CN101378735B

CN101378735B - 芬太尼舌下喷雾剂

Info

Publication number: CN101378735B
Application number: CN200780003555XA
Authority: CN
Inventors: S·G·科台尔; V·R·高斯康达; Z·朱; L·卡托卡拉安; N·N·帕里克
Original assignee: Insys Therapeutics Inc
Current assignee: Korea Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-01-25
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2027-01-25
Also published as: EP1976521A2; BRPI0707235B1; EP1976521A4; US9289387B2; MX2008009522A; PT1976521E; AU2007208229A1; BRPI0707235B8; US20170202820A1; JP2013127003A; US20070261695A1; US20140343100A1; JP2013056928A; DK1976521T3; US9642797B2; US20160193142A1; JP5241514B2; ES2535233T3; BRPI0707235A2; CA2637672A1

Abstract

本发明涉及适合给予病人的包含芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的舌下制剂以及使用该制剂进行治疗的方法。

Description

芬太尼舌下喷雾剂

发明领域

本发明涉及适合给予人体的含芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的舌下制剂，以及用该舌下制剂的治疗方法。

发明背景

芬太尼是一种μ-阿片类受体激动剂，其镇痛效力约是吗啡的80-100倍。在临床环境中，芬太尼主要对中枢神经系统产生药理作用。其主要作用是镇痛和镇静。

芬太尼的镇痛作用与血药水平有关。通常，对任一种和所有阿片类物质的最低有效浓度和毒性浓度随耐受性的增加而增加。耐受性发生率个体间存在巨大差异。所有μ-阿片类受体激动剂，包括芬太尼产生剂量依赖性呼吸抑制。在接受长期阿片类制剂治疗的患者中呼吸抑制的风险较小，他们对呼吸抑制和其他阿片类作用具有耐受性。即使在推荐剂量下，志愿者中也可能发生严重或致命的呼吸抑制。

口服给予芬太尼经过首过效应代谢，高达50％或更多的口服芬太尼不被吸收。可采用其他递送形式如胃肠外、含服和透皮剂型来降低或避免芬太尼的首过效应。

芬太尼目前为注射剂型、锭剂(例如，Actiq

)和透皮系统(如Duragesic

25、50、75和100微克芬太尼/小时)。Duragesic

可实现约72小时内芬太尼的连续全身递送。在次要方式如对乙酰氨基酚-阿片类组合、非甾体镇痛药、或短效阿片类制剂的prn(需要时)给药不能最佳控制时，可使用Duragesic

在需要连续阿片类镇痛的患者中控制慢性疼痛。Duragesic

一般不适合急性疼痛患者，因为芬太尼贴片的吸收延迟，也不适合术后疼痛，因为可能发生严重或危及生命的通气不足。

Actiq是一种柠檬酸芬太尼固体制剂，用于口服跨粘膜给药。Actiq

是附连手柄的锭剂，其形状类似棒棒糖。据称手柄能够在给药期间出现过度阿片类作用的征兆时从口中取出Actiq

单元。在已接受阿片类治疗和由于其固有的癌症持续疼痛而耐受阿片类治疗的恶性肿瘤患者中，使用Actiq

控制突发的癌症疼痛。Actiq

不能用于控制急性或术后疼痛。

适用于急性疼痛或突发疼痛的舌下片和锭剂(如Actiq

)存在某些缺陷。缺陷之一是，摄取后，这些药剂中的活性剂必须首先释放和分散，然后以可溶形式再吸收。此外，Actiq

中芬太尼的吸收药动学根据通过口腔粘膜吸收的剂量分数和吞咽的分数而变化。而且，某些锭剂可能是糖果的形式，需要医务监督并可能存在社会问题。

本领域需要适用于有效疼痛控制的包含芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的舌下制剂。

发明概述和目的

本发明的目的之一是提供适合舌下给予以实现有效疼痛控制的芬太尼制剂。

本发明某些实施方式的目的之一是，提供能够快速诱导镇静、镇痛和/或麻醉状态的方法和组合物。

本发明某些实施方式的目的还是，提供尽可能降低需要芬太尼治疗的患者剂量不足和/或过量可能的芬太尼给药方法和组合物。

本发明某些实施方式的目的还是，提供适用于治疗接受慢性疼痛治疗的患者突发疼痛的方法和组合物。

本发明某些实施方式的目的还是，提供受控量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物舌下给药以治疗疼痛的方法。

本发明某些实施方式的目的还是，提供可舌下给予的阿片类镇痛药剂型，给药方式能够获得基本舌下吸收而大致没有剂量通过受者肺部的风险。

上述这些和其他目的可通过本发明来实现，本发明部分地涉及用某种制剂舌下给予芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物以提供快速起效缓解作用的方法，该制剂中，大部分芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物不会通过患者肺部。

在某些实施方式中，本发明涉及芬太尼舌下制剂，其包含离散液滴，离散液滴含有有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物，所述液滴平均直径至少约为10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米。

某些实施方式中，本发明涉及芬太尼舌下制剂，其包含在药学上可接受的液体载体中的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的离散液滴；所述液滴粒径分布约为5微米-500微米，优选约10微米-200微米，优选约20微米-100微米，更优选约30微米-70微米。

在某些优选的实施方式中，所有颗粒的直径都不允许芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物在舌下给药后被递送到肺部。

在某些实施方式中，本发明涉及芬太尼舌下制剂单位剂量，所述单位剂量包含芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的液体载体的离散液滴，所述液滴的平均直径至少约为10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米。

在某些实施方式中，本发明涉及芬太尼舌下制剂单位剂量，所述单位剂量包含芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的液体载体的离散液体；所述液滴的粒径分布约为5微米-500微米，优选约10微米-200微米，优选约20微米-100微米，更优选约30微米-70微米。

在某些实施方式中，本发明涉及治疗疼痛的方法，该方法包括舌下给予经历疼痛的人离散液滴形式的液体喷雾制剂，所述离散液体的平均直径至少约为10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米，所述液体喷雾制剂包含分散在药学上可接受的液体载体中的有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物。

在某些实施方式中，本发明涉及治疗疼痛的方法，该方法包括舌下给予经历疼痛的人离散液滴形式的液体喷雾制剂，所述离散液体的粒径分布约为5微米-500微米，优选10微米-200微米，优选约20微米-100微米，更优选约30微米-70微米，所述液体喷雾制剂包含分散在药学上可接受的液体载体中的有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物。

在某些实施方式中，本发明涉及一种装置，该装置包括含有单位剂量液体制剂的储库，所述液体制剂包含有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的液体载体；所述装置装有致动件，一旦致动则递送平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米的液滴形式的单位剂量的液体制剂。优选地，该装置可递送治疗有效量的粒径分布约为5微米-500微米，优选10微米-200微米，优选约20微米-100微米，更优选约30微米-70微米的液滴形式的液体制剂。

在某些实施方式中，本发明涉及多剂量装置，其包括包含液体制剂的储库，所述液体制剂含有在药学上可接受的液体载体中的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物；该装置具有致动件，一旦致动可递送治疗有效量的平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米的液滴形式的液体制剂。优选地，该装置可递送治疗有效量的粒径分布约5微米-500微米，优选约10微米-200微米，优选约20微米-100微米，更优选约30微米-70微米的液滴形式的液体制剂。

在某些实施方式中，本发明涉及治疗疼痛的方法，该方法包括采用喷雾装置，所述喷雾装置包括：含有液体制剂的储库，所述液体制剂含有在药学上可接受的液体载体中的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物；和致动件，一旦致动可递送治疗有效量的从该装置喷射的平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米的液滴。

在某些实施方式中，本发明涉及治疗疼痛的方法，该方法包括采用喷雾装置，该装置包括：含有液体制剂的储库，所述液体制剂含有在药学上可接受的液体载体中的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物；和致动件，一旦致动可递送治疗有效量的粒径分布约5微米-500微米，优选约10微米-200微米，优选约20微米-100微米，更优选约30微米-70微米的液滴。

在某些实施方式中，本发明涉及治疗突发疼痛的方法，该方法包括舌下给予病人包含分散在药学上可接受的液体载体中的有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的液体喷雾制剂来治疗所述病人所经历的突发疼痛。

在某些实施方式中，本发明涉及治疗突发疼痛的方法，该方法包括舌下给予接受长期疼痛治疗并经历突发疼痛的病人包含分散在药学上可接受的液体载体中的有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的液体喷雾制剂。

在某些实施方式中，本发明涉及降低突发疼痛治疗的患者差异性的方法，该方法包括舌下给予经历突发疼痛的病人一剂芬太尼液体喷雾制剂，所述液体喷雾制剂包含芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的液体载体，所述液体喷雾制剂以平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米的离散液滴形式给予。

在某些实施方式中，本发明涉及降低突发疼痛治疗的患者差异性的方法，该方法包括舌下给予经历突发疼痛的病人一剂芬太尼液体喷雾制剂，所述液体喷雾制剂包含芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的液体载体，所述液体喷雾制剂以粒径分布约5微米-500微米，优选约10微米-200微米的离散液滴形式给予。

在某些优选的实施方式中，液体喷雾制剂还包含药学上可接受的溶剂。优选地，药学上可接受的溶剂是有机溶剂，其含量适用于溶解芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物。

在某些优选的实施方式中，本发明制剂舌下给予人体后，达到芬太尼最大血浆浓度的平均时间(T_max)约为5分钟-120分钟。

在某些优选的实施方式中，本发明制剂舌下给予人体后，芬太尼的平均最大血浆浓度(C_max)约为每100μg芬太尼127-213pg/ml。

在本发明某些优选的实施方式中，本发明制剂不包含推进剂。

在某些实施方式中，本发明制剂适合跨粘膜给药，包括含服给药。

在某些实施方式中，本发明还涉及用某种制剂跨粘膜给予人体芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物以提供快速起效缓解作用的方法，该制剂中，大部分的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物将不会通过患者肺部。在某些优选的实施方式中，跨粘膜区域是人体口颊区域。

在某些实施方式中，本发明还涉及上述制剂在制造用作镇痛药、用于治疗急性疼痛和/或突发疼痛、用作术前麻醉剂、用于诱导麻醉、用作镇静剂和/或用于治疗焦虑的药物中的应用。

本发明还涉及芬太尼舌下制剂，所述制剂包含在药学上可接受的液体载体中的有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的离散液滴，所述液体的平均直径至少约10微米，一旦给予病人，至少约90％离散液滴的平均直径等于或大于约9μm。在其它实施方式中，至多约5％离散液滴的平均直径小于9μm。在其它实施方式中，制剂提供可呼吸剂量至多约为所含芬太尼总剂量的5％。

本发明还涉及治疗疼痛的方法，该方法包括舌下给予经历疼痛的病人平均直径至少约10微米的离散液滴形式的液体喷雾制剂，给予病人后至少约90％离散液滴的平均直径等于或或大于约9微米，所述液体喷雾制剂包含分散在药学上可接受的液体载体中的有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物。在某些其它实施方式中，至多约5％离散液滴的平均直径小于9微米。在其它实施方式中，制剂的可呼吸剂量至多约为所含芬太尼总剂量的5％。

本发明还涉及舌下给药的单位剂量或双剂量装置，该装置包括：

储库，储库包含单位剂量或双剂量的液体制剂，所述液体制剂包含在药学上可接受的液体载体中的有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物；和

所述装置装有致动件，一旦致动可递送平均直径至少约10微米的液滴形式的单位剂量的液体制剂，给予病人后，至少约90％离散液滴的平均直径等于或大于约9微米。

在其它实施方式中，至多约5％离散液滴的平均直径小于9微米。在其他实施方式中，制剂的可呼吸剂量至多约为所含芬太尼总剂量的5％。

通常，许多癌症患者即使进行长期镇痛治疗仍然经历中度到重度疼痛，并且常常由于患者活动强度的增加，以间歇性突发疼痛的形式发作。通过增加长效镇痛制剂的剂量来对抗这种疼痛的尝试常常减缓镇痛作用的发生并导致不希望的镇静、便秘、恶心和呕吐副作用。然而，在某些实施方式中，本发明涉及优选能够快速起效、强效镇痛的制剂，在所需的时间内缓解疼痛(例如突发疼痛)，并且优选相当快地消耗以尽可能减少芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的副作用。

在本发明中，芬太尼衍生物包括舒芬太尼、卡芬太尼、罗芬太尼、阿芬他尼等。

在本发明中，“突发疼痛”是指超过患者阈值导致可辨识的不适的疼痛，患者经历的所述疼痛通常由长期镇痛疗法控制并耐受。例如，疾病(例如癌症)相关疼痛通常会有波动，患者常常报告经历可辨识的不适(例如突发疼痛)。典型地，目前用速释口服剂型来治疗突发疼痛，该药物最多需要约45分钟或更长时间吸收，并可导致突发疼痛缓解作用延迟，而本发明液体喷雾制剂不同，本发明的制剂在给药后几乎立即产生突发疼痛的缓解作用。

在本发明中，“长期疼痛治疗”是指每天或昼夜不停的疼痛治疗。长期疼痛治疗可以是口服、胃肠外、透皮、或其他合适的给药方式。

在本发明中，“舌下”在这里被限定为舌头区域下方或相关区域。

在本发明中，术语“舌下给药”被限定为在舌头下面治疗性给予药物组合物。

在本发明中，药物“有效量”是指能有效产生所需药物活性的量。根据本发明，治疗有效量的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物是指能有效治疗，例如显著降低患者疼痛的量。

在本发明中，术语液滴和颗粒可互换使用。

附图简要说明

图1描绘了实施例6的研究中，实施例1的芬太尼静脉内给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图2描绘了实施例6的研究中，实施例1的芬太尼舌下给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图3描绘了实施例6的研究中，实施例2的芬太尼静脉内给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图4描绘了实施例6的研究中，实施例2的芬太尼舌下给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图5描绘了实施例6的研究中，实施例3的芬太尼静脉内给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图6描绘了实施例6的研究中，实施例3的芬太尼舌下给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图7描绘了实施例6的研究中，实施例4的芬太尼静脉内给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图8描绘了实施例6的研究中，实施例4的芬太尼舌下给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图9描绘了实施例6的研究中，实施例5的芬太尼静脉内给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图10描绘了实施例6的研究中，实施例5的芬太尼舌下给予(n＝3)后的平均(±S.E.)血浆浓度-时间曲线。

图11描绘了晕映(vignetting)结果中Dv10、Dv50、Dv90和羽流记录值与设置距离的关系。

图12描绘了排气结果中Dv10、Dv50和Dv90值与4cm装置-激光束的位置的关系。

图13描绘了排气结果中Dv10、Dv50和Dv90值与7cm装置-激光束的位置的关系。

图14描绘了Dv10、Dv50和Dv90值与装置和激光束距离的装置-激光束位置结果。

发明详述

药物最简单和最普遍的给药途径是口服。为了进行口服，药物通常形成片剂、胶囊、或液体制剂。口服药物非常方便，并且对许多药物来说，将继续是优选方式。

吞服片剂后药物吸收入血可存在患者差异性。药物吸收通常取决于胃到小肠和大肠的运动以及这些器官的分泌物的作用。而且，口服给予患者诸如芬太尼等药物，当芬太尼通过小肠进入患者血流并通过患者肝脏发生全身分布时，高达50％或更多的芬太尼可从血流中清除。这种“首过效应”导致芬太尼的口服给药途径不切实际。

首过效应导致口服给药后芬太尼或其药学上可接受的盐吸收入血显著减少。因此，该口服给药途径对于芬太尼是不切实际的。已采用其他递送形式如胃肠外、含服和透皮递送来降低和避免芬太尼的首过效应。然而，这些其他递送形式本身存在某些缺陷。例如，胃肠外给药需要用注射器或注射针进行注射，可导致肌内注射给药伴随的坏死；Actiq

一种跨粘膜柠檬酸芬太尼锭剂需要患者不停地吸吮附连手柄的锭剂(类似于棒棒糖)以实现有效的疼痛缓解作用；一种芬太尼透皮递送装置Duragesic

适用于控制慢性疼痛，但不适合急性或突发疼痛。

口腔提供了阿片类镇痛药的简单无痛递送方法。在口腔内，存在三种普遍认识的活性剂给药途径，即局部、含服和舌下。

局部递送主要限于口腔本身发生紊乱的应用，如口疮性溃疡。

口颊粘膜区域包括面颊内衬粘膜。然而，口颊粘膜的渗透性不如舌下区域高。与活性剂颊粘膜递送有关的主要缺点之一是，活性剂通过粘膜上皮细胞较少，导致药物生物利用度较低，即每剂量内可用的活性剂大量损失。

舌下递送可通过口腔底部的粘膜来实现。因为高渗透性和血供丰富，通过舌下途径转运能快速起效，提供适合递送持续时间要求短、给药频率低的高渗透性药物的递送途径。

本发明舌下制剂适用于治疗中度到重度疼痛。优选地，本发明舌下制剂适用于治疗突发疼痛。例如，本发明制剂有效适用于接受长期疼痛治疗而经历突发疼痛并需要缓解急性疼痛的患者。

本发明舌下制剂适用于缓解许多原因导致的疼痛，包括但不限于：冲击、截肢、严重的化学品或热灼伤、扭伤、韧带撕裂、骨折、创伤或其他组织损伤、牙外科、手术或疾病、生产或分娩、物理治疗期间、术后疼痛、辐射中毒、癌症、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、硬膜外纤维化、背部外科手术或椎板切除术、坐骨神经痛、疼痛的镰状细胞危象、关节炎、自身免疫病、顽固性膀胱疼痛等。本发明芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的舌下给药制剂还优选适合临终关怀医院应用，尤其是专门护理癌症和AIDS患者的临终关怀医院。

在某些优选的实施方式中，本发明芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的舌下制剂能缓解或减轻慢性疼痛病症期间可能发生的急性突发疼痛的发作。在另一实施方式中，芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的舌下制剂可用作慢性疼痛病症常规治疗方案的辅助疗法，以缓解突发疼痛。在某些实施方式中，本发明还提供了适合用作术前麻醉、用于诱导麻醉、用作镇静剂和/或用于治疗焦虑的制剂。

本发明芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的舌下给药对于癌症患者尤其有益，这些患者因为恶心和呕吐、疾病导致的吞咽困难而不能忍受口服给药、或由于静脉通路变小、消瘦、或凝血缺陷而不适合胃肠外给药。根据本发明，芬太尼舌下给药优选具有潜在的优点，更便于使用和快速起效的疼痛缓解作用。而且，因为舌下静脉流向全身而非局部，所以可避免肝首过消除。本发明优选提供通过舌下喷雾泵递送的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的溶液的治疗性制剂和方法。

在某些优选的实施方式中，芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物舌下给药比其他给药形式有益，因为舌下给药不要求用注射前和注射针注射，避免肌内给药可能伴随的坏死，也不需要总是吸吮锭剂或棒棒糖。优选地，本发明芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物舌下给药适用于自身给药。

在某些优选的实施方式中，本发明制剂的优点在于，不需要推进剂，例如氢氟碳推进剂如挥发性氯氟碳(例如推进剂12)、挥发性氢氟烷(例如1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷)和挥发性烷烃(例如，丙烷、丁烷)将递送芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物舌下递送至患者。

优选地，本发明制剂以平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米的液滴形式递送。最优选地，该制剂以粒径分布约为5微米-500微米，优选约10微米-200微米，优选约20微米-100微米，更优选约30微米-70微米的液滴形式递送。

优选地，经喷雾递送至舌下粘膜的本发明制剂能使芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的治疗作用快速发生。例如，在某些实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂达到芬太尼最大血浆浓度的平均时间(T_max)约为5分钟-120分钟，优选约10-60分钟，更优选约15-35分钟。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼平均最大血浆浓度(C_max)约为127-213pg/ml/100μg芬太尼，优选约142-195pg/ml/100μg芬太尼，更优选约158-177pg/ml/100μg芬太尼。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼平均最大血浆浓度(C_max)约为137pg/ml-207pg/ml(以芬太尼剂量100μg计)，优选约154pg/ml-190pg/ml(以芬太尼剂量100μg计)，更优选约163pg/ml-181pg/ml(以芬太尼剂量100μg计)。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼平均最大血浆浓度(C_max)约为566pg/ml-850pg/ml(以芬太尼剂量400μg计)，优选约637pg/ml-779pg/ml(以芬太尼剂量400μg计)，更优选约672pg/ml-744pg/ml(以芬太尼剂量400μg计)。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼平均最大血浆浓度(C_max)约为1016pg/ml-1525pg/ml(以芬太尼剂量800μg计)，优选约1143pg/ml-1398pg/ml(以芬太尼剂量800μg计)，更优选约1206pg/ml-1334pg/ml(以芬太尼剂量800μg计)。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼至无穷远的血浆浓度时间曲线下面积(AUC_∞)约为572-1273pg·h/ml/100μg芬太尼，优选约644-1167pg·h/ml/100μg芬太尼，更优选约715-1061pg·h/ml/100μg芬太尼。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼至无穷远的血浆浓度时间曲线下面积(AUC_∞)约为654pg·h/ml-982pg·h/ml(以芬太尼剂量100μg计)，优选约736pg·h/ml-900pg·h/ml(以芬太尼剂量100μg计)，更优选约777pg·h/ml-859pg·h/ml(以芬太尼剂量100μg计)。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼至无穷远的血浆浓度时间曲线下面积(AUC_∞)约为3394pg·h/ml-5092pg·h/ml(以芬太尼剂量400μg计)，优选约3818pg·h/ml-4667pg·h/ml(以芬太尼剂量400μg计)，更优选约4030pg·h/ml-4455pg·h/ml(以芬太尼剂量400μg计)。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼至无穷远的血浆浓度时间曲线下面积(AUC_∞)约为4581pg·h/ml-6873pg·h/ml(以芬太尼剂量800μg计)，优选约5154pg·h/ml-6300pg·h/ml(以芬太尼剂量800μg计)，更优选约5440pg·h/ml-6014pg·h/ml(以芬太尼剂量800μg计)。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼从0时间到最后可定量血浆浓度时间的血浆浓度时间曲线下面积(AUC_T)约为378-1067pg·h/ml/100μg芬太尼，优选约425-978pg·h/ml/100μg芬太尼，更优选约472-889pg·h/ml/100μg芬太尼。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼从0时间到最后可定量血浆浓度时间的血浆浓度时间曲线下面积(AUC_T)约为378pg·h/ml-568pg·h/ml(以芬太尼剂量100μg计)，优选约425pg·h/ml-520pg-h/ml(以芬太尼剂量100μg计)，更优选约448pg·h/ml-497pg·h/ml(以芬太尼剂量100μg计)。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼从0时间到最后可定量血浆浓度时间的血浆浓度时间曲线下面积(AUC_T)约为2844pg·h/ml-4268pg·h/ml(以芬太尼剂量400μg计)，优选约3200pg·h/ml-3912pg·h/ml(以芬太尼剂量400μg计)，更优选约3378pg·h/ml-3734pg·h/ml(以芬太尼剂量400μg计)。

在某些其他实施方式中，舌下给予人体后，本发明制剂提供的芬太尼从0时间到最后可定量血浆浓度时间的血浆浓度时间曲线下面积(AUC_T)约为4333pg·h/ml-6501pg·h/ml(以芬太尼剂量800μg计)，优选约4875pg·h/ml-5960pg·h/ml(以芬太尼剂量800μg计)，更优选约5146pg·h/ml-5689pg·h/ml(以芬太尼剂量800μg计)。

优选地，芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物溶解在有机溶剂中。可用于提高芬太尼或其药学上可接受的盐在载体如水中的溶解度的有机溶剂包括但不限于：低级醇(如C_1-4醇)，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；具有2个或3个羟基的C_2-8醇，优选甘油、丙二醇或丁二醇；和聚乙二醇如PEG₂₀₀和PEG₄₀₀等。可使用上述任何溶剂的混合物。在某些实施方式中，溶剂是非极性烃，优选直链或支链构型的C_7-18烃，其醇、脂肪酸酯和甘油三酯，如甘油三(辛酸/癸酸)酯(miglyol)。在某些优选的实施方式中，有机溶剂是乙醇、丙二醇、聚乙二醇或其组合。

优选地，制剂中有机溶剂的含量至少是能够充分溶解芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物，使芬太尼保持溶液形式而不会析出所必需的量。

在某些实施方式中，制剂中有机溶剂的含量约为制剂重量的0％-99.9％，优选约10％-80％，更优选约20％-60％。

在某些实施方式中，除上述有机溶剂外，组合物还包含C_2-8醇，如丙二醇、或平均摩尔重量为200-4000的聚乙二醇和/或聚丙二醇、或它们的混合物。C_2-8醇可与有机溶剂组合用作共溶剂。可使用以Carbowax出售的聚乙二醇(如，摩尔重量300的Carbowax 300)。

在某些实施方式中，溶剂是包括本文提及的任何溶剂的共溶剂。在某些优选的实施方式中，共溶剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油辛酸/癸酸酯和辛酸/癸酸的聚乙二醇(8)酯(labrosol)、甘油酯和聚乙二醇(6)的复合物(labrafil)、乙氧基二甘醇(transcutol)或其组合。

在某些优选的实施方式中，本发明组合物包含约0.0001-20重量％的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物；约1-99重量％的有机溶剂；和约0.01-50重量％的C_2-8醇。

在某些优选的实施方式中，本发明组合物包含约0.001-15重量％的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物；约5-90重量％的乙醇；和约0.1-40重量％的丙二醇。

在某些优选的实施方式中，本发明组合物包含约0.01-10重量％的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物；约10-80重量％的乙醇；和约1-30重量％的丙二醇。

在某些优选的实施方式中，本发明组合物包含约0.1-0.8重量％的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物；约20-60重量％的乙醇；和约4-6重量％的丙二醇。

在某些优选的实施方式中，1ml体积的本发明组合物包含：约100μg/ml-800μg/ml芬太尼碱，约50％乙醇，约5.2％丙二醇，用水补足至1ml。

在某些实施方式中，所用芬太尼为药学上可接受的盐的形式。适用于本发明的合适的芬太尼盐形式的例子包括但不限于：盐酸盐、氯化物、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐形式。在某些优选的实施方式中，本发明制剂中使用的芬太尼为游离碱的形式。

在某些优选的实施方式中，制剂中芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的含量约为0.05mg/ml-15mg/ml，优选约0.1mg/ml-10mg/ml，更优选约1mg/ml-8mg/ml(其中，重量以芬太尼游离碱重量表示)。

在某些优选的实施方式中，每剂量递送的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的量约为10μg-10mg，优选约25μg-5mg，更优选约50μg-1600μg。

在本发明优选的实施方式中，制剂是溶液剂。在某些可选的实施方式中，制剂是混悬剂。当本发明制剂是混悬剂时，需要在喷射之前振摇组合物。

在某些优选的实施方式中，在芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物溶解在有机溶剂中之后，制剂优选包含在液体载体中，通过喷雾装置递送芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物。

药学上可接受的载体包括但不限于：水、缓冲液、盐水、缓冲盐水、右旋糖溶液、丙二醇、聚乙二醇、甘油三(辛酸/癸酸)酯等。在具体的实施方式中，本发明药物制剂中可使用的载体是磷酸盐缓冲盐水、或缓冲盐水。在某些优选的实施方式中，载体是水。在某些实施方式中，本发明制剂中的水以水性缓冲液的形式存在。缓冲液优选被配制成使制剂的pH稳定在pH约5-12，优选pH约6-10，更优选约8-9.5。本发明中使用的缓冲体系包括但不限于：乙酸钠/乙酸、醋酸铵/依地酸二钠、硼酸/氢氧化钠、正磷酸/氢氧化钠、碳酸氢钠/碳酸钠、正磷酸氢二钠/柠檬酸等。

组合物中还可包含其他成分如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、吸收促进剂、粘度增强剂或成膜聚合物、膨胀剂、稀释剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或味道掩蔽剂。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色铁氧化物以及FD&C染料如FD&C 2号蓝、FD&C40号红等。合适的调味剂包括：薄荷、覆盆子、甘草、柑桔、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃调味剂、及其组合等。合适的pH调节剂包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、氢氧化钠等。合适的甜味剂包括阿斯巴甜、安赛蜜、竹芋甜素等。合适的味道掩蔽剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附质等。

本发明可使用的吸收促进剂包括例如：聚山梨酯、脱水山梨糖醇酯、泊洛沙姆嵌段共聚物、PEG-35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、磺基丁二酸二辛酯、聚乙烯十二烷基醚、乙氧基二甘醇、丙二醇单-二-辛酸酯、甘油单辛酸酯、乙氧基化甘油基脂肪酸(C₈-C₁₈)、油酸、亚油酸、甘油基辛酸酯/癸酸酯、甘油基单油酸酯、甘油基单月桂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、乙氧基化壬基酚、PEG-(8-50)硬脂酸酯、橄榄油PEG-6酯、三油精PEG-6酯、卵磷脂、d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯、聚碳酸酯、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、环糊精、柠檬酸、柠檬酸钠、三醋汀、及其组合等。在某些优选的实施方式中，吸收促进剂是三醋汀。在某些优选的实施方式中，如果制剂中包含吸收促进剂，吸收促进剂在制剂中的含量约为0.001-10重量％，优选约0.01-5重量％。

本发明可使用的膨胀剂包括例如：微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、淀粉等。在某些优选的实施方式中，膨胀剂是甘露醇。在某些优选的实施方式中，如果制剂中包含膨胀剂，则膨胀剂在制剂中的含量约为0.001-10重量％，优选约0.01-5重量％。

本发明可使用成膜聚合物来降低喷雾剂的细度、喷雾角度并优选通过增加组合物的粘度来降低铺展程度。对于成膜聚合物，可使用胶凝糖胶、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、gelucire、泊洛沙姆、藻酸、丙二醇酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP/PVA共聚物、lubrajel、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、及其组合等。在某些实施方式中，使用成膜聚合物或类似物质来增加溶液的粘度会增加由喷雾装置给药时的液滴尺寸。聚合物的化学性质及聚合物的分子量也可影响液滴直径。

在某些实施方式中，本发明制剂优选以包含多剂量本体溶液的形式包装在配备有计量泵的密封容器的泵喷雾系统中。

在某些可选的实施方式中，本发明制剂优选以单个单位剂量溶液的形式包装在配备泵的密封容器的单个单位剂量泵喷雾系统中。

典型地，由喷雾泵舌下给予1-2次来治疗患者。舌下喷雾递送的另一优点在于，能够在需要时通过单次致动容易地给予患者1或2个剂量。通常其他药物递送形式(贴剂、锭剂、片剂、栓剂)做不到。

泵作用喷雾剂的特征在于，需要施加外力进行致动，例如外部手动、机械或电启动压力。这不同于加压系统，例如促进剂驱动的气雾剂，这种系统通常通过压力的受控释放(例如阀门的受控打开)来实现致动。

在某些实施方式中，泵喷雾剂优选是能够递送平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米，和/或优选粒径分布约5微米-500微米，优选约10微米-200微米，优选约20微米-100微米，更优选约30微米-70微米的液滴或颗粒的本发明制剂的泵喷雾剂。这与加压系统不同，加压系统可导致颗粒小于5微米。粒径小于约5微米的液滴或颗粒可能在给药后进入人体肺部。进入肺部会导致芬太尼吸收的患者个体差异性增加。而且，肺部吸收芬太尼会导致吸收增加且副作用增加，包括可能致命的呼吸抑制副作用。

在某些优选的实施方式中，与置于舌下(如滴剂)相比，通过喷雾舌下递送的制剂的液滴还能增加表面积。

在某些优选的实施方式中，递送装置参见例如美国专利6,866,566；6,877,672；6,772,915；6,725,857；6,705,493；6,679,248；6,578,741；6,527,144；6,484,715；6,478,196；6,461,322；6,446,839；6,427,878；6,367.473；6,364,166；6,321,942；6,234,366；6,227,413；6,059,151；6,059,150；6,055,979；5,944,222；5,901,883；5,813,570；4,565,302；4,532,967；6,964,381；6,860,411；6,824,020；6,817,490；6,585,172；6,443,370；6,427,680；6,425,499；6,401,987；6,398,074；6,264,065；5,950,877；5,328,099；5,301,846等，在某些适合鼻腔给药的实施方式中描述。

适用于本发明制剂的其他装置参见美国专利6,808,085；6,736,293；6,732,955；6,708,846；6,626,379；6,626,330；6,626,328；6,454,185；6,427,876；6,427,684；6,419,167；6,405,903；6,352,181；6,308,867；6,257,461；6,257,454；6,250,509；6,227,415；6,209,760；6,179,164；6,109,547；6,062,430；6,026,992；5,992,704；5,992,703；5,988,449；5,967,369；5,964,417；5,950,879；5,938,125；5,927,559；5,921,444；5,893,484；5,875,938；5,862,962；5,860,567；5,816,504；5,813,570；5,803,311；5,791,518，5,692,650；5,655,689；5,584,417；5,520,337；5,519,980；5,482,193；5,469,989；5,443,185；5,439,177；5,437,398；5,427,280；5,395,032；5,375,745；5,368,201；5,366,122；5,366,122；5,335,823；5,326,000；5,323,936；5,316,198；5,301,841；5,295,628；5,289,946；5,277,334；5,257,726；5,228,586；5,209,375；5,203,840；5,147,087；5,115,980；5,110,052；5,011,046；4,958,752；4,946,069；4,944,430；4,934,568；4,921,142；4,871,092；4,830,284；4,826,048；4,823,991；4,821,923；4,817,829；4,776,498；4,762,475；4,728,008；4,726,747；4,694,977；4,694,976；4,566,611；6,851,583；6,824,021；6,779,690；6,776,312；6,971,559；6,948,640；6,945,473；6,938,802；6,933,850；6,929,156；6,918,514；6,913,205；6,866,168；6,832,072；6,830,163；6,817,490；6,817,489；6,811,060；6,811,057；6,805,301；6,805,263；6,789,750；6,789,706；6,786,369；6,783,035；6,772,913；6,769,579；6,758,371；6,752,298；6,742,677；6,705,062；6,698,627；6,698,623；6,663,019；6,659,314；6,659,307；6,655,550；6,655,549；6,651,846；6,601,735；6,595,395；6,592,010；6,588,629；6,581,852；6,571,991；6,554,160；6,536,635；6,527,149；6,527,148；6,488,185；6,471,097；6,460,781；6,460,740；6,460,738；6,446,841；6,422,429；6,409,049；6,398,079；6,360,919；6,349,856；6,345,737；6,343,722；6,662,561；6,315,169；6,273,303；6,273,300；6,261,274；6,257,457；6,234,363；6,234,168；，6,221,054；6,209,759；6,189,741；6,186,371；6,155,496；6,119,897；6,105,826；6,021,930；6,012,615；5,988,496；5,950,871；5,931,386；5,850,948；5,803,318；5,799,810；5,769,325；RE35,683；5,692,492；5,568,884；5,566,865；5,511,698；5,482,188；5,476,198；5,366,115；5,337,923；5,249,713；5,237,797；5,234,135；5,226,563；5,190,192；5,176,296；5,127,548；4,966,313；4,91,840；4,245,967；4,030,667等。

本文引用的所有专利的内容被纳入本文作为参考。虽然上述专利中描述的递送装置适合鼻腔或吸入给药，但根据本发明的某些实施方式，这些递送装置被专门配置成适合液体制剂的舌下给药。在某些实施方式中，用于实施本发明的装置包括由美国斐弗有限公司(Pfeiffer of America，Inc.)制备的部件，例如，美国斐弗有限公司舌下单位剂量装置制品参考编号72772。在其它实施方式中，该装置是美国斐弗有限公司舌下单位剂量施药器组件。

优选地，本发明装置被配置成适合以受控方式舌下递送舌下制剂，优选只有平均直径至少约10微米，优选至少约20微米，更优选平均直径约20-200微米的液滴被递送至患者。更优选只有粒径分布约为5微米-500微米，优选约10微米-200微米，优选约20微米-100微米，更优选约30微米-70微米的液滴被递送至患者。

优选地，分配器被构造成能够由手指或者用一只手的三根手指把持、同时可靠地运作，例如以舌下喷雾的方式使用。分配器可被构造成一次性分配器，在介质室排气后不需要重新填装，因而被构造成简单标准部件，外壳内包括泵、制剂、通道和任选的阀或闭合件，侧视图大致为T形或Y形。

如果分配器在连续部分的单次泵冲程中或在一个完整的泵冲程中排空，并且不需要重新填充，则在起始位置分配器相对于外界基本上密封。

在某些优选的实施方式中，递送装置(如喷雾泵装置)包括闭锁机构。优选地，闭锁机构仅允许给予一个单位剂量，优选通过仅允许给予一个剂量并在某一和/或预定时间段内锁定进一步给药来防止芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物滥用。在某些实施方式中，一次或多次致动循环后，致动件自动转换到锁定位置，因此，为随机或有意进行下一次致动循环必须进行释放。锁定可以在起始位置、致动位置和/或中间位置，用于对抗致动、对抗复位或仅对抗这些运动中的一种，并且几种锁定位置可能具有相同或不同的闭锁作用。

在某些实施方式中，装置可预先计量，或者可选地，装置可以是装置计量的。预先计量的装置优选包含在制造期间或者由患者在使用之前在装置中添加的事先测定的剂量或剂量分数的某种单元类型(例如，单个单位剂量溶液、单个或多个泡罩或其他空穴)。通常，装置计量单元具有含制剂储库，所含制剂足以在患者致动时由该装置本身以计量喷雾剂的形式进行多剂量给药。

装置制造方面需考虑的重要因素有剂量、喷雾羽流以及颗粒/液滴大小分布的重现性，这些因素可能影响芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的舌下递送。在有效期期间维持这些参数的重现性并确保患者使用条件下装置在其寿命其间的功能(例如，喷雾机制、电学特征、传感器)是重要的，因为这些参数的任何改变将导致剂量和吸收变化，有可能引起副作用。

喷雾剂的给药量取决于容器密闭系统的设计、重现性和性能特征。能够提供所需液滴/粒径分布的合适的装置是实现芬太尼产品正确性能的重要因素。装置也应考虑致动参数(例如，力、速率、保持和复位时间)。而且，装置应与制剂组分相容。并且，装置应被设计成能够在根据患者使用说明使用制剂时，防止芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的部分计量。

这种装置一般包括：基本单元、排出致动件、使制剂从装置释放的孔以及介质储库。优选地，储库是在装置生产时已填充好的分配室形式。介质储库优选限定单次致动排出的芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的测定量。

根据本发明的某些实施方式，储库或其接纳介质的空间优选为长形，优选储库主体外周和长度上的壁厚度恒定。储库主体可通过塑料、钢(例如不锈钢)、透明材料(例如玻璃)等的空心圆柱形部分简单成形，因而其制备非常简单。

优选地，装置单元上装有致动主体，它可相对于孔移动以实现致动排放。在致动运动过程中，该主体通过(例如)穿刺打开腔室闭合件。该腔室内的空间可直接毗连储库中的介质，至少部分地容纳开口主体或储库并被构造成在被打开之前处于高压下的压力空间。开口主体可由储库直接形成。

优选地，在起始位置之后的一部分致动行程期间，产生了高压。在沿相同方向继续运动的后续致动过程中，介质在一侧释放压力并与该侧的孔连通。这样，由于作用于该侧的压力，通过该孔由出库推出该介质。

通常，随着液体制剂离开孔，液滴遵循受装置孔形状影响的轨迹。在某些实施方式中，液滴大小、喷雾剂几何形状和喷雾模式取决于泵的设计和/或制剂性质。在某些实施方式中，致动件的取向、泵设计和制剂性质将影响喷雾对称性和形状

在某些实施方式中，本发明装置还包括止动件。优选地，止动件包括不能或基本上不能吸收芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的材料。本发明装置可使用的合适止动件包括例如，由西方制药有限公司(WestPharmaceutical Services，Inc)销售的止动件。在某些优选的实施方式中，止动件具有以下组成和特征：1)弹性体：溴丁基和/或氯丁基弹性体；2)加固作用：惰性材料；和3)固化系统：非常规。

在某些实施方式中，该装置还包括衬料。优选地，衬料包括不能或基本上不能吸收芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物的材料。本发明装置可使用的合适衬料包括例如，由西方制药有限公司(West PharmaceuticalServices，Inc)销售的衬料。在某些优选的实施方式中，衬料具有以下组成和特征：1)弹性体：溴丁基和/或氯丁基弹性体；2)加固作用：惰性材料；和3)固化系统：非常规。

可采用本领域技术人员已知的任何可靠方法来确定液滴粒径分布。一种方法采用激光衍射装置，例如带有RT筛选软件的Malvern Spraytec

也可采用英国马氏器械有限公司(Malvern Instruments Limited(U.K.))的Malvern Mastersizer S装置来确定粒径分布。Malvern Mastersize S是一种具有多功能测量性能的模量粒度分析仪。它可测定喷雾液滴尺寸以及湿润样品和干燥样品。用Malvern Mastersizer S可测定微米级以下到几毫米的颗粒。

而且，确定液滴粒径分布时，也可采用自动致动站进行比较性体外生物等效试验或其他试验来降低手动致动有关的变异性。可采用任何本领域技术人员已知的自动致动站来实施本发明。这种装置的一个例子是依诺伐系统有限公司(Innova Systems，Inc)的MightyRunt致动站。在优选实施方式中，MightyRunt配备有排气扇附件。在其他实施方式中，MightyRunt还配备AT201型Mettler Toledo天平。

其他活性剂

虽然本发明相对于芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物进行描述，但也考虑了根据本发明可使用的其他活性药物试剂，尤其是适合舌下给药的药物试剂。例如，在某些实施方式中，可使用适合舌下给药的其他阿片类镇痛药代替芬太尼或其药学上可接受的盐或衍生物。根据本发明可使用的某些阿片类镇痛药包括但不限于：阿芬他尼、舒芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、左吗南、哌替啶、美沙酮、吗啡、环丁甲羟氢吗啡、羟考酮、脱氢吗啡、丙氧吩、曲蚂多等。

在某些实施方式中，活性化合物是镇痛药、阿片类拮抗剂、抗-偏头痛药、止吐药、抗癫痫药、抗高血压药、麻醉剂、大麻素、大麻素拮抗剂、大麻素反相激动剂、内源性大麻素、脑啡肽、其类似物或衍生物、或它们的混合物。

本发明可使用的镇痛药包括但不限于：阿芬他尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、苯哌酰胺、氢可酮、氢吗啡酮、左吗南、哌替啶、美沙酮、吗啡、环丁甲羟氢吗啡、羟考酮、氧吗啡酮、镇痛新、氰苯双哌酰胺、丙氧吩、舒芬太尼、替立定、曲蚂、其类似物或衍生物、或它们的混合物。

本发明可使用的阿片类拮抗剂包括但不限于：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、其类似物或其衍生物、或它们的混合物。

本发明可使用的抗偏头痛药包括但不限于：阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦、佐米曲坦、麦角生物碱、烯丙羟丙巴比妥、麦角乙脲、美西麦角、可乐定、苯唑替吩、其类似物或衍生物、和它们的混合物。

本发明可使用的止吐药包括但不限于：溴必利、多潘立酮、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、甲氧氯普胺、维生素B6、东莨菪碱、硫乙拉嗪、其类似物或衍生物、或它们的混合物。

本发明可使用的抗癫痫药包括但不限于：巴比妥酸盐、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯妥英、扑米酮、舒噻美、丙戊酸、氨己烯酸、其类似物或衍生物、或它们的混合物。

本发明可使用的抗高血压药包括但不限于：地尔硫可乐定、硝苯地平、维拉帕米、5-单硝酸异山梨醇酯、有机硝酸酯、用于治疗心脏疾病的药物、其类似物或衍生物、或它们的混合物。

本发明可使用麻醉剂包括但不限于：苯佐卡因、布比卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、奥布卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙美卡因、罗哌卡因、丁卡因、赛洛卡因、地氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、苯佐那酯、达克罗宁、氯胺酮、酚、丙泊酚、其类似物或衍生物、或它们的混合物。

本发明可使用的大麻素类包括但不限于：δ-8-四氢大麻酚、δ-9-四氢大麻酚、大麻二酚、橄榄醇、大麻酚、大麻萜酚、大麻隆、δ-9-四氢大麻酚酸、非精神类大麻素3-二甲基庚基11羧酸(3-dimethylnepty 11 carboxylic acid)同系物(homologine)8、δ-8-四氢大麻酚、其药学上可接受的盐、复合物、衍生物或混合物。尤其优选的大麻素是δ-9-四氢大麻酚，也称为屈大麻酚。

而且，本发明尤其适用于治疗指数或范围窄的活性剂(例如血药浓度的微小变化可导致药物效果或毒性的变化)。这些活性剂包括但不限于：地高辛、左甲状腺素、氨基糖苷类(如庆大霉素、妥布拉霉素)、抗心律失常药(如普鲁卡因胺、奎尼丁)、茶碱、抗肿瘤药、白消安、甲氨蝶呤、6-MP、卡铂、抗抑郁药(如锂)、抗惊厥药(如苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠、丙戊酸)、抗精神病药、抗凝血剂(如华法林)、环孢霉素等。

现在将参考下面的实施例更详细地描述本发明。但是，应理解这些描述仅仅是示例性的，而不应解释为以任何方式限制本发明的范围。

优选实施方式的详细描述

实施例1

在实施例1中，制备浓度0.5mg/ml的芬太尼舌下制剂。配方如表1所示：

表1

成分	百分比
		芬太尼碱的浓度	制备0.5mg/ml的百分比
乙醇％(v)	20
		丙二醇％(v)	5
去离子水％(v)	适量

实施例2

在实施例2中，制备浓度0.5mg/ml的芬太尼舌下制剂。配方如表2所示：

表2

成分	百分比
		芬太尼碱*浓度	制备0.5mg/ml的百分比
乙醇％(v)	20
		丙二醇％(v)	5
去离子水％(v)	适量

含有相当于0.5mg/ml芬太尼碱的柠檬酸芬太尼

实施例3

在实施例3中，制备浓度0.5mg/ml的芬太尼舌下制剂。配方如表3所示：

表3

成分	百分比
		芬太尼碱的浓度	制备0.5mg/ml的百分比
乙醇％(v)	20
		丙二醇％(v)	5
去离子水％(v)	适量
		甘露醇％(wt)	0.3
吐温80％(wt)	0.2

实施例4

在实施例4中，制备浓度0.5mg/ml的芬太尼舌下制剂。配方如表4所示：

表4

成分	百分比
		芬太尼碱的浓度	制备0.5mg/ml的百分比
乙醇％(v)	20
		丙二醇％(v)	5
缓冲液％(v)	适量
		三醋汀％(wt)	0.5

实施例5

在实施例5中，制备浓度0.5mg/ml的芬太尼舌下制剂。配方如表5所示：

表5

成分	百分比
		芬太尼碱的浓度	制备0.5mg/ml的百分比
乙醇％(v)	适量
		丙二醇％(v)	5
甘油三(辛酸/癸酸)酯％(v)	50％

制剂制备(实施例1-5)

1.将计算量的芬太尼碱或柠檬酸芬太尼称取到配平的玻璃容器中。

2.将计算量的醇加入到容器中并混合以溶解芬太尼。

3.称取丙二醇并加入到芬太尼溶液中。

4.称取水或缓冲液或甘油三(辛酸/癸酸)酯(Miglyol)，加入到芬太尼溶液中并混合2分钟。

5.最后加入惰性成分(甘露醇、三醋汀或TW80)并充分混合。

6.将最终溶液涡旋3分钟。混合后，将制剂储存在冰箱中备用。

实施例6

在实施例6中，使用三只重2-3kg的兔子来研究实施例1-5的制剂舌下给药后的生物利用度，以静脉注射剂作为对照。首先在需要时用异氟烷气体麻醉兔子以使兔子保持静止约15-20分钟。

对于每一种制剂，舌下和静脉注射给予试验兔子单剂量0.1ml(相当于50μg芬太尼碱)。对于舌下研究，采用喷雾瓶在舌下给予液体制剂剂量。通过安装在耳静脉内的导管采集血样(1ml/样品)。

在零时间基线处和给予单剂量后5、10、20、45、60和120分钟采集血样。将样品立即冷却并在采血后2-3小时内离心分离血浆。将样品储存在-20℃备用。从麻醉中恢复后，将动物放回笼子。这些动物在笼子中休息至少5-7天，然后可再次使用进行进一步检测。

血浆收集与分离

从兔子采血，将血液加入含有7.5％EDTA的3ml试管中，3,000RPM下离心15分钟以去除血细胞和其它不溶性物质。将血浆倒入硅烷化试管中，-20℃下冷冻备用。

血浆提取

对于每个血浆样品(0.5ml)，加入100μl舒芬太尼(IS)和100μL 5MNaOH(为使蛋白质变性)。用1ml的1-氯丁烷涡旋混合15分钟以提取芬太尼。12000RPM下离心5分钟后，冷冻干燥10分钟(破坏任何乳剂)，倒出上层有机层，用温和氮气流蒸发至干。用100μl甲醇重建提取残留物，然后涡旋混合5分钟，超声3分钟，再取3μl注入GC-MS系统中。

结果与讨论

血浆浓度与时间关系

下表给出了兔子经静脉注射和舌下给予0.1ml(相当于50μg芬太尼碱)芬太尼后的血浆浓度-时间关系(表6A-10B)。

表6A和6B提供了实施例1的血浆浓度-时间关系。

表6A

(实施例1静脉内)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5		785.8012	839.9696	812.885396	38.302813
10		507.7546	715.6065	611.680527	146.97351
						20	737.3449	423.5903	667.9939	609.643027	164.81539
45	701.5631	482.215	382.5801	522.119422	163.19256
						60	562.501	554.8479	475.4686	530.939148	48.191101
90	207.5541	492.4037	429.1217	376.359829	149.57498
						120	214.0297		196.9675	205.4986	12.064797

表6B

(实施例1舌下)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5		412.1095	370.7992	391.454361	29.210825
10	205.5274	279.3298	755.3469	413.401352	52.186202
						20	539.2677	627.0507	712.6511	626.323191	86.693973
45		618.9493	387.7606	503.35497	163.47506
						60	349.3563	218.14	498.3773	355.291188	140.2129
90	245.8519	249.5091	231.7688	242.376606	9.3668848
						120	214.1339	162.9939	199.6146	192.247465	26.353936

表7A和7B是实施例2的血浆浓度-时间关系。

表7A

(实施例2静脉内)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5	671.5152	788.2252		729.870183	58.35497
10	379.1866	617.5517	1102	699.579446	300.73378
						20	603.9696	407.5375		505.75355	98.216024
45	380.9878		292.998	336.992901	43.994929
						60	140.7566	266.3611	388.5314	265.216362	101.1569
90	81.06491	254.4848	334.8012	223.450304	105.88636
						120	95.34888	278.7789	232.4037	202.177147	77.875432

表7B

(实施例2舌下)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5	350.2297	106.9249	337.6856	264.946755	136.99455
10	373.5822	115.1643	486.0254	324.923935	190.15835
						20	285.5994	294.5517	518.5091	366.220081	131.96212
45	302.7099	52.78093	359.9483	238.479716	163.34652
						60	118.3915	43.02434	314.9564	158.790737	140.39528
90	81.06491	43.39148		62.2281947	26.639136
						120	95.34888	35.34888	30.68154	53.7931034	36.063946

表8A和8B是实施例3的血浆浓度-时间关系。

表8A(实施例3静脉内)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5	903.4949	1000.205	882.0649	928.588235	51.390778
10	814.3834	557.9432	484.5233	618.949966	141.40552
						20		348.8641	309.1785	329.021298	19.842799
45	120.2677	169.7972	211.0669	167.043949	37.119701
						60	160.3347	121.5882	128.9087	136.943881	16.807631
90	89.85598	85.70081	92.71197	89.4229209	2.8786265
						120

表8B(实施例3舌下)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5		127.3124	269.1927	198.252535	100.32454
10	304.6288	589.1684	310.5953	401.464165	162.58397
						20	349.3611	689.7999	281.5365	440.232477	218.77603
45	288.0639	418.1555	195.9391	300.719518	111.64744
						60	173.0345	255.9016		214.45	74.967507
90	224.432	87.7931	228.6156	180.280257	80.123534
						120	96.5284	145.1907		120.859533	34.409422

表9A和9B是实施例4的血浆浓度-时间关系。

表9A(实施例4静脉内)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5	740.3759	732.5855	717.8438	730.268425	11.443374
10	666.2644	671.4571	627.0568	654.926076	24.274753
						20	713.355	592.5	638.7444	648.199797	60.979784
45	575.2667	557.7789	482.8316	538.625761	49.103907
						60	409.8756	596.6278	548.1217	518.208362	96.903054
90	455.8567	484.928	430.5538	457.112801	27.208875
						120	385.2982		452.6998	418.998986	47.660144

表9B(实施例4舌下)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5	250.8854	481.6146	459.2779	397.259297	127.25455
10	478.074	577.9594	614.8479	556.960446	70.76361
						20	587.8195	465.9229	518.4341	524.058824	61.142626
45	538.3245	499.217	449.574	495.705206	44.479353
						60	367.4361	452.9817	442.7566	421.058147	46.718636
90	309.5538	571.0487	202.8722	361.158215	189.43533
						120	205.6531	195.7282	427.1927	276.191346	130.86513

表10A和10B是实施例5的血浆浓度-时间关系。

表10A(实施例5静脉内)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5	928.5193	1247.247	1123.335	1099.70047	160.67311
10	920.1521	1100.3	1103.844	1041.43205	105.04643
						20	876.3793	966.998	972.8114	938.729547	54.075067
45	765.9696	938.3834	947.0609	883.804598	102.14032
						60	645.6045	892.6836	482.2799	673.52265	206.62129
90	157.9533	418.6034	343.0811	306.545977	134.1109
						120	58.43813	30.68154	30.68154	39.933739	16.025276

表10B(实施例5舌下)

时间(分钟)	R1(ng/ml)	R2(ng/ml)	R3(ng/ml)	总平均值	标准差
						5	140.7911	176.7338	127.357	148.293949	25.529127
10	239.712	191.2956	210.8458	213.951149	24.357082
						20	409.5335	580.6095	540.5842	510.242394	89.483087
45	351.3955	500.9315	314.7343	389.020453	98.636103
						60	364.9493	439.2885	280.645	361.62762	79.373899
90	245.2698	403.4255	30.68154	226.458925	187.08258
						120	30.68154	119.7079	215.6552	122.014875	92.508392

药动学参数

舌下或静脉内给药后的药动学参数血浆浓度峰值(C_max)、达峰时间(T_max)、半衰期、曲线下面积(AUC)和机体总清除率(CL)在下面的表格(表11-15)中列出。并且，静脉内和舌下给予芬太尼后的血浆浓度-时间曲线在图1-10中显示。

表11(实施例1静脉内和舌下)

表12(实施例2静脉内和舌下)

表13(实施例3静脉内和舌下)

表14(实施例4静脉内和舌下)

表15(实施例5静脉内和舌下)

所有制剂舌下给药后约20分钟到达最大浓度。两种给药途径存在相当的个体间差异。大多数试验制剂舌下给药120分钟后可测得血浆浓度。结论是，与静脉内相比，舌下给予芬太尼具有优良的吸收曲线。

实施例7

在实施例7中，在健康志愿者禁食状态下进行研究，测定增加舌下给药剂量后实施例1制备的制剂的药动学。该研究也可用于测定实施例1制备的芬太尼舌下喷雾剂在人体中的安全性和耐受性。

该研究是单中心、单剂量、单盲、依次增加剂量、在健康男性对象中的重复设计。禁食状态下给予以下治疗：

治疗A(试验1)：一次芬太尼1mg/ml舌下喷雾剂(1×100μg剂量)

治疗B(试验2)：一次芬太尼4mg/ml舌下喷雾剂(1×400μg剂量)

治疗C(试验2)：两次芬太尼4mg/ml舌下喷雾剂(1×800μg剂量)

治疗D(安慰剂-试验1)：一次安慰剂1mg/ml舌下喷雾剂(1×100μg剂量)

治疗E(安慰剂-试验2)：一次安慰剂4mg/ml舌下喷雾剂(1x剂量)

治疗F(安慰剂-试验2)：两次安慰剂4mg/ml舌下喷雾剂(1×800μg剂量)

根据表16的设计，将产品给予9位健康男性志愿者。

表16

	阶段1	阶段2	阶段3
				顺序1(n＝6)	100μg	400μg	800μg
顺序2(n＝3)	安慰剂	安慰剂	安慰剂

在每个阶段，对象在给药前10小时到达临床研究地点。监视禁食过夜后，早晨口服给予单剂量口服制剂。24小时采血后允许对象离开临床研究地点。间歇期至少是14天；该研究持续时间预计约为5-6周。根据方案，每个顺序剂量应间隔至少14天的间歇期，相当于待测分子预期半衰期的10倍以上。然而，试验期间，第一阶段和第二阶段间隔的间歇期为15天，第二阶段和第三阶段间隔13天。因为据报道芬太尼的预期半衰期约为6.4小时，所以判断该间歇期偏差不会影响研究结论。而且，开始第二和第三阶段时未观察到后遗效应。

药动学评价

每次给药之前和给药后一直到24小时(连续取样)采集血样进行药动学测定。利用给予试验制剂后产生的药物浓度获得表17和18所列的药动学参数。

统计学分析包括6位对象。非标准化的药动学参数总结见表17所示，标准化的药动学参数总结见表18所示。给予试验产品产生的平均测得血浆浓度与时间的曲线如图11所示，而平均浓度的自然对数与时间的曲线见图12所示。

该研究感兴趣的药动学参数是C_max、AUC_∞、AUC_T、AUC_T/∞、K_el、T_max、T_1/2el、Cl/F和V_Z/F。

表17药动学参数

芬太尼(n＝6)非标准化数据

对于T_max，列出的是中值，统计学分析基于秩。

表18

标准化至100μg剂量的数据

对于T_max，列出的是中值，统计学分析基于秩。

1＝与试验-1存在差异(p＜0.05)

2＝与试验-1存在差异(p＜0.01)

N.S.＝无显著性差异(p＞0.05)

药动学参数的定义

C_max：最大血浆浓度(ng/ml)。

T_max：达到最大测定血浆浓度的时间；如果在一个以上的时间点发生，T_max被限定为到达该值的第一个时间点(小时)。

C_LQC：最后可定量浓度(ng/ml)。

T_LQC：最后可定量血浆浓度的时间(小时)。

AUC_T：采用梯形方法计算的从0时间到T_LQC累积的血浆浓度时间曲线下面积(ng·h/ml)，根据以下方程计算：

{AUC}_{T} = Σ_{2}^{N_{TLQC}} [(\frac{C_{n - 1} + C_{n}}{2}) \times (T_{n} - T_{n - 1})]

其中，N_TLQC是与T_LQC有关的样品数量。

AUC_∞：外推至无穷远的血浆浓度时间曲线下面积(ng·h/ml)。

{AUC}_{\infty} = {AUC}_{T} + (\frac{C_{LQC}}{K_{el}})

AUC_T/∞：AUC_T相对于AUC_∞的百分比(％)。

{AUC}_{T / \infty} = (\frac{{AUC}_{T}}{{AUC}_{\infty}}) \times 100

T_LIN：对数-线性清除开始时的时间点(小时)。

K_el：非线性最小平方回归分析估计的表观平均清除率常数；浓度-时间曲线结束处需要三个值的最小值(小时^-1)。

T_1/2el：清除半衰期(小时)。

T_{1 / 2 el} = \frac{\ln (2)}{K_{el}}

Cl/F：表观清除率(ml/h/kg)

V_z/F：表观分布容积(ml/kg)

^*剂量以重量表示(kg)

如表11所示，在100μg剂量和标准化的400μg剂量之间观察到统计学显著性差异的参数有AUC_T、ln(AUC_T)和AUC_T/∞，在100μg剂量和标准化800μg剂量之间观察到统计学显著性差异的参数有AUC_T/∞。对研究的任何其它药动学参数未观察到统计学显著性差异。

100μg剂量的C_max平均值为172.0pg/ml，而400μg剂量为708.0pg/ml，800μg剂量为1270.4pg/ml。一旦标准化为100μg剂量，400μg剂量的C_max平均值为177.0pg/ml，800μg剂量为158.8pg/ml。

100μg剂量和400μg剂量的T_max中值为0.50小时，800μg剂量为0.75小时。

100μg剂量的AUC_T平均值为472.6pg·h/ml，而400μg剂量为3556.1pg·h/ml，800μg剂量为5417.3pg·h/ml。一旦标准化为100μg剂量，400μg剂量的AUC_T平均值为889.0pg·h/ml，800μg剂量为677.2pg·h/ml。

100μg剂量的AUC_∞平均值为817.9pg·h/ml，而400μg剂量为4242.6pg·h/ml，800μg剂量为5726.8pg·h/ml。一旦标准化100μg剂量，400μg剂量的AUC_∞平均值为1060.7pg·h/ml，800μg剂量为715.9pg·h/ml。

100μg剂量的AUC_T/∞比约为55％，400μg剂量为81％，800μg剂量为94％。

100μg剂量的K_el均值为0.2008小时^-1，400μg剂量为0.1593小时^-1，800μg剂量为0.1782小时^-1，而T_1/2el值分别为3.70小时、5.20小时和3.89小时。

100μg剂量的Cl/F均值为1718.8ml/h/kg，400μg剂量为1532.2ml/h/kg，800μg剂量为1837.3ml/h/kg，而100μg剂量的V_Z/F均值为9070.2ml/kg，400μg剂量为10470.4ml/kg，800μg剂量为10307.7ml/kg。

C_max、AUC_T和AUC_∞的对象内差异分别为36.79％、37.05％和28.88％。

安全性评价

安全性参数包括副作用的发生率、生命征象的测定、呼吸率、指脉冲氧量法测定的血氧饱和度、ECG和临床实验室参数。

所有副作用由志愿者自发报告，临床观察员(或代表)观察或由临床工作人员的一般询问引出。副作用也可通过给药后正确填写的“对象药物调查问卷体验”的形式报告。为了研究的目的，每位个体对象的观察时间从对象签署知情同意书一直到最后一次给药后7天。

安全性结果：

所有9位对象在试验总共经历127次副作用。该研究未报告严重的副作用。在单剂量给予试验1(A)产品后报告20次副作用事件(8种不同类型)，在单剂量给予试验2(B)产品后报告56次副作用事件(26种不同类型)，在单剂量给予试验2(C)产品后报告22次副作用事件(19种不同类型)，在单剂量给予安慰剂-试验1(D)产品后报告10次副作用事件(8种不同类型)，在单剂量给予安慰剂-试验2(E)产品后报告11次副作用事件(9种不同类型)，在单剂量给予安慰剂-试验2(F)产品后报告12次副作用事件(8种不同类型)。与研究后实验室测试结果有关的2次副作用事件是由三种制剂引起的。

六位对象(100％)在给予试验1(A)制剂后都报告副作用事件，六位对象(100％)在给予试验2(B)制剂后都报告副作用事件，两位对象(100％)在给予试验2(C)制剂后报告副作用，三位对象(100％)在给予安慰剂-试验1(D)制剂后报告副作用事件，三位对象(100％)在给予安慰剂-试验2(E)制剂后报告副作用事件，三位对象(100％)在给予安慰剂-试验2(F)制剂后报告副作用事件。表19中列出通过系统器官分类的副作用事件。

认为腹胀、腹痛、上腹部疼痛、焦虑、情绪低落、腹泻、注意力分散、头晕(11次中10次事件)、口干、皮肤干燥、味觉障碍、头痛、疲劳(7次中6次事件)、冷感、酒醉感、热感、轻松感、热潮红、多汗、口腔感觉减退、感觉减退、鼻充血、恶心、口腔不适、苍白、口腔感觉异常、搔痒、沉重感、嗜睡、语言障碍、舌苔厚重(tongue coated)和呕吐等副作用事件可能与药物有关。认为其它事件如咳嗽、头晕(11次中的1次事件)、疲劳(7次中的1次事件)、骨骼肌疼痛、鼻溢和咽喉刺激与试验药物无关。其它事件如鼻咽炎不可能与试验药物有关。

结论

该研究中很好地限定了三种剂量(100μg、400μg和800μg)的药动学参数。C_max和AUC_∞似乎成正比，AUC_T在400μg和800μg之间与剂量成比例一致。而且，研究期间大多数对象能很好地耐受两种芬太尼配方(1mg/ml和4mg/ml舌下喷雾剂，剂量100μg、400μg和800μg)。整个试验期间，所有参与试验的对象都没有严重的副作用事件。

实施例8-12

体外渗透性研究

采用EpiOral组织(ORL-100)研究芬太尼制剂的渗透特征。迈特科技公司(MatTek Corp)的EpiOral可用作筛选药物制剂舌下吸收的模型。迈特科技公司的EpiOral组织由人衍生的正常上皮细胞构成。细胞经培养形成多层高度分化的人口颊(EpiOral)表型模型。EpiOral组织模型具有类似体内的形态和生长特征，均一且高度增殖。形态学上，组织模型非常接近天然人体组织，因而成为评价药物制剂经舌下粘膜体内渗透性的有用的体外评价方式。

EpiOral组织在装有特氟隆背衬膜的细胞培养插片上生长，由迈特科技公司在星期一运输，用于星期二早晨的给药。渗透性试验中试验的所有组织都在72小时内运输。含组织插片用蒸馏水淋洗后，开始渗透性试验。ORL-100的组织面积为0.6cm²。

接收池(孔)含有0.3ml pH 6.6的磷酸盐柠檬酸盐缓冲液(接收溶液)。供给池(组织插片)置于孔中，填充0.5ml药物溶液(供给溶液)。

以预定的间隔(2、5、7、9、11、13、15、30、45、60、90和120分钟)将插片从孔中移出，移至含有新鲜接收溶液的孔中。渗透性试验后，将供给溶液和接收溶液收集到试管中进行HPLC分析。测定每个渗透时间间隔内接收和供给溶液的浓度和流量。

实施例8

在实施例8中，比较芬太尼碱的渗透性和柠檬酸芬太尼的渗透性。配方及2小时内的渗透百分比如下表所示。

表20

	实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	甘油三(辛酸/癸酸)酯％(V)	2小时内的渗透百分比
							芬太尼碱	8-a(b)	1mg/ml	20	5	-	17.33
芬太尼碱	8-b(w)	1mg/ml	20	5	-	17.18
							柠檬酸芬太尼	8-c(b)	0.646mg/ml	20	5	-	1.81
芬太尼碱	8-d	1mg/ml	20	5	79.3	1.64

(b)-缓冲液，(w)-水

实施例9

在实施例9中，试验醇对芬太尼碱制剂渗透性的影响。配方及2小时内的渗透百分比如下表所示。

表21

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	2小时内的渗透百分比
					9-a(w)(对照)	1mg/ml	20	5	17.18
9-b(w)	1mglml	28	5	13.45
					9-c(w)	1mg/ml	40	5	10.95
9-c(w)	1mg/ml	50	5	9.18

(b)-缓冲液，(w)-水

实施例10

在实施例10中，试验PG(丙二醇)对芬太尼制剂渗透性的影响。配方及2小时内的渗透百分比如下表所示。

表22

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	2小时内的渗透百分比
					10-a(w)(对照)	1mg/ml	20	5	17.18
10-b(w)	1mg/ml	20	25	14.518

(b)-缓冲液，(w)-水

实施例11

在实施例11中，试验pH对芬太尼制剂渗透性的影响。配方及2小时内的渗透百分比如下表所示。由表可见，芬太尼经口颊组织的渗透性取决于制剂的pH。因为芬太尼的pKa值(7.3和8.4)在试验的pH范围内，所以其离子化程度随制剂pH变化而改变。下表的结果表明，pH调节至8-9的制剂具有更好的渗透性和物理稳定性。

表23

实施例编号	芬太尼碱的浓度	缓冲液pH	醇％(V)	PG％(V)	2小时内的渗透百分比
						11-a(w)(对照)	2mg/ml	水	30	5	17.83
11-b(b)	2mg/ml	5.5	30	4	5.33
						11-c(b)	2mg/ml	6.6	29	4	10.62
11-d(b)	2mg/ml	8.6	29	4	13.48
						11-e(b)	2mg/ml	9.6	29	4	11.8

(b)-缓冲液，(w)-水

实施例12

在实施例12中，将几种成分单独或组合加入到制剂中，研究它们对渗透性和溶液稳定性的影响，这些成分包括：羟丙基β环糊精(HPBCD)、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、碳酸丙烯酯(PC)、甘胆酸钠(SG)、十二烷基硫酸钠(SLS)、三醋汀、柠檬酸三乙酯和吐温80(TW80)。表24-36总结了含上述赋形剂的缓冲液和水制剂的配方和渗透性结果。

表24：缓冲液和水对芬太尼制剂的影响结果

(b)-缓冲液，(w)-水

表24的结果表明，所有缓冲液制剂与对照制剂具有类似的渗透性特征，除含有0.3％吐温80的缓冲液制剂外，该制剂的渗透性较低。所有水制剂的渗透性低于缓冲液制剂的渗透性。

表25：HPBCD对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	HPBCD(与API的分子比)	2小时内的渗透百分比
						12-m(w)(对照)	1mg/ml	20	5	-	17.18
12-n(w)	1mg/ml	20	5	1∶1(0.413％)	14.28
						12-o(w)	1mg/ml	20	5	1∶2(0.826％)	13.50

(b)-缓冲液，(w)-水

表26：甘露醇对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	甘露醇％(wt)	2小时内的渗透百分比
						12-p(b)(对照)	1mg/ml	20	5	-	17.33
12-q(b)	1mg/ml	20	5	0.3	17.71
						12-r(b)	1mg/ml	20	5	0.4	16.86
12-s(b)	1mg/ml	20	5	0.5	15.41
						12-t(b)	1mg/ml	20	5	0.8	14.81

(b)-缓冲液，(w)-水

表27：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	PVP％(wt)	2小时内的渗透百分比
						12-u(w)(对照)	1mg/ml	20	5	-	17.18
12-v(w)	1mg/ml	20	5	0.1	16.73
						12-w(w)	1mg/ml	20	5	0.5	14.68
12-x(w)	1mg/ml	20	5	1	14.52
						12-y(w)	1mg/ml	25	5	3	10.75

(b)-缓冲液，(w)-水

表28：碳酸丙烯酯(PC)对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	PC％(wt)	2小时内的渗透百分比
						12-z(w)(对照)	1mg/ml	20	5	-	17.18
12-aa(w)	1mg/ml	20	5	1	14.39
						12-bb(w)	1mg/ml	20	5	1.5	14.43

(b)-缓冲液，(w)-水

表29：甘胆酸钠(SG)对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	SG％(wt)	2小时内的渗透百分比
						12-cc(w)(对照)	1mg/ml	20	5	-	17.18
12-dd(w)	1mg/ml	20	5	0.5	18.30
						12-ee(w)	1mg/ml	20	5	1	19.78

(b)-缓冲液，(w)-水

表30：三醋汀对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	三醋汀％(wt)	2小时内的渗透百分比
						12-ff(b)(对照)	1mg/ml	20	5	-	17.33
12-gg(b)	1mg/ml	20	5	0.5	17.71
						12-hh(b)	1mg/ml	20-	5	2	14.56

(b)-缓冲液，(w)-水

表31：柠檬酸三乙酯对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	柠檬酸三乙酯％(wt)	2小时内的渗透百分比
						12-ii(w)(对照)	1mg/ml	20	5	-	17.18
12-jj(b)	1mg/ml	20	5	0.5	15.81
						12-kk(b)	1mg/ml	20	5	2	10.02

(b)-缓冲液，(w)-水

表32：吐温80(TW 80)对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	TW80％(wt)	2小时内的渗透百分比
						12-ll(b)(对照)	1mg/ml	20	5	-	17.33
12-mm(b)	1mg/ml	20	5	0.3	14.73
						12-nn(b)	1mg/ml	20	5	0.6	13.72

(b)-缓冲液，(w)-水

表33：甘油辛酸/癸酸酯和辛酸/癸酸的聚乙二醇(8)酯和SLS对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	甘油辛酸/癸酸酯和辛酸/癸酸的聚乙二醇(8)酯％(wt)	SLS％(wt)	2小时内的渗透百分比
							12-oo(w)(对照)	1mg/ml	20	5	-	-	17.18
12-pp(w)	1mg/ml	20	5	6.5	-	8.25
							12-gg(w)	1mg/ml	20	5	3.0	0.5	9.31
12-rr(w)	1mg/ml	20	5	6.5	0.5	8.63

(b)-缓冲液，(w)-水

表34：甘露醇和三醋汀对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	甘露醇％(wt)	三醋汀％(wt)	2小时内的渗透百分比
							12-ss(b)(对照)	1mg/ml	20	5	-	-	17.33
12-tt(b)	1mg/ml	20	5	0.1	0.15	16.14
							12-uu(b)	1mg/ml	20	5	0.15	0.4	18.33
12-vv(b)	1mg/ml	20	5	0.15	0.5	17.14
							12-ww(b)	1mg/ml	20	5	0.2	0.3	16.73
12-xx(b)	1mg/ml	20	5	0.25	0.5	16.31
							12-yy(b)	1mg/ml	20	5	0.3	0.2	17.70
12-zz(b)	1mg/ml	20	5	0.4	0.2	16.88

(b)-缓冲液，(w)-水

表35：甘露醇和TW 80对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	甘露醇％(wt)	TW80％(wt)	2小时内的渗透百分比
							12-aaa(b)(对照)	1mg/ml	20	5	-	-	17.33
12-bbb(b)	1mg/ml	20	5	0.2	0.2	18.74
							12-ccc(b)	1mg/ml	20	5	0.3	0.1	16.53
12-ddd(b)	1mg/ml	20	5	0.3	0.2	16.02

(b)-缓冲液，(w)-水

表36：三醋汀和TW 80对芬太尼制剂的影响

实施例编号	芬太尼碱的浓度	醇％(V)	PG％(V)	TW80％(wt)	三醋汀％(wt)	2小时内的渗透百分比
							12-eee(b)(对照)	1mg/ml	20	5	-	-	17.33
12-fff(b)	1mg/ml	20	5	0.1	0.2	16.99
							12-ggg(b)	1mg/ml	20	5	0.1	0.3	16.63

(b)-缓冲液，(w)-水

结果表明，制剂中加入单一赋形剂，包括HPBCD(表25)、PVP(表27)、PC(表28)、柠檬酸三乙酯(表31)和吐温80(表32)，无论各赋形剂浓度如何都将降低芬太尼通过MatTek口颊膜的渗透性。如表26和表30所示，含0.3％甘露醇和0.5％三醋汀的制剂与对照制剂具有类似的渗透性特征，只是渗透性随制剂中各种赋形剂浓度的升高而降低。稳定性试验表明，缓冲液和水制剂中分别最少应加入0.45％和0.5％甘露醇以保持稳定。对于三醋汀，发现含0.5％或更高浓度三醋汀的制剂是稳定的。

含SG的制剂中芬太尼的渗透性大于对照制剂(表29)。并且，我们观察到芬太尼渗透性随制剂中SG浓度的增加而增加。

表33-36显示了含赋形剂的组合的制剂中芬太尼通过MatTek口颊组织的渗透性结果。制剂中加入甘油辛酸/癸酸酯和辛酸/癸酸的聚乙二醇(8)酯能提高稳定性但芬太尼通过MatTek口颊组织的渗透性降低。在含甘油辛酸/癸酸酯和辛酸/癸酸的聚乙二醇(8)酯和SLS的制剂中观察到类似的结果。在所有含赋形剂组合的制剂中，实施例12-uu(0.15％甘露醇，0.4％三醋汀)和实施例12-bbb(0.2％甘露醇，0.2％TW80)与对照相比具有较高的渗透性。我们观察到，三醋汀制剂中甘露醇的存在并不能改善渗透性。因此，选择含0.5％三醋汀的制剂(表30)进行进一步研究。虽然实施例12-bbb的制剂具有优良的渗透性，但将甘露醇浓度增加至0.3％以改善产品的稳定性。

柠檬酸芬太尼和芬太尼碱制剂在所有试验温度下都是稳定的。如表3所示，体外组织渗透性试验数据表明，芬太尼碱制剂中芬太尼的渗透性比柠檬酸芬太尼制剂的渗透性高约10倍。在水和缓冲液制剂中，芬太尼碱通过口颊组织的渗透性没有显著性差异。我们的研究还表明，含甘油三(辛酸/癸酸)酯的芬太尼碱制剂具有非常低的渗透性。赋形剂中，0.5％三醋汀和0.3％甘露醇与0.2％TW 80组合具有优良的渗透性和稳定性。

芬太尼通过口颊组织的转运取决于制剂中的乙醇和丙二醇(PG)浓度。在水基制剂中乙醇用作共溶剂以溶解芬太尼碱。在本研究中，我们观察到，乙醇含量小于20％的制剂(含1mg/ml芬太尼碱)在冰箱条件下发生沉淀。并且，我们还观察到，芬太尼通过口颊组织的渗透性与制剂中的乙醇浓度成反比(表21)。用PG观察到类似的结果(表22)。PG有助于提高芬太尼碱在水性溶液中的溶解度并提高芬太尼碱通过口颊组织的渗透性。PG含量大于5％的制剂并不能显著改善芬太尼的渗透性，但是，溶液粘度随PG浓度成比例增加。PG含量大于5％的制剂不具有优良的喷雾特征。

实施例13

在实施例13中，测试了含有表37所示成分的制剂。制剂不含芬太尼。

表37

用0.10ml多剂量鼻腔喷雾泵(美国费氏公司(Pfeiffer of America)，普林斯顿，新泽西州)喷射制剂，用Malvem Mastersizer S装置(马氏器械有限公司(Malvern Instruments Ltd))测量液滴。单次按下舌下喷雾泵产生羽流，然后分析喷雾颗粒。剂量体积、喷雾模式和液滴粒径分布的样本大小为25次喷射。

液滴体积

在液滴体积评价中，评价25个喷雾样品，每个喷雾样品采用5种不同冲程(stroke)数，测得以下结果：

总平均值＝100.4μl

最大单次实际值＝103.2μl

最低单次实际值＝95.3μl

标准差＝1.1

范围＝7.9

变异系数＝1.1％

喷雾模式

在喷雾模式评价中，离开目标30mm手动致动评价25个喷雾样品。制剂用亚甲基蓝染色，测得以下喷雾模式结果：

最小直径[mm]

最小：35.4

平均：50.6

最大：62

s：：7.00

最大直径[mm]

最小：40

平均：56.9

最大：67

s：：6.01

喷射角

最小：64°

平均：83.3°

最大：94°

s：：7.03

比例(最大/最小直径)

最小：1.04

平均：1.13

最大：1.33

s：0.073

液滴粒径分布

在液滴粒径分布评价中，离开目标30mm手动致动评价25个喷雾样品。得到以下液滴粒径分布结果：

10μm直径的液滴所占百分比[％]

最小：0.65

平均：1.66

最大：2.70

s：0.527

10％的液滴直径小于下述标示值[μm]

最小：15

平均：18.2

最大：23

s：：1.91

50％的液滴直径小于下述标示值[μm]

最小：35

平均：44.7

最大：65

s：：7.52

90％的液滴直径小于下述标示值[μm]

最小：96

平均：154.4

最大：349

s：64.42

实施例14

在实施例14中，测试具有表38所示成分的制剂。该制剂不含芬太尼。

表38

液滴体积

在液滴体积评价中，采用5种不同冲程数评价25个喷雾样品，测得以下结果：

总平均值＝101.5μl

最大单次实际值＝103.7μl

最低单次实际值＝96.1μl

标准差＝1.3

范围＝7.6

变异系数＝1.2％

喷雾模式

最小直径[mm]

最小：29

平均：34.0

最大：46

s：：3.47

最大直径[mm]

最小：35

平均：40.8

最大：55

s：：4.13

喷射角

最小：58°

平均：63.8°

最大：80°

s：：4.65

比例(最大/最小直径)

最小：1.08

平均：1.20

最大：1.50

s：0.092

液滴粒径分布

10μm直径的液滴所占百分比[％]

最小：0.24

平均：0.68

最大：1.28

s：0.278

10％的液滴直径小于下述标示值[μm]

最小：22

平均：26.7

最大：35

s：：2.95

50％的液滴直径小于下述标示值[μm]

最小：61

平均：83.3

最大：114

s：：11.41

90％的液滴直径小于下述标示值[μm]

最小：192

平均：294.6

最大：440

s：53.32

实施例15

在实施例15中，对1、2、4、6和8mg/mL芬太尼的芬太尼舌下喷雾剂样品进行分析，样品中的工作浓度为0.1μg/mL到5μg/mL芬太尼。该方法适应GMP要求。确定该方法在0.05μg/mL到7.83μg/mL芬太尼的范围内是线性的。冰箱和室温条件下，芬太尼工作标准溶液在玻璃量具和琥珀色HPLC试剂瓶中7天内稳定。

本方法中使用的设备和供应商包括：配备泵、可变波长检测器和自动进样器的HPLC系统或类似设备，Waters对称HPLC柱(C18，4.6×75mm，3.5μm粒度)，0.45μm、47mm尼龙滤器(Gelman Nylaflo

P/N 66608或类似产品)，乙腈(HPLC级)，磷酸二氢钾(ACS级)，磷酸(ACS级)，去离子水，醇(无水乙醇)和芬太尼碱标准品。

如下所述制备溶液制剂，按照需要确定制备规模。

对于每升磷酸盐缓冲液(50mM KH₂PO₄ pH 2.8)，在合适的容器中加入6.8g磷酸二氢钾和1升水并充分混合。逐滴滴加磷酸将溶液的pH调节至2.8。通过0.45μm尼龙滤器过滤该溶液。1个月后该溶液失效。

对于每升流动相(25％ACN，75％磷酸盐缓冲液)溶液，在合适的容器中加入750mL磷酸盐缓冲液和250mL乙腈并充分混合。使用之前，在需要时通过合适的方法使该体系脱气。该溶液1个月后失效。

对于每升稀释储备液(95/5，乙醇/乙腈)，在合适的容器中加入950mL乙醇和50mL乙腈并充分混合。该溶液1个月后失效。

40μg/mL储备标准品I(“SSI”)的制备：称取约10.0mg芬太尼标准品并加入到250mL容量瓶中。加入约200mL稀释储备液，涡旋以溶解固体物质。用稀释储备液将混合物稀释至所需的体积并充分混合。

40μg/mL储备标准品II(“SSII”)的制备：称取约10.0mg芬太尼标准品并加入到250mL容量瓶中。加入约200mL稀释储备液，涡旋以溶解固体物质。用稀释储备液将混合物稀释至所需的体积并充分混合。

2.4μg/mL工作标准品I(“WSI”)的制备：将3.0mL储备标准品I转移到50mL容量瓶中。用流动相溶液将混合物稀释至所需的体积并充分混合。该溶液7天后失效。

2.4μg/mL工作标准品II(“WSII”)的制备：将3.0mL储备标准品II转移到50mL容量瓶中。用流动相溶液将混合物稀释到所需的体积并充分混合。该溶液7天后失效。

HPLC过程的色谱条件如下所示：

柱：HPLC柱Waters对称C18，4.6×75mm，3.5μm粒度

UV检测：214nm

流速：2.0mL/分钟

注射体积：50μL

温度：室温(温度控制在25℃)

采集时间：13分钟

HPLC过程

建立系统适用性之后，在工作标准品之间最多注入12种样品溶液。常用顺序如下所示：

2x流动相(空白)

2x工作标准品II

5x工作标准品I

1x样品(至多注射12次)

1x工作标准品I

1x样品(至多注射12次)

1x工作标准品I

系统适用性

流动相空白注射中芬太尼的保留时间处应没有明显干扰峰。在注射精度方面，5次重复注射工作标准品I后芬太尼的RSD不应超出2.0％。在标准品一致性方面，前5次工作标准品I注射和2次工作标准品II注射的平均峰响应值之间的一致性应为98-102％。工作标准品I和II之间的一致性仅需在标准品有效期内显示一次。第一次工作标准品I注射中芬太尼5％峰高处的拖尾因子应为0.8-1.5。对于整个过程中的标准品精度，整个过程中(OTR)工作标准品I注射时芬太尼峰面积的RSD不应超出2.0％。

计算过程如下所述。

工作标准品浓度的计算如下：

响应因子(R_f)的计算如下：

标准品一致性的计算如下：

实施例16

在实施例16中，使用马氏公司(Malvern)的Spraytec装置通过激光衍射测定芬太尼舌下喷雾剂的液滴粒径分布。

本报告中产生和描述的所有数据都符合药品生产和质量管理规范(Good Manufacturing Practices)(21 CFR第210和211部分)。

本项目的目的是开发和验证激光衍射分析芬太尼舌下喷雾产品和安慰剂液滴粒径分布的方法。该项目的第一部分进行产品评价以确定适用于伊诺伐系统有限公司(Innova Systems，Inc.)的MightyRunt致动站的自动致动参数。采用该自动致动站，开发舌下产品的液滴粒径分布方法，包括晕映研究、排气位置研究和装置位置研究。

该验证方法评价了进行所开发的方法时两种分析物之间的中间精度。所有方法开发和确认活动均采用安慰剂进行。

使用Pfeiffer单位剂量玻璃瓶、Pfeiffer单位剂量VI止动件、Pfeiffer瓶保持件和Pfeiffer单位剂量施药器制备样品。本研究中所用设备包括装有200mm透镜的Spraytec(马氏器械有限公司(Malvern Instruments，Inc))、配备排气扇附件的MightyRunt致动站(伊诺伐系统有限公司(Innova SystemsInc.)和AT201型Mettler Toledo天平。

致动参数研究

使用Spraytec追踪羽流持续时间和液滴粒径分布，优化MightyRunt致动站(MightyRunt)的致动参数以重现手动致动产生的羽流持续时间、液滴粒径分布和发射量(shot weight)。将手动致动的六个装置得到的Dv10(10％液滴粒径小于标示值)、Dv50(50％液滴粒径小于标示值)和Dv90(90％液滴粒径小于标示值)与自动致动的六个装置得到的值进行比较。

接受标准

自动致动得到各个发射量结果都落在手动致动平均发射量的75％-125％范围内。自动致动的平均Dv10、Dv50和Dv90结果应落在手动致动的平均Dv10、Dv50和Dv90结果的75％-125％范围内。

统计学分析包括对两组液滴粒径分布结果进行students′T检验。Students’T检验结果表明，手动致动与自动致动数据之间统计学相当。

方法开发

方法开发包括：采用Spraytec的晕映研究和排气研究。采用MightyRunt和过去确定的参数进行致动。当喷雾羽流的小液滴散射激光的角度太陡而不能被极差透镜(range lens)俘获时，激光衍射分析期间发生晕映。将装置安置到足够靠近极差透镜以俘获所有散射光而不会在极差透镜上发生沉积是关键。晕映研究确定适用于分析的极差透镜以及装置离开极差透镜的适当距离。

排气位置影响羽流进程。在排空力牵引下羽流速率不应加速，大液滴不应落下而行进通过激光路径。排气研究确定喷雾羽流后的适当位置以确保通过激光路径后实现合适的羽流俘获。该方法包括两种从喷嘴尖端到激光路径的分析距离，用于较完整表征液滴粒径分布。

方法验证

验证包括确定方法和精度和粗度。验证中使用单一批号的安慰剂，总共24个装置。在每个距离一种分析物进行6次致动。为了显示粗度，对第二分析物重复进行该分析。比较Dv10、Dv50和Dv90结果。

接受标准

分析物1的各个发射量结果都应落在分析物2的平均发射量的75％-125％范围内。分析物1的平均Dv10、Dv50和Dv90结果应落在分析物2的平均Dv10、Dv50和Dv90结果的75％-125％范围内。

最终试验过程如下所述。

进行分析之前，适当时验证分析的背景和散射概况。

将样品瓶插入喷嘴保持件中。使用单向联轴节(Coaster)提升平台进行微量调整。将附连于装置保持件的单向联轴节安置在用于进行调节的单向联轴节的顶部。

将带有瓶和排气扇的MightyRunt安置到合适的位置进行分析。用实验室千斤顶升高MightyRunt，使喷嘴位于激光路径前方的中心位置。调节后确保MightyRunt水平。通过测定泵尖端到激光路径中心的距离，评价两个瓶与激光器的距离-7cm和4cm。对于所有分析，安置该瓶，使极差透镜支持结构与泵尖端的距离为14cm。

打开排气扇并设置到实验室千斤顶上，通过测定激光路径中心到排气掩蔽物前侧的距离，使其位于激光路径后3cm，装置后侧中心。排气扇提供液滴粘附的碰撞表面，即在液滴路径中设置粗棉布。折叠成约4.5-平方英寸(4层粗棉布)的1/8片18×36英寸的粗棉布足以形成碰撞表面，并且不会阻断排气流。

用MightyRunt站致动该装置，在合适的距离收集各次发射的液滴粒径分布进行分析。

打印整个羽流持续时间和羽流平台的报告。

数据报告

报告每次致动的D10、D50、D90和跨距值(Span value)数据。计算D10、D50和D90的平均值和精度(％RSD)(相对于标准差的百分比)。注意：跨距定义为(D90-D10)/D50。

将各个液滴粒径分布结果(μm)和跨距值(无单位)表示成X.XX。所有平均液滴粒径分布结果都应表示成X.Xμm。所有RSD值都应表示成X.X％。

统计学分析包括对两组液滴粒径分布结果进行students T检验。students T检验结果标明，分析数据在统计学上相当。

结果和讨论

所有喷雾羽流具有三个阶段。第一阶段发生，其特征在于可变液滴和激光传输降低。第二阶段稳定，其特征在于稳定的液滴分布和传递。最后阶段的特征是可变液滴和传输增加，称为消散。所有液滴粒径分布比较都采用稳定期的羽流。

致动参数研究

优化MightyRunt的致动参数期间，采用Spraytec测定手动和自动致动的羽流。比较Dv10、Dv50和Dv90结果以优化自动参数。本研究中检验的装置类型明显不同于常用鼻腔喷雾剂。常用鼻腔喷雾剂采用弹簧施加恒定的力以启动致动和递送药物，本发明要求一定量的力打破翼片来致动装置。该力不同于翼片破裂后由装置递送药物所需的力。因为该装置不包含弹簧，所以感兴趣的参数是致动力、力上升时间和最小行进距离。最终的MightyRunt参数见表39，最终所用的Spraytec设置见表40。

表39Mighty Runt致动参数

表40Spravtec设置

采用6个手动致动装置和6个自动致动装置进行手动和自动致动的比较。液滴粒径分布和发射量结果总结在表41中。

表41

接受标准

自动致动的发射量结果是手动致动平均值的75％-100％，符合占手动致动平均发射量75％-125％的标准。自动致动的Dv10平均值是手动致动Dv10均值的81％。自动致动Dv50均值是手动致动Dv50均值的83％。自动致动Dv90均值是手动致动Dv90均值的81％。

所有这些参数都符合占手动致动均值75％-125％的标准。虽然对于小数据集合不一定合适，但Students T检验表明手动致动和自动致动数据集合的Dv10相当而Dv50或Dv90不同。MightyRunt不能准确复制手动致动的液滴粒径分布。可靠地打破翼片和致动装置所需的力能够产生比手动致动小的液滴分布。致动参数攻击性较低将产生较大的液滴，不足以实现该装置的一致性致动。Spraytec方法开发采用这些参数进行，尽管它们不符合方案所规定的接受标准。

方法开发

方法开发包括：采用Spraytec的晕映研究、装置位置研究和排气位置研究。采用MightyRunt和先前确定的参数进行致动。对于所有试验，将装置安置在激光束路径前方，羽流行进通过激光路径，用位于激光束后面的排气集管收集羽流。

使装置对准该设备前面(离开激光束约10cm)，改变装置与极差透镜的距离，进行晕映试验。结果总结在表42中。

表42

Dv10、Dv50、Dv90和羽流记录值与位置的图如图11所示。数据表明在整个位置范围内无显著性趋势。为了尽可能减少试验期间液滴在极差透镜上的沉积，选择14cm的位置(大约位于激光器和极差透镜支持件的中心)并用于所有进一步的研究。

为了评价试验期间排气位置对羽流的作用，收集PSD(粒径)数据并在四种排气-激光束距离下进行评价。数据总结在表43中。表43

Dv10、Dv50和Dv90值与位置的图如图12所示。激光束后无排气、或在排气高度1、3、5或7cm收集羽流时，Dv10、Dv50、Dv90或羽流持续时间值无显著性变化。选择排气位置在激光束位置后3cm以降低装置-光束距离7cm时喷雾沉积到排气扇外壳外部的概率。

该方法从装置尖端到激光路径包括两种分析距离，以便较完整地表征液滴粒径分布。评价四种距离，结果如表44所示。

表44

Dv10、Dv50和Dv90值与位置的图如图3所示。各种高度的数据未观察到明显趋势。虽然没有舌下喷雾剂的指导性文件，但FDA指导性文件“局部起效的鼻腔气雾剂和鼻腔喷雾剂的生物等效性和生物利用度研究(Bioequivalence and Bioavailability Studies for Nasal Aerosols and NasalSprays for Local Action)”规定了3-7cm的两种距离。选择离光束较远的一对距离(4cm和7cm)以表征更全面展开的羽流。

方法验证

分析人员在4cm和7cm两种距离测试6个装置。第二位分析人员在这两种距离重复进行分析，后续的致动在第二天从各装置启动。验证结果总结在表45和46中，比较Dv10、Dv50和Dv90结果。

表45装置-激光束位置4cm的验证PSD结果

表46装置-激光束位置7cm的验证PSD结果

接受标准

对于4cm距离分析员1的发射量结果是分析员2平均值的76％-103％，7cm距离则是99％-106％，符合75％-125％的接受标准。对于4cm距离分析员1的Dv10平均值是分析员2的129％，7cm距离则是128％。对于4cm距离分析员1的Dv50平均值是分析员2的109％，7cm距离则是112％。对于4cm距离分析员1的Dv90平均值是分析员2的95％，7cm距离则是103％。虽然Dv10不符合75％-125％的接受标准，但这是羽流中最小液滴的测定，变异性较高是正常的。Dv50和Dv90的结果符合75-125％的接受标准。虽然对于小数据集合不一定合适，但Students T检验表明，分析员1和分析员2的数据集合在两种距离处Dv90相当，但Dv10或Dv50各有一种不同。

结论

开发然后验证了通过激光衍射分析芬太尼舌下喷雾剂的液滴粒径分布的方法。认为基于students T检验统计学分析的接受标准不适合小数据集合。认为分析员1和分析员2一致性的方法验证接受标准对于羽流中最小液滴测定值(Dv10)相关联的高变异性来说太窄。虽然不符合这些标准，但认为该方法对于应用来说是可以接受的。该方法适合在本文规定的工作参数内应用。

实施例17

在实施例17中，进行研究以确定小于9μm的1、2、4、6和8mg/mL芬太尼舌下喷雾剂样品的可呼吸剂量，芬太尼在溶液中的工作浓度为0.1-5μg/mL。所用方法符合GMP规定。测定样品溶液在冰箱和室温条件下，在玻璃量具和琥珀色HPLC试剂瓶中7天内稳定。

HPLC过程与实施例15所述方法一致。本实施例所用材料和供应商包括：乙腈(HPLC级)，磷酸二氢钾(ACS级)，磷酸(ACS级)，去离子水，醇(无水乙醇)，短排气道安图森阶式冲击装置(Short Stack Andersen CascadeImpactor)，包括5-升膨胀室、进气口、0区段、1区段、2区段、滤器后区段，真空源，在线流量计(Sierra Top-Track或类似产品)，VWR无菌取样袋，8.1cm玻璃纤维滤器，外部校准流量计(Dry-Cal流量计或类似产品)以及气动致动器(依诺伐系统有限公司Mighty Runt或类似产品)。

溶液制备

根据实施例15所述方法制备溶液制剂，按照需要确定制备规模。

萃取溶液是50∶50(95/5，乙醇/乙腈∶水)。对于每升制备液，在合适的容器中加入475mL乙醇、25mL乙腈和500mL水并充分混合。该溶液1个月后失效。

制备浓度50mM KH₂PO₄，pH 2.8的磷酸盐缓冲液。对于每升制备液，在合适的容器中加入6.8g磷酸二氢钾和1升水并充分混合。逐滴滴加磷酸将溶液的pH调节至pH 2.8。通过0.45μm尼龙滤器过滤该溶液。该溶液1个月后失效。

冲击装置包括5升膨胀室、进气口、0区段、1区段、2区段和根据下述方法制备的滤器。

将滤器区段放置在冲击器基座上。

将8.1cm玻璃纤维滤器置于滤器后区段中并用干净的橡胶O形环固定。

将固体板置于滤器区段顶部，然后将区段2设置到位。

将具有中心切割孔的板置于区段2顶部，然后将区段1设置到位。

将具有中心切割孔的板置于区段1顶部，然后将区段0设置到位。

将圆锥件设置到位并用压紧钳固定冲击器。

将进气口附连于圆锥件，将5升膨胀室安置在进气口顶部。

建立测试

用合适的管道将在线流量计设置到真空源和阶式冲击装置之间，以建立测试设备。在冲击器上进行渗漏试验。打开真空源开启通过冲击器的流动，将流速调节至约28.3L/分钟。将手放置到膨胀室的喷雾致动口上。在线流量计指示流速降至零。如果指示仍然有流速，则检查冲击器o形环的状况，重新进行试验。为了设定流速，从进气口除去膨胀室并将外部校准的流量计附连于进气口，开启流动。用外部校准的流量计将流速调节至28.3±1L/分钟，记录在线流量计室显示的测量结果，用于测试过程中。

测试过程

每次试验时，以1mg/mL产品强度致动2个装置。以2、4、6和8mg/mL致动一个装置。膨胀室位于适当位置，开启真空并将流速调节至建立测试过程中所得的测量结果。

记录装置致动前重量，最少以4位小数的克数表示。定位该装置，使喷雾剂直接面向致动口对侧的壁行进。用表47所列的自动气动致动方法参数，将舌下喷雾装置致动到膨胀室内。

表47

参数	设置
		致动力(kg)	5.0
力上升时间(s)	0.1
		保持时间(s)	1.0
力下降时间(s)	1.0
		喷雾延迟(s)	1
最小行进距离(mm)	10.0
		最大行进时间(s)	4.0
触发器信号延迟(s)	0.0
		区段	是

记录装置致动后重量，最少以4位小数的克数表示。

萃取过程

萃取过程包括：分解冲击装置并通过下述过程萃取各部件。

用10.0mL萃取溶液将板和滤器各自萃取到袋中。通过手动震摇和捏合至少1分钟来萃取样品。将6.0mL萃取的样品转移到10mL容量瓶中并用磷酸盐缓冲液定容和充分混合。这是样品溶液。该溶液7天后失效。

翻转膨胀室并置于支架中。将进气口和圆锥件插入膨胀室磨口玻璃接头内。用约40mL的萃取溶液冲洗，通过圆锥和进气口进入膨胀室。在膨胀室中涡旋溶液，以萃取整个内表面。将溶液倾倒入200mL容量瓶中。再重复冲洗2次，总冲洗体积约为120mL。用磷酸盐缓冲液定容并充分混合。这是样品溶液。该溶液7天后失效。

分析

根据实施例15所述方法分析样品溶液。根据下式进行计算：

根据下式计算板和滤器样品中的芬太尼：

A_样品＝样品制剂中芬太尼的面积

D_f＝芬太尼样品溶液制剂的稀释因子(10.0mL×10.0ml/6.0mL)

WSI R_f OTR＝工作标准品I运行期间的响应因子

根据下式计算圆锥件、进气口和膨胀室中的芬太尼：

A_样品＝样品制剂中芬太尼的面积

V_样品＝样品溶液制剂中芬太尼的体积(200mL)

WSI R_f OTR＝工作标准品I运行期间的响应因子

根据下式计算2、4、6和8mg/mL的可呼吸剂量：

可呼吸剂量(μg)＝粒度小于9μm的药物质量之和(μg)

根据下式计算1mg/mL的可呼吸剂量：

可呼吸分数的计算：

报告的粒度截止值如表48所示。

表48

芬太尼样品分析结果以μg表示，粒度小于9μm的可呼吸剂量(根据表48)以μg表示，小于9μm的可呼吸剂量百分比保留1位小数。

确定1mg/mL芬太尼可呼吸剂量的验证分析如表49所示。

表49

本发明的许多其他变化形式是本领域技术人员明白的并且包括在所附权利要求书的范围内，包括但不限于具体的单位剂量或双剂量装置和产生的芬太尼粒度范围，实施例中描述的其他数值参数，以及它们的任意组合。

Claims

1.一种芬太尼舌下制剂，所述制剂包含在药学上可接受的液体载体中的有效量的芬太尼的离散液滴；所述舌下制剂包含：

0.001-15重量%芬太尼游离碱，

5-90重量%的乙醇，和

0.1-40重量%的丙二醇；

所述液滴的平均直径至少为10微米；所述芬太尼舌下制剂舌下给予人体后提供的芬太尼平均最大血浆浓度(C_max)为127-213pg/ml/100μg芬太尼；并且，所述芬太尼舌下制剂是无推进剂制剂。

2.如权利要求1所述的芬太尼舌下制剂，其特征在于，所述液滴的平均直径至少为20微米。

3.如权利要求1所述的芬太尼舌下制剂，其特征在于，所述液滴的粒度分布为5微米-500微米。

4.如权利要求1所述的芬太尼舌下制剂，其特征在于，舌下给予人体后，达到芬太尼最大血浆浓度的平均时间为5-120分钟。

5.如权利要求1所述的芬太尼舌下制剂，其特征在于，所述制剂还包含吸收促进剂，所述吸收促进剂在所述制剂中的含量为0.001-10重量%。

6.如权利要求8所述的芬太尼舌下制剂，其特征在于，所述吸收促进剂是三醋汀。

7.如权利要求1所述的芬太尼舌下制剂，其特征在于，所述制剂包含单位剂量。

8.如权利要求1所述的芬太尼舌下制剂，其特征在于，给予病人时，至少90%所述离散液滴的平均直径等于或大于9微米。

9.如权利要求1所述的芬太尼舌下制剂，其特征在于，所述制剂提供的可呼吸剂量至多为所述芬太尼舌下制剂所含芬太尼总剂量的5%。

10.一种舌下给药的单位剂量装置，用于前述权利要求中任一项所述芬太尼舌下制剂的舌下给药，所述装置包括：

含有单位剂量的前述权利要求中任一项所述芬太尼舌下制剂的储库；和

致动件，一旦致动能够递送治疗有效量的平均直径至少10微米的液滴形式的所述液体制剂，所述递送的单位剂量包含10μg-10mg芬太尼或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求10所述的装置，其特征在于，所述装置还包括止动件，所述止动件包括不能吸收芬太尼或其药学上可接受的盐的材料，所述止动件是影响所述液体制剂喷雾特征的装置主要包装部件。

12.如权利要求10所述的装置，其特征在于，所述装置还包含衬料，所述衬料包括不能吸收芬太尼或其药学上可接受的盐的材料。

13.如权利要求11或12所述的装置，其特征在于，所述液滴的平均直径至少为20微米。

14.如权利要求11或12所述的装置，其特征在于，所述液滴的粒径分布为5-500微米。

15.如权利要求11-14中任一项所述的装置，其特征在于，舌下给予人体后，所述剂量达到芬太尼最大血浆浓度的平均时间为5-120分钟。

16.如权利要求10所述的装置，其特征在于，所述装置还包括闭锁机构，所述机构在一段时间内允许给予一个剂量并锁定进一步给药。

17.如权利要求10所述的装置，其特征在于，给予病人时，至少90%所述离散液滴的平均直径等于或大于9微米。

18.如权利要求10所述的装置，其特征在于，所述制剂提供的可呼吸剂量至多为所述芬太尼舌下制剂所含芬太尼总剂量的5%。