KR102107715B1

KR102107715B1 - 피토칸나비노이드 칸나비디바린(ｃｂｄｖ) 및 칸나비디올(ｃｂｄ)를 포함한 약학적 조성물

Info

Publication number: KR102107715B1
Application number: KR1020147009091A
Authority: KR
Inventors: 벤자민 왈리; 클레어 윌리암스; 게리 스티븐스; 토마스 힐
Original assignee: 지더블유 파마 리미티드; 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2012-09-14
Publication date: 2020-05-07
Also published as: GB201414813D0; TW201318620A; EP3821885A1; SG2014011662A; US10729665B2; SG10201608014RA; CN103826621A; IL231701A0; US11318109B2; GB201116789D0; MX2014003310A; SG10202103035YA; CN108354914A; EA201490711A1; IL280294A; MY171310A; JP2014528402A; US20140243405A1; EA201490711A8; US20220387347A1

Abstract

본 발명은 피토칸나비노이드 칸나비디바린(CBDV) 및 칸나비디올(CBD)을 포함하거나 이들로 필수적으로 구성되는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 간질에서 발생하는 바와 같은, 중추신경계, 경련 또는 발작의 과-흥분성을 특징으로 하는 신경 질환의 치료에 사용하기에 특히 안전하고 효과적이다. 바람직하게 CBDV 및 CBD는 칸나비스의 하나 이상의 비-칸나비노이드 성분, 예를 들면 하나 이상의 테르펜 또는 테르펜 분획(fraction)과 함께 존재한다. 더 구체적으로, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 칸나비크로멘형 화합물(cannabichromene type compound)을 포함한다. 구체적으로 칸나비크로멘 프로필 이형(cannabichromene propyl variant, CBCV) 및/또는 칸나비크로멘 (CBC)이다. 더 구체적으로 본 발명의 조성물에는 또한, 일반적으로 유의성있는 양의 CBDV 및/또는 CBD를 함유하도록 유발된 칸나비스 화학형(chemotype)에 유의성있는 양으로 존재할, 특히 테트라히드로칸나비놀 (THC) 및 테트라칸나비바린 (THCV)을 포함한, 기타 칸나비노이드가 없거나 실질적으로 없다.

Description

피토칸나비노이드 칸나비디바린(ＣＢＤＶ) 및 칸나비디올(ＣＢＤ)를 포함한 약학적 조성물{A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD)}

본 발명은 피토칸나비노이드 칸나비디바린(CBDV) 및 칸나비디올(CBD)을 포함하거나 이들로 필수적으로 구성되는(consisting essentially of) 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 간질(epilepsy)에서 발생하는 바와 같은, 중추신경계의 과-흥분성(hyper-excitability), 경련 또는 발작을 특징으로 하는, 신경 질환 (neurological condition)의 치료에 사용하기에 특히 안전하고 효과적이다.

바람직하게 CBDV 및 CBD는 하나 이상의 칸나비스의 비-칸나비노이드(non-cannabinoid) 성분, 예를 들면 하나 이상의 테르펜(terpene) 또는 테르펜 분획(fraction)과 함께 존재한다.

더 구체적으로 본 발명의 조성물은 하나 이상의 칸나비크로멘형 화합물(cannabichromene type compound)을 더 포함한다. 특히 칸나비크로멘 프로필 이형(cannabichromene propyl variant, CBCV) 및/또는 칸나비크로멘(CBC)이다.

더 구체적으로 본 발명의 조성물은 또한 일반적으로 유의성있는 양의 CBDV 및/또는 CBD를 함유하도록 유발된(bred) 칸나비스 화학형(chemotype)에 유의성있는 양으로 존재할, 특히 테트라히드로칸나비놀(THC) 및 테트라히드로칸나비바린(THCV)을 포함한, 기타 칸나비노이드가 없거나 실질적으로 없다.

간질(epilepsy)은 전세계 대략 5천만명에게 영향을 미치는 광범위한 질환을 나타내는 만성 신경 장애이다 (Sander, 2003). 신체 내부의 '엔도칸나비노이드(endocannabinoid)' 계의 이해의 증진은 칸나비노이드계 의약품이 이러한 중추신경계의 과흥분(hyperexcitability) 장애를 치료하는 가능성을 가질 수 있다는 암시를 가져왔다 (Mackie, 2006, Wingerchuk, 2004, Alger, 2006).

칸나비스(cannabis)는 경련유발(pro-convulsant) (Brust et al., 1992) 및 항경련(anticonvulsant) 효과 모두에 기인했다. 따라서, 칸나비노이드가 여전히 밝혀진(unmasked) 치료적 항경련을 나타내는지 또는, 반대로, 칸나비스의 레크리에이션 및 의약품으로서의 사용자에게 잠재적인 위험 인자를 나타내는지를 결정하는 것이 남아있다 (Ferdinand et al., 2005).

1975년에 Consroe 등은 표준 치료(페노바르비탈(phenobarbital) 및 페노티인(phenytoin)이 발작을 제어할 수 없는 젊은 남성의 사례를 기재하였다. 그가 사교적으로 칸나비스를 흡연하기 시작하였을 때, 그는 발작이 없었다. 그러나, 그가 칸나비스만을 흡수했을 때, 발작이 재발하였다. 그들은 '마리화나가 인간 간질에서 항경련 효과를 가질 수 있다'라고 결론을 내렸다.

Ng (1990)에 의한 연구는 그들의 첫 번째 발작 후 병원에 입원한 308명의 간질 환자의 더 큰 집단을 포함하였다. 그들은 발작이 없었던 294명의 환자의 대조 집단과 비교되었고, 칸나비스의 이용이 발작이 일어날 가능성을 낮추는 것으로 보이는 것으로 확인되었다. 그러나, 이 연구는 반대로 '연구는 병원 입원 전 건강 상태의 지표(measure)fmf 포함하지 않고 그들의 건강 상태의 차이가 그들의 약물 사용에 영향을 주었을 수 있기' 때문에, '약한(weak)' 것으로 주장된 의학협회의 보고서(Institute of Medicine report) (1999)에서 비판되었다.

3개의 대조 시험(controlled trial)은 칸나비디올의 항-간질 가능성을 조사하였다. 각각, 칸나비디올을 전신성 대발작(generalised grand mal) 또는 국소 발작 (focal seizures)의 고통받는 사람(sufferer)에게 경구 형태로 주었다.

Cunha 등 (1980)은 통상적 약물(conventional medication)로 회복되지 않았던 16명의 대발작 환자에 대한 연구를 보고하였다. 그들은 평상시 약물(regular medication)과 200-300 mg의 칸나비디올 또는 위약을 받았다. CBD를 받은 환자 중 3명은 완전한 개선(complete improvement), 2명은 부분적 개선, 2명은 미약한(minor) 개선을 나타낸 반면, 1명은 변화가 없었다. 유일한 원하지 않은 효과는 경증 진정(mild sedation)이었다. 위약을 받은 환자 중, 1명은 개선되었고, 7명은 변화가 없었다.

Ames (1986)는 12명의 간질 환자에게 표준 항간질 약물 외에 1일 200-300 mg의 칸나비디올을 투여한 것인 덜 성공적 연구를 보고하였다. 발작 빈도에서 유의성있는 개선이 없는 것으로 보였다.

Trembly 등 (1990)은 10개월 동안 1일 900-1200 mg의 칸나비디올을 투여받은 1명의 환자에 의한 공개 시험(open trial)을 수행하였다. 발작 빈도는 이 단일 환자에서 현저하게 감소되었다.

CBD가 유익할 수 있다고 시사하는 개시 외에, 표준 치료(페노바르비탈 및 페니토인(phenoytin))에 반응하지 않는 5명의 보호시설의 아동(institutionalized children)에게 테트라히드로칸나비놀(THC)을 투여한 보고(Davis & Ramsey)가 있다. 한 명은 완전히 발작이 제거되었고, 한 명은 거의 완전히 발작이 없어졌으며, 다른 세 명은 전보다 더 악화되지 않았다.

WO 2006/054057에, 칸나비노이드 테트라히드로칸나비바린(THCV)이 항간질제(anti-epilepitc)로 작용할 수 있다는 것이 시사되었다. 그러나, 이 문헌에서 주된 교시는 THCV가 CB1 길항제로 작용한다는 결정이다.

출원 WO 2007/138322는 CBD가 CB1 및 CB2 수용체에서 역효능제(inverse agonists)가 된다는 것을 보여주고, 이 화합물 및 CBDV를 포함한 구조적으로 관련된 화합물이 이러한 수용체가 관여된 광범위한 질환에서 치료적 이익을 가질 수 있다는 것을 시사한다. 더 구체적으로 데이터는 칸나비노이드 CBD가 랫트에서 체중을 감소시켰다는 것을 보여준다.

그러나, 칸나비노이드에 대한 다른 연구는 THC에 대한 THCV의 구조적 유사성에도 불구하고, 이 두 화합물이 CB1 수용체에서 매우 다르게 작용한다는 것을 보여주었고, 그 결과 프로필 칸나비노이드 유사체(propyl cannabinoid analog)가 그의 펜틸 등가물로서 작용할 것이라는 결론에 도달하지 않는다.

또한, 2007년에 Deshpande 등에 의한 연구는 CB1 길항제 리모나반트(rimonabant)가 경련유발제(pro-convulsant)라는 것을 확립하였고; 이 연구는 CB1 수용체의 길항작용이 간질 활성(epileptic activity)을 유발하였다는 것을 보여주었다. 이 연구로부터의 추정(inference)은 CB1 수용체의 길항제로 작용하는 칸나비노이드가 항경련제로서 유용하지 않을 수 있고; 실제로 그들은 이러한 질환을 악화시킬 수 있다는 것이다.

출원 WO 2007/083098은 신경보호 특성을 갖는 칸나비스 식물 추출물의 용도를 기재한다. THC 및 CBD를 포함하는 칸나비노이드 추출물은 이러한 의약 분야에서 그의 순수한 대응물보다 더 효과적인 것으로 확인되었다.

출원 WO 02/064109는 칸나비노이드 THC 및 CBD가 사용되는 것인 약학적 제제를 기재한다. 이 출원은 이러한 칸나비노이드의 프로필 유사체(propyl analogs)도 이러한 제제에 이용될 수 있다고 명시까지 한다. 이 출원이 기재된 이후, THCV가 THC와는 매우 다른 방식으로 거동하고 따라서 칸나비노이드의 프로필 유사체가 그의 프로필 대응물과 유사한 방식으로 작용할 수 있다는 가정은 이제 유효하지 않다는 것이 확인되었다.

출원 GB2471565은 전신성 발작(generalized seizure)의 치료를 위한 THCV의 용도를 기재한다; 또한 THCV와 조합된 CBD의 용도도 기재한다.

출원 GB1005364.3 (미공개)은 간질 치료에서의 CBDV의 용도를 기재한다.

간질 질환(condition of epilepsy)은 질병(disease)을 치료하기 매우 어렵고, 부분적으로, 환자마다 다양한 발작 감수성(seizure susceptibility)으로 인해40개 보다 많은 인식가능한 종류의 간질 증후군(epileptic syndrome)이 있고 (McCormick and Contreras, 2001, Lutz, 2004), 과제(challenge)는 이러한 상이한 종류에 대한 효과적인 약물을 찾는 것이다.

신경 활성(neuronal activity)은 적절한 뇌 기능의 전제조건이다. 그러나, 신경 활성의 흥분성-억제성 평형(excitatory-inhibitory equilibrium)의 교란은 간질성 발작을 유도할 수 있다. 이러한 간질성 발작은 2개의 기본 범주로 분류될 수 있다:

a) 부분 발작, 및

b) 전신성 발작(generalised seizure).

부분 발작(partial seizure)은 특정 뇌 영역에서 기원하고, 대부분 일반적으로 (해마를 함유한) 측두엽 (temporal lobes)에 국소화되는 반면, 전신성 발작은 부분적 발작의 이차 전신화(secondary generalisation)로서 전체 전뇌(entire forebrain)에서 나타난다 (McCormick and Contreras, 2001, Lutz, 2004). 국제간질연맹(International League Against Epilepsy)이 1969년 간질성 발작의 분류 체계(classification scheme)를 발표하기 전까지는, 이러한 부분 발작 및 전신성 발작 분류의 개념은 일반적이지 않았다 (Merlis, 1970, Gastaut, 1970, Dreifuss et al., 1981).

또한, 국제간질연맹은 부분발작을 의식 상태의 존재 또는 손상에 따라, 이들을 단순 부분 발작과 복잡 부분 발작으로 분류하였다(Dreifuss et al., 1981).

또한, 국제간질연맹은 전신성 발작을 다수의 임상적 발작 종류로 분류하였으며, 이들 중 일부의 개요가 하기에 기재된다:

결여 발작(absence seizure)은 종종 갑작스런 발병(sudden onset) 및 진행중인 활동의 중단을 갖는 것으로 발생한다. 또한, 말하기(speech)가 단지 수 초 지속하는 발작에 의해 둔화되거나 방해된다(Dreifuss et al., 1981).

"대발작(grand mal)"으로 종종 알려진, 긴장성-간대성 발작(tonic-clonic seizure)은 가장 빈번하게 접하는 전신성 발작이다(Dreifuss et al., 1981). 이 전신성 발작 종류는 2개의 단계를 갖는다: 긴장성 근수축(tonic muscle contraction)이 경련성 움직임의 간대성 단계(clonic stage of (convulsive movement)로 진행된다. 환자는 발작 내내 및 그 후 다양한 기간 동안 무의식으로 남는다.

"적하 발작(drop attacks)"으로 알려진 무긴장성 발작(Atonic seizures)은 신체 내 특정 근육, 근육군(muscle group) 또는 모든 근육에 대한 근긴장도(muscle tone)의 갑작스런 상실의 결과이다(Dreifuss et al., 1981).

간질성 발작의 발병은 장기간 건강 영향(long-term health implication)을 겪는 환자에게 생명을 위협할 수 있다 (Lutz, 2004). 이러한 영향은 다수의 형태로 나타날 수 있다:

ㆍ 정신 건강 문제 (예를 들면, 유년기(childhood)에 정상 글루타메이트 (glutamatergic) 시냅스 발달의 방해);

ㆍ 인지 결함(cognitive deficit) (예를 들면, 학습고 기억을 저장하는 해마의 신경 회로의 능력 저하); 및

ㆍ 형태학적 변화(morphological change) (예를 들면, 흥분독성 (excitotoxicity)의 결과로 내측 측두엽 간질(mesial temporal lobe epilepsy)을 나타내는 환자에서 해마의 CA1 및 CA3 영역에서 뉴런의 선택적 손실) (Swann, 2004, Avoli et al., 2005).

또한 간질은 환자의 생활방식에 크게 영향을 미쳐서, 잠재적으로, 긴 무발작(seizure-free) 기간을 갖지 않는다면 대발작(grand mal seizure) 또는 일상적인 작업의 수행 불능 또는 차의 운전 불능으로 인한 결과적 손상(consequential injury)(예를 들면, 두부외상)을 두려워하면서 산다는 것이 주목할 만하다(Fisher et al., 2000).

1980년대/1990년대에 간질에서 CBD에 대한 역사적 연구에도 불구하고, 항-경련제 분야의 연구는 간질의 치료에 사용하기 위해 현재 승인된 많은 다른 후보물질에 초점을 맞추었다. 이러한 약물은 아세토졸라미드 (acetozolamide), 카르바마제핀(carbamazepine), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 에토숙시미드(ethosuximide), 에스리카르바제핀 아세테이트(eslicarbazepine acetate), 가바펜틴(gabapentin), 라코사미드(lacosamide), 라모트리진(lamotriquine), 레베티라세탐(levetiracetam), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 페노바르비탈(Phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프레가발린(pregabalin), 프리미돈(primidone), 루피나미드(rufinamide), 소듐 발프로에이트(sodium valproate), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 발프로에이트(valproate), 비가바트린(vigabatrin), 및 조니사미드(zonisamide)를 포함한다.

이들 중 일부의 작용 방식은 이해되고, 다른 것에 대해서는 알려져있지 않다. 일부의 작용 방식이 하기 표 1에 기재된다: (Schachter SC. Treatment of seizures. In: Schachter SC, Schomer DL, eds. The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy. San Diego, CA: Academic Press; 1997. p. 61-74로부터 조정됨.)

표 1.

그러나, 지난 20년에 걸쳐 간질의 치료를 위한 일부 20개의 상이한 화합물의 도입에도 불구하고, 여러 이유로 대안적 약물에 대한 요구가 남아있다:

i) 세계 인구의 1-2%는 간질을 앓는다

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ppmc/articles/PMC1808496/);

ii) 이들 중 30%는 기존 치료법에 불응성이다(refractory); 및

iii) 또한 기존 치료법에 현저한 운동신경 부작용(motor side effect)이 있다 (http://en.wikipedia.org/wiki/Epilepsy).

예를 들면, 발프로에이트(valproate) 및 에토숙시미드(ethosuximide) 모두를 200 mg/kg보다 더 많은 투여량으로 랫트에게 주었을 때, 간질의 랫트 모델에 250 mg/kg보다 더 많은 투여량으로 페노바르비탈을 투여한 경우와 같이, (진정작용을 포함한) 현저한 운동신경(motor) 및 기타 부작용을 보인다.

잘-확립되고 광범하게 사용되는 3 가지 간질의 인 비보 모델은 하기와 같다:

ㆍ 전신성 발작의 펜틸렌테트라졸-유도 (pentylenetetrazole-induced, PTZ) 모델 (Obay et al., 2007, Raucaet al., 2004);

ㆍ 측두엽(즉, 해마) 발작의 필로카르핀-유도 모델 (Pereira et al., 2007); 및

ㆍ 부분 발작의 페니실린-유도 모델 (Bostanci and Bagirici, 2006).

이들은 인간의 치료 연구에 필수적인, 다양한 발작 및 간질 모델을 제공한다.

전술한 명세서에 하기 용어가 사용되고 하기의 뜻/정의를 갖는 것으로 의도된다:

"칸나비노이드(Cannabinoid)"는 엔도칸나비노이드, 피토칸나비노이드 및 엔도칸나비노이드 또는 피토칸나비노이드도 아니고, 이하 "신토-칸나비노이드(syntho-cannabinoids)"로 지칭되는 것을 포함하는 화합물의 군이다. .

"엔도칸나비노이드(Endocannabinoid)"는 CB1 및 CB2 수용체의 고친화도 리간드(high affinity ligand), 내재적(endogenous) 칸나비노이드이다.

"피토칸나비노이드(Phytocannabinoid)"는 자연에서 유래하고 칸나비스 식물에서 발견될 수 있는 칸나비노이드이다. 피토칸나비노이드는 식물성 약물(botanical drug substance)을 포함한 추출물에 존재하거나, 단리되거나, 합성으로 재생산될 수 있다.

"신토-칸나비노이드(syntho-cannabinoid)"는 칸나비노이드 수용체(CB1 및/또는 CB2)와 상호작용할 수 있으나, 내재적으로 또는 칸나비스 식물에서 발견되지 않는 화합물이다. 예는 WIN 55212 및 리모나반트(rimonabant)를 포함한다.

"단리된 피토칸나비노이드(isolated phytocannabinoid)"는 칸나비스 식물로부터 추출되고 2차 및 미량(minor) 칸나비노이드 및 비-칸나비노이드 분획과 같은 모든 추가적 성분이 제거된 정도로 정제된 것이다.

"합성 칸나비노이드(synthetic cannabinoid)"는 화학 합성에 의해 제조된 것이고 이 용어는 단리된 피토칸나비노이드를, 예를 들면 그의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것에 의한 변형한 것을 포함한다.

"식물성 약물(botanical drug substance)" 또는 "BDS"는 미국 보건복지부(US Department of Health and Human Services), 식품의약품국 의약품평가연구센터(Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research)에서 2000년 8월에 발간된, 천연물 의약품 규정(Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance)에서 "하나 이상의 식물, 조류, 또는 미시적 진균(microscopic fungi)으로부터 유래된 약물. 이는 하나 이상의 하기 방법에 의해 식물성 원료로부터 제조된다: 분쇄(pulverisation), 달임(decoction), 짜내기(expression), 수성 추출, 에탄올 추출 또는 기타 유사한 방법"으로 정의된다. 식물성 약물은 천연 공급원(natural source)으로부터 유래된 고도로 정제되거나 화학적으로 변형된 물질을 포함하지 않는다. 따라서, 칸나비스의 경우, 칸나비스 식물로부터 유래된 BDS는 고도로 정제된 약전 등급의 칸나비노이드를 포함하지 않는다.

본 발명에서 BDS는 2개 성분을 갖는 것으로 간주된다: 피토칸나비노이드-함유 성분(phytocannabinoid-containing component) 및 비-피토칸나비노이드 함유 성분. 바람직하게, 피토칸나비노이드-함유 성분은 총 BDS의 50% (w/w)모다 높은 비율을 포함하는 더 큰 성분이고, 비-피토칸나비노이드 함유 성분은 총 BDS의 50% (w/w) 미만을 포함하는 더 작은 성분이다.

BDS 중 피토칸나비노이드-함유 성분의 양은 총 추출물의 55% 초과, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 내지 85% 이상일 수 있다. 실제 양은 이용된 출발물질 및 이용된 추출의 방법에 따를 것으로 보인다.

BDS 중 "주류 피토칸나비노이드(principle phytocannabinoid)"는 다른 피토칸나비노이드의 양보다 더 많은 양으로 존재하는 피토칸나비노이드이다. 바람직하게 주류 피토칸나비노이드는 총 추출물의 40% (w/w)보다 더 많은 양으로 존재한다. 더 바람직하게 주류 피토칸나비노이드는 총 추출물의 50% (w/w)보다 더 많은 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게 주류 피토칸나비노이드는 총 추출물의 60% (w/w)보다 더 많은 양으로 존재한다.

BDS 중 주류 피토칸나비노이드의 양은 바람직하게 피토칸나비노이드-함유 분획의 50% 초과, 더 바람직하게 피토칸나비노이드-함유 분획의 55% 초과, 더욱 바람직하게 피토칸나비노이드-함유 분획의 60% 초과 내지 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 및 95%이다.

BDS 중 "이차 피토칸나비노이드(secondary phytocannabinoid/s)"는 상당한 비율로 존재하는 피토칸나비노이드이다. 바람직하게는, 이차 피토칸나비노이드는 총 추출물의 5% (w/w)보다 더 많은 양, 더 바람직하게 총 추출물의 10% (w/w)보다 더 많은 양, 더욱 바람직하게 총 추출물의 15% (w/w)보다 훨씬 더 많은 양으로 존재한다. 일부 BDS는 상당한 양으로 존재하는 둘 이상의 이차 피토칸나비노이드를 가질 것이다. 그러나, 모든 BDS가 이차 피토칸나비노이드를 갖지는 않을 것이다.

BDS 중 "미량 피토칸나비노이드(minor phytocannabinoid/s)"는 일단 주류 및 이차 피토칸나비노이드가 정해진 후, 모든 피토칸나비노이드 성분의 나머지로 기재될 수 있다. 바람직하게 미량 피토칸나비노이드는 총 추출물의 5% (w/w) 미만의 양으로 존재하고, 가장 바람직하게 미량 피토칸나비노이드는 총 추출물의 2% (w/w) 미만의 양으로 존재한다.

용어 "없는(absent)" 또는 "실질적으로 없는(substantially absent)"은 총 추출물의 1% 미만, 바람직하게 0.5% 미만, 더 바람직하게 0.3% 미만, 가장 바람직하게 0.1% (w/w) 미만을 의미한다.

용어 "필수적으로 구성되는(consisting essentially of)"은 명시된 피토칸나비노이드에 한정되지 않고, 또한 존재할 수 있는 비-칸나비노이드 성분을 배제하지 않는다.

일반적으로 BDS의 비-피토칸나비노이드 함유 성분은 테르펜, 스테롤, 트리글리세리드, 알칸, 스쿠알렌, 토코페롤 및 카로테노이드를 포함한다.

이 화합물들은 단독으로 또는 피토칸나비노이드와 조합하여 BDS의 약리(pharmocology)에 중요한 역할을 할 수 있다.

"테르펜 분획(terpene fraction)"은 중요(significance)할 수 있고, 테르펜의 종류에 의해 나누어질 수 있다: 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜. 이들 테르펜 성분은 칸나비노이드와 유사한 방식으로 더 정의될 수 있다.

BDS 중 비-피토칸나비노이드 함유 성분의 양은 총 추출물의 45% 미만, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% 내지 15% 이하일 수 있다. 실제 양은 이용된 출발물질 및 이용된 추출방법을 따를 것으로 보인다.

BDS 중 "주류 모노테르펜(principle monoterpene/s)"은 다른 모노테르펜의 양보다 더 많은 양으로 존재하는 모노테르펜이다. 바람직하게 주류 모노테르펜은 총 테르펜 함량의 20% (w/w)보다 더 많은 양으로 존재한다. 더 바람직하게, 주류 모노테르펜은 총 테르펜 함량의 30% (w/w)보다 더 많은, 더욱 바람직하게 총 테르펜 함량의 40% (w/w)보다 훨씬 더 많은 양, 더욱 바람직하게 총 테르펜 함량의 50% (w/w)보다 훨씬 더 많은 양으로 존재한다. 주류 모노테르펜은 바람직하게 미르센(myrcene) 또는 피넨(pinene)이다. 일부 경우에 2개의 주류 모노테르펜이 있을 수 있다. 이러한 경우, 주류 모노테르펜은 바람직하게는 피넨 및/또는 미르센이다.

BDS 중 "주류 세스퀴테르펜(principle sesquiterpene)"은 모든 다른 테르펜보다 더 많은 양으로 존재하는 세스퀴테르펜이다. 바람직하게 주류 세스퀴테르펜은 총 테르펜 함량의 20% (w/w)보다 더 많은 양, 더 바람직하게 총 테르펜 함량의 30% (w/w)보다 훨씬 더 많은 양으로 존재한다. 주류 세스퀴테르펜은 바람직하게 카리오필렌(caryophyllene) 및/또는 휴물렌(humulene)이다.

세스퀴테르펜 성분은 "이차 세스퀴테르펜(secondary sesquiterpene)"을 가질 수 있다. 이차 세스퀴테르펜은 바람직하게 피넨이고, 이는 바람직하게 총 테르펜 함량의 5% (w/w)보다 더 많은 양으로 존재하고, 더 바람직하게 이차 세스퀴테르펜은 총 테르펜 함량의 10% (w/w)보다 더 많은 양으로 존재한다.

이차 세스퀴테르펜은 바람직하게는 휴물렌이고, 이는 바람직하게는 총 테르펜 함량의 5% (w/w)보다 더 많은 양으로 존재하고, 더 바람직하게 이차 세스퀴테르펜은 총 테르펜 함량의 10% (w/w)보다 더 많은 양으로 존재한다.

대안적으로 단리된 피토칸나비노이드 또는 그의 합성 균등물을 제로(zero) 칸나비노이드 식물로부터 수득될 수 있는 비-칸나비노이드 식물 분획, 또는 칸나비스 식물에서 발견된 하나 이상의 비-칸나비노이드 성분, 예를 들면 테르펜에 도입함으로써 식물성 추출물을 제조할 수 있다.

피토칸나비노이드 CBDV, CBD, CBCV, CBC, THCV 및 THC의 구조가 하기에 표시된다:

피토칸나비노이드는 칸나비노이드의 추출에 사용된 방법에 따라 중성(탈카복실화 형태) 또는 카복실산 형태로서 발견될 수 있다. 예를 들면, 카복실산 형태의 가열은 대부분의 카복실산 형태를 중성 형태로 탈카복실화시킬 것이라는 것이 알려져 있다.

합성 피토칸나비노이드가 이용되는 경우 그 용어는 화합물, 그의 대사물질 또는 유도체, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이, 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함한. 약학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염 또는 에스테르를 지칭한다. 다수의 적절한 무기 및 유기 염기가 당해 기술분야에 알려져 있다.

피토칸나비노이드는 펜틸(5개의 탄소 원자) 또는 프로필(3개의 탄소 원자) 이형 (variant)으로서 발생할 수 있다. 처음에 프로필 및 펜틸 이형은 유사한 특성을 가질 것이라고 생각하였으나, 최근 연구는 이것이 사실이 아니라는 것을 시사한다. 예를 들면, 피토칸나비노이드 THC는 CB1 수용체 효능제로 알려진 반면, 프로필 이형 THCV는 거의 반대 효과를 갖는 것을 의미하는 CB1 수용체 길항제인 것으로 발견되었다. 이는 칸나비노이드 수용체 리간드: 장래 약물 발견 및 개발과 관련된 임상적 및 신경약리학적 고려사항(Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development)에서 Pertwee (2000)에 의해 확인되었다.

간질에서 발생하는 바와 같은, 중추신경계의 과-흥분성, 경련 또는 발작을 특징으로 하는 신경 질환의 치료에 사용하기 위한 안전하고 효과적인 조성물을 확인하는 것이 본 발명의 목적이다.

실제로, 현존하는 표준 항간질 약물(standard anti-epileptic drug, SAED)에 의한 주요 결점은 30%가 현존하는 치료에 대하여 불응성이고, 또한 현존하는 요법에 현저한 운동신경 부작용이 있다는 것이다. 따라서 이러한 부작용을 줄이거나 이러한 부작용이 없는 화합물 또는 조합을 사용하는 것이 바람직하다.

본 개시의 간단한 요약

본 발명의 제1 양태에 따라, 피토칸나비노이드 칸나비디바린(CBDV) 및 칸나비디올(CBD)을 포함하거나 이들로 필수적으로 구성되는 조성물이 제공된다.

바람직하게 조성물은 하나 이상의 부형제를 더 포함한다.

바람직하게 조성물은 칸나비스의 하나 이상의 비-칸나비노이드 성분를 더 포함한다. 더 바람직하게 칸나비스의 하나 이상의 비-칸나비노이드 성분은 테르펜이거나 테르펜을 포함한다.

테르펜과 관련하여, 테르펜은 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜(sesquiterpene)으로 더 분류될 수 있다는 것이 유념되어야 한다. 칸나비스에서 발견되는 일반적 모노테르펜은 미르센(myrcene) 및 피넨(pinene)을 포함하고 칸나비스에서 발견되는 일반적 세스퀴테르펜은 카리오필렌(caryophyllenes) 및 휴물렌(humulene)을 포함한다.

바람직하게 조성물은 CBDV, CBD 및 하나 이상의 칸나비크로멘형 화합물을 포함하거나 이들로 필수적으로 구성된다. 더 바람직하게 하나 이상의 칸나비크로멘형 화합물은 칸나비크로멘 프로필 이형 (CBCV) 및/또는 칸나비크로멘 (CBC)이다.

바람직하게 조성물은 다른 칸나비노이드가 없거나 실질적으로 없다. 더 바람직하게 조성물은 칸나비노이드 테트라히드로칸나비바린 (THCV) 및/또는 테트라히드로칸나비놀(THC)이 없거나 실질적으로 없다.

구체적으로 조성물은 0.3 (w/w) 미만의 THC를 포함해야 한다.

바람직하게 조성물은 7:1 내지 1:2 (CBDV:CBD)의 비율로 칸나비노이드 CBDV 및 CBD를 포함하거나 이들로 필수적으로 구성된다. 더 바람직하게 CBDV 및 CBD는 5:1 내지 1:1 (CBDV:CBD)의 비율로 존재한다. 더 바람직하게 CBDV 및 CBD는 4.5:1 내지 2:1 (CBDV:CBD)의 비율로 존재한다.

바람직하게 조성물은 단위 투여 제형(unit dosage form)으로 전달을 위해 포장된다. 더 바람직하게 단위 투여는 500 내지 2000 mg의 CBDV 및 100 내지 600 mg의 CBD를 포함한다.

"단위 투여량(unit dose)"는 1회에, 또는 예를 들면 4 시간과 같은 명시된 투여 기간 내에 취해질 수 있는 약제의 최대 투여량으로 본 명세서에서 정의된다.

본 발명의 추가적 구체예에서, 조성물은 표준 항간질 약물(SAED)을 포함한다.

표준 항간질 약물은 간질의 치료에 사용되거나 사용되고 있는 항경련 활성(anti-convulsant activity)을 갖는 약제이다.

본 발명의 제2 양태에 따라, 피토칸나비노이드 CBDV 및 CBD를 포함하나, 실질적으로 칸나비노이드 THCV 및 THC가 실질적으로 없는 추출물 또는 BDS가 제공된다.

칸나비노이드 THCV 및 THC는 여러 이유로 간질의 치료에 사용하기 위한 바람직한 조성물의 성분이 아닐 수 있다. THCV의 경우, 이 피토칸나비노이드가 공지된 CB1 수용체 길항제라는 사실이, 특히 CB1 길항제가 경련유발제(pro-convulsant)일 수 있고 자살성향을 유발시킬 수 있다는, Deshpande et al.에 의해 제공된 사실을 고려하면, 간질의 치료에 사용하기 위한 THCV의 적합성에 대하여 의문점을 준다. THC의 경우, THC가 경련유발제 또는 항경련제인지 명확하게 알려지지 않았지만, 정신병(psychosis) 및 불안과 같은 THC에 의해 유발된 일부 부작용이 특히 바람직하지 않다는 것이 널리 인정되고 있다.

바람직하게 추출물 또는 BDS는 하나 이상의 비-칸나비노이드 성분(들)을 포함한다.

본 발명의 제3 양태에 따라, 중추신경계의 과-흥분성(hyper-excitability), 경련 또는 발작을 특징으로 하는 신경 질환의 치료에 사용하기 위한 피토칸나비노이드 칸나비디바린(CBDV)과 칸나비디올(CBD)의 조합물이 제공된다.

바람직하게 조합물에 의한 신경 질환은 간질이다. 더 바람직하게 치료될 간질의 종류는 전신성 발작이다.

바람직하게 피토칸나비노이드 칸나비디바린(CBDV)과 칸나비디올(CBD)의 조합물은 표준 항간질 약물 (SAED)을 더 포함한다.

바람직하게 피토칸나비노이드 CBDV와 CBD의 조합물은 다른 칸나비노이드가 없거나 실질적으로 없다. 더 바람직하게 조성물은 칸나비노이드 테트라히드로칸나비바린 (THCV) 및/또는 테트라히드로칸나비놀 (THC)이 없거나 실질적으로 없다.

본 발명의 제4 양태에 따라, 중추신경계의 과-흥분성, 경련 또는 발작을 특징으로 하는 신경 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 피토칸나비노이드 칸나비디바린(CBDV)과 칸나비디올(CBD)의 조합물의 용도가 제공된다.

바람직하게, 본 발명의 약제는 다른 칸나비노이드가 없거나 실질적으로 없다. 더 바람직하게 조성물은 칸나비노이드 테트라히드로칸나비바린 (THCV) 및/또는 테트라히드로칸나비놀 (THC)이 없거나 실질적으로 없다.

본 발명의 제5 양태에 따라, 신경 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 피토칸나비노이드 칸나비디바린(CBDV)과 칸나비디올(CBD)의 조합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 중추신경계의 과-흥분성, 경련 또는 발작을 특징으로 하는 신경 질환의 치료를 위한 방법이 제공된다.

바람직하게 피토칸나비노이드 칸나비디바린(CBDV)과 칸나비디올(CBD)의 조합물의 치료적 유효량은 다른 칸나비노이드가 없거나 실질적으로 없다. 더 바람직하게 조성물은 칸나비노이드 테트라히드로칸나비바린 (THCV) 및/또는 테트라히드로칸나비놀 (THC)이 없거나 실질적으로 없다.

본 발명의 구체예가 수반된 도면을 참조하여 이하에 더 기재된다.
도 1은 간질의 PTZ 모델 중 CBDV (-/-) BDS의 최대 발작 중증도(severity)를 보여준다;
도 2는 간질의 PTZ 모델 중 CBDV (-/-) BDS의 백분율 사망률을 보여준다;
도 3은 간질의 PTZ 모델 중 CBDV (-/-) BDS에서 무발작(seizure free) 동물의 백분율을 보여준다;
도 4는 간질의 PTZ 모델 중 CBDV (-/-) BDS에서 발작 발병 잠복기(latency)를 보여준다; 및
도 5는 간질의 PTZ 모델 중 CBDV (-/-) BDS에서 긴장성-간대성 발작(tonic-clonic seizure)을 겪은 동물의 백분율을 보여준다.
CBDV (-/-) BDS는 THCV 및 THC가 선택적으로 제거된 CBDV BDS를 표기하기 위해 사용된다.

하기 실시예 1은 이하 CBDV (-/-) BDS로 기재되는, 칸나비노이드 THCV 및 THC가 선택적으로 제거된 CBDV 식물성 약물(BDS)의 용도를 기재한다. 간질에서 전신성 발작의 PTZ 모델을 시험 물질(test article)의 항경련 활성을 결정하기 위해 사용하였다.

실시예 1

전신성 발작의 PTZ 모델에서 CBDV 및 CBD 를 포함하는 조성물의 용도

방법:

동물:

수컷 위스타(Wistar) 랫트 (P24-29; 75-110 g)를 전신성 발작의 PTZ 모델에서 피토칸나비노이드 CBDV 및 CBD를 포함하는 조성물의 조합된 효과(combined effect)를 평가하기 위해 사용하였다. 동물을 실험 전에 시험 환경, 우리(cage), 주입 프로토콜 및 취급에 익숙하게 하였다. 동물을 사료 및 물에 자유로운 접근을 제공하면서, 50% 습도에서 12시간 명암(light:dark) 주기(광원 0900)로 21℃의 방(room)에 수용하였다.

인간 등가 투여량(human dose equivalent, HED)을 하기 식을 이용하여 평가할 수 있다:

HED = 동물 투여량 (mg/kg) ×[동물 K_m / 인간 K_m]

랫트에 대한 K_m은 6이고, 인간에 대한 K_m은 37이다.

따라서, 약 60 Kg의 인간의 경우, 랫트에서 200 mg/Kg의 투여량이 약 2000 mg의 인간 일일 투여량(human daily dose)과 동등할 것이다.

조성물

칸나비노이드가 CBDV 및 CBD, 및 더 적은 양의 CBCV 및 CBC로 필수적으로 구성되도록, 칸나비노이드 THCV 및 THC를 제거하는 원심 분배 크로마토그래피에 의해 추가적으로 제조된 CBDV 식물성 약물(BDS)을 이용하여 조성물을 제조하였다. 이 BDS는 본 적용의 목적을 위해 CBDV (-/-) BDS로 지칭된다.

실험 설정( experimental setup ):

뚜껑을 구비한 5개의 6L 펄스펙스 탱크(Perspex tank)를 단일 벤치(single bench)에 배치하고, 이들 사이에 분할기(divider)를 두었다. 폐쇄 회로 텔레비젼(CCTV) 카메라를 분할기에 장착하고 랫트 행동을 관찰하였다. 소니 토피카 CCD 카메라(Bluecherry, 미국)를 BNC 케이블을 통해 브룩트리 디지탈 캡쳐 카드(Brooktree digital capture card) (Bluecherry, USA)를 통해 저잡음(low-noise) PC에 연결하였다. Zoneminder (http://www.zoneminder.com) 소프트웨어를 사용하여 랫트를 모니터링하고, 녹화를 시작 및 종료하고 비디오 파일을 관리했다. The Observer (Noldus Technologies)를 이용한 추가적 오프라인 분석을 위해 적합한 포맷으로 비디오 파일을 코딩(encode)하기 위해 In-house Linux 스크립트를 사용하였다.

PTZ 모델:

발작의 유도를 위한 최선의 투여량을 결정하기 위해 PTZ의 다양한 투여량(50-100 mg/kg 체중)을 사용하였다. 그 결과, 복막내 주입된 85 mg/kg의 투여량(IP; 0.9% 염수(saline) 중 스톡 용액 50 mg/ml)을 CBDV (-/-) BDS 시험 물질(test article)을 스크리닝하기 위해 사용하였다.

실험 프로토콜:

시험 당일에, CBDV (-/-) BDS를 50, 100, 200, 275 및 346 mg/kg의 투여량으로 복막 내 (i.p.) 주입을 통해 투여하고, 동물에 (하기 표 1.1에 기재된 CBDV 및 CBD의 정의된 투여량을 주는) 음성 대조군으로 작용한, 칸나비노이드 비히클의 맞춰진(matched) 부피(2:1:17 에탄올 : 크레모포르 : 염수)로 주입했다. 그 후 동물을 1시간 동안 관찰하고, 이 시간 후 동물은 85 mg/kg PTZ의 IP 주입을 받았다. 음성 비히클 대조군을 칸나비노이드-투여된 개체와 병행하여 수행하였다. PTZ의 투여량을 받은 후, 발작의 중증도 및 여러 발작 행동 종류까지의 잠복기(latency)를 결정하기 위해 (하기 인 비보 분석 참조), 동물을 관찰하고 비디오로 녹화하였다. 발작의 마지막 징후 후 1시간 반 동안 동물을 촬영하고, 그 후 그들의 우리(cage)로 복귀시켰다.

투여량 군( dose group ):

하기 표 1.1은 CBDV (-/-) BDS의 상이한 투여량 군의 칸나비노이드 CBDV 및 CBD의 각각의 함량을 보여준다.

표 1.1:

인 비보 분석:

동물을 실험 과정 동안 관찰했으나, 모든 분석은 관찰자 행동 분석 소프트웨어(Observer behavioural analysis software) (Noldus, Netherlands)를 이용하여 기록된 비디오 파일로 오프라인으로 수행되었다. 개체에 의해 경험된 발작의 수준을 결정하기 위해, 발작 중증도 점수 시스템(seizure severity scoring system)을 이용하였다 (Pohl & Mares, 1987). 발작의 모든 징후를 모든 동물을 위해 상세히 기재하였다.

표 1.2 Pohl & Mares, 1987로부터 조정된(adapt) 발작 중증도 점수 등급.

PTZ 의 주입으로부터 발작 발생( seizure development )의 특정 지표까지의 잠복기:

PTZ의 주입으로부터 제1 근간대성 경련(myoclonic jerk) (FMJ; 1점) 및 "강직성 성분 및 신체 비틀림을 동반한 간헐성 경련"에 이른 동물(3.5점)까지의 잠복기를 (초로) 기록하였다. FMJ는 발작 활성의 발병의 지표이고, >90%의 동물은 3.5점으로 발생하였고, 따라서 더 높은 중증도의 발작의 발생의 우수한 마커이다. 데이터는 실험군 내에서 평균 ±S.E.M으로 나타낸다.

최대 발작 중증도( maximum seizure severity ):

이는 하기 점수 등급을 기준으로 각 실험군에 대한 평균값으로 주어진다.

백분율 사망률( percentage mortality ):

PTZ-유도된 발작의 결과로서, 실험군 내 사망한 동물의 백분율. 긴장성-간대성 발작(4 및 5점)이 발생한 동물의 대부분은 그 결과로서 사망했고, 6점(사망)은 자동적으로 동물이 긴장성-간대성 발작을 겪었다는 것을 의미한다는 것에 유념한다.

발작 지속기간( seizure duration ):

발작의 제1 징후(일반적으로 FMJ)부터 발작의 마지막 징후까지 또는 사망한 개체의 경우는 사망 시간까지의 시간 (초) - 생존한 동물 및 그렇지 않은 동물로 분리됨. 이는 각 실험군에 대해 평균 ±S.E.M으로 주어진다.

통계:

잠복기 및 중증도의 척도(measure)에 대해, 시험 물질의 전체 효과를 검출하기 위해 모든 군에 대하여 함께 일원 분산 분석(ANOVA)을 수행하였고 (p≤0.05 유의한 것으로 간주됨), 도면에 ^'*'로 표시하였다.

비히클군 및 약물군 간의 차이를 검정하기 위해 유의성 있는 ANOVA 결과는 사후검정(post hoc test)을 수행하고 (터키 검정(Tukey's tset), p≤0.05 유의한 것으로 간주됨), 도면에 ^'*'로 표시하였다.

결과:

도 1은 최대 발작 중증도를 도시하고, 최대 발작 중증도에 대한 CBDV (-/-) BDS의 유의성 있는 효과가 275 mg/kg의 CBDV (-/-) BDS의 투여량에서 관찰되었다.

도 2는 CBDV (-/-) BDS가 투여된 동물의 백분율 사망률을 도시한다. 관찰될 수 있는 바와 같이, 200 및 275 mg/kg의 CBDV (-/-) BDS가 주어진 동물은 강한 통계적 유의성을 갖고 가장 높은 투여량 (346 mg/kg의 CBDV (-/-) BDS)이 주어진 동물은 더 낮은 통계적 유의성을 갖지만, 백분율 사망률의 감소를 가져왔다.

도 3은 CBDV (-/-) BDS의 유의성있는 효과가 무발작 동물의 백분율에서 관찰되지 않았지만, 275 mg/kg의 투여량은 20%의 동물이 무발작이 되게 했다는 것을 도시한다.

도 4는 발작 발병까지의 잠복기가 CBDV (-/-) BDS의 고 투여량 군(200, 275 및 346 mg/kg) 모두에서 유의성있게 증가하였다는 것을 도시한다.

도 5는 중증 긴장성-간대성(tonic-clonic) 발작을 겪은 동물의 백분율이 CBDV (-/-) BDS의 더 높은 투여량 군(200, 275 및 346 mg/kg)에서 감소하였다는 것을 도시한다; 그러나 이러한 감소는 통계적으로 유의하지 않았다.

결론:

전술된 데이터로부터, CBDV (-/-) BDS 조성물이 발작 중증도 및 사망률을 감소시키고, 발작의 발병까지의 잠복기를 증가시켜, 간질의 치료에 사용하기 위한 바람직한 조성물이 될 것으로 보인다.

BDS로부터 칸나비노이드 THCV 및 THC의 생략(omission)은 CB1 길항작용(antagonism) 및 정신병(psychosis)과 관련된 우려를 더 제거한다.

실시예 2

CBDV (-/-) BDS 의 분석

앞서 실시예 1에서 사용된 CBDV (-/-) BDS는 CBDV (+/+) BDS의 원심 분배 크로마토그래피(centrifugal partition chromatography, CPC)를 이용하여 수득할 수 있다.

CBDV (-/-) BDS를 제조하고 하기 표 2.1 에 기재된 바와 같이 분석하였다:

표 2.1 CBDV (-/-) BDS 총량( amount in total ) 및 범위

CBDV (-/-) BDS의 총 피토칸나비노이드 함유 분획은 총 BDS의 약 41%를 포함한다. 변화(variation)에 따르면 이 분획은 ± 10% 내지 ± 50% 까지 다양할 수 있다.

표 2.2 칸나비노이드 백분율( percentage cannabinoid )에 의한 칸나비디바린 (-/-) BDS

피토칸나비노이드 함유 분획의 백분율로서 CBDV (-/-) BDS 중 주류 피토칸나비노이드의 양은 약 61%이다. 변화에 따르면 이 분획은 ± 10% 내지 ± 50% 까지 다양할 수 있다.

본 실시예에서 참조(reference)는 '기타' 칸나비노이드와 독립적으로 주류 또는 이차 성분들만 참조(refer)하도록 의도된다.

비교예 3

CBDV (+/+) BDS 분석

하기 실시예를 CBDV (+/+) BDS의 성분의 구체적 사항(detail)을 제공하기 위해 포함한다. CBDV (+/+) BDS를 아임계 CO₂ 추출(subcritical CO₂ extraction)에 의해 수득하였다. 이는 유의성있는 양(각각 총 칸나비노이드 함량의 백분율로서 중량 기준 1% 보다 각각 더 많음)으로 CBDV, 칸나비노이드 CBD, THCV 및 THC를 포함한다. THC는 경련유발제(pro-convulsant)에 속했고 이는 또한 원하지 않는 불안과 같은 기타 부작용 외에 뚜렷한 항정신성(psychoactive) 효과를 가질 수 있다. 간질에서 전신성 발작에 특이적인 항경련(anti-convulsant) 활성을 보이는 THCV는 CB1 길항제이고, CB1 길항제 리모나반트는 간질 및 기타 원치않는 효과를 유발할 수 있다는 것을 시사하는 증거에 따라, BDS로부터 이러한 칸나비노이드를 제거하는 반면 BDS의 활성에 기여할 수 있는 비-칸나비노이드 성분(들)을 여전히 보유하는 것이 바람직할 수 있다.

CBDV (+/+) BDS를 CBDV-풍부 식물(CBDV-rich plant)의 추출로부터 수득할 수 있다. 이러한 화학변종(chemovar)은 CBDV로서 칸나비노이드의 유의성있는 비율을 생산하도록 특이적으로 유발된다.

CBDV 화학형은 가상(postulated) B_D 및 A_PR 유전자를 모두 갖는 식물의 재배로부터 얻는다.

B_D 유전자는 식물이 CBD 분자의 고리 부분을 합성하도록 지시(instruct)하고 A_PR유전자는 CBD에서 발견되는 보통의 펜틸 사슬과 대조적으로(opposed), 프로필 곁사슬(propyl side chain)을 갖는 분자를 합성하도록 지시한다.

CBDV 화학변종을 재배하고 BDS를 하기 표 3.1에 기재된 바와 같이 분석하였다:

표 3.1 CBDV (+/+) BDS 총량 및 범위

CBDV (+/+) BDS의 총 피토칸나비노이드 함유 분획은 총 BDS의 약 41%를 포함한다. 변화에 따르면 이 분획은 ± 10% 내지 ± 50% 까지 다양할 수 있다.

표 3.2 백분율 칸나비노이드에 의한 CBDV (+/+) BDS

피토칸나비노이드 함유 분획의 백분율로서 CBDV (+/+) BDS 중 주류 피토칸나비노이드의 양은 약 58%이다. 변화에 따르면 이 분획은 ± 10% 내지 ± 50% 까지 다양할 수 있다.

본 실시예에서 '기타' 칸나비노이드와 독립적으로 주류 또는 이차 성분들만 참조(refer)하도록 의도된다.

비교예 4

피토칸나비노이드 고함유 식물( high phytocannabinoid containing plant )의 비- 칸나비노이드 프로파일

본 비교예는 다량의 칸나비노이드를 생산하도록 유발된(bred) 칸나비스 식물로부터 수득된 전형적인 테르펜 프로파일을 보여주기 위해 포함된다.

피토칸나비노이드 BSD의 비-칸나비노이드 성분은 BDS의 약리(pharmacology)에 중요한 역할을 수행할 수 있다. 따라서, 테르펜 프로파일이 아래에 분류된다. 하기 표는 피토칸나비노이드 고함유 식물의 대표적인 CBD 화학변종의 테르펜 프로파일을 보여준다. 5개의 식물을 새로 수확하고 증기 증류(steam distillation)를 이용해 추출하였다. 주류 모노테르펜 및 세스퀴테르펜을 굵게 강조하였다.

표 4.1 총 테르펜 분획의 백분율 및 범위에 의한 모노테르펜 양

모노테르펜 함유 분획은 총 테르펜 분획의 약 52-64% (w/w)를 포함한다.

표 4.2 모노테르펜의 백분율에 의한 모노테르펜 양

모노테르펜 분획의 백분율로서 모노테르펜 분획 중 주류 모노테르펜 미르센의 양은 약 61-75% (w/w)이다. 또한 모노테르펜 분획은 모노테르펜 분획의 약 16.3-20% (w/w)으로 존재하는 2차 모노테르펜 피넨을 갖는다.

표 4.3 총 테르펜 분획의 백분율 및 범위에 의한 세스퀴테르펜 양

세스퀴테르펜을 함유한 분획은 총 테르펜 분획의 약 27-32% (w/w)를 포함한다.

표 4.4 세스퀴테르펜의 백분율에 의한 세스퀴테르펜 양

비교예 5

'제로 칸나비노이드 ( zero cannabinoid )' 식물의 비- 칸나비노이드 프로파일

본 비교예는 앞서 실시예 4에 기재된 상이한 칸나비스 식물의 테르펜 프로파일을 기재하고 비교 목적을 위해 재현된다.

특허 출원 PCT/GB2008/001837은 '제로 칸나비노이드(zero cannabinoid)' 식물의 제조를 기재한다. 칸나비노이드를 생산한 칸나비스 사티바 L 식물(Cannabis sativa L plant)과 전반적으로 질적으로 유사한 테르펜 프로파일을 포함하는 칸나비스 사티바 L 식물을 생산하도록 선택적 재배(selective breeding)에 의해 이러한 식물을 생산하였으나, 이들은 칸나비노이드가 없었다. 이러한 식물은 실험 및 임상 시험에서 유용한 대조군 식물인 칸나비노이드-없는 식물 추출물을 생산하는데 사용될 수 있다. 이 식물에서 생산된 테르펜 프로파일의 분해(breakdown)를 하기 표에서 발견할 수 있다. 주요(primary) 모노테르펜 및 세스퀴테르펜을 굵은 활자체로 강조한다.

표 5.1 총 테르펜 분획 의 백분율 및 범위에 의한 모노테르펜 양

모노테르펜을 함유한 분획은 총 테르펜 분획의 약 65-79% (w/w)를 포함한다.

표 5.2 모노테르펜의 백분율에 의한 모노테르펜 양

표 5.3 총 테르펜 분획 및 범위의 백분율에 의한 세스퀴테르펜 양

분획을 함유한 세스퀴테르펜은 총 테르펜 분획의 약 25-31% (w/w)을 포함한다.

표 5.4 세스퀴테르펜의 백분율에 의한 세스퀴테르펜 양

세스퀴테르펜 분획의 백분율로서 세스퀴테르펜 분획 중 주류 세스퀴테르펜 카리오필렌(principle caryophylene)의 양은 약 35-43% (w/w)이다. 또한 세스퀴테르펜 분획은 세스퀴테르펜 분획의 약 16-20% (w/w)로 존재하는 2차 세스퀴테르펜 휴물렌을 갖는다.

비교예 6

전신성 발작의 PTZ 모델에서 CBDV (+/+) BDS 의 사용

본 비교예는 이전에 GB1005364.3 (미공개) 특허 출원에 제시되었고, 대표성 목적(representative purpose)을 위해 본 명세서에 포함된다.

실시예 1에 기재된 방법.

50 및 100 mg/kg의 CBDV의 투여량을 제공하는 4회 투여량으로 CBDV (+/+) BDS를 투여하였다. 하기 표 6.1은 수득된 데이터를 상세히 나타낸다.

표 5.1

알 수 있는 바와 같이, CBDV (+/+) BDS는 발작-관련 사망률을 감소시키는 경향을 보였다.

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Claims

피토칸나비노이드 칸나비디바린(CBDV) 및 피토칸나비노이드 칸나비디올(CBD)을 포함하고, 칸나비노이드 테트라히드로칸나비바린(THCV) 및 칸나비노이드 테트라히드로칸나비놀(THC)이 없는, 간질의 치료에 사용하기 위한 조성물.
청구항 1에 있어서, 치료 대상 간질은 전신성 발작인 것인 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 칸나비스(cannabis)의 하나 이상의 비-칸나비노이드(non-cannabinoid) 성분을 더 포함하는 것인 조성물.
청구항 4에 있어서, 상기 칸나비스의 하나 이상의 비-칸나비노이드 성분은 테르펜(terpene)이거나 테르펜을 포함하는 것인 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 피토칸나비노이드는 CBDV, CBD 및 하나 이상의 칸나비크로멘형 화합물(cannabichromene type compound)을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되고,
상기 하나 이상의 칸나비크로멘형 화합물은 칸나비크로멘 프로필 이형(cannabichromene propyl variant, CBCV), 칸나비크로멘(CBC), 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
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청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 CBDV 및 CBD는 7:1 내지 1:2 (CBDV:CBD)의 중량 비율로 존재하는 것인 조성물.
청구항 8에 있어서, 상기 CBDV 및 CBD는 5:1 내지 1:1 (CBDV:CBD)의 중량 비율로 존재하는 것인 조성물.
청구항 8에 있어서, 상기 CBDV 및 CBD는 4.5:1 내지 2:1 (CBDV:CBD)의 중량 비율로 존재하는 것인 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 단위 투여량(unit dose)으로서 500 내지 2000 mg의 CBDV를 포함하는 것인 조성물.
청구항 11에 있어서, 단위 투여량으로서 100 내지 600 mg의 CBD를 포함하는 것인 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 표준 항간질 약물(standard anti-epileptic drug, SAED)을 더 포함하는 것인 조성물.
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