EA028082B1 - Способ получения сульфонамидного противовирусного соединения - Google Patents

Способ получения сульфонамидного противовирусного соединения Download PDF

Info

Publication number
EA028082B1
EA028082B1 EA201390130A EA201390130A EA028082B1 EA 028082 B1 EA028082 B1 EA 028082B1 EA 201390130 A EA201390130 A EA 201390130A EA 201390130 A EA201390130 A EA 201390130A EA 028082 B1 EA028082 B1 EA 028082B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
tetramethyl
tert
group
dioxa
Prior art date
Application number
EA201390130A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390130A1 (ru
Inventor
Шашанк Шекхар
Таддеуш С. Франчик
Дэвид М. Барнс
Тревис Б. Данн
Энтони Р. Хэйт
Винсент С. Чан
Original Assignee
ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45467152&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028082(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани filed Critical ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани
Publication of EA201390130A1 publication Critical patent/EA201390130A1/ru
Publication of EA028082B1 publication Critical patent/EA028082B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2419—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising P as ring member
    • B01J31/2423—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising P as ring member comprising aliphatic or saturated rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B01J2231/341—1,2-additions, e.g. aldol or Knoevenagel condensations
    • B01J2231/342—Aldol type reactions, i.e. nucleophilic addition of C-H acidic compounds, their R3Si- or metal complex analogues, to aldehydes or ketones
    • B01J2231/344—Boronation, e.g. by adding R-B(OR)2
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B01J2231/4211—Suzuki-type, i.e. RY + R'B(OR)2, in which R, R' are optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, acyl and Y is the leaving group
    • B01J2231/4227—Suzuki-type, i.e. RY + R'B(OR)2, in which R, R' are optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, acyl and Y is the leaving group with Y= Cl
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4277—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues
    • B01J2231/4283—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues using N nucleophiles, e.g. Buchwald-Hartwig amination
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4277—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues
    • B01J2231/4288—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues using O nucleophiles, e.g. alcohols, carboxylates, esters
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4277—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues
    • B01J2231/4294—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues using S nucleophiles, e.g. thiols
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к (a) способам получения соединения (А) и его солей, которые, помимо прочего, применимы для ингибирования вируса гепатита С (ВГС); и (b) промежуточным соединениям, применимым для получения данного соединения и солей при помощи реакции с использованием соединения палладия и фосфинового лиганда

Description

В настоящей заявке заявлен приоритет относительно предварительной заявки США №61/444475, поданной 18 февраля 2011, и предварительной заявки США №61/365293, поданной 16 июля 2010, полное содержание которых включено в настоящее описание ссылкой во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее раскрытие направлено на: (а) способы получения соединения и его солей, которые, помимо прочего, применимы для ингибирования вируса гепатита С (ВГС); и (Ь) промежуточные соединения, применимые для получения данного соединений и солей.
Уровень техники
Гепатит С представляет собой передающееся с кровью, инфекционное, вирусное заболевание, которое вызывается гепатотропным вирусом, называемым ВГС. В настоящее время известно по меньшей мере шесть различных генотипов ВГС (с несколькими подтипами в каждом генотипе). В Северной Америке преобладает генотип ВГС 1а, за которым следуют генотипы ВГС 1Ь, 2а, 2Ь и 3а. В Соединенных Штатах наиболее распространены 1, 2 и 3 генотипы ВГС, при этом примерно 80% пациентов с гепатитом С страдают ВГС 1 генотипа. В Европе преобладает генотип ВГС 1Ь, за которым следуют генотипы ВГС 2а, 2Ь, 2с и 3а. 4 и 5 Генотипы ВГС обнаружены практически исключительно в Африке. Как обсуждается далее, генотип ВГС пациента клинически важен при определении возможной реакции пациента на терапевтическое лечение и необходимую продолжительность подобного лечения.
Инфекционное заболевание ВГС может привести к воспалению печени (гепатит), которое часто протекает бессимптомно, но последующий хронический гепатит может привести к циррозу печени (фиброзу печени), раку печени и/или печеночной недостаточности. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения около 170 миллионов человек по всему миру хронически инфицированы ВГС, и примерно от трех примерно до четырех миллионов человек вновь инфицируются в мировом масштабе каждый год. По сведениям центра контроля и предупреждения заболеваний около четырех миллионов человек в Соединенных Штатах инфицированы ВГС. Обычной является сопутствующая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и процентная доля инфекции ВГС среди ВИЧ-положительного населения выше.
Существует небольшой шанс избавиться от вируса самопроизвольно, но большинство пациентов с хроническим гепатитом С не избавятся от него без лечения. Показания к лечению обычно включают установленную инфекцию ВГС и устойчивые тесты на аномальную функцию печени. Есть два режима лечения, которые, в основном, используют для лечения гепатита С: монотерапия (с использованием интерферонового агента - либо обычного, либо пегилированного интерферона длительного действия), либо комбинированной терапии (с использованием интерфероновогс агента и рибавирина). Интерферон, который вводят в кровоток, действует, усиливая иммунный ответ в отношении ВГС, а рибанирин, который принимают перорально, предположительно, действует, предотвращая репликацию ВГС. Принимаемый отдельно, рибавирин неэффективно подавляет уровень ВГС, а комбинация интерферон/рибавирин более эффективна, чем один интерферон. Обычно гепатит С лечат комбинацией пегилированного интерферона альфа и рибавирина в течение от 24 до 48 недель в зависимости от генотипа ВГС.
Цель лечения состоит в устойчивом вирусологическом ответе, что означает, что ВГС не определяется в крови по окончании терапевтического лечения. После лечения комбинацией пегилированного интерферона альфа и рибавирина устойчивые показатели эффективности лечения (устойчивый вирусологический ответ), составляющие около 75% или выше, имеют место у людей с 2 и 3 генотипами ВГС через 24 недель лечения, около 50% у людей с 1 генотипом ВГС через 48 недель лечения и около 65% у людей с 4 генотипом ВГС через 48 недель лечения.
Лечение может быть физически тяжелым, особенно для тех, у кого есть предыдущий опыт лекарственной или алкогольной зависимости, поскольку и у интерферона, и у рибавирина имеются многочисленные побочные эффекты. Обычные побочные эффекты, связанные с интерфероном, включают симптомы гриппоподобной болезни, чрезмерную утомляемость, тошноту, потерю аппетита, проблемы с щитовидной железой, высокий уровень сахара в крови, выпадение волос: и кожные реакции в месте инъекции. Возможные серьезные побочные эффекты, связанные с интерфероном, включают психозы (например, суицидальное поведение), проблемы с сердцем (например, сердечный приступ, низкое давление крови), поражение других внутренних органов, проблемы с кровью (например, количество форменных элементов крови падает до опасно низкого уровня) и новое или усугубление аутоиммунного заболевания (например, ревматоидный артрит). Связанные с рибавирином побочные эффекты включают анемию, утомляемость, раздражительность, высыпания, сухость в носу, синусит и кашель. Кроме того, рибавирин способен вызвать пороки развития, так что в процессе лечения и в течение шести месяцев после него нужно исключить беременность у пациентов женского пола и у женщин - партнеров пациентов мужского пола.
Некоторые пациенты не завершают лечения из-за серьезных побочных эффектов, описанных выше, у других пациентов (нон-респондеров) продолжают сохраняться определяемые уровни ВГС, несмотря на лечение, а еще одни пациенты (релапсеры), по-видимому, избавляются от вируса во время терапевтического лечения, но вирус зозвращается через некоторое время после окончания режима лечения. Таким
- 1 028082 образом, сохраняется потребность в альтернативных композициях и способах лечения (применяемых либо в сочетании, либо вместо интерферонового агента и/или рибавирина) для предупреждения развития поражения печени от гепатита С. В настоящем раскрытии предоставлены способы получения одного из таких соединений ^(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединения (А)) и его солей.
Краткое описание изобретения
Настоящее раскрытие направлено на способ получения Н-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединения (А)) или его соли, включающий сульфонамидирование сульфоната (соединение (5)).
Настоящее раскрытие направлено также на соединение (А) и его соли, полученные описанным выше способом.
Настоящее раскрытие направлено также на соединение (А) и его калиевую или натриевую соль, полученную описанным выше способом.
Настоящее раскрытие направлено также на. способ получения соединения (5).
Настоящее раскрытие направлено также на соединение (4).
Настоящее раскрытие направлено также на различные промежуточные соединения, применимые для получения соединения (4), а также на способы получения этих промежуточных соединений.
Следующие преимущества настоящего раскрытия будут ясны специалисту в данной области техники.
Подробное описание изобретения
Настоящее подробное описание предназначено лишь для ознакомления других специалистов в данной области с раскрытием, его принципами и его практическим применением для того, чтобы другие специалисты в данной области могли приспособить и применить настоящее раскрытие в его многочисленных видах, поскольку они могут наилучшим образом подойти к требованиям конкретного применения.
А. Способ получения Н-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединение I) и соответствующей соли.
Как обсуждалось выше, настоящее раскрытие отчасти направлено на способ получения Ν-(6-(3трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединения (А)) или его соли. Соль соединения (А) может представлять собой калиевую соль, натриевую соль или любую другую подходящую соль. В вариантах осуществления соль соединения (А) представляет собой калиевую соль. В вариантах осуществления соль соединения (А) представляет собой натриевую соль. Данный способ включает сульфонамидирование соединения (5), в котором К1а представляет собой арил, такой как п-толил или фенил, метил, этил, трифторметил, перфторбутил, или изомеры перфторбутила и других высших и низших гомологов, таких как перфторпентил, перфторгексил и перфтороктил, но не ограничиваясь ими
В одном из вариантов осуществления способ включает сульфонамидирование 6-(3-трет-бутил-5(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфоната (соединение (5а))
Соединение (5) можно сульфонамидировать с использованием соединения палладия и лиганда. В вариантах осуществления лиганд имеет структуру, соответствующую структуре формулы (I)
В1-Аг1-Х В2-А г2 ©
- 2 028082 в которой X представляет собой фосфорсодержащий гетероцикл.
Каждый из Аг1 и Аг2 независимо представляет собой арил. Примеры группы Аг1-Аг2 приведены в формулах (1-1),(1-8)-(1-10)
(1-1) (1-8) (1-9) (1-10) где X представляет собой фосфин;
V1, V2, V3 и V4 выбирают из СК1;
V5, V6, V7, V8 и V9 выбирают из СК2; а цикл С при каждом появлении независимо является конденсированным фенилом, не замещен или замещен К1 и К2 соответственно, любое количество раз в зависимости, например, от устойчивости и правила валентности.
I ;
означает, что данный 6-членный цикл является ароматическим.
Каждый из Аг1 и Аг2 независимо необязательно замещен группами, такими как один или более К1 и К2 соответственно. Аг1 и Аг2 могут быть независимо замещены К1 и К2 соответственно, любое количество раз в зависимости, например, от устойчивости и правила валентности. Отсутствие группы К в любой из формул (1-1), (1-8)-(1-10) указывает обычно на то, что данное положение занято атомом водорода.
В вариантах осуществления группы К1 и К2 могут представлять собой необязательные заместители, которые не препятствуют каталитическому действию лигандов, при их использовании в композиции катализатора в сочетании с соединениями переходных металлов. В вариантах осуществления К1 и К2 независимо выбирают при каждом появлении из группы, состоящей из водорода; амино; алкила; алкокси; алкиламино; диалкиламино.
В вариантах осуществления каждый из К1 и К2, замещенный, как показано в каждой из формул (I1), (1-8)-(1-10), независимо представляет собой алкил, алкокси, диалкиламино. В вариантах осуществления алкильные группы представляют собой С1-С3 алкил, алкоксигруппы представляют собой С1-С3 алкокси. Примеры алкилов включают метил, этил и изопропил. Примеры алкокси включают метокси и изопропокси. Пример диалкиламино включает диметиламино.
В вариантах осуществления X представляет собой фосфорсодержащий гетероцикл формулы (1а)
В данных лигандах фосфорный гетероцикл, отмеченный выше как цикл А (фосфацикл), связан по атому фосфора с замещенным ароматическим циклом, который, в свою очередь, замещен другим ароматическим циклом по соседнему, или орто-атому углерода относительно фосфацикла. Фосфацикл содержит три или более атомов цикла, включая атом фосфора, и два атома углерода цикла, связанных непосредственно с атомом фосфора.
Цикл А может представлять собой фосфорный моноциклический гетероциклический цикл, бициклический гетероциклический цикл или трициклический гетероциклический цикл. Цикл А содержит от 0 до 9 атомов цикла помимо атома фосфора и 2 атомов углерода формулы (1а). Каждый из атомов цикла можно независимо выбрать из группы, состоящей из углерода и кислорода. Два атома углерода цикла, связанные с атомом фосфора, могут быть связаны с заместителями К10, К11, К12 и К13 по атому углерода, то есть, заместители К10, К11, К12 и К13 могут быть связаны с фосфациклом через атом углерода соответствующих заместителей. Фосфацикл может необязательно содержать один или более заместителей цикла, выбранных из группы, состоящей из алкокси; алкила; гидрокси; оксо; 3-7-членного спиро-цикла, содержащего ноль, один или два гетероатома.
В различных вариантах осуществления цикл А представляет собой 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный цикл, не содержащий гетероатомов в цикле, за исключением атома Р, показанного в формуле (1а). Цикл А может представлять собой моноцикл, не содержащий мостиковых атомов, или цикл А может представлять
- 3 028082 собой полицикл, такой как бициклический или трициклический цикл, содержащий мостиковые атомы.
В вариантах осуществления каждый из К10, К11, К12 и К13 может быть независимо выбран из группы, состоящей из алкила.
Примеры фосфациклов со структурой, соответствующей формуле (1а), являются следующими:
Другие неограничивающие примеры фосфациклов формулы (1а) представляют собой следующее:
Фосфиновые лиганды могут включать, например, 7,7,9,9-тетраметил-8-(2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан;
2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфикан;
8.8.10.10- тетраметил-9-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)-1,5-диокса-9-фосфаспиро[5.5]ундекан;
2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфинан-4-ол; 8-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан;
1.3.5.7- тетраметил-8-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13,7]декан;
ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфин; ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин; ди-трет-бутил(2'-изопропокси-1,1 '-бинафтил-2-ил)фосфин;
2.2.5.5- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфолан;
2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфинан;
2.2.7.7- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфепан;
2.2.8.8- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфокан;
1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13,7]декан; 8-(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан; 6-метокси-Л,П-диметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-циокса-8-фосфаспиро[4.5]декан-8-ил)бифенил-2амин;
8-(2'-метокси-1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан;
8-(1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан;
7.7.9.9- тетраметил-8-(2-(нафталин-1-ил)фенил)-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан;
7.7.9.9- тетраметил-8-(2-(нафталин-2-ил)фенил)-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан;
2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфинан-4-он;
3.8.8.10.10- гексаметил-9-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)-1,5-диокса-9-фосфаспиро[5.5]ундекан; 1-(2'-(диметиламино-6'-метоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он; 1-(2',6'-бис(диметиламино)бифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он; 1-(2',6'-диметсксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он;
1-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он;
1-(2'-(диметиламино)бифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он;
1-(бифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он;
1-(1,1'-бинафтил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он;
1-(2'-метокси-1,1'-бинафтил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он;
1-(3,6-диметоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он;
1-(3,6-диметокси-2',4',6'-триметилбифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он;
2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфинан-4-он;
2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-4,5-диметоксибифенил-2-ил)фосфинан-4-он; 1-(3',5'-диметоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он; 1-(4'-трет-бутилбифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он;
- 4 028082
М2,М2,М6,М6-тетраметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан-8-ил)бифенил2.6- диамин;
М,Ы-диметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан-8-ил)бифенил-2-амин;
8-(бифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан;
8-(3,6-диметоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан;
8-(3,6-диметокси-2',4',6'-триметилбифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан;
или любой другой иодходящий фосфин.
В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 7,7,9,9-тетраметил-8-(2',4',6'триизоироиилбифенил-2-ил)-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 2,2,6,6-тетраметил-1-(2',4',6'-триизоироиилбифенил-2-ил)фосфинан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 8,8,10,10-тетраметил-9-(2',4',6'триизоироиилбифенил-2-ил)-1,5-диокса-9-фосфасииро[5.5]ундекан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 2,2,6,6-тетраметил-1-(2',4',6'-триизоироиилбифенил-2-ил)фосфинан-4ол. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 8-(2',6'-диизоироиоксибифенил2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1,3,5,7-тетраметил-8-(2',4',6'-триизоироиилбифенил-2-ил)-2,4,6-трискса-8фосфатрициклс[3.3.1.13,7]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой дитрет-бутил(2',4',6'-триизоироиил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфин. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой ди-трет-бутил (2',4',6'-триизоироиилбифенил-2-ил)фосфин. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляем собой ди-трет-бутил (2'-изоироиокси-1,1'бинафтил-2-ил)фосфин. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 2,2,5,5тетраметил-1-(2',4',6'-триизоироиил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфолан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 2,2,6,6-тетраметил-1-(2',4',6'-триизоироиил-3,4,5,6тетраметилбифенил-2-ил)фосфинан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой
2.2.7.7- тетраметил-1-(2',4',6'-триизоироиил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфеиан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 2,2,8,8-тетраметил-1-(2',4',6'-триизоироиил-3,4,5,6тетраметилбифенил-2-ил)фосфокан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой
1.3.5.7- тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13’7]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 8-(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса8-фосфасииро[4.5]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 6-метоксиМ,Ы-диметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан-8-ил)бифенил-2-амин. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 8-(2'-метокси-1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9тетраметил-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 8-(1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-(нафталин-1ил)фенил)-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-(нафталин-2-ил)фенил)-1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 2,2,6,6-тетраметил-1-(2',4',6'триизоироиилбифенил-2-ил)фосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиковый лиганд иредставляет собой 3,3,8,8,10,10-гексаметил-9-(2',4',6'-триизоироиилбифенил-2-ил)-1,5-диокса-9фосфасииро[5.5]ундекан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(2'(диметиламино)-6'-метоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(2',6'-бис(диметиламино)бифенил-2-ил)-2,2,6,6тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(2',6'диметоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(2',6'-диизоироиоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(2'-(диметиламино)бифенил-2-ил)2.2.6.6- тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой
1-(бифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(1,1'-бинафтил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(2'-метокси-1,1'-бинафтил-2-ил)-2,2,6,6тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(3,6диметоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(3,6-диметокси-2',4',6'-триметилбифенил-2-ил)-2,2,6,6тетраметилфосфинан-4-он, 2,2,6,6-тетраметил-1-(2',4',6'-триизоироиил-3,6-диметоксибифенил-2ил)фосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 2,2,6,6тетраметил-1-(2',4',6'-триизоироиил-4,5-диметоксибифенил-2-ил)фосфинан-4-он, 1-(3',5'диметоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой 1-(4'-трет-бутилбифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-он. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд иредставляет собой М2,М2,М6,М6-тетраметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил1,4-диокса-8-фосфасииро[4.5]декан-8-ил)бифенил-2-амин. В вариантах осуществления фосфиновый ли- 5 028082 ганд представляет собой М,М-диметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан-8ил)бифенил-2-амин. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд представляет собой 8-(бифекил-2ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан. В вариантах осуществления фосфиновый лиганд представляет собой 3-(3,6-диметоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8фосфаспиро[4.5]декан. В вариантах осуществления фюсфиновый лиганд представляет собой 8-(3,6диметокси-2',4',6'-триметилбифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан.
Соединение (5) можно сульфонамидировать в присутствии соединения палладия. Соединения палладия могут включать, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-отолилфосфин)палладий(П), ацетат палладия(П), [1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(П), дихлортрис(циклогексилфосфин)палладий(П), дихлорбис (трифенилфосфин) палладий (II), хлор(ц3аллил)палладий(П)димер-трифенилфосфин, хлорид палладия(П), бромид палладия(П), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(П) и любое другое подходящее соединение палладия. В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой дихлорбис(три-о-толилфосфин) палладий (II). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой ацетат палладия(П). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой [1,1'бис(бифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой бромид палладия(П). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой хлорид палладия(П). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(П). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(П). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой дихлортрис(циклогексилфосфин)палладий(П). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой хлор(п3-аллил)палладий(П)димер-трифенилфосфин.
В вариантах осуществления соединение (5) сульфонамидируют в присутствии растворителя. Растворители могут включать, например, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, циклопентилметиловый эфир, толуол, бензол, трет-амиловый спирт и трет-бутиловый спирт, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, анизол, трифтортолуол и любой другой подходящий растворитель и их сочетание. В вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В вариантах осуществления растворитель представляет собой Ν,Ν-диметилформамид. В вариантах осуществления растворитель представляет собой Ν,Ν-диметилацетамид. В вариантах осуществления растворитель представляет собой Ν-метилпирролидон. В вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилсульфоксид. В вариантах осуществления растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан. В вариантах осуществления растворитель представляет собой 1,4-диоксан. В вариантах осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил. В вариантах осуществления растворитель представляет собой циклопентилметиловый эфир. В вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол. В вариантах осуществления растворитель представляет собой бензол. В вариантах осуществления растворитель представляет собой трет-амиловый спирт. В вариантах осуществления растворитель представляет собой трет-бутиловый спирт. В вариантах осуществления растворитель представляет собой 2метилтетрагидрсфуран. В вариантах осуществления растворитель представляет собой этилацетат. В вариантах осуществления растворитель представляет собой изопропилацетат. В вариантах осуществления растворитель представляет собой анизол. В вариантах осуществления растворитель представляет собой трифтортолуол.
Соединение (5) можно сульфонамидировать в присутствии основания. Основания могут включать, например, ортофосфат калия, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития и любое другое подходящее основание и их сочетание. В вариантах осуществления основание представляет собой ортофосфат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой трет-бутилат натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой трет-бутилат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой фенолят натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой бис(триметилсилил)амид лития. В вариантах осуществления основание представляет собой диизопропиламид лития.
Соединение (5) можно сульфонамидировать при температуре от около 20 до около 130°С или от около 60 до около 100°С. В вариантах осуществления соединение (5) сульфонамидируют при температуре около 60°С, затем около 85°С, и, наконец, около 95°С.
Соединение (5) можно сульфонамидировать в инертной атмосфере. В вариантах осуществления
- 6 028082 инертная атмосфера обеспечивается за счет присутствия азота. В вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается за счет присутствия аргона.
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в атмосфере аргона в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6тетраметилбифенил-2-ил)фосфина, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) взодят во взаимодействие с метансульфонамидом в атмосфере аргсна в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 7,7,9,9-тетраметил-8-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)-1,4диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2,2,6,6-тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2ил)фосфинана, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 8,8,10,10-тетраметил-9-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)1,5-диокса-9-фосфаспиро[5.5]ундекана, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2,2,6,6-тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2ил)фосфинан-4-ола, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 8-(2',6'-дизопропоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метаксульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 1,3,5,7-тетраметил-8-(2',4',6'-тризопропилбифенил-2-ил)-2,4,6триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13,7]декана, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) взодят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 8-(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 6-метокси-Б,Б-диметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8фосфаспиро[4.5]декан-8-ил)бифенил-2-амина, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 8-(2'-метокси-1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 8-(1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-дизкса-8фосфаспиро[4.5]декана, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-нафталин-1-ил)фенил)-1,4-диокса-8фосфаспиро[4.5]декана, получая соединение (А).
В одном из вариантов осуществления соединение (5) вводят во взаимодействие с метансульфонамидом в трет-амиловом спирте в присутствии ортофосфата калия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-нафталин-2-ил)фенил)-1,4-диокса-8фосфаспиро[4.5]декана, получая соединение (А).
Соединения формулы (А) можно перевести в соответствующую соль. Соль соединения (А) может быть предпочтительной по причине одного или более свойств данной соли, например, таких как повышенная фармацевтическая стабильность при различных значениях температуры и влажности, или желательная растворимость в воде или других растворителях. В случае, когда соль предназначена для введения пациенту (например, в противоположность использованию ίη νίίτο), считается, что данная соль является фармацевтически приемлемой и/или физиологически совместимой. Соответственно, термин фармацевтически приемлемая используют в настоящем описании в качестве прилагательного для обозначения того, что модифицированное существительное подходит для применения в качестве фармацевтиче- 7 028082 ского продукта или в качестве части фармацевтического продукта. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, обычно применяемые для получения солей щелочных металлов, и для получения аддитивных солей со свободными кислотами или свободными основаниями. В целом, данные соли обычно можно получить стандартным способом, например, вводя во взаимодействие соответствующую кислоту или основание с соединением настоящего раскрытия. Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли соединений формулы (А) включают, например, соли металлов и органические соли. Соли металлов могут включать соли щелочных металлов (группа 1а), соли щелочно-земельных металлов (группа 11а) и другие физиологические приемлемые соли металлов. Подобные соли можно получить с участием алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (А) можно перевести в соответствующую соль, соединение (А§), обработкой основанием, растворителем или основанием в растворителе.
Основания могут включать, например, гидроксид калия, гидроксид натрия и любое другое подходящее основание. В вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид калия. В вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид натрия. Растворители могут включать, например, диметилсульфоксид, 2-пропанол, воду и любой другой подходящий растворитель или их смеси. В одном из вариантов осуществления соединение (А) вводят во взаимодействие с гидроксидом натрия в смеси диметилсульфоксида, 2-пропанола и воды, получая соединение (А§) в виде натриевой соли. В одном из вариантов осуществления превращение в соответствующую соль проводят при температуре примерно 68°С.
Органические соли соединения (А) можно получить из аминов, таких как трометамин, диэтиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Νметилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы можно кватернизовать такими агентами, как низшие алкил(С1-С6)галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), длинноцепные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), арилалкил галогениды (например, бензил- и фенетилбромиды), и другими.
Настоящее раскрытие также направлено на конкретные соли и полиморфы некоторых раскрытых соединений, включая промежуточные соединения раскрытых способов, а также композиции, содержащие подобные соединения, соли и полиморфы, и способы их получения. Например, настоящее раскрытие отчасти направлено на кристаллические формы ^(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил) нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединение (А)) и на соответствующие натриевые и калиевые соли, а именно, сольват, гидрат, и не содержащие растворителя кристаллические формы, описанные в международной патентной публикации №\ΥΌ 2009/039134 и АО 2009/039127, которые включены здесь ссылкой.
В. Способ получения 6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2метоксифенил)нафталин-2-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоната (соединение 5).
Соединение (5) можно получить, вводя во взаимодействие 1-(3-трет-бутил-5-(6-гидроксинафталин2-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение (4)) с сульфонилфторидом, сульфонилхлоридом или ангидридом сульфоновой кислоты, где X1 представляет собой хлор или фтор, а К?а представляет собой п-толил, фенил, метил, этил, трифторметил, перфторбутил, или изомеры перфторбутила и других высших и низших гомологов, такие как перфторпентил, перфторгексил и перфтороктил, но не ограничиваясь ими
Соединение (4) можно сульфонилировать в присутствии основания. Основания могут включать,
- 8 028082 например, гидрид натрия, гидроксид натрия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат натрия, гидрид калия, гидроксид калия, метилат калия, этилат калия, трет-бутилат калия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-метилморфолин, пиридин, 2,6-диметилпиридин или любое другое подходящее основание. В вариантах осуществления основание представляет собой гидрид натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой метилат натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой этилат натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой трет-бутилат натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой гидрид калия. В вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид калия. В вариантах осуществления основание представляет собой метилат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой этилат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой третбутилат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой гидрокарбонат натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В вариантах осуществления основание представляет собой 4-метилморфолин. В вариантах осуществления основание представляет собой пиридин. В вариантах осуществления основание представляет собой 2,6-диметилпиридин.
Соединение (4) можно сульфонилировать в присутствии растворителя. Растворители могут включать, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диметилсульфоксид, Ν,Νдиметилформамид, Χ,Χ-димети.лацетамид, Ν-метилпирролидон, 1,2-диметоксиэтан 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир или любой другой подходящий растворитель или их смеси. В вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В вариантах осуществления растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрсфуран. В вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилсульфоксид. В вариантах осуществления растворитель представляет собой Ν,Ν-диметилоормамид. В вариантах осуществления растворитель представляет собой Ν,Νдиметилацетамид. В вариантах осуществления растворитель представляет собой Ν-метилпирролидон. В вариантах осуществления растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан В вариантах осуществления растворитель представляет собой 1,4-диоксан. В вариантах осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил. В вариантах осуществления растворитель представляет собой дихлорметан. В вариантах осуществления растворитель представляет собой хлороформ. В вариантах осуществления растворитель представляет собой диэтиловый эфир.
Соединение: (4) можно сульфонилировать при температуре от около -15 до около 50°С или от около -5 до около 30°С. В одном из вариантов осуществления соединение (4) сульфонилируют при температуре окружающей среды.
Соединение (4) можно сульфонилировать в инертной атмосфере. В вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается за счет присутствия азота. В вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается за счет присутствия аргона.
В одном из вариантов осуществления соединение (4) вводят во взаимодействие с перфторбутансульфонилфторидом в инертной атмосфере азота в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды в присутствии карбоната калия, получая соединение (5 а)
С. Способ получения 1-(3-трет-бутил-5-(6-гидроксинафталин-2-ил)-4-метоксифенил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (соединение (4))
Настоящее раскрытие отчасти направлено на 1-(3-трет-бутил-5-(6-гидроксинафталин-2-ил)-4метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение (4) или на его соль. Соединение (4) можно получить, вводя во взаимодействие соединение (1) с соединением (3) в условиях реакции Сузуки, в присутствии соединения палладия, основания и лиганда.
- 9 028082
X2 в соединении (1) может представлять собой хлор, бром или йод. В вариантах осуществления X2 представляет собой хлор. В вариантах осуществления X2 представляет собой бром. В следующем варианте осуществления Х2 представляет собой йод. Соединение (1) может включать, например, 1-(3-третбутил-5-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение (1а)), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение (1Ь)), или 1-(3-трет-бутил-5-йод-4метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение (1с)).
Получение соединения (1) описано в приведенном далее примере 1, а также в международной патентной публикации №ШО 2009/039127, которая включена в настоящее описание ссылкой.
Υ1 в соединении (3) может представлять собой бороновую кислоту, боратный эфир или боратную соль. В вариантах осуществления Υ1 представляет собой бороновую кислоту. В вариантах осуществления Υ1 представляет собой боратный эфир. В вариантах осуществления Υ1 представляет собой боратную соль. Соединение (3) может включать, например, 6-гидроксинафталин-2-илбороновую кислоту (соединение (3а)), трифтор(6-гидроксинафталин-2-ил)борат калия (соединение (3Ь)), и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ол (соединение (3 с)), каждое из которых является коммерчески доступным.
Реакцию кросс-сочетания можно проводить в присутствии соединения палладия. Соединения палладия могут включать, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(П), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, комплекс [1,1'-бис(бифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном, или любой другое подходящее соединение палладия. В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой ацетат палладия(П). В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий. В вариантах осуществления соединение палладия представляет собой комплекс [1,1'бис(бифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия (II) с хлористым метиленом.
Реакцию кросс-сочетания можно проводить в присутствии лиганда. В вариантах осуществления лиганд представляет собой фосфин. Лиганды могут включать, например, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, трис(2-фурил)фосфин, 2,2'-бис(бифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,3,5,7-тетраметил-8фенил-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13,7]декан, бифенил-2-илдициклогексилфосфин, дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин, дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин, или любой другой подходящий лиганд. В вариантах осуществления лиганд представляет собой три-третбутилфосфин. В вариантах осуществления лиганд представляет собой трициклогексилфосфин. В вариантах осуществления лиганд представляет собой трис(2-фурил)фосфин. В вариантах осуществления лиганд представляет собой 2,2'-бис (бифенилфосфино)-1,1'-бинафтил. В вариантах осуществления лиганд представляет собой 1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13,7]декан. В вариантах осуществления лиганд представляет собой бифенил-2-илдициклогексилфосфин. В вариантах осуществления лиганд представляет собой дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфин. В вариантах осуществления лиганд представляет собой дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин.
Соединение (1) можно вводить во взаимодействие с соединением (3) в присутствии основания. Основания могут включать, например, ортофосфат калия, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, трет-бутилат калия, фторид цезия или любое другое подходящее основание. В вариантах осуществления основание представляет собой ортофосфат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В вариантах осуществления основание представляет собой трет-бутилат калия. В вариантах осуществления основание представляет собой фторид цезия.
Соединение (1) можно вводить во взаимодействие с соединением (3) в присутствии растворителя. Растворители могут включать, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, Ν,Νдиметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, этанол, толуол, воду или любой другой подходящий растворитель или их смесь. В вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В вариантах осуществления растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран. В вариантах
- 10 028082 осуществления растворитель представляет собой Ν,Ν-диметилформамид. В вариантах осуществления растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан. В вариантах осуществления растворитель представляет собой 1,4-диоксан. В вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол. В вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол. В вариантах осуществления растворитель представляет собой воду. Соединение (1) можно вводить во взаимодействие с соединением (3) при температуре от около 20 до около 130°С или от около 40 до около 80°С. В одном из вариантов осуществления реакцию проводят при температуре окружающей среды или повышенной температуре. В одном из вариантов осуществления реакцию проводят примерно при 65°С. Температуру можно регулировать либо при помощи обычного, либо микроволнового нагревания.
Соединение (1) можно вводить во взаимодействие с соединением (3) в инертной атмосфере. В вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается за счет присутствия азота. В вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается за счет присутствия аргона.
В одном из вариантов осуществления 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (соединение (1с)) вводят во взаимодействие с 6-гидроксинафталин-2-илбороновой кислотой (соединение (3а)) в тетрагидрофуране в присутствии ортофосфата калия, 1,3,5,7-тетраметил-8метил-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13,7]декана и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), получая 1 -(3 -трет-бутил-5 -(6-гидроксинафталин-2-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение (4)).
Ό. Определения.
Следующие термины, использованные в описании и в прилагаемой формуле изобретения, имеют указанное значение, если не указано иначе.
Использованный в настоящем описании термин алкенил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, образованную при удалении двух атомов водорода. Типичные примеры алкенила включают этенил, 2-проленил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин алкокси означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, третбутокси, пентилокси и гексилокси, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин алкоксиалкил означает алкоксигруппу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры алкоксиалкила включают третбутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин алкил означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин низший алкил или 'Όι_6 алкил означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин С1-3 алкил означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин алкиламино означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через аминогруппу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры алкиламино включают метиламино, этиламино и вторбутиламино, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин Ν-алкиламиноалкил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через аминоалкильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры Ν-алкиламиноалкил включают метиламиноэтил и метиламино-2-пропил, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин алкилкарбонил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры алкилкарбонила включают ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил, но не ограничиваются ими.
Термин алкилен означает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 атомов углерода. Типичные примеры алкилена включают СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН(СН3)СН2-, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин '^-(алкил)сульфамоил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через сульфамоильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры Ν(алкил)сульфамоил включают Ν-метилсульфамоил и Ν-этилсульфамоил, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин алкилтио означает алкильную группу, опреде- 11 028082 ленную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через атом серы. Типичные примеры алкилтио включают метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин алкинил означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, и включающую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные примеры алкинила включают ацетиленил, 1-пропинил, 2пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин амино означает -ΝΗ2 группу.
Использованный в настоящем описании термин аминоалкил означает по меньшей мере одну аминогруппу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры аминоалкила включают аминометил, 2-аминоэтил, 2-метил-2-гидроксиэтил и 2-аминопропил, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин арил означает фенил или бициклический арил. Бициклический арил представляет собой нафтил, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом. Типичные примеры арильных групп включают дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил, но не ограничиваются ими. Бициклический арил связан с исходным молекулярным фрагментом по любому атому углерода, содержащемуся в данной бициклической кольцевой системе. Арильные группы настоящего раскрытия могут быть незамещенными или замещенными.
Использованный в. настоящем описании термин циано означает -ΟΝ группу.
Использованный в настоящем описании термин циклоалкокси означает циклоалкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к исходной молекулярной группе по атому кислорода. Типичные примеры циклоалкокси включают циклогексилокси и циклопропокси, но не ограничиваются ими.
Использованный в настоящем описании термин циклоалкил или циклоалкан означает моноциклический, бициклический или трициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил означает карбоциклическую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, но не ограничиваются ими. Бициклический циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, конденсированный с моноциклическим циклоалкильным циклом, или мостиковую моноциклическую циклическую систему, в которой два не соседствующих атома углерода моноциклического цикла связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три, или четыре атома углерода. Типичные примеры бициклических циклических систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан, но не ограничиваются ими. Примерами трициклических циклоалкилов является бициклический циклоалкил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или бициклический циклоалкил, в котором два не соседствующих атома углерода циклической системы связаны алкиленовым мостиком из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Типичные примеры трицикличэских циклических систем включают трицикло[3.3.1.03’7]нонан (октагидро-2,5-метанпентален или норадамантан), и трицикло[3.3.1.13’7]декан (адамантан), но не ограничиваются ими. Данные моноциклические, бициклические и трициклические циклоалкилы могут быть незамещенными или замещенными и связаны с исходным молекулярным фрагментом по любому подходящего для замещения атому, входящему в циклическую систему.
Используемый в настоящем описании термин диалкиламино означает две независимо выбранных алкильных группы, определенных в настоящем описании, соединенных с исходным молекулярным фрагментом через аминогруппу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры диалкиламино включают Ν,Ν-диметиламино, ^этил-Ы-метиламино и ^изопропил-Ы-метиламино, но не ограничиваются ими.
Используемый в настоящем описании термин Ν,Ν-диалкиламиноалкил означает две независимо выбранных алкильных группы, определенных в настоящем описании, соединенных с исходным молекулярным фрагментом, через аминоалкильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры Ν,Ν-диалкиламиноалкила включают Ν,Ν-диметиламинометил и НН-метилЦпропил)аминоэтил, но не ограничиваются ими.
Используемый в настоящем описании термин Н'Ы-(диалкил) сульфамоил означает две независимо выбранных алкильных группы, определенных в настоящем описании, соединенных с исходным молекулярным фрагментом через сульфамоильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры ^^(диалкил)сульфамоила включают Ν,Ν-диметилсульфамсил и Ν-метил-Н-этилсульфамоил, но не ограничиваются ими.
Используемый в настоящем описании термин галоген или галоид означает С1, Вг, I или Р.
Используемый в настоящем описании термин галогеналкокси означает по меньшей мере один атом галогена, определенного в настоящем описании, соединенный с исходным молекулярным фрагмен- 12 028082 том через алкоксигруппу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры галогеналкокси включают хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси, но не ограничиваются ими.
Используемый в настоящем описании термин галогеналкил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Типичные примеры галогеналкила включают хлорметил, 2-фторэтил, 2,2,2трифторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил и трифторпропил, такой как 3,3,3-трифторпропил, но не ограничиваются ими.
Используемый в настоящем описании термин гетероарил означает мокоциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой пяти- или шестичленный цикл. Пятичленный цикл содержит две двойные связи. Пятичленный цикл может содержать один гетерсатом, выбранный из О или 8, или один, два, три или четыре атома азота, и, необязательно, один атом кислорода или серы. Шестичленный цикл содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают фуранил, имицазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил, но не ограничиваются ими. Бициклический гетероарил включает моноциклический гетероарил, конденсированный с фенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероарилом, или моноциклический гетерсарил, конденсированный с моноциклическим гетероциклом. Типичные примеры бициклических гетероарильных групп включают бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазспил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хиназолинил, тиазол [5,4-Ь]пиридин-2-ил, тиазол [5,4Ь]пиримидин-2-ил, и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил но не ограничиваются ими. Моноциклические и бициклические гетероарильные группы настоящего раскрытия могут быть замещенными или незамещенными, и связаны с исходным молекулярным фрагментом по любому атому углерода или любому атому азота, содержащемуся в составе данных циклических систем.
Используемый в настоящем описании термин гетероцикл или гетероциклический означает моноциклический гетероцикл, бициклический гетероцикл, или трициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы. Трех- или четырехчленный цикл содержит ноль или одну двойную связь, и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы. Пятичленный цикл содержит ноль или одну двойную связь, и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы. Шестичленный цикл содержит ноль, одну или две двойных связи, и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы. Семи- или восьмичленный цикл содержит ноль, одну, две или три двойных связи, и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы. Типичные примеры моноциклических гетероциклов включают азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидикил, оксазолинил, оксазолидинил, фосфинан, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетоагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидрстиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил, но не ограничиваются ими. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или мостиковую гетероциклическую циклическую систему, в которой два не соседствующих атома цикла связаны алкиленовым мостиком, состоящим из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, или алкениленовым мостиком из двух, трех или четырех атомов углерода. Типичные примеры бициклических гетероциклов включают бензопиранил, бензотиопиранил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3дигидробензотиенил, азабицикло[2.2.1]гептил (включая 2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил), 2,3-дигидро-1Ниндолил, изоиндолил, октагидроциклопента[с]пирролил, октагидропирролпиридинил, 9фосфабицикло[3.3.1]нонан, 9-фосфабицикло[3.2.1]октан и тетрагидроизохинолинил, но не ограничиваются ими. Примеры трициклических гетероциклов представлены бициклическим гетероциклом, конденсированным с фенильной группой, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероциклом, или бициклическим гетероциклом, в котором два не соседствующих атома циклического цикла связаны алкиленовым мостиком, состоящим из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, или алкениленовым мостиком из
- 13 028082 двух, трех или четырех атомов углерода. Примеры трициклических гетероциклов включают октагидро2,5-эпоксипентален, гексагидро-2Н-2,5-метаноциклопента [Ь] фуран, гексагидро-1Н-1,4метаноциклопента[с]фуран, азаадамантан (1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декан), оксаадамантан (2оксатрицикло[3.3.1.13’7]декан), и 2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13’7]декан, но не ограничиваются ими. Моноциклические, бициклические и трициклические гетероциклы связаны с исходным молекулярным фрагментом по любому атому углерода или любому азоту азота, входящему в цикл, и могут быть незамещенными или замещенными.
Используемый в настоящем описании термин гидроксил или гидрокси означает -ОН группу.
Используемый в настоящем описании термин гидроксиалкокси означает гидроксигруппу, определенную в настоящем описании, соединенную с исходным молекулярным фрагментом через алкоксигруппу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры гидроксиалкокси включают гидроксиэтокси и 2-гидроксипролокси, но не ограничиваются ими.
Используемый в настоящем описании термин гидроксиалкил означает по меньшей мере одну гидрюксигруппу, определенную в настоящем описании, соединенную с исходным молекулярным фрагментом через алкильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-метил-2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3дигидроксилентил и 2-этил-4гидроксигептил, но не ограничиваются ими.
Используемый в настоящем описании термин оксо означает =О группу.
Используемый в настоящем описании термин сульфамоил означает -δ(Ο)2ΝΗ2 группу.
Используемый в настоящем описании термин сульфат означает -Ζ'Οδ(Ο)2Ο-, в которой Ζ1 представляет собой необязательно замещенный алкил, арил, галогеналкил, или гетероарил, определенные в настоящем описании. Типичные примеры сульфата включают метилсульфат, трифторметилсульфат и фенилсульфат, но не ограничиваются ими.
Используемый в настоящем описании термин сульфонамид означает Ζ'δ(Ο)2ΝΖ2- группу, в которой Ζ1 представляет собой необязательно замещенный алкил, арил, галогеналкил, или гетероарил, определенные в настоящем описании, а Ζ2 представляет собой водород или алкил. Типичные примеры сульфонамида включают метансульфонамид, трифторметансульфонамид и бензолсульфонамид, но не ограничиваются ими.
Используемый в настоящем описании термин сульфонат означает Ζ1 δ(Ο)2Ο- группу, в которой Ζ1 представляет собой необязательно замещенный алкил, арил, галогеналкил, или гетероарил, определенные в настоящем описании. Типичные примеры сульфоната включают метансульфонат, трифторметансульфонат, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонат и п-толуолсульфонат, но не ограничиваются ими.
Термин тио или меркапто означает -δΗ группу.
Используемый в настоящем описании термин тиоалкил означает по меньшей мере одну тиогруппу, определенную в настоящем описании, связанную с исходным молекулярным фрагментом через алкильную группу, определенную в настоящем описании. Типичные примеры тисалкила включают тиометил, или меркаптометил, и 2-тиоэтил, или 2-меркаптоэтил, но не ограничиваются ими.
Заместитель является способным к замещению, если в нем имеется по меньшей мере один атом углерода или азота, связанный с одним или более атомами водорода. Так, например, атом водорода, галогена или цианогруппа не подпадают под это определение. Кроме того, атом серы в гетероциклиле, содержащем подобный атом, способен к замещению одним или двумя оксо-заместителями.
В случае, когда заместитель описан как замещенный, на месте водородного радикала у атома углерода или азота заместителя находится неводородный радикал. Так, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором, по меньшей мере, на месте водородного радикала в данном алкильном заместителе находится один неводородный радикал. В качестве примера - монофторалкил представляет собой алкил, замещенный фтор-радикалом, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя фтор-радикалами. Следует понимать, что если в заместителе имеется более одного заместителя, каждый неводородный радикал может быть одинаковым, или другим (если не указано иначе).
В случае, когда заместитель описан как необязательно замещенный, данный заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный определенным числом неводородных радикалов, то этот заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным в пределах того конкретного числа неводородных радикалов, или максимального количества способных к замещению положений в заместителе, которое меньше. Так, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно содержащий до трех неводородных радикалоь, то любой гетероарил с количеством замещаемых положений менее 3 будет необязательно замещен только таким количеством, неводородных радикалов, сколько у данного гетероарила имеется замещаемых положений. В качестве примера, тетразолил (у которого есть только одно замещаемое положение) необязательно будет содержать до одного неводородного радикала. В качестве еще одного примера, если атом азота аминогруппы необязательно содержит до 2 неводородных радикалов, то тогда атом азота первичной аминогруппы будет необязательно содержать до 2 неводородных радикалов, тогда как атом азота
- 14 028082 вторничной аминогруппы будет необязательно содержать до 1 неводородного радикала.
Термины заместитель и радикал используются в настоящем описании взаимозаменяемо.
Префикс галоген указывает на то, что заместитель, к которому присоединен данный префикс, замещен одним или более независимо выбранными галоген-радикалами. Например, галогеналкил означает алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один водородный радикал замещен галогенрадикалом. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что если заместитель содержит более одного галогенрадикала, эти галоген-радикалы могут быть одинаковыми или различными (если не указано иначе).
Префикс пергалоген означает, что каждый водородный радикал в заместителе, к которому присоединеш данный префикс, замещен независимо выбранными галоген-радикалами, то есть каждый водородный радикал в данном заместителе замещен галоген-радикалом. Если все галоген-радикалы одинаковы, префикс обычно идентифицирует данный галоген-радикал. Так, например, термин перфтор означает, что каждый водородный радикал в заместителе, к которому присоединен данный префикс, замещен фтор-радикалом. В качестве примера термин перфторалкил обозначает акильный заместитель, в котором фтор-радикал находится на месте каждого водородного радикала.
Префикс, присоединенный к многокомпонентному заместителю, применяется только к первому компоненту. В качестве примера, термин алкилциклоалкил содержит два компонента: алкил и циклоалкил. Так, префикс С1-С6 у С1-С6-алкилциклоалкила означает, что алкильный компонент алкилциклоалкила содержит от 1 до 6 атомов углерода; префикс С1-С6 не описывает циклоалкильный компонент. В качестве еще одного примера префикс галоген у галогеналкоксиалкила указывает на то, что только алкокси-компонент алкоксиалкильного заместителя замещен одним или более галоген-радикалами. Если замещение галогеном может альтернативно или дополнительно иметь место в алкильном компоненте, заместитель вместо этого был бы описан как галогензамещенный алкоксиалкил, а не галогеналкоксиалкил. Если замещение галогеном может происходить только в алкильном компоненте, заместитель вместо этого был бы описан как алкоксигалогеналкил.
В случае, когда заместители описаны как независимо выбранные, каждый заместитель выбирают независимо от другого. Поэтому каждый заместитель может быть идентичен, или отличен от другого заместителя(заместителей).
Если для описания заместителя использованы слова, крайний справа описанный компонент заместителя представляет собой компонент, имеющий свободную валентность.
Примеры
Следующие примеры являются только иллюстративными и никоим образом не ограничивают настоящее раскрытие.
Сокращения, использованные в описаниях последующих схем и примеров, представляют собой: ДМФА для Ν,Ν-диметилформамида, ДМСО для диметилсульфоксида, ВЭЖХ для высокоэффективной жидкостной хроматографии, Ме для метила, пп% для площади пика %, Рб2бЬа3 для трис(дибензилидекацетон)дипаладия(0), об./об. для объем/объем, мас., для массы, мас./мас., для масса/масса.
Пример 1. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (соединение (1с)).
Часть А. Получение 2-трет-бутил-4,6-дийодфенола.
2-Третбутилфенол (99,95 г, 665,36 ммоль) растворяли в 1250 мл метанола и превращали в соответствующий фенолят действием 31,96 г (799,0 ммоль, 1,2 эквивалента) гидроксида натрия, перемешивая гранулы гидроксида натрия при комнатной температуре, а затем охлаждая реакционную смесь на бане со льдом/солью. К охлажденной реакционной смеси прибавляли йодид натрия (299,34 г, 1997,07 ммоль, 3,0 эквивалента) и 8,3% хлорную известь (1265,83 г, 1411,39 ммоль, 2,1 эквивалента) в виде четырех равных порций, при этом хлорную известь прибавляли, поддерживая реакционную смесь при температуре <0°С. В течение 18 мин прибавляли 500 мл 20%-ного (мас./мас.) раствора тиосульфата натрия, при этом температура повышалась от -0,6 до 2,5°С. рН реакционной смеси доводили приблизительно до 3, добавлением 197,5 мл концентрированной НС1 в течение 97 мин, при этом температура повышалась от 1,2 до 4,1°С. Полученную суспензию фильтровали и промывали сырой остаток на фильтре примерно 2 л воды. Сырой остаток оставляли в воронке Бюхнера в вакууме на ночь (приблизительно 15 ч), получая 289,33 г (скорректированный в отношении эффективности выход=254,61 г) указанного в заголовке продукта.
Часть В. Получение трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензола.
Продукт из части А (93% по анализу, 21,6 г, 50 ммоль) растворяли в 14 0 мл ацетона. Прибавляли йодистый метил (4,2 мл, 67,5 ммоль, 1,35 эквивалента), после чего добавляли 50%-ный гидроксид натрия (5,0 г, 62,5 ммоль, 1,25 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали до объема приблизительно 50-60 мл, прибавляли 80 мл гептана, затем 50 мл воды и встряхивали и разделяли слои, а водный слой вновь экстрагировали 20 мл гептана. Органические слои объединяли и дважды промывали каждый раз по 50 мл 10%-ного водного №С1, получая 91,1 г раствора в гептане, что по анализу составляло 19,1 г указанного в заголовке соединения.
Часть С. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.
- 15 028082
В колбу помещали урацил (33,3 г, 297 ммоль, 1,2 эквивалента), К3РО4 (106 г, 500 ммоль, 2,1 эквивалента), Си1 (4,6 г, 2 4,2 ммоль, 0,1 эквивалента) и ^(2-цианофенил)пиколинамид (6,4 г, 28,7 ммоль, 0,12 эквивалента) и продували смесь аргоном. 1-Третбутил-3,5-дийод-2-метоксибензол переводили в раствор в ацетонитриле, растворяли в 1 л диметилсульфоксида. и продували аргоном и прибавляли к твердым веществам. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли 2 л этилацетата и промывали 2,6 л воды (вновь экстрагировали 3x1 л этилацетата). Объединенные органические слои промывали 2x1 л 0,25М ацетатом меди(11), затем 2x830 мл 15%-ного ЫН4С1, а затем 800 мл насыщенного раствора соли. После этого органический слой концентрировали и растворяли в 1 л гептана, затем растирали в кипящей смеси 85:15 (об./об.) гептан:изопропилацетат в течение 4 ч. После охлаждения продукт выделяли фильтрованием и промывали еще 330 мл 85:15 об./об. гептан:этилацетат, получая после осушки 66,9 г (выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8,66 (с,1Н), 7,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=4,8, 3,2 Гц, 2Н), 5,81 (дд, 1=7,9, 20 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 2. Получение 1-(3-трет-бутил-5-(6-гидроксинафталин-2-ил)-4-метоксифенил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (соединение (4))
Данная реакция чувствительна к действию кислорода, так что все сосуды герметизировали резиновыми септумами. Все перемещения растворов осуществляли при помощи шприцевых методов с использованием азота в качестве инертного газа. Безводный тетрагидрофуран продували газообразным азотом в течение 2 ч перед применением для удаления из него кислорода. В дальнейшем его называют дегазированным тетрагидрофураном.
В круглодонную колбу на 100 мл помещали 12,9 г ортофосфата калия (60,8 ммоль, 2,3 эквивалента), якорь для магнитной мешалки и 60 мл воды. Смесь перемешивали для растворения твердых веществ и продували водный раствор газообразным азотом в течение 2 ч перед применением. Далее его называют раствором фосфата.
Круглодонную колбу на 100 мл продували газообразным азотом и помещали в нее 282 мг трис(цибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,31 ммоль, 0,02 эквивалента Ρύ), 413 мг фосфинового лиганда, 1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13,7]декана (1,4 ммоль, 2,3 эквивалента по отношению к Ρύ) и якорь для магнитной мешалки. Колбу герметизировали при помощи септума и продували воздух над твердыми веществами газообразным азотом. В колбу добавляли шестьдесят мл дегазированного тетрагидрофурана и перемешивали смесь в атмосфере азота. Раствор барботировали в течение 15 мин перед применением и называют далее раствором катализатора.
Реактор на 500 мл с рубашкой снабжали навесной мешалкой и обратным холодильником и продували в нем газообразную среду азотом. В реактор загружали 12,1 г 1-(3-трет-бутил-5-йод-4метоксифенил)пхримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (30,3 ммоль, 1,0 эквивалента) и 5,98 г 6-гидроксинафталин2-илбороновой кислоты (31,8 ммоль, 1,05 эквивалента). Газообразную среду продували азотом при перемешивании твердых реагентов в течение 20 мин. В реактор помещали 120 мл дегазированного тетрагидрофурана и перемешивали смесь для растворения твердых веществ. В раствор барботировали азот в течение 10 мин. В реактор при помощи шприца прибавляли раствор фосфата, затем раствор катализатора. Полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали, чтобы гарантировать достаточное перемешивание фаз, и нагревали рубашку реактора до 65°С. Перед гашением рубашку реактора охлаждали до комнатной температуры.
Через 2,5 ч рубашку реактора охлаждали до комнатной температуры перед гашением.
Обработку реакционной смеси также проводили в условиях отсутствия кислорода. В 300 мл воды растворяли 57 г хлорида натрия и 4,2 г цистеина (15 массовых эквивалентов по отношению к палладиевому катализатору) и барботировали полученный раствор в течение 2 ч перед применением. Для гашения реакционной смеси в реакционную смесь переносили приблизительно 1/3 данного раствора при помощи шприца в атмосфере азота и энергично перемешивали полученную двухфазную смесь в течение 2 ч. Механическое перемешивание прекращали, оставляли два раствора для разделения и отводили водный раствор из реактора через донный клапан. В реакционную смесь переносили приблизительно 1/3 данного раствора при помощи шприца в атмосфере азота, и энергично перемешивали полученную двухфазную смесь в течение 45 мин. Механическое перемешивание прекращали, оставляли два раствора для разделения и отводили водный раствор из реактора через донный клапан. Последнюю порцию раствора для га- 16 028082 шения переносили в реакционную смесь при помощи шприца, полученную двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 45 мин и отводили водный раствор из реактора через донный клапан.
Остальную обработку проводили не в условиях отсутствия кислорода. Органический раствор бледно-желтого цвета отводили из реактора через донный клапан и фильтровали через слой ΡΐΙίΓοΙ® 4 сорта (высотой 1 см и диаметром 4,5 мм). Реактор и остаток на фильтре промывали 70 мл тетрагидрофурана. Основную часть растворителя удаляли в вакууме (прибл. 90-130 мм рт.ст.) примерно при 40°С при хорошем перемешивании при помощи навесной мешалки. Раствор концентрировали до объема приблизительно 50 мл, при этом в течение этого времени продукт начинал осаждаться. К смеси прибавляли этилацетат (100 мл, 8 об./мас. по отношению к продукту) и перемешивали полученную суспензию в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллическое вещество выделяли фильтрованием и дважды промывали остаток на фильтре этилацетатом порциями по 20 мл. Влажный остаток на фильтре сушили на воздухе и сушили в вакуумной печи в течение ночи при 50°С приблизительно при 250 мм рт.ст. при слабом токе азота.
Требуемый продукт выделяли в виде твердого вещества белого цвета (11,6 г, 96,4% эффективности относительно стандарта, выход 88%, скорректированный относительно эффективного).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. δ 11,39 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,64 (дд, 1=7,9 2,2 Гц, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н).
Пример 3. Получение 6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2метоксифенил)нафталин-2-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоната (соединение (5а))
Реактор снабжали навесной мешалкой в центральном горле и помещали в него 45,0 г 1-(3-третбутил-5-(6-гидроксинафталин-2-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (97,8 мас.%, 106 ммоль, 1,0 эквивалентов) и 21,9 г карбоната калия размером 325 меш (159 ммоль, 1,5 эквивалента). Газообразную среду продували азотом при перемешивании твердых веществ. В колбу загружали 445 мл Ν,Νдиметилформамида и перемешивали суспензию для растворения 1-(3-трет-бутил-5-(6-гидроксинафталин2-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона. Продувание прекращали и проводили реакцию при небольшом положительном давлении газообразного азота.
Прибавляли в виде одной порции перфторбутансульфонилфторид (35,2 г, 117 ммоль, 1,1 эквивалента) и энергично перемешивали смесь для смешивания несмешивающихся компонентов в течение ночи.
Неорганические твердые вещества отделяли фильтрованием, а колбу и остаток на фильтре промывали приблизительно 30 мл Ν,Ν-диметилформамида. Раствор Ν,Ν-диметилформамида фильтровали непосредственно во вторую колбу с навесной мешалкой. При перемешивании к раствору продукта в Ν,Νдиметилформамиде прибавляли 112 г воды (25 мас.% от всего используемого Ν,Ν-диметилформамида) приблизительно в течение 0,5 ч для того, чтобы вызвать осаждение требуемого продукта, и оставляли смесь перемешиваться в течение 5 ч. Сырой остаток выделяли фильтрованием при рециркуляции растворов для выделения всех твердых веществ. Сырой остаток промывали 60 мл 25%-ной смеси (об./об.) водаЖЖ-диметилформамид, затем 85 мл воды.
Твердое вещество растворяли в 760 мл изопропилацетата. Полученный органический раствор один раз промывали 200 мл воды, два раза - водой, порциями по 270 мл, и один раз 200 мл воды для удаления остаточного Ν,Ν-диметил формамида. Растворитель удаляли выпариванием приблизительно при 130 мм рт.ст. при нагревании до 55°С, до достижения общего объема примерно 200 мл. При энергичным перемешивании к теплой (55°С) суспензии прибавляли гептан (450 мл). Суспензию оставляли остывать до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Требуемый продукт выделяли фильтрованием при рециркуляции растворов для выделения всего твердого вещества. Сырой остаток дважды промывали 20%-ной смесью (об./об.) изопропилацетат/гептан порциями по 100 мл. Сырой остаток сушили на воздухе на фильтре и сушили в вакуумной печи при 50°С приблизительно при 250 мм рт.ст. при слабом токе азота в течение ночи. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (64,0 г, 100% эффективность относительно стандарта, выход 87%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 11,42 (с, 1Н), 8,21-8,15 (м, 4Н), 7,84 (дд, 1=8,6 1,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=2,7, Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,66 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н).
Пример 3-1. Альтернативное получение 6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоната (соединение (5а)).
- 17 028082
В 3-горлую круглодонную колбу на 250 л, снабженную навесной мешалке, помещали 10 г 1-(3-третбутил-5-(6-гидроксинафталин-2-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (98 мас.%, 23,5 ммоль, 1,0 эквив.) и 6,5 г измельченного карбоната калия (325 меш, 47,1 ммоль, 2,0 эквив.). В реактор помещали ацетонитрил (ΜβΟΝ, 60 мл, 6 объемов относительно нафтола) и диметилформамид (диметилформамид, 40 мл, 4 объема относительно нафтола) и перемешивали суспензию. К хорошо перемешиваемой смеси прибавляли перфторбутансульфонилфторид (96 мас.%, 8,3 г, 26 ммоль, 1,1 эквив.) в течение 60 мин при помощи шприцевого насоса. Через 20 мин протекания реакции при помощи анализа методом ВЗ'ЖХ в аликвоте обнаруживали следы (<0,1 площадь%) исходного вещества. Раствор ацетонитрил/диметилформамид фильтровали на воронке с крупнопористым стеклянным фильтром для отделения неорганических твердых веществ, а колбу и фильтр промывали 15 мл смеси 3:2 (об./об.) ацетонитрил/диметилформамид. Общая масса используемых растворителей составляла приблизительно 92 г.
Первая кристаллизация.
Раствор в ацетонитриле/диметилформамиде переносили в 3-горлую колбу, снабженную навесной мешалкой. К хорошо перемешиваемому раствору прибавляли воду (50 г, 54 мас.% по отношению к общему внесенному раствору) в течение 100 мин. В результате состав раствора доводили до 35 мас.% воды. Во время прибавления воды происходило самозатравливание смеси, и раствор выдерживали приблизительно в течение 1 ч по окончании прибавления воды. Твердое вещество выделяли фильтрованием, а сырой остаток промывали двумя порциями по 30 мл промывного раствора, состоящего из смеси 40 мас.% воды/27 мас.% диметилформамида/33 мас.% ацетонитрила, а затем один раз водой.
Промывание водой. В цилиндрический реактор с рубашкой на 500 л, снабженный навесной мешалкой и тефлоновым затвором для содействия вертикальному перемешиванию, помещали сырой остаток и 133 г этиладетата (8х теоретическую массу продукта, 150 мл). Смесь перемешивали для растворения субстрата и дважды промывали раствор водой порциями по 40 мл.
Концентрироватие и кристаллизация. Перегонку при постоянном объеме проводили с гептаном, в вакууме (прибл. 100 мм рт.ст., температура рубашки 50°С), для доведения композиции растворителя приблизительно до 12 мас.% этилацетата/88 мас.% гептана. В ходе перегонки твердое вещество начинало выкристаллизовываться из раствора. По окончании перегонки раствор охлаждали до температуры окружающей среды (23°С). Твердое вещество выделяли фильтрованием, а сырой остаток промывали 50-мл порциями гептана. Сырой остаток сушили, получая конечный продукт (14,0 г). Чистота твердого вещества составляла 98,1% по данным анализа методом ВЭЖХ, и 100% эффективность относительно стандарта, для выделенного выхода 85%.
Пример 4. Получение ^(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфокамида (соединение (А))
3-Горлую круглодонную колбу объемом 3 л снабжали навесной мешалкой, термопарой, холодильником Кляйзена и обратным холодильником. В данную колбу на 3 л помещали трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,330 г, 0,360 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфин (0,416 г, 0,8 64 ммоль) и измельченный ортофосфат калия (21,0 г, 99,0 ммоль). Колбу продували аргоном в течение не менее 90 мин при постоянном перемешивании твердых веществ. Трет-амиловый спирт (250 мл) продували аргоном в течение не менее 30 мин и переносили в 3 л колбу при помощи шприца в атмосфере аргона. Содержимое 3 л колбы нагревали до 80°С и перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. В круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную якорем для магнитной мешалки, помещали 6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин1(2Н)-2-ил)-2-метоксифенил) нафталин-2-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонфторбутан-1-сульфонат (62,9 г, 90 ммоль), метансульфонамид (12,85 г, 135 ммоль) и трет-амиловый спирт (505 мл), продували аргоном и нагревали до 60°С. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение не менее 30 мин. Наблюдали образование прозрачного раствора желтого цвета. Данный раствор переносили в колбу объемом 3 л при помощи шприца в атмосфере аргона. Температуру 3 л колбы повышали до 85°С и перемешивали содержимое в течение 14 ч при положительном давлении аргона. После этого температуру повышали до 95°С и перемешивали содержимое еще в течение 4 ч при положительном давлении аргона. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли тетрагидрофураном (2200 мл) и водой (800 мл) и переносили в разделительную воронку объемом 6 л. Органический слой трижды промывали водой (2000 мл), содержащей Ь-цистеин (17,3 г) и Х'аС’1 (235 г). Органический слой отделяли, фильтровали через слой диатомовой земли и концентрировали в вакууме до объема приблизительно 250 мл. В течение 7 ч при перемешивании прибавляли этилацетат (775 мл) и оставляли смесь перемешивать- 18 028082 ся еще в течение 14 ч. Осадок белого цвета выделяли фильтрованием и промывали данный осадок этилацетатом (1000 мл). Осадок растворяли в тетрагидрофуране (1500 мл) и фильтровали через слой диатомовой земли, получая прозрачный раствор. Диатомовую землю промывали тетрагидрофураном (300 мл). Объединенный тетрагидрофурановый раствор концентрировали в вакууме до объема приблизительно 250 мл, а затем прибавляли этилацетат (775 мл) в течение 7 ч при перемешивании. Раствор продукта оставляли перемешиваться еще на 14 ч. Осадок белого цвета выделяли фильтрованием. Твердое вещество промывали этилацетатом (1000 мл) и сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 24 ч. Твердое вещество суспендировали в 308 мл 200-ргооГ этанола в течение 1,5 ч, затем выделяли фильтрованием. Осадок промывали 132 мл 200-ргооГ этанола и сушили в вакуумной печи при 50°С в течение 18 ч. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (32,6 г, 100% эффективность относительно стандарта, выход 73%).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 11,41 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,987,91 (м, 2Н), 7,79 (д, 1=7,9, Гц, 1н), 7,72 (д, 1=2,0, Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1н), 7,41 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,65 (д, 1=7,9, 2,2 Гц, 1Н), 3,24 (с, 3н), 3,08 (с, 3Н), 1,42 (с, 9н).
Другие лиганды, такие как 2,2,7,7-тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфепан,
7,7,9,9-тетраметил-8-(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметоксибифенил-2-ил)-1,4-диокса-8фосфаспиро[4.5]декан и 8-(2-(2-метоксинафталин-1 -ил)фенил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8фосфаспиро[4.5]декан были протестированы в описанных выше условиях и дали благоприятные выходы сульфонамидированного продукта, превышающие 50%.
Альтернативные лиганды для сульфонамидирования
Ρά (мол%) Лиганд (мол%)
1 7,7,9,9-тетраметил-8 -(2' ,4' ,6'-триизопропилбифенил- 2-ил)-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан (1,2)
1 2,2,6,6-тетраметил-1-(2' ,4',6'-триизопропилбифенил- 2 -ил)фосфинан (1,2)
1 1 1 1 1 1 8,8,10,10-тетраметил-9- (2 ' ,4 ' ,6' - триизопропилбифенил-2-ил)-1,5 -диокса-9 - фосфаспиро [5.5] ундекан (1,2) 2,2,6,6 - тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил- ι 2-ил)фосфинан-4-ол (1,2) 8- (2' , 6' -дизопропоксибифенил-.2-ил) -7,7,9,9- тетоаметил-1,4-диокса- 8-фосфаспиро[4.5]декан (1,2) 1,3,5,7-тетраметил-8 -(2' ,4' ,6'-триизопропилбифенил- 2-ил) -2,4,6-тоиокса-8-фосфатрицикло [3.3.1.13'7] декан (1,2) 8-(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил- 1,4-диокса- 8 -фосфаспиро[4.5]декан 6-метокси-Ν,Ν-диметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4 - диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан-8-ил)бифенил-2-амин
1 8 -(2'-метокси-1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9- тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан
1 8 -(1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4 - диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан
1 7,7,9,9-тетраметил-8-(2 -(нафталин-1-ил)фенил)-1,4- диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан
1 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-(нафталин-2-ил)фенил)-1,4- диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан
Пример 4-1. Альтернативное получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединения (А)).
В реактор высокого давления Рагг из нержавеющей стали объемом 450 мл, снабженный навесной мешалкой, помещали трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,131 г, 0,143 ммоль), ди-третбутил(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (0,167 г, 0,344 ммоль) и измельченный ортофосфат калия (6,69 г, 31,5 ммоль). Колбу продували аргоном в течение не менее 90 мин. В круглодонную колбу на 100 мл помещали тетрагидрофуран (90 мл), продували аргоном в течение не менее 30 мин и переносили в реактор объемом 450 мл при помощи шприца в атмосфере аргона. Содержимое реак- 19 028082 тора на 450 мл нагревали до 80°С и иеремешивали ири данной темиературе в течение 30 мин. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную якорем для магнитной мешалки, иомещали 6-(3-трет-бутил-5-(2,4диоксо-3,4-дигидроииримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонат (20,0 г, 28,6 ммоль), метансульфонамид (3,27 г, 34,4 ммоль) и тетрагидрофуран (160 мл), иродували аргоном в течение не менее 45 мин. Наблюдали образование ирозрачного раствора желтого цвета. Данный раствор иереносили в реактор объемом 450 мл, охлажденный до комнатной темиературы, ири иомощи ширица в атмосфере аргона. Темиературу колбы на 450 мл иовышали до 90°С и иеремешивали содержимое в течение 20 ч. Реакционной смеси давали остыть до 50°С, разбавляли тетрагидрофураном (70 мл) и водой (70 мл), содержащей Ь-цистеин (0,875 г) и хлорид натрия (7,7 г). Содержимое иеремешивали в течение 2 ч ири 50°С. Водный слой отбрасывали, а органический слой фильтровали ириблизительно через 2-дюймовый слой диатомовой земли и иромывали тетрагидрофураном (45 мл), иолучая ирозрачный раствор светло-желтого цвета. Общая масса реакционной смеси составляла 363,43 г. По данным анализа реакционной смеси методом ВЭЖХ в реакционной смеси обнаруживали 13,71 г (97%) указанного в заголовке соединения. Часть реакционной смеси (50 г) концентрировали в вакууме до конечного объема 12-14 мл. Медленно ирибавляли этилацетат (45 мл) и иеремешивали реакционную смесь в течение ночи ири комнатной темиературе, иолучая сусиензию белого цвета. Продукт выделяли фильтрованием, иромывали этилацетатом (7 мл) и сушили в течение ночи в вакуумной иечи ири 50-60°С, иолучая 2,02 г твердого вещества белого цвета. К осадку ирибавляли этанол (14 мл) и иеремешивали в течение ночи ири комнатной темиературе. Продукт выделяли фильтрованием, иромывали этанолом (4 мл) и сушили в течение ночи в вакуумной иечи ири 50-60°С, иолучая сольват указанного в заголовке соединения с этанолом (1,79 г, 95,4%, чистота 99,53% ио данным ВЭЖХ относительно стандарта).
Пример 4-2. Альтернативное иолучение Ы-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидроииримидин1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединения (А)).
В реактор высокого давления Рагг из нержавеющей стали объемом 450 мл, снабженный навесной мешалкой, иомещали трис(дибензилиденацетон)дииалладий(0) (0,105 г, 0,115 ммоль), ди-третбутил(2',4',6'-триизоироиил-3,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (0,133 г, 0,275 ммоль) и измельченный ортофосфат калия (5,35 г, 25,2 ммоль). Колбу иродували аргоном в течение не менее 90 мин. В круглодонную колбу на 100 мл иомещали 2-метилтетрагидрофуран (70 мл), иродували аргоном в течение не менее 30 мин и иереносили в реактор объемом 450 мл ири иомощи ширица в атмосфере аргона. Содержимое реактора на 450 мл нагревали до 80°С и иеремешивали ири данной темиературе в течение 30 мин. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную якорем для магнитной мешалки, иомещали 6-(3-третбутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидроииримидлн-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат (16,0 г, 22,9 ммоль), метансульфонамид (2,61 г, 27,5 ммоль) и 2метилтетрагидрофуран (155 мл), иродували аргоном в течение не менее 60 мин. Данный раствор иереносили в реактор объемом 450 мл, который охлаждали до комнатной темиературы, ири иомощи ширица в атмосфере аргона. Темиературу колбы на 450 мл иовышали до 90°С и иеремешивали содержимое в течение 14 ч. Реакционной смеси давали остыть до 70°С, разбавляли этилацетатом (190 мл) и иеремешивали в течение 3 ч ири 70°С, охлаждали до комнатной темиературы, иеремешивали еще в течение 4 ч, фильтровали через воронку с мелкоиористым фильтром и иромывали этилацетатом (90 мл), иолучая 29,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета. Часть этого осадка (13,04 г) иереносили в 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную навесной мешалкой и термоиарой. Добавляли тетрагидрофуран (175 мл), затем воду в количестве 50 мл, содержащую Ь-цистеин (0,63 г) и хлорид натрия (5,5 г). Реакционную смесь иеремешивали в течение 2 ч ири 50°С ири слабом иоложительном давлении аргона. Реакционную смесь иереносили в делительную воронку на 500 мл и отбрасывали водный слой. Органический слой фильтровали ириблизительно через 2-дюймовый слой диатомовой земли и иромывали тетрагидрофураном (45 мл), иолучая ирозрачный раствор светло-желтого цвета. Органический слой концентрировали до общей массы 45,59 г. Часть данного органического раствора (41,58 г) иомещали в 3-горлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную навесной мешалкой и насосом для медленного ирибавления. В течение 6 ч ирибавляли этилацетат (80 мл) ири иостоянном иеремешивании ири комнатной темиературе. Продукт выделяли фильтрованием, иромывали этилацетатом (20 мл) и сушили в вакуумной иечи в течение 2 ч, иолучая 3,17 г указанного в заголовке соединения (чистота >99,8 и 94,6% эффективность относительно стандарта).
Пример 4-3. Альтернативное иолучение Ы-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидроииримидин1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединения (А)).
В реактор высокого давления Рагг из нержавеющей стали объемом 450 мл, снабженный навесной мешалкой, иомещали трис(дибензилиденацетон)дииалладий(0) (0,131 г, 0,143 ммоль), ди-третбутил(2',4',6'-триизоироиил-3,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (0,167 г, 0,344 ммоль) и измельченный ортофосфат калия (6,69 г, 31,5 ммоль). Колбу иродували аргоном в течение не менее 90 мин. В круглодонную колбу на 100 мл иомещали этилацетат (80 мл), иродували аргоном в течение не менее 30 мин и иереносили в реактор объемом 450 мл ири иомощи ширица в атмосфере аргона. Содержимое реактора на 450 мл нагревали до 80°С и иеремешивали ири данной темиературе в течение 30 мин. В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную якорем для магнитной мешалки, иомещали 6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо- 20 028082
3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонат (20,0 г, 22,9 ммоль), метансульфонамид (3,27 г, 34,4 ммоль) и этилацетат (160 мл), продували аргоном в течение не менее 60 мин при перемешивании при 50°С. Данный раствор переносили в реактор объемом 450 мл, охлажденный до комнатной температуры, при помощи шприца в атмосфере аргона. Температуру колбы на 450 мл повышали до 90°С и перемешивали содержимое в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом (120 мл). После высушивания осадка в течение 2 ч в высоком вакууме получали твердое вещество (26,76 г).
Пример 5. Получение натриевой соли ^(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединения (Аз))
Получали раствор 2-пропанола и воды, смешивая 18,5 г воды и 512 г 2-пропанола. В дальнейшем данный раствор называют раствор антирастворителя.
Получали раствор 2-пропанола и воды, смешивая 23,94 г воды и 564 г 2-пропанола. Данный раствор перед применением охлаждали в холодильнике. В дальнейшем данный раствор называют охлажденным промывным раствором.
Реактор с рубашкой снабжали навесной мешалкой и помещали в него 32,0 г (64,8 ммоль) Ν-(6-(3трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида и 105,9 г диметилсульфоксида. При перемешивании смесь нагревали до внутренней температуры 68°С. В реактор в течение нескольких минут прибавляли раствор 2,66 г гидроксида натрия (66,5 ммоль, 1,026 эквив.) в 16 г воды, затем 12,4 г 2-пропанола, поддерживая внутреннюю температуру при 68°С. В реактор добавляли раствор антирастворителя (24,5 г), поддерживая внутреннюю температуру при 68°С. В реактор добавляли суспензию из 0,32 г затравочных кристаллов конечного продукта в 22,8 г раствора антирастворителя, затем промывали колбу 2,6 г раствора антирастворителя. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, поддерживая внутреннюю температуру при 68°С. В реактор прибавляли раствор антирастворителя (354 г) в течение 7 ч, поддерживая внутреннюю температуру при 68°С. Содержимое реактора охлаждали до внутренней температуры 0°С в течение 7 ч, а затем перемешивали при 0°С в течение 7 ч. Осадок выделяли фильтрованием и промывали 252 г охлажденного промывного раствора. Выделенное твердое вещество сушили в вакуумной печи при 50°С в течение 19 ч. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (30,7 г, 92% эффективность относительно стандарта свободной кислоты, 57,2 ммоль, 57,2 ммоль эквивалента свободной кислоты, выход 83%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,75 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 2Н), 7,45 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц 1Н), 7,27 (д, 1=2,6, Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=2,7, Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 5,62 (д, 1=7,8, Гц, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 1,40 (с, 9Н).
В целом, данный способ, показанный в настоящей заявке, предоставляет требуемый продукт с более чистым профилем примесей, чем в ранее раскрытом способе (международная патентная публикация №\\'О 2009/039127), как с точки зрения большого количества примесей, так и следовых количеств примесей, которые имеют значение вследствие вероятности их генотоксичности.
Все цитированные выше ссылки (патентные и непатентные) включены в настоящую патентную заявку в виде ссылки. Обсуждение этих ссылок предназначено только для резюмирования суждений, высказанных их авторами. Не допускается, что какая-либо ссылка (или часть ссылки) представляет собой родственную предшествующую область техники (или вообще предшествующую область техники). Заявители сохраняют за собой право ставить под сомнение точность и применимость цитированных ссылок.

Claims (40)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения ^(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (соединения (А)) или его соли, включающий сульфонамидирование соединения (5), используя соединение палладия и фосфиновый лиганд
    - 21 028082 перфторбутила, перфторпентила, перфторгексила, перфтороктила.
  2. 2. Способ по п.1, в котором К1а представляет собой перфторбутил.
  3. 3. Способ по п.1, в котором фосфиновый лиганд представляет собой лиганд формулы (I)
    К1-Аг1-Х
    К2- Аг2 (I) или его соль, где каждый из Аг1 и Аг2 независимо представляет собой фенил, нафтил, дигидроинденил, инденил, дигидронафталинил или тетрагидронафталинил и где каждый из Аг1 и Аг2 независимо необязательно замещен одним или более К1 и К2 соответственно;
    К1 и К2 независимо выбирают при каждом появлении из группы, состоящей из водорода; амино; С1С6-алкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-алкиламино и ди-С1-С6-алкиламино;
    X представляет собой фосфин, имеющий структуру, соответствующую формуле 1-37 или фосфин формулы (1а) в которой цикл А представляет собой моноциклический гетероциклический цикл, бициклический гетероциклический цикл или трициклический гетероциклический цикл и в которой цикл А содержит от 0 до 9 атомов цикла помимо атома фосфора и 2 атома углерода цикла формулы (1а), где каждый из указанных атомов цикла независимо выбирают из группы, состоящей из углерода и кислорода; и где каждый из атомов цикла А независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкокси; С1-С6-алкила; гидрокси; оксо и 3-7-членного спироцикла, содержащего ноль, один или два атома кислорода;
    К10, К11, К12 и К13 независимо представляют собой С1-С6-алкил.
  4. 4. Способ по п.3, в котором лиганд выбирают из группы, состоящей из
    7,7,9,9-тетраметил-8-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана;
    2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфинана;
    8,8,10,10-тетраметил-9-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)-1,5-диокса-9-фосфаспиро[5.5]ундекана;
    2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфинан-4-ола;
    8-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана;
    1.3.5.7- тетраметил-8-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)-2,4,6-триокса-8фосфатрицикло[3.3.1.13,7]декана;
    2,2,6,6-тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфинана;
    8-(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана;
    6-метокси-Ы,Ы-диметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан-8-ил)бифенил-2амина;
    8-(2'-метокси-1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана;
    8-(1,1'-бинафтил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана;
    - 22 028082
    7.7.9.9- тетраметил-8-(2-(нафталин-1-ил)фенил)-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана;
    7.7.9.9- тетраметил-8-(2-(нафталин-2-ил)фенил)-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана;
    2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфинан-4-она; 3,3,8,8,10,10-гексаметил-9-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)-1,5-диокса-9фосфаспиро[5.5]ундекана;
    1-(2'-(диметиламино)-6'-метоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    1-(2',6'-бис(диметиламино)бифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    1-(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    1-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    1-(2'-(диметиламино)бифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    1-(бифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    1-(1,1'-бинафтил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    1 -(2'-метокси-1,1'-бинафтил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    1-(3,6-диметоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    1-(3,6-диметокси-2',4',6'-триметилбифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфинан-4-она;
    2.2.6.6- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-4,5-диметоксибифенил-2-ил)фосфинан-4-она; 1-(3',5'-диметоксибифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она; 1-(4'-трет-бутилбифенил-2-ил)-2,2,6,6-тетраметилфосфинан-4-она;
    К2,Ы2,К6,Ы6-тетраметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан-8-ил)бифенил2,6-диамина;
    Ы,Ы-диметил-2'-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан-8-ил)бифенил-2-амина; 8-(бифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана; 8-(3,6-диметоксибифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декана; и 8-(3,6-диметокси-2',4',6'-триметилбифенил-2-ил)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-диокса-8фосфаспиро[4.5]декана.
  5. 5. Способ по п.3, в котором указанный фосфиновый лиганд имеет структуру, соответствующую структуре формулы, выбранной из группы, состоящей из формул (1-1), (1-8), (1-9) и (1-10) или его соль, где X представляет собой фосфин формулы (1а); каждый из V1, V2, V3 и V4 независимо представляют собой СК1; каждый из V5, V6, V7, V8 и V9 независимо представляют собой СК2; и цикл С при каждом появлении является конденсированным фенилом и необязательно замещен К1 и К2.
  6. 6. Способ по п.3, в котором X представляет собой фосфин, имеющий структуру, соответствующую формуле, выбранной из группы, состоящей из
    - 23 028082
    К17 18 19 20 представляет собой водород или С1-С6-алкил.
  7. 7. Способ по п.3, в котором X представляет собой фосфин, имеющий структуру, соответствующую формуле, выбранной из группы, состоящей из
  8. 8. Способ по п.1, в котором соединение палладия выбирают из группы, состоящей из тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладия(П), ацетата палладия(П), [1,Г-бис(бифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладия(П), дихлортрис(циклогексилфосфин)палладия(П), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П), хлор(п3-аллил)палладий(П)димер-трифенилфосфина, хлорида палладия(П), бромида палладия(П) и бис(ацетонитрил)дихлорпалладия(П).
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором соединение (5) сульфонамидируют в присутствии основания.
  10. 10. Способ по п.9, в котором основание выбирают из группы, состоящей из ортофосфата калия, карбоната цезия, карбоната калия, карбоната натрия, трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, бис(триметилсилил)амида лития и диизопропиламида лития.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором соединение (5) сульфонамидируют в присутствии растворителя.
  12. 12. Способ по п.11, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида, Ν-метилпирролидона, диметилсульфоксида, 1,2диметоксиэтана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, циклопентилметилового эфира, толуола, бензола, третамилового спирта и трет-бутилового спирта.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором соединение (5) получают сульфонилированием 1-(3трет-бутил-5-(6-гидроксинафталин-2-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (соединение 4) в котором X1 выбирают из группы, состоящей из хлора и фтора и К1а выбирают из группы, состоящей из п-толила, фенила, метила, этила, трифторметила, перфторбутила, перфторпентила, перфторгексила, перфтороктила и их изомеров и гомологов.
  14. 14. Способ по п.13, в котором сульфонильное соединение представляет собой перфторбутансульфонилфторид.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором К1а представляет собой перфторбутил.
  16. 16. Способ по п.15, в котором соединение (5) получают взаимодействием 1-(3-трет-бутил-5-(6гидроксинафталин-2-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (соединение 4) с перфторбутансульфонилфторидом
  17. 17. Способ по п.16, в котором соединение (4) и перфторбутансульфонилфторид вводят во взаимодействие в присутствии основания.
  18. 18. Способ по любому из пп.16 и 17, в котором соединение (4) и перфторбутансульфонилфторид вводят во взаимодействие в присутствии растворителя.
  19. 19. Способ по любому из пп.16-18, в котором соединение (4) получают способом, который включает сочетание соединения (1) с соединением (3), используя соединение палладия и фосфиновый лиганд
    - 24 028082
    Υ1 в соединении (3) выбирают из группы, состоящей из бороновой кислоты, боратного эфира и боратной соли.
  20. 20. Способ по п.19, в котором соединение (1) представляет собой 1-(3-трет-бутил-5-йод-4метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (соединение (1с)).
  21. 21. Способ по п.19, в котором соединение (3) представляет собой 6-гидроксинафталин-2илбороновую кислоту (соединение (3а)).
  22. 22. Способ по п.21, в котором фосфиновый лиганд выбирают из группы, состоящей из три-третбутилфосфина, трициклогексилфосфина, трис(2-фурил)фосфина, 2,2'-бис(бифенилфосфино)-1,1'бинафтила, 1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13’7]декана, бифенил-2илдициклогексилфосфина, дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина и дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина.
  23. 23. Способ по п.22, в котором соединение палладия выбирают из группы, состоящей из тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11), трис(дибензилиденацетон)дипалладия, диацетата палладия(11), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия и комплекса [1,1'-бис(бифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(11) с хлористым метиленом.
  24. 24. Способ по любому из пп.19-22, в котором соединения (1) и (3) сочетают в присутствии основания.
  25. 25. Способ по п.24, в котором основание выбирают из группы, состоящей из ортофосфата калия, карбоната цезия, карбоната калия, карбоната натрия, трет-бутилата калия и фторида цезия.
  26. 26. Способ по любому из пп.19-25, в котором соединения (1) и (3) сочетают в присутствии растворителя.
  27. 27. Способ по п.26, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, Ν,Ν-диметилформамида, 1,2-диметоксиэтана, 1,4-диоксана, этанола, толуола, воды и их смеси.
  28. 28. Способ по п.1, в котором соединение (А) переводят в соответствующую соль, соединение (Аз).
  29. 29. Способ по п.28, в котором соединение (А) переводят в соединение (Аз) обработкой основанием.
  30. 30. Способ по п.29, в котором основание представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия.
  31. 31. Способ по п.28, в котором соединение (А) переводят в соединение (Аз) в присутствии растворителя.
  32. 32. Способ по п.31, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из диметилсульфоксида, 2-пропанола, воды и их смеси.
  33. 33. Способ по п.28, в котором соединение (Аз) представляет собой натриевую соль.
  34. 34. Соединение или его соль, где данное соединение соответствует структуре формулы (5а)
  35. 35. Соединение по п.34, где данное соединение получает способом по любому из пп.16-18.
  36. 36. Соединение или его соль, полученные способом по любому из пп.19-27, где данное соединение соответствует структуре следующей формулы
    - 25 028082
  37. 37. Способ по п.1, в котором соединение (5) представляет собой 6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил-1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонат (соединение 5 а)
  38. 38. Способ по п.1, в котором лиганд выбран из группы, состоящей из ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфина; ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина;
    ди-трет-бутил(2'-изопропокси-1,1 '-бинафтил-2-ил)фосфина;
    2,2,5,5-тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфолана;
    2.2.7.7- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфепана;
    2.2.7.7- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфепана;
    2.2.8.8- тетраметил-1-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфокана; 1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.13’7]декана; и ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфина.
  39. 39. Способ по п.38, в котором лиганд представляет собой ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,6диметоксибифенил-2-ил)фосфин.
  40. 40. Способ по п.1, в котором лиганд представляет собой 7,7,9,9-тетраметил-8-(2',4',6'-триизопропил3,6-диметоксибифенил-2-ил)-1,4-диокса-8-фосфаспиро[4.5]декан.
EA201390130A 2010-07-16 2011-07-15 Способ получения сульфонамидного противовирусного соединения EA028082B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36529310P 2010-07-16 2010-07-16
US201161444475P 2011-02-18 2011-02-18
PCT/US2011/044283 WO2012009699A2 (en) 2010-07-16 2011-07-15 Process for preparing antiviral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390130A1 EA201390130A1 (ru) 2013-06-28
EA028082B1 true EA028082B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=45467152

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390130A EA028082B1 (ru) 2010-07-16 2011-07-15 Способ получения сульфонамидного противовирусного соединения
EA201790723A EA201790723A1 (ru) 2010-07-16 2011-07-15 Способ получения противовирусных соединений

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790723A EA201790723A1 (ru) 2010-07-16 2011-07-15 Способ получения противовирусных соединений

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8895737B2 (ru)
EP (3) EP3415504A1 (ru)
JP (2) JP5819959B2 (ru)
KR (1) KR101893751B1 (ru)
CN (2) CN105622525B (ru)
AU (1) AU2011278927B2 (ru)
BR (1) BR112013001132A2 (ru)
CA (1) CA2805748A1 (ru)
CL (2) CL2013000159A1 (ru)
CO (1) CO6670583A2 (ru)
CR (2) CR20180412A (ru)
DO (1) DOP2013000017A (ru)
EA (2) EA028082B1 (ru)
EC (1) ECSP13012438A (ru)
GT (1) GT201300021A (ru)
IL (1) IL224222A (ru)
MX (2) MX2013000623A (ru)
MY (1) MY167881A (ru)
NZ (2) NZ605767A (ru)
PE (1) PE20131086A1 (ru)
SG (2) SG10201505540SA (ru)
UA (1) UA115025C2 (ru)
WO (1) WO2012009699A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
CA2805748A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Shashank Shekhar Process for preparing n-(6-(3-tert-butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1-(2h)-yl)-2-methoxyphenyl)naphthalen-2-yl)methanesulfonamide
EP2593226B1 (en) 2010-07-16 2018-11-14 AbbVie Ireland Unlimited Company Phosphine ligands for catalytic reactions
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
SG10202010626PA (en) * 2011-03-31 2020-11-27 Schaefer Konstanze Perfluorinated compounds for the non-viral transfer of nucleic acids
CN104884440A (zh) * 2012-08-21 2015-09-02 艾伯维公司 用于制备抗病毒化合物的方法
JP6762873B2 (ja) 2013-09-11 2020-09-30 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用
WO2016054240A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Sean Dalziel Fixed dose combinations for the treatment of viral diseases
WO2016105547A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated dasabuvir
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN108290844B (zh) * 2016-05-27 2021-04-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的萘环化合物及药物组合物及其应用
CN110201714B (zh) * 2019-07-04 2022-07-29 蚌埠学院 二氢嘧啶酮类化合物合成方法及催化剂
CN110669006A (zh) * 2019-10-22 2020-01-10 中国科学技术大学 茚并异喹啉类化合物及其制备方法
CN112735799B (zh) * 2020-12-10 2022-12-20 华东理工大学 一种新型磁性材料及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039134A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Anti-infective pyrimidines and uses thereof
WO2009039127A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4239888A (en) 1974-11-04 1980-12-16 Pfizer Inc. 1-Phenyluracils
JPS60243017A (ja) 1984-05-16 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗けいれん組成物
US4731472A (en) 1986-03-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4873238A (en) 1988-09-19 1989-10-10 American Home Products Corporation 2-Pyridinecarbothioamides and pharmaceutical compositions comprising the same
US4958023A (en) 1988-09-19 1990-09-18 American Home Products Corporation 2-pyridinecarbothioamides, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
AU627906B2 (en) 1989-07-14 1992-09-03 Nissan Chemical Industries Ltd. Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient
US5084084A (en) 1989-07-14 1992-01-28 Nissan Chemical Industries Ltd. Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient
ATE169915T1 (de) 1990-02-15 1998-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrimidindionderivate, deren herstellung und verwendung
NL9001075A (ru) 1990-05-04 1991-12-02 Duphar Int Res
US5489682A (en) 1990-11-21 1996-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Catalytic asymmetric reduction of enamines
JPH06502867A (ja) 1990-11-21 1994-03-31 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 有機基質を接触還元するための新規の方法
WO1993015089A1 (de) 1992-01-31 1993-08-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diphosphinliganden
JPH05213755A (ja) 1992-02-07 1993-08-24 Nikko Kyodo Co Ltd 肝臓障害治療薬
JP3345476B2 (ja) 1993-05-18 2002-11-18 株式会社東芝 有機非線形光学材料
IT1264813B1 (it) 1993-07-28 1996-10-10 Oxon Italia Spa Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi
ATE177427T1 (de) 1993-10-08 1999-03-15 Hoffmann La Roche Optisch aktive phosphorverbindungen
DE19528305A1 (de) 1995-08-02 1997-02-06 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
US6231783B1 (en) 1995-11-14 2001-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Replacement solvents for use in chemical synthesis
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
US5847166A (en) 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
US20050065353A1 (en) 1996-12-03 2005-03-24 Smith Amos B. Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy dienyl lactones and mimics thereof
US6096904A (en) 1996-12-03 2000-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives
US5789605A (en) 1996-12-03 1998-08-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof
US6870058B2 (en) 1996-12-03 2005-03-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds which mimic the chemical and biological properties of discodermolide
US6242616B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives
US6323366B1 (en) 1997-07-29 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Arylamine synthesis
US6395939B1 (en) 1997-10-06 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Diaryl ether condensation reactions
US6867310B1 (en) 1997-11-20 2005-03-15 Massachusetts Institute Of Technology Arylation and vinylation of activated carbons
US6235871B1 (en) 1997-12-03 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of oligoarylamines, and uses and reagents related thereto
WO1999043643A2 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations and vinylations of hydrazines, hydrazones, hydroxylamines and oximes
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
EP1097158B1 (en) 1998-07-10 2006-01-25 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and metal-catalyzed processes
DE19920847A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Clariant Gmbh Pd- und Ni-Komplexe von Biphenyl-2-yl-phosphanen und ihre Anwendung in katalytischen C,C-,N- und C,O-Kupplungen
US6465664B1 (en) 1999-09-15 2002-10-15 Massachusetts Institute Of Technology Asymmetric 1,4-reductions of and 1,4-additions to enoates and related systems
WO2001038337A2 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Protecting groups useful in the synthesis of polysaccharides, natural products, and combinatorial libraries
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
SI1237878T1 (sl) 1999-12-06 2007-08-31 Hoffmann La Roche 4-pirimidinil-n-acil-l-fenilanin
IL167958A (en) 2000-02-04 2010-11-30 Sumitomo Chemical Co 2-thio 3-hydroxypyridine derivatives
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6624159B2 (en) 2000-07-12 2003-09-23 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
WO2002085838A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
WO2002098846A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
KR20040032898A (ko) 2001-08-07 2004-04-17 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 디스코데르몰리드의 화학적 및 생물학적 성질을 모사하는화합물
DE10162700A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Dioxathianone
WO2003053971A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Pyridoquinoxaline antivirals
WO2003066570A1 (en) 2002-02-04 2003-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Transition-metal-catalyzed carbon-nitrogen bond-forming methods using carbene ligands
ITMI20020415A1 (it) 2002-03-01 2003-09-01 Chemi Spa Catalizzatori metallici per reazione chemo- regio- stereo-selettive erelativi precursori
CA2494404A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
US20050113450A1 (en) 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
US20040142981A1 (en) 2002-08-23 2004-07-22 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
US7208490B2 (en) 2002-10-07 2007-04-24 Pharmacia & Upjohn Company Llc Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents
US20040097492A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
JP5138890B2 (ja) 2002-12-09 2013-02-06 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属に対する配位子、および該配位子に基づく金属触媒プロセス
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2548518A1 (en) 2003-12-04 2005-07-07 Wyeth Biaryl sulfonamides as mmp inhibitors
AU2004311909A1 (en) 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as PPAR modulators for the treatment of diabetes
AU2005303492A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Pfizer Inc. Substituted N-sulfonylaminobenzyl-2-phenoxy acetamide compounds
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
GB0427403D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
JP5072602B2 (ja) 2004-12-17 2012-11-14 イーライ リリー アンド カンパニー Ｍｃｈ受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジノン誘導体
EP1833605B1 (en) 2005-01-10 2018-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Palladium-catalyzed carbon-nitrogen and carbon-carbon bond-forming reactions
MX2007011105A (es) 2005-03-10 2007-10-08 Pfizer Compuestos de n-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
WO2006097817A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Pfizer Japan Inc. N- (n-sulfonylaminomethyl) cyclopropanecarboxamide derivatives useful for the treatment of pain
JP2009536657A (ja) 2006-05-10 2009-10-15 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャンネルリガンドとしてのアミド誘導体およびそれを用いる医薬組成物および方法
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
US8258131B2 (en) 2007-08-01 2012-09-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Fused bicyclic compound
US8178548B2 (en) 2007-09-17 2012-05-15 Abbott Laboratories Anti-infective agents and uses thereof
WO2009076622A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for transition-metal-catalyzed cross-couplings, and methods of use thereof
ATE555096T1 (de) 2008-07-23 2012-05-15 Hoffmann La Roche Heterocyclische verbindungen als viruzide
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
JP5326510B2 (ja) 2008-11-11 2013-10-30 セントラル硝子株式会社 α−置換エステル類の製造方法
EP2411372B1 (en) 2009-03-24 2014-07-23 AbbVie Bahamas Ltd. Process for preparing an antiviral compound
WO2010149598A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compound
US20110005533A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Evans Douglas J Mold For a Smoking Device
WO2011008725A2 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed carbon-fluorine bond formation
WO2011008618A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 National University Of Singapore Metal-catalyzed carbon-fluorine bond formation
AR079170A1 (es) 2009-12-10 2011-12-28 Lilly Co Eli Compuesto de ciclopropil-benzamida-imidazo-benzazepina inhibidor de diacil-glicerol aciltransferasa, sal del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de obesidad o para mejorar la sensibilidad a insulina y compuesto intermedio par
JP5848712B2 (ja) 2009-12-11 2016-01-27 ノノ インコーポレイテッド 虚血性疾患および他の疾患を治療するための薬剤および方法
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
FR2958289B1 (fr) 2010-03-30 2012-06-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane
WO2011133795A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Beta-carbolines as inhibitors of haspin and dyrk kinases
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP2593226B1 (en) 2010-07-16 2018-11-14 AbbVie Ireland Unlimited Company Phosphine ligands for catalytic reactions
CA2805748A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Shashank Shekhar Process for preparing n-(6-(3-tert-butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1-(2h)-yl)-2-methoxyphenyl)naphthalen-2-yl)methanesulfonamide

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039134A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Anti-infective pyrimidines and uses thereof
WO2009039127A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
EP3056486A3 (en) 2016-09-14
AU2011278927B2 (en) 2015-05-21
JP2016041699A (ja) 2016-03-31
WO2012009699A3 (en) 2012-03-15
ECSP13012438A (es) 2013-06-28
US8895737B2 (en) 2014-11-25
BR112013001132A2 (pt) 2016-05-17
EP3415504A1 (en) 2018-12-19
EP3056486B1 (en) 2018-07-11
CL2013000159A1 (es) 2013-10-04
SG187102A1 (en) 2013-02-28
EP2593439A2 (en) 2013-05-22
CR20180412A (es) 2018-11-01
KR20130043195A (ko) 2013-04-29
CN103097360B (zh) 2016-02-10
IL224222A (en) 2016-08-31
MX344148B (es) 2016-12-07
EA201790723A1 (ru) 2017-12-29
JP6162191B2 (ja) 2017-07-12
NZ705225A (en) 2016-11-25
US20120014913A1 (en) 2012-01-19
EP3056486A2 (en) 2016-08-17
DOP2013000017A (es) 2013-03-15
CN103097360A (zh) 2013-05-08
PE20131086A1 (es) 2013-10-24
KR101893751B1 (ko) 2018-09-03
SG10201505540SA (en) 2015-08-28
CL2016000382A1 (es) 2016-11-04
WO2012009699A2 (en) 2012-01-19
CA2805748A1 (en) 2012-01-19
JP5819959B2 (ja) 2015-11-24
AU2011278927A1 (en) 2013-01-31
NZ605767A (en) 2015-04-24
MX2013000623A (es) 2013-06-13
GT201300021A (es) 2014-09-26
JP2013532636A (ja) 2013-08-19
CN105622525B (zh) 2019-02-15
MY167881A (en) 2018-09-26
UA115025C2 (uk) 2017-09-11
CR20130054A (es) 2013-04-17
EA201390130A1 (ru) 2013-06-28
CO6670583A2 (es) 2013-05-15
EP2593439B1 (en) 2016-08-17
CN105622525A (zh) 2016-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028082B1 (ru) Способ получения сульфонамидного противовирусного соединения
Clark et al. Design, synthesis, and antiviral activity of 2 ‘-deoxy-2 ‘-fluoro-2 ‘-C-methylcytidine, a potent inhibitor of hepatitis C virus replication
ES2404415T3 (es) Compuestos de imidazo[1,2-a]pirazina para el tratamiento de infecciones virales tales como la hepatitis
JP6469571B2 (ja) 抗ウイルス性化合物を調製するための方法
CA2574220C (en) Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation
CN110291065A (zh) 一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用
US9732045B2 (en) Process for preparing antiviral compounds
EP2953461B1 (en) Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
AU2015201698B2 (en) Process for preparing antiviral compounds
BR112017018192B1 (pt) Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e,composição farmacêutica
CN101985420A (zh) 油酸酯及其制备方法和在制备用于治疗高血压及其并发症的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU