JP5241514B2 - 舌下フェンタニルスプレー - Google Patents
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Description
本発明は、ヒトに投与するために適合する、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含有する舌下処方物、および前記舌下処方物を用いて処置するための方法に関する。
フェンタニルは、モルヒネの約80〜100倍の鎮痛効力を備えるμ−オピオイドレセプターアゴニストである。臨床状況では、フェンタニルは、中枢神経系に対して主要な薬理学的作用を発揮する。その主要な作用は、鎮痛および鎮静である。
本発明の目的は、有効な疼痛管理のための、舌下投与に適合するフェンタニル処方物を提供することである。
本発明により、例えば、以下が提供される:
(項目1) 薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の個々の液滴を含むフェンタニル舌下処方物であって、該液滴は少なくとも約10ミクロンの平均径を有する、フェンタニル舌下処方物。
(項目2) 前記液滴は、少なくとも約20ミクロンの平均径を有する、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目3) 前記液滴は、約5ミクロン〜約500ミクロンのサイズ分布を有する、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目4) 前記液滴は、少なくとも約10ミクロン〜約200ミクロンのサイズ分布を有する、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目5) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約0.05mg/ml〜約15mg/mlの濃度で前記処方物中に含まれている、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目6) ヒトへの舌下投与後に、約5分間〜約120分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目7) ヒトへの舌下投与後に、約10分間〜約60分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目8) ヒトへの舌下投与後に、約15分間〜約35分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目9) ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約127pg/ml〜約213pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目10) ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約142pg/ml〜約195pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目11) ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約158pg/ml〜約177pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目12) 有機溶媒をさらに含む、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目13) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、前記有機溶媒中に溶解されている、項目12に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目14) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、前記薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散されている、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目15) 吸収増強因子をさらに含む、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目16) 前記吸収増強因子は、トリアセチンである、項目15に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目17) 前記吸収増強因子は、前記処方物の約0.001重量%〜約10重量%の量にある、項目15または16に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目18) 噴射剤非含有処方物である、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目19) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、舌下投与後にヒト患者の肺に進入しないか、または実質的に進入しない、項目1に記載のフェンタニル舌下処方物。
(項目20) 舌下スプレー投与のために適切な薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の個々の液滴を含むフェンタニル舌下処方物の単位用量であって、前記液滴は、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する、フェンタニル舌下処方物の単位用量。
(項目21) 前記液体スプレー処方物は、少なくとも約20ミクロンの平均径を有する液滴粒子を含む、項目20に記載の単位用量。
(項目22) 前記液体スプレー処方物は、約5ミクロン〜約500ミクロンのサイズ分布を有する液滴粒子を含む、項目20に記載の単位用量。
(項目23) 前記液体スプレー処方物は、約10ミクロン〜約200ミクロンのサイズ分布を有する液滴粒子を含む、項目20に記載の単位用量。
(項目24) 約10μg〜約10mgの前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目20に記載の単位用量。
(項目25) 約25μg〜約5mgの前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目20に記載の単位用量。
(項目26) 約50μg〜約1600μgの前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目20に記載の単位用量。
(項目27) ヒトへの舌下投与後に、約5分間〜約120分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目20に記載の単位用量。
(項目28) ヒトへの舌下投与後に、約10分間〜約60分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目20に記載の単位用量。
(項目29) ヒトへの舌下投与後に、約15分間〜約35分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目20に記載の単位用量。
