EA026281B1 - Способ лечения или предупреждения малярии - Google Patents

Способ лечения или предупреждения малярии Download PDF

Info

Publication number
EA026281B1
EA026281B1 EA201300151A EA201300151A EA026281B1 EA 026281 B1 EA026281 B1 EA 026281B1 EA 201300151 A EA201300151 A EA 201300151A EA 201300151 A EA201300151 A EA 201300151A EA 026281 B1 EA026281 B1 EA 026281B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
artemether
triglycerides
less
carbon atoms
Prior art date
Application number
EA201300151A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300151A1 (ru
Inventor
Клайв Булс
Калвин Росс
Мартин Самс
Original Assignee
Малариа Рисерч Компани Пти Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Малариа Рисерч Компани Пти Лтд. filed Critical Малариа Рисерч Компани Пти Лтд.
Publication of EA201300151A1 publication Critical patent/EA201300151A1/ru
Publication of EA026281B1 publication Critical patent/EA026281B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/001—Particle size control
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M39/00—Tubes, tube connectors, tube couplings, valves, access sites or the like, specially adapted for medical use
    • A61M39/22—Valves or arrangement of valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

В изобретении представлен способ лечения или предупреждения малярии путем введения пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей артеметер или артитер, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода; триглицеридов с цепью длиной менее 6 атомов углерода; омега-3-триглицеридов морского происхождения и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.

Description

Данное изобретение относится к способам лечения неосложненной и осложненной малярии. Предшествующий уровень техники, известный заявителю
Малярия представляет собой инфекционное заболевание, получившее распространение во многих тропических и субтропических регионах, вызываемое инфекционным паразитом рода Иакшойшш, передаваемым главным образом самками комаров рода ЛпорНс1с5. Ежегодно малярия вызывает от одного до трех миллионов смертей, главным образом в районе Африки южнее Сахары. Среди них около 75% это дети в возрасте до пяти лет.
Разработано или испытано много фармацевтических средств для лечения или предупреждения малярии как у детей, так и у взрослых. Несмотря на то что полезные фармацевтические средства имеются и жизненный цикл переносящего малярию комара хорошо известен, практические стратегии воздействия до сих пор не позволяют контролировать это заболевание. Как и для большинства инфекционных заболеваний, постоянно присутствуют проблемы резистентности к лекарственному средству. Однако, что касается малярии, другие отягощающие факторы включают трудность при введении лекарственных средств нуждающимся в этом, в особенности детям. В наиболее тяжело пораженных регионах дети часто не имеют полноценного питания и страдают от других недомоганий. Помимо симптомов, вызываемых самой малярийной инфекцией, у таких детей не редки эпизоды диареи и рвоты. В результате дети оказываются не способными проглотить лекарственные средства в форме таблеток, а найти у детей вены, подходящие для введения внутривенным способом, весьма затруднительно. Даже если бы это было возможно, во многих случаях нет оперативно действующего обученного медицинского персонала, чтобы ввести лекарственные средства внутривенно, в особенности если курс лекарственной терапии необходимо проводить в течение нескольких дней или недель.
Среди активных фармацевтических средств, полезных в лечении малярии, имеется ряд соединений, являющихся производными артемизинина, эндопероксида сесквитерпенового лактона, первоначально выделенного из Лг1етс51а аппиа (^оойтоте с1 а1. Ро81дтай. Мей. 1. 2005, 81: 71-78). Эти соединения включают полусинтетические производные артенимол, артесунат, артеметер и артитер (артемотил). В Международной фармакопее (1Р, Всемирная организация здравоохранения) приведен ряд из них для лечения малярии, а именно артеметер в форме капсул, таблеток или инъецируемой композиции; артемизинин в форме капсул или таблеток; артитер в виде инъецируемой композиции и оба артенимол и артесунат в форме таблеток.
В патенте США 6306896 описаны фармацевтически активные композиции, содержащие артемизинин и/или производные артемизинина. Активные ингредиенты изготовлены для ректального введения в форме суппозиториев. Ректальное введение противомалярийных терапевтических средств особенно проблематично по ряду причин: во-первых, многие люди, страдающие от малярии, испытывают диарею, что делает такое введение затруднительным. Во-вторых, для эффективного всасывания через слизистые прямой кишки пациенты должны иметь удовлетворительный нутритивный статус и хорошее питание с высоким содержанием жиров; это редкий случай для района Африки южнее Сахары. В-третьих, во многих сообществах, пораженных малярией, существуют сильные культурные барьеры в отношении применения и введения суппозиториев.
Можно видеть, что при введении всех этих лекарственных препаратов происходит столкновение с трудностями, описанными выше. Следовательно, некоторые из объектов настоящего изобретения направлены на решение этих и других проблем.
Сущность изобретения
Соответственно согласно изобретению предложен способ лечения или предупреждения малярии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции трансмукозальным сублингвальным, трансбуккальным или назальным путем, где указанная композиция содержит артеметер или артитер; и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода;
триглицеридов с цепью длиной менее 6 атомов углерода; омега-3-триглицеридов морского происхождения и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
Предпочтительно в данном способе указанная композиция состоит из артеметера или артитера; и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 ато- 1 026281 мов углерода;
триглицеридов с цепью длиной менее 6 атомов углерода; омега-3-триглицеридов морского происхождения и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
Более предпочтительно в данном способе указанная композиция содержит артеметер; и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода;
триглицеридов с цепью длиной менее 6 атомов углерода; омега-3-триглицеридов морского происхождения и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
Еще более предпочтительно в данном способе указанная композиция состоит из артеметера; и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода;
триглицеридов с цепью длиной менее 6 атомов углерода; омега-3-триглицеридов морского происхождения и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
Наиболее предпочтительно в данном способе указанная композиция состоит из артеметера или артитера и фармацевтически приемлемого эксципиента, состоящего из триглицерида, жидкого при 37°С; и триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода;
причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
Предпочтительно, когда артеметер или артитер присутствует в указанной композиции в концентрации от 2 до 250 мг на один грамм эксципиента.
Предпочтительно, когда указанный эксципиент в указанной композиции включает триглицерид, содержащий минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 8 до 10 атомов углерода.
Предпочтительно, когда указанная композиция дополнительно содержит эфирное масло, такое как ментоловое, ванилиновое или апельсиновое масло, лимонное масло, гвоздичное масло, масло мяты перечной, масло мяты кудрявой.
Предпочтительно, когда указанная композиция изготовлена для сублингвальной доставки.
В предпочтительном варианте осуществления заявленного способа указанное введение осуществляют сублингвальным путем.
Подробное описание изобретения
Авторы изобретения обнаружили, что трансмукозальный сублингвальный, трансмукозальный трансбуккальный и трансмукозальный назальный способы введения артеметера или артитера эффективны для доставки указанного фармацевтического средства в большой круг кровообращения, например, для лечения малярии. Кроме того, впервые предложен способ введения, приемлемый для детей, нуждающихся в лечении, и который может быть выполнен персоналом без медицинской подготовки. В связи с изложенным это имеет конкретное преимущество в более удаленных деревенских местностях, где, например, взрослые жители деревни могут быть обучены поставке диагноза малярии и последующему введению лекарственного средства. Композиция может быть доставлена, например, сублингвально с глотком жидкости (ицшб Ьо1и§) или более предпочтительно в виде спрея.
