульсантов сфокусировались на многих других веществах-кандидатах, многие из которых в настоящее время одобрены для применения при лечении эпилепсии. Эти лекарства включают ацетазоламид, карбамазепин, клобазам, клоназепам, этосуксимид, эсликарбазепина ацетат, габапентин, лакосамид, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, примидон, руфинамид, вальпроат натрия, тиагабин, топирамат, вальпроат, вигабатрин и зонисамид.
Принцип действия некоторых из этих препаратов известен, а остальных - неизвестен. Некоторые механизмы действия приведены ниже в табл. 1 (адаптировано из Зсйасй!ег З.С. Тгеа1шеп1 о£ 8е17игез. Приведено в Зсйасй!ег З.С., Зсйотег Ώ.Γ, ебз. Тйе сошргейепзАе еνа1иа!^οη апб 1геа1шеп1 о£ ерйерзу. Зап О1едо, С.А.: Асабеш1с Ргезз; 1997, р. 61-74).__
| Противозпилептический препарат | Механизм действия | Участие натриевого или кальциевого, или ГАМК канала |
| Барбитураты: примидон (Мисолин), фенобарбитал | Усиливает ГАМКергическое ингибирование | ГАМК |
| Карбамазепин (Тегретол, Тегретол-ХЕ, Карбатрол) | Ингибирует потенциалзависимые натриевые каналы | Натриевый |
| Этосуксимид (Заронтин) | Модифицирует низкопороговые или кратковременные нейронные кальциевые потоки | Кальциевый |
| Фелбамат (Фелбатол) | Неизвестен | |
| Габапентин (Нейронтин) | Неизвестен | |
| Ламотриджин (Ламиктал) | Ингибирует потенциалзависимые натриевые каналы, что приводит к сниженному высвобождению возбуждающих нейромедиаторов глутамата и аспартата | Натриевый |
| Фенитоин (Дилантин, Фенитек) | Блокирует натрийзависимые потенциалы действия; снижает поглощение кальция нейронами | Натриевый/Кальциевый |
| Вальпроат (Депакот, Депакот ЕЕ, Депакен, вальпроевая кислота) | Снижает высокочастотные нейронные разряды и натрий-зависимые потенциалы действия; усиливает эффекты ГАМК | Натриевый/ГАМК |
Однако, несмотря на внедрение около двадцати различных соединений для лечения эпилепсии за последние двадцать лет, остается необходимость менять лекарства по нескольким причинам:
в мире 1-2% населения страдают эпилепсией (ййр://муу.пеЪгп1ш.тй.доУ5Йе5/рршс/агйс1е5/РМС1808496/);
30% из них невосприимчивы к существующим способам лечения;
существующие способы терапии имеют заметные побочные моторные эффекты (й!!р ://еп. у|к|реб|а. огд/мткт/Брйерзу).
Например, вальпроат и этосуксимид демонстрируют заметные побочные моторные эффекты и другие побочные эффекты (включая седативный эффект) при введении крысам в дозах, превышающих 200 мг/кг, аналогично в крысиных моделях эпилепсии в дозах, превышающих 250 мг/кг, действует фенобарбитал.
Тремя твердо установившимися моделями эпилепсии, интенсивно используемыми ΐη νίν(λ являются модель генерализованных припадков, индуцированная пентилентетразолом (ΡΤΖ) (ОЪау е! а1., 2007,
Ваиса е! а1., 2004);
модель припадков при височной эпилепсии (т.е. гиппокампа), индуцированной пилокарпином (Ре- 3 029697
гета е! а1., 2007);
модель парциальных припадков, индуцированная пенициллином (Βοδΐαηοί аиб ΒαβίΓίοί. 2006).
Они предоставляют широкий спектр моделей припадков и эпилепсии, необходимых для терапевтических исследований на людях.
В описании использованы термины, имеющие следующие значения/определения.
"Каннабиноиды" являются группой соединений, включающей эндоканнабиноиды, фитоканнабиноиды и соединения, не являющиеся ни эндоканнабиноидами, ни фитоканнабиноидами, в дальнейшем обозначаемые термином "синтетические каннабиноиды".
"Эндоканнабиноиды" - эндогенные каннабиноиды, которые являются высокоаффинными лигандами рецепторов СВ1 и СВ2.
"Фитоканнабиноиды" - каннабиноиды естественного происхождения, которые могут быть найдены в конопле. Фитоканнабиноиды могут быть присутствуют в экстракте, включающем растительную лекарственную субстанцию, могут быть выделены или синтезированы искусственно.
"Синтетические каннабиноиды" - соединения, способные взаимодействовать с рецепторами каннабиноидов (СВ1 и/или СВ2), но не встречающиеся эндогенно или в конопле. Примеры включают νΐΝ 55212 и римонабант.
"Выделенный фитоканнабиноид" - фитоканнабиноид, экстрагированный из конопли и очищенный до такой степени, что удалены все дополнительные компоненты, такие как второстепенные или минорные каннабиноиды, а также не каннабиноидная фракция.
"Синтетический каннабиноид" - каннабиноид, который создан путем химического синтеза; данный термин включает модифицирование выделенного фитоканнабиноида, например, путем формирования его фармацевтически приемлемой соли.
"Растительная лекарственная субстанция" или "ΒΟδ", определено в Ошбаисе Гог 1иби8йу Во1ашса1 Эгид РгобисЮ Эгай Ошбаисе, август 2000, Центром по оценке и изучению лекарственных средств Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США как "Лекарство, полученное из одного или более растений, водорослей или микроскопических грибов. Оно приготовлено из растительного сырья с помощью одного или более из следующих процессов: измельчения, вываривания, выжимания, водной экстракции, экстракции этанолом или другими сходными процессами". Растительная лекарственная субстанция не включает высокоочищенное или химически модифицированное вещество, полученное из природных источников. Таким образом, в случае конопли ΒΟδ, выведенная из растений конопли, не включает высокоочищенных каннабиноидов фармакопейной чистоты.
В настоящем изобретении считается, что ΒΌδ имеет два компонента: компонент, содержащий фитоканнабиноид, и компонент, не содержащий фитоканнабиноид. Предпочтительно компонент, содержащий фитоканнабиноид, представлен большим количеством и составляет более 50% (вес./вес.) от всей ΒΌδ, а компонент, не содержащий фитоканнабиноид, представлен меньшим количеством и составляет менее 50% (вес./вес.) от всей ΒΌδ.
Количество компонента, содержащего фитоканнабиноид, в ΒΟδ может превышать 55%, составлять 60, 65, 70, 75, 80, вплоть до 85% или более от тотального экстракта. Реальное количество, вероятно, зависит от используемого исходного материала и от используемого способа экстракции.
"Основной фитоканнабиноид" в ΒΌδ - фитоканнабиноид, который присутствует в количестве, превышающем количества других фитоканнабиноидов. Предпочтительно основной фитоканнабиноид представлен в количестве, превышающем 40% (вес./вес.) от тотального экстракта. Более предпочтительно основной фитоканнабиноид представлен в количестве, превышающем 50% (вес./вес.) от тотального экстракта. Еще более предпочтительно основной фитоканнабиноид представлен в количестве, превышающем 60% (вес./вес.) от тотального экстракта.
Количество основного фитоканнабиноида в ΒΟδ предпочтительно превышает 50% от фракции, содержащей фитоканнабиноиды, более предпочтительно превышает 55% от фракции, содержащей фитоканнабиноиды, и еще более предпочтительно превышает 60%, составляет 65, 70, 75, 80, 85, 90 и 95% от фракции, содержащей фитоканнабиноиды.
"Вторичный фитоканабиноид (фитоканабиноиды)" в ΒΌδ фитоканабиноид (фитоканабиноиды), который присутствует в значительных количествах. Предпочтительно вторичный фитоканнабиноид представлен в количестве, превышающем 5% (вес./вес.) от тотального экстракта, более предпочтительно в количестве, превышающем 10% (вес./вес.) от тотального экстракта, еще более предпочтительно в количестве, превышающем 15% (вес./вес.) от тотального экстракта. Некоторые ΒΟδ содержат два или более второстепенных фитоканнабиноида, представленных в значительных количествах. Однако не все ΒΟδ содержат второстепенный фитоканнабиноид.
"Минорный фитоканабиноид (фитоканабиноиды)" в ΒΟδ можно описать как остатки всех фитоканнабиноидных компонентов, когда учтены основной и вторичный фитоканнабиноиды. Предпочтительно минорные фитоканнабиноиды в целом присутствуют в количестве, составляющем менее 5% (вес./вес.) от тотального экстракта, и наиболее предпочтительно минорный фитоканнабиноид представлен в количестве, составляющем менее 2% (вес./вес.) от тотального экстракта.
- 4 029697
Термин "не содержит" или "практически не содержит" подразумевает менее 1%, предпочтительно менее 0,5%, еще более предпочтительно менее 0,3%, наиболее предпочтительно менее 0,1% (вес./вес.) от тотального экстракта.
Термин "состоящий по существу из" ограничивается указанными фитоканнабиноидами, он не исключает неканнабиноидных компонентов, которые также могут присутствовать.
Как правило, компонент Βϋδ, не содержащий фитоканнабиноидов, содержит терпены, стеролы, триглицериды, алканы, сквалены, токоферолы и каротиноиды.
Данные соединения могут играть важную роль в фармакологии Βϋδ или в отдельности, или в комбинации с фитоканнабиноидом.
"Фракция терпенов" может иметь большое значение и может подразделяться на типы терпенов: монотерпены и сесквитерпены. Данные терпеновые компоненты могут быть в дальнейшем определены сходным с каннабиноидами образом.
Количество компонента Βϋδ, не содержащего фитоканнабиноиды, может составлять менее 45%, составлять 40, 35, 30, 25, 20, до 15% или менее от тотального экстракта. Реальное количество, вероятно, зависит от используемого исходного материала и от используемого способа экстракции.
"Основной монотерпен (монотерпены)" в Βϋδ - монотерпен, представленный в количестве, превышающем количество других монотерпенов. Предпочтительно основной монотерпен (монотерпены) представлен в количестве, превышающем 20% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов. Более предпочтительно основной монотерпен представлен в количестве, превышающем 30% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов, еще более предпочтительно в количестве, превышающем 40% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов и еще более предпочтительно в количестве, превышающем 50% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов. Основным монотерпеном предпочтительно является мирцен или пинен. В некоторых случаях могут встречаться два основных монотерпена. Когда встречается именно такой случай, основными монотерпенами предпочтительно являются пинен и/или мирцен.