(項目30) ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約127pg/ml〜約213pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目20に記載の単位用量。
(項目31) ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約142pg/ml〜約195pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目20に記載の単位用量。
(項目32) ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約158pg/ml〜約177pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目20に記載の単位用量。
(項目33) 前記処方物は、噴射剤非含有処方物である、項目20に記載の単位用量。
(項目34) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、舌下投与後にヒト患者の肺に進入しないか、または実質的に進入しない、項目20に記載の単位用量。
(項目35) 疼痛を処置する方法であって、疼痛を経験しているヒト患者に、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含み、該液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、方法。
(項目36) 前記液滴は、少なくとも約20ミクロンの平均径を有する、項目35に記載の方法。
(項目37) 疼痛を処置する方法であって、疼痛を経験しているヒト患者に、約5ミクロン〜約500ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含み、該液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、方法。
(項目38) 前記サイズ分布は、約10ミクロン〜約200ミクロンである、項目37に記載の方法。
(項目39) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約0.05mg/ml〜約15mg/mlの濃度で前記液体スプレー処方物中に含まれる、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目40) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約10μg〜約10mgの量で前記ヒト患者に投与される、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目41) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約25μg〜約5mgの量で前記ヒト患者に投与される、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目42) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約50μg〜約1600μgの量で前記ヒト患者に投与される、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目43) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約5分間〜約120分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目44) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約10分間〜約60分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目45) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約15分間〜約35分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目46) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約127pg/ml〜約213pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目47) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約142pg/ml〜約195pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目48) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約158pg/ml〜約177pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目49) 前記ヒト患者は、前記疼痛を引き起こす癌を有する、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目50) 前記スプレー処方物は、有機溶媒をさらに含む、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目51) 前記有機溶媒は、エタノールである、項目51に記載の方法。
(項目52) 前記有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラブロソール(labrosol)、ラブラフィル、トランスカトール、またはそれらの組み合わせを含む共溶媒である、項目50に記載の方法。
(項目53) 前記キャリアは、水である、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目54) 前記キャリアは、ミグリオールである、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目55) 前記スプレー処方物は、吸収増強因子をさらに含む、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目56) 前記吸収増強因子は、トリアセチンである、項目55に記載の方法。
(項目57) 前記吸収増強因子は、前記スプレー処方物中に、該処方物の約0.001重量%〜約10重量%の量で含まれる、項目55に記載の方法。
(項目58) 前記液体スプレー処方物のいずれもか、または実質的にいずれもが、投与後に前記ヒト患者の肺に進入しない、項目35〜37、または38に記載の方法。
(項目59) 突出痛を処置する方法であって、
慢性疼痛処置を受けており、そして突出痛を経験しているヒト患者に、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含む、方法。
(項目60) 前記液体スプレー処方物は、約10ミクロンよりも大きい平均径を有する個々の液滴の形状で投与される、項目59に記載の方法。
(項目61) 前記液体スプレー処方物は、約20ミクロンよりも大きい平均径を有する個々の液滴の形状で投与される、項目59に記載の方法。
(項目62) 前記液体スプレー処方物は、約5ミクロン〜約500ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴の形状で投与される、項目59に記載の方法。
(項目63) 前記液体スプレー処方物は、約10ミクロン〜約200ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴の形状で投与される、項目59に記載の方法。
(項目64) 前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、前記液体スプレー処方物中に0.05mg/ml〜約15mg/mlの濃度で含まれる、項目59に記載の方法。
(項目65) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約5分間〜約120分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目59に記載の方法。
(項目66) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約10分間〜約60分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目59に記載の方法。
(項目67) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約15分間〜約35分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目59に記載の方法。
(項目68) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約127pg/ml〜約213pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目59に記載の方法。
(項目69) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約142pg/ml〜約195pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目59に記載の方法。
(項目70) 前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約158pg/ml〜約177pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目59に記載の方法。
(項目71) 前記ヒト患者は、前記疼痛を引き起こす癌を有する、項目59に記載の方法。
(項目72) 前記スプレー処方物は、有機溶媒をさらに含む、項目59に記載の方法。
(項目73) 前記有機溶媒は、エタノールである、項目72に記載の方法。
(項目74) 前記有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラブロソール(labrosol)、ラブラフィル、トランスカトール、またはそれらの組み合わせを含む共溶媒である、項目72に記載の方法。
(項目75) 前記キャリアは、水である、項目59に記載の方法。
(項目76) 前記キャリアは、ミグリオールである、項目59に記載の方法。
(項目77) 前記スプレー処方物は、噴射剤非含有処方物である、項目59に記載の方法。
(項目78) 前記液体スプレー処方物のいずれもか、または実質的にいずれもが、投与後に前記ヒト患者の肺に進入しない、項目59に記載の方法。
(項目79) 薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む単位用量または2回用量の液体処方物を含有するリザーバー;
を備える、薬物を舌下投与するための単位用量デバイスまたは2回用量デバイスであって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある該単位用量の該液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、デバイス。
(項目80) 前記送達される単位用量は、約10μg〜約10mgのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目79に記載の単位用量デバイスまたは2回用量デバイス。
(項目81) 前記送達される単位用量は、約25μg〜約5mgのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目79に記載の単位用量デバイスまたは2回用量デバイス。
(項目82) 前記送達される単位用量は、約50μg〜約1600μgのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目79に記載の単位用量デバイスまたは2回用量デバイス。
(項目83) 前記デバイスは、前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の吸収を妨害するか、または実質的に妨害する材料を含むストッパーをさらに備える、項目79に記載の単位用量デバイスまたは2回用量デバイス。
(項目84) 前記ストッパーは、前記液体処方物のスプレー特性に影響を及ぼす前記デバイスの一次包装の構成成分である、項目83に記載の単位用量デバイスまたは2回用量デバイス。
(項目85) 前記ストッパーは、以下:a)エラストマー:ブロモブチルおよび/またはクロロブチル;b)強化剤:不活性材料:不活性ミネラル;ならびにc)硬化系:の非従来型の組成および特徴を有する、項目83に記載の単位用量デバイスまたは2回用量デバイス。
(項目86) 薬学的に受容可能な液体キャリア中にフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体処方物を含有するリザーバー;
を備える、薬物を舌下投与するための複数回用量デバイスであって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある治療有効用量の該液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、デバイス。
(項目87) 前記治療有効用量は、約10μg〜約10mgのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目86に記載の複数回用量デバイス。
(項目88) 前記治療有効用量は、約25μg〜約5mgのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目86に記載の複数回用量デバイス。
(項目89) 前記治療有効用量は、約50μg〜約1600μgのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目86に記載の複数回用量デバイス。
(項目90) 前記デバイスは、前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の吸収を妨害するか、または実質的に妨害する材料を含むガスケットをさらに備える、項目86に記載の複数回用量デバイス。
(項目91) 前記ガスケットは、以下:a)エラストマー:ブロモブチルおよび/またはクロロブチル;b)強化剤:不活性材料:不活性ミネラル;ならびにc)硬化系:の非従来型の組成および特徴を有する、項目86に記載のデバイス。
(項目92) 前記液滴は、少なくとも約20ミクロンの平均径を有する、項目79〜90、または91に記載のデバイス。
(項目93) 前記液滴は、約5ミクロン〜約500ミクロンのサイズ分布を有する、項目79〜90、または91に記載のデバイス。
(項目94) 前記液滴は、約10ミクロン〜約200ミクロンのサイズ分布を有する、項目79〜90、または91に記載のデバイス。
(項目95) 前記用量は、ヒトへの舌下投与後に、約5分間〜約120分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目79〜90、または91に記載のデバイス。
(項目96) 前記用量は、ヒトへの舌下投与後に、約10分間〜約60分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目79〜90、または91に記載のデバイス。
(項目97) 前記用量は、ヒトへの舌下投与後に、約15分間〜約35分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目79〜90、または91に記載のデバイス。
(項目98) 前記液体処方物は、噴射剤非含有処方物である、項目79〜90、または91に記載のデバイス。
(項目99) 前記液体スプレー処方物のいずれもか、または実質的にいずれもが、舌下投与後にヒト患者の肺に進入しない、項目79〜90、または91に記載のデバイス。
(項目100) 前記単位用量が送達された後、前記デバイスは、実質的に空である、項目79に記載のデバイス。
(項目101) 前記デバイスは、前記単位用量が送達された後に、使い捨て可能である、項目79に記載のデバイス。
(項目102) 2用量の前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含有する、項目86に記載のデバイス。
(項目103) 前記デバイスは、前記2用量が送達された後に、実質的に空である、項目102に記載のデバイス。
(項目104) 前記デバイスは、前記2用量が送達された後に、使い捨て可能である、項目103に記載のデバイス。
(項目105) 1用量の投与を許容し、特定の期間にわたってさらなる投与をロックアウトするロックアウト機構をさらに備える、項目86に記載のデバイス。
(項目106) 薬学的に受容可能な液体キャリア中にフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体処方物を含有するリザーバーを備える舌下スプレーデバイスを利用する工程を含む、疼痛を処置する方法であって;該デバイスは、作動させると、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する、該デバイスから噴霧される治療有効量の液滴を送達するアクチュエーターを有する、方法。
(項目107) 前記液滴は、約20ミクロンよりも大きい平均径を有する、項目106に記載の方法。
(項目108) 前記液滴は、約5ミクロン〜約500ミクロンのサイズ分布を有する、項目106に記載の方法。
(項目109) 前記液滴は、約10ミクロン〜約200ミクロンのサイズ分布を有する、項目106に記載の方法。
(項目110) 前記治療有効量は、約10μg〜約10mgのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目106に記載の方法。
(項目111) 前記治療有効量は、約25μg〜約5mgのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目106に記載の方法。
(項目112) 前記治療有効量は、約50μg〜約1600μgのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目106に記載の方法。
(項目113) 前記治療有効量は、ヒトへの舌下投与後に、約5分間〜約120分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目106に記載の方法。
(項目114) 前記治療有効量は、ヒトへの舌下投与後に、約10分間〜約60分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目106に記載の方法。
(項目115) 前記治療有効量は、ヒトへの舌下投与後に、約15分間〜約35分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max )を提供する、項目106に記載の方法。
(項目116) 治療有効量は、ヒトへの舌下投与後に、100μgのフェンタニルあたり約127pg/ml〜約213pg/mlのフェンタニルの平均最高血漿中濃度(C max )を提供する、項目106に記載の方法。
(項目117) 前記液体処方物は、噴射剤非含有処方物である、項目106に記載の方法。
(項目118) 前記液体スプレー処方物のいずれもか、または実質的にいずれもが、舌下投与後にヒト患者の肺に進入しない、項目106に記載の方法。
(項目119) 薬学的に受容可能な液体キャリア中で治療的に活性な薬剤の混合物を調製する工程と、
少なくとも1つの治療用量を提供するために十分な量の該混合物を単位用量デバイス中へ組み込む工程と
を含む、舌下投与するための薬学的組成物を調製する方法であって、該デバイスは、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する前記少なくとも該1つの治療用量の液滴をヒトの舌下領域に送達するために作動させることができる、方法。
(項目120) 薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量の治療的に活性な薬剤の個々の液滴を含む薬学的舌下処方物であって、該液滴は、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する、薬学的舌下処方物。
(項目121) 舌下スプレー投与のために適切な薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量の治療的に活性な薬剤の個々の液滴を含む単位用量の薬学的舌下処方物であって、該液滴は、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する、薬学的舌下処方物。
(項目122) ヒト患者に少なくとも約10ミクロンの平均径を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含む、ヒト患者を処置する方法であって、該液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量の治療的に活性な薬剤を含む、方法。
(項目123) 約5ミクロン〜約500ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物をヒト患者に舌下投与する工程を含む、ヒト患者を処置する方法であって、該液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量の治療的に活性な薬剤を含む、方法。
(項目124) 薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量の治療的に活性な薬剤を含む単位用量または2回用量の液体処方物を含有するリザーバー;
を備える、薬物を舌下投与するための単位用量デバイスまたは2回用量デバイスであって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある該単位用量の該液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、デバイス。
(項目125) 治療的に活性な薬剤を含む液体処方物を含有するリザーバー;
を備える、薬物を舌下投与するための複数回用量デバイスであって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある治療有効用量の該液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、デバイス。
(項目126) 薬学的に受容可能な液体キャリア中の治療的に活性な薬剤を含む液体処方物を含有するリザーバーを備える舌下スプレーデバイスを利用する工程;
を含む、ヒト患者を処置する方法であって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約10ミクロンの平均径を有する、該デバイスから噴霧される治療有効量の液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、方法。
(項目127) ヒト患者に対する投与の際に、前記個々の液滴の少なくとも約90%は、約9μm以上の平均径を有する、項目1に記載のフェンタニル処方物。
(項目128) 前記個々の液滴の約5%以下は、9μmよりも小さい平均径を有する、項目127に記載のフェンタニル処方物。
(項目129) 前記処方物は、含有される全フェンタニル用量の約5%以下の呼吸用量を提供する、項目127に記載のフェンタニル処方物。
(項目130) ヒト患者に対する投与の際に、前記個々の液滴の少なくとも約90%は、約9μm以上の平均径を有する、項目35に記載の処置方法。
(項目131) 前記個々の液滴の約5%以下は、9μmよりも小さい平均径を有する、項目35に記載の処置方法。
(項目132) 前記処方物は、含有される全フェンタニル用量の約5%以下の呼吸用量を提供する、項目35に記載の処置方法。
(項目133) ヒト患者に対する投与の際に、前記個々の液滴の少なくとも約90%は、約9μm以上の平均径を有する、項目79に記載のデバイス。
(項目134) 前記個々の液滴の約5%以下は、9μmよりも小さい平均径を有する、項目79に記載のデバイス。
(項目135) 前記処方物は、含有される全フェンタニル用量の約5%以下の呼吸用量を提供する、項目79に記載のデバイス。
(項目136) ヒト患者に対する投与の際に、前記個々の液滴の少なくとも約90%は、約9μm以上の平均径を有する、項目86に記載のデバイス。
(項目137) 前記個々の液滴の約5%以下は、9μmよりも小さい平均径を有する、項目86に記載のデバイス。
(項目138) 前記処方物は、含有される全フェンタニル用量の約5%以下の呼吸用量を提供する、項目86に記載のデバイス。
薬理学的因子の最も単純で最も普及している投与経路は、経口である。この方法を使用するためには、薬理学的因子は、典型的には錠剤、カプセル剤、または液体基剤中に組み込まれる。薬物の経口投与は、極めて便宜的であり、多数の薬物のために、最適な方法であり続けるであろう。
本明細書に記載した本発明はフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体に関連して説明してきたが、その他の活性な薬学的因子、詳細には舌下投与に適合する薬学的因子を本発明によって使用できることは企図されている。例えば、所定の実施形態では、舌下投与のために適合する他のオピオイド系鎮痛薬は、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の代りに使用できる。本発明によって使用するための所定のオピオイド系鎮痛薬には、例えば、そして制限なく、アルフェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、トラマドールなどが含まれる。
(実施例1)
実施例1では、0.5mg/mLの濃度を有するフェンタニル舌下処方物を調製した。本処方物は、以下の表1に列挙した:
実施例3では、0.5mg/mLの濃度を有するフェンタニル舌下処方物を調製した。本処方物は、以下の表3に列挙した:
1.風袋を計量したガラス容器中に計算した量のフェンタニル塩基もしくはクエン酸フェンタニルを測り入れた。
2.計算した量のアルコールを容器に加え、フェンタニルを溶解させるために混合した。
3.プロピレングリコールを計量し、上記フェンタニル溶液に加えた。
4.水もしくは緩衝液もしくはミグリオールを計量し、フェンタニル溶液に加え、2分間混合した。
5.不活性成分(マンニトール、トリアセチン、もしくはTW80)を最後に加え、十分に混合した。
6.最終溶液は3分間にわたりボルテックスミキサーにかけた。混合後、その処方物を、その後の試験のために冷蔵庫に保存した。
実施例6では、体重が2〜3kgの3匹のウサギを使用して、参照物質としての本処方物のIV注射と比較して、実施例1〜5の舌下投与のバイオアベイラビリティを試験した。ウサギには、最初に、約15〜20分間にわたりウサギを固定したままにする必要に応じてイソフルレンガスによる麻酔を実施した。
血液は、7.5% EDTAを含有する3mLチューブ内にウサギから採血し、血球およびその他の不溶性材料を除去するために15分間にわたり3000RPMで遠心した。血漿は、シラン処理チューブ内にデカンテーションし、分析時まで−20℃で冷凍保存した。
各血漿サンプル(0.5mL)に対して、100μLのスフェンタニル(IS)および100μLの5M NaOH(タンパク質変性のため)を加えた。フェンタニルは、1mLの1−クロロブタンを用いて15分間にわたりボルテックスミキサーにかけることによって抽出した。5分間にわたり12000RPMで遠心し、10分間にわたり凍結乾燥(すべてのエマルジョンを破壊するため)させた後、上部の有機相をデカンテーションし、穏やかな窒素流を用いて乾燥するまで蒸発させた。抽出残留物は100μLのメタノールを用いて再構成し、その後に5分間にわたりボルテックスミキサーにかけ、3分間にわたり超音波処理し、次に3μLの量をGC−MSシステム内に注入した。
(血漿中濃度対時間プロフィール)
0.1mL(50μgのフェンタニル塩基と同等)のIVおよび舌下投与後のウサギにおけるフェンタニルの血漿中濃度−時間プロフィールは、以下の表(表6A〜10B)に表示した。
薬物の舌下もしくはIV投与後に入手した最高血漿中濃度(Cmax)、Cmax到達時間(Tmax)、半減期(t1/2)、曲線下面積(AUC)、およ全身クリアランス(CL)は、以下の表(表11〜15)に一覧にした。同様に、フェンタニルのIVおよび舌下用量の投与後の血漿中濃度−時間曲線を、図1〜10に示す。
実施例7では、絶食条件下にある健常志願者において舌下投与量を増量した後に、実施例1によって調製した処方物の薬物動態を決定する試験を実施した。さらにまた実施例1によって調製したフェンタニル舌下スプレーのヒトにおける安全性および許容性を決定するための試験もまた実施した。
処置A(試験1):1回のフェンタニル1mg/mL(舌下スプレー)(1×100μg用量)
処置B(試験2):1回のフェンタニル4mg/mL(舌下スプレー)(1×400μg用量)
処置C(試験2):2回のフェンタニル4mg/mL(舌下スプレー)(1×800μg用量)
処置D(プラセボ試験1):1回のプラセボ1mg/mL(舌下スプレー)(1×100μg用量)
処置E(プラセボ試験2):1回のプラセボ4mg/mL(舌下スプレー)(1×400μg用量)
処置F(プラセボ試験2):2回のプラセボ4mg/mL(舌下スプレー)(1×800μg用量)
これらの処方物は、以下の表16に記載の設計にしたがって9例の健常男性志願者に投与する予定であった:
薬物動態測定のための血液サンプルは、各薬物投与の前および投与24時間後まで(連続サンプリング)収集した。試験処方物の投与によって生じた薬物濃度を使用して以下の表17および18に列挙した薬物動態パラメーターを引き出した。
1=試験1と相違する(p<0.05)
2=試験1と相違する(p<0.01)
N.S.=有意ではない(p>0.05)
薬物動態パラメーターの定義
Cmax:最高血漿中濃度(ng/mL)
Tmax:最高測定血漿中濃度到達時間;それが1回よりも多い時点で発生する場合、Tmaxはこの数値を示した最初の時点(時間)であると規定されている。
CLQC:最終定量可能濃度(ng/mL)。
TLQC:最終定量可能血漿中濃度到達時間(時間)。
AUCT:台形法を用いて、および以下の方程式:
AUC∞:無限大までの外挿血漿中濃度時間曲線下面積(ng・時間/mL)。
Kel:非線形最小二乗回帰分析によって推定された見掛けの平均排出速度定数;濃度時間曲線の最後に必要とされる最小限3つの数値(時間−1)。
T1/2el:排出半減期(時間)。
表11に記載したように、100μg用量と標準化400μg用量との間で統計的有意差が観察されたパラメーターは、AUCT、ln(AUCT)およびAUCT/∞であり、100μg用量と800μg用量との間で統計的有意差が観察されたパラメーターは、AUCT/∞であった。試験下の他の薬物動態パラメーターのいずれについても、統計的有意差は観察されなかった。
安全性パラメーターは、有害作用の発生、バイタルサインの測定値、呼吸数、指パルスオキシメトリーによる血液の酸素飽和度、ECGおよび臨床検査パラメーターを含んでいた。
全9例の被験体は、本試験中に、計127例の有害事象を経験した。重篤な有害事象は、本試験では記録されなかった。試験1(A)処方物の単位用量投与後には20例の有害事象(8種の相違するタイプ)が報告され、試験2(B)処方物の単位用量投与後には56例の有害事象(26種の相違するタイプ)が報告され、試験2(C)処方物の単位用量投与後には22例の有害事象(19種の相違するタイプ)が報告され、プラセボ試験1(D)処方物の単位用量投与後には10例の有害事象(8種の相違するタイプ)が報告され、プラセボ試験2(E)処方物の単位用量投与後には12例の有害事象(8種の相違するタイプ)が報告され、そしてプラセボ試験2(F)処方物の単位用量投与後には12例の有害事象(8種の相違するタイプ)が報告された。試験後検査室試験結果と関連する2例の有害事象は3種の処方物に帰属した。
本試験で投与された3種の用量(100μg、400μgおよび800μg)について、薬物動態パラメーターは明確に規定された。CmaxおよびAUC∞は比例していると思われ、AUCTは、400μg〜800μgの間での用量比例関係と一致している。さらに、本試験中に投与されたフェンタニルの2種の処方物(100μg、400μgおよび800μgの用量での1mg/mLおよび4mg/mLの舌下スプレー)は、大多数の被験体において良好に許容された。本臨床試験に参加していた被験体で、本試験の進行中に重篤な有害事象を報告した患者は1例もなかった。
(インビトロ透過実験)
フェンタニル処方物の透過特性は、EpiOral組織(ORL−100)を用いて試験した。MatTek Corp社のEpiOralは、薬学的処方物の舌下薬物吸収をスクリーニングするためのモデルとして使用した。MatTek社製のEpiOral組織は、正常なヒト由来上皮細胞から構成された。細胞は、ヒト口腔(EpiOral)表現型の多層上の高度に分化したモデルを形成するために培養されている。EpiOral組織モデルは、一様で高度に再現性であるインビボ様形態学的特性および成長特性を示している。形態学的に、この組織モデルはヒト天然組織と非常に似ているので、したがって舌下粘膜を横切る薬学的処方物のインビトロ透過性を評価するための有用なインビトロ手段を提供する。
実施例8では、フェンタニル塩基の透過をクエン酸フェンタニルの透過と比較した。処方物および2時間で透過した%を、以下の表に列挙した。
実施例11では、フェンタニル処方物にpHが及ぼす作用を試験した。処方物および2時間で透過した%を、以下の表に列挙した。表に示したように、口腔粘膜組織を横切るフェンタニルの透過は、処方物のpHに依存した。フェンタニルは試験したpH範囲内でpKa値(7.3および8.4)を有しているので、そのイオン化の程度は、処方物のpHが変化するにつれて変化した。以下の表に示した結果は、8と9との間のpHに調整した処方物がより良好な透過性および物理的安定性を示すことを示している。
実施例12では、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン(HPBCD)、マンニトール、ポリビニルピロリドン(PVP)、プロピレンカーボネート(PC)、グリココール酸ナトリウム(SG)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、トリアセチン、クエン酸トリエチルおよびtween 80(TW80)を個別かまたは組み合わせてかのいずれかで本処方物に添加し、それらが透過性および溶液安定性に及ぼす作用について試験した。表24〜36に、処方物ならびに上記の賦形剤を含有する緩衝化された処方物および水処方物の透過試験結果を要約した。
実施例13では、表37中の以下の成分を有する処方物を試験した。本処方物はフェンタニルを含んでいなかった。
液滴容量の評価では、25例のスプレーサンプルを、各スプレーサンプルについて、相違する5種のストローク数を用いて評価し、以下の結果が測定された:
総平均値=100.4μL
最高単回実効値=103.2μL
最低単回実効値=95.3μL
標準偏差=1.1
範囲=7.9
変動係数=1.1%
(スプレーパターン)
スプレーパターンの評価では、標的から30mmでの手動作動を用いて25例のスプレーサンプルを評価した。本処方物はメチレンブルーを用いて染色し、以下のスプレーパターンの結果が測定された:
最小径[mm]
最小値:35.4
平均値:50.6
最大値:62
s: :7.00
最大径[mm]
最小値:40
平均値:56.9
最大値:67
s: :6.01
スプレー角度
最小値:64°
平均値:83.3°
最大値:94°
s: :7.03
比率(最大/最小径)
最小値:1.04
平均値:1.13
最大値:1.33
s: :0.073
(液滴サイズ分布)
液滴サイズ分布の評価では、標的から30mmでの手動作動を用いて25例のスプレーサンプルを評価した。以下の液滴サイズ分布の結果が測定された:
10μmの液滴径の占有率[%]
最小値:0.65
平均値:1.66
最大値:2.70
s: :0.527
液滴径の10%が指示値より小さい[μm]
最小値:15
平均値:18.2
最大値:23
s: :1.91
液滴径の50%が指示値より小さい[μm]
最小値:35
平均値:44.7
最大値:65
s: :7.52
液滴径の90%が指示値より小さい[μm]
最小値:96
平均値:154.4
最大値:349
s: :64.42
(実施例14)
実施例14では、表38中の以下の成分を有する処方物について試験した。本処方物はフェンタニルを含んでいなかった。
液滴容量の評価では、25例のスプレーサンプルを、5種の相違するストローク数を用いて評価し、以下の結果が測定された:
総平均値=101.5μL
最大単回実効値=103.7μL
最小単回実効値=96.1μL
標準偏差=1.3
範囲=7.6
変動係数=1.2%
スプレーパターン
スプレーパターンの評価では、標的から30mmでの手動作動を用いて25例のスプレーサンプルを評価した。本処方物はメチレンブルーを用いて染色し、以下のスプレーパターンの結果が測定された:
最小径[mm]
最小値:29
平均値:34.0
最大値:46
s: :3.47
最大径
最小値:35
平均値:40.8
最大値:55
s: :4.13
スプレー角度
最小値:58°
平均値:63.8°
最大値:80°
s: :4.65
比率(最大/最小径)
最小値:1.08
平均値:1.20
最大値:1.50
s: :0.092
(液滴サイズ分布)
液滴サイズ分布の評価では、標的から30mmでの手動作動を用いて25例のスプレーサンプルを評価した。以下の液滴サイズの結果が測定された:
10μmの液滴径の占有率[%]
最小値:0.24
平均値:0.68
最大値:1.28
s: :0.278
液滴径の10%が指示値より小さい[μm]
最小値:22
平均値:26.7
最大値:35
s: :2.95
液滴径の50%が指示値より小さい[μm]
最小値:61
平均値:83.3
最大値:114
s: :11.41
液滴径の90%が指示値より小さい[μm]
最小値:192
平均値:294.6
最大値:440
s: :53.32
(実施例15)
実施例15では、溶液中でフェンタニルの0.1μg/mL〜5μg/mLの作用濃度を含む1、2、4、6、および8mg/mLのフェンタニル舌下スプレーサンプルにおいてフェンタニルについてのアッセイ方法を実施した。本方法は、GMP要件を順守して開発され、適格性確認された。本方法は、フェンタニルの0.05μg/mL〜7.83μg/mLの濃度範囲にわたって線形であると決定された。フェンタニル作用標準溶液は、冷蔵および周囲条件で、容積測定ガラス製品およびHPLCアンバーバイアル中で7日間にわたって安定性であった。
カラム:HPLC Column Waters Symmetry C18、4.6×75mm、粒径3.5μm
UV検出:214nm
流量:2.0mL/分
注入量:50μL
温度:周囲温度(温度は25℃に制御され得る)
収集時間:13分間
(HPLC手順)
系の適合性が確立された後は、作業標準の間に最高12のサンプル溶液を注入できる。典型的な順序は、下記の通りである:
2×移動相(ブランク)
2×作業標準II
5×作業標準I
1×サンプル(12回までの注入)
1×作業標準I
1×サンプル(12回までの注入)
1×作業標準I
(系の適合性)
移動相ブランク注入においては、保持時間にフェンタニルの有意な干渉ピークが存在していてはならない。注入の精度に関して、作業標準Iの5回の反復注入についてのフェンタニルのRSDは、2.0%を超えてはならない。標準の一致に関して、最初の5回の作業標準の注入と2回の作業標準IIの注入についての平均ピーク応答間の一致は98〜102%でなければならない。作用標準IとIIとの間の一致は、標準の有効期限中に1回のみ証明する必要がある。最初の作業標準Iの注入におけるフェンタニルについての5%ピーク高さでのテーリング係数は、0.8〜1.5でなければならない。全ランにわたる標準精度に関しては、実行にわたる(OTR)作業標準Iの注入におけるフェンタニルについてのピーク面積のRSDが、2.0%を超えてはならない。
プルーム持続時間および液滴サイズ分布を追跡するためにSpraytecを使用して、手動作動によって生成されたプルーム持続時間、液滴サイズ分布、および射出重量を複製するためにMightyRunt作動ステーション(MightyRunt社)についての作動パラメーターを最適化した。手動作動を用いた6つのデバイスからの結果であるDv10(液滴径の10%が指示値より小さい)、Dv50(液滴径の50%が指示値より小さい)、およびDv90(液滴径の90%が指示値より小さい)を自動作動による6つのデバイスからの結果と比較した。
自動作動についての個々の射出重量は、全部が手動作動の平均射出重量の75%〜125%の範囲内に入らなければならない。自動作動のDv10、Dv50およびDv90の平均値の結果は、手動作動のDv10、Dv50およびDv90の平均値の結果の75%〜125%に入らなければならない。
方法の開発は、Spraytecを利用するビネット試験および排気孔試験を含んでいた。作動は、MightyRuntおよび先に決定されたパラメーターを用いて実施した。ビネットは、レーザー回折分析中に、スプレープルームの小滴がレンジレンズによって捕捉されるには過度に急勾配な角度でレーザーを散乱させた場合に発生する。散乱光のすべてを捕捉するために、デバイスをレンジレンズ上には置かずにレンジレンズの十分近位に配置することが極めて重要である。ビネット試験では、分析用に適切なレンジレンズと適切なデバイスからレンジレンズまでの距離とを決定した。
確認は、方法の精度および堅牢性を決定する工程から構成された。この確認は、単一ロットのプラセボ由来の計24のデバイスを使用した。1人の分析者は、各距離で6回の作動を試験した。堅牢性を証明するために、第2の分析者が分析を反復した。Dv10、Dv50、およびDv90の結果を比較した。
分析者1についての個々の射出重量は、全部が分析者2についての平均射出重量の75%〜125%の範囲内に含まれなければならない。分析者1についてのDv10、Dv50およびDv90の平均値の結果は、分析者2についてのDv10、Dv50およびDv90の平均値の結果の75%〜125%の範囲内に含まれなければならない。
各作動についてのD10、D50、D90、およびSpan値についてのデータが報告されている。平均値および精度(%RSD)(相対標準偏差率)をD10、D50、およびD90について計算した。備考:Spanは、(D90−D10)/D50と規定されている。個々の液滴サイズ分布の結果(μm)およびスパン値(単位なし)は、X.XXであると報告された。全平均液滴サイズ分布の結果は、X.Xμmであると報告されなければならない。全RSD値は、X.X%であると報告されなければならない。
全スプレープルームは、3つの段階を有する。第1段階である「発生」は、可変性の液滴およびレーザーの透過の減少を特徴とした。第2段階である「安定性」は、安定な液滴分布および液滴伝達を特徴とした。可変性の液滴および伝達の増加が最終段階である「消散」を特徴付けた。液滴サイズ分布の全比較には、プルームの「安定性」段階を使用した。
MightyRuntについての作動パラメーターの最適化の間に、Spraytecを用いた手動作動および自動作動からのプルームを測定した。自動作動パラメーターを最適化するために、Dv10、Dv50、およびDv90の結果を比較した。本試験で調査したデバイスのタイプは、典型的な鼻腔スプレーとは顕著に相違していた。タブを破るか、またはデバイスを作動させるために必要とされたのは、作動を開始して薬物を送達するために一貫した力を必要とするバネではなく、ある量の力であった。この力は、タブが一旦破られた場合にデバイスから薬物を送達するために必要とされる力とは相違する量の力であった。このデバイスはバネを備えていないので、重要なパラメーターは、作動力、力上昇時間、および最小動程距離であった。最終確認されたMightyRuntパラメーターを以下の表39に列挙し、利用したSpraytecの設定を以下の表40に列挙する。
自動作動についての射出重量の試験結果は、手動作動についての平均射出重量の75%〜125%の合格基準を満たし、手動作動についての平均値の75%〜100%の範囲であった。自動作動についてのDv10平均値は、手動作動についてのDv10平均値の81%であった。自動作動についてのDv50平均値は、手動作動についてのDv50平均値の83%であった。自動作動についてのDv90平均値は、手動作動についてのDv90平均値の81%であった。これらのパラメーターの各々は、手動作動についての平均値の75%〜125%の合格基準を満たした。スチューデントt検定は、小さなデータセットのためには必ずしも適切ではなかったが、手動作動および自動作動についてのデータセットがDv10については同等であるが、Dv50またはDv90については同等ではないことを示した。MightyRuntを用いて手動作動からの液滴サイズ分布を正確に複製することは可能ではなかった。タブを確実に破ってデバイスを作動させるために必要な力は、手動作動より小さな液滴を含む分布をもたらした。より大きな液滴サイズを生成するはずであるより急速(aggressive)ではない作動パラメーターは、デバイスの一貫した作動のためには十分ではなかった。Spraytec法の開発を、プロトコールに規定した合格基準を満たさないにもかかわらずこれらのパラメーターを用いて進めた。
方法の開発は、Spraytecを利用するビネット試験、デバイス配置試験および排気孔配置試験を含んでいた。作動を、MightyRuntおよび先に適格性確認されたパラメーターを用いて実施した。全試験について、デバイスはレーザービーム経路の正面に配置され、プルームはレーザー経路を通って移動し、プルームはレーザービームの背部に配置された排気孔マニフォールド内で収集された。
1人の分析者は、4cmおよび7cmの両方の距離で6つのデバイスを試験した。第2の分析者は、第2日に各デバイスからプライミングした後に、次なる作動を用いて両方の距離での分析を反復した。確認の結果を、Dv10、Dv50、およびDv90の結果を比較している以下の表45および46に要約する。
分析者1の射出重量の試験結果は、4cmの距離については分析者2の平均値の76%〜103%の範囲内、そして7cmの距離については99%〜106%の範囲内に含まれ、75%〜125%の合格基準を満たしていた。分析者1についてのDv10平均値は、4cmの距離については分析者2の129%であり、7cmの距離については128%であった。分析者1についてのDv50平均値は、4cmの距離については分析者2の109%であり、7cmの距離については112%であった。分析者1についてのDv90平均値は、4cmの距離については分析者2の95%であり、7cmの距離については103%であった。Dv10は、75%〜125%の合格基準を満たさなかったが、これは、プルームにおける最小液滴の測定値であり、より高度の変動性は、予想外ではない。Dv50およびDv90についての結果は、75〜125%の合格基準を満たした。小さなデータセットに対しては必ずしも適切ではないが、スチューデントt検定は、分析者1および分析者2についてのデータセットは両方の距離でDv90については同等であるが、Dv10またはDv50についてはいずれの距離でも同等ではないことを示した。
フェンタニル舌下スプレーを用いて使用するためのレーザー回折による液滴サイズ分布分析についての方法を開発し、引き続き適格性確認を実施した。スチューデントt検定を用いた統計分析に基づく合格基準は、小さなデータセットについては不適切であると考えられた。分析者1および2の一致についての方法確認合格基準は、プルームにおける最小液滴(Dv10)の測定と関連する高変動性については狭すぎると決定された。これらの基準は満たされなかったが、本方法は、使用するために許容できると見なされた。本方法は、本明細書に規定した作動パラメーター内で使用するために適合する。
実施例17では、溶液中で0.1μg/mL〜5μg/mLのフェンタニルの作用濃度を備える1、2、4、6、および8mg/mLのフェンタニル舌下スプレーサンプル中のフェンタニルの9μm未満の呼吸用量を決定するために実施した。使用した方法は、GMP要件を順守して適格性確認された。サンプル溶液は、冷蔵および周囲条件下で、容積測定用ガラス製品およびHPLCアンバーバイアル中で7日間にわたって安定性であると決定された。
溶液調製物を、上記の実施例15に記載した方法によって調製したが、必要に応じてスケーリングできる。
試験機器は、真空源と適切なチュービングを備えたカスケードインパクターとの間にインライン流量計を配置することによってセットアップした。インパクター上で漏れ試験(leak test)を実施した。真空源を開放することによってインパクターを通る流れを開始させ、その流れを、約28.3L/分に調整した。膨張チャンバー上のスプレー作動ポートの上方に、手をおいた。インライン流量計上に指示された流量は、ゼロに降下すると予測された。流れがさらに記録されると、インパクターaリングの状態をチェックし、試験を繰り返した。流量を設定するために、膨張チャンバーを誘導ポートから取り外し、外部校正流量計を誘導ポートに取り付け、流れを開始させた。流れを、外部校正流量計を用いて28.3±1L/分に調整し、試験手順中に使用するためにインライン流量計上に表示された測定値を、記録した。
各アッセイ結果を得るために、1mg/mLの製品強度に対して2つのデバイスを作動させた。2、4、6、および8mg/mLの製品強度に対しては1つのデバイスを作動させた。膨張チャンバーを正位置において、真空を開始させ、流れを、試験の準備中に入手した測定値に調整した。
抽出は、インパクターのセットアップを解体し、以下の手順によって各構成成分を抽出することによって実施した:
プレートおよびフィルターを、各々、10.0mLの抽出溶液を含むバッグ内で個別に抽出した。サンプルを、少なくとも1分間にわたる手動での振盪および捏和によって抽出した。6.0mLの抽出サンプルを10mLのメスフラスコへ移し、リン酸緩衝液を用いて容量まで希釈し、十分に混合した。これはサンプル溶液である。この溶液の有効期限は7日間である。
サンプル溶液を、上記の実施例15に記載した手順に従ってアッセイする。計算を、以下の通りに実施する。
Df=フェンタニルサンプル溶液調製物の希釈係数(10.0mL×10.0mL/6.0mL)
WSI Rf OTR=実行にわたる作業標準Iの応答係数
コーン、誘導ポートおよび膨張チャンバー内のフェンタニルを、以下の計算によって決定する:
Vsamp=サンプル溶液調製物中のフェンタニルの容量(200mL)
WSI Rf OTR=実行にわたる作業標準Iの応答係数
2、4、6、および8mg/mLについての呼吸用量を、以下の通りに計算する:
呼吸用量(μg)=
9μm未満の粒径画分中の薬物質量の合計(μg)
1mg/mLについての呼吸用量を、以下の通りに計算する:
Claims (3)
- 有効量のフェンタニルの個々の液滴と、薬学的に受容可能な液体キャリアを含む、噴射剤非含有フェンタニル舌下処方物であって、該舌下処方物は、
約0.1重量%〜約0.8重量%のフェンタニルまたはその薬学的に受容可能な塩;
約20重量%〜約60重量%のエタノール;および
約4重量%〜約6重量%のプロピレングリコール
を含み、
ここで該フェンタニル舌下処方物は、ヒトへの舌下投与後に約5分間〜約20分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(T max)を提供する、フェンタニル舌下処方物。 - 前記個々の液滴は、約10ミクロン〜約200ミクロンのサイズ分布を有する、請求項1に記載のフェンタニル舌下処方物。
- ヒトへの舌下投与後に、約10分間〜約20分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間(Tmax)を提供する、請求項1に記載のフェンタニル舌下処方物。
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