Триглицериды с цепью средней длины определены в Европейской фармакопее (РК Еиг), монографии 0868, как смесь триглицеридов насыщенных жирных кислот, главным образом каприловой кислоты (октано- 2 026281 вой кислоты, С8Н|6О2) и каприновой кислоты (декановой кислоты, С10Н20О2). Триглицериды с цепью средней длины получают из масла, экстрагированного из сухой фракции твердого эндосперма Сосок писбета Ь. или из сухого эндосперма Е1ае1к дшпеепык басе]. В случае получения триглицеридов с цепью средней длины из эндосперма Сосок писбета Ь. можно использовать указанное фракционированное кокосовое масло. В триглицеридах с цепью средней длины минимум 95% насыщенных жирных кислот имеют 8 и 10 атомов углерода. Дополнительные химические и физические свойства описаны в Европейской фармакопее, монографии 0868, и эквивалентных документах.
Триглицериды с короткой цепью представляют собой триглицериды с цепью длиной менее 6 атомов углерода.
Омега-3-триглицериды морского происхождения определены в Европейской фармакопее, монографии 0868, как смесь сложных моно-, ди- и триэфиров омега-3-кислот и глицерина, содержащая главным образом сложные триэфиры и полученная либо путем этерификации концентрированных и очищенных омега-3-кислот глицерином или путем трансэтерификации этиловых эфиров омега-3-кислот глицерином. Источником омега-3-кислот является туловищный жир из видов жирных рыб, имеющих происхождение из семейств типа Епдтаиббае, Сагапщбае, С1ире1бае, Октепбае, 8а1тотбае и ЗсотЬпбае. Омега-3кислотами называют следующие кислоты: альфа-линоленовую кислоту (С18:3 п-3), мороктовую кислоту (шотосбс ашб) (С18:4 п-3), эйкозатетраеновую кислоту (С20:4 п-3), тимнодоновую (эйкозапентаеновую) кислоту (С20:5 п-3; ЕРА), генэйкозапентаеновую кислоту (С21:5 п-3), клупанодоновую кислоту (С22:5 п3) и цервоновую (докозагексаеновую) кислоту (С22:6 п-3; ΌΗΑ). Общее содержание омега-3-кислот ЕРА и ΌΗΑ, экспрессируемых в виде триглицеридов, составляет минимум 45%, и в сумме омега-3-кислоты, экспрессируемые в виде триглицеридов, составляют минимум 60%. В качестве антиоксиданта может быть добавлен токоферол.
Рыбий жир, богатый омега-3-кислотами, также определен в Европейской фармакопее как очищенное, фракционированное охлаждением и дезодорированное жирное масло, получаемое из рыб семейств Епдтаийбае, Сагапщбае, С1ире1бае, Октепбае, ЗсотЬпбае и Аттобуббае. Омега-3-кислотами называют следующие кислоты: альфа-линоленовую кислоту (С18:3 п-3), мороктовую кислоту (С18:4 п-3), эйкозатетраеновую кислоту (С20:4 п-3), тимнодоновую (эйкозапентаеновую) кислоту (С20:5 п-3; ЕРА), генэйкозапентаеновую кислоту (С21:5 п-3), клупанодоновую кислоту (С22:5 п-3) и цервоновую (докозагексаеновую) кислоту (С22:6 п-3; ΌΗΑ).
Состав рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, приведен ниже: ЕРА, экспрессируемая в виде триглицеридов: минимум 13%, ΌΗΑ, экспрессируемая в виде триглицеридов: минимум 9%, суммарно омега-3-кислоты, экспрессируемые в виде триглицеридов: минимум 28%.
Могут быть добавлены официально разрешенные антиоксиданты в концентрациях, не превышающих уровни, определенные компетентными органами.
Поскольку эти определения служат для описания особенно предпочтительных композиций перечисленных эксципиентов, среднему специалисту будет очевидно, что состав соответствующих альтернативных эксципиентов при этом может отклоняться от этих точных ограничений по составу. Выбранные эксципиенты должны демонстрировать аналогичные химические свойства, как например, способность солюбилизировать артеметер или артитер в необходимой концентрации, не разрушать фармацевтически активные ингредиенты и быть нетоксичными. Эти эксципиенты также должны иметь аналогичные физические свойства, как например, по меньшей мере, быть жидкими при температуре тела и предпочтительно иметь подходящую вязкость для обеспечения использования эксципиента в предпочтительных распыляемых композициях, описанных ниже. Для этих применений вязкость должна быть достаточно низкой, чтобы иметь возможность к распылению, как описано ниже, при использовании в распылительной помпе (ритр кргау).
В качестве примера композиции могут состоять, по существу, из артеметера или артитера и фармацевтически приемлемого эксципиента, состоящего, по существу, из триглицерида, жидкого при 37°С, и триглицеридов с цепью средней длины (которые определены в данном описании).
Особенно предпочтительные композиции состоят, по существу, из артеметера или артитера; и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов с цепью средней длины; триглицеридов с короткой цепью и омега-3-триглицеридов морского происхождения, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения. Исключение значительных количеств других веществ (например, липидов с большей молекулярной массой) позволяет изготовить композицию, которая идеально подходит для трансмукозальной назальной, трансбуккальной и особенно сублингвальной доставки.
Более предпочтительные композиции содержат артеметер; и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из триглицеридов с цепью средней длины; триглицеридов с короткой цепью и омега-3-триглицеридов морского происхождения, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения; и особенно композиция, состояща, по существу, из артеметера и фармацевтически приемлемого эксципиента, выбранного из группы, состоящей из триглицеридов с цепью средней длины; триглицеридов с короткой цепью и омега-3-триглицеридов морского происхождения, причем указанная композиция изготовлена
- 3 026281 для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения.
В любой из этих композиций особенно предпочтительно, что композиция, по существу, свободна от воды, поскольку авторы изобретения обнаружили, вопреки принятому мнению, что вода может существенно уменьшать срок хранения композиций, особенно при хранении при температурах окружающей среды. Композиции должны иметь менее 0,5% (мас./мас.) воды и наиболее предпочтительно менее 0,1% (мас./мас.) воды.
Кроме того, в любой из этих композиций особенно предпочтительно, что композиция, по существу, свободна от этанола. И вновь авторы изобретения обнаружили, что этанол вызывает разрушение фармацевтически активных компонентов. Композиции содержат менее 0,5% (мас./мас.) этанола и наиболее предпочтительно менее 0,1% (мас./мас.) этанола.