"Основной сесквитерпен" в Βϋδ - сесквитерпен, представленный в количестве, превышающем количество всех других сесквитерпенов. Предпочтительно основной сесквитерпен представлен в количестве, превышающем 20% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов, еще более предпочтительно основной сесквитерпен представлен в количестве, превышающем 30% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов. Основным сесквитерпеном предпочтительно является кариофиллен и/или гумулен.
Сесквитерпеновые компоненты могут содержать "второстепенный сесквитерпен". Второстепенным сесквитерпеном предпочтительно является пинен, который предпочтительно представлен в количестве, превышающем 5% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов, более предпочтительно второстепенный сесквитерпен представлен в количестве, превышающем 10% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов.
Вторичным сесквитерпеном предпочтительно является гумулен, который предпочтительно представлен в количестве, превышающем 5% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов, более предпочтительно второстепенный сесквитерпен представлен в количестве, превышающем 10% (вес./вес.) от суммарного содержания терпенов.
Альтернативно, растительные экстракты могут быть приготовлены путем введения выделенных фитоканнабиноидов или их синтетических эквивалентов в неканнабиноидную растительную фракцию, которая может быть получена из растения, не содержащего каннабиноиды, или в один или более неканнабиноидных компонентов, содержащихся в конопле, таких как терпены.
Структурные формулы фитоканнабиноидов ΟΒϋν, ΟΒΏ, ΟΒΟν, СВС, ТИСУ и ТНС приведены
ниже
- 5 029697
Фитоканнабиноиды могут находиться или в нейтральной (декарбоксилированной форме) или в форме карбоновой кислоты в зависимости от метода, использованного для экстракции каннабиноидов. Например, известно, что нагревание фитоканнабиноидов в форме карбоновой кислоты приводит к декарбоксилированию большей их части в нейтральную форму.
При использовании термина "синтетический фитоканнабиноид" данный термин включает соединения, их метаболиты и производные, а также фармацевтически приемлемые соли данных соединений.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" подразумевает соли или эфиры, приготовленные из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Множество приемлемых неорганических и органических оснований известны в уровне техники.
Фитоканнабиноиды могут встречаться или в пентиловом (5 атомов углерода), или в пропиловом (3 атома углерода) варианте. Изначально считалось, что пропиловый и пентиловый варианты обладают сходными свойствами, однако недавние исследования позволяют предположить, что это неверно. Например, фитоканнабиноид ТНС известен как агонист рецептора СВ1, тогда как обнаружено, что его пропиловый вариант ТИСУ является антагонистом рецептора СВ 1; это означает, что они имеют почти противоположные эффекты. Это подтверждено РеПмее (2000) в работе "СаппаЫпо1б гесерФг Ндапбз: сйшса1 апб пеигорйагшасо1о§1са1 соп51бегайоп5 ге1еуап1 ΐο Ги1иге бгиц Фзсоуегу апб беуе1оршепС.
Целью настоящего исследования является идентификация композиций, которые являются безопасными и эффективными для применения при неврологических состояниях, характеризующихся повышенной возбудимостью центральной нервной системы, судорогами или припадками, такими как случаются при эпилепсии.
Действительно, серьезным недостатком существующих стандартных противоэпилептических препаратов (ЗАБЭ) является невосприимчивость в 30% случаев к существующим методам лечения, а также наличие заметных побочных моторных эффектов при существующих способах терапии. Таким образом, желательно использовать соединения или комбинации, которые имеют уменьшенные побочные эффекты или не имеют таких побочных эффектов.
- 6 029697
Сущность изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предусмотрена композиция, содержащая или состоящая по существу из фитоканнабиноидов каннабидиварина (СВОУ) и каннабидиола (СББ).
Предпочтительно данная композиция также содержит одно или более вспомогательных веществ.
Предпочтительно данная композиция также содержит по меньшей мере один неканнабиноидный компонент конопли. Более предпочтительно данный компонент является терпеном или содержит его.
Что касается терпенов, следует отметить, что терпены могут быть классифицированы на монотерпены и сесквитерпены. Распространенные монотерпены, встречающиеся в конопле, включают мирцен и пинен, а распространенные сесквитерпены, встречающиеся в конопле, включают кариофиллены и гумулен.
Предпочтительно данная композиция содержит или состоит по существу из СВОУ, СВЭ и одного или более соединения типа каннабихромена. Более предпочтительно данное соединение (соединения) является пропиловым вариантом каннабихромена (СВСУ) и/или каннабихроменом (СВС).
Предпочтительно данная композиция не содержит или практически не содержит никаких других каннабиноидов. Более предпочтительно данная композиция не содержит или практически не содержит каннабиноидов тетрагидроканнабиварина (ТНСУ) и/или тетрагидроканнабинола (ТНС).
В частности, данная композиция должна содержать менее 0,3% (вес./вес.) ТНС.
Предпочтительно данная композиция содержит или состоит по существу из каннабиноидов СВОУ и СВО в соотношении от 7:1 до 1:2 (СВОУ:СВО). Более предпочтительно СВОУ и СВО присутствуют в соотношении от 5:1 до 1:1 (СВОУ:СВО). Еще более предпочтительно СВОУ и СВО присутствуют в соотношении от 4,5:1 до 2:1 (СВОУ:СВП).
Предпочтительно данная композиция упаковывается для поставки в единичной дозированной форме. Более предпочтительно единичная дозированная форма содержит от 500 до 2000 мг СВОУ и от 100 до 600 мг СВО.
"Унифицированная доза" в настоящем документе определена как максимальная доза препарата, которая может быть принята одномоментно или в течение определенного периода дозирования, такого как, например, 4 ч.
В дополнительном варианте настоящего изобретения данная композиция также содержит стандартный противоэпилептический препарат (8ΆΕΌ).
Стандартным противоэпилептическим препаратом является лекарственный препарат с противосудорожным действием, который используется или использовался для лечения эпилепсии.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предусматривается экстракт или ВО8, содержащий фитоканнабиноиды СВОУ и СВО, но практически не содержащий каннабиноидов ТНСУ и ТНС.
Каннабиноиды ТНСУ и ТНС могут быть нежелательными компонентами композиции, используемой для лечения эпилепсии, по нескольким причинам. Что касается ТНСУ, тот факт, что данный фитоканнабиноид является антагонистом рецептора СВ1, поднимает вопросы об уместности применения ТНСУ при лечении эпилепсии, в частности при рассмотрении данных, представленных в работе Όοδίιрапбе е! а1., где указано, что антагонисты СВ1 могут быть проконвульсантами и могут повышать вероятность летального исхода. Что касается ТНС, точно неизвестно, является ли ТНС проконвульсантом или антиконвульсантом, однако широко признается, что некоторые побочные эффекты, вызванные ТНС, такие как психоз и тревога, чрезвычайно нежелательны.
Предпочтительно экстракт ВО8 также содержит один или более неканнабиноидных компонентов.
В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предусмотрена комбинация фитоканнабиноидов каннабидиварина (СВОУ) и каннабидиола (СВО) для применения при лечении неврологических состояний, характеризующихся повышенной возбудимостью центральной нервной системы, судорогами или припадками.
Предпочтительно данная комбинация неврологических состояний является эпилепсией. Более предпочтительно типом эпилепсии для проведения терапии является эпилепсия с генерализованными припадками.
Предпочтительно комбинация фитоканнабиноидов каннабидиварина (СВОУ) и каннабидиола (СВО) также содержит стандартный противоэпилептический препарат (8ΆΕΌ).
Предпочтительно комбинация фитоканнабиноидов СВОУ и СВО не содержит или практически не содержит никаких других каннабиноидов. Более предпочтительно данная композиция не содержит или практически не содержит каннабиноидов тетрагидроканнабиварина (ТНСУ) и/или тетрагидроканнабинола (ТНС).
В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение комбинации фитоканнабиноидов каннабидиварина (СВОУ) и каннабидиола (СВО) в производстве лекарственного средства для лечения неврологических состояний, характеризующихся повышенной возбудимостью центральной нервной системы, судорогами или припадками.
Предпочтительно данное лекарственное средство содержит или практически не содержит никаких
- 7 029697
других каннабиноидов. Более предпочтительно данная композиция не содержит или практически не содержит каннабиноидов тетрагидроканнабиварина (СВИУ) и/или тетрагидроканнабинола (ТНС).
В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения неврологических состояний, характеризующихся повышенной возбудимостью центральной нервной системы, судорогами или припадками, который включает введение нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества комбинации фитоканнабиноидов каннабидиварина (СВИУ) и каннабидиола (СВЭ).
Предпочтительно терапевтически эффективное количество комбинации фитоканнабиноидов каннабидиварина (СВИУ) и каннабидиола (СВИ) не содержит или практически не содержит никаких других каннабиноидов. Более предпочтительно данная композиция не содержит или практически не содержит каннабиноидов тетрагидроканнабиварина (ТНСУ) и/или тетрагидроканнабинола (ТНС).
Краткое описание чертежей
Варианты настоящего изобретения описаны ниже в настоящем документе со ссылками на сопутствующие графические материалы.
На фиг. 1 показана максимальная тяжесть припадков для СВИУ (-/-) ВИЗ в ΡΤΖ модели эпилепсии; на фиг. 2 показан процентный показатель смертности для СВИУ (-/-) ВИЗ в ΡΤΖ модели эпилепсии; на фиг. 3 показан процентный показатель животных, у которых не наблюдались припадки, для
СВИУ (-/-) ВИЗ в ΡΤΖ модели эпилепсии;
на фиг. 4 показано время латентного периода перед началом припадка для СВИУ (-/-) ВИЗ в ΡΤΖ модели эпилепсии;
на фиг. 5 показан процентный показатель животных, испытывавших тонико-клонические припадки для СВИУ (-/-) ВИЗ в ΡΤΖ модели эпилепсии.
СВИУ (-/-) ВИЗ используется для обозначения СВИУ ВИЗ, из которой селективно удалены 'ГИСУ и
ТНС.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
В примере ниже описано применение растительной лекарственной субстанции (ВИЗ) СВИУ, откуда селективно удалены каннабиноиды ΤНСУ и ТНС, которая упоминается ниже в настоящем документе как СВИУ (-/-) ВИЗ. Для определения антиконвульсантной активности анализируемого вещества использовалась ΡΤΖ модель генерализованных припадков при эпилепсии.
Пример. Применение композиции, содержащей СВИУ и СВИ, в модели генерализованных припадков ΡΤΖ.
Методология.
Животные.
Для оценки комбинированного эффекта композиции, содержащей фитоканнабиноиды СВИУ и СВИ, в ΡΤΖ модели генерализованных припадков использовались самцы крыс Уистара (Р24-29; 75-110 г). Перед проведением опыта животные адаптировались к экспериментальным условиям, клеткам, протоколу инъекции и обращению. Животные содержались в комнате при 21°С с чередованием периодов освещения и темноты по 12 ч каждый (освещение включалось 09:00), при 50% влажности, со свободным доступом к пище и воде. Эквивалентная доза для человека (ΗΕΌ) может быть рассчитана по следующей формуле:
НЕО = Доза для животного
Кт животного Кш человека
где Кт для крысы равна 6 и Кт для человека равна 37.
Таким образом, для человека весом приблизительно 60 кг эквивалент крысиной дозы 200 мг/кг составляет ежедневную дозу примерно 2000 мг.
Композиция.
Композиция была приготовлена с использованием растительной лекарственной субстанции (ВИЗ), содержащей СВЭУ, с применением центробежной разделительной хроматографии для удаления каннабиноидов ΤΗСУ и ТНС, так что каннабиноиды содержали, по существу, СВЭУ и СВЭ, а также СВСУ и СВС в меньших количествах. В настоящей заявке данная ВИЗ обозначена термином СВЭУ (-/-) ВИЗ.
Экспериментальная установка.
Пять шестилитровых камер из оргстекла с крышками располагались на одном столе с перегородками между ними. На перегородки монтировались передающие телевизионные камеры с замкнутой цепью (ССТУ) для наблюдения за поведением крыс. ССЭ камеры Зопу Τορΐοα (В1иесйеггу, США) соединялись с помощью ВИС кабелей с низкошумовым ПК через цифровые карты захвата изображения Вгоокйее (В1иесйеггу, США). Для наблюдения за крысами, включения и выключения записей и управления видеофайлами использовалось программное обеспечение Ζοηет^ηάе^ (Шр/Лухуху./сппеттОег.сслп). Использовались собственные скрипты Ι.ίηιιχ для кодирования видеофайлов в подходящий формат для дальнейшего автономного анализа с использованием программы Пю ОЬзегуег (ΝοΙίΙιΐδ Τесйηο1οд^еδ).
Модель ΡΤΖ.
Для выявления наилучшей дозы для индукции припадков использовали ряд доз ΡΤΖ (50-100 мг/кг
- 8 029697
массы тела). В результате для скрининга анализируемой композиции СВЭУ (-/-) ΒΏ8 использовали дозы 85 мг/кг, вводимые интраперитонеально (ΙΡ; исходный раствор 50 мг/мл в 0,9% солевом растворе).
Протоколы эксперимента.
В день эксперимента СВЭУ (-/-) ΒΏ8 вводили животным посредством интраперитонеальной (ί.ρ.) инъекции в дозах 50, 100, 200, 275 и 346 мг/кг, параллельно животным вводили соответствующий объем растворителя для каннабиноидов (2:1:17 этанол:кремофор:физраствор) в качестве отрицательного контроля (вводили определенные дозы СВЭУ и СВЭ, как представлено ниже в табл. 1.1). Затем животных наблюдали в течение часа, после чего интраперитонеально инъецировали 85 мг/кг ΡΤΖ. Параллельно на субъектах, которым вводили дозу каннабиноидов, выполняли отрицательные контроли с введением растворителя. После получения дозы ΡΤΖ животных наблюдали и снимали на видео для определения тяжести припадков и времени латентного периода перед несколькими типами припадков (см. ниже анализ ίη νίνο). Животных снимали в течение получаса после последнего признака припадка и затем возвращали в клетку.
Дозовые группы.
Ниже в табл. 1.1 представлен соответствующий состав каннабиноидов СВЭУ и СВЭ в разных дозовых группах СВЭУ (-/-) ВЭ8.
Таблица 1.1
| Дозовая группа (количество анализируемого вещества) | Содержание ΟΒϋν (мг/кг) | Содержание ΟΒϋ (мг/кг) | Соотношение (СВОУ:СВО) |
| Носитель | 0 | 0 | - |
| 50 мг/кг | 29 | 7 | 4,14:1 |
| 100 мг/кг | 58 | 14 | 4,14:1 |
| 200 мг/кг | 116 | 27 | 4,29:1 |
| 275 мг/кг | 159 | 38 | 4,18:1 |
| 346 мг/кг | 200 | 47 | 4,25:1 |
Анализ ίη νίνο.
Во время экспериментов за животными велось наблюдение, но весь анализ выполнялся автономно на записанных видео файлах с помощью программного обеспечения для анализа поведения ТНе ОЪзегуег (Νοίάπδ, Голландия). Для определения уровней припадков, переносимых субъектами, использовали систему оценки тяжести припадков (ΡοΠΙ и Магез, 1987). Все признаки припадков подробно описывали для всех животных.
Таблица 1.2
Шкала оценки тяжести припадков, адаптировано из РоЫ и Магез, 1987
| Оценка припадка | Проявление в поведении | Выпрямительный рефлекс |
| 0 | Поведение не меняется | Сохранен |
| 0,5 | Ненормальное поведение (обнюхивание, интенсивное умывание, ориентировка) | Сохранен |
| 1 | Отдельные судорожные мышечные движения | Сохранен |
| 2 | Нетипичный клонический припадок | Сохранен |
| 3 | Полноценный клонус обеих передних конечностей | Сохранен |
| 3,5 | Клонус передних конечностей с тоническим компонентом и извиванием туловища | Сохранен |
| 4 | Тонико-клонический припадок со сдержанной тонической фазой | Утрачен |
| 5 | Полноценный тонико-клонический припадок | Утрачен |
| 6 | Смерть |
Латентность с момента инъекции ΡΤΖ до появления специфичных признаков развития припадка. Отмечали латентный период (в секундах) с момента инъекции ΡΤΖ до первого судорожного мышечного движения (РМД оценка 1) и до достижения "клонуса передних конечностей с тоническим ком- 9 029697
понентом и извиванием туловища" (оценка 3,5) ΓΜ.Ι является индикатором начала припадка, но так как >90% животных достигают уровня 3,5, то также является хорошим маркером развития более тяжелых припадков. Данные приведены в виде среднего значения ± 8.Ε.Μ. (стандартная ошибка среднего) внутри экспериментальной группы.
Максимальная тяжесть припадков.
Данные присутствуют ниже в виде среднего значения для каждой экспериментальной группы на основе оценочной шкалы, приведенной ниже.
Процентный показатель смертности.
Данный процентный показатель относится к животным внутри экспериментальной группы, которые погибли в результате припадков, индуцированных ΡΤΖ. Следует отметить, что в итоге погибло большинство животных, у которых развились тонико-клонические припадки (оценки 4 и 5), и что оценка 6 (смерть) автоматически свидетельствует, что данное животное также испытывало тонико-клонические припадки.
Продолжительность припадков.
Время (в секундах) от первого признака припадка (обычно ΓΜ.Ι) до последнего признака припадка или, в случае погибших субъектов, до времени смерти учитывалось отдельно для выживших и для погибших животных. Данные присутствуют в виде среднего значения ± 8.Ε.Μ. для каждой экспериментальной группы.
Статистическая обработка.
Для измерений латентного периода и тяжести припадков применялся однофакторный дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ) совместно для всех групп с целью обнаружения общего эффекта анализируемого вещества (значения р<0,05 считались достоверными, отмечены (*) в графических материалах).
Результаты.
Фиг. 1 иллюстрирует максимальную тяжесть припадков, значительный эффект СΒ^V (-/-) ΒΏ8 в отношении максимальной тяжести припадков наблюдался при дозе 275 мг/кг СΒ^V (-/-) ΒΏ8.
Фиг. 2 иллюстрирует процентный показатель смертности животных при различных дозировках СΒ^V (-/-) ΒΏ8. Для животных, которым давали 200 и 275 мг/кг СΒ^V (-/-) ΒΏ8, наблюдается высокая статистическая значимость, а для животных, которым давали наибольшую дозу (346 мг/кг) СΒ^V (-/-) ΒΏ8, наблюдается меньшая статистическая значимость, но, тем не менее, также проявляется снижение процента смертности.
Фиг. 3 иллюстрирует, что, несмотря на отсутствие значительного эффекта СΒ^V (-/-) ΒΏ8 в отношении процента животных, у которых не было припадков, доза 275 мг/кг привела к отсутствию припадков у 20% животных.
Фиг. 4 иллюстрирует статистическое увеличение латентного периода перед началом припадка для всех групп, которым давали высокую дозу (200, 275 и 346 мг/кг) СΒ^V (-/-) ΒΏ8.
Фиг. 5 иллюстрирует снижение процента животных, испытывавших тяжелые тонико-клонические припадки для всех групп, которым давали высокую дозу (200, 275 и 346 мг/кг) СΒ^V (-/-) ΒΏ8; однако данное снижение не является статистически значимым.
Вывод.
Из приведенных выше данных следует, что композиция СΒ^V (-/-) ΒΏ8 уменьшает тяжесть припадков и смертность, а также увеличивает латентный период перед началом припадков, что делает данную композицию полезной для применения при лечении эпилепсии.
Удаление каннабиноидов ΤΗСV и ТНС из ΒΏ8 устраняет проблему, связанную с антагонизмом СВ1 и с психозом.
Пример 2. Анализ СΒ^V (-/-) ΒΏ8.
СΒ^V (-/-) ΒΏ8, которая упоминалась выше в примере 1, может быть получена с использованием центробежной разделительной хроматографии (СРС) из СΒ^V (+/+) ΒΏ8.
СΒ^V (-/-) ΒΏ8 получали и анализировали, как описано ниже в табл. 2.1.
Таблица 2.1
Состав СΒ^V (-/-) ΒΏ8 в среднем и в диапазонах
| ΟΒϋν (-/-) Βϋ3 | Кол-во (% вес/вес) | Диапазон (±10%) | Диапазон (±25%) | Диапазон (±50%) |
| СВЭУА | 0, 14 | 0,13-0,15 | 0, 11-0,18 | 0,07-0,21 |
| СВЭУ | 41,19 | 37,07-5,31 | 30, 89-51,49 | 20,60-61,79 |
| ΟΒϋΑ | 0, 07 | 0,06-0,08 | 0, 05-0,09 | 0,04-0,11 |
- 10 029697
| свс | 0,59 | 0,53-0,65 | 0,44-0,74 | 0,30-0,89 |
| сво | 17,70 | 15,9319, 47 | 13,28-22,13 | 8,85-26,55 |
| СВСУ | 4,35 | 3,92-4,79 | 3,26-5,44 | 2,18-6,53 |
| ΟΒϋν (родственные соединения) | 2,20 | 1,98-2,42 | 1,65-2,75 | 1,10-3,30 |
| СВС | 0, 93 | 0,84-1,02 | 0,70-1,16 | 0,47-1,40 |
| Всего каннабиноидов | 67,17 | |||
| Всего неканнабиноидов | 32,83 |
Тотальная фракция СВИУ (-/-) ВИЗ, содержащая фитоканнабиноиды, составляет приблизительно 41% от всей ВИЗ. Из-за вариабельности содержание данной фракции может отличаться на от ±10 до ±50%.
Таблица 2.2
Процентное содержание каннабиноидов в СВИУ (-/-) ВИЗ
Количество основного фитоканнабиноида в СВИУ (-/-) ВИЗ в процентном отношении от фракции, содержащей фитоканнабиноиды, составляет приблизительно 61%. Из-за вариабельности содержание данной фракции может отличаться на от ±10 до ±50%.
В данном примере подразумевается, что первичные или второстепенные компоненты указывают независимо от "других" каннабиноидов.
Сравнительный пример 3. Анализ (+/+) ВИЗ.
Следующий пример включен для детального представления компонентов СВИУ (+/+) ВИЗ. СВИУ (+/+) ВИЗ выделяли с помощью субкритической СО2-экстракции. Она содержит наряду с СВИУ каннабиноиды СВИ, ТНСУ и ТНС в значительных количествах (каждого более чем 1 мас.% от всего состава каннабиноидов). ТНС описывался как проконвульсант, он также может оказывать заметные психотропные эффекты в дополнение к другим побочным эффектам, таким как тревога, которые являются нежелательными. Хотя ТНСУ демонстрирует антиконвульсантную активность, специфичную к генерализованным припадкам эпилепсии, он является антагонистом СВ1, и, следуя данным, заключающим, что антагонист СВ1 римонабант может вызывать эпилепсию и другие нежелательные эффекты, возможно, полезно удалить данные каннабиноиды из ВИЗ, сохраняя при этом неканнабиноидные компоненты, которые могут вносить вклад в активность ВИЗ.
СВИУ (+/+) ВИЗ может быть получена из экстрактов растений, богатых СВИУ. Такие хемотипы специально выводят для выработки значительной части каннабиноидов в виде СВИУ.
Хемотип СВИУ возникает в результате селекции растений, несущих оба предполагаемых гена Во и АР]>. Наличие гена Во приводит к синтезу растением циклической части молекулы СВИ, а наличие гена Во приводит к синтезу растением данной молекулы с пропиловой боковой цепью в противоположность обычной пентиловой цепи, встречающейся в СВИ.
Хемотип СВИУ был выведен, и анализ ВИЗ позволил получить данные, показанные ниже в табл. 3.1:
- 11 029697
Таблица 3.1
Состав СВЭУ (+/+) Βϋδ в среднем и в диапазонах
| ΟΒϋν (+/+) Βϋ3 | Кол-во (% вес/вес) | Диапазон (±10%) | Диапазон (±25%) | Диапазон (±50%) |
| СВЭУА | 0, 14 | 0, 13-0,15 | 0, 11-0,18 | 0, 07-0,21 |
| ΟΒϋν | 41,19 | 37,07-45,31 | 30,8951,49 | 20,6061,79 |
| СВЭА | 0, 07 | 0,06-0,08 | 0,05-0,09 | 0,04-0,11 |
| СВС | 0,59 | 0,53-0,65 | 0,44-0,74 | 0,30-0,89 |
| ΟΒϋ | 17,70 | 15,93-19,47 | 13,2822,13 | 8,85-26,55 |
| ТИСУ | 3, Об | 2,75-6,12 | 2,30-3,83 | 1,53-4,59 |
| СВСУ | 4,35 | 3,92-4,79 | 3,26-5,44 | 2,18-6,53 |
| тнс | 0, 88 | 0,79-0,97 | 0,66-1,10 | 0,44-1,32 |
| ΟΒϋν (родственные соединения) | 2,20 | 1,98-2,42 | 1,65-2,75 | 1, 10-3,30 |
| СВС | 0, 93 | 0,84-1,02 | 0,70-1,16 | 0,47-1,40 |
| Всего каннабиноидов | 71,11 | |||
| Всего неканнабиноидов | 28,89 |
Тотальная фракция СВЭУ (+/+) Βϋδ, содержащая фитоканнабиноиды, составляет приблизительно 41% от всей Βϋδ. Из-за вариабельности содержание данной фракции может отличаться на от ±10 до ±50%.
Таблица 3.2
Процентное содержание каннабиноидов в СВЭУ (+/+) Βϋδ
| свцу (+/+) ΒΏ3 | Кол-во (% от всех каннабиноидов) |
| ΟΒΌνΑ | 0,20 |
| ΟΒΌν | 57,92 |
| ΟΒΌΑ | 0, 10 |
| СВС | 0, 83 |
| ΟΒΌ | 24,89 |
| ТИСУ | 4,30 |
| СВСУ | 6, 12 |
| ТНС | 1,24 |
| ΟΒϋν (родственные соединения) | 3, 09 |
| СВС | 1,31 |
Количество основного фитоканнабиноида в СВЭУ (+/+) Βϋδ в процентном отношении от фракции, содержащей фитоканнабиноиды, составляет приблизительно 58%. Из-за вариабельности содержание данной фракции может отличаться на от ±10 до ±50%.
В данном примере подразумевается, что первичные или второстепенные компоненты указывают независимо от "других" каннабиноидов.
Сравнительный пример 4. Неканнабиноидный профиль растения, содержащего фитоканнабиноиды в большом количестве.
Следующий пример включен для представления типичного терпенового профиля, полученного из конопли, которая была специально выведена для выработки большого количества каннабиноидов.
Неканнабиноидные компоненты фитоканнабиноидной Βϋδ могут играть важную роль в фармакологии Βϋδ. Соответственно терпеновый профиль систематизирован ниже. Приведенные ниже таблицы иллюстрируют терпеновый профиль хемотипа СВГ), представляющего растение, содержащее фитоканнабиноиды в большом количестве. Проводили экстракцию пяти свежесобранных растений с использованием перегонки с водяным паром. Основные монотерпены и сесквитерпены выделены жирным шрифтом.
- 12 029697
Процентный показатель количества монотерпенов от тотальной фракции терпенов и отклонения
Таблица 4.1
| Монотерпены | Кол-во (% от фракции терпенов) | Диапазон (±10%) | Диапазон (±25%) | Диапазон (±50%) |
| Пинен (ос и β) | 10, 56 | 9, 50-11, 62 | 7, 92-13,20 | 5,28-15,84 |
| Мирцен | 39,46 | 35,5143,41 | 29,6049,33 | 19,73-59,19 |
| Лимонен | 4, 14 | 3,73-4,55 | 3,11-5,18 | 2,07-6,21 |
| β-оцимен | 4, 04 | 3,64-4,44 | 3,03-5,05 | 2,02-6,06 |
| Всего | 58,20 |
Фракция, содержащая монотерпены, составляет приблизительно 52-64% (вес./вес.) от тотальной фракции терпенов.
Таблица 4.2
Процентный показатель количества монотерпенов от всех монотерпенов
| Монотерпены | Кол-во (% от фракции монотерпенов) |
| Пинен (ос и β) | 18,14 |
| Мирцен | 67,80 |
| Лимонен | 7,12 |
| β-оцимен | 6, 94 |
Количество основного монотерпена мирцена в процентном отношении от фракции, содержащей монотерпены, составляет приблизительно 61-75% (вес./вес.). Фракция монотерпенов также содержит второстепенный монотерпен пинен, который представлен в количестве приблизительно 16,3-20% (вес./вес.) от фракции монотерпенов.
Таблица 4.3
Процентный показатель количества сесквитерпенов от тотальной фракции терпенов и диапазоны
| Сесквитерпены | Кол-во (% от фракции терпенов) | Диапазон (±10%) | Диапазон (±25%) | Диапазон (±50%) |
| Кариофиллены (± и оксид) | 29,27 | 26,3432,20 | 21,95-36,59 | 14,64-43,91 |
| Берготамен | 0, 18 | 0,16-0,20 | 0, 14-0,23 | 0,09-0,27 |
| Гумулен | 7,97 | 7,17-8,77 | 5,98-9,96 | 3,99-11,96 |
| Аромадендрен | 0,33 | 0,30-0,36 | 0,25-0,41 | 0,17-0,50 |
| Селинен | 0,59 | 0,53-0,65 | 0,44-0,74 | 0,30-0,89 |
| Анон | 0,44 | 0,40-0,48 | 0,33-0,55 | 0,22-0,66 |
| Фарнезен (Ζ, Е и а) | 1,55 | 1,40-1,71 | 1,16-1,94 | 0,78-2,33 |
| а-Гурьюнен | 0, 12 | 0,11-0,13 | 0,09-0,15 | 0,06-0,18 |
| Бисаболен | 0,39 | 0,35-0,43 | 0,29-0,49 | 0,20-0,59 |
| Неролидол | 0,43 | 0,39-0,47 | 0,32-0,54 | 0,22-0,65 |
| Диепицедрен- | 0,38 | 0,34-0,42 | 0,29-0,48 | 0,19-0,57 |
| 1-оксид | ||||
| а-Бисаболол | 0,16 | 0, 14-0,18 | 0, 12-0,20 | 0,08-0,24 |
| Всего | 41,80 |
Фракция, содержащая сесквитерпены, составляет приблизительно 27-32% (вес./вес.) от тотальной фракции терпенов.
- 13 029697
Таблица 4.4
Процентный показатель количества сесквитерпенов от всех сесквитерпенов
| Сесквитерпены | Кол-во (% от фракции сесквитерпенов) |
| Кариофиллены (б и оксид) | 70,02 |
| Берготамен | 0,43 |
| Гумулен | 19, 07 |
| Аромадендрен | 0,79 |
| Селинен | 1,41 |
| Анон | 1,05 |
| Фарнезен (Ζ,Е и а) | 3,71 |
| а-Гурьюнен | 0,29 |
| Бисаболен | 0, 93 |
| Неролидол | 1,03 |
| Диепицедрен-1-оксид | 0, 91 |
| ос-Бисаболол | 0,38 |
Сравнительный пример 5. Неканнабиноидный профиль растения, не содержащего каннабиноиды.
В данном сравнительном примере, приведенном здесь для сравнительных целей, описан терпеновый профиль растения конопли, отличного от растения конопли, описанного выше в примере 4.
В патентной заявке номер РСТ/0В2008/001837 описано получение растения, не содержащего каннабиноиды. Данные растения получают путем селективного разведения растения СаппаЫз заДуа Ь, не имеющего никаких каннабиноидов, но содержащего в целом сходный терпеновый профиль с профилем растения СаппаЫз зайуа Ь, синтезирующего каннабиноиды. Эти растения могут быть использованы для получения не содержащих каннабиноиды растительных экстрактов и являться полезными контрольными растениями в экспериментах и клинических испытаниях. В таблице ниже представлено детальное описание терпенового профиля, продуцируемого данными растениями. Основные монотерпены и сесквитерпены выделены жирным шрифтом.
Таблица 5.1
Процентный показатель количества монотерпенов
| от тотальной ( | )ракции терпенов и диапазоны | |||
| Монотерпены | Кол-во (% от фракции терпенов) | Диапазон (±10%) | Диапазон (±25%) | Диапазон (±50%) |
| Пинен (а и β) | 29,34 | 26,41-32,27 | 22,01-36,68 | 14,67-44,01 |
| Мирцен | 29,26 | 26,33-32,19 | 21,95-36,58 | 14,63-43,89 |
| Лимонен | 5, 32 | 4,79-5,85 | 3,99-6,65 | 2,66-7,98 |
| Линалол | 4,50 | 4,05-4,95 | 3,38-5,63 | 2,25-6,75 |
| Вербенол (цис- и транс-) | 3,45 | 3,11-3,80 | 2,59-4,31 | 1,73-5,18 |
| Всего | 71,87 |
Фракция, содержащая монотерпены, составляет приблизительно 65-79% (вес./вес.) от тотальной фракции терпенов.
Таблица 5.2
Процентный показатель количества монотерпенов от всех монотерпенов
| Монотерпены | Кол-во (% от фракции монотерпенов) |
| Пинен (а и β) | 40,82 |
| Мирцен | 40,71 |
| Лимонен | 7,41 |
| Линалол | б, 26 |
- 14 029697
Таблица 5.3
Процентный показатель количества сесквитерпенов от тотальной фракции терпенов и диапазоны
| Се сквитерпены | Кол-во (% от фракции терпенов) | Диапазон (± 10%) | Диапазон (± 25%) | Диапазон (± 50%) |
| Кариофиллены (б и оксид) | 10,89 | 9,80-11,98 | 8,17-13,61 | 5,45-16,34 |
| Берготамен | 2,51 | 2,26-2,76 | 1,88-3,14 | 1,26-3,77 |
| Фарнезен (Ζ,Ε и а) | 3,43 | 3,09-3,77 | 2,57-4,29 | 1,72-5,15 |
| Гумулен (и эпоксид II) | 5, 04 | 4,54-5,54 | 3,78-6,30 | 2,52-7,56 |
| δ-Гуайен | 2,40 | 2,16-2,64 | 1,80-3,00 | 1,20-3,60 |
| Бисаболен | 3, 85 | 3,47-4,24 | 2,89-4,81 | 1,93-5,78 |
| Всего | 28,12 |
Фракция, содержащая сесквитерпены, составляет приблизительно 25-31% (вес./вес.) от тотальной фракции терпенов.
Таблица 5.4
Процентный показатель количества
сесквитерпенов от всех сесквитерпенов
| Сесквитерпены | Кол-во (% от фракции сесквитерпенов) |
| Кариофиллены (Г и оксид) | 38,73 |
| Берготамен | 8,93 |
| Фарнезен (Ζ,Ε и а) | 12,20 |
| Гумулен (и эпоксид II) | 17,92 |
| δ-Гуайен | 8,53 |
| Бисаболен | 13, 69 |
Количество основного сесквитерпена кариофиллена в процентном отношении от фракции, содержащей сесквитерпены, составляет приблизительно 35-43% (вес./вес.). Фракция сесквитерпенов также содержит второстепенный сесквитерпен гумулен, который представлен в количестве приблизительно 1620% (вес./вес.) от фракции сесквитерпенов.
Сравнительный пример 6. Применение СББУ (+/+) ΒΌ8 в модели генерализованных припадков
ΡΤΖ.
Данный сравнительный пример, ранее представленный в патентной заявке ΘΒ1005364.3 (неопубликованной), приведен здесь для целей сравнения.
Методика описана в примере 1.
СВБУ (+/+) ΒΌ8 вводили в четырех дозах, что определило дозировку СВБУ 50 и 100 мг/кг. Ниже в табл. 6.1 представлены полученные данные.
Таблица 6.1
| ΟΒϋν (+/+) ΒΌ5 (мг/кг) | Смертность (%) |
| 0 | 26, 3 |
| 50 | 16, 7 |
| 100 | 0 |
Как можно заметить, СВОУ (+/+) ΒΌ8 демонстрирует тенденцию к снижению смертности, связанной с припадками.
- 15 029697
Список литературы.
А1_ОЕК, В. Е. (2006) ΝοΙ 1оо ехсИес!? ТПапк уоиг епЬосаппаЫпоИз. Иеигоп, 51, 393-5.
АМЕЗ ГК. (1986) АпксопуЫзап! еФес! οί саппаЫс1ю1. 8ои1Ь А/псап МесНса! Ооигпа! 69:14.
АУОи, Μ, ίΟυνΕί, 1, ΡυΜΑΙΝ, К. & КОНЫЫС, К. (2005) Се11и1агапс1 то1еси1аг тесНаЫзтз οί ерНерзу ίη 1Ке Нитап Нгаю. Ргод №игоЫо1.
Β05ΤΑΝ0Ι, М. О. & ВАС1К1С1, Г. (2006) ТНе еФес1з οί ос1апо1 оп ρθηίοίΙΙίη 1пс1исес1 ерПерФогт ас!М1у ίη га!з: ап ίη νίνο з1ис1у. ЕрНерзу Рез, 71, 188-94.
ВКиЗТ, ΰ. С., N(3, 5. К., НАиЗЕК, Α. νν. & ЗиЗЗЕК, М. (1992) Магуиапа изе апй Фе пзк οί пеш опзе! зе1гигез. ТгапзАт СНп СНта1о1 Аззос, 103, 176-81.
00Ν3Κ0Ε, Р.Г., ννΟΟϋ, С.С. & В11СН5ВАиМ, Н. (1975) Ап1юопуи18ап1 №1иге οί МапНиапа Зтоктд. И.Атепсап МесНса! Аззос/аНоп 234 306-307
ΟΙΙΝΗΑ, ΰ. Μ., САК1_11\11, Ε. А, ΡΕΚΕΙΚΑ, А. Е., КАМОЗ, О. С, ΡΙΜΕΝΤΕΕ С., САСЫАК01, К., ЗАНМТО, \Л/. 1_., Ι_ΑΝϋΕΚ, Ν. & МЕСНОиЬАМ, К. (1980) СНгопю ас!т1П1з1гаЛоп οί саппаЫс11о11о Неа1Фу уо1ип1еегз апс1 ерИерИс райепф. РНагтасо1оду, 21, 175-85.
0ΑΧ/Ι3, Μ. I., ΚΟΝΕ3Ι, 1 & ЮУНЧСЕК, ϋ. М. (2003) А РгесФттаФ Ко1е ίοη ΙηΗίΗίϋοη оННе Ас1епу1а1е Сус1азе/Рго1еФ Ктазе А РаФшау ίη ЕКК АсМайоп Ьу СаппаЫпо1с1 КесерФг 1 ίη Ν1Ε-115 ЫеигоЫазФта СеИз. И.ΒίοΙ. СЬет., 278, 48973-48980.
0КЕ1ГиЗЗ, Г. Ε., ΒΑΝΟΑΙΙϋ, ΰ., ΗΕΝΚΙΚ3ΕΝ, О., ΚΙΙΒΙΟ-ϋΟΝΝΑΟΙΕυ, Γ.ΡΕΝΚΥ, ϋ. К. & 3ΕΙΝΟ, Μ. (1981) Ргороза! 1ог Γθνίδθό сПЫса! апс! е1ес1гоепсерНа1одгарЫс с1аззЙ1са11оп οί ерНерИс зе1гигез. ЕрПерз!а, 22, 489-501.
ΓΕΚΟΙΝΑΝϋ, К. Г., \/ΑΝ ϋΕΚ ΕΝϋΕ, к., ΒΟΝΟΕΚ5, I., 5ΕΙ.ΤΕΝ, 1 Ρ., ΗυίΖΙΝΚ, А. & Х/ЕКГИЛЗТ, Г. С. (2005) СаппаЫз--рзусНс815 ра1Н\л/ау Фс!ерепс1еп1 о!оФег1урез οί рзусНораФо1оду. ΒοίιίζορίΐΓ Рез, 79, 289-95.
ΓΙ5ΗΕΚ, К. 5., νΐΟΚΚΕΥ, В. С., 6ΙΒ50Ν, Ρ., ΗΕΚΜΑΝΝ, В., РЕЫСМСН, Р„ 5СНЕКЕК, А.
& МАЬКЕК, 3. (2000) ТНе 1трас1 οί ерНерзу Фот Фе райепГз регзресМе I. ϋβδοπρΐίοηδ апс1 зиЬуесМе регсерйопз. ЕрНерзу Рез, 41, 39-51.
САЗТАЫТ, Н. (1970) СНЫса1 ап б Е1ес1гоепсерНа1одгарНюа1 С1а8зШса1юп οί ЕрНерйс Зе1гигез. ЕрНерз/а, 11, 102-112.
Ι_ΙΙΤΖ, В. (2004) Оп-с1етапс1 асМайоп оННе епс!осаппаЫпо1с1 зуз1ет ίη 1Не соп1го1 οί пеигопа! ехсКаЬНКу апс1 ерНерФогт δθίζυτθδ. Вюскет РЬагтасо!, 68, 1691-8.
МАСК1Е, К. (2006) СаппаЫпоИ гесер1огз аз Фегареикс 1агде1з. Аппи Ρβν Ркагтасо!
ΤοχίοοΙ, 46, 101-22.
МССОКМ1СК, ϋ. А. & 00ΝΤΚΕΚΑ3, ϋ. (2001) Оп Фе се11 и 1аг апс1 пекл/огк Ьазез οί ерПерИс зЫгигез. Аппи РеуРпузю/, 63, 815-46.
МЕКИЗ, ΰ. К. (1970) Ргороза! ίο г ап 1п1егпайопа1 С1азз|Лсайоп οί Фе ЕрНерз1ез. ЕрПерз1а,
11, 114-119.
ΝΟ е! а1. (1990) ΙΙΙίοίί ά гид изе апс! 1Не пзк οί пет-опзе1 зе1гигез, Атепсап Иоита! οί Ер/с1етю1оду 132: 47-57.
ΟΒΑΥ, В. Э., ΤΑ30ΕΜΙΚ, Ε., ΤΙΙΜΕΚ, С., ΒΙ 1_<31 Ν, Η. Μ. & ЗЕКМЕТ, А. (2007) АпйерНерИс еФес!з οί дНгеНп оп реп(у1епе1е1гаго1е4пс1исес1 зе1гигез ίη га(з. РерМез, 28, 1214-9.
ΡΕΚΕΙΚΑ, М. В., ΡΚΕΙΤΑ5, К. I.., Α53Ι5, М. А., 511_УА, К. Г., ΕΟΝΤΕΙ_Ε5, Μ. Μ., ΓΚΕΙΤΑ5,
К. Μ. & ΤΑΚΑΗΑ3ΗΙ, К. N. (2007) 31ис1у рНагтасо1од1С οί 1Не ОАВАегдю апс1 д1и1ата1егдю кгидз оп зе1гигез апс1 з1аШз ерНерНсиз ίпс!исес1 Ьу рНосагрте ίη аки11 \Л/1з1аг га1з. Ыеигозс! Теф 419, 253-7.
ΡΕΚΤννΕΕ К. С., (2000) СаппаЫпоШ гесер1ог ПдапОз: сНп1са1 апс1 пеигорНагтасо1од1са1 сопзФегайопз, ΓβΙβνεηΙίο ФИиге (Фид сНзсоуегу апс1 с1еуе1ортеп1. Εχρ. Ορίη. 1т/ез1. Эгидз 9(7):
КА11СА, С., \А15\Л/Е0Е1_, I., ΖΕΚΒΕ, К., КЕИНОГГ, С. & КРЫС, М. (2004) ТНе го1е οί зирегохИе сПзтФазе апс1 а1рНа-ФсорНего1 ίη Фе όθνβίοριτιβηί οί зе1гигез апс1 ктсПФд 1пс1исес1 Ьу реп1у1епе1е1гаго1 - ФНиепсе οίΙΗθ гасЛса! зсауепдег а1рНа-рНепу1-1Ч-1ег1-Ьи1у1 ЫФопе. Вгат Рез, 1009, 203-12.
5А1\ЮЕК, ΰ. \Л/. (2003) ТНе ерИетю1оду οί ерНерзу Γθνίδίίθά. Сит Ορίη 1Теиго1, 16, 165-70.
3\Λ/ΑΝΝ, ΰ. \Л/. (2004) ТНе еФес1з οί зе1гигез оп Фе соппес1м1у апс1 сксиИгу οί 1Не с1еуе1ор1пд ЬгаФ. Меп! Ре1агс1 ϋβν азаЫ1 Рез Ρβν, 10, 96-100.
ΤΚΕΜΒΙ-Υ В. 5ΗΕΚΜΑΝ Μ. (1990) ОоиЫе-Ы|пс1 сНп1са! з!ис1у οί саппаЫс1ю1 аз а зесопкагу апйсопуи1зап1. Магциапа '90 1п1егпаИопа1 Соп/егепсе оп СаппаЫз апс1 СаппаЫпоМз. Ко1утрап, Сге1е, Ди1у 8-11, 1990.
ννίΝΟΕΚΟΗΙΙΚ, ϋ. (2004) СаппаЫз 1ог тесПса! ригрозез: сиШуайпд зЫепсе, Ал/еесНпд оиИНе ίίοΐίοη. Ьапсе1, 364, 315-6.
- 16 029697
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция, состоящая по существу из фитоканнабиноидов каннабидиварина (СВИУ) и каннабидиола (СВИ) для лечения эпилепсии.
- 2. Композиция по п.1, где эпилепсия, подвергающаяся лечению, представляет собой эпилепсию с генерализованными припадками.
- 3. Композиция по п.1 или 2, которая дополнительно содержит одно или более вспомогательных веществ.
- 4. Композиция по п.3, в которой СВИУ и СВИ присутствуют в соотношении от 7:1 до 1:2 (СВОУ:СВО).
- 5. Композиция по п.4, в которой каннабидиварин (СВИУ) и каннабидиол (СВИ) присутствуют в соотношении от 5:1 до 1:1 (СВОУ:СВО).
- 6. Композиция по п.3 или 4, в которой каннабидиварин (СВИУ) и каннабидиол (СВИ) присутствуют в соотношении от 4,5:1 до 2:1 (СВОУ:СВО).
- 7. Унифицированная доза композиции по любому из предшествующих пунктов, содержащая от 500 до 2000 мг каннабидиварина (СВИУ).
- 8. Унифицированная доза композиции по п.7, содержащая от 100 до 600 мг каннабидиола (СВИ).Максимальная тяжесть припадков для СВОУ (-/-) Βϋδ в ΡΤΖ модели эпилепсииМаксимальная тяжесть припадковДозовая группа
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1116789.7A GB2495118B (en) | 2011-09-29 | 2011-09-29 | A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD) |
| PCT/GB2012/052284 WO2013045891A1 (en) | 2011-09-29 | 2012-09-14 | A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (cbdv) and cannabidiol (cbd) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201490711A1 EA201490711A1 (ru) | 2014-09-30 |
| EA201490711A8 EA201490711A8 (ru) | 2018-02-28 |
| EA029697B1 true EA029697B1 (ru) | 2018-05-31 |
Family
ID=44994178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201490711A EA029697B1 (ru) | 2011-09-29 | 2012-09-14 | Фармацевтическая композиция, содержащая фитоканнабиноиды каннабидиварин (cbdv) и каннабидиол (cbd) |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10729665B2 (ru) |
| EP (2) | EP2760440A1 (ru) |
| JP (1) | JP6326695B2 (ru) |
| KR (1) | KR102107715B1 (ru) |
| CN (2) | CN108354914A (ru) |
| AR (1) | AR088047A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012314129B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014007519A8 (ru) |
| CA (1) | CA2845677C (ru) |
| CO (1) | CO6900149A2 (ru) |
| EA (1) | EA029697B1 (ru) |
| GB (2) | GB2514054A (ru) |
| IL (2) | IL231701B (ru) |
| MX (1) | MX367758B (ru) |
| MY (1) | MY171310A (ru) |
| SG (3) | SG2014011662A (ru) |
| TW (1) | TWI577373B (ru) |
| WO (1) | WO2013045891A1 (ru) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006054057A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Gw Pharma Limited | New use for cannabinoid |
| GB0425248D0 (en) | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoid |
| GB2471523A (en) | 2009-07-03 | 2011-01-05 | Gw Pharma Ltd | Use of tetrahydrocannibivarin (THCV) and optionally cannabidiol (CBD) in the treatment of epilepsy |
| TWI583374B (zh) * | 2010-03-30 | 2017-05-21 | Ｇｗ伐瑪有限公司 | 使用植物大麻素次大麻二酚（ｃｂｄｖ）來治療癲癇之用途 |
| GB2514054A (en) * | 2011-09-29 | 2014-11-12 | Gw Pharma Ltd | A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD) |
| EP2934512B1 (en) | 2012-12-18 | 2021-11-24 | Kotzker Consulting LLC | Use of cannabinoids and terpenes for treatment of organophosphate and carbamate toxicity |
| BR112015020332A2 (pt) | 2013-02-28 | 2017-07-18 | Full Spectrum Laboratories Ltd | processos de engenharia química e aparelhos para a síntese de compostos |
| US10441617B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Biotech Institute, Llc | Breeding, production, processing and use of medical cannabis |
| WO2014145490A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biotech Institute, Llc | Breeding, production, processing and use of specialty cannabis |
| GB2530001B (en) | 2014-06-17 | 2019-01-16 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy |
| GB2527599A (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Gw Pharma Ltd | Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy |
| JP6622793B2 (ja) | 2014-08-25 | 2019-12-18 | ティーウィノット テクノロジーズ リミテッド | カンナビノイド化合物を同時作製する装置及び方法 |
| CA2961410C (en) | 2014-09-16 | 2023-07-11 | India Globalization Capital, Inc. | Cannabinoid composition and method for treating pain |
| GB2531281A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| GB2531282A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2531278A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| US10350165B2 (en) * | 2014-12-12 | 2019-07-16 | Ojai Energetics Pbc | Methods and systems for forming stable droplets |
| JP2018505912A (ja) * | 2014-12-12 | 2018-03-01 | オーハイ エナジェティクス ピービーシー | マイクロカプセル化カンナビノイド組成物 |
| US10502750B2 (en) | 2014-12-23 | 2019-12-10 | Biotech Institute, Llc | Reliable and robust method for the analysis of cannabinoids and terpenes in cannabis |
| WO2016118391A1 (en) * | 2015-01-25 | 2016-07-28 | India Globalization Capital, Inc. | Composition and method for treating seizure disorders |
| CA3012599A1 (en) | 2015-01-26 | 2016-08-04 | Matthew W. Giese | Systems, apparatuses, and methods for classification |
| EP3250200A4 (en) | 2015-01-31 | 2018-09-19 | Constance Therapeutics, Inc. | Methods for preparation of cannabis oil extracts and compositions |
| US10238745B2 (en) | 2015-01-31 | 2019-03-26 | Constance Therapeutics, Inc. | Cannabinoid composition and products including α-tocopherol |
| US20160250270A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Ebbu, LLC | Compositions comprising combinations of purified cannabinoids, with at least one flavonoid, terpene, or mineral |
| EP3061510A1 (de) * | 2015-02-27 | 2016-08-31 | Bionorica Ethics GmbH | CPC Verteilungschromatographie von Cannabinoiden |
| CN107405314A (zh) * | 2015-02-27 | 2017-11-28 | 埃布公司 | 包含纯化的大麻素与至少一种类黄酮、萜或矿物质的组合的组合物 |
| WO2016176279A1 (en) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | The Regents Of The University Of California | Uses of cannabidiol for treatment of infantile spasms |
| BG112018A (bg) * | 2015-05-22 | 2016-11-30 | "Побелч-Гле" Оод | Метод за получаване на канабиноиден извлек от коноп |
| GB2539472A (en) | 2015-06-17 | 2016-12-21 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| WO2017013661A1 (en) * | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Phytopharma International Ltd. | Bee-ingestible compositions, methods of using same for producing honey and honey produced thereby |
| GB2541191A (en) * | 2015-08-10 | 2017-02-15 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| US10596159B2 (en) | 2015-08-12 | 2020-03-24 | India Globalization Capital, Inc. | Method and composition for treating cachexia and eating disorders |
| MX2018006381A (es) | 2015-11-24 | 2019-02-14 | Constance Therapeutics Inc | Composiciones de aceite de cannabis y metodos para preparacion de las mismas. |
| IL301006A (en) * | 2016-03-16 | 2023-04-01 | Buzzelet Development And Technologies Ltd | Cannobinoid compounds are rich in terpenes |
| GB2548873B (en) | 2016-03-31 | 2020-12-02 | Gw Res Ltd | Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome |
| US10499584B2 (en) | 2016-05-27 | 2019-12-10 | New West Genetics | Industrial hemp Cannabis cultivars and seeds with stable cannabinoid profiles |
| AU2017286659A1 (en) * | 2016-06-15 | 2019-01-17 | Ojai Energetics Pbc | Methods and compositions for reducing oxidative stress |
| CA3027862A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | India Globalization Capital, Inc. | Method and composition for treating seizure disorders |
| MX2018016411A (es) | 2016-06-29 | 2019-05-09 | Cannscience Innovations Inc | Resinas de cannabis descarboxiladas, usos de las mismas y metodos para elaborarlas. |
| GB2551987A (en) | 2016-07-01 | 2018-01-10 | Gw Res Ltd | Oral cannabinoid formulations |
| GB2551986A (en) | 2016-07-01 | 2018-01-10 | Gw Res Ltd | Parenteral formulations |
| CA3031810A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Zelda Therapeutics Operations Pty Ltd | Cannabis composition |
| GB2553139A (en) | 2016-08-25 | 2018-02-28 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma |
| CN110177543A (zh) | 2016-08-29 | 2019-08-27 | 凯诺比生长公司 | 包含纯化大麻素的水溶性组合物 |
| WO2018057596A1 (en) * | 2016-09-21 | 2018-03-29 | JC Pharma, Inc. | Method and composition for acute treatment of seizures |
| CN115887440A (zh) * | 2016-10-11 | 2023-04-04 | Gbs全球生物制药公司 | 用于治疗神经退行性疾病的含有大麻素的复合混合物 |
| BR102017010169A2 (pt) * | 2017-05-15 | 2019-02-26 | Remer Consultores Assessoria Empresarial Ltda. | composto, intermediário de síntese, uso na preparação de anticonvulsivante, composição farmacêutica anticonvulsivante |
| US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
| GB2557921A (en) | 2016-12-16 | 2018-07-04 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome |
| CN108236608B (zh) * | 2016-12-27 | 2020-05-08 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻二酚与氨己烯酸的药物组合物及其用途 |
| CN108245517B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-05-08 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻二酚与拉莫三嗪的药物组合物及其用途 |
| CN108245510B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-11-20 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻二酚与乙丙酰脲类抗癫痫药物的组合物及其用途 |
| CN108245499B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-11-20 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 大麻二酚与双链脂肪酸类抗癫痫药物的组合物及其用途 |
| CA3052146A1 (en) | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Gbs Global Biopharma, Inc. | Cannabinoid-containing complex mixtures for the treatment of mast cell-associated or basophil-mediated inflammatory disorders |
| US11974984B2 (en) | 2017-02-09 | 2024-05-07 | Caamtech, Inc. | Compositions and methods comprising a combination of serotonergic drugs |
| CA3052974A1 (en) * | 2017-02-09 | 2018-08-16 | CaaMTech, LLC | Compositions and methods comprising a psilocybin derivative |
| US20210346346A1 (en) | 2017-02-09 | 2021-11-11 | Caamtech, Inc. | Compositions comprising a serotonergic tryptamine compound |
| GB2559774B (en) | 2017-02-17 | 2021-09-29 | Gw Res Ltd | Oral cannabinoid formulations |
| WO2018217803A2 (en) | 2017-05-22 | 2018-11-29 | Growblox Life Sciences L.L.C. | Myrcene-containing complex mixtures targeting trpv1 |
| CN109106699A (zh) * | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 一种用于治疗癫痫的药物组合物、其制备方法及用途 |
| WO2019003163A2 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Buzzelet Development And Technologies Ltd. | CANNABINOID PRODUCT ENRICHED IN TERPENE GOOD FOR WOMEN'S HEALTH |
| SG11202001725SA (en) * | 2017-09-01 | 2020-03-30 | Pureform Global Inc | Synthetic cannabidiol compositions and methods of making the same |
| CN109498606A (zh) | 2017-09-15 | 2019-03-22 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 一种含有大麻二酚和/或次大麻二酚的组合物及其在治疗痛经中的应用 |
| CN109498605B (zh) * | 2017-09-15 | 2020-12-01 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 一种治疗妇科炎症的组合物及其在外用组合物中的应用 |
| US11179340B2 (en) * | 2017-12-29 | 2021-11-23 | TGC Network LLC | Cannabidiol dosage form |
| GB2569961B (en) | 2018-01-03 | 2021-12-22 | Gw Res Ltd | Pharmaceutical |
| WO2019152736A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Canopy Holdings, LLC | Hemp powder |
| US20210022305A1 (en) * | 2018-03-12 | 2021-01-28 | Bomi LLC | A humulus plant variant and extracts thereof |
| WO2019180706A1 (en) * | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Bol Pharma Ltd. | Methods and compositions for treating epilepsy and associated disorders |
| GB201806953D0 (en) | 2018-04-27 | 2018-06-13 | Gw Res Ltd | Cannabidiol Preparations |
| WO2020077153A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Canopy Holdings, LLC | Synthesis of cannabigerol |
| US20210392943A1 (en) * | 2018-11-09 | 2021-12-23 | Cronos Group Inc. | Liquid composition for an electronic vapor device |
| GB2583526A (en) | 2019-05-03 | 2020-11-04 | Gw Res Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of tuberous sclerosis complex |
| CN112047973B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-11-18 | 上海科技大学 | 一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途 |
| BR112022003557A2 (pt) * | 2019-08-27 | 2022-05-24 | Herbolea Biotech S P A | Concentrado e isolado de canabinoide, método de obtenção dos mesmos e uso dos mesmos |
| US12016829B2 (en) | 2019-10-11 | 2024-06-25 | Pike Therapeutics Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders |
| WO2021074790A1 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | Pike Therapeutics, Inc., 1219014 B.C. Ltd. | Transdermal delivery of cannabidiol |
| GB201916974D0 (en) * | 2019-11-21 | 2020-01-08 | Gw Res Ltd | Cannabidol-type cannabinoid compound |
| GB201916977D0 (en) * | 2019-11-21 | 2020-01-08 | Gw Res Ltd | Cannibidol-type cannabinoid compound |
| CN113116867B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-08-23 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | 一种预防和/或治疗流感的组合物 |
| GB202002754D0 (en) | 2020-02-27 | 2020-04-15 | Gw Res Ltd | Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus |
| US11160757B1 (en) | 2020-10-12 | 2021-11-02 | GW Research Limited | pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations |
| GB2604132A (en) | 2021-02-25 | 2022-08-31 | Gw Res Ltd | Use of cannabidiol and clobazam in the treatment of childhood-onset epilepsy syndromes |
| KR20240116350A (ko) | 2023-01-20 | 2024-07-29 | (주)인벤티지랩 | 칸나비디올을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6949582B1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-09-27 | Wallace Walter H | Method of relieving analgesia and reducing inflamation using a cannabinoid delivery topical liniment |
| WO2007138322A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Gw Pharma Limited | New use for cannabinoid |
| WO2011001169A1 (en) * | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Gw Pharma Limited | Use of one or a combination of phyto-cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2478595A (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-14 | Gw Pharma Ltd | Phytocannabinoids for use in the treatment of cancer |
| WO2011121351A1 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Gw Pharma Limited | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (cbdv) in the treatment of epilepsy |
| WO2012093255A1 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Gw Pharma Limited | Use of the phytocannabinoid cannabidiol (cbd) in combination with a standard anti-epileptic drug (saed) in the treatment of epilepsy |
Family Cites Families (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1005364A (en) | 1963-09-12 | 1965-09-22 | Du Pont | Columbium-base alloys |
| US6403126B1 (en) | 1999-05-26 | 2002-06-11 | Websar Innovations Inc. | Cannabinoid extraction method |
| DE10051427C1 (de) | 2000-10-17 | 2002-06-13 | Adam Mueller | Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrocannabinol- und Cannabidiol-haltigen Extraktes aus Cannabis-Pflanzenmaterial sowie Cannabis-Extrakte |
| NZ527289A (en) | 2001-02-14 | 2005-05-27 | Gw Pharma Ltd | Lipophilic medicaments and their administration via mucosal surfaces |
| GB0103638D0 (en) * | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Gw Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical formulations |
| GB2381450B (en) | 2001-10-31 | 2006-05-31 | Gw Pharma Ltd | Compositions for administration of natural or synthetic cannabinoids by vaporisation |
| GB0202385D0 (en) * | 2002-02-01 | 2002-03-20 | Gw Pharma Ltd | Compositions for the treatment of nausea,vomiting,emesis,motion sicknes or like conditions |
| ITPD20020138A1 (it) | 2002-05-24 | 2003-11-24 | Matteo Bevilacqua | Composizione di sostanze a base terpenica, metodo di preparazione e metodo di dispersione in ambiente della medesima. |
| DE10226494A1 (de) | 2002-06-14 | 2004-01-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Filmförmige mucoadhäsive Darreichungsformen zur Verabreichung von Cannabis-Wirkstoffen |
| SI1542657T1 (sl) | 2002-08-14 | 2012-04-30 | Gw Pharma Ltd | Kanabinoidne kapljevite formulacije za sluzniäśno administracijo |
| ES2592531T3 (es) | 2002-08-14 | 2016-11-30 | Gw Pharma Limited | Extracción de canabinoides farmacéuticamente activos de materiales vegetales |
| GB0222077D0 (en) | 2002-09-23 | 2002-10-30 | Gw Pharma Ltd | Methods of preparing cannabinoids from plant material |
| US20040110828A1 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-10 | Chowdhury Dipak K. | Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof |
| WO2006054057A2 (en) | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Gw Pharma Limited | New use for cannabinoid |
| GB0425248D0 (en) | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoid |
| TWI366460B (en) | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
| US20070060638A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-15 | Olmstead Mary C | Methods and therapies for potentiating therapeutic activities of a cannabinoid receptor agonist via administration of a cannabinoid receptor antagonist |
| GB2434312B (en) | 2006-01-18 | 2011-06-29 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents |
| US9877928B2 (en) | 2006-05-30 | 2018-01-30 | Air Systems, Inc. | Gear drive damper |
| WO2008019146A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Insys Therapeutics Inc. | Aqueous dronabinol formulations |
| WO2008021394A2 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Theraquest Biosciences, Llc | Pharmaceutical formulations of cannabinoids and method of use |
| WO2008094181A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders |
| CN101040855A (zh) | 2007-04-12 | 2007-09-26 | 杨喜鸿 | 含有利莫那班和泊洛沙姆的组合物、固体分散体及其制备和药物应用 |
| GB2448535A (en) | 2007-04-19 | 2008-10-22 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoid-containing plant extracts |
| US9084771B2 (en) | 2007-05-17 | 2015-07-21 | Sutter West Bay Hospitals | Methods and compositions for treating cancer |
| GB2449691A (en) | 2007-05-31 | 2008-12-03 | Gw Pharma Ltd | A reference plant lacking medicinal active compound expression |
| GB2450753B (en) | 2007-07-06 | 2012-07-18 | Gw Pharma Ltd | New Pharmaceutical formulation |
| EP2023121A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-02-11 | Bp Oil International Limited | Optical cell |
| EP2176208B1 (en) | 2007-07-30 | 2015-01-21 | Zynerba Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same |
| CA2698752A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Insys Therapeutics Inc. | Oral cannabinoid liquid formulations and methods of treatment |
| GB2456183A (en) | 2008-01-04 | 2009-07-08 | Gw Pharma Ltd | Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament |
| GB2459637B (en) | 2008-01-21 | 2012-06-06 | Gw Pharma Ltd | New use for cannabinoids |
| US9023322B2 (en) | 2008-03-26 | 2015-05-05 | Stichting Sanammad | Chewing gum compositions comprising cannabinoids |
| GB2478072B (en) | 2008-06-04 | 2012-12-26 | Gw Pharma Ltd | Anti-tumoural effects of cannabinoid combinations |
| GB2478074B (en) | 2008-06-04 | 2012-12-26 | Gw Pharma Ltd | Anti-tumoural effects of cannabinoid combinations |
| EP2341903A1 (en) | 2008-07-31 | 2011-07-13 | Bionorica Research GmbH | Cannabinoids for use in treating or preventing cognitive impairment and dementia |
| US20120202891A1 (en) | 2009-04-29 | 2012-08-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use |
| BRPI1014139A2 (pt) | 2009-06-29 | 2016-04-26 | Bender Analytical Holding Bv | sistema de liberação de fármacos compreendendo polioxazolina e um agente biotivo. |
| US8735374B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-05-27 | Intelgenx Corp. | Oral mucoadhesive dosage form |
| GB2479153B (en) * | 2010-03-30 | 2014-03-19 | Gw Pharma Ltd | The phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy |
| TR201808244T4 (tr) | 2010-08-04 | 2018-07-23 | Gruenenthal Gmbh | Nöropatik ağrının tedavisi için 6'-floro-(n-metil- veya n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro[siklohekzan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin içeren farmasötik dozaj formu. |
| WO2012033478A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Murty Pharmaceuticals, Inc. | An improved oral dosage form of tetrahydrocannabinol and a method of avoiding and/or suppressing hepatic first pass metabolism via targeted chylomicron/lipoprotein delivery |
| US8895537B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating cardiovascular diseases |
| CA2737447A1 (en) | 2011-04-27 | 2012-10-27 | Antony Paul Hornby | Hayley's comet |
| GB201111261D0 (en) * | 2011-07-01 | 2011-08-17 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuro-degenerative diseases or disorders |
| RU2639120C2 (ru) | 2011-08-26 | 2017-12-19 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Лечение с использованием ацетата эсликарбазепина или эсликарбазепина |
| GB2514054A (en) * | 2011-09-29 | 2014-11-12 | Gw Pharma Ltd | A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD) |
| GB2496687A (en) | 2011-11-21 | 2013-05-22 | Gw Pharma Ltd | Tetrahydrocannabivarin (THCV) in the protection of pancreatic islet cells |
| US9254272B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-02-09 | Sutter West Bay Hospitals | Resorcinol derivatives |
| DE102012105063C5 (de) | 2012-06-12 | 2023-09-14 | Thc Pharm Gmbh The Health Concept | Stabilisierung von Cannabinoiden und deren pharmazeutischen Zubereitungen |
| US9345771B2 (en) | 2012-10-04 | 2016-05-24 | Insys Development Company, Inc. | Oral cannabinoid formulations |
| CN103110582A (zh) | 2013-03-04 | 2013-05-22 | 上海医药工业研究院 | 大麻酚类化合物微乳剂及其制备方法 |
| WO2014145490A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biotech Institute, Llc | Breeding, production, processing and use of specialty cannabis |
| DK2976074T3 (da) | 2013-03-19 | 2020-03-30 | Univ Pompeu Fabra | Antagonister af cannabinoid-receptoren CB1 til anvendelse ved behandling af sygdomme associeret med neuronale dendritiske anormaliteter |
| US9549909B2 (en) | 2013-05-03 | 2017-01-24 | The Katholieke Universiteit Leuven | Method for the treatment of dravet syndrome |
| US20150181924A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-07-02 | Michael R. Llamas | Cannabidiol liquid composition for smoking |
| US9259449B2 (en) | 2014-01-07 | 2016-02-16 | Joshua Michael Raderman | Method for modifying THC content in a lipid-based extract of cannabis |
| US10052339B2 (en) | 2014-03-21 | 2018-08-21 | Bodybio Inc. | Methods and compositions for treating symptoms of diseases related to imbalance of essential fatty acids |
| AU2015266897B2 (en) | 2014-05-29 | 2020-07-30 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Stable cannabinoid formulations |
| GB2530001B (en) | 2014-06-17 | 2019-01-16 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy |
| WO2016022936A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Murty Pharmaceuticals, Inc. | An improved oral gastrointestinal dosage form delivery system of cannabinoids and/or standardized marijuana extracts |
| CA2859934A1 (en) | 2014-09-22 | 2016-03-22 | A. Paul Hornby | Hayley's comet ii |
| GB2531282A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2531280A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| GB2531278A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| GB2531281A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| CN107205960A (zh) | 2014-10-21 | 2017-09-26 | 联合大麻公司 | 大麻提取物及其制备和使用方法 |
| US10172786B2 (en) | 2014-12-16 | 2019-01-08 | Axim Biotechnologies, Inc. | Oral care composition comprising cannabinoids |
| WO2016118391A1 (en) | 2015-01-25 | 2016-07-28 | India Globalization Capital, Inc. | Composition and method for treating seizure disorders |
| JP2018507262A (ja) | 2015-03-02 | 2018-03-15 | アフギン ファーマ, エルエルシーAfgin Pharma, Llc | カンナビノイドを用いた、局所局部的神経作用療法 |
| EP3270896A4 (en) | 2015-03-19 | 2018-09-12 | One World Cannabis Ltd. | Preparations of cannabis emulsions and methods thereof |
| GB2539472A (en) | 2015-06-17 | 2016-12-21 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2541191A (en) | 2015-08-10 | 2017-02-15 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2548873B (en) | 2016-03-31 | 2020-12-02 | Gw Res Ltd | Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome |
| GB2551985B (en) | 2016-07-01 | 2019-01-30 | Gw Res Ltd | Novel formulation |
| GB2551987A (en) | 2016-07-01 | 2018-01-10 | Gw Res Ltd | Oral cannabinoid formulations |
| GB2553139A (en) | 2016-08-25 | 2018-02-28 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma |
-
2011
- 2011-09-29 GB GB1414813.4A patent/GB2514054A/en not_active Withdrawn
- 2011-09-29 GB GB1116789.7A patent/GB2495118B/en active Active
-
2012
- 2012-09-14 CN CN201810149043.4A patent/CN108354914A/zh active Pending
- 2012-09-14 SG SG2014011662A patent/SG2014011662A/en unknown
- 2012-09-14 AU AU2012314129A patent/AU2012314129B2/en active Active
- 2012-09-14 MY MYPI2014000407A patent/MY171310A/en unknown
- 2012-09-14 SG SG10202103035YA patent/SG10202103035YA/en unknown
- 2012-09-14 WO PCT/GB2012/052284 patent/WO2013045891A1/en active Application Filing
- 2012-09-14 JP JP2014532465A patent/JP6326695B2/ja active Active
- 2012-09-14 US US14/345,968 patent/US10729665B2/en active Active
- 2012-09-14 MX MX2014003310A patent/MX367758B/es active IP Right Grant
- 2012-09-14 CN CN201280047000.6A patent/CN103826621A/zh active Pending
- 2012-09-14 SG SG10201608014RA patent/SG10201608014RA/en unknown
- 2012-09-14 KR KR1020147009091A patent/KR102107715B1/ko active IP Right Grant
- 2012-09-14 BR BR112014007519A patent/BR112014007519A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-09-14 EP EP12761795.9A patent/EP2760440A1/en not_active Withdrawn
- 2012-09-14 EA EA201490711A patent/EA029697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-14 CA CA2845677A patent/CA2845677C/en active Active
- 2012-09-14 EP EP20192084.0A patent/EP3821885B1/en active Active
- 2012-09-21 TW TW101134706A patent/TWI577373B/zh active
- 2012-09-26 AR ARP120103556A patent/AR088047A1/es unknown
-
2014
- 2014-03-12 CO CO14052996A patent/CO6900149A2/es unknown
- 2014-03-25 IL IL231701A patent/IL231701B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-12-10 US US16/709,401 patent/US11318109B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-19 IL IL280294A patent/IL280294B2/en unknown
-
2022
- 2022-01-14 US US17/576,868 patent/US20220387347A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6949582B1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-09-27 | Wallace Walter H | Method of relieving analgesia and reducing inflamation using a cannabinoid delivery topical liniment |
| WO2007138322A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Gw Pharma Limited | New use for cannabinoid |
| WO2011001169A1 (en) * | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Gw Pharma Limited | Use of one or a combination of phyto-cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2478595A (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-14 | Gw Pharma Ltd | Phytocannabinoids for use in the treatment of cancer |
| WO2011121351A1 (en) * | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Gw Pharma Limited | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (cbdv) in the treatment of epilepsy |
| WO2012093255A1 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Gw Pharma Limited | Use of the phytocannabinoid cannabidiol (cbd) in combination with a standard anti-epileptic drug (saed) in the treatment of epilepsy |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA029697B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фитоканнабиноиды каннабидиварин (cbdv) и каннабидиол (cbd) | |
| US12023305B2 (en) | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) in the treatment of epilepsy | |
| GB2479153A (en) | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) in the treatment of epilepsy | |
| GB2527599A (en) | Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy | |
| TW201306826A (zh) | 植物大麻素大麻二酚（ｃｂｄ）與標準抗癲癇藥物（ｓａｅｄ）組合於治療癲癇之用途 | |
| PT2448637E (pt) | Utilização de um fitocanabinóide ou de uma combinação de fitocanabinóides no tratamento da epilepsia | |
| GB2487183A (en) | Cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy | |
| WHALLEY et al. | Patent 2794620 Summary | |
| NZ622424B2 (en) | A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (cbdv) and cannabidiol (cbd) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |