MX2008009522A - Rocio de fentanilo sublingual. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a formulaciones sublinguales que contienen fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, adecuadas para la administración a un paciente, y métodos para el tratamiento con las formulaciones.

Description

ROCÍO DE FENTANILO SUBLINGUAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se dirige a formulaciones sublinguales que contienen fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivados del mismo, adecuadas para la administración a humanos y métodos para el tratamiento con las formulaciones sublinguales. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El fentanilo es un agonista del receptor opioide µ con potencia analgésica aproximadamente 80-100 veces que de la morfina. En instalaciones clínicas, el fentanilo ejerce sus efectos farmacológicos principales en el sistema nervioso central. Sus acciones primarias son analgésicas y de sedación . Los efectos analgésicos del fentanilo se relacionan con el nivel de fármaco en la sangre. En general, la concentración efectiva mínima y la concentración a la cual la toxicidad ocurre se elevan con la tolerancia incrementada a cualquiera y todos los opioides. La proporción de desarrollo de tolerancia puede variar ampliamente entre los individuos. Todos los agonistas del receptor opioide mu, incluyendo fentanilo, producen depresión respiratoria dependiente de la dosis. El riesgo de la depresión respiratoria es típicamente menor en pacientes que reciben la terapia opioide crónica quienes desarrollan tolerancia a la depresión respiratoria y otros efectos opioides. La depresión respiratoria seria o fatal puede ocurrir, aun en dosis recomendadas, en individuos vulnerables . El fentanilo oralmente administrado se somete al metabolismo de efecto de primer paso ya que hacia arriba de 50% o más de fentanilo oralmente administrado no es absorbido. Otras formas de suministro tal como parenteral, bucal y transdérmico se han utilizado para disminuir o evitar este efecto de primer paso para fentanilo. El fentanilo está actualmente disponible en forma inyectable, como una pastilla (por ejemplo Actiq®) y como un sistema transdérmico (por ejemplo, Duragesic® 25, 50, 75 y 100 pg de fentanilo por hora). El Duragesic® proporciona suministro sistémico continuo de fentanilo durante aproximadamente 72 horas. El Duragesic® es indicado en el tratamiento del dolor crónico en pacientes que requieren analgesia opioide continua para el dolor que no es óptimamente manejado con medios menores tales como combinaciones de acetaminofén-opioide, analgésicos no esferoidales o dosificación prn (como sea necesario) con opioides de acción corta. El Duragesic® no es típicamente adecuado para pacientes que experimentan dolor agudo debido al retardo en la absorción del fentanilo a través del parche o dolor post-operativo debido a que podría resultar hipoventilación seria o amenazante de la vida.

El Actiq® es una formulación sólida de citrato de fentanilo, propuesta para la administración transmucosal oral. El Actiq® es una pastilla unida a un mango similar en forma a una paleta. El mango es propuesto para permitir que la unidad de Actiq® sea removida de la boca si los signos de efectos excesivos de opioide aparecen durante la administración. El Actiq® es indicado para el tratamiento para el dolor de cáncer penetrante en pacientes con malignidades quienes ya están recibiendo y quienes son tolerantes a la terapia opioide para su dolor de cáncer persistente implícito. El Actiq® es contraindicado en el tratamiento del dolor agudo o post-operativo. Las tabletas y las pastillas sublinguales (por ejemplo, Actiq®) que se pueden utilizar para el dolor agudo o el dolor penetrante tienen ciertas desventajas. Una desventaja, entre otras, es que después de la toma el agente activo en estos agentes farmacéuticos debe ser primero liberado y dispersado antes de que sea disponible para la resorción en forma disuelta. Además, la farmacocinética de absorción de fentanilo del Actiq® pueden variar dependiendo de la fracción de la dosis que es absorbida a través de la mocosa oral y la fracción tragada. Además, ciertas pastillas pueden estar en la forma de un dulce que requiere supervisión médica y puede ser socialmente cuestionable. Existe una necesidad en la técnica para una formulación sublingual que incluye fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, que sea adecuada para el tratamiento efectivo del dolor. BREVE DESCRIPCIÓN Y OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la invención proporcionar una formulación de fentanilo adecuada para administración sublingual para el tratamiento efectivo del dolor. Es un objetivo de ciertas modalidades de la invención proporcionar métodos y composiciones capaces de inducir rápidamente un estado de sedación, analgesia y/o anestesia . Es un objetivo adicional de ciertas modalidades de la invención proporcionar métodos y composiciones para la administración de fentanilo que minimizan la subdosificación y/o sobredosificación de un paciente en necesidad de la terapia de fentanilo. Es un objetivo adicional de ciertas modalidades de la invención proporcionar métodos y composiciones adecuadas para el tratamiento del dolor penetrante en pacientes que reciben el tratamiento de dolor crónico. Es un objetivo adicional de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar un método para la administración sublingual de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, en una cantidad controlada para el tratamiento del dolor.

Es un objetivo adicional de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una forma de dosificación de un analgésico opioide que se puede administrar sublingualmente de una manera la cual causará adsorción sublingual sustancial sin riesgo sustancial de la dosis que pasa en los pulmones del recipiente. Los objetivos mencionados anteriormente y otros se logran en virtud de la presente invención, la cual se dirige en parte a un método para administrar sublingualmente fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, para proporcionar alivio de acción rápida en una formulación en la cual una porción sustancial del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo no será pasada en los pulmones del paciente. En ciertas modalidades la presente invención se dirige a una formulación de fentanilo sublingual que comprende gotitas liquidas discretas que comprenden una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, las gotitas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una formulación de fentanilo sublingual que comprende gotitas liquidas discretas de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; en un portador liquido farmacéuticamente aceptable; y las gotitas que tienen una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 200 mieras, de preferencia de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 100 mieras, más de preferencia de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 70 mieras. En ciertas modalidades preferidas, ninguna de las partículas tiene un diámetro que dejaría el fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo a ser suministrado al pulmón en la administración sublingual. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una dosis unitaria de una formulación de fentanilo sublingual, la dosis unitaria que comprende gotitas líquidas discretas de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; y un portador líquido farmacéuticamente aceptable; y gotitas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una dosis unitaria de una formulación de fentanilo sublingual, la dosis unitaria que comprende gotitas liquidas discretas de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; y un portador liquido farmacéuticamente aceptable; las gotitas que tienen una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 200 mieras, de preferencia de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 100 mieras, más de preferencia de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 70 mieras. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un método para tratar dolor que comprende administrar sublingualmente una formulación de rocío líquida en la forma de gotitas líquidas discretas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras, a un paciente humano que experimenta dolor, la formulación de rocío líquida que comprende una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, dispersada en un portador líquido farmacéuticamente aceptable . En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un método para tratar dolor que comprende administrar sublingualmente una formulación de rocío líquida en la forma de gotitas líquidas discretas que tienen una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 200 mieras, de preferencia de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 100 mieras, más de preferencia de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 70 mieras a un paciente humano que experimenta dolor; la formulación de rocío líquida que comprende una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, dispersada en un portador líquido farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un dispositivo que incluye un depósito que contiene una dosis unitaria de una formulación líquida que comprende una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo en un portador líquido farmacéuticamente aceptable; el dispositivo que tiene un accionador que cuando es accionado suministra la dosis unitaria de la formulación líquida en la forma de gotitas líquidas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras. De preferencia, el dispositivo suministra una dosis terapéuticamente efectiva de la formulación liquida en la forma de gotitas liquidas que tienen una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 200 mieras, de preferencia de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 100 mieras, más de preferencia de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 70 mieras. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un dispositivo de multi-dosis que incluye un depósito que contiene una formulación liquida que comprende fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo en un portador liquido farmacéuticamente aceptable; el dispositivo que tiene un accionador que cuando es accionado suministra una dosis terapéuticamente efectiva de la formulación liquida en la forma de gotitas liquidas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras. De preferencia, el dispositivo suministra una dosis terapéuticamente efectiva de la formulación liquida en la forma de gotitas liquidas que tienen una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 200 mieras, de preferencia de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 100 mieras, más de preferencia de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 70 mieras. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un método para tratar dolor que comprende utilizar un dispositivo de rocío que incluye un depósito que incluye una formulación líquida que comprende fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo en un portador líquido farmacéuticamente aceptable; y un accionador que en el accionamiento suministra una cantidad terapéuticamente efectiva de gotitas. líquidas a ser rociadas del dispositivo que tiene un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un método para tratar dolor que comprende utilizar un dispositivo de rocío que incluye un depósito que incluye una formulación líquida que comprende fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; y un portador líquido farmacéuticamente aceptable; y un accionador que en el accionamiento suministra una cantidad terapéuticamente efectiva de gotitas líquidas que tienen una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente mieras a aproximadamente 200 mieras, de preferencia de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 100 mieras, más de preferencia de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 70 mieras. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un método para tratar dolor penetrante que comprende administrar sublingualmente una formulación de rocío líquida que comprende una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, dispersada en un portador líquido farmacéuticamente aceptable a un paciente humano para tratar el dolor penetrante experimentado por el paciente humano. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un método para tratar el dolor penetrante que comprende administrar sublingualmente una formulación de rocío líquida que comprende una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, dispersada en un portador líquido farmacéuticamente aceptable a un paciente humano quien está recibiendo el tratamiento de dolor crónico, y está experimentando el dolor penetrante. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un método para reducir la variabilidad de paciente a paciente para el tratamiento del dolor penetrante, que comprende administrar sublingualmente a un paciente humano que experimenta el dolor penetrante de una dosis de fentanilo en una formulación de rocío líquida que comprende fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo y un portador líquido farmacéuticamente aceptable la formulación de rocío líquida que es administrada como gotitas líquidas discretas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a un método para reducir la variabilidad de paciente a paciente para el tratamiento del dolor penetrante, que comprende administrar sublingualmente a un paciente humano que experimenta dolor penetrante de una dosis de fentanilo en una formulación de rocío líquida que comprende fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo y un portador líquido farmacéuticamente aceptable la formulación de rocío líquida que es administrada como gotitas líquidas discretas que tienen una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 200 mieras. En ciertas modalidades preferidas, la formulación de rocío líquida además incluye un solvente farmacéuticamente aceptable. De preferencia el solvente farmacéuticamente aceptable es un solvente orgánico que está incluido en una cantidad adecuada para disolver el fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo. En ciertas modalidades preferidas las formulaciones de la presente invención proporcionan un tiempo medio a la concentración en plasma máxima (Tmax) de fentanilo en de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 120 minutos, después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades preferidas las formulaciones de la presente invención proporcionan una concentración en plasma máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 127 pg/ml a aproximadamente 213 pg/ml por 100 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención las formulaciones de la presente invención no incluyen un propelente. En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención son adecuadas para la administración transmucosal , que incluyen, por ejemplo, administración bucal . En ciertas modalidades, la presente invención además se dirige a un método de administrar transmucosalmente fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, a un humano para proporcionar alivio de acción rápida en una formulación en la cual una porción sustancial del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo no será pasada en los pulmones del paciente. En ciertas modalidades preferidas, el área transmucosal es el área bucal de un humano. En ciertas modalidades, la presente invención además se dirige al uso de una formulación como se define anteriormente para la manufactura de un medicamento para el uso como un analgésico, para el tratamiento del dolor agudo y/o dolor penetrante, como una premedicación anestésica, para la inducción de anestesia, como un sedante y/o para el tratamiento de ansiedad. La invención también se dirige a una formulación de fentanilo sublingual que comprende gotitas liquidas discretas de una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; en un portador liquido farmacéuticamente aceptable; las gotitas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras y en la administración a un paciente humano, por lo menos aproximadamente 90% de las gotitas discretas tienen un diámetro medio igual o mayor que aproximadamente 9 pm. En otras modalidades, no más de aproximadamente 5% de las gotitas liquidas discretas tienen un diámetro medio menor que 9 m. En aun otras modalidades, la formulación proporciona una dosis respirable de no más de aproximadamente 5% de la dosis de fentanilo total contenida.

La invención también se dirige a un método para tratar dolor que comprende administrar sublingualmente una formulación de roció liquida en la forma de gotitas liquidas discretas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras a un paciente humano que experimenta dolor y por lo menos aproximadamente 90% de las gotitas liquidas discretas tienen un diámetro medio igual o mayor que aproximadamente 9 pm en la administración a un paciente humano, la formulación de rocío líquida que comprende una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, dispersada en un portador líquido farmacéuticamente aceptable. En ciertas de otras modalidades, no más de aproximadamente 5% de las gotitas líquidas discretas tienen un diámetro medio menor que 9 pm. En otras modalidades, la formulación proporciona una dosis respirable de no más de aproximadamente 5% de la dosis de fentanilo total contenida. La invención también se dirige a un dispositivo de dosis unitaria o bi-dosis para la administración sublingual de un fármaco que comprende: un depósito que contiene una dosis unitaria o una bi-dosis de una formulación líquida que comprende una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo en un portador líquido farmacéuticamente aceptable; y el dispositivo que tiene un accionador que cuando es accionado suministra la dosis unitaria de la formulación liquida en la forma de gotitas liquidas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras y en donde en la ¦ administración a un paciente humano, por lo menos aproximadamente 90% de las gotitas liquidas discretas tienen un diámetro medio igual o mayor que aproximadamente 9 m. En otras modalidades, no más de aproximadamente 5% de las gotitas liquidas discretas tienen un diámetro medio menor que 9 pm. En aun otras modalidades, la formulación proporciona una dosis respirable de no más de aproximadamente 5% de la dosis de fentanilo total contenida. Muchos pacientes con por ejemplo, cáncer, típicamente continúan experimentando dolor moderado a severo a pesar de la terapia analgésica crónica y este puede ocurrir como dolor penetrante intermitente, de manera frecuente debido al incremento en un nivel la actividad del paciente. Los intentos para contrarrestar este tipo de dolor al incrementar la dosis de formulaciones de larga acción de analgésicos de manera frecuente producen bajo comienzo de analgesia y efectos secundarios indeseables de sedación, constipación o nausea y vómito. Sin embargo, en ciertas modalidades la presente invención se dirige a una formulación que de preferencia proporciona un analgésico potente, de acción rápida, que reduce el dolor, tal como dolor penetrante, durante el tiempo requerido y luego de preferencia se disipa muy rápidamente para de esta manera minimizar los efectos secundarios del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo. Para propósitos de la presente invención, los derivados de fentanilo incluyen sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo o los similares. Para propósitos de la presente invención, el "dolor penetrante" se refiere a un dolor que excede un umbral en un paciente que causa incomodidad cognoscible en donde el dolor experimentado por el paciente es de otra manera típicamente controlado por ejemplo, por la terapia analgésica crónica y tolerada. Por ejemplo, el dolor relacionado a enfermedades médicas, tales como cáncer, típicamente fluctuar y pacientes de manera frecuente que reportan la experiencia de inconformidad cognoscible (por ejemplo, dolor penetrante). Típicamente el dolor penetrante es actualmente tratado con formas de dosificación oral de liberación inmediata que pueden tomarse a aproximadamente 45 minutos o más largos para el fármaco que es absorbido y puede dar por resultado un retardo del alivio del dolor penetrante, conforme es opuesto a una formulación de rocío líquida de la presente invención que comienza para proporcionar alivio del dolor penetrante casi inmediatamente después de la administración. Para propósitos de la presente invención, el "tratamiento del dolor crónico" se refiere a un tratamiento de dolor una vez al día o día y noche. El tratamiento de dolor crónico puede ser oral, parenteral, transdérmico u otros medios adecuados de administración. Para propósitos de la presente invención, "sublingual" se define en la presente como debajo de o concerniente al área bajo la legua. Para propósitos de la presente invención el término "administración sublingual" se define en la presente como la administración terapéutica de una composición farmacéutica bajo la lengua. Para propósitos de la presente invención una "cantidad efectiva" de un fármaco es una cantidad efectiva para demostrar una actividad deseada del fármaco. De acuerdo con la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, es una cantidad efectiva para tratar, por ejemplo, reducir perceptiblemente, el dolor en un paciente . Para propósitos de la presente invención los términos gotitas y partículas se pueden utilizar intercambiablemente . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa los perfiles de concentración en plasma media ( ±S . E .) -tiempo después de la administración intravenosa de Fentanilo del Ejemplo 1 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 2 representa los perfiles de concentración en plasma media ( ±S . E .) -tiempo después de la administración de Fentanilo del Ejemplo 1 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 3 representa los perfiles de concentración en plasma media ( ±S . E .) -tiempo después de la administración intravenosa de Fentanilo del Ejemplo 2 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 4 representa los perfiles de concentración en plasma media ( ±S . E .) -tiempo después de la administración sublingual de Fentanilo del Ejemplo 2 (r¡=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 5 representa los perfiles de concentración en plasma media ( ±S . E .) -tiempo después de la administración intravenosa de Fentanilo del Ejemplo 3 {n=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 6 representa los perfiles de concentración en plasma media ( +S . E .) -tiempo después de la administración sublingual de Fentanilo del Ejemplo 3 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 7 representa los perfiles de concentración en plasma media ( ±S . E .) -tiempo después de la administración intravenosa de Fentanilo del Ejemplo 4 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 8 representa los perfiles de concentración en plasma media ( ±S . E .) -tiempo después de la administración sublingual de Fentanilo del Ejemplo 4 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 9 representa los perfiles de concentración en plasma media ( ±S . E .) -tiempo después de la administración intravenosa de Fentanilo del Ejemplo 5 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 10 representa los perfiles de concentración en plasma media ( ±S . E .) -tiempo después de la administración sublingual de Fentanilo del Ejemplo 5 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6. La Figura 11 representa un resumen gráfico del DvlO, Dv50, Dv90 y los valores de registro de la pluma contra la distancia de colocación para resultados viñetados. La Figura 12 representa un resumen gráfico de los valores DvlO, Dv50 y Dv90 contra la colocación del dispositivo de 4 cm al haz de láser para resultados extraídos . La Figura 13 representa un resumen gráfico de los valores DvlO, Dv50 y Dv90 contra la colocación del dispositivo de 7 cm al haz de láser para resultados extra idos . La Figura 14 representa un resumen gráfico de los resultados de colocación del dispositivo al haz de láser para los valores DvlO, Dv50 y Dv90 contra la distancia del dispositivo al haz de láser. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La ruta de administración más simple y mucho más frecuente para agentes farmacológicos es mediante la boca. Para usar este método, un agente farmacológico es típicamente incorporado en una tableta, una cápsula o en una base líquida. La administración oral de un fármaco es extremadamente conveniente, y para muchos fármacos, continuará siendo el método de elección. La absorción de un fármaco en la corriente sanguínea después de tragar una tableta puede variar de paciente a paciente. La absorción del fármaco es típicamente dependiente del movimiento del estómago a los intestinos delgado y grueso y los efectos de secreciones de estos órganos. Además, con la administración oral de un fármaco tal como fentanilo a un paciente, como el fentanilo entra a la corriente sanguínea del paciente a través de los intestinos y pasa a través del hígado del paciente antes de la distribución por todo el cuerpo, hacia arriba del cincuenta por ciento o más del fentanilo se puede remover de la corriente sanguínea del paciente. Este "efecto de primer paso" da por resultado que la ruta oral de administración sea impráctica para fentanilo.

La absorción de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la corriente sanguínea después de la administración oral es significantemente reducida por el efecto de primer paso. Por lo tanto, la ruta oral de administración es impráctica para fentanilo. Otras formas de suministrar tal suministro parenteral, bucal y transdérmico han sido utilizadas para disminuir o evitar este efecto de primer paso para fentanilo. Sin embargo, estas otras formas de suministro tienen ciertas desventajas asociadas con estas. Por ejemplo, la administración parenteral requiere la inyección utilizando una jeringa y aguja, y puede conducir a la necrosis que puede acompañar la administración i.m. de fármacos; Actiq®, una formulación de pastilla de citrato de fentanilo transmucosal requiere que el paciente constantemente chupe la pastilla que está unida a un mango (similar a una paleta) para obtener alivio del dolor efectivo; y Duragesic®, un dispositivo de suministro de fentanilo transdérmico, es adecuado para el tratamiento del dolor crónico, pero no es indicado para el dolor agudo o penetrante. La cavidad oral ofrece un método indoloro, simple de administración de analgésico opioide. Dentro de la cavidad oral, hay tres rutas generalmente reconocidas de administración de un agente activo, específicamente local, bucal y sublingual.

El suministro local está principalmente limitado a aplicaciones considerando los rompimientos que ocurren dentro de la cavidad oral misma, tal como una pequeña ulceración dolorosa . El área mucosa bucal abarca las membranas mucosales del forro interior de las mejillas. La mucosa bucal es sin embargo, menos permeable que el área sublingual. Una de las mayores desventajas asociadas con el suministro de la mucosa bucal de un agente activo ha sido el pasaje relativamente bajo de agentes activos a través del epitelio mucosal, para de esta manera dar por resultado la biodisponibilidad del agente inferior, el cual se traduce en una pérdida sustancial de agente activo utilizable dentro de cada dosificación. El suministro sublingual se logra a través del fondo que recubren las membranas mucosales de la boca. Debido a que la alta permeabilidad y el rico suministro de sangre, se transporta por la vía de la ruta sublingual que da por resultado un rápido comienzo del accionamiento, que proporciona una ruta de suministro apropiada para los fármacos altamente permeables con requerimientos de periodo de suministro cortos y un régimen de dosificación infrecuente . Las formulaciones sublinguales de la presente invención son útiles en el tratamiento de dolor moderado a severo. De preferencia las formulaciones sublinguales de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor penetrante. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención son de preferencia adecuadas para un paciente que recibe la terapia de dolor crónico quienes experimentan el dolor penetrante y está en necesidad de aliviar el dolor agudo . Las formulaciones sublinguales de la presente invención se pueden utilizar para aliviar el dolor de muchas causas, que incluyen pero no estén limitadas a choque, amputación de miembros, lesión por quemadura química o térmica severa, dislocaciones, desgarre de ligamentos, fracturas, heridas y otras lesiones de tejido, cirugía dental, procedimientos y males, dolores del parto y alumbramiento, durante la terapia física, dolor post operativo, envenenamiento por radiación, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), fibrosis epidural (o peridural) , cirugía y laminectomía de la espalda, ciática, crisis de célula falciforme dolorosa, artritis, enfermedad autoinmune, dolor de vejiga intratable y los similares. La administración sublingual de las formulaciones de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, de la presente invención también es de preferencia tratable para el uso en hospicio, particularmente hospicios que se especializan en el cuidado de pacientes con cáncer y SIDA.

En ciertas modalidades preferidas, la administración sublingual de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, puede aliviar o aliviar episodios de dolor penetrante que puede ocurrir en una condición de dolor crónico. En una modalidad adicional, la administración sublingual de fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo se puede utilizar como una terapia adjunta a un régimen de tratamiento convencional para una condición de dolor crónico para aliviar el dolor penetrante. En ciertas modalidades, la invención también proporciona una formulación para el uso como una premedicación anestésica, para la inducción de anestesia, para el uso como un sedante y/o para el tratamiento de ansiedad. La administración sublingual de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, de acuerdo con la presente invención puede ser particularmente benéfica en el paciente con cáncer quien es incapaz de tolerar la administración oral debido a nausea y vómito, disfagia como un resultado de enfermedad o la administración parenteral debido al acceso venoso disminuido, demacración o defectos de coagulación. La administración sublingual de fentanilo de acuerdo con la presente invención de preferencia tiene ventajas potenciales de aun mayor facilidad de uso y rápido comienzo de accionamiento de alivio del dolor. Además, debido a que el drenaje de vena sublingual es sistémico antes que la eliminación del primer paso hepático, portal, se puede evitar. La presente invención de preferencia proporciona formulaciones terapéuticas y métodos para soluciones de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo a ser suministrado mediante bombas de roció sublinguales. En ciertas modalidades preferidas, la administración sublingual de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, es ventajoso sobre otras formas de administración en que no requiere inyección utilizando una jeringa y aguja, evita la necrosis que puede acompañar la administración i.m. de fármacos y evita la necesidad constantemente de chupar una pastilla o paleta. De preferencia la administración sublingual de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, de acuerdo con la presente invención es adecuada para la administración misma. En modalidades preferidas de ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención son ventajosas en que los propelentes tales como propelentes de hidrofluorocarbono tales como clorofluocarbonos volátiles (por ejemplo propelente 12), hidrofluoroalcanos volátiles (por ejemplo 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano) y alcanos volátiles (por ejemplo propano, butano) no se requieren para suministrar el fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, sublingualmente al paciente. De preferencia las formulaciones de la presente invención se suministran como gotitas liquidas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras. Mucho más de preferencia las formulaciones se suministran como gotitas liquidas que tienen un tamaño de distribución de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 200 mieras, de preferencia de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 100 mieras, más de preferencia de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 70 mieras. De preferencia el suministro de la formulación de la presente invención a la mucosa sublingual por la via del roció da por resultado un rápido comienzo de efecto terapéutico del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo. Por ejemplo, en ciertas modalidades las formulaciones de la presente invención proporcionan un tiempo medio a la concentración de plasma máxima (Tmax) de fentanilo en de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 120 minutos, de preferencia en de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 minutos y más de preferencia en de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 minutos después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan una concentración de plasma máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 127 pg/ml a aproximadamente 213 pg/ml por 100 pg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 142 pg/ml a aproximadamente 195 pg/ml por 100 pg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 158 pg/ml a aproximadamente 177 pg/ml por 100 pg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan una concentración de plasma máxima media (CmaK) de fentanilo de aproximadamente 137 pg/ml a aproximadamente 207 pg/ml basado en una dosis 100 pg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 154 pg/ml a aproximadamente 190 pg/ml basado en una dosis 100 pg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 163 pg/ml ao aproximadamente 181 pg/ml basado en una dosis 100 pg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan una concentración de plasma máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 566 pg/ml a aproximadamente 850 pg/ml basado en una dosis 400 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 637 pg/ml a aproximadamente 779 pg/ml basado en una dosis 400 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 672 pg/ml a aproximadamente 744 pg/ml basado en una dosis 400 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan una concentración de plasma máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 1016 pg/ml a aproximadamente 1525 pg/ml basado en un dosis 800 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 1143 pg/ml a aproximadamente 1398 pg/ml basado en una dosis 800 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 1206 pg/ml a aproximadamente 1334 pg/ml basado en una dosis 800 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración de plasma tiempo al infinito (AUCM) de fentanilo de aproximadamente 572 pg"h/ml a aproximadamente 1273 pg'h/ml por 100 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 644 pg'h/ml a aproximadamente 1167 pg'h/ml por 100 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 715 pg'h/ml a aproximadamente 1061 pg'h/ml por 100 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos . En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración de plasma tiempo al infinito (AUCco) de fentanilo de aproximadamente 654 pg'h/ml a aproximadamente 982 pg'h/ml basado en una dosis 100 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 736 pg'h/ml a aproximadamente 900 pg'h/ml basado en una dosis 100 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 777 pg'h/ml a aproximadamente 859 pg'h/ml basado en una dosis 100 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración de plasma tiempo al infinito (AUCco) de fentanilo de aproximadamente 3394 pg'h/ml a aproximadamente 5092 pg'h/ml basado en una dosis 400 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 3818 pg'h/ml a aproximadamente 4667 pg'h/ml basado en una dosis 400 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 4030 pg'h/ml a aproximadamente 4455 pg'h/ml basado en una dosis 400 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración de plasma tiempo al infinito (AUCc ) de fentanilo de aproximadamente 4581 pg'h/ml a aproximadamente 6873 pg'h/ml basado en una dosis 800 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 5154 pg'h/ml a aproximadamente 6300 pg'h/ml basado en una dosis 800 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 5440 pg'h/ml a aproximadamente 6014 pg'h/ml basado en una dosis 800 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración de plasma tiempo de cero al tiempo de la última concentración de plasma cuantificable (AUCT) de fentanilo de aproximadamente 378 pg'h/ml a aproximadamente 1067 pg'h/ml por 100 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 425 pg'h/ml a aproximadamente 978 pg'h/ml por 100 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 472 pg'h/ml a aproximadamente 889 pg'h/ml por 100 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos . En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración de plasma tiempo de cero al tiempo de la última concentración de plasma cuantificable (AUCT) de fentanilo de aproximadamente 378 pg'h/ml a aproximadamente 568 pg'h/ml basado en una dosis 100 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 425 pg'h/ml a aproximadamente 520 pg'h/ml basado en una dosis 100 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 448 pg'h/ml a aproximadamente 497 pg'h/ml basado en una dosis 100 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración de plasma tiempo de cero al tiempo de la última concentración de plasma cuantificable (AUCT) de fentanilo de aproximadamente 2844 pg'h/ml a aproximadamente 4268 pg'h/ml basado en una dosis 400 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 3200 pg'h/ml a aproximadamente 3912 pg'h/ml basado en una dosis 400 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 3378 pg'h/ml a aproximadamente 3734 pg'h/ml basado en una dosis 400 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. En ciertas modalidades adicionales las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración de plasma tiempo de cero al tiempo de la última concentración de plasma cuantificable AUCT) de fentanilo de aproximadamente 4333 pg'h/ml a aproximadamente 6501 pg'h/ml basado en una dosis 800 yg de fentanilo, de preferencia aproximadamente 4875 pg'h/ml a aproximadamente 5960 pg'h/ml basado en una dosis 800 yg de fentanilo, más de preferencia aproximadamente 5146 pg'h/ml a aproximadamente 5689 pg'h/ml basado en una dosis 800 yg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos. De preferencia el fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, se disuelve en un solvente orgánico. Ejemplos de solventes orgánicos que se pueden utilizar para aumentar la solubilidad de fentanilo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un portador tal como por ejemplo, agua, incluye por ejemplo y sin limitación: alcoholes inferiores (por ejemplo alcoholes de C1-4 ) tales como metanol, etanol, alcohol propilico o alcohol butilico; alcoholes de C2-8 que tiene dos o tres grupos hidroxilo, de preferencia glicerol, propilenglicol o butilenglicol ; y polietilenglicoles tales como PEG200 y P EG400 y los similares. Se pueden utilizar mezclas de cualquiera de los solventes mencionados anteriormente. En ciertas modalidades, el solvente es un hidrocarburo no polar, de preferencia un hidrocarburo de C7-18 de una configuración lineal o ramificada, sus alcoholes, ésteres de ácido graso y tr iglicér idos , tal como migliol. En ciertas modalidades preferidas el solvente orgánico es etanol, propilenglicol, polet ilenglicol o combinación de los mismos . De preferencia la cantidad de solvente orgánico para la inclusión en la formulación es por lo menos una cantidad de solvente orgánico necesario para solubilizar adecuadamente el fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, tal que el fentanilo permanece en solución y no precipita. En ciertas modalidades, el solvente orgánico se incluye en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 99.9% en peso de la formulación, de preferencia de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% en peso de la formulación, más de preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de la formulación. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden un alcohol de C2-8 tal como propilenglicol o un polietilenglicol y/o polipropilenglicol de un peso molar promedio de 200 a 4000, o una mezcla de los mismos, además del solvente orgánico descrito anteriormente. El alcohol de C2-8 puede actuar como un cosolvente en combinación con el solvente orgánico. Los polietilenglicoles comercialmente disponibles como Carbowax® (por ejemplo, Carbowax 300 de un peso molar de 300), se puede utilizar. En ciertas modalidades, el solvente es un cosolvente que incluye cualquier de los solventes mencionados en la presente. En ciertas modalidades preferidas, el cosolvente incluye etanol, propilenglicol, polietilenglicol , labrosol, labrafil, transcutol o combinación de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 20% en peso de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de solvente orgánico; y de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% en peso de alcohol de C2~8- En ciertas modalidades preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 15% en peso de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; de aproximadamente 5% a 90% en peso de etanol; y de aproximadamente 0.1% a 40% en peso de propilenglicol . En ciertas modalidades preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10% en peso de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% en peso de etanol; y de aproximadamente 1% a aproximadamen e 30% en peso de propilenglicol. En ciertas modalidades preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.8% en peso de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de etanol; y de aproximadamente 4% a aproximadamente 6% en peso de propilenglicol. En ciertas modalidades preferidas, la composición de acuerdo con la invención comprende en un volumen 1 mi : de aproximadamente 100 pg/ml a aproximadamente 800 yg/ml de base de fentanilo, aproximadamente etanol al 50%, aproximadamente propilenglicol al 5.2% y agua qs a 1 mi . En ciertas modalidades el fentanilo se emplea en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de formas de sal adecuadas de fentanilo para el uso de acuerdo con la presente invención incluye por ejemplo y sin limitación, las formas de sal de clorhidrato, cloruro, sulfato, tartrato o citrato. En ciertas modalidades preferidas, el fentanilo se emplea como la base libre en las formulaciones de la presente invención. En ciertas modalidades preferidas, el fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del miso o derivado del mismo, será empleado en la formulación a una concentración de aproximadamente 0.05 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, de preferencia de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, más de preferencia de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml (donde el peso se expresa como peso de base libre de fentanilo) . En ciertas modalidades preferidas, la cantidad de fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; suministrada por dosis unitaria es aproximadamente 10 pg a aproximadamente 10 mg, de preferencia de aproximadamente 25 pg ato aproximadamente 5 mg, más de preferencia de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 1600 µ?. En modalidades preferidas de la presente invención, la formulación es una solución. En ciertas modalidades alternantes, la formulación es una suspensión. Cuando la formulación de la presente invención es una suspensión, puede ser necesario agitar la composición antes del rociado. En ciertas modalidades preferidas, después el fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, se disuelve en el solvente orgánico, la formulación de preferencia se incluye en portador liquido para el suministro del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, por la vía de un dispositivo de roció. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a agua, solución reguladora, solución salina, solución salina regulada, solución de dextrosa, propilenglicol , polietilenglicoles , migliol y los similares. En una modalidad especifica, un portador que se puede utilizar en la formulación farmacéutica de la presente invención es solución salina regulada con fosfato o una solución salina regulada. En ciertas modalidades preferidas el portador es agua. En ciertas modalidades, el agua en la formulación está presente en la forma de una solución reguladora acuosa. La solución reguladora de preferencia se adapta para estabilizar el pH de la formulación al pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 12, de preferencia al pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 10, más de preferencia de aproximadamente 8 a aproximadamente 9.5. Los sistemas de la solución reguladora para el uso de acuerdo con la presente invención incluyen por ejemplo y sin limitación acetato de sodio/ácido acético, acetato de araonio/edentato de disodio, ácido bórico/hidróxido de sodio, ácido ortofosfórico/hidróxido de sodio, hidrógeno carbonato de sodio/carbonato de sodio, hidrógeno ortofosfato de disodio/ácido cítrico y los similares. Otros componentes tales como conservadores, antioxidantes, surfactantes , aumentadores de absorción, aumentadores de viscosidad o polímeros formadores de película, agentes espesantes, diluyentes, agente colorantes, agentes sabori zantes , modificadores del pH, edulcorantes o agentes enmascarantes de sabor también se pueden incorporar en la composición. Los agentes colorantes adecuados incluyen óxidos de hierro rojo, negro y amarillo y tintes FD&C tales como Azul No. 2 FD&C, Rojo No. 40 FD&C y los similares. Los agentes saborizantes adecuados incluyen menta, frambuesa, orozuz, naranja, limón, toronja, caramelo, vanilla, sabores cereza-uva, combinaciones de los mismos y los similares. Los modificadores de pH adecuados incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido maleico, hidróxido de sodio y los similares. Los edulcorantes adecuados incluyen aspartame, acesulfame K, taumático y los similares. Los agentes enmascarantes de sabor adecuados incluyen bicarbonatote sodio, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina , adsorbatos y los similares . Los aumentadores de absorción para el uso de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, polisorbatos , ésteres de sorbitan, copolimeros de bloque de poloxámero, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-40 hidrogenado, glicéridos de caprilocaproilo macrogol-8, glicéridos caprilico/capricho PEG-8, lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo, éter laurilico de polietileno, etoxidiglicol , mono-di-caprilato de propilenglicol , monocaprilato de glicerol, ácidos grasos de glicerilo (Cs-Cis) etoxilados, ácido oleico, ácido linoleico, caprilato de glicerilo/caprato, monooleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, triglicéridos caprilicos /cápricos , nonilfenoles etoxilados, estearatos PEG-(8-50), ésteres PEG-ß de aceite de olivo, ésteres de PEG-6 de trioleina, lecitina, succinato de polietilenglicol de tocoferilo d-alfa 1000, policarbonato, glicocholato de sodio, taurocholato de sodio, ciclodextrinas , ácido cítrico, citrato de sodio, triacetina, combinaciones de los mismos, y los similares. En ciertas modalidades preferidas, el aumentador de absorción es triacetina. En ciertas modalidades preferidas en donde un aumentador de absorción se incluye en la formulación, el aumentador de absorción se incluye en una cantidad de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10% en peso de la formulación, de preferencia en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso de la formulación. Los agentes de volumen para el uso de acuerdo con la presente invención incluyen por ejemplo, celulosa microcristalina , manitol, xilitol, almidones y los similares. En ciertas modalidades preferidas, el agente de volumen es manitol. En ciertas modalidades preferidas en donde el agente de volumen se incluye en la formulación, el agente de volumen se incluye en una cantidad de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10% en peso de la formulación, de preferencia en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso de la formulación. Los polímeros formadores de película para el uso de acuerdo con la presente invención pueden servir para disminuir la fineza del rocío, el ángulo rociador y de preferencia la dispersión al incrementar la viscosidad de la composición. Como un polímero formador de película, goma de gelan, goma de xantano, carboximet.il celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa , metilcelulosa , etilcelulosa , gelucire, poloxámeros, ácido algínico, éster de propilengl icol , alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), copolimero de PVP/PVA, lubrajel, polímero de carboxivinilo, polímeros de ácido acrílico y copolímeros, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, combinaciones de los mismos y los similares se pueden utilizar. En ciertas modalidades, un incremento en la viscosidad de la solución utilizando polímeros formadores de película o los similares proporciona un incremento en el tamaño de gotita cuando es administrado desde el dispositivo de rocío. La química del polímero y el peso molecular del polímero también puede influenciar el diámetro de las gotitas . En ciertas modalidades, las formulaciones de acuerdo con la invención de preferencia se envasan como una solución de volumen que contienen múltiples dosis en un sistema de rocío de bomba que comprende un contenedor sellado ajustado con una bomba contadora. En ciertas modalidades alternativas las formulaciones de acuerdo con la invención de preferencia se empaquetan como una solución de dosis unitaria individual en un sistema de rocío de bomba de dosis unitaria individual que comprende un contenedor sellado ajustado con una bomba. Típicamente un paciente se trata mediante la administración sublingualmente de 1 a 2 acciones, de la bomba de rocío. Otra ventaja de suministrar el rocío sublingual es la habilidad a pacientes fácilmente titulados por 1 o 2 dosis como es requerido por una acción individual. Esto no es típicamente el caso con otras formas de suministrar el fármaco (parches, pastillas, tabletas, supositorios). Los rocíos de accionamiento de bomba se caracterizan en requerir la aplicación de presión externa por accionamiento, por ejemplo, manual externa, presión mecánica o eléctricamente iniciada. Este es en contraste para sistemas presurizados , por ejemplo, rocíos de aerosol impulsados por propelente, donde el accionamiento típicamente se logra mediante la liberación controlada de presión por ejemplo, mediante la abertura controlada de una válvula. En ciertas modalidades los rocíos de bomba son preferidos como el uso de un rocío de bomba con la formulación de la presente invención que permite la administración de gotitas o partículas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras y/o de preferencia que tienen una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 200 mieras, de preferencia de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 100 mieras, más de preferencia de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 70 mieras. Este es en contraste un sistema presurizado que puede dar por resultado partículas menores que 5 mieras. Las gotitas líquidas o partículas que tienen un diámetro de menos de aproximadamente 5 mieras tienen el potencial para entrar en los pulmones de un humano en administración. Tal entrada en los pulmones podría conducir a un incremento en la variabilidad de paciente a paciente en absorción del fentanilo. Además, la absorción de fentanilo en los pulmones podría conducir a una absorción incrementada y efectos secundarios incrementados, que incluyen depresión respiratoria la cual puede ser fatal. En ciertas modalidades preferidas, el tamaño de gotita de las formulaciones suministradas además proporciona un incremento en el área de superficie al ser rociadas sublingualmente como es opuesta a ser colocada bajo la lengua con por ejemplo, un gotero. En ciertas modalidades preferidas, el dispositivo de suministro es un dispositivo tal como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,866,566; 6,877,672; 6, 772, 915; 6, 725, 857; 6, 705, 493; 6, 679, 248; 6, 578, 741; 6, 527, 144; 6, 84, 715; 6, 478, 196; 6, 461, 322; 6,446, 839; 6, 427, 878; 6, 367, 473; 6, 364, 166; 6, 321, 942; 6, 234, 366; 6, 227, 413; 6, 059, 151; 6, 059, 150; 6, 055, 979; 5, 944, 222; , 901, 883; 5, 813, 570; 4, 565, 302; 4, 532, 967; 6, 964, 381; 6, 860, 411; 6, 824, 020; 6, 817, 490; 6, 585, 172; 6, 443, 370; 6,427,680; 6,425,499; 6,401,987; 6,398,074; 6,264,065; 5,950,877; 5,328,099; 5,301,846; y los similares que son descritos en ciertas modalidades como son adecuados para la administración nasal. Otros dispositivos adecuados para el uso de acuerdo con las formulaciones de la presente invención son descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,808,085; 6,736,293; 6, 732, 955; 6, 708, 846; 6, 626, 379; 6, 626, 330; 6, 626, 328 6, 454, 185; 6, 427,876; 6, 427, 684; 6, 419, 167; 6, 05, 903 6, 352, 181; 6, 308, 867; 6, 257, 461; 6, 257, 54; 6, 250, 509 6, 227, 415; 6, 209, 760; 6, 179, 164; 6, 109, 547; 6, 062, 430 6, 026, 992; 5, 992, 704 ; 5, 992, 703; 5, 988, 49; 5, 967, 369 , 964, 17; 5, 950, 879; 5, 938, 125; 5, 927, 559; 5, 921, 444 , 893, 484; 5, 875, 938; 5, 862, 962; 5, 860, 567; 5,816, 504 , 813, 570; 5,803,311; 5,791, 518, 5, 692, 650; 5, 655, 689 , 584, 417; 5, 520, 337; 5,519, 980; 5, 482, 193; 5, 469, 989 ,443, 185; 5, 439, 177; 5, 437, 398; 5, 427,280; 5, 395, 032 , 375, 745; 5, 368, 201; 5, 366, 122; 5, 366, 122; 5, 335, 823 , 326, 000; 5, 323, 936; 5,316, 198; 5, 301, 841; 5, 295, 628 , 289, 946; 5, 277, 334 ; 5, 257, 726; 5, 228, 586; 5, 209, 375 , 203, 840; 5, 147, 087; 5, 115, 980; 5, 110, 052; 5,011,046 4, 958, 752; 4, 946, 069; 4,944,430; 4, 934, 568; 4, 921, 142 4, 871, 092; 4, 830, 284; 4, 826, 048; 4, 823, 991; 4, 821, 923 4, 817, 829; 4, 776, 498; , 762, 75; 4, 728, 008; 4,726, 747 4, 694, 977; 4, 694, 976; 4, 566, 611; 6, 851, 583; 6, 824, 021 6, 779, 690; 6, 776, 312; 6, 971, 559; 6,948, 640; 6, 945, 473; 6, 938, 802; 6, 933, 850; 6, 929, 156; 6, 918, 514; 6, 913, 205; 6, 866, 168; 6, 832, 072; 6, 830, 163; 6, 817, 490; 6, 817, 489; 6, 811, 060; 6, 811, 057; 6, 805, 301; 6, 805, 263; 6, 789, 750; 6,789,706; 6, 786, 369; 6,783,035; 6, 772, 913; 6, 769, 579; 6, 758, 371; 6, 752, 298; 6,742, 677; 6, 705, 062; 6, 698, 627; 6, 698, 623; 6, 663, 019; 6, 659, 314 ; 6, 659, 307; 6, 655, 550; 6, 655, 549; 6, 651, 846; 6, 601, 735; 6, 595, 395; 6, 592, 010; 6, 588, 629; 6, 581, 852; 6, 571, 991; 6, 554 , 160; 6, 536, 635; 6, 527, 149; 6, 527, 148; 6,488,185; 6, 471, 097; 6, 60, 781; 6, 60, 740; 6, 60, 38; 6, 4 6,841; 6, 422, 429; 6,409, 049; 6, 398, 079; 6, 360, 919; 6, 349,856; 6, 345, 737; 6, 343, 22; 6, 662, 561; 6, 315, 169; 6,273, 303; 6,273, 300; 6, 261, 274; 6, 257, 457; 6, 234 , 363; 6, 23 , 168; , 6, 221, 054; 6,209,759; 6, 189, 741; 6, 186, 371; 6, 155, 496; 6, 119, 897; 6,105,826; 6, 021, 930; 6, 012, 615; 5, 988, 496; 5, 950, 871; 5, 931, 386; , 850, 948 ; 5,803,318; 5,799, 810; 5, 769, 325; RE35, 683; , 692, 492; 5, 568, 884; 5, 566, 865; 5, 511, 698; 5,482, 188; ,476, 198; 5,366, 115; 5, 337, 923; 5,249,713; 5, 237, 797; , 234, 135; 5, 226, 563; 5, 190, 192; 5, 176, 296; 5, 127, 548; 4, 966, 313; 4,91,840; 4,245,967; 4,030,667; y los similares . Todas las patentes citadas en la presente son incorporadas por la presente por referencia en sus totalidades. Aunque los dispositivos de suministro divulgados en las patentes descritas anteriormente pueden ser adecuados para la administración nasal o inhalación, de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención los dispositivos de suministro son específicamente adaptados para ser adecuados para la administración sublingual de una formulación líquida. En ciertas modalidades, los dispositivos utilizados para practicar la presente invención incluyen componentes hechos de Pfeiffer of America, Inc., por ejemplo, artículo de dispositivo de dosis unitaria de sublingual de Pfeiffer of America, Inc. número de referencia 72772. En otras modalidades, el dispositivo es el ensamble aplicador de dosis unitaria sublingual de Pfeiffer of America, Inc. De preferencia el dispositivo de acuerdo con la presente invención es adaptado para suministrar sublingualmente la formulación sublingual de una manera controlada de preferencia tal que solamente las gotitas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras, de preferencia por lo menos aproximadamente 20 mieras, más de preferencia un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mieras son suministradas al paciente. Más de preferencia solamente las gotitas que tienen una distribución de tamaño en el intervalo de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 200 mieras, de preferencia de aproximadamente 20 mieras a aproximadamente 100 mieras, más de preferencia de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 70 mieras. De preferencia el suministrador es construido de tal manera que se puede llevar y simultáneamente operar con seguridad con los dedos, o con tres dedos de una mano y se puede utilizar, por ejemplo, en la manera de un roció sublingual. El suministrador puede ser construido como un suministrador disponible el cual, después del vaciado de la cámara media, no tiene que ser rellenado y por lo tanto puede ser construido como un componente estándar simple, que recibe la bomba, la formulación, los canales y opcionalmente, válvulas o cierres dentro de moldeado exterior, que en vista lateral puede ser de forma T o forma Y aproximadamente. Si el suministrador va a ser vaciado en una sola carrera de bomba en porciones sucesivas o en una carrera de bomba completa y no va a ser rellenada, entonces el suministrador puede ser sustancialmente cerrado a ustadamente con respecto al exterior en la posición de partida. En ciertas modalidades preferidas, el dispositivo de suministro (por ejemplo, tal como un dispositivo de bomba de rocío) incluye un mecanismo de cierre. De preferencia el mecanismo de cierre permite la administración de solamente una dosis unitaria y de preferencia previene el abuso del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, al permitir solamente la administración de una dosis y el bloqueo de administración adicional para un cierto y/o predeterminado periodo de tiempo. En ciertas modalidades, después de uno o más ciclos de accionamiento el accionador puede ser automáticamente transferido en la posición cerrada, de modo que para realizar un siguiente ciclo de accionamiento aleatoriamente o deliberadamente una liberación debe tomar lugar. El cerramiento puede tomar lugar en la posición de partida, posición de accionamiento y/o una posición intermedia y puede actuar tanto contra el accionamiento como contra el retorno o contra uno de estos movimientos solos y varias posiciones de cerramiento con la misma o diferente acción de cerramiento son posibles. En ciertas modalidades, el dispositivo puede ser predosificado o alternativamente, el dispositivo puede ser dosificado por el dispositivo. Los dispositivos predosificados de preferencia contienen dosis previamente medidas o una fracción de dosis en algún tipo de unidades (por ejemplo, la cantidad de dosis unitaria individual de solución, ampollas individuales o múltiples u otras cavidades) que se pueden incluir en el dispositivo durante la manufactura o por el paciente antes del uso. Las unidades dosificadas por el dispositivo típicas tienen un depósito que contiene suficiente formulación para dosis múltiples que son suministradas como rocíos medidos por el dispositivo mismo cuando son activados por el paciente. Los factores importantes para considerar con la manufactura del dispositivo son la reproductibilidad de la dosis, la pluma de roció y la distribución de tamaño de particula/gotita , que puede afectar el suministro del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, bajo la lengua. Manteniendo la reproductibilidad de estos parámetros a través del periodo de fechación de aspiración y asegurar la funcionalidad del dispositivo (por ejemplo, mecanismo de roció, características electrónicas, sensores) a través de su tiempo de vida bajo las condiciones de uso del paciente es importante como cualquier alteración en estos parámetros podría conducir a la variabilidad en dosificación y absorción, la cual podría conducir a efectos secundarios potenciales. La dosis administrada de la formulación de fármaco de rocío puede ser dependiente del diseño, reproductibilidad y características de desempeño del sistema de cierre del contenedor. Un dispositivo adecuado que proporciona la distribución de tamaño de gotita/partícula deseada es un factor importante para el correcto desempeño del producto de fentanilo. Los parámetros de accionamiento (por ejemplo, tiempos de fuerza, velocidad, contención y retorno) también debe ser considerado con respecto al dispositivo. Por otra parte, el dispositivo debe ser compatible con componentes de formulación. Además, el dispositivo debe ser diseñado para prevenir la dosificación parcial del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, la formulación cuando es utilizada de acuerdo con las instrucciones del paciente para el uso. Un dispositivo típico incluye una base unitaria, un accionador de descarga, un orificio para la formulación a ser liberada del dispositivo y un medio de depósito. De preferencia un depósito se proporciona que como una cámara de suministro se rellena ya sobre la producción del dispositivo. El medio de depósito de preferencia define un contenido medido de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, a ser descargado en una activación individual. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, un depósito, o un espacio del mismo que recibe el medio es de preferencia una forma alargada de preferencia que tiene un espesor de pared el cual está constante sobre la circunferencia y longitud del cuerpo de depósito. El cuerpo de depósito se puede formar simplemente por una sección de un hueco cilindrico de un plástico, acero, tal como acero inoxidable, material transparente, tal como vidrio o los similares de modo que su producción es muy simple. De preferencia un cuerpo accionador se proporciona sobre una unidad del dispositivo, que es movible relativo al orificio para descargar la activación. Este cuerpo, en el curso del movimiento de accionamiento, abre un cierre de una cámara, por ejemplo mediante perforación. El espacio dentro de esta cámara se puede juntar directamente el medio en el depósito, acomodar el cuerpo de abertura o el depósito por lo menos en parte y configurado como un espacio de presión el cual antes de ser abierto está a una presión elevada. El cuerpo de abertura se puede formar directamente por el depósito . De preferencia durante una parte del viaje de accionamiento después de la posición de partida una presión elevada se acumula. En una porción subsecuente del movimiento de accionamiento que continua en la misma dirección, el medio se releva de la presión a uno de los lados y se comunica con el orificio medio sobre este lado. Como tal, debido a la presión de accionamiento sobre el lado, el medio se empuja del depósito y a través del orificio. Típicamente conforme la formulación líquida deja el orificio, las gotitas líquidas siguen una trayectoria la cual es influenciada por la forma del orificio del dispositivo. En ciertas modalidades, el tamaño de gotita, geometría de rocío y el patrón de rocío son dependientes del diseño de la bomba y/o las propiedades de la formulación. En ciertas modalidades, la orientación del accionador, diseño de la bomba y las propiedades de la formulación influenciarán la simetría de rocío y la forma. En ciertas modalidades, el dispositivo de la presente invención además incluye un tapón. De preferencia el tapón comprende un material que evita o sustancialmente evita la absorción del fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo. Un tapón adecuado para el uso de acuerdo con el dispositivo de la presente invención es, por ejemplo, un tapón marcado por West Pharmaceutical Services, Inc. En ciertas modalidades preferidas, el tapón tiene la siguiente composición y característica: 1) elastómero: bromobutilo y/o clorobutilo; 2) refuerzo : material inerte; y 3) sistema de curación: no convencional. En ciertas modalidades, el dispositivo además incluye un empaque. De preferencia el empaque comprende un material que evita o sustancialmente evita la absorción del fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo. Un empaque adecuado para el uso de acuerdo con el dispositivo de la presente invención es, por ejemplo, un tapón marcado por West Pharmaceutical Services, Inc. En ciertas modalidades preferidas, el empaque tiene la siguiente composición y característica: 1) elastómero: bromobutilo y/o clorobutilo; 2) reforzador : material inerte; y 3) sistema de curación: no convencional. La distribución de tamaño de gotita se puede determinar al utilizar cualquier método confiable conocido para uno de habilidad en la técnica. Uno de tal método usa dispositivos de difracción láser, tal como, por ejemplo, el Malvern Spraytec® con software RT Sizer. Un dispositivo Malvern Mastersizer S, por Malvern Instruments Limited (U.K.), también se puede utilizar para determinar la distribución de tamaño. Un Malvern Mastersize S es un analizador de tamaño de partícula modular que ofrece versatilidad de medición. Este puede medir el tamaño de gotita de rocío así como las muestras de humedad y sequedad. Las partículas de sub-micras a unos cuantos milímetros se pueden medir con el Malvern Mastersizer S. Además, las estaciones de accionamiento automatizadas para las pruebas de bioequivalencia in vitro comparativas u otras pruebas para disminuir la variabilidad asociada con el accionamiento manual también se puede utilizar cuando se determina la distribución de tamaño de gotita. Cualquiera de tales estaciones de accionamiento automatizadas conocidas para uno de habilidad puede ser aplicable en practicar la presente invención. Un ejemplo de tal dispositivo es la MightyRunt Actuation Station por Innova Systems, Inc. En una modalidad preferida, un MightyRunt está ajustado con un aditamento de ventilador de escape. En una modalidad adicional, el MightyRunt además está ajustado con un Mettler Toledo balance Modelo AT201. Otros agentes activos Aunque la invención descrita en la presente ha sido descrita con respecto a fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo, se contempla que otros agentes farmacéuticos activos, particularmente aquellos adecuados para la administración sublingual, se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, en ciertas modalidades, otros analgésicos opioides que son adecuados para la administración sublingual se pueden utilizar en lugar del fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo. Ciertos analgésicos opioides para el uso de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo y sin limitación, alfentanilo, sufentanilo, buprenorfina , butorfanol, codeina, hidrocodona, hidromorfona , levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfeno, propoxifeno, tramadol y los similares . En ciertas modalidades el compuesto activo es un analgésico, antagonista opioide, agente anti-migraña, agente anti-emético , agente anti-epiléptico, agente anti-hipertenso, agente anestésico, canabinoide, antagonista de canabinoide, agonista inverso de canabinoide, endocanabinoide , encefalina, análogos o derivados de los mismos o mezclas de los mismos. Los analgésicos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeina, fenpipramida , hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, piritramida, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, análogos o derivados de los mismos o mezclas de los mismos. Los antagonistas opioides útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, naloxona, naltrexona, nalmefeno, análogos o derivados de los mimos o mezclas de los mismos. Loa agentes anti-migraña útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, alcaloides ergot, proxibarbal, lisurida, metisergida, clonidina, pizotifeno, análogos o derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Los agentes anti-eméticos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a bromoprida, domperidona, granisetron, ondansetron, tropisetron, metoclopramida , piridoxina, escopolamina , tietilperazina, análogos o derivados de los mismos o mezclas de los mismos . Los agentes anti-epilépticos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a barbituratos , carbamazepina, ethbsuximida , mesuximida, fenitoina, primidona, sultiam, ácido valproico, vigabatrina, análogos o derivados de los mismos o mezclas de los mismos. Los agentes anti-hipertensos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a diltiazem, clonidina, nifedipina, verapamil, isosorbida-5-mononitrato, nitratos orgánicos, agentes utilizados en el tratamiento de desórdenes del corazón, análogos o derivados de los mismos o mezclas de los mismos. Los anestésicos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a benzocaina, bupivacaina, dibucaina, etidocaina, levobupivacaina , lidocaina, mepivacaina, oxibuprocaina , piperocaina, prilocaina, procaina, proparacaina, ropivacaina, tetracaina, xilocaina, desflurano, enflurano, isoflurano, sevoflurano, benzonatato, diclonina, cetamina, fenol, propofol, análogos o derivados de los mismos o mezclas de los mismos. Los canabinoides útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a delta-8-tetrahidrocanabinol , delta-9-tetrahidrocanabinol, canabidol, olivetol, canabinol, canabigerol, nabilona, ácido delta-9-tetrahidro canabinótico, el homologino de ácido canabinoide 3-dimetilnepti 11 carboxilico no psicotrópico, delta-8-tetrahidrocanabinol , sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, complejos de los mismos, derivados de los mismos o mezclas de los mismos. Un canabinoide particularmete preferido es delta-9-tetrahidrocanabinol, también conocido como dronabinol. Además, los agentes activos que tienen un índice o intervalo terapéutico estrecho (por ejemplo, en donde las variaciones pequeñas en los niveles de sangre del fármaco causan cambios en la eficacia o toxicidad de ese fármaco) debe ser particularmente adecuado para el uso de acuerdo con la presente invención. Tales agentes activos incluyen por ejemplo y sin limitación, digoxina, levotiroxina , aminoglicósidos (por ejemplo, gentamicina, tobramicina) , antiarritmicos (por ejemplo, proca inamida , quinidina) , teofilina, antineoplásicos , busulfan, metotrexato, 6-MP, carboplatino , antidepresivos (por ejemplo, litio), anticonvulsionantes (por ejemplo, fenitoina, carbamazepina, valproato de sodio, ácido valproico) , ant ipsicóticos , anticoagulantes (por ejemplo, warfarina) , ciclosporina y los similares . La presente invención ahora será más completamente descrita con referencia a los ejemplos acompañantes. Sin embargo, debe ser entendido, que la siguiente descripción es ilustrativa solamente y no debe ser tomada de ninguna manera como una restricción sobre la generalidad de la invención especificada anteriormente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE MODALIDADES PREFERIDAS EJEMPLO 1 En el Ejemplo 1, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0.5 mg/ml. La formulación se lista en la Tabla 1 enseguida: Tabla 1 Ingrediente Por ciento Concentración de Base por ciento para hacer de Fentanilo 0.5 mg/ml % de Etanol (v) 20 % de Propilenglicol 5 (v) % de Agua DI (v) QS EJEMPLO 2 En el Ejemplo 2, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0.5 mg/ml. La formulación se lista en la Tabla 2 enseguida: Tabla 2 Contiene citrato de fentanilo equivalente a 0.5 mg/ml de la base de fentanilo. EJEMPLO 3 En el Ejemplo 3, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0.5 mg/ml. La formulación se lista en la Tabla 3 enseguida: Tabla 3 EJEMPLO 4 En el Ejemplo 4, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0.5 mg/ml. La formulación se lista en la Tabla 4 enseguida : Tabla 4 Ingrediente Por ciento % de Triacetina (wt) 0.5 Concentración de Base por ciento para hacer de Fentanilo 0.5 mg/ml % de Etanol (v) 20 % de Propilenglicol 5 (v) % de Solución QS Reguladora (v) EJEMPLO 5 En el Ejemplo 5, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0.5 mg/ml. La formulación se lista en la Tabla 5 enseguida : Tabla 5 Preparación de Formulaciones (Ejemplos 1 - 5) 1. La cantidad calculada de la base de Fentanilo o citrato de Fentanilo se pesó en un contenedor de vidrio destarado. 2. La cantidad calculada de alcohol se adicionó al contenedor y se mezcló para disolver el fentanilo. 3. El propilenglicol se pesó y se adicionó a la solución de fentanilo. 4. El agua o Solución Reguladora o Migliol se pesó, se adicionó a la solución de fentanilo y se mezcló durante 2 min. 5. Los ingredientes inactivos (Manitol, Triacetina o TW80) se adicionaron al final y se mezclaron bien. 6. La solución final se giró en vórtice durante 3 min. Después del mezclado, las formulaciones se almacenaron en el refrigerador para estudios adicionales . EJEMPLO 6 En el Ejemplo 6, tres conejos que pesan 2-3 kg se utilizaron para estudiar la biodisponibilidad de la administración sublingual de los Ejemplos 1-5 en comparación con la inyección IV de la formulación como una referencia. Los conejos primero se anestesiaron mediante gas de Isoflurano como sea necesario para conservar los conejos inmovilizados durante aproximadamente 15-20 min. Para cada formulación, los conejos de estudio recibieron una dosis individual de 0.1 mi (equivalente a 50 iq de base de fentanilo) mediante la administración sublingual e IV. Para los estudios sublinguales, la dosis de formulación liquida se administró debajo de la lengua utilizando una botella de roció. Las muestras de sangre (1 mi por muestra) se obtuvieron a través de un catéter instalado dentro de la vena de la oreja. Las muestras de sangre se recolectaron en lineas de base de tiempo cero y en 5, 10, 20, 45, 60 y 120 min después de la dosis individual. Las muestras se enfriaron inmediatamente y el plasma se separó mediante centrifugación dentro de 2-3 hrs de la recolección sanguínea. Las muestras se almacenaron a -20°C hasta el análisis. Después de recuperarse de la anestesia, los animales se regresaron a sus jaulas. Estos animales se dejaron reposar en jaulas durante por lo menos 5-7 días antes ellos se pudieran reutilizar para pruebas adicionales. Recolección de Plasma & Separación La sangre se recolectó de conejos en tubos de 3 mi que contienen EDTA al 7.5% y centrifugada a 3,000 RPM durante 15 min para remover las células sanguíneas y otros materiales insolubles. El plasma se decantó en un tubo silanizado y se conservó congelado a -20°C hasta el análisis . Extracción de Plasma Para cada muestra de plasma (0.5 mi), se adicionó 100 µ? de Sufentanilo (IS) y 100 L de NaOH 5M (para la desnaturalización de proteína) . El Fentanilo se extrajo con 1 mi de 1-clorobutano al girar en vórtice el mezclado durante 15 min. Después de la centrifugación a 12000 RPM durante 5 min y secado por congelación durante 10 min (para romper cualquier emulsión) , la capa orgánica superior se decantó y se evaporó a sequedad utilizando una corriente suave de nitrógeno. El residuo de extracción se reconstituyó con 100 µ? de metanol después al girar en vórtice el mezclado durante 5 min y la sonicación durante 3 min, entonces un volumen 3 µ? se inyectó en el sistema GC- S . Resultados y Discusión Perfiles de Concentración de Plasma vs Tiempo Los perfiles de concentración de plasma-tiempo de Fentanilo en conejos después de la administración IV y sublingual de 0.1 mi (equivalente a 50 yg de base de fentanilo) se dan en las siguientes tablas (Tablas 6A-10B) . Las Tablas 6A y 6B proporcionan los perfiles de concentración de plasma-tiempo para el Ejemplo 1.

Tabla 6A (Ejemplo 1 intravenosa) Tabla 6B (Ejemplo 1 sublingual) TIEMPO (mili) Rl(ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) PRO . DESV. STD. GENERAL 5 412.1095 370.7992 391.454361 29.210825 205.5274 . 279.3298 755.3469 413.401352 52.186202 539.2677 627.0507 712.651 1 626.323191 86.693973 45 618.9493 387.7606 503.35497 163.47506 60 349.3563 218.14 498.3773 355.291 188 140.2129 90 245.8519 249.5091 231.7688 242.376606 9.3668848 120 214.1339 162.9939 199.6146 192.247465 26.353936 En las Tablas 7A y 7B están los perfiles concentración de plasma-tiempo para el Ejemplo 2. Tabla 7A (Ejemplo 2 intraveno Tabla 7B (Ejemplo 2 sublingual) En las Tablas 8A y 8B están los perfiles concentración de plasma-tiempo para el Ejemplo 3.

Tabla 8A (Ejemplo 3 intravenosa) Tabla 8B (Ejemplo 3 sublingual) En las Tablas 9A y 9B están los perfiles de concentración de plasma-tiempo para el Ejemplo 4. Tabla 9A (Ejemplo 4 intravenosa) Tabla 9B (Ejemplo 4 sublingual) TIEMPO (mili) Rl(ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) P OM. GEN ERAL DESV. STD. 5 250.8854 481.6146 459.2779 397.259297 127.25455 10 478.074 577.9594 614.8479 556.960446 70.76361 20 587.8195 465.9229 518.4341 524.058824 61.142626 45 538.3245 499.217 449.574 495.705206 44.479353 60 367.4361 452.9817 442.7566 421.058147 46.718636 90 309.5538 571.0487 202.8722 361.158215 189.43533 120 205.6531 195.7282 427.1927 276.191346 130.86513 En las Tablas 10A y 10B están los perfiles de concentración de plasma-tiempo para el Ejemplo 5. Tabla 10A (Ejemplo 5 intravenosa) Tabla 10B (Ejemplo 5 sublingual) Parámetros Farmacocinéticos Los parámetros farmacocinéticos de concentración plasma Pico (Cmax) , Tiempo para alcanzar Cmax (Tmax) , Vida Media {t1/2) , Área bajo la curva (AUC) y evacuación de cuerpo Total (CL) obtenidos después de las administraciones del fármaco sublingual o IV son tabuladas en las siguientes tablas (Tablas 11-15) . También, las curvas de concentración de plasma-tiempo después de la administración de dosis IV y sublingual de Fentanilo se muestran en las Figuras Tabla 11 (Ejemplo 1 intravenosa y sublingual) Tabla 12 (Ejemplo 2 intravenosa y sublingual) Tabla 13 (Ejemplo 3 intravenosa y sublingual) RUTA DE AUC TMAX CMAX VD Cl ADMINISTRACIÓN (min*ng/ml) (min) (min) (ng/ml) (mi) (ml/min) IV 32707.76 49.7523 0 928.5882 78.4776 1.5287 SL 40623.13 57.6038 20 440.2325 Tabla 14 (Ejemplo 4 intravenosa y sublingual) Las concentraciones máximas se alcanzaron en aproximadamente 20 minutos para todas las formulaciones después de la administración sublingual. Fue considerable la variabilidad inter-individual para ambas rutas de administración. La concentración de plasma medible después de la administración sublingual fue demostrable después de 120 min en la mayoría de la prueba de formulación. En conclusión, la administración de fentanilo sublingual mostró buen perfil de absorción comparado con IV. EJEMPLO 7 En el Ejemplo 7, un estudio se condujo para determinar las farmacocinéticas de una formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 después de la administración de dosis sublingual incrementada en voluntarios sanos bajo condiciones en ayunas. El estudio también se condujo para determinar la seguridad y tolerabilidad de un roció sublingual de fentanilo preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 en humanos. El estudio fue un diseño de un solo centro, una sola dosis, ciego individual, dosis ascendente secuencial y se repitió en sujetos masculinos sanos. Los siguientes tratamientos fueron para ser administrados bajo condiciones en ayunas: Tratamiento A (Prueba 1) : Un rocío sublingual 1 mg/ml de Fentanilo (dosis 1 x 100 yg) Tratamiento B (Prueba 2) : Un rocío sublingual 4 mg/ml de Fentanilo (dosis 1 x 400 yg) Tratamiento C (Prueba 2): Dos rocíos sublinguales 4 mg/ml de Fentanilo (dosis 1 x 800 yg) Tratamiento D (Placebo-Prueba 1) : Un rocío sublingual 1 mg/ml de Placebo (dosis 1 x 100 yg) Tratamiento E (Placebo-Prueba 2): Un rocío sublingual 4 mg/ml de Placebo (dosis 1 x 400 yg) Tratamiento F (Placebo-Prueba 2) : Dos rocíos sublinguales 4 mg/ml de Placebo (dosis 1 x 800 yg) Los productos fueron para ser administrados a nueve (9) voluntarios masculinos sanos de acuerdo con el siguiente diseño en la Tabla 16 enseguida: Tabla 16 En cada período, los sujetos llegaron al sitio clínico por lo menos 10 horas antes de la dosificación. Después de un ayuno supervisado durante la noche, una dosis oral individual de la formulación asignada fue oralmente administrada en la mañana. A los sujetos se les permitió dejar el sitio clínico después del retiro de sangre de 24 horas. El período de suspensión fue de al menos 14 días; la duración de este estudio se esperó para ser aproximadamente 5-6 semanas. Según el protocolo, cada dosis secuencial fue separada por una suspensión de al menos 14 días, que corresponde a más de 10 veces la vida media esperada de la porción para ser medida. Sin embargo, durante el estudio los períodos 1 y 2 se separaron por una suspensión de 15 días y los períodos de 2 y 3 se separaron por una suspensión de 13 días. Como la vida media esperada de fentanilo se reporta que es aproximadamente 6.4 horas, se juzga que estas desviaciones de suspensión no deben afectar la conclusión del estudio. Además, no se observó remante al comienzo del segundo y tercer período. Evaluaciones Farmacocinéticas Las muestras de sangre para las mediciones farmacocinéticas se recolectaron antes de y hasta 24 horas (muestras en serie) después de cada administ ación de fármaco. Las concentraciones de fármaco producidas por la administración de las formulaciones estudiadas se utilizaron para derivar los parámetros farmacocinéticos listados en las Tablas 17 y 18 enseguida. Seis (6) sujetos se incluyen en el análisis estadístico. Un resumen de los parámetros farmacocinéticos no normalizados se presentan en la Tabla 17 y una breve descripción de los parámetros farmacocinéticos normalizados se presentan en la Tabla 18. Las concentraciones de plasma medidas medias contra el perfil de tiempo, producidas por la administración de los productos de Prueba, se representa en la Figura 11, mientras que concentraciones medias ln-transformadas contra el perfil de tiempo se presenta en la Figura 12. Los parámetros farmacocinéticos de interés para este estudio fueron Cmax, AUC8, AUCT, AUCT 8, Kel, Tmax, 1/2eií Cl/F y Vz/F. Tabla 17 Parámetros Farmacocinéticos Fentanilo (n=6) Datos No normalizados PRUEBA 1 (100 ) PRUEBA 2 (400 µ ) PR UEBA 2 (800 µ ) PARÁM ETRO n=6 n=6 N=2 MEDIA C.V. (%) M EDIA C.V. (%) MEDIA C.V. (%) Cma* (pg/ml) 172.0 27.1 708.0 50.2 1270.4 37.7 ln (Cmax) (pg/ml) 5.1207 4.8 6.4509 8.2 7.1 102 5.4 max ( oras) 0.50 29.7 0.50 61.3 0.75 0.0 AUCT (pg-h ml) 472.6 66.2 3556.1 63.0 5417.3 30.6 ln (AUCT) (pg h/ml) 6.0271 8.6 8.0208 7.5 8.5734 3.6 AUC8 (pg h/ml) 817.9 36.1 4242.6 57.6 5726.8 28.8 ln (AUC8) (pg-h ml) 6.6607 4.8 S.2303 6.4 8.6317 3.4 AUCT/M (%) 54.90 28.7 81.48 10.6 94.35 1.8 Kei thora 1 ) 0.2008 27.4 0.1593 44.9 0.1782 0.9 T½cl (lloras) 3.70 30.4 5.20 45.8 3.89 0.9 Cl/F (ml/h/kg) 1718.8 27.7 1532.2 49.7 1837.3 13.1 Vz/F (ml/kg) 9070.2 34.7 10470.4 47.1 10307.7 12.2 Para Tmax, la media se presenta y el análisis estadístico basado sobre clasificaciones. Tabla 18 Datos Normalizados a la dosis 100 PRUEBA 1 (100 µ ) PR UEBA 2 (400 µe) PRUEBA 2 (800 µß) PARÁMETRO n=6 n=6 N=2 MEDIA C.V. (%) MEDIA C.V. (%) MEDIA C.V. (%) CraM (pg/ml) 172.0 27.1 177.0 50.2 158.8 37.7 ln (CmH) (pg/ml) 5.1207 4.8 5.0646 10.4 5.0307 7.7 Tmax (horas) 0.50 29.7 0.50 61.3 0.75 0.0 AUCT (pg-h/ml) 472.6 66.2 889.0' 63.0 677.2 30.6 In (AUCT) (pg-h/ml) 6.0271 8.6 6.6346' 9.1 6.4940 4.8 AUC8 (pg-h/ml) 817.9 36.1 1060.7 57.6 715.9 28.8 ln (AUC») (pg-h/ml) 6.6607 4.8 6.8440 7.7 6.5523 4.5 AUCT/a, (%) 54.90 28.7 81.482 10.6 94.35* 1.8 ?,, (hora-') 0.2008 27.4 0.1593 44.9 0.1782 0.9 T½c| (horas) 3.70 30.4 5.20 45.8 3.89 0.9 Cl/F (ml/h/kg) 1718.8 27.7 1532.2 49.7 1837.3 13.1 Vz/F (ml/kg) 9070.2 34.7 1047O.4 47.1 10307.7 12.2 Para Tmax, la media se presenta y el análisis estadístico está basado sobre clasificaciones. 1 = Diferente que la Prueba -1 (p<0.05) 2 = Diferente que la Prueba -1 (p<0.01) N.S. = No Significante (p> 0.05) Definición de los parámetros Farmacocinéticos Cmax : Concentración de plasma máxima (ng/ml). Tmax: Tiempo de concentración de plasma medido máximo; si ocurre en más de un punto de tiempo, Tmax se define como el primer punto de tiempo con este valor (hora) . CLQC: Última concentración cuantificable (ng/ml) . TLQC: Tiempo de la última concentración de plasma cuantificable (hora). AUCT: Área acumulativa Bajo la Curva de concentración de plasma-tiempo calculada de 0 a TLQC utilizando el método Trapezoidal (ng'h/ml) y calculado de acuerdo con la siguiente ecuación : Donde NTLQC es el número de la muestra relacionada a la TLQC AUCM: Área Extrapolada Bajo la Curva de concentración plasma-tiempo al infinito (ng'h/ml) .

AUCoo AUCT/cc : Porcentaje relativo de AUCT con respecto a AUCco ( % ) TLIN: Punto de tiempo donde la eliminación log-lineal comienza (hora) . Kei : Constante de proporción de media aparente estimado por un análisis de regresión mínimos cuadrados no lineal; un mínimo de tres valores se requieren al final de la curva de concentración-tiempo (hora-1) . Ti 2ei: Vida media de eliminación (hora).

CI/F: Evacuación aparente (ml/h/kg) Dosis* Cl/F= AUC„ Vz/F: Volumen aparente de distribución (ml/kg) *Dosis expresada por peso (kg) Como es notado en la Tabla 11, los parámetros para los cuales una diferencia estadísticamente significante se observó entre la dosis 100 \iq y la dosis 400 pg normalizada fue AUCT, ln(AUCT) y AUCT/8 y el parámetro para el cual una diferencia estadísticamente significante se observó entre la dosis 100 g y la dosis 800 pg normalizada fue AUCT/OT. Nada de diferencias estadísticamente significantes se observaron para cualquier de los otros parámetros farmacocinéticos bajo el estudio . El valor Cmax media de la dosis 100 yg fue 172.0 pg/ml mientras que para la dosis 400 yg, fue 708.0 pg/ml y para la dosis 800 yg, fue 1270.4 pg/ml. Una vez normalizada para la dosis 100 yg, el valor Cmax media de la dosis 400 yg fue 177.0 pg/ml y para la dosis 800 yg, fue 158.8 pg/ml. El Tmax medio fue 0.50 para la dosis 100 yg y la dosis 400 yg y 0.75 hora para la dosis 800 yg . El valor AUCT media de la dosis 100 yg fue 472.6 pg-h/ml mientras que para la dosis 400 yg, fue 3556.1 pg'h/ml y para la dosis 800 yg, fue 5417.3 pg'h/ml. Una vez normalizada para la dosis 100 yg, el valor AUCT media de la dosis 400 yg fue 889.0 pg'h/ml y para la dosis 800 yg, fue 677.2 pg'h/ml. El valor AUCco media de la dosis 100 yg fue 817.9 pg'h/ml mientras que para la dosis 400 yg, fue 4242.6 pg'h/ml y para la dosis 800 yg, fue 5726.8 pg'h/ml. Una vez normalizada para la dosis 100 yg, el valor AUCOT media de la dosis 400 yg fue 1060.7 pg'h/ml y para la dosis 800 yg, fue 715.9 pg'h/ml. La relación AUCT/TO fue aproximadamente 55% para la dosis 100 yg, 81% para la dosis 400 yg y 94% para la dosis 800 yg.

El Kel media fue 0.2008 hora-1 para la dosis 100 µg, 0.1593 hora-1 para a dosis 400 µg y 0.1782 hora"1 para la dosis 800 µ?, mientras que el valor Ti/2ei media fue 3.70 horas, 5.20 horas y 3.89 horas siguiendo el mismo orden. El Cl/F media fue 1718.8 ml/h/kg para la dosis 100 iq, 1532.2 ml/h/kg para la dosis 400 ug y 1837.3 ml/h/kg para la dosis 800 g, mientras que el Vz/F fue 9070.2 ml/kg para la dosis 100 g , fue 10470.4 ml/kg para la dosis 400 µg y fue 10307.7 ml/kg para la dosis 800 µ? . La variación intra-sujeto fue 36.79%, 37.05% y 28.88% para Cmax, AUCT y AUC8, respectivamente. Evaluación de Seguridad Los parámetros de seguridad incluyeron la ocurrencia de efectos adversos, mediciones de signos vitales, frecuencia respiratoria, saturación de oxigeno de la sangre mediante la oximetria de pulso del dedo, ECG y parámetros de laboratorio clínicos. Todos los eventos adversos fueron espontáneamente reportados por los voluntarios, observados por el Investigador Clínico (o delegados) o inducidos por el cuestionamiento general por el personal clínico. Los eventos adversos fueron también reportados en cumplimiento de la forma "Taste of Medication Questionnaire to Subject", que se llenó correctamente después de la dosificación. Para los propósitos del estudio, el período de observación para cada sujeto individual prolongado de tiempo el sujeto da consentimiento informado dentro de 7 días después de la última administración del fármaco. Resultados de Seguridad: Todos los nueve sujetos experimentaron un total de ciento veintisiete (127) eventos adversos durante el estudio. Nada de eventos adversos serios se registraron en este estudio. Veinte eventos adversos (8 diferentes tipos) se reportaron después de la administración de dosis individual del producto de la Prueba 1 (A) , setenta y seis eventos adversos (26 diferentes tipos) se reportaron después de la administración de dosis individual del producto de la Prueba 2 (B) , veinte y dos eventos adversos (19 diferentes tipos) se reportaron después de la administración de dosis individual del producto de Prueba 2 (C) , diez eventos adversos (8 diferentes tipos) se reportaron después de la administración de dosis individual para el producto Placebo-Prueba 1 (D), once eventos adversos (9 diferentes tipos) se reportaron después de la administración de dosis individual del producto de Placebo-Prueba 2 (E) y doce eventos adversos (8 diferentes tipos) se reportaron después de la administración de dosis individual del producto de Placebo- Prueba 2 (F). Dos (2) eventos adversos asociados con los resultados de prueba de laboratorio de post-estudio se atribuyeron a tres formulaciones .

Seis sujetos (100%) reportaron eventos adversos después de la administración de la formulación de la Prueba 1 (A), seis sujetos (100%) reportaron eventos adversos después de la administración de la formulación de la Prueba 2 (B), dos sujetos (100%) reportaron eventos adversos después de la administración de la formulación de la Prueba 2 (C) , tres sujetos (100%) reportaron eventos adversos después de la administración de la formulación del Placebo-Prueba 1 (D), tres sujetos (100%) reportaron eventos adversos después de la administración de la formulación del Placebo-Prueba 2 (E) y tres sujetos (100%) reportaron eventos adversos después de la administración de la formulación del Placebo-Prueba 2 (F). Los eventos adversos por Clase de Órgano del sistema se listan en la Tabla 19. Los eventos de distensión abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal superior, ansiedad, humor deprimido, diarrea, disturbio en la atención, desvanecimiento (10 episodios fuera de 11), boca seca, piel seca, disgeusia, dolor de cabeza, fatiga (6 episodios fuera de 7), sensación de frío, sensación de ebriedad, sensación de calor, sensación de relajación, bochorno, hiperhidrosis , hipoaestesia oral, hipoaestesia, congestión nasal, nausea, inconformidad oral, palidez, parestesia oral, prurito, sensación de pesadez, somnolencia, desorden del habla, lengua recubierta y vómito se estimaron para ser posiblemente relacionadas a los fármacos. Los otros eventos de tos, desvanecimiento (1 episodio fuera de 11), fatiga (1 episodio fuera de 7), dolor musculoesquelético, rinorroea e irritación de la garganta se estimaron para no ser relacionadas a los fármacos del estudio. El otro evento de nasofaringitis se estimó para ser improbablemente relacionado a los fármacos del estudio. o Tabla 19 Resumen de Eventos Adversos por Clase de Órgano del Sistema Tabla 19 (continuación) Resumen de Eventos Adversos por Clase de Órgano del Sistema (Continuación) Tabla 19 (continuación) Tabla 19 (continuación) Resumen de Eventos Adversos por Clase de Órgano del Sistema (Continuación) Conclusiones Los parámetros farmacocinéticos fueron bien definidos para las tres dosis (100 yg, 400 yg y 800 yg) administradas en este estudio. Cmax y AUCco se observan que son proporcionales, AUCT es consistente con la proporcionalidad de dosis entre los 400 yg y 800 yg . Además, las dos formulaciones de fentanilo (1 mg/ml y 4 mg/ml de roció sublingual en dosis de 100 yg, 400 yg y 800 yg) administradas durante el estudio fueron bien toleradas en la mayoría de los sujetos. Ningún sujeto que participa en el ensayo reportó serios eventos adversos durante el curso de este estudio. Ejemplos 8-12 Experimentos de Permeacion In-vitro Las características de permeacion de las formulaciones de fentanilo fueron estudiadas utilizando tejidos EpiOral (ORL-100) . EL EpiOral de MatTek Corp se utiliza como modelo para clasificar la adsorción de fármaco sublingual de las formulaciones farmacéuticas. El tejido EpiOral de MatTek consiste de células epiteliales derivadas de humano, normales. Las células se han cultivado para formar modelos altamente diferenciados, multicapas para los fenotipos bucales de humano (EpiOral). El modelo de tejido EpiOral exhibe características morfológicas y de crecimiento similares a in vivo que son uniformes y altamente reproducibles . Morfológicamente, el modelo de tejido estrechamente se asemeja el tejido humano nativo, asi proporciona un medio in-vitro útil para determinar la permeabilidad in-vivo de las formulaciones farmacéuticas a través de la mucosa sublingual. Los tejidos EpiOral, cultivados sobre insertos de cultivos celulares con la membrana de respaldo de Teflón, se enviaron por atTek Corp en Lunes para suministrarlas en Jueves por la mañana. Todos los tejidos se utilizaron en los experimentos de permeabilidad dentro de 72 horas de envió. Los insertos que contienen los tejidos se enjuagaron con agua destilada antes del inicio de los experimentos de permeación. El área de tejido para el ORL-100 es 0.6 cm2. El compartimiento recibidor (cavidades) recibió 0.3 mi de solución reguladora de fosfato-citrato de pH 6.6 (recibidor de solución) . Los compartimientos donadores (insertos de tejido) se colocaron en las cavidades y se llenaron con 0.5 mi de solución de fármaco (solución donadora ) . Los insertos se removieron de cavidad a cavidad que contienen fluido recibidor fresco a intervalos predeterminados (2,5,7,9,11,13,15,30, 5,60,90 y 120 min) . Después de los estudios de permeación tanto de fluidos donadores como recibidores se recolectaron en frasquitos para el análisis mediante la HPLC. Las concentraciones de solución recibidoras y donadoras y el flujo sobre cada intervalo de tiempo de permeacion se determinaron. EJEMPLO 8 En el Ejemplo 8, la permeacion de la base de fentanilo se comparó con la permeacion de citrato de fentanilo. Las formulaciones y el por ciento de permeado en 2 horas se lista en la tabla siguiente: Tabla 20 (b ) - solución reguladora , ( w) -agua EJEMPLO 9 En el Ejemplo 9, se probó el Efecto de Alcohol sobre la Permeacion de las Formulaciones de Base de Fentanilo. Las formulaciones y el por ciento de permeado en 2 horas se ilustran en la Tabla siguiente: Tabla 21 (b) - solución reguladora , (w) -agua EJEMPLO 10 En el Ejemplo 10, se probó el efecto de PG (propilenglicol ) sobre las Formulaciones de Fentanilo. Las formulaciones y el por ciento de permeado en 2 horas se ilustran en la tabla siguiente: Tabla 22 (b) -solución reguladora, (w) -agua EJEMPLO 11 En el Ejemplo 11, se probó el efecto de pH sobre las Formulaciones de Fentanilo. Las formulaciones y el por ciento de impregnado en 2 horas se listan en la tabla siguiente. Como es indicado en la tabla, la permeación de fentanilo a través del tejido bucal fue dependiente del pH de la formulación. Debido a que el fentanilo tiene el valor pKa (7.3 y 8.4) dentro del estudio de intervalo de pH, su cambio de grado de ionización como el pH de la formulación se alteró. Los resultados en la tabla siguiente indican que esas formulaciones ajustadas a pH entre 8 y 9 fueron mostrando mejor permeabilidad y estabilidad física .

Tabla 23 (b) -solución reguladora, (w) -agua EJEMPLO 12 En el Ejemplo 12, varios ingredientes que incluyen ciclodextrina beta de hidroxipropilo (HPBCD) , manitol, polivinil pirrolidona (PVP), propilen carbonato (PC), glicocolato de sodio (SG), lauril sulfato de sodio (SLS), triacetina, citrato de trietilo y tween 80 (TW 80) se adicionaron a las formulaciones ya sea individualmente o en combinación y estudiadas para su efecto sobre la permeabilidad y estabilidad de solución. La Tabla 24 a 36 resumen las formulaciones y los resultados de permeación de formulaciones reguladas y agua que contienen los excipientes anteriormente . Tabla 24 Resultados de los efectos de la Solución Reguladora y el Agua sobre Formulaciones de Fentanilo.

E SOLUCIÓN % DE INGREDI ENTES INACTI VOS EJEMPLO CONC. D "/.. DE % DE BASE DE REGULADORA ALCOHOL % de .le IMPREGNADO #' PG (V) FENTANILO O AGUA (V) Manitol(wt) Trijtflin.if.vl) l (wl) EN 2 HORAS 12-a (b) lrag/ml B 20 5 - - - 17.33 (Control) 12-b (w) lmg/ml W 20 5 - - 17.18 (Control) 12-c (b) lmg/ml B 20 5 0.1 0.15 - 16.14 12-d (w) lmg/ml W 20 5 0.1 0.15 - 12.10 12-e (b) lmg/ml B 20 5 0.3 - 0.2 16.02 12-f (w) lmg/ml W 20 5 0.3 - 0.2 12.35 12-s (b) 1 mu/mi B 20 5 0.15 0.3 0.1 16.43 12-h (w) lmg/ml W 20 5 0.15 0.3 0.1 9.76 12-¡ (b) lmg/ml B 20 5 0.2 - 0.2 18.74 12-i (w) W 20 5 0.2 - 0.2 13.19 12-k (b) lmg/ml B 20 5 - - 0.3 14.73 12-1 (w) lmg ml W 20 - 5 - - 0.3 13.76 (b) -solución reguladora, (w) -agua Los resultados en la Tabla 24 indican que todos las formulaciones reguladas tuvieron características de permeabilidad similar como aquel de formulaciones de control excepto la formulación regulada que contiene Tween 80 al 0.3% que mostró más baja permeabilidad. Todas las formulaciones de agua exhibieron más baja permeabilidad que las formulaciones reguladas . Tabla 25 Efecto de HPBCD sobre las Formulaciones de Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 26 Efecto de Manitol sobre las Formulaciones de Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 27 Efecto de Polivinil Pirrolidona (PVP) sobre las Formulaciones de Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 28 Efecto de Propilen Carbonato (PC) de las Formulaciones Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 29 Efecto de Glicocolato de Sodio (SG) sobre las Formulaciones de Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 30 Efecto de Triacetina sobre las Formulaciones de Fentanilo -solución reguladora, (w) -agua Tabla 31 Efecto de Citrato de Trietilo sobre las Formulaciones Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 32 Efecto de Tween 80 (TW 80) sobre las Formulaciones de Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 33 Efecto de Labrasol & SLS sobre las Formulaciones de Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 34 Efecto de anitol & Triacetina sobre las Formulaciones de Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 35 Efecto de Manitol & T 80 sobre las Formulaciones Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Tabla 36 Efecto de Triacetina & TW 80 sobre las Formulaciones de Fentanilo (b) -solución reguladora, (w) -agua Los resultados indican que la adición de experimentos individuales que incluyen HPBCD (Tabla 25), PVP (Tabla 27), PC (Tabla 28), Citrato de Trietilo (Tabla 31) y Tween 80 (Tabla 32) para la formulación disminuyó la permeabilidad de fentanilo a través de las membranas bucales de MatTek irrespectiva de la concentración de excipiente. Como se muestra en la Tabla 26 y Tabla 30, las formulaciones que contienen Manitol al 0.3% y Triacetina al 0.5% mostraron características de permeabilidad similar como aquella de la formulación de control pero la he permeabilidad disminuyó como las concentraciones de estos excipientes individuales incrementó en las formulaciones. Los estudios de estabilidad indicaron que un mínimo de concentración de manitol al 0.45% y al 0.5% debe ser adicionada a las formulaciones de solución reguladora y agua, respectivamente, para conservarlas estables. En el caso de Triacetina, las formulaciones que contienen concentraciones al 0.5% o mayores de triacetina se encontraron que son estables. La permeación de fentanilo de las formulaciones que contienen SG fue más grande que aquella de las formulaciones de control (Tabla 29) . También, se observó que la permeación de fentanilo incrementó con la disminución de la concentración de SG en la formulación. Los resultados de la permeación de fentanilo a través de los tejidos bucales de MatTek de las formulaciones que contienen la combinación de excipientes se muestran en las Tablas 33-36. La adición de Labrasol a la formulación mejoró la estabilidad pero disminuyó la permeación de fentanilo a través de los tejidos bucales de MatTek. Resultados similares se observaron con las formulaciones que contienen labrasol y SLS . Entre todas las formulaciones que contienen la combinación de excipientes, dos formulaciones, Ejemplo 12-uu (manitol al 0.15%, triacetina al 0.4%) y Ejemplo 12-bbb (manitol al 0.2%, TW80 al 0.2%), mostraron más alta permeabilidad comparada con la formulación de control.

Los investigadores observaron que la presencia de manitol en las formulaciones de triacetina no mostró cualquier mejoramiento en la permeacion. Por consiguiente, la formulación que contiene triacetina al 0.5% (Tabla 30) se seleccionó de estudios adicionales. Aunque la formulación, Ejemplo 12-bbb, mostró buena permeabilidad de concentración de manitol fue incrementada a 0.3% para mejorar la estabilidad del producto. Tanto las formulaciones de citrato de fentanilo como la base de fentanilo fueron estables en todas las temperaturas estudiadas. Los datos de los estudios de permeacion de tejido in-vitro, como se muestra en la Tabla 3, mostraron que la permeacion de las formulaciones de fentanilo de base de fentanilo fue aproximadamente 10 veces más altas que de las formulaciones de citrato de fentanilo. Las formulaciones de agua y solución reguladora no mostraron cualquier diferencia significante en la permeacion de la base de fentanilo a través del tejido bucal. Los estudios también mostraron que la formulación de base de fentanilo que contienen Miglyol tuvo muy baja permeabilidad. Entre los excipientes, triacetina a 0.5% y manitol a 0.3% en combinación con TW 80 al 0.2% mostraron buena permeabilidad y estabilidad . El transporte de fentanilo a través de los tejidos bucales fue dependiente de concentraciones de alcohol etílico (etanol) y propilenglicol (PG) en la formulación. El etanol se utiliza como un cosolvente para solubilizar la base de fentanilo en formulaciones de base acuosa. En esta investigación, los investigadores observaron que las formulaciones (con 1 mg/ml de base de fentanilo) que contienen menos de 20% de etanol se precipitaron a condiciones ref igeradas. También, los investigadores observaron que la permeación de fentanilo a través del tejido bucal fue indirectamente proporcional a las concentraciones de etanol en las formulaciones (Tabla 21) . Se observaron resultados similares con PG (Tabla 22) . El PG fue provechoso en incrementar la solubilidad de la base de fentanilo en solución acuosa y también en aumentar la permeación de la base de fentanilo a través de los tejidos bucales. Las formulaciones que contienen más de PG al 5% no mostró mejoramiento significante en la permeación de fentanilo, sin embargo, las viscosidades de solución incrementaron proporcionalmente con las concentraciones de PG . Las formulaciones que contienen más de PG al 5% no mostraron buenas características de rocío. EJEMPLO 13 En el Ejemplo 13, se probó una formulación que tiene los siguientes ingredientes en la Tabla 37. La formulación no incluyó fentanilo.

Tabla 37 La formulación se roció utilizando una bomba de rocío nasal multidosis de 0.10 mi por Pfeiffer of America, Princeton, NJ y las gotitas se midieron utilizando un dispositivo S de Malvem Mastersizer, por Malvern Instruments Ltd. Una depresión individual de la bomba de rocío sublingual generó una pluma la cual luego se analizó para las partículas de rocío. El tamaño de muestra para el volumen de dosis, patrón de rocío y la distribución de tamaño de gotita fue 25 rocíos . Volumen de gotita En la evaluación de volumen de gotita, 25 muestras de rocío se evaluaron utilizando 5 diferentes números de carrera para cada muestra de rocío los siguientes resultados se midieron: Media global = 100.4 µ? Valor actual individual máximo = 103.2 µ? Valor actual individual más bajo = 95.3 µ? Desviación estándar = 1.1 Intervalo = 7.9 Coeficiente de variación = 1.1% Patrón de roció En la evaluación de patrón de rocío, 25 muestras de rocío se evaluaron utilizando un accionamiento manual a 30 mm del objetivo. La formulación se tiñó con azul de metileno y los siguientes resultados del patrón de rocío se midieron: Diámetro pequeño [mm] min : 35.4 media : 50.6 max : 62 s: : 7.00 diámetro más largo [mm] min : 40 media : 56.9 max : 67 s: : 6.01 ángulo de rocío min : 64° media : 83.3° max : 94° s: : 7.03 relación (diámetro más largo/más pequeño) min : 1.04 media : 1.13 max : 1.33 s : 0.073 Distribución de tamaño de gotita En la evaluación de distribución de tamaño gotita, muestras de roció se evaluaron utilizando un accionamiento manual a 30 mm del objetivo. Los siguientes resultados de distribución de tamaño de gotita se midieron: Porcentaje compartido de diámetros de gotita a 10 ym [%] min : 0.65 media : 1.66 max : 2.70 s : 0.527 10% de diámetros de gotita son más pequeños que el valor indicado [pm] min : 15 media : 18.2 max : 23 s: : 1.91 50% de los diámetros de gotita son más pequeños que el valor indicado [pm] min : 35 media : 44.7 max : 65 s: : 7.52 90% de los diámetros de gotita son más pequeños que el valor indicado [µ?t?] min : 96 media : 154.4 max : 349 s : 64.42 EJEMPLO 14 En el Ejemplo 14, se mostró una formulación que tiene los siguientes ingredientes en la Tabla 38. La formulación no incluyó fentanilo. Tabla 38 'La formulación de roció utilizando una bomba de rocío nasal multidosis 0.10 mi por Pfeiffer of America, Princeton, NJ y las gotitas se midieron utilizando un dispositivo S de Malvern Mastersizer, por alvern Instruments Ltd. Una depresión individual de la bomba de rocío sublingual generó una pluma la cual luego se analizó para las partículas de rocío. El tamaño de muestra para el volumen de dosis, patrón de rocío y distribución de tamaño de gotita fue 25 rocíos . Volumen de gotita En la evaluación de volumen de gotita, 25 muestras de rocío se evaluaron utilizando 5 diferentes números de carrera los siguientes resultados se midieron: Valor media global = 101.5 µ? Valor actual individual máximo = 103.7 µ? Valor actual individual más bajo = 96.1 µ? Desviación estándar = 1.3 Intervalo = 7.6 Coeficiente de variación = 1.2% Patrón de roció En la evaluación de patrón de rocío, 25 muestras de rocío se evaluaron utilizando un accionamiento manual a 30 rara del objetivo. La formulación se tiñó con azul de metileno y los siguientes resultados de patrón de rocío se midieron: Diámetro pequeño [mm] min : 29 media : 34.0 max : 46 s: : 3.47 diámetro más largo min : 35 media : 40.8 max : 55 s : : 4.13 ángulo de rocío min : 58° media : 63.8° max : 80° s: : 4.65 relación (diámetro más largo/más pequeño) min : 1.08 media : 1.20 max : 1.50 s : 0.092 Distribución de tamaño de gotita En la evaluación de distribución de tamaño de gotita, 25 muestras de rocío se evaluaron utilizando un accionamiento manual a 30 mm del objetivo. Los siguientes resultados de tamaño de gotita se midieron: Porción de porcentaje de los diámetros de gotita a 10 µp\ [%] min : 0.24 media : 0.68 max : 1.28 s: : 0.278 10% de los diámetros de gotita son más pequeños que el valor indicado [pm] min : 22 media : 26.7 max : 35 s: : 2.95 50% de los diámetros de gotita son más pequeños que el valor indicado [ym] min : 61 media : 83.3 max : 114 s: : 11.41 90% de los diámetros de gotita son más pequeños que el valor indicado [ym] min : 192 media : 294.6 max : 440 s : 53.32 EJEMPLO 15 En el Ejemplo 15, se realizó un procedimiento de ensayo para fentanilo en 1, 2, 4, 6 y 8 mg/mL de muestras de roció sublingual de fentanilo con una concentración de trabajo de entre 0.1 g/mL y 5 pg/mL de fentanilo en solución. Este método se desarrolló y se cuantificó en acatamiento con los requerimientos de GMP. El método se determinó por ser lineal sobre el intervalo de 0.05 pg/mL a 7.83 yg/mL de fentanilo. La solución estándar de trabajo de fentanilo fue estable sobre un periodo de siete dias en frasquitos de cristal y de HPLC ámbar volumétricos a condiciones refrigeradas y ambientales. El equipo y suministro utilizado en este proceso incluyó un sistema de HPLC ajustado con una bomba, detector de longitud de onda variable y automuestreador o equivalente, una columna de HPLC Simétrica Waters (C18, 4.6 x 75 mra, 3.5 ym de tamaño de partícula), 0.45 ym, 47 mm de filtros de nylon (Germán Nylaflo® P/N 66608 o equivalente) , acetonitrilo (Grado de HPLC) , fosfato de potasio monobásico (grado de ACS), ácido fosfórico (Grado de ACS), agua desionizada, alcohol (etanol, absoluto) y estándar de referencia de base de fentanilo. Las preparaciones de solución se prepararon como es descrito enseguida y se pueden escalar como sea requerido. Para cada litro de solución reguladora de fosfato (KH2P04 50 mM, pH 2.8), 6.8 g de fosfato de potasio mono básico y 1 litro de agua se combinó en un recipiente adecuado y bien mezclado. El pH de la solución se ajustó a 2.8 con la adición gota a gota de ácido fosfórico. La solución se filtró a través de 0.45 pm de nylon. Esta solución expira después de un mes. Para cada litro de solución de fase móvil (ACN al 25%, solución reguladora de fosfato al 75%), 750 mL de solución reguladora de fosfato se combinó con 250 mL de acetonitrilo en un recipiente adecuado y bien mezclado. El sistema se desgasifica mediante un método apropiado antes del uso si es requerido. Esta solución expira después de un mes. Para cada litro de solución diluyente de extracto (95/5, Etanol/Acetonitrilo) , 950 mL de etanol y 50 mL de acetonitrilo se combinó en un contenedor adecuado y se mezcló bien. Esta solución expira después de un mes. Estándar de Extracto 1, 40 pg/mL, ("SSI"), se preparó al pesar aproximadamente 10.0 mg de estándar de referencia de fentanilo y se adicionó a un matraz volumétrico de 250 mL . Aproximadamente 200 mL de diluyente de extracto se adicionó y se remolineó para disolver el material sólido. La mezcla se diluyó al volumen deseado con diluyente de extracto y se mezcló bien. Estándar de extracto II, 40 pg/mL, ("SSII"), se preparó al pesar aproximadamente 10.0 mg de estándar de referencia de fentanilo y se adicionó a un matraz volumétrico de 250 mL. Aproximadamente 200 mL de diluyente de extracto se adicionó y se remolineó para disolver el material sólido. La mezcla se diluyó al volumen deseado con diluyente de extracto y se mezcló bien. Estándar de trabajo I, 2.4 g/mL, ("WSI"), se preparó al transferir 3.0 mL de estándar de extracto I a un matraz volumétrico de 50 mL . La mezcla se diluyó al volumen deseado con solución de fase móvil y se mezcló bien. Esta solución expira después de siete días. Estándar de trabajo II, 2.4 g/mL, ("WSII") se preparó al transferir 3.0 mL de estándar de extracto II a un matraz volumétrico de 50 mL. La mezcla se diluyó al volumen deseado con solución de fase móvil y se mezcló bien. Esta solución expira después de siete días. Las condiciones cromatográficas para el procedimiento de HPLC se exponen enseguida: Columna: Columna de HPLC Waters Symmetry C18, 4.6 x 75 mm, tamaño de partícula 3.5 pm Detección U: 214 nm Gasto de Flujo: 2.0 mL/minuto Volumen de Inyección: 50 pL Temperatura: Ambiente (La temperatura puede ser controlada a 25°C) Tiempo de Adquisición: 13 minutos Procedimiento de HPLC Después la adaptabilidad del sistema se establece, un máximo de 12 soluciones de muestra se pueden inyectar entre los estándares de trabajo. Una secuencia típica será como sigue: 2x Fase Móvil (Blanco) 2x Estándar de trabajo II 5x Estándar de trabajo I Ix Muestra (hasta 12 inyecciones) Ix Estándar de trabajo I Ix Muestra (hasta 12 inyecciones) Ix Estándar de trabajo I Adaptabilidad del Sistema No deben existir picos de interferencia significantes presentes en el tiempo de retención de fentanilo en las inyecciones blancas de fase móvil. En términos de precisión de inyección, el RSD de fentanilo para cinco inyecciones replicadas del estándar de trabajo I no debe exceder 2.0%. En términos de acuerdos estándar, el acuerdo entre la respuesta de pico promedio para las primeras cinco inyecciones estándar de trabajo I y las dos inyecciones estándar de trabajo II deben ser entre 98 a 102%. El acuerdo entre los estándares de trabajo I y II solamente necesitan ser demostrados una vez durante la expiración de estándares. El factor de extremo a 5% de altura pico para fentanilo en la primera inyección de estándar de trabajo I debe ser entre 0.8 y 1.5. En términos de precisión estándar sobre la corrida, el RSD de área pico para fentanilo en las inyecciones de estándar de trabajo I sobre la corrida (OTR) no debe exceder 2.0%. Los cálculos se realizan como se exponen enseguida. La concentración estándar de trabajo se calcula como sigue: Estándar de 1000 Pureza masa (mg) * yg 3.0 mL * de = pg / mL de Fentanilo 250.0 mL 1 mg 50. O mL Estándar El Factor de Respuesta (Rf) se calcula como sigue: Área Pico de Fentanilo * = Rf Concentración de Fentanilo (yg/mL) El Acuerdo Estándar se calcula como sigue: Promedio Rf SII * 100 = % de Acuerdo Estándar Promedio Rf WSI EJEMPLO 16 En el Ejemplo 16 se realizó el método para la determinación de distribución de tamaño de gotita mediante la difracción láser para el roció sublingual de fentanilo utilizando el dispositivo Spraytec por Malvern. Todos los datos generados y descritos dentro de este reporte se revisaron para el acatamiento con las Buenas Prácticas de Manufactura (Partes 21 CFR 210 y 211) . El propósito de este proyecto fue desarrollar y validar un método de distribución de tamaño de gotita mediante difracción láser para el uso con el producto sublingual de fentanilo y el placebo. La primera porción de las evaluaciones del producto del proyecto realizado para determinar los parámetros de accionamiento automatizados propios para ser utilizados con la MightyRunt Actuation Station por Innova Systems, Inc. Utilizando la estación de accionamiento automatizada, desarrollo del método de distribución de tamaño de gotita para el producto sublingual incluyó estudios viñetados, estudios de colocación de extracción y estudios de colocación de dispositivo. La validación del método evaluó la precisión intermedia entre dos analistas que realizan el método desarrollado. Todas las actividades de desarrollado del método y calificación se realizaron utilizando placebo. Las muestras se prepararon utilizando frasquitos de vidrio de dosis unitaria de Pfeiffer, tapones de dosis unitaria VI de Pfeiffer, sostenedor de frasquito de Pfeiffer y aplicador de dosis unitaria de Pfeiffer. La instrumentación utilizada en el estudio incluye un Spraytec con la lente de 200 mm por Malvern Instruments, Inc, una Estación de Acción MightyRunt por Innova Systems Inc. equipada con un accesorio de ventilador aspirante y una balanza Toledo Mettler Modelo AT201. Estudio de Parámetro de Accionamiento Utilizando el Spraytec para rastrear la duración de pluma y la distribución de tamaño de gotita, los parámetros de accionamiento para la Estación de Accionamiento de MightyRunt (MightyRunt) se optimizaron para replicar la duración de pluma, distribución de tamaño de gotita y tiempo de disparo generado por el accionamiento manual. DvlO (10% de los diámetros de gotita son más pequeños que el valor indicado), Dv50 (50% de los diámetros de gotita son más pequeños que el valor indicado) y Dv90, (90% de los diámetros de gotita son más pequeños que el valor indicado) , los resultados de seis dispositivos con acciones manuales se compararon con los resultados de los seis dispositivos con accionamientos automatizados. Criterios de Aceptación Los resultados de peso de disparo individuales para las acciones automatizadas todas deben caer dentro del intervalo de 75%-125% del peso de disparo promedio para los accionamientos manuales. Los resultados DvlO, Dv50 y Dv90 promedio de los accionamientos automatizado deben estar dentro de 75% a 125% de los resultados DvlO, Dv50 y Dv90 promedio para los accionamien os manuales. El análisis estadístico incluirá el desempeño de una prueba t del estudiante sobre los dos conjuntos de los I I I resultados de distribución de tamaño de gotita. Los resultados de la prueba t del estudiante deben indicar que el manual contra los conjuntos automatizados de los datos es estadísticamente equivalente. Desarrollo del Método El desarrollo del método involucró un estudio viñetado y un estudio de extracción utilizando el Spraytec. Los accionamientos se realizaron utilizando el MightyRunt y los parámetros previamente determinados. El viñetamiento ocurre durante el análisis de difracción láser cuando las gotitas pequeñas de una pluma de rocío dispersan el láser en un ángulo demasiado intenso a ser capturado por la lente de alcance. La colocación del dispositivo bastante cerca de la lente de alcance para capturar toda de la luz dispersada sin deposición sobre la lenta de alcance es crítica. El estudio viñetado determinó la lente de alcance apropiada para el análisis y la distancia apropiada del dispositivo a la lenta de alcance. La colocación de extracción afecta el viaje de la pluma. La velocidad de la pluma no debe ser acelerada por el retiro de las gotitas de extracción y grandes no debe caer mientras que viajan a través de la ruta del láser. El estudio de extracción determinó la posición apropiada detrás de la pluma de rocío para asegurar la captura de pluma propia después de pasar a través de la ruta del láser. El método incluyó dos distancias para al análisis de la punta de la boquilla a la ruta del láser para una caracterización más completa de la distribución de tamaño de gotita. Validación del Método La validación consistió para determinar la precisión y robustez del método. Un total de 24 dispositivos de una gráfica individual de placebo se utilizaron en la validación. Un analista probó 6 accionamientos en cada distancia. Para demostrar la robustez, un segundo analista repitió el análisis. Los resultados DvlO, Dv50 y Dv90 se compararon . Criterios de Aceptación Los resultados de peso de disparo individuales para un analista deben caer dentro del intervalo de 75%-125% del peso de disparo promedio para dos analistas. Los resultados DvlO, Dv50 y Dv90 promedio para un analista deben estar dentro de 75% a 125% de los resultados DvlO, Dv50 y Dv90 promedio para dos analistas. El procedimiento experimental final se expone enseguida . Antes del análisis, los perfiles antecedentes y dispersados se verificaron como es apropiado por el análisis. La botella de muestra se inserta en el sostenedor de boquilla. Los soportes se utilizaron para reproducir la plataforma para el ajuste mínimo. El soporte unido al sostenedor de dispositivo se colocó sobre la parte superior de los soportes utilizados para el ajuste. El MightyRunt con botella y el ventilador aspirante se colocó en las posiciones apropiadas para el análisis. El MightyRunt se produjo con la boquilla centrada en frente de la ruta del láser con un gato de laboratorio. Se aseguró que el MightyRunt se niveló después del ajuste. Dos distancias de botella-a-láser fueron evaluadas, 7 cm y 4 cm, medidas desde la punta de la bomba al centro de la ruta del láser. Para todos los análisis, la botella se colocó 14 cm de la estructura de soporte de la lente de alcance a la punta de la bomba . El ventilador aspirante se encendió y se colocó sobre un gato de laboratorio 3 cm detrás de la ruta del láser, se centró detrás del dispositivo, se midió desde el centro de la ruta del láser al borde frontal de la cubierta de extracción. El ventilador aspirante tuvo una superficie de impacto para las gotitas para adherirse a, es decir una estopilla colocada en la ruta de las gotitas. 1/8 de esfuerzo cortante de estopilla de 18 x 36 pulgadas cayó en aproximadamente un cuadrado de 4.5 pulgadas (4 capas de estopilla) es una superficie de impacto suficiente y no impedirá el flujo del ventilador. El dispositivo se accionó utilizando la estación MightyRunt y la distribución de tamaño de gotita se recolectó I 14 para cada disparo individual a las distancias apropiadas para el análisis. Un reporte se imprimió para la duración de pluma completa y la meseta de pluma. Reporte de Datos Se reportan los datos para los valores DIO, D50, D90 y de Espacio para cada accionamiento. El promedio y la precisión (% de RSD) (por ciento de desviación estándar relativa) se calcularon para el DIO, D50 y D90. Nota: El espacio se define como ( D90-D10 ) /D50. Los resultados de distribución de tamaño de gotita individuales (ym) y los valores de espacio (sin unidad) se reportaron a X.XX. Todos los resultados de distribución de tamaño de gotita promedio deben ser reportados a X.X ym. Todos los valores RSD deben ser reportados a X..X%. El análisis estadístico incluyó el desempeño de una prueba t del estudiante sobre los dos conjuntos de los resultados de distribución de tamaño de gotita. Los resultados de la prueba t del estudiante deben haber indicado que los conjuntos analistas de los datos es estadísticamente equivalente . Resultados y Discusión Todas las plumas de rocío tienen tres etapas. La primera etapa, desarrollo, se caracterizó mediante gotitas variables y la transmisión disminuida del láser. La segunda I 15 etapa, estable, se caracterizó mediante una distribución y transmisión de gotita estable. Las gotitas variables y la transmisión incrementada caracterizan la disipación, de etapa final. Todas las comparaciones de distribución de tamaño de gotita utilizaron la etapa estable de la pluma. Estudio de Parámetro de Acción Durante la optimización de los parámetros de accionamiento para el MightyRunt, las plumas de accionamiento manuales y automatizadas se midieron utilizando el Spraytec. Los resultados DvlO, Dv50 y Dv90 se compararon para optimizar los parámetros automatizados. El tipo de dispositivo que se examinó en este estudio fue significantemente diferente de los rocíos nasales típicos. Antes que un resorte requiera una fuerza consistente para iniciar el accionamiento y suministrar el fármaco, hubo una cantidad de fuerza que requirió romper las lengüetas o accionar el dispositivo. Esta fuerza no fue la misma cantidad de fuerza requerida para suministrar el fármaco del dispositivo una vez que las lengüetas se rompen. Debido a que este dispositivo no contiene un resorte, los parámetros de interés fueron fuerza de accionamiento, tiempo de elevación de fuerza y distancia de viaje mínima. Los parámetros MightyRunt finalizados se listan enseguida en la Tabla 39 y los ajustes Spraytec utilizados se listan enseguida en la Tabla 40. Tabla 39 Parámetros de Accionamiento Mighty Runt Parámetro Ajustes Fuerza de Accionamiento 4.0 kg Tiempo de Elevación de Fuerza 0.2 seg Tiempo de Retención 1.0 seg Tiempo de Caída de Fuerza 1.0 seg Retardar el Rocío 1 seg Distancia de Viaje Mínima 10 mm Tiempo de Viaje Máximo .0 seg Retardar la Señal Activadora 0.0 seg Etapa Si Tabla 40 Ajustes de Spraytec Opción Ajustes Duración de Prueba 200 mseg Proporción de Adquisición de 1000 Hz Datos Ciclo de Servicio de Adquisición 0% Activación Experimental Transmisiones Activación de Transmisión 98% Lente de Alcance 200 mm comparación de accionamientos manuales automatizados se realizó utilizando seis dispositivos con accionamientos manuales y seis dispositivos con accionamientos automatizados. Los resultados de distribución de tamaño de gotita y peso de disparo se resumen en la Tabla 41 enseguida.

Tabla 41 Criterios de Aceptación Los resultados de peso de disparo para los accionamientos automatizados varían de 75%-100% del promedio para accionamientos manuales, que cumplen los criterios de aceptación de 75 -125% del peso de disparo promedio para los accionamientos manuales. El DvlO promedio para los accionamientos automatizados fue 81% del DvlO promedio para los accionamientos manuales. El Dv50 promedio para los accionamientos automatizados fue 83% del Dv50 promedio para los accionamientos manuales. El Dv90 promedio para los accionamientos automatizados fue 81% del Dv90 promedio para los accionamientos manuales. Cada uno de estos parámetros cumple los criterios de aceptación de 75%-125% del promedio para los accionamientos manuales. Las pruebas t del estudiante, mientras no necesariamente apropiadas para el conjunto de datos pequeño, indicaron que los conjuntos de datos para los accionamientos manuales y los accionamientos automatizados fueron equivalentes para DvlO, pero no para Dv50 o Dv90. Esto no fue posible replicar exactamente la distribución de tamaño de gotita de los accionamientos manuales con el MightyRunt . La fuerza requerida para romper confiablemente las lengüetas y accionar los dispositivos que produjeron una distribución con gotitas más pequeñas que aquellas de los accionamientos manuales. Los parámetros de accionamiento menos agresivos, que deben producir tamaños de gotita más grandes, no fueron suficientes para el accionamiento consistente de los dispositivos. El desarrollo del método Spraytec procedió con estos parámetros a pesar de no cumplir los criterios de aceptación especificados en el protocolo . Desarrollo del Método El desarrollo del método involucró un estudio viñetado, estudio de coloración del dispositivo y estudio de colocación de extracción utilizando el Spraytec. Las acciones se realizaron utilizando el MightyRunt y los parámetros previamente calificados. Para todas las pruebas, el dispositivo se colocó en frente de la ruta de haz de láser, la pluma viajando a través de la ruta del láser y la pluma se recolectó en una extracción múltiple detrás del haz de láser. Los experimentos de viñetado se realizaron con el dispositivo alineado con el frente del instrumento (aproximadamente 10 cm del haz) y las distancias de variación para la colocación del dispositivo al lenta de alcance. Los resultados se resumen en la Tabla 42. Tabla 42 Una gráfica del DvlO, Dv50, Dv90 y los valores de registro de pluma contra la colocación se expone en la Figura 11. Los datos no mostraron tendencia significante sobre el intervalo completo de colocaciones. Para minimizar la posibilidad de deposición de las gotitas sobre la lente de alcance durante la prueba, la colocación de 14 cm (aproximadamente centradas entre el láser los soportes de la lenta de alcance) se seleccionó y se utilizó para todas las pruebas adicionales. Para evaluar la colocación de extracción sobre la pluma durante la prueba, el dato PSD (diámetro de tamaño partícula) se recolectó y se evaluó a cuatro distancias para la extracción al haz de láser. Los datos se resumen en la Tabla 43 enseguida. Tabla 43 Colocación el Dispositivo .il haz de lás r de 7 cm Puso de Extracción DvlO (µp?) Dv50 (µp?) Dv90 (µ??) (cm) No extracción 14.4 28.1 51 .7 13.3 28.6 54.0 3 19.8 37.1 60.9 18.1 36.3 61.0 Colocación del Dis osilivo al hay. de láser de 4 cm Peso de Extracción DvlO (µ??) Dv50 (µp?) Dv90 (µ??) (cm) No extracción 17.8 35.0 57.9 18.7 36.3 60.5 1 14.6 29.4 51 .0 12.6 28.0 56.6 3 15.1 30.0 52.0 13.6 27.6 49.0 5 14.3 32.8 79.8 13.4 28.7 51 .7 7 1 1 .2 25.5 55.7 15.9 30.0 50.8 Un resumen gráfico de los valores DvlO, Dv50 y Dv90 contra la colocación se incluye en la Figura 12. No hubo cambios significantes en los valores DvlO, Dv50, Dv90 o duración de pluma para las plumas recolectadas sin extracción o con extracción 1,3,5, o 7 cm detrás del haz. La colocación de extracción detrás del haz de láser se seleccionó para ser 3 cm para reducir el cambio de deposición fuera del ventilador casero de los rocíos realizados a una distancia del dispositivo al haz de 7 cm. El método incluyó dos distancias para el análisis de la punta del dispositivo a la ruta del láser para una caracterización más completa de la distribución de tamaño de gotita. Cuatro distancias se evaluaron y los resultados se incluyen en la Tabla 44 enseguida. Tabla 44 Distancia (cm) DvlO (µp?) DvSO (µ??) Dv90 (µ??) 7 16.7 34.5 67.8 15.8 33.4 60.0 6 17.8 35.0 57.9 18.7 36.3 60.5 5 19.1 35.5 58.5 16.9 32.4 55.1 4 11.8 27.8 57.5 13.0 28.1 50.3 3 14.4 28.1 51.7 13.3 28.6 54.0 Un resumen gráfico de los valores DvlO, Dv50 y Dv90 contra la colocación se incluyen en la Figura 3. No hubo tendencia observable en los datos de varios alturas. Mientras que no existe el documento guia para los rocíos sublinguales, el Documento Guía de FDA "Bioequivalencia y Estudios de Biodisponibilidad para Aerosoles Nasales y Rocíos Nasales para Acción Local", específica dos distancias de 3-7 cm. El par más largo de distancias ( 4 cm y 7 cm) del haz se seleccionó para caracterizar una pluma más completamente desarrollada . Validación del Método Un analista probó seis dispositivos en tanto las distancias 4 cm como 7 cm. Un segundo analista repitió los análisis en ambas distancias con las siguientes acciones después del inicio de cada dispositivo en un segundo día. Los resultados de validación se resumen en las Tablas 45 y 46 enseguida donde los resultados DvlO, Dv50 y Dv90 se compararon.

Tabla 45 Resultados PSD de Validación en la Colocación del Dispositivo al Haz de Láser de 4 cm Tabla 46 Resultados PSD de Validación en la Colocación del Dispositivo al Haz de Láser de 7 cm Criterios de Aceptación Los resultados de peso de disparo del analista 1 variaron de 76%-103% del analista 2 promedio para la distancia de 4 cm y 99%-106% para la distancia de 7 cm, que cumplen los criterios de aceptación de 75%-125%. El promedio DvlO para el Analista 1 fue 129% del Analista 2 para la distancia de 4 cm y 128% para la distancia de 7 cm. El promedio Dv50 para el Analista 1 fue 109% del Analista 2 para la distancia de 4 cm y 112% para la distancia de 7 cm. El promedio Dv90 del Analista 1 fue 95% del Analista 2 para la distancia de 4 cm y 103% para la distancia de 7 cm. Mientras que DvlO no cumple los criterios de aceptación de 75%-125%, esta es una medición de las gotitas más pequeñas en la pluma y una variabilidad más alta no es esperada. Los resultados para Dv50 y Dv90 cumplen los criterios de aceptación de 75-125%. Las pruebas t del estudiante, mientras que no necesariamente apropiado para los conjuntos de datos pequeños, indicaron que los conjuntos de datos para el Analista 1 y el Analista 2 fueron equivalentes para Dv90 en ambas distancias, pero no para DvlO o Dv50 en cualquier distancia . Conclusión Un método para el análisis de distribución de tamaño de gotita mediante difracción láser para el uso con el rocío sublingual de fentanilo se desarrolló y se calificó subsecuentemente. Los criterios de aceptación se basan en el análisis estadístico con la prueba t del estudiante se consideraron inapropiados para los conjuntos de datos pequeños. Los criterios de aceptación de validación del método para el acuerdo del Analista 1 y 2 se determinaron que son demasiado reducidos para la alta variabilidad asociada con la medición de las gotitas más pequeñas en la pluma (DvlO) . Mientras que estos criterios no se cumplieron, el método se considera aceptable para el uso. El método es adecuado para el uso dentro de los parámetros que operan especificados en la presente. EJEMPLO 17 En el Ejemplo 17, un estudio se realizó para determinar la dosis respirable menor que 9 µp? para fentanilo en 1, 2, 4, 6 y 8 mg/mL de muestras de roció sublingual de fentanilo con una concentración de trabajo de entre 0.1 pg/mL y 5 pg/mL de fentanilo en solución. El método utilizado se calificó en acatamiento con los requerimientos de GMP. Las soluciones de muestra se determinaron para ser estables durante un periodo de siete días en cristales volumétricos y frasquitos de HPLC ámbar en condiciones refrigeradas y ambientales . El proceso de HPLC fue consistente con el proceso descrito en el Ejemplo 15 anteriormente. Los materiales y suministradores utilizados en el estudio incluyen acetonitrilo (Grado de HPLC) , fosfato de potasio monobásico (Grado de ACS) , ácido fosfórico (Grado de ACS) , agua desionizada, alcohol (etanol, absoluto) , Short Stack Andersen Cascade Impactor set-up que consiste de una cámara de expansión de 5 litros, portal de inducción, etapas 0,1,2 y después filtrado, una fuente de vacio, medidor de flujo en linea (Sierra Top-Track o equivalente) , bolsas de muestreo Estériles VWR, filtros de fibra de vidrio, 8.1 cm, medidor de flujo calibrado externo (Dry-Cal Flow Meter o equivalente) y un accionador pneumático (Innova Systems Mighty Runt o equivalente ) . Preparación de la Solución Las preparaciones de solución se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 15 anterior y se pueden escalar como sea requerido. La solución de extracción fue 50:50 (95/5, Etanol /Acetonitrilo : Agua ) . Para cada litro de solución preparada, 475 mL de etanol, 25 mL de acetonitrilo y 500 mL de agua se combinó en un contenedor adecuado y bien mezclado. Esta solución expira después de un mes. La solución reguladora de fosfato se preparó en una concentración de KH2P04 50 mM con un pH 2.8. Para cada litro de solución preparada, 6.8 g de fosfato de potasio mono básico y 1 litro de agua se combina en un recipiente adecuado y binen mezclado. El pH de la solución se ajustó a pH 2.8 con la adición gota a gota de ácido fosfórico. La solución se filtró a través de 0.45 m de nylon. Esta solución expira después de un mes. El ajuste impactador consistirá de una cámara de expansión de 5 litros, portal de inducción, etapas 0, 1, 2, y el filtro preparado de acuerdo con el siguiente procedimiento . La etapa del filtro se colocó sobre la base del impactador . Un filtro de fibra de vidrio de 8.1 cm se colocó en la etapa del filtro después y se aseguró con un caucho o anillo limpio. Una placa sólida se colocó en la parte superior de la etapa del filtro y luego la etapa 2 se colocó en posición. Una placa con corte de agujero central se colocó sobre la parte superior de la etapa 2 y luego la etapa 1 se colocó en posición. Una placa con corte de agujero central se colocó sobre la parte superior de la etapa 1 y luego la etapa 0 se colocó en posición. El cono se colocó en posición y el impactador se aseguró con las abrazaderas de contención de orificio. El portal de inducción se fijó al cono y la cámara de expansión de 5 L se colocó sobre la parte superior del portal de inducción. Ajuste de Prueba La instrumentación de prueba se justó al colocar un medidor de flujo en linea entre la fuente de vacio y el impactador de cascada con tubería apropiada de fuga. Una prueba de agujero se realizó sobre el impactador. Un flujo a través del impactador se inició al abrir la fuente de vacío y el flujo se ajustó a aproximadamente 28.3 L/min. Una mano se colocó sobre el portal de accionamiento de rocío en la cámara de expansión. El gasto de flujo como es indicado en el medidor en linea se esperó para caer a cero. Si un flujo todavía se registró, la condición de los anillos a del irapactador se verificó y la prueba se repitió. El conjunto de gasto de flujo, la cámara de expansión se removió del portal de inducción y un medidor de flujo calibrado externo se unió al portal de inducción y el flujo se inició. El flujo se ajustó a 28.3 ± 1 L/min con el medidor calibrado externo y la medición exhibida sobre el medidor de flujo en línea se registró para utilizar durante el procedimiento de prueba. Procedimiento de Prueba Dos dispositivos se accionaron para la resistencia del producto de 1 mg/mL para cada resultado de ensayo. Un dispositivo se accionó para la resistencia del producto 2, 4, 6, y 8 mg/mL. Con la cámara de expansión en lugar, el vacío se inició y el flujo se ajustó para la medición obtenida durante el ajuste de prueba. El peso pre-accionado del dispositivo en gramos a un mínimo de placas de 4 décimas se registró. El dispositivo se posicionó de modo que el rocío viajaría directamente hacia la pared opuesta del portal de accionamiento. El dispositivo de rocío sublingual se accionó en la cámara de expansión con los parámetros del método del accionador neumático automatizado listados en la Tabla 47. Tabla 47 Parámetro Ajustes Fuerza de Acción ( kg ) 5.0 Tiempo de Elevación de Fuerza (s) 0.1 Tiempo de Contención (s) 1.0 Tiempo de Caída de Fuerza (s) 1.0 Retardos de Rocío (s) 1 Distancia de Viaje Mínima (mm) 10.0 Tiempo de Viaje Máximo (s) 4.0 Retardo de Señal Activadora (s) 0.0 Etapa Si El peso post accionado del dispositivo en gramos se registra a un mínimo de 4 lugares decimales. Procedimiento de Extracción La extracción se realizó al alterar al ajuste del impactador y extraer cada componente mediante los siguientes procedimientos : Las placas y el filtro fueron cada uno extraídos separadamente en bolsas con 10.0 mL de solución de extracción. La muestra se extrajo al ajusfar con la mano y al amasar por lo menos un minuto. 6.0 mL de la muestra de extracción se transfirió a un matraz volumétrico de 10 mL y se diluyó al volumen con solución reguladora de fosfato y se mezcló bien. Este es la solución de muestra. Esta solución expira después de siete días. La cámara de expansión se invierte y se coloca en un sostenedor. El orificio de inducción y el cono se insertan en la junta de vidrio molido de la cámara de expansión. Aproximadamente 40 mL de solución de extracción se enjuaga a través del cono y el portal de inducción en la cámara de expansión. La solución se gira en la cámara de expansión en un esfuerzo para extraer la superficie interior completa. La solución se decanta en un matraz volumétrico de 200 mL . El enjuague se repite dos veces adicionales para un volumen de enjuague total de aproximadamente 120 mL . El matraz se lleva al volumen con solución reguladora de fosfato y se mezcla bien. Esta es la solución de muestra. Esta solución expira después de siete días. Ensayo Las soluciones de muestra se analizan según el procedimiento expuesto en el Ejemplo 15 anteriormente. Los cálculos se realizan como sigue. Factor de Respuesta (Rf) = Área Pico de Fentanilo Concentración de Fentanilo (pg/mL) El fentanilo en la placa y las muestras de filtro se determinaron de acuerdo con el siguiente cálculo: La cantidad de fentanilo en xg = WSI Rf OTR ASam = Área de fentanilo en la preparación de muestra Df= Factor de dilución de la preparación de solución de muestra de fentanilo (10.0 mL X 10.0 mi / 6.0 mL) WSI Rf OTR = Factor de respuesta estándar de trabajo I sobre la corrida El fentanilo en el cono, portal de inducción y cámara de expansión se determina de acuerdo con el siguiente cálculo : Cantidad de fentanilo en pg = ^samp * Vsamp WSI Rf OTR Asam ~ Área de fentanilo en la preparación de muestra Vsam - Volumen de fentanilo en la preparación de solución de muestra (200 mL) WSI Rf OTR = Factor de respuesta estándar de trabajo I sobre la corrida La dosis respirable para 2, A, 6 y 8 mg/mL se calcula como sigue: Dosis respirable en pg = Suma de la Masa del Fármaco en la Fracción de Tamaño de Partícula Menor Que 9 pm (pg) La dosis respirable para 1 mg/mL se calcula como sigue : Dosis respirable (pg) = Suma de la masa del fármaco en la fracción de tamaño de partícula menor que 9 g (pg) 2 (número de accionamientos) La fracción respirable se calcula como sigue: Por ciento (%) Fracción respirable = Masa de fármaco en la fracción de tamaño de partícula menor que 9 pm (pg) (dosis respirable) X 100 Masa del Fármaco Total (pg) Los diámetros de corte de tamaño de partícula para el reporte se exponen en la Tabla 48 enseguida. Tabla 48 Los resultados para el ensayo de muestra fentanilo, resultados en yg, la dosis respirable en la fracción de tamaño de partícula menor que 9 pm (según la Tabla 48) en pg, y el por ciento de dosis respirable menor que 9 µt en por ciento a un lugar decimal se reportó . El Certificado de Análisis para la determinación de la dosis de 1 mg/mL respirable se expone en la Tabla enseguida . Tabla 49 Muchas otras variaciones de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y se proponen para estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas a la presente, que incluyen pero no limitadas a los dispositivos de dosis unitaria o bi-dosis particulares y el intervalo de tamaño de partícula del fentanilo producido, así como otros parámetros numéricos descritos en los ejemplos y cualquier combinación de los mismos .

Claims (29)

1. REIVINDICAC IONES 1. Una formulación de fentanilo sublingual, caracterizada porque comprende gotitas liquidas discretas de una cantidad efectiva de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo; en un portador liquido farmacéuticamente aceptable; las gotitas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras.
2. 2. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las gotitas liquidas tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 20 mieras.
3. 3. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las gotitas liquidas tiene una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras.
4. 4. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo se incluye en la formulación en una concentración de aproximadamente 0.05 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.
5. 5. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque proporciona un tiempo medio a la concentración de plasma máxima (Tmax) de fentanilo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 120 minutos, después de la administración sublingual a humanos.
6. 6. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque proporciona una concentración de plasma máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 127 pg/ml a aproximadamente 213 pg/ml por 100 ^ig de fentanilo después de la administración sublingual a humanos.
7. 7. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un solvente orgánico en donde el fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo se disuelve en el solvente orgánico.
8. 8. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un aumentador de absorción.
9. 9. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aumentador de absorción es triacetin.
10. 10. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizada porque el aumentador de absorción está en una cantidad de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10% en peso de la formulación .
11. 11. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende una dosis unitaria y el portador liquido farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración de rocío sublingual.
12. 12. La dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende de aproximadamente 10 iq a aproximadamente 10 mg del fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo .
13. 13. La dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque proporciona un tiempo medio a la concentración de plasma máxima (Tmax) de fentanilo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 120 minutos, después de la administración sublingual a humanos.
14. 14. La dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque proporciona una concentración de plasma máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 127 pg/ml a aproximadamente 213 pg/ml por 100 pg de fentanilo después de la administración sublingual a humanos .
15. 15. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el solvente orgánico comprende por lo menos uno de etanol, propilenglicol , polietilenglicol , labrosol, labrafil y transcutol .
16. 16. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador es agua o migliol.
17. 17. Un dispositivo para administración sublingual de un fármaco, caracterizado porque comprende: un depósito que contiene una formulación liquida que comprende fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo en un portador liquido farmacéuticamente aceptable; y un accionador que cuando es accionado suministra una dosis terapéuticamente efectiva de la formulación liquida en la forma de gotitas líquidas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 mieras.
18. 18. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el dispositivo es un dispositivo de dosis unitaria o bi-dosis y la dosis unitaria suministrada comprende de aproximadamente 10 g a aproximadamente 10 mg de fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo.
19. 19. Un dispositivo de dosis unitaria o bi-dosis de conformidad con la reivindicación 18, el dispositivo caracterizado porque además comprende un tapón que comprende un material que evita o sustancialmente evita la absorción del fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo en donde el tapón es un componente de un empaquetamiento primario del dispositivo que afecta las características de rocío de la formulación líquida.
20. 20. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el dispositivo es un dispositivo de multi-dosis y la dosis terapéuticamente efectiva comprende de aproximadamente 10 µ? a aproximadamente 10 mg de fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo.
21. 21. El dispositivo de multi-dosis de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el dispositivo además comprende un empaque que comprende un material que evita o sustancialmente evita la absorción del fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o derivado del mismo.
22. 22. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17-21, caracterizado porque las gotitas líquidas tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 20 mieras.
23. 23. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17-21, caracterizado porque las gotitas líquidas tienen una distribución de tamaño de aproximadamente 5 mieras a aproximadamente 500 mieras.
24. 24. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17-21, caracterizado porque la dosis proporciona un tiempo medio a la concentración de plasma máxima (Tmay.) de fentanilo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 120 minutos, después de la administración sublingual a humanos.
25. 25. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque incluye un mecanismo de cierre que permite la administración de una dosis y se cierra de la adminis ración adicional para un cierto periodo de tiempo.
26. 26. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque en la administración a un paciente humano, por lo menos aproximadamente 90% de las gotitas liquidas discretas tienen un diámetro medio igual o mayor que aproximadamente 9 mieras.
27. 27. La formulación de fentanilo sublingual de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación proporciona una dosis respirable de no más que aproximadamente 5% de una dosis de fentanilo total contenida en la formulación de fentanilo sublingual.
28. 28. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque en la administración a un paciente humano, por lo menos aproximadamente 90% de las gotitas liquidas discretas tienen un diámetro medio igual o mayor que aproximadamente 9 mieras.
29. 29. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la formulación proporciona una dosis respirable de no más que aproximadamente 5% de una dosis de fentanilo total contenida en la formulación de fentanilo sublingual.