Кроме того, в любой из этих композиций предпочтительно, что артеметер или артитер присутствует в концентрации от 2 до 250 мг на один грамм эксципиента. Эта концентрация обеспечивает соответствующий уровень для ожидаемых объемов, используемых для описываемой доставки через слизистые. Более предпочтительно композиция содержит артеметер или артитер, растворенный в эксципиенте в концентрации от 2 до 200 мг на один грамм эксципиента. Другие предпочтительные концентрации составляют от 2 до 100 мг на один грамм; от 2 до 50 мг на один грамм. Более низкие концентрации обеспечивают изготовление композиций, особенно подходящих для педиатрического применения, и также скорее обеспечивают сохранение фармацевтически активных компонентов в растворе в широком температурном диапазоне, чем превращение некоторой части, например, в суспензию. Это особенно важно для гарантированной доставки лекарственного средства упомянутым трансмукозальным способом. Если значительные количества активных компонентов не находятся в растворе, то существует возрастающая вероятность того, что некоторое количество будет проглочено, тем самым снижаются полезные действия такой доставки через слизистые, описанной ниже.
В особенно предпочтительных композициях указанный эксципиент содержит триглицерид с цепью средней длины, при этом указанный триглицерид содержит минимум на 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода. Более предпочтительно указанный эксципиент содержит триглицерид с цепью средней длины, при этом указанный триглицерид содержит минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 8 до 10 атомов углерода.
Кроме того, в любой такой композиции также особенно предпочтительно, что композиция дополнительно содержит эфирное масло, такое как ментоловое, ванилиновое или апельсиновое масло, лимонное масло, гвоздичное масло, масло мяты перечной, масло мяты кудрявой. Конкретные технические преимущества такого эфирного масла, особенно ментолового, которое действует в качестве солюбилизирующего агента, дополнительно описаны ниже.
В изобретении также описано устройство для доставки лекарственного средства, содержащее композицию, изложенную в данном описании, адаптированное для доставки индивидуальной или последовательных доз указанной композиции, при этом каждая индивидуальная или последовательная доза имеет объем менее 1000 мкл. Использование небольших объемов доз уменьшает вероятность того, что композиция будет проглочена или выплюнута пациентом. Такая вероятность снижается дополнительно благодаря использованию более малых объемов (особенно в педиатрическом контексте или в случае назальной доставки) и таким образом, в следующих предпочтительных воплощениях каждая последовательная доза имеет объем менее 600 мкл; менее 400 мкл; менее 200 мкл или даже менее 100 мкл. Более малые объемы особенно предпочтительны для педиатрического применения или назальной доставки.
В изобретении также описано устройство для доставки лекарственного средства, содержащее композицию, изложенную в данном описании, причем указанные устройство и композиция адаптированы для доставки индивидуальной или последовательных доз указанной композиции, и каждая индивидуальная или последовательная доза содержит не более 80 мг артеметера или артитера. Такие устройства предпочтительно адаптированы для облегчения сублингвальной доставки особенно не имеющим медицинской подготовки персоналом. Ограничение количества активного фармацевтического средства, доставляемого с каждой дозой, особенно важно в контексте лечения малярии неквалифицированным персоналом, чтобы исключить возможность передозировки. Предпочтительно указанные устройство и композиция адаптированы для доставки индивидуальной или последовательных доз указанной композиции, при этом каждая индивидуальная или последовательная доза содержит не более 10 мг артеметера или артитера. Это обеспечивает соответствующее устройство для педиатрического применения.
Предпочтительно устройства для доставки, соответствующие описанным выше аспектам, включают распылитель и в особенности распылительную помпу. Использование распылительной помпы увеличивает площадь слизистой, на которую наносится композиция, тем самым увеличивая всасывание и минимизируя вероятность того, что данное лекарственное средство будет проглочено. Более предпочтительно указанное устройство адаптировано для образования распыляемой композиции, имеющей средний диаметр капель более 20 мкм, или даже более 50 мкм, или предпочтительно более 75 мкм. Таким образом устраняют или уменьшают случайную доставку лекарственного средства в легкие.
В изобретении также описано устройство для образования фармацевтических доз, включающее контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, изложенную в данном описании, и приспособ- 4 026281 ление в виде клапана, расположенное с возможностью перенесения доз указанной фармацевтической композиции в пространство, окружающее контейнер. Такое устройство может быть присоединено, например, к отдельному трансмукозальному трансбуккальному, назальному или сублингвальному устройству для доставки, такому как распылитель.
В изобретении также описан набор для лечения или профилактики малярии, содержащий композицию, изложенную в данном описании, и инструкции для введения указанной композиции пациенту, нуждающемуся в этом, трансмукозальным сублингвальным, трансбуккальным или назальным путем. Предпочтительно указанный набор включает инструкции для введения указанной композиции пациенту, нуждающемуся в этом, сублингвальным путем.
Описано также применение артеметера в изготовлении фармацевтической композиции, соответствующей любому из аспектов или предпочтительных аспектов, описанных выше, для лечения или профилактики малярии.
Кроме того, в объем изобретения включен способ лечения малярии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества артеметера в форме композиции, которая изложена в данном описании, трансмукозальным сублингвальным, трансбуккальным или назальным способом, предпочтительно в форме аэрозоля.
Предпочтительно любая из фармацевтических композиций или любое из устройств, описанных здесь, раскрыты для использования в заявленном способе профилактики или в особенности для лечения малярии.
Способы, по существу, как они изложены в данном описании, далее описаны со ссылкой на графические материалы и как проиллюстрировано посредством любой соответствующей комбинации сопровождающих графических материалов.
Описание и предпочтительные воплощения изобретения
Одним из наиболее важных аспектов обеспечения клинически полезного лечения малярии является предложение композиции и способа введения любого активного ингредиента, который может выдержать трудности, с которыми сталкиваются в тех регионах, где малярия представляет собой особенно острую проблему, например в районе Африки южнее Сахары.
Например, необходимо, чтобы любая композиция была стабильна в течение длительных периодов времени и при относительно высоких температурах, встречающихся там. Часто лекарственное средство будет необходимо вводить (безотлагательно) детям, которые ослаблены, истощены и вероятно страдают рвотой и диареей. Кроме того, во многих случаях необходимо, чтобы лекарственное средство могло быть введено не имеющим медицинской подготовки персоналом. Также важно, чтобы любой активный ингредиент имел хорошую (и постоянную) биодоступность, чтобы обеспечить доставку лекарственного средства к месту действия без неблагоприятных побочных эффектов.
При решении этих проблем авторы изобретения обнаружили, что трансмукозальный сублингвальный, трансбуккальный или назальный способ введения артеметера обеспечивает более высокую вероятность получения повышенных и более воспроизводимых уровней биодоступности, чем те, которые продемонстрированы посредством перорального (то есть путем проглатывания) или внутримышечного способов. Ыауата1пат с1 а1 (С1ш. РЪаттасокшек, 2000, Ос1; 39(4): 255-270) описывают, что биодоступность артеметера у животных при пероральном введении составляет 19-35% и только 54% при введении путем внутримышечной инъекции. У людей биодоступность артеметера была низкой как для внутримышечного (25%), так и для интраректального (35%) способов и значительно изменяющейся в отношении всасывания. Эти авторы сообщают, что предварительные исследования на детях с церебральной малярией указывали на то, что биодоступность внутримышечного артеметера сильно различалась и вероятно могла оказывать воздействие на результат лечения самых тяжелобольных пациентов.
Применение трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального способов введения позволяет избежать эффекта первого прохождения, который имеет место при пероральном и ректальном введении. В то время как взрослые могут быть способны переносить большие пероральные дозы артеметера, необходимые для преодоления низкой биодоступности лекарственного средства, в случае с детьми этого не проходит, и поэтому композиции, раскрытые в данном описании, особенно подходят для лечения малярии у детей, то есть в качестве педиатрических композиций.
Ниже приведены предварительные результаты первичных конфиденциальных исследований в диапазоне доз, указывающие на неожиданно повышенную биодоступность лекарственного средства при введении посредством сублингвального распыления в сравнении с пероральным введением в виде таблетки.
Авторы изобретения также обнаружили, что вопреки принятому мнению артеметер нестабилен при контакте с водой, этанолом или пропеллентами, которые могут быть использованы для аэрозольных композиций.
В табл. 1 и 2 показаны примеси, присутствующие в артеметере ΑΡΙ (активный фармацевтический ингредиент) и артеметере в трех системах растворителей: 20% этанола+80% пропеллента, 50% этанола+50% пропеллента, 100% этанола и в триглицериде с цепью средней длины, в данном случае в триглицериде, продаваемом под зарегистрированным товарным знаком Мщ1уо1® 810. Мг§1уо1® представляет
- 5 026281 собой триглицерид с цепью средней длины, содержащий насыщенные С8 и С10 жирные кислоты, обычно 65-80% каприловой кислоты (С8:0) и 20-35% каприновой кислоты (С10:0).
В этом тесте использовали пропеллент 1,1,1,2-тетрафторэтан, продаваемый под зарегистрированным товарным знаком Ζορίκχ® 134а. Аналогичные результаты получали для пропеллентов бутана, 2ерйех® 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и для смеси бутана и пропана.
В табл. 1 показаны примеси (в виде процента от площади пика НРЬС-хроматограммы артеметера) после хранения композиций при 30°С в течение восьми недель. В табл. 2 показаны соответствующие примеси после хранения в течение восьми недель при 40°С.
Таблица 1
Хранение при 30°С
Относительное время удерживания: 0,35 0,68 0,73 0,87 0,91 1,17
% артеметера
Артеметер ΑΡΙ 0,4 0,1 0,2
20% ЕЮН, 80% пропеллента 1,6 0,3 0,7 0,2 1,3 0,2
50% ЕЮН, 50% пропеллента 1,0 0,2 0,5 0,2 1,5 0,2
100% ЕЮН 0,3 0,2 0,5 0,2
М|д!уо! 810® 0,4 0,1 0,2
Таблица 2
Хранение при 40°С
Относительное время удерживания: 0,35 0,68 0,73 0,87 0,91 1,17
% артеметера
Артеметер АР I 0,4 0,1 0,2
20% ЕЮН, 80% пропеллента 4,9 1,9 2,9 0,2 5,3 1,4
50% ЕЮН, 50% пропеллента 2,2 1,4 2,5 0,2 4,8 1,0
100% ЕЮН 2,2 0,7 1,6 0,2 1,0 0,7
Μ Ϊ д!уо1 810® 0,6 0,1 0,2
Репрезентативные хроматограммы показаны на фиг. 13. Можно видеть, что уровни примесей в содержащей М1§1уо1® 810 композиции несущественно выше наблюдаемых для начального артеметера АР1. Во всех других случаях примеси находятся на уровнях, превышающих уровни, разрешенные на основании согласованного трехстороннего руководства Международной конференции по гармонизации (1СН Нагшошкеб ТпрагШе Ошбейпек) в отношении примесей в новых лекарственных продуктах без специфической идентификации или дополнительного токсикологического изучения.
Следовательно, раствор в триглицериде с цепью средней длины, особенно насыщенном триглицериде, таком как М1§1уо1® 810, образует стабильную композицию для активного ингредиента. Поскольку этот триглицерид является насыщенным, полагают, что это придает стабильность артеметеру. С учетом его химической структуры существует вероятность, что основной путь разрушения артеметера осуществляется посредством механизмов восстановления, что могло бы объяснить защиту, обеспечиваемую такими триглицеридами, содержащими насыщенные жирные кислоты.
При использовании в системе доставки распылением, например в запускаемой вручную распылительной помпе, триглицерид также действует как смазывающее вещество для помпы и клапана, тем самым устраняя необходимость добавления к композиции дополнительных смазывающих веществ. Применение таких триглицеридов с цепью средней длины также обеспечивает образование композиции с подходящей вязкостью и поверхностным натяжением для применения в системе доставки с использованием распылительной помпы.
Другие преимущества также вытекают из применения триглицерида с цепью средней длины: будучи гидрофобным, триглицерид прилипает к слизистой оболочке полости рта и таким образом дает время артеметеру всосаться через слизистые. Гидрофобная природа композиции препятствует вымыванию из полости рта под действием слюны, что в противном случае приводило бы к проглатыванию активного ингредиента.
В особенно предпочтительных воплощениях изобретения раствор артеметера-триглицерида дополнен ментоловым или, альтернативно, апельсиновым маслом или ванилью. Авторы изобретения обнаружили, что это имеет ряд преимуществ:
1) его функция в качестве маскирующего вкус агента особенно важна в контексте введения противомалярийных лекарственных средств детям; часто лекарственное средство вводят в течение нескольких суток, как например, по схеме от трех до пяти суток, и любой неприятный вкус лекарственного средства, испытанный детьми при первом введении, создает трудность для введения последующих доз;
2) эфирное масло также действует в качестве усилителя проницаемости для улучшения всасывания фармацевтического ингредиента через слизистую оболочку полости рта;
3) кроме того, добавление корригента позволяет субъекту, осуществляющему введение лекарственного средства, контролировать, во-первых, поступление лекарственного средства (пациент может чувст- 6 026281 вовать его вкус или запах) и, во-вторых, что оно попало в правильное место, если лекарственное средство, например, случайно попадало прямо в горло, никакого вкусового ощущения получено не было;
4) неожиданным признаком является то, что эфирное масло (особенно левоментоловое) также способствует солюбилизации артеметера. При исследовании растворимости растворение артеметера в миглиоле происходило через 4 мин 30 с, если ментол добавляли перед артеметером, по сравнению с 5 мин 55 с, если артеметер добавляли перед ментолом.
Предпочтительные композиции (для сублингвального или трансбуккального педиатрического применения) приведены в табл. 3 и 4. Даны две разные дозовые концентрации, подходящие для применения в системе доставки распылением. Может быть произведено несколько распылений (то есть отдельных актов распыления по 100 мкл) в зависимости от массы подвергаемого лечению ребенка.
Таблица 3 мг артеметера на один акт действия
Наименование исходного вещества Масса (г) % масс,/масс.
Артеметер ΙΡ 0,090 3,2
Левоментол Р1т. Еиг. 0,020 0/
М|д1уо1® 810 2,690 96,1
Таблица 4 мг артеметера на один акт действия
Наименование исходного вещества Масса (г) % масс./масс.
Артеметер ΙΡ 0,180 6,4
Левоментол РИ. Еиг. 0,020 0,7
М|д!уо1® 810 2,600 92,9
В табл. 5 приведен пример предпочтительной схемы введения для педиатрического применения. Предусмотрены альтернативные схемы, например введение в дозе 3 мг/кг массы тела.
Таблица 5
Схема для педиатрического введения
Композиции для применения взрослыми могут быть изготовлены с более высокими концентрациями артеметера, такими как 150-200 мг/мл. В случае применения взрослыми отдельные распыляемые объ- 7 026281 емы могут быть больше чем в примере со 100 мкл, раскрытом в данном описании для педиатрического применения.
Биодоступность артеметера.
Авторами изобретения проведены конфиденциальные испытания с целью оценки поглощения артеметерсодержащих композиций по настоящему изобретению при доставке их сублингвальным способом в сравнении с пероральным введением в виде таблетки.
Испытания проводили на здоровых взрослых мужчинах-добровольцах (16 субъектов на одну группу) и с одобрения Этического комитета. Исследовали три схемы введения для однократного дозирования по настоящему изобретению и сравнивали со схемой с использованием перорально вводимых таблеток, как указано ниже.
Схемы для сублингвального распыления.
Распыляемые композиции артеметера готовили, как подробно описано выше, и вводили за один прием группе добровольцев сублингвальным способом. Несколько следующих друг за другом актов распыления проводили, как показано ниже в табл. 6.
Таблица 6
Схема введения для исследования однократного дозирования.
Сублингвальная распыляемая композиция Тест Композиция Доза на один Количество Суммарная акт действия (мг) актов действия доза (мг)
Т1 как в Таблице 3 3 5 15
Т2 как в Таблице 3 3 10 30
ТЗ как в Таблице 4 6 5 30
Сравнительное пероральное введение.
Для сравнения четвертой группе добровольцев вводили таблетки, содержащие артеметер, за один прием, как показано ниже в табл. 7.
Таблица 7
Схема введения для исследования однократного дозирования.
Пероральная композиция в виде таблетки Тест Композиция Доза на одну Количество Суммарная таблетку (мг) таблеток доза (мг)
Т4 Таблетка 10 3 30
После введения в соответствии с каждой схемой введения отбирали образцы крови у субъектов и определяли концентрации артеметера и его прямого метаболита дигидроартемизинина в плазме с целью сравнения биодоступности между двумя способами.
На фиг. 1-6 показана средняя концентрация артеметера в плазме после осуществления двух сравниваемых схем введения. На фиг. 7-12 показана соответствующая средняя концентрация дигидроартемизинина в плазме.
На фиг. 1 и 7 приведено сравнение схем Т1 (незакрашенные квадраты) и Т4 (закрашенные кружки): 15 мг артеметера, введенные посредством 5 сублингвально распыляемых доз, против 30 мг артеметера в таблетках.
На фиг. 2 и 8 приведено сравнение схем Т2 (незакрашенные квадраты) и Т4 (закрашенные кружки): 30 мг артеметера, введенные посредством 10 сублингвально распыляемых доз, против 30 мг артеметера в таблетках.
На фиг. 3 и 9 приведено сравнение схем Т3 (незакрашенные квадраты) и Т4 (закрашенные кружки): 30 мг артеметера, введенные посредством 5 сублингвально распыляемых доз, против 30 мг артеметера в таблетках.
На фиг. 4 и 10 приведено сравнение схем Т1 (незакрашенные квадраты) и Т2 (закрашенные кружки): 15 мг артеметера, введенные посредством 5 сублингвально распыляемых доз, против 30 мг артеметера, введенных посредством 10 сублингвально распыляемых доз.
На фиг. 5 и 11 приведено сравнение схем Т2 (незакрашенные квадраты) и Т3 (закрашенные кружки): 30 мг артеметера, введенные посредством 10 сублингвально распыляемых доз, против 30 мг артеметера, введенные посредством 5 сублингвально распыляемых доз.
На фиг. 6 и 12 приведено сравнение схем Т1 (незакрашенные квадраты) и Т3 (закрашенные кружки): 15 мг артеметера, введенные посредством 5 сублингвально распыляемых доз, против 30 мг артеметера, введенных посредством 5 сублингвально распыляемых доз.
Фармакокинетические данные для каждой из четырех схем введения приведены в табл. 8-11 ниже.
- 8 026281
Тестируемая группа Т1.Однократное сублингвальное введение 15 мг артеметера посредством сублингвального распыления: 3 мг на один акт действия
Таблица 8
Артеметер в плазме Дигид роартем изи нин в плазме
Фармакокинетические параметры* (п = 16) (среднее ± 80) <п = 16) (среднее ± 80)
АиСо-12 (нгч/мл) 25,85 ± 13,88 29,63 ±11,58
Стах (НГ/МЛ) 16,11 ±8,69 18,29 ±7,52
Ттах (ч) 1,70 ±0,68 1,83 ±0,68
р/, (ч) 0,72 ±0,30
λζ(4-') 1,11 ±0,40
СЬ/Р (нг/ч) 0,74 ±0,46 0,54 ±0,15
У/Р (л) 0,68 ± 0,33 0,51 ±0,16
* Разъяснение: АиСо-12 (нгч/мл) Стах (нг/мл)
Ттах (ч) (ч) λζ (Ч-1) сиг (нг/ч) ν/Ρ (л)
8ϋ
Площадь под кривой для концентрации в интервале 0-12 ч Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме Время достижения максимальной концентрации в плазме Период полувыведения
Константа скорости выведения
Кажущаяся скорость клиренса
Кажущийся объем распределения
Стандартное отклонение
Тестируемая группа Т2. Однократное сублингвальное введение 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления: 3 мг на один акт действия
Таблица 9
Артеметер в плазме Ди гидроартемизинин в плазме
Фармакокинетические параметры (п = 16) (среднее ±50) (п = 16) (среднее ± $ϋ)
АиСо-12 (нгч/мл) 76,60 ±43,12 99,51 ±50,33
Стах (НГ/МЛ) 32,12 ±16,39 44,11 ±28,48
Тщах (Ч) 1,73 ±0,82 2,10 ± 1,17
|'/Дч) 1,39 ±0,49
λΖ (Ч () 0,56 ± 0,20
сир (нг/ч) 0,56 ± 0,37 0,36 ±0,13
ν/Ρ (л) 1,00 ±0,55 0,72 ± 0,36
Разъяснение как в Таблице 8.
Тестируемая группа Т3. Однократное сублингвальное введение 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления: 6 мг на один акт действия
Таблица 10
Артеметер в плазме Дигидроартемизинин в плазме
Фармакокинетические параметры (п = 16) (среднее ± ЗИ) <п = 16) (среднее ± 8И)
АиСо-12 (нгч/мл) 71,11 ±41,08 86,19 ±27,68
Стах (НГ/МЛ) 35,24 ± 23,91 41,14± 16,45
Ттах (ч) 1,67 ±0,77 1,88 ±0,74
»% (ч) 1,40 ±0,59
λζ(4-) 0,59 ± 0,25
С1./Р (нг/ч) 0,63 ± 0,49 0,39 ±0,15
ν/Ρ (л) 1,01 ±0,49 0,91 ±0,67
Разъяснение как в Таблице 8.
Тестируемая группа Т4.Однократное пероральное введение 30 мг артеметера в таблетках: 10 мг на одну таблетку
Таблица 11
Артеметер в плазме Дигидроартемизинин в плазме
Фармакокинетические параметры (п = 16) (среднее ± 80) (п = 16) (среднее ± 80)
АиСо-12 (нг'ч/мл) 34,59 ±21,01 38,49 ±12,38
Стах (НГ/МЛ) 10,12 ± 7,19 10,99 ±4,39
Ттах (ч) 1,02 ±0,86 1,39 ±0,88
Ыч) 3,44 ± 4,26
λζ(4') 0,31 ±0,15
С1/Р (нг/ч) 1,11 ± 1,01 0,76 ±0,23
ν/Ρ (л) 3,90 ±2,90 2,36 ± 1,26
Разъяснение как в Таблице 8.
Из этих предварительных результатов можно видеть, что сравнение площади под кривой для концентрации в плазме в течение 12 ч после введения доз (ЛИС0-12), общепринятого показателя всасывания, показывает выраженное и неожиданно высокое всасывание артеметера при введении сублингвально в виде распыляемой композиции, которая раскрыта в данном описании, по сравнению с пероральным введением в виде таблеток.
Для сравнения биодоступности артеметера в способе сублингвального распыления, раскрытом в
- 9 026281 данном описании, с введением в виде пероральных таблеток авторы рассчитали величины Р, обычно используемые для сравнения двух схем введения, в общем случае А и В, по данным для артеметера, как показано ниже
Р _ А11СА дозав А~в Аи Св дозал
Результаты приведены ниже
Рт1-Т4 = 1,67 ± 0,60 (50),
РТ2-Т4 = 2,24 ± 0,92 (δϋ),
Ртз-Т4 = 2,09 ± 0,69 (30).
Это указывает на то, что артеметер всасывается приблизительно в 1,7-2,2 раза больше при введении сублингвальным распылением, как раскрыто в данном описании, по сравнению с пероральным введением в виде таблетки, несмотря на то что пероральная доза в два раза больше по сравнению с первым случаем. Следовательно, показательная биодоступность сублингвальным способом по меньшей мере в два раза выше, чем при пероральном способе для эквивалентных доз.
Изучение данных табл. 8-11 и фиг. 1-12 также подтверждает этот общий вывод для основного активного метаболита артеметера (дигидроартемизинина).
Предотвращение аутоиндукции.
Известно, что как пероральное, так и ректальное введение артемизининов ассоциировано с аутоиндукцией метаболизма лекарственного средства у индивидуумов (см., например, Λδΐιΐοη М, На1 ΤΝ, §у ΝΏ, Ниопд ИХ, Уап Ниопд Ν, №еи ΝΤ, Сопд ЬИ. ЛПстышп рйагтасокшейс8 18 йте-береибеи! Пигтд гереа1еП ога1 аПтпЙ81гайоп ίη йеаИЪу та1е аПиПк, Эгид Ме1аЬ И18ро8. 1998, 26: 25-7, и Ве1го8ресйуе апа1у818 о! апет18шт рйагтасокшейск: аррПсаОоп о! а 8ет1рЬу8ю1одюа1 аиФшПисйоп тоПе1', Акшик апП Согάί, Вг. 1. С1т. Рйагтасок 2007 .Типе, 63(6): 758-762). В результате, циркулирующий системно артемизинин убывает с каждой последующей дозой, тем самым снижая эффективность схем введения лекарственного средства.
В конфиденциальных испытаниях авторы изобретения обнаружили, что введение артемизининов трансмукозальным сублингвальным способом позволяет не допустить такую аутоиндукцию, приводя к соответствующему поглощению и увеличению системной концентрации активного лекарственного метаболита дигидроартемизинина, тем самым обеспечивая заметное преимущество введения сублингвальным способом. Аналогичное предотвращение аутоиндукции ожидается при доставке трансмукозальным трансбуккальным или назальным способом.
В конфиденциальных испытаниях добровольцы получали следующее лечение: однократное введение 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 6 мг/акт действия на 1-е и 5-е сутки после голодания в течение ночи и введения два раза в сутки 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия на 2-е, 3-и и 4-е сутки после завтрака или ужина. Огбирали образцы крови для фармакокинетического анализа в следующие временные точки:
1- е сутки: перед введением, через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8 и 12 ч после введения;
2- е, 3-и и 4-е сутки: перед утренним введением и через 0,5, 1, 2 и 4 ч после утреннего введения и перед вечерним введением и через 1 ч после вечернего введения;
5-е сутки: перед введением, через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после введения.
Фармакокинетическим анализом дигидроартемизинина в плазме на 1-е и 5-е сутки выявлен фактически идентичный ответ, указывающий на отсутствие аутоиндукции. Кривые концентрации в плазме показаны на фиг. 14.
Подписи к графическим материалам.
Фиг. 1. Зависимость средней концентрации артеметера в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т1) и однократного перорального введения 30 мг артеметера в таблетках в дозе 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ± 8Ό (· - образец сравнения, Т4; □ - тестируемый образец, Т1).
Фиг. 2. Зависимость средней концентрации артеметера в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т2) и однократного перорального введения 30 мг артеметера в таблетках в дозе 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ± 8Ό (· - образец сравнения, Т4; □ - тестируемый образец, Т2).
Фиг. 3. Зависимость средней концентрации артеметера в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 6 мг/акт действия (Т3) по сравнению с однократным пероральным введением 30 мг артеметера в таблетках в дозе 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ± 8Ό (· - образец сравнения, Т4; □ - тестируемый образец, Т3).
Фиг. 4. Зависимость средней концентрации артеметера в плазме от времени вместе со стандартным
- 10 026281 отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т1) по сравнению с однократным сублингвальным введением 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т2). Среднее ±§И (· - образец сравнения, Т2; □ - тестируемый образец, Т1).
Фиг. 5. Зависимость средней концентрации артеметера в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т2) по сравнению с однократным сублингвальным введением 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 6 мг/акт действия (Т3). Среднее ±§И (· - образец сравнения, Т3; □ - тестируемый образец, 12).
Фиг. 6. Зависимость средней концентрации артеметера в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т1) по сравнению с однократным сублингвальным введением 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 6 мг/акт действия (Т3). Среднее ±§И (· - образец сравнения, Т3; □ - тестируемый образец, Т1).
Фиг. 7. Зависимость средней концентрации дигидроартемизинина в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т1) и однократного перорального введения 30 мг артеметера в таблетках в дозе 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ±8И (· - образец сравнения, Т4; □ - тестируемый образец, Т1).
Фиг. 8. Зависимость средней концентрации дигидроартемизинина в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т2) и однократного перорального введения 30 мг артеметера в таблетках в дозе 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ±8И (· - образец сравнения, Т4; □ - тестируемый образец, Т2).
Фиг. 9. Зависимость средней концентрации дигидроартемизинина в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 6 мг/акт действия (Т3) по сравнению с однократным пероральным введением 30 мг артеметера в таблетках в дозе 10 мг/таблетка (Т4). Среднее ±8И (· - образец сравнения, Т4; □ - тестируемый образец, Т3).
Фиг. 10. Зависимость средней концентрации дигидроартемизинина в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т1) по сравнению с однократным сублингвальным введением 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т2). Среднее ±8И (· - образец сравнения, Т2; □ - тестируемый образец, Т1).
Фиг. 11. Зависимость средней концентрации дигидроартемизинина в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т2) по сравнению с однократным сублингвальным введением 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 6 мг/акт действия (Т3). Среднее ±8И (· - образец сравнения, Т3; □ - тестируемый образец, 12).
Фиг. 12. Зависимость средней концентрации дигидроартемизинина в плазме от времени вместе со стандартным отклонением после однократного сублингвального введения 15 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 3 мг/акт действия (Т1) по сравнению с однократным сублингвальным введением 30 мг артеметера посредством сублингвального распыления в дозе 6 мг/акт действия (Т3). Среднее ±8И (· - образец сравнения, Т3; □ - тестируемый образец, Т1).

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения или предупреждения малярии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции трансмукозальным сублингвальным, трансбуккальным или назальным путем, где указанная композиция содержит артеметер или артитер и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода;
    триглицеридов с цепью длиной менее 6 атомов углерода; омега-3-триглицеридов морского происхождения и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
  2. 2. Способ по п.1, где указанная композиция состоит из
    - 11 026281 артеметера или артитера и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода;
    триглицеридов с цепью длиной менее 6 атомов углерода; омега-3-триглицеридов морского происхождения и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
  3. 3. Способ по п.1, где указанная композиция содержит артеметер и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода;
    триглицеридов с цепью длиной менее 6 атомов углерода; омега-3-триглицеридов морского происхождения и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
  4. 4. Способ по п.1, где указанная композиция состоит из артеметера и одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода;
    триглицеридов с цепью длиной менее 6 атомов углерода; омега-3-триглицеридов морского происхождения и рыбьего жира, богатого омега-3-кислотами, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
  5. 5. Способ по п.1, где указанная композиция состоит из артеметера или артитера и фармацевтически приемлемого эксципиента, состоящего из триглицерида, жидкого при 37°С; и триглицеридов, содержащих минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода, причем указанная композиция изготовлена для трансмукозального сублингвального, трансбуккального или назального введения, где указанная композиция содержит менее 0,5% воды и менее 0,5% этанола.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где артеметер или артитер присутствует в указанной композиции в концентрации от 2 до 250 мг на 1 г эксципиента.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, где указанный эксципиент в указанной композиции включает триглицерид, содержащий минимум 95% насыщенных жирных кислот, имеющих от 8 до 10 атомов углерода.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где указанная композиция дополнительно содержит эфирное масло, такое как ментоловое, ванилиновое или апельсиновое масло, лимонное масло, гвоздичное масло, масло мяты перечной, масло мяты кудрявой.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, где указанная композиция изготовлена для сублингвальной доставки.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, где указанное введение осуществляют сублингвальным путем.
EA201300151A 2007-10-25 2008-10-27 Способ лечения или предупреждения малярии EA026281B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0720967.9A GB0720967D0 (en) 2007-10-25 2007-10-25 Anti-material pharmaceutical composition
GBGB0806510.4A GB0806510D0 (en) 2007-10-25 2008-04-10 Anti-malarial pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300151A1 EA201300151A1 (ru) 2013-10-30
EA026281B1 true EA026281B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=38829944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300151A EA026281B1 (ru) 2007-10-25 2008-10-27 Способ лечения или предупреждения малярии
EA201000497A EA017804B1 (ru) 2007-10-25 2008-10-27 Противомалярийная фармацевтическая композиция

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000497A EA017804B1 (ru) 2007-10-25 2008-10-27 Противомалярийная фармацевтическая композиция

Country Status (26)

Country Link
US (5) US20110015260A1 (ru)
EP (3) EP2209464B1 (ru)
JP (2) JP5438018B2 (ru)
CN (2) CN103622950B (ru)
AP (2) AP3542A (ru)
AU (1) AU2008315767B2 (ru)
BR (2) BRPI0817833A8 (ru)
CA (1) CA2702506C (ru)
CY (1) CY1116759T1 (ru)
DK (1) DK2209464T3 (ru)
EA (2) EA026281B1 (ru)
ES (2) ES2540727T3 (ru)
GB (3) GB0720967D0 (ru)
HK (1) HK1190645A1 (ru)
HR (1) HRP20140773T1 (ru)
MX (1) MX2010004392A (ru)
MY (2) MY153119A (ru)
NZ (1) NZ584672A (ru)
PE (1) PE20091322A1 (ru)
PH (2) PH12010500880A1 (ru)
PL (1) PL2209464T3 (ru)
PT (1) PT2209464E (ru)
RS (1) RS53507B1 (ru)
SI (1) SI2209464T1 (ru)
WO (1) WO2009053758A1 (ru)
ZA (1) ZA201002607B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140256761A1 (en) * 2009-04-22 2014-09-11 Robert Lewis Steele Enhanced artemisinin-based combination therapy for treating parasitic mediated disease
SG175160A1 (en) * 2009-04-23 2011-11-28 Londonpharma Ltd Sublingual pharmaceutical composition comprising a neutral oil
GB2469792A (en) * 2009-04-23 2010-11-03 Calvin John Ross Oil-based pharmaceutical formulation for sublingual delivery
GB2469791B (en) * 2009-04-23 2011-12-14 Londonpharma Ltd Transmucosal formulation of compounds providing dihydroartemesinin for use in the treatment of neoplastic disease
US8290525B2 (en) 2010-01-15 2012-10-16 Comcast Cable Communications, Llc Text alternative to established voice call session
US8481757B2 (en) * 2010-02-04 2013-07-09 Georgua Tech Research Corporation Compounds and compositions useful in the treatment of malaria
US20140256762A1 (en) * 2012-07-06 2014-09-11 Robert Lewis Steele Artemisinin-based combination therapy for treating viral mediated disease
TWI733649B (zh) * 2014-03-07 2021-07-21 巴哈馬商克利普頓集團公司 用於治療寄生蟲介導疾病之強化的基於青蒿素組合療法
GB201414919D0 (en) * 2014-08-21 2014-10-08 Corbitt Terence Simon Formulations for transmucosal delivery
GB201414918D0 (en) * 2014-08-21 2014-10-08 Corbitt Terence Simon Formulations for transmucosal delivery
WO2016083827A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising an artemisinin derivative for nasal or pulmonary delivery
US20220280734A1 (en) * 2021-03-07 2022-09-08 Sultan A. M. Daham Intaking an antiviral by inhalation or spraying for respiratory tract infection

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2129809C1 (ru) * 1998-04-24 1999-05-10 Захарчук Анатолий Васильевич Способ получения пищевого продукта в капсулах
WO2000004024A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
WO2001091587A2 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Forbes Medi-Tech Inc. Oil compositions comprising short, medium and long chain triglycerides and use thereof in reducing weight gain

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT84439B (pt) * 1986-03-10 1989-10-04 Burghart Kurt Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas a base de nifedipina
US5057501A (en) * 1990-03-13 1991-10-15 Dermatologic Research Corporation Methods for treatment of papulosquamous and eczematous diseases
US20020099067A1 (en) * 1993-07-08 2002-07-25 Ulrich Posanski Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents
US5578637A (en) * 1995-05-03 1996-11-26 University Of Washington Methods of inhibition or killing cancer cells using an endoperoxide
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
US20030082107A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-01 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer
CH692321A5 (de) * 1997-11-03 2002-05-15 Mepha Ag Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung, welche eine gegen Malariaparasiten wirksame Substanz enthält.
CN1084333C (zh) * 1998-06-17 2002-05-08 中国科学院上海药物研究所 新的青蒿素化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ES2153786B1 (es) * 1999-06-10 2001-10-16 S A L V A T Lab Sa Composicion farmaceutica liquida para la administracion oral de principios activos amargos y susceptibles de hidrolisis.
FR2796276B1 (fr) * 1999-07-15 2003-05-16 Oreal Composition sous forme solide comprenant une huile et un compose gelifiant particulier, procede de traitement cosmetique et utilisation dudit compose
US6617356B2 (en) * 2000-01-03 2003-09-09 Naturally Scientific Inc Gel system for oral and topical administration of water insoluble and/or water intolerant drugs and supplements
JP3752127B2 (ja) * 2000-03-21 2006-03-08 花王株式会社 油脂組成物
EP1329452A1 (en) * 2000-10-20 2003-07-23 Ajinomoto Co., Inc. Medicinal compositions, dose and method for treating malaria
US6951846B2 (en) * 2002-03-07 2005-10-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Artemisinins with improved stability and bioavailability for therapeutic drug development and application
AU2003299659A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
JP2004307428A (ja) * 2003-04-10 2004-11-04 Porien Project Kk 原虫感染症予防治療薬
US20050042281A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Singh Nikhilesh N. Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa
WO2006009825A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Virun, Inc. Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agents
CN1650854A (zh) * 2004-12-08 2005-08-10 广州中生生物技术有限公司 一种含有蒿甲醚（或蒿乙醚或蒿琥酯）微乳剂的制备工艺
US20060233895A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Brown Paul R Herbal remedy for treating Lyme disease
US20060264458A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-23 Jie Du Quinine dosage forms and methods of use thereof
ATE544444T1 (de) * 2005-10-11 2012-02-15 Yissum Res Dev Co Zusammensetzungen für die nasale abgabe
CN101378735B (zh) * 2006-01-25 2013-04-03 英西斯治疗学股份有限公司 芬太尼舌下喷雾剂
CN101310720A (zh) * 2007-05-22 2008-11-26 天津丹溪国药研究所 一种治疗疟疾的蒿甲醚滴丸剂的制备方法
CN101317839A (zh) * 2007-06-05 2008-12-10 天津丹溪国药研究所 一种治疗疟疾的复方蒿甲醚滴丸剂的制备方法
SG175160A1 (en) * 2009-04-23 2011-11-28 Londonpharma Ltd Sublingual pharmaceutical composition comprising a neutral oil
ES2390046T3 (es) * 2009-04-23 2012-11-06 Londonpharma Ltd. Formulación de pulverización sublingual que comprende dihidroartemesinina
GB2481619B (en) * 2010-06-30 2012-06-20 Londonpharma Ltd Formulations and delivery devices for the sublingual administration of opioids

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2129809C1 (ru) * 1998-04-24 1999-05-10 Захарчук Анатолий Васильевич Способ получения пищевого продукта в капсулах
WO2000004024A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)
WO2001091587A2 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Forbes Medi-Tech Inc. Oil compositions comprising short, medium and long chain triglycerides and use thereof in reducing weight gain

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАЛЫЙ В.П. Малярия. Харьковская медицинская академия последипломного образования. Medicus Amicus 2002, № 4, Найдено из Интернет: http//.www.nedug.ru/library/частная-паразитология/Малярия *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101835464A (zh) 2010-09-15
PH12013501567B1 (en) 2014-10-08
JP2014088400A (ja) 2014-05-15
PL2209464T3 (pl) 2014-11-28
BR122013005952A2 (pt) 2015-07-14
GB2454567B (en) 2010-06-30
EA201000497A1 (ru) 2010-12-30
US20180071207A1 (en) 2018-03-15
NZ584672A (en) 2012-03-30
DK2209464T3 (da) 2014-08-25
AU2008315767B2 (en) 2013-11-07
AP3542A (en) 2016-01-13
GB0806510D0 (en) 2008-05-14
EA201300151A1 (ru) 2013-10-30
HK1190645A1 (zh) 2014-07-11
AU2008315767A1 (en) 2009-04-30
PT2209464E (pt) 2014-09-05
RS53507B1 (en) 2015-02-27
MX2010004392A (es) 2010-06-25
CY1116759T1 (el) 2017-03-15
EA017804B1 (ru) 2013-03-29
US20140179772A1 (en) 2014-06-26
SI2209464T1 (sl) 2014-11-28
CN101835464B (zh) 2013-05-15
US20110015260A1 (en) 2011-01-20
BRPI0817833A8 (pt) 2015-09-15
AP2013006997A0 (en) 2013-07-31
ES2540727T3 (es) 2015-07-13
AP2010005231A0 (en) 2010-04-30
GB0720967D0 (en) 2007-12-05
HRP20140773T1 (hr) 2014-11-07
GB0819559D0 (en) 2008-12-03
CA2702506A1 (en) 2009-04-30
EP2209464A1 (en) 2010-07-28
EP2209464B1 (en) 2014-06-04
MY161745A (en) 2017-05-15
AP2920A (en) 2014-05-31
EP2653153A1 (en) 2013-10-23
ES2494340T3 (es) 2014-09-15
BRPI0817833A2 (pt) 2015-03-31
PE20091322A1 (es) 2009-10-04
US20190290576A1 (en) 2019-09-26
EP2749267A1 (en) 2014-07-02
CN103622950A (zh) 2014-03-12
JP2011500781A (ja) 2011-01-06
CA2702506C (en) 2015-08-25
WO2009053758A1 (en) 2009-04-30
CN103622950B (zh) 2016-05-04
PH12010500880A1 (ru) 2014-10-07
PH12013501567A1 (en) 2014-10-08
GB2454567A (en) 2009-05-13
US20160038404A1 (en) 2016-02-11
ZA201002607B (en) 2011-10-26
JP5438018B2 (ja) 2014-03-12
MY153119A (en) 2014-12-31
EP2653153B1 (en) 2015-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026281B1 (ru) Способ лечения или предупреждения малярии
US20190142737A1 (en) Sublingual spray formulation comprising dihydroartemesinin
AU2013201643B2 (en) Anti-malarial pharmaceutical composition
WO2010122275A1 (en) Pharmaceutical preparation
GB2469791A (en) Lipophilic compositions comprising an artemisinin derivative and their therapeutic uses
GB2482431A (en) Transmucosal formulation of compounds providing dihydroartemesinin for use in the treatment of a fluke infestation
GB2482615A (en) Transmucosal formulation of compounds providing dihydroartemesinin for use in the treatment of Lyme disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU