JP5630877B2 - 舌下フェンタニルスプレー - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、ヒトに投与するために適合する、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含有する舌下処方物、および前記舌下処方物を用いて処置するための方法に関する。

（発明の背景）
フェンタニルは、モルヒネの約８０〜１００倍の鎮痛効力を備えるμ−オピオイドレセプターアゴニストである。臨床状況では、フェンタニルは、中枢神経系に対して主要な薬理学的作用を発揮する。その主要な作用は、鎮痛および鎮静である。

フェンタニルの鎮痛作用は、その薬物の血中レベルと関連している。一般に、最小有効濃度および毒性が発生する濃度は、ありとあらゆるオピオイドに対する耐性の増加に伴って上昇する。耐性の発生速度は、個体間で極めて広範囲に相違する可能性がある。フェンタニルを含むすべてのμレセプターアゴニストは、用量依存性呼吸抑制を生じさせる。呼吸抑制の危険性は、典型的には呼吸抑制に対する耐性およびその他のオピオイド作用を発生させる長期オピオイド療法を受けている患者においては低い。重篤もしくは致死性の呼吸抑制は、脆弱な個体においては、推奨用量でさえ発生する場合がある。

経口投与されたフェンタニルは初回通過効果代謝に供されるが、これは経口投与されたフェンタニルの５０％以上は吸収されないからである。そこでフェンタニルに対するこの初回通過効果を減少させるか、または回避するために、非経口、口腔、および経皮などの他の送達形態が利用されてきた。

フェンタニルは、現在は、ロゼンジ剤（例えば、Ａｃｔｉｑ（登録商標））、および経皮系（例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）（２５、５０、７５、および１００μｇ／時間のフェンタニル））として注射形態で利用できる。Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）は、約７２時間にわたりフェンタニルの持続的全身性送達を提供する。Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）は、例えば、アセトアミノフェン−オピオイドの併用、非ステロイド系鎮痛薬、または速効型オピオイドのｐｒｎ（必要に応じた）投与などのより効力の小さな手段では最適には管理されない疼痛に対する持続的オピオイド鎮痛法を必要とする患者における慢性疼痛の管理において適応である。Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）は、典型的にはパッチを通してのフェンタニルの吸収における遅延のために急性疼痛、または重篤もしくは生命を脅かす低喚起が生じる可能性がある術後疼痛を経験している患者には適合しない。

Ａｃｔｉｑ（登録商標）は、経口経粘膜投与が企図される、クエン酸フェンタニルの固形処方物である。Ａｃｔｉｑ（登録商標）は、形状が棒付きキャンディに類似する握り棒に取り付けられたロゼンジ剤である。握り棒のおかげで投与中に過剰なオピオイド作用が出現した場合はＡｃｔｉｑ（登録商標）ユニットを口から取り出せると言われている。Ａｃｔｉｑ（登録商標）は、基礎に持続性の癌性疼痛があるために既にオピオイド療法を受けていてオピオイド療法に対して耐性である悪性腫瘍を有する患者における癌性突出痛を管理するために適応である。Ａｃｔｉｑ（登録商標）は、急性もしくは術後疼痛の管理においては禁忌である。

急性疼痛もしくは突出痛に対して使用できる舌下錠およびロゼンジ剤（例えば、Ａｃｔｉｑ（登録商標））には、特定の短所がある。とりわけ、１つの短所は、摂取後には、これらの薬学的因子中の活性薬剤を溶解形態で吸収できるようになる前にまず遊離させて分散させなければならない点にある。さらに、Ａｃｔｉｑ（登録商標）からのフェンタニルの吸収動態は、口腔粘膜を通して吸収される用量の画分および嚥下される用量の画分に依存して変動する可能性がある。さらに、特定のロゼンジ剤は、医学的監督を必要とし、そして超音波検査上の問題が生じるキャンディの形状にある。

当該分野には、有効な疼痛管理に適合する、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む舌下処方物に対する必要性が存在する。

（発明の概要および目的）
本発明の目的は、有効な疼痛管理のための、舌下投与に適合するフェンタニル処方物を提供することである。

本発明の所定の実施形態の１つの目的は、鎮静、鎮痛、および／または麻酔の状態を迅速に誘導できる方法および組成物を提供することである。

本発明の所定の実施形態のまた別の目的は、フェンタニル療法を必要とする患者への過少投与および／または過量投与を最小限に抑える、フェンタニル投与のための方法および組成物を提供することである。

本発明の所定の実施形態のまた別の目的は、慢性疼痛処置を受けている患者において突出痛を処置するために適合する方法および組成物を提供することである。

本発明の所定の実施形態のまた別の目的は、疼痛を処置するための制御された量で、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を舌下投与するための方法を提供することである。

本発明の所定の実施形態のまた別の目的は、投与量がレシピエントの肺へ通過する実質的な危険性を伴わずに、実質的な舌下吸収を引き起こすであろう方法で舌下に投与できる投薬形態のオピオイド鎮痛薬を提供することである。

上述した目的およびその他は本発明によって達成されるが、本方法は、一部には、即効性緩和を提供するために、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の実質的部分が患者の肺へ通過しないであろう処方物でフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を舌下投与するための方法に関する。

所定の実施形態では、本発明は、有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む個々の液滴を含むフェンタニル舌下処方物であって、前記液滴は、少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロンの平均径、より好ましくは約２０〜約２００ミクロンの平均径を有するフェンタニル舌下処方物に関する。

所定の実施形態では、本発明は、薬学的に受容可能な液体キャリア中にフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の個々の液滴を含むフェンタニル舌下処方物であって、前記液滴は約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロン〜約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロン〜約７０ミクロンのサイズ分布を有するフェンタニル舌下処方物に関する。

所定の好ましい実施形態では、舌下投与後にフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を肺へ送達することを可能にする径を有している粒子はない。

所定の実施形態では、本発明は、単位用量のフェンタニル舌下処方物であって、前記単位用量は、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む個々の液滴、および薬学的に受容可能な液状キャリアを含んでおり、前記液滴は、少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロンの平均径、より好ましくは約２０〜約２００ミクロンの平均径を有するフェンタニル舌下処方物に関する。

所定の実施形態では、本発明は、単位用量のフェンタニル舌下処方物であって、前記単位用量は、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の個々の液滴、および薬学的に受容可能な液状キャリアを含んでおり、前記液滴は約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロン〜約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロン〜約７０ミクロンのサイズ分布を有するフェンタニル舌下処方物に関する。

所定の実施形態では、本発明は、疼痛を処置する方法であって、疼痛を経験しているヒト患者に、少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロンの平均径、より好ましくは少なくとも約２０〜約２００ミクロンの平均径を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含み、前記液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液状キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む方法に関する。

所定の実施形態では、本発明は、約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロン〜約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロン〜約７０ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含む疼痛を処置する方法であって、前記液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む方法に関する。

所定の実施形態では、本発明は、薬学的に受容可能な液状キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む単位用量の液体処方物を含有するリザーバーを備えるデバイスであって、前記デバイスは、作動させると、少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロンの平均径、より好ましくは約２０〜約２００ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある単位用量の液体処方物を送達するアクチュエーターを有するデバイスに関する。好ましくは、前記デバイスは、約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロン〜約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロン〜約７０ミクロンのサイズ分布を有する液滴の形状にある治療有効用量の液体処方物を送達する。

所定の実施形態では、本発明は、薬学的に受容可能な液状キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体処方物を含有するリザーバーを備える複数回用量デバイスであって、前記デバイスは、作動させると、少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロンの平均径、より好ましくは約２０〜約２００ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある治療有効量の液体処方物を送達するアクチュエーターを有するデバイスに関する。好ましくは、前記デバイスは、約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロン〜約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロン〜約７０ミクロンのサイズ分布を有する液滴の形状にある治療有効量の液体処方物を送達する。

所定の実施形態では、本発明は、疼痛を処置する方法であって、薬学的に受容可能な液状キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体処方物を含むリザーバーと；作動させると、少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロンの平均径、より好ましくは約２０〜約２００ミクロンの平均径を有する治療有効量の液滴を送達するアクチュエーターとを備えるスプレーデバイスを利用する工程を含む方法に関する。

所定の実施形態では、本発明は、疼痛を処置する方法であって、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含むリザーバーと；作動させると約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロン〜約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロン〜約７０ミクロンのサイズ分布を有する治療有効量の液滴を送達するアクチュエーターとを備えるスプレーデバイスを利用する工程を含む方法に関する。

所定の実施形態では、本発明は、突出痛を処置する方法であって、ヒト患者に、前記ヒト患者が経験した突出痛を処置するために、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含む方法に関する。

所定の実施形態では、本発明は、突出痛を処置する方法であって、慢性疼痛処置を受けており、そして突出痛を経験しているヒト患者に、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含む方法に関する。

所定の実施形態では、本発明は、突出痛を処置するための患者間変動性を減少させる方法であって、突出痛を経験しているヒト患者に、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含む液体スプレー処方物中のある用量のフェンタニルを舌下投与する工程を含み、前記液体スプレー処方物は、少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロンの平均径、より好ましくは約２０〜約２００ミクロンの平均径を有する個々の液滴として投与される方法に関する。

所定の実施形態では、本発明は、突出痛を処置するために患者間変動性を減少させる方法であって、突出痛を経験しているヒト患者に、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体、および薬学的に受容可能な液体キャリアを含む液体スプレー処方物中のある用量のフェンタニルを舌下投与する工程を含み、前記液体スプレー処方物は、約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴として投与される方法に関する。

所定の好ましい実施形態では、液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な溶媒をさらに含む。好ましくは、前記薬学的に受容可能な溶媒は、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を溶解させるために適合する量で含まれる有機溶媒である。

所定の好ましい実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約５分間〜約１２０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）を提供する。

所定の好ましい実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１２７ｐｇ／ｍｌ〜約２１３ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する。

本発明の所定の好ましい実施形態では、本発明の処方物は、噴射剤を含んでいない。

所定の実施形態では、本発明の処方物は、例えば口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）投与を含む、経粘膜投与のために適合する。

所定の実施形態では、本発明は、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体をヒトに経粘膜投与する方法であって、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の実質的部分が患者の肺には通過しない処方物で即効性疼痛軽減を提供するための方法に関する。所定の好ましい実施形態では、経粘膜領域は、ヒトの口腔粘膜領域である。

所定の実施形態では、本発明は、鎮痛薬として、急性疼痛および／または突出痛を処置するための麻酔前投薬として、麻酔を誘導するための鎮静剤として、および／または不安を処置するための医薬を使用するための製造するために上記に規定した処方物の使用にも関する。

本発明は、薬学的に受容可能な液体キャリア中のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の個々の液滴を含むフェンタニル舌下処方物であって、前記液滴は、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有しており、ヒト患者に投与されると、個々の液滴の少なくとも約９０％は約９μｍ以上の平均径を有するフェンタニル舌下処方物にも関する。他の実施形態では、９μｍよりも小さい平均径を有しているのは個々の液滴の約５％以下である。さらに他の実施形態では、本処方物は、含有される全フェンタニル用量の約５％以下の呼吸用量（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ｄｏｓｅ）を提供する。

本発明は、疼痛を処置する方法であって、疼痛を経験しているヒト患者に、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含み、個々の液滴の少なくとも約９０％はヒト患者に投与されると約９μｍ以上の平均径を有しており、前記液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む方法にも関する。所定の他の実施形態では、９μｍよりも小さい平均径を有しているのは個々の液滴の約５％以下である。他の実施形態では、本処方物は、含有される全フェンタニル用量の約５％以下の呼吸用量を提供する。

本発明は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、または誘導体を含む単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）または２回用量（ｂｉ−ｄｏｓｅ）の液体処方物を含有するリザーバーを備える、薬物を舌下投与するための単位用量デバイスまたは２回用量デバイスであって、前記デバイスは、作動させると、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある単位用量の液体処方物を送達するアクチュエーターを有しており、このときヒト患者に投与されると、個々の液滴の少なくとも約９０％が約９μｍ以上の平均径を有する、デバイスにも関する。

他の実施形態では、９μｍよりも小さい平均径を有しているのは個々の液滴の約５％以下である。さらに他の実施形態では、本処方物は、含有される全フェンタニル用量の約５％以下の呼吸用量を提供する。

例えば癌を有する多くの患者は、慢性的な鎮痛療法を受けているにもかかわらず中等度から重度の疼痛を経験し続けており、これは頻回には患者の活動水準の増加に起因する間欠的突出痛として発生することがある。持効性処方物の鎮痛薬の用量を増量することでこのタイプの疼痛に対抗しようとする試みは、鎮痛の遅い開始や鎮静の望ましくない副作用である、便秘もしくは悪心および嘔吐を生じさせることが多い。しかし、所定の実施形態では、本発明は、必要な時間にわたって突出痛などの疼痛を減少させる、好ましくは即効性の強力な鎮痛を提供し、その後に、好ましくはかなり迅速に消失するので、それによってフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の副作用を最小限に抑える処方物に関する。

本発明のためには、フェンタニルの誘導体には、スフェンタニル、カーフェンタニル、ロフェンタニル、アルフェンタニルなどが含まれる。

本発明のためには、「突出痛」は、認識できる不快症状を引き起こす、患者における閾値を超える疼痛を意味するが、このとき患者が経験する疼痛は、他の場合には典型的には例えば慢性的な鎮痛療法によって制御され、そして我慢されている。例えば、癌などの医学的疾病に関連する疼痛は、典型的には揺動し、そして患者は頻回に認識できる不快感（例えば、突出痛）の経験を報告している。典型的には、突出痛は、現在は薬剤が吸収されるために約４５分間以上を要するので、突出痛の緩和の遅延を生じさせる可能性がある即時放出性経口投薬形態を用いて処置されており、これは投与のほぼ直後に突出痛を緩和し始める本発明の液体スプレー処方物とは対照的である。

本発明のためには、「慢性的な疼痛処置」は、１日１回または２４時間の疼痛処置を意味する。慢性疼痛処置は、経口、非経口、経皮、またはその他の適切な投与手段であってよい。

本発明のためには、「舌下」は、本明細書では舌の下方または舌の下の領域に関すると規定されている。

本発明のためには、用語「舌下投与」は、本明細書では舌の下への薬学的組成物の治療的投与であると規定されている。

本発明のためには、薬物の「有効量」は、薬物の所望の活性を示すために有効な量である。本発明によると、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の治療有効量は、患者における疼痛を処置する（例えば顕著に減少させる）ために有効な量である。

本発明のためには、用語「滴」および「粒子」は、互換的に使用できる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の個々の液滴を含むフェンタニル舌下処方物であって、該液滴は少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する、フェンタニル舌下処方物。
（項目２）
前記液滴は、少なくとも約２０ミクロンの平均径を有する、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目３）
前記液滴は、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目４）
前記液滴は、少なくとも約１０ミクロン〜約２００ミクロンのサイズ分布を有する、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目５）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で前記処方物中に含まれている、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目６）
ヒトへの舌下投与後に、約５分間〜約１２０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目７）
ヒトへの舌下投与後に、約１０分間〜約６０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目８）
ヒトへの舌下投与後に、約１５分間〜約３５分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目９）
ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１２７ｐｇ／ｍｌ〜約２１３ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１０）
ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１４２ｐｇ／ｍｌ〜約１９５ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１１）
ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１５８ｐｇ／ｍｌ〜約１７７ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１２）
有機溶媒をさらに含む、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１３）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、前記有機溶媒中に溶解されている、項目１２に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１４）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、前記薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散されている、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１５）
吸収増強因子をさらに含む、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１６）
前記吸収増強因子は、トリアセチンである、項目１５に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１７）
前記吸収増強因子は、前記処方物の約０．００１重量％〜約１０重量％の量にある、項目１５または１６に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１８）
噴射剤非含有処方物である、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目１９）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、舌下投与後にヒト患者の肺に進入しないか、または実質的に進入しない、項目１に記載のフェンタニル舌下処方物。
（項目２０）
舌下スプレー投与のために適切な薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の個々の液滴を含むフェンタニル舌下処方物の単位用量であって、前記液滴は、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する、フェンタニル舌下処方物の単位用量。
（項目２１）
前記液体スプレー処方物は、少なくとも約２０ミクロンの平均径を有する液滴粒子を含む、項目２０に記載の単位用量。
（項目２２）
前記液体スプレー処方物は、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する液滴粒子を含む、項目２０に記載の単位用量。
（項目２３）
前記液体スプレー処方物は、約１０ミクロン〜約２００ミクロンのサイズ分布を有する液滴粒子を含む、項目２０に記載の単位用量。
（項目２４）
約１０μｇ〜約１０ｍｇの前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目２０に記載の単位用量。
（項目２５）
約２５μｇ〜約５ｍｇの前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目２０に記載の単位用量。
（項目２６）
約５０μｇ〜約１６００μｇの前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目２０に記載の単位用量。
（項目２７）
ヒトへの舌下投与後に、約５分間〜約１２０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目２０に記載の単位用量。
（項目２８）
ヒトへの舌下投与後に、約１０分間〜約６０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目２０に記載の単位用量。
（項目２９）
ヒトへの舌下投与後に、約１５分間〜約３５分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目２０に記載の単位用量。
（項目３０）
ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１２７ｐｇ／ｍｌ〜約２１３ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目２０に記載の単位用量。
（項目３１）
ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１４２ｐｇ／ｍｌ〜約１９５ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目２０に記載の単位用量。
（項目３２）
ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１５８ｐｇ／ｍｌ〜約１７７ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目２０に記載の単位用量。
（項目３３）
前記処方物は、噴射剤非含有処方物である、項目２０に記載の単位用量。
（項目３４）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、舌下投与後にヒト患者の肺に進入しないか、または実質的に進入しない、項目２０に記載の単位用量。
（項目３５）
疼痛を処置する方法であって、疼痛を経験しているヒト患者に、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含み、該液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、方法。
（項目３６）
前記液滴は、少なくとも約２０ミクロンの平均径を有する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
疼痛を処置する方法であって、疼痛を経験しているヒト患者に、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含み、該液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、方法。
（項目３８）
前記サイズ分布は、約１０ミクロン〜約２００ミクロンである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で前記液体スプレー処方物中に含まれる、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４０）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約１０μｇ〜約１０ｍｇの量で前記ヒト患者に投与される、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４１）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約２５μｇ〜約５ｍｇの量で前記ヒト患者に投与される、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４２）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、約５０μｇ〜約１６００μｇの量で前記ヒト患者に投与される、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４３）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約５分間〜約１２０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４４）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約１０分間〜約６０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４５）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約１５分間〜約３５分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４６）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１２７ｐｇ／ｍｌ〜約２１３ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４７）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１４２ｐｇ／ｍｌ〜約１９５ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４８）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１５８ｐｇ／ｍｌ〜約１７７ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目４９）
前記ヒト患者は、前記疼痛を引き起こす癌を有する、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目５０）
前記スプレー処方物は、有機溶媒をさらに含む、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目５１）
前記有機溶媒は、エタノールである、項目５１に記載の方法。
（項目５２）
前記有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラブロソール（ｌａｂｒｏｓｏｌ）、ラブラフィル、トランスカトール、またはそれらの組み合わせを含む共溶媒である、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記キャリアは、水である、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目５４）
前記キャリアは、ミグリオールである、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目５５）
前記スプレー処方物は、吸収増強因子をさらに含む、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目５６）
前記吸収増強因子は、トリアセチンである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記吸収増強因子は、前記スプレー処方物中に、該処方物の約０．００１重量％〜約１０重量％の量で含まれる、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記液体スプレー処方物のいずれもか、または実質的にいずれもが、投与後に前記ヒト患者の肺に進入しない、項目３５〜３７、または３８に記載の方法。
（項目５９）
突出痛を処置する方法であって、
慢性疼痛処置を受けており、そして突出痛を経験しているヒト患者に、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含む、方法。
（項目６０）
前記液体スプレー処方物は、約１０ミクロンよりも大きい平均径を有する個々の液滴の形状で投与される、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記液体スプレー処方物は、約２０ミクロンよりも大きい平均径を有する個々の液滴の形状で投与される、項目５９に記載の方法。
（項目６２）
前記液体スプレー処方物は、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴の形状で投与される、項目５９に記載の方法。
（項目６３）
前記液体スプレー処方物は、約１０ミクロン〜約２００ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴の形状で投与される、項目５９に記載の方法。
（項目６４）
前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、前記液体スプレー処方物中に０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる、項目５９に記載の方法。
（項目６５）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約５分間〜約１２０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目５９に記載の方法。
（項目６６）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約１０分間〜約６０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目５９に記載の方法。
（項目６７）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、約１５分間〜約３５分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目５９に記載の方法。
（項目６８）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１２７ｐｇ／ｍｌ〜約２１３ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目５９に記載の方法。
（項目６９）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１４２ｐｇ／ｍｌ〜約１９５ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目５９に記載の方法。
（項目７０）
前記液体スプレー処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１５８ｐｇ／ｍｌ〜約１７７ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目５９に記載の方法。
（項目７１）
前記ヒト患者は、前記疼痛を引き起こす癌を有する、項目５９に記載の方法。
（項目７２）
前記スプレー処方物は、有機溶媒をさらに含む、項目５９に記載の方法。
（項目７３）
前記有機溶媒は、エタノールである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラブロソール（ｌａｂｒｏｓｏｌ）、ラブラフィル、トランスカトール、またはそれらの組み合わせを含む共溶媒である、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
前記キャリアは、水である、項目５９に記載の方法。
（項目７６）
前記キャリアは、ミグリオールである、項目５９に記載の方法。
（項目７７）
前記スプレー処方物は、噴射剤非含有処方物である、項目５９に記載の方法。
（項目７８）
前記液体スプレー処方物のいずれもか、または実質的にいずれもが、投与後に前記ヒト患者の肺に進入しない、項目５９に記載の方法。
（項目７９）
薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む単位用量または２回用量の液体処方物を含有するリザーバー；を備える、薬物を舌下投与するための単位用量デバイスまたは２回用量デバイスであって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある該単位用量の該液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、デバイス。
（項目８０）
前記送達される単位用量は、約１０μｇ〜約１０ｍｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目７９に記載の単位用量デバイスまたは２回用量デバイス。
（項目８１）
前記送達される単位用量は、約２５μｇ〜約５ｍｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目７９に記載の単位用量デバイスまたは２回用量デバイス。
（項目８２）
前記送達される単位用量は、約５０μｇ〜約１６００μｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目７９に記載の単位用量デバイスまたは２回用量デバイス。
（項目８３）
前記デバイスは、前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の吸収を妨害するか、または実質的に妨害する材料を含むストッパーをさらに備える、項目７９に記載の単位用量デバイスまたは２回用量デバイス。
（項目８４）
前記ストッパーは、前記液体処方物のスプレー特性に影響を及ぼす前記デバイスの一次包装の構成成分である、項目８３に記載の単位用量デバイスまたは２回用量デバイス。
（項目８５）
前記ストッパーは、以下：ａ）エラストマー：ブロモブチルおよび／またはクロロブチル；ｂ）強化剤：不活性材料：不活性ミネラル；ならびにｃ）硬化系：の非従来型の組成および特徴を有する、項目８３に記載の単位用量デバイスまたは２回用量デバイス。
（項目８６）
薬学的に受容可能な液体キャリア中にフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体処方物を含有するリザーバー；
を備える、薬物を舌下投与するための複数回用量デバイスであって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある治療有効用量の該液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、デバイス。
（項目８７）
前記治療有効用量は、約１０μｇ〜約１０ｍｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目８６に記載の複数回用量デバイス。
（項目８８）
前記治療有効用量は、約２５μｇ〜約５ｍｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目８６に記載の複数回用量デバイス。
（項目８９）
前記治療有効用量は、約５０μｇ〜約１６００μｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目８６に記載の複数回用量デバイス。
（項目９０）
前記デバイスは、前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の吸収を妨害するか、または実質的に妨害する材料を含むガスケットをさらに備える、項目８６に記載の複数回用量デバイス。
（項目９１）
前記ガスケットは、以下：ａ）エラストマー：ブロモブチルおよび／またはクロロブチル；ｂ）強化剤：不活性材料：不活性ミネラル；ならびにｃ）硬化系：の非従来型の組成および特徴を有する、項目８６に記載のデバイス。
（項目９２）
前記液滴は、少なくとも約２０ミクロンの平均径を有する、項目７９〜９０、または９１に記載のデバイス。
（項目９３）
前記液滴は、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する、項目７９〜９０、または９１に記載のデバイス。
（項目９４）
前記液滴は、約１０ミクロン〜約２００ミクロンのサイズ分布を有する、項目７９〜９０、または９１に記載のデバイス。
（項目９５）
前記用量は、ヒトへの舌下投与後に、約５分間〜約１２０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目７９〜９０、または９１に記載のデバイス。
（項目９６）
前記用量は、ヒトへの舌下投与後に、約１０分間〜約６０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目７９〜９０、または９１に記載のデバイス。
（項目９７）
前記用量は、ヒトへの舌下投与後に、約１５分間〜約３５分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目７９〜９０、または９１に記載のデバイス。
（項目９８）
前記液体処方物は、噴射剤非含有処方物である、項目７９〜９０、または９１に記載のデバイス。
（項目９９）
前記液体スプレー処方物のいずれもか、または実質的にいずれもが、舌下投与後にヒト患者の肺に進入しない、項目７９〜９０、または９１に記載のデバイス。
（項目１００）
前記単位用量が送達された後、前記デバイスは、実質的に空である、項目７９に記載のデバイス。
（項目１０１）
前記デバイスは、前記単位用量が送達された後に、使い捨て可能である、項目７９に記載のデバイス。
（項目１０２）
２用量の前記フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含有する、項目８６に記載のデバイス。
（項目１０３）
前記デバイスは、前記２用量が送達された後に、実質的に空である、項目１０２に記載のデバイス。
（項目１０４）
前記デバイスは、前記２用量が送達された後に、使い捨て可能である、項目１０３に記載のデバイス。
（項目１０５）
１用量の投与を許容し、特定の期間にわたってさらなる投与をロックアウトするロックアウト機構をさらに備える、項目８６に記載のデバイス。
（項目１０６）
薬学的に受容可能な液体キャリア中にフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む液体処方物を含有するリザーバーを備える舌下スプレーデバイスを利用する工程を含む、疼痛を処置する方法であって；該デバイスは、作動させると、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する、該デバイスから噴霧される治療有効量の液滴を送達するアクチュエーターを有する、方法。
（項目１０７）
前記液滴は、約２０ミクロンよりも大きい平均径を有する、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記液滴は、約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する、項目１０６に記載の方法。
（項目１０９）
前記液滴は、約１０ミクロン〜約２００ミクロンのサイズ分布を有する、項目１０６に記載の方法。
（項目１１０）
前記治療有効量は、約１０μｇ〜約１０ｍｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目１０６に記載の方法。
（項目１１１）
前記治療有効量は、約２５μｇ〜約５ｍｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目１０６に記載の方法。
（項目１１２）
前記治療有効量は、約５０μｇ〜約１６００μｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を含む、項目１０６に記載の方法。
（項目１１３）
前記治療有効量は、ヒトへの舌下投与後に、約５分間〜約１２０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目１０６に記載の方法。
（項目１１４）
前記治療有効量は、ヒトへの舌下投与後に、約１０分間〜約６０分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目１０６に記載の方法。
（項目１１５）
前記治療有効量は、ヒトへの舌下投与後に、約１５分間〜約３５分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ _ｍａｘ ）を提供する、項目１０６に記載の方法。
（項目１１６）
治療有効量は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１２７ｐｇ／ｍｌ〜約２１３ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ _ｍａｘ ）を提供する、項目１０６に記載の方法。
（項目１１７）
前記液体処方物は、噴射剤非含有処方物である、項目１０６に記載の方法。
（項目１１８）
前記液体スプレー処方物のいずれもか、または実質的にいずれもが、舌下投与後にヒト患者の肺に進入しない、項目１０６に記載の方法。
（項目１１９）
薬学的に受容可能な液体キャリア中で治療的に活性な薬剤の混合物を調製する工程と、
少なくとも１つの治療用量を提供するために十分な量の該混合物を単位用量デバイス中へ組み込む工程と
を含む、舌下投与するための薬学的組成物を調製する方法であって、該デバイスは、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する前記少なくとも該１つの治療用量の液滴をヒトの舌下領域に送達するために作動させることができる、方法。
（項目１２０）
薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量の治療的に活性な薬剤の個々の液滴を含む薬学的舌下処方物であって、該液滴は、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する、薬学的舌下処方物。
（項目１２１）
舌下スプレー投与のために適切な薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量の治療的に活性な薬剤の個々の液滴を含む単位用量の薬学的舌下処方物であって、該液滴は、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する、薬学的舌下処方物。
（項目１２２）
ヒト患者に少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物を舌下投与する工程を含む、ヒト患者を処置する方法であって、該液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量の治療的に活性な薬剤を含む、方法。
（項目１２３）
約５ミクロン〜約５００ミクロンのサイズ分布を有する個々の液滴の形状にある液体スプレー処方物をヒト患者に舌下投与する工程を含む、ヒト患者を処置する方法であって、該液体スプレー処方物は、薬学的に受容可能な液体キャリア中に分散された有効量の治療的に活性な薬剤を含む、方法。
（項目１２４）
薬学的に受容可能な液体キャリア中に有効量の治療的に活性な薬剤を含む単位用量または２回用量の液体処方物を含有するリザーバー；
を備える、薬物を舌下投与するための単位用量デバイスまたは２回用量デバイスであって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある該単位用量の該液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、デバイス。
（項目１２５）
治療的に活性な薬剤を含む液体処方物を含有するリザーバー；
を備える、薬物を舌下投与するための複数回用量デバイスであって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する液滴の形状にある治療有効用量の該液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、デバイス。
（項目１２６）
薬学的に受容可能な液体キャリア中の治療的に活性な薬剤を含む液体処方物を含有するリザーバーを備える舌下スプレーデバイスを利用する工程；
を含む、ヒト患者を処置する方法であって、該デバイスは、作動させると、少なくとも約１０ミクロンの平均径を有する、該デバイスから噴霧される治療有効量の液体処方物を送達するアクチュエーターを有する、方法。
（項目１２７）
ヒト患者に対する投与の際に、前記個々の液滴の少なくとも約９０％は、約９μｍ以上の平均径を有する、項目１に記載のフェンタニル処方物。
（項目１２８）
前記個々の液滴の約５％以下は、９μｍよりも小さい平均径を有する、項目１２７に記載のフェンタニル処方物。
（項目１２９）
前記処方物は、含有される全フェンタニル用量の約５％以下の呼吸用量を提供する、項目１２７に記載のフェンタニル処方物。
（項目１３０）
ヒト患者に対する投与の際に、前記個々の液滴の少なくとも約９０％は、約９μｍ以上の平均径を有する、項目３５に記載の処置方法。
（項目１３１）
前記個々の液滴の約５％以下は、９μｍよりも小さい平均径を有する、項目３５に記載の処置方法。
（項目１３２）
前記処方物は、含有される全フェンタニル用量の約５％以下の呼吸用量を提供する、項目３５に記載の処置方法。
（項目１３３）
ヒト患者に対する投与の際に、前記個々の液滴の少なくとも約９０％は、約９μｍ以上の平均径を有する、項目７９に記載のデバイス。
（項目１３４）
前記個々の液滴の約５％以下は、９μｍよりも小さい平均径を有する、項目７９に記載のデバイス。
（項目１３５）
前記処方物は、含有される全フェンタニル用量の約５％以下の呼吸用量を提供する、項目７９に記載のデバイス。
（項目１３６）
ヒト患者に対する投与の際に、前記個々の液滴の少なくとも約９０％は、約９μｍ以上の平均径を有する、項目８６に記載のデバイス。
（項目１３７）
前記個々の液滴の約５％以下は、９μｍよりも小さい平均径を有する、項目８６に記載のデバイス。
（項目１３８）
前記処方物は、含有される全フェンタニル用量の約５％以下の呼吸用量を提供する、項目８６に記載のデバイス。

図１は、実施例６の試験における実施例１のフェンタニルの静脈内投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図２は、実施例６の試験における実施例１のフェンタニルの舌下投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図３は、実施例６の試験における実施例２のフェンタニルの静脈内投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図４は、実施例６の試験における実施例２のフェンタニルの舌下投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図５は、実施例６の試験における実施例３のフェンタニルの静脈内投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図６は、実施例６の試験における実施例３のフェンタニルの舌下投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図７は、実施例６の試験における実施例４のフェンタニルの静脈内投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図８は、実施例６の試験における実施例４のフェンタニルの舌下投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図９は、実施例６の試験における実施例５のフェンタニルの静脈内投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図１０は、実施例６の試験における実施例５のフェンタニルの舌下投与（ｎ＝３）後の平均（±Ｓ．Ｅ．）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。 図１１は、ビネット試験の結果についての配置距離に対するＤｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、およびプルーム記録値をグラフで示した要約である。 図１２は、排気孔試験の結果についてのデバイス−レーザービーム間距離を４ｃｍにした配置に対するＤｖ１０値、Ｄｖ５０値、およびＤｖ９０値をグラフで示した要約である。 図１３は、排気孔試験の結果についてのデバイス−レーザービーム間距離を７ｃｍにした配置に対するＤｖ１０値、Ｄｖ５０値、およびＤｖ９０値をグラフで示した要約である。 図１４は、デバイス−レーザービーム間距離に対するＤｖ１０値、Ｄｖ５０値、およびＤｖ９０値についてのデバイス−レーザービーム間の距離の配置の結果をグラフで示した要約である。

（発明の詳細な説明）
薬理学的因子の最も単純で最も普及している投与経路は、経口である。この方法を使用するためには、薬理学的因子は、典型的には錠剤、カプセル剤、または液体基剤中に組み込まれる。薬物の経口投与は、極めて便宜的であり、多数の薬物のために、最適な方法であり続けるであろう。

錠剤を嚥下した後の血流内への薬物の吸収は、患者間で変動する可能性がある。薬物の吸収は、典型的には胃から小腸および大腸への移動、ならびにこれらの器官からの分泌物の作用に左右される。さらに、フェンタニルなどの薬物の経口投与を用いると、フェンタニルは患者の血流に腸を経由して進入し、全身を通して分布する前に患者の肝臓を通過するので、フェンタニルの５０％以上が患者の血流から除去される可能性がある。この「初回通過効果」は、経口投与経路をフェンタニルには非実用的にさせる。

経口投与後の血流内へのフェンタニルもしくはその薬学的に受容可能な塩の吸収は、初回通過効果によって有意に減少させられる。このため、経口投与経路は、フェンタニルにとって非実用的である。フェンタニルに対するこの初回通過効果を減少させるか、または回避するために、非経口送達、口腔粘膜送達、および経皮送達などの他の送達形態が利用されてきた。しかし、これらの他の送達形態には、それらに結び付いた一定の短所がある。例えば、非経口投与は、シリンジおよび注射針を使用する注射を必要とし、薬剤の筋肉内投与に付随することがある壊死を引き起こすことがある；クエン酸フェンタニルの経粘膜ロゼンジ処方物であるＡｃｔｉｑ（登録商標）は、有効な疼痛緩和を得るために握り棒（棒付きキャンディに類似する）に取り付けられたロゼンジ剤を患者が絶えずしゃぶっている必要がある；およびフェンタニルの経皮送達デバイスであるＤｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標）は、慢性疼痛を管理するためには適合するが、急性疼痛もしくは突出痛に対しては適応ではない。

口腔は、オピオイド系鎮痛薬投与の単純な無痛法を提供する。口腔内には、活性薬剤の一般に認識された３種の、つまり局所、口腔および舌下の投与経路がある。

局所送達は、主として例えば口内びらんなどの口腔自体内で発生する崩壊状態に関連する適用に限定される。

口腔粘膜領域は、口腔の内層の粘膜を含む。しかし口腔粘膜は、舌下領域より低透過性である。活性薬剤の口腔粘膜送達に関連する大きな短所の１つは、それによって活性薬剤の低バイオアベイラビリティを生じさせる、粘膜上皮を越える活性薬剤の通過がかなり少ないことであり、これは各用量中で使用できる活性薬剤の実質的消失と言い換えられる。

舌下送達は、口底部を内張りしている粘膜を通して達成される。高透過性および豊富な血液供給のために、舌下経路を介しての輸送は迅速な作用開始を生じさせ、短い送達期間要件および頻回ではない投与レジメンを備える高透過性薬物のために適切な送達経路を提供する。

本発明の舌下処方物は、中等度から重度の疼痛の処置において有用である。好ましくは、本発明の舌下処方物は、突出痛の処置のために有用である。例えば、本発明の処方物は、好ましくは、突出痛を経験し、急性疼痛緩和を必要とする、慢性疼痛処置を受けている患者のために適切である。

本発明の舌下処方物は、ショック、手足の切断、重度の化学的火傷もしくは熱傷、捻挫、靱帯裂傷、骨折、創傷ならびにその他の組織傷害、歯科の手術、処置および疾患、陣痛および出産、理学療法中、術後疼痛、放射線中毒、癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、硬膜外（もしくは硬膜周囲）線維症、腰部手術および椎弓切除術、坐骨神経痛、有痛性鎌状赤血球発症、関節炎、自己免疫疾患、難治性膀胱痛などを含むがそれらに限定されない多数の原因による疼痛を緩和するために使用できる。本発明のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の処方物の舌下投与は、さらにまた好ましくは、ホスピスでの使用、詳細には癌およびＡＩＤＳ患者の看護を専門とするホスピスに適応である。

所定の好ましい実施形態では、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の舌下投与は、慢性疼痛状態において発生する可能性がある急性突出痛のエピソードを緩和もしくは軽減することができる。また別の実施形態では、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の舌下投与は、突出痛を軽減するために慢性疼痛状態のための従来型の治療レジメンの補助療法として使用できる。所定の実施形態では、本発明は、麻酔を誘導するための麻酔前投薬として使用するため、鎮静剤として使用するため、および／または不安を処置するための処方物をさらに提供する。

本発明によるフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の舌下投与は、悪心および嘔吐、疾患の結果としての嚥下困難のために経口投与を許容できないか、または静脈アクセスの低下、衰弱、または凝固障害のために非経口投与を許容できない癌を有する患者において特に有益な可能性がある。本発明によるフェンタニルの舌下投与は、好ましくは、いっそうの使用の容易さおよび疼痛緩和作用の迅速な開始という潜在的利点を有している。さらに、舌下静脈排出は門脈性よりむしろ全身性であるので、肝初回通過排除を回避できる。本発明は、好ましくは、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の溶液を舌下スプレーポンプによって送達するための処置的な処方物および方法を提供する。

所定の好ましい実施形態では、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の舌下投与は、シリンジおよび注射針を使用する注射を必要としない、薬物の筋肉内投与に付随する可能性がある壊死を回避し、そしてロゼンジもしくは棒付きキャンディを絶えずしゃぶり続ける必要を回避する点で、他の投与形態に比して有益である。好ましくは、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の舌下投与は、本発明によると、自己投与のために適合する。

好ましい所定の実施形態では、本発明の処方物は、患者の舌下にフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を送達するために、例えば揮発性クロロフルオロカーボン（例えば、噴射剤１２）、揮発性ヒドロフルオロアルカン（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンおよび１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン）および揮発性アルカン（例えば、プロパン、ブタン）などのヒドロフルオロカーボン噴射剤などの噴射剤が必要とされないという点で有益である。

好ましくは、本発明の処方物は、少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロン、より好ましくは約２０〜約２００ミクロンの平均系を有する液滴として送達される。最も好ましくは、本処方物は、約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロン〜約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロン〜約７０ミクロンのサイズ分布を有する液滴として送達される。

好ましくは、スプレーによる舌下粘膜への本発明の処方物の送達は、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の処置作用の迅速な開始を生じさせる。例えば、所定の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後の約５分〜約１２０分間、好ましくは約１０〜６０分間、およびより好ましくは約１５分間〜約３５分間のフェンタニルの平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約１２７ｐｇ／ｍｌ〜約２１３ｐｇ／ｍｌ、好ましくは１００μｇのフェンタニルあたり約１４２ｐｇ／ｍｌ〜約１９５ｐｇ／ｍｌ、より好ましくは１００μｇのフェンタニルあたり約１５８ｐｇ／ｍｌ〜約１７７ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約１３７ｐｇ／ｍｌ〜約２０７ｐｇ／ｍｌ、好ましくは１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約１５４ｐｇ／ｍｌ〜約１９０ｐｇ／ｍｌ、より好ましくは１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約１６３ｐｇ／ｍｌ〜約１８１ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約５６６ｐｇ／ｍｌ〜約８５０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約６３７ｐｇ／ｍｌ〜約７７９ｐｇ／ｍｌ、より好ましくは４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約６７２ｐｇ／ｍｌ〜約７４４ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、８００μｇのフェンタニルに基づいて約１０１６ｐｇ／ｍｌ〜約１５２５ｐｇ／ｍｌ、好ましくは８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約１１４３ｐｇ／ｍｌ〜約１３９８ｐｇ／ｍｌ、より好ましくは８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約１２０６ｐｇ／ｍｌ〜約１３３４ｐｇ／ｍｌのフェンタニルの平均最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニルあたり約５７２ｐｇ・時間／ｍｌ〜約１２７３ｐｇ・時間／ｍｌ、好ましくは１００μｇのフェンタニルあたり約６４４ｐｇ・時間／ｍｌ〜約１１６７ｐｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは１００μｇのフェンタニルあたり約７１５ｐｇ・時間／ｍｌ〜約１０６１ｐｇ・時間／ｍｌのフェンタニルの無限大への血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_∞）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約６５４ｐｇ・時間／ｍｌ〜約９８２ｐｇ・時間／ｍｌ、好ましくは１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約７３６ｐｇ・時間／ｍｌ〜約９００ｐｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約７７７ｐｇ・時間／ｍｌ〜約８５９ｐｇ・時間／ｍｌのフェンタニルの無限大への血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_∞）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約３３９４ｐｇ・時間／ｍｌ〜約５０９２ｐｇ・時間／ｍｌ、好ましくは４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約３８１８ｐｇ・時間／ｍｌ〜約４６６７ｐｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４０３０ｐｇ・時間／ｍｌ〜約４４５５ｐｇ・時間／ｍｌのフェンタニルの無限大への血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_∞）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４５８１ｐｇ・時間／ｍｌ〜約６８７３ｐｇ・時間／ｍｌ、好ましくは８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約５１５４ｐｇ・時間／ｍＬ〜約６３００ｐｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約５４４０ｐｇ・時間／ｍｌ〜約６０１４ｐｇ・時間／ｍｌのフェンタニルの無限大への血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_∞）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約３７８ｐｇ・時間／ｍｌ〜約１０６７ｐｇ・時間／ｍｌ、好ましくは１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４２５ｐｇ・時間／ｍｌ〜約９７８ｐｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４７２ｐｇ・時間／ｍｌ〜約８８９ｐｇ・時間／ｍｌのフェンタニルのゼロ時点から最終定量可能血漿中濃度時点までの血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ_Ｔ）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約３７８ｐｇ・時間／ｍｌ〜約５６８ｐｇ・時間／ｍｌ、好ましくは１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４２５ｐｇ・時間／ｍｌ〜約５２０ｐｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４４８ｐｇ・時間／ｍｌ〜約４９７ｐｇ・時間／ｍｌのフェンタニルのゼロ時点から最終定量可能血漿中濃度時点までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｔ）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約２８４４ｐｇ・時間／ｍｌ〜約４２６８ｐｇ・時間／ｍｌ、好ましくは４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約３２００ｐｇ・時間／ｍｌ〜約３９１２ｐｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約３３７８ｐｇ・時間／ｍｌ〜約３７３４ｐｇ・時間／ｍｌのフェンタニルのゼロ時点から最終定量可能血漿中濃度時点までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｔ）を提供する。

所定のまた別の実施形態では、本発明の処方物は、ヒトへの舌下投与後に、８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４３３３ｐｇ・時間／ｍｌ〜約６５０１ｐｇ・時間／ｍｌ、好ましくは８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４８７５ｐｇ・時間／ｍｌ〜約５９６０ｐｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約５１４６ｐｇ・時間／ｍｌ〜約５６８９ｐｇ・時間／ｍｌのフェンタニルのゼロ時点から最終定量可能血漿中濃度時点までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｔ）を提供する。

好ましくは、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、有機溶媒中に溶解される。例えば水などのキャリア中のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩の溶解度を増強するために使用できる有機溶媒の例には、例えば、そして制限なく：例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、もしくはブチルアルコールなどの低級アルコール（例えば、Ｃ_１−４アルコール）；２つまたは３つのヒドロキシル基を有する、好ましくはグリセロール、プロピレングリコールもしくはブチレングリコールなどのＣ_２−８アルコール；および例えばＰＥＧ_２００およびＰＥＧ_４００などのポリエチレングリコールが含まれる。上記の溶媒の任意の混合物を使用できる。所定の実施形態では、溶媒は、非極性炭化水素、好ましくは直鎖状もしくは分枝状構成のＣ_７−１８炭化水素、そのアルコール、脂肪酸エステル、およびミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）などのトリグリセリドである。所定の好ましい実施形態では、有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせである。

好ましくは、本処方物に包含するための有機溶媒の量は、少なくともフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を、フェンタニルが溶液中に残留して沈殿しないように適切に可溶化するために必要な有機溶媒の量である。

所定の実施形態では、有機溶媒は、処方物の重量の約０％〜約９９．９％、好ましくは処方物の重量の少なくとも約１０％〜約８０％、より好ましくは処方物の重量の約２０％〜約６０％の量で処方物中に含まれる。

所定の実施形態では、本組成物は、上述した有機溶媒に加えて、例えばプロピレングリコールなどのＣ_２−８アルコール、または２００〜４０００の平均モル重量のポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコール、またはそれらの混合物を含む。Ｃ_２−８アルコールは、有機溶媒を組み合わせて共溶媒として作用できる。Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）（例えば、分子量３００のＣａｒｂｏｗａｘ ３００）として市販で入手できるポリエチレングリコールを使用できる。

所定の実施形態では、本溶媒は、本明細書で言及した溶媒のいずれかを含む共溶媒である。所定の好ましい実施形態では、共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラブラソール（ｌａｂｒａｓｏｌ）、ラブラフィル（ｌａｂｒａｆｉｌ）、トランスカトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）またはそれらの組み合わせを含む。

所定の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、約０．０００１重量％〜約２０重量％のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体；約１重量％〜約９９重量％の有機溶媒；および約０．０１重量％〜約５０重量％のＣ_２−８アルコールを含む。

所定の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、約０．００１重量％〜約１５重量％のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体；約５重量％〜約９０重量％のエタノール；および約０．１重量％〜約４０重量％のプロピレングリコールを含む。

所定の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、約０．０１重量％〜約１０重量％のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体；約１０重量％〜約８０重量％のエタノール；および約１重量％〜約３０重量％のプロピレングリコールを含む。

所定の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、約０．１重量％〜約０．８重量％のフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体；約２０重量％〜約６０重量％のエタノール；および約４重量％〜約６重量％のプロピレングリコールを含む。

所定の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１ｍＬの容量中に、約１００μｇ／ｍＬ〜約８００μｇ／ｍＬのフェンタニル塩基、約５０％のエタノール、約５．２％のプロピレングリコール、および１ｍＬまでに十分量の水を含む。

所定の実施形態では、フェンタニルは、薬学的に受容可能な塩の形状で使用される。本発明によって使用するためのフェンタニルの適切な塩形の例には、例えば、そして制限なく、塩酸塩、塩化物、硫酸塩、酒石酸塩、またはクエン酸塩の形態が含まれる。所定の好ましい実施形態では、フェンタニルは、本発明の処方物中の遊離塩基として使用される。

所定の好ましい実施形態では、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体は、処方物中で約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ（このとき重量はフェンタニル遊離塩基の重量として表示されている）の濃度で使用されるであろう。

所定の好ましい実施形態では、単位用量あたりに送達されるフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の量は、約１０μｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約２５μｇ〜約５ｍｇ、より好ましくは約５０μｇ〜約１６００μｇである。

本発明の好ましい実施形態では、処方物は、溶液である。所定のまた別の実施形態では、処方物は、懸濁液である。本発明の処方物が懸濁液である場合は、スプレー噴霧前に組成物を振盪することが必要な場合がある。

所定の好ましい実施形態では、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体が有機溶媒中に溶解させられる前は、処方物は、好ましくはスプレーデバイスを介してフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体を送達するために液体キャリア中に含められる。

薬学的に受容可能なキャリアには、水、緩衝液、食塩液、緩衝食塩液、デキストロース液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ミグリオールなどが含まれるが、それらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の薬学的処方物に使用できるキャリアは、リン酸緩衝食塩液、または緩衝食塩液である。所定の好ましい実施形態では、キャリアは水である。所定の実施形態では、処方物中の水は、水性緩衝液の形状で存在する。緩衝液は、好ましくは、処方物のｐＨを、約５〜約１２のｐＨで、好ましくは約６〜約１０のｐＨで、より好ましくは約８〜約９．５のｐＨで安定化させるように適合させられる。本発明によって使用するための緩衝液系には、例えば、そして制限なく、酢酸ナトリウム／酢酸、酢酸アンモニウム／エデト酸（ｅｄｅｎｔａｔｅ）二ナトリウム、ホウ酸／水酸化ナトリウム、オルトリン酸／水酸化ナトリウム、オルトリン酸水素二ナトリウム／クエン酸などが含まれる。

例えば保存料、酸化防止剤、界面活性剤、吸収増強因子、増粘剤もしくはフィルム形成ポリマー、増量剤、希釈剤、着色剤、香味剤、ｐＨ調整剤、甘味料または味覚マスキング剤などの他の構成成分もまた本組成物中に組み込むことができる。適切な着色剤には、赤色、黒色および黄色酸化鉄ならびに例えばＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０などのＦＤ＆Ｃ色素が含まれる。適切な香味料には、ミント、ラズベリー、カンゾウ、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、チェリー、グレープのフレーバー、それらの組み合わせなどが含まれる。適切なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸、水酸化ナトリウムなどが含まれる。適切な甘味料には、アスパルテーム、アセサルフェームＫ、ターメリックなどが含まれる。適切な味覚マスキング剤には、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、アスコルビン酸塩などが含まれる。

本発明によって使用するための吸収増強因子には、例えば、ポリソルベート、ソルビタンエステル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒブロックコポリマー、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ポリエチレンラウリルエーテル、エトキシジグリコール、プロピレングリコールモノ−ジ−カプリン酸塩、モノカプリル酸グリセロール、エトキシ化（Ｃ_８−Ｃ_１８）脂肪酸グリセリル、オレイン酸、リノール酸、カプリル酸／カプリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エトキシ化ノニルフェノール、ＰＥＧ−（８−５０）ステアリン酸塩、オリーブ油ＰＥＧ−６エステル、トリオレインＰＥＧ−６エステル、レシチン、ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、ポリカーボネート、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、シクロデキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリアセチン、それらの組み合わせなどが含まれる。所定の好ましい実施形態では、吸収増強因子は、トリアセチンである。吸収増強因子が処方物中に含まれている所定の好ましい実施形態では、吸収増強因子は、処方物の約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは処方物の約０．０１重量％〜約５重量％の量で含まれている。

本発明によって使用するための増量剤には、例えば、微結晶性セルロース、マンニトール、キシリトール、デンプンなどが含まれる。所定の好ましい実施形態では、増量剤は、マンニトールである。増量剤が処方物中に含まれている所定の好ましい実施形態では、増量剤は、処方物の約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは処方物の約０．０１重量％〜約５重量％の量で含まれている。

本発明によって使用するためのフィルム形成ポリマーは、組成物の粘度を上昇させることによってスプレーの微粉度、スプレー角度および好ましくは拡散を減少させるために役立つことができる。フィルム形成ポリマーとしては、ゲランガム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、アルギン酸、プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ／ＰＶＡコポリマー、ｌｕｂｒａｊｅｌ、カルボキビニルポリマー、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、それらの組み合わせなどを使用できる。所定の実施形態では、フィルム形成ポリマーなどを用いた溶液の粘度上昇は、スプレーデバイスから投与された場合の液滴サイズの増加を提供する。ポリマーの化学的性質およびポリマーの分子量もまた、液滴の径に影響を及ぼすことがある。

所定の実施形態では、本発明による処方物は、好ましくは定量ポンプを装備した密封容器を含むポンプスプレーシステム内の複数回用量（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）を含有するバルク溶液として包装される。

所定のまた別の実施形態では、本発明による処方物は、好ましくはポンプを装備した密封容器を含む単位用量ポンプスプレーシステム内の単位用量溶液として包装される。

典型的には、患者は、スプレーポンプから１〜２回の作動による舌下投与によって処置される。舌下スプレー送達のまた別の長所は、単一作動によって必要に応じて１用量もしくは２用量で患者を容易に滴定できる能力である。これは、典型的には他の薬剤送達形態（パッチ、ロゼンジ剤、錠剤、坐剤）には当てはまらない。

ポンプ作動スプレーは、作動させるために、例えば外部の手動、機械的もしくは電気的に開始される圧力のような外部圧力の適用が必要なことが特徴である。これは、作動が典型的には例えば弁の制御開放によるような圧力の制御放出によって達成される、噴射剤駆動式エーロゾルスプレーのような加圧システムとは対照的である。

所定の実施形態では、ポンプスプレーは、本発明の処方物を備えるポンプスプレーは少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロンの平均径を有する、より好ましくは約２０〜約２００ミクロンの平均径を有する、および／または好ましくは約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロン〜約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロン〜約７０ミクロンのサイズ分布を有する液滴もしくは粒子の投与を可能にするので好ましい。これは、５ミクロン未満の粒子を生じさせる可能性がある加圧システムとは対照的である。約５ミクロン未満の径を有する液滴もしくは粒子は、投与されるとヒトの肺に進入する可能性を有する。そのような肺への進入は、フェンタニルの吸収における患者間変動性の増加を引き起こすであろう。さらに、肺内へのフェンタニルの吸収は、吸収の増加および致死性となることのある呼吸抑制を含む副作用の増加を引き起こすであろう。

所定の好ましい実施形態では、送達される処方物の液滴サイズは、例えばスポイトを用いて舌下に配置することとは対照的に、舌下にスプレーすることによる表面積の増加をさらに提供する。

所定の好ましい実施形態では、送達デバイスは、米国特許第６，８６６，５６６号；同第６，８７７，６７２号；同第６，７７２，９１５号；同第６，７２５，８５７号；同第６，７０５，４９３号；同第６，６７９，２４８号；同第６，５７８，７４１号；同第６，５２７，１４４号；同第６，４８４，７１５号；同第６，４７８，１９６号；同第６，４６１，３２２号；同第６，４４６，８３９号；同第６，４２７，８７８号；同第６，３６７．４７３号；同第６，３６４，１６６号；同第６，３２１，９４２号；同第６，２３４，３６６号；同第６，２２７，４１３号；同第６，０５９，１５１号；同第６，０５９，１５０号；同第６，０５５，９７９号；同第５，９４４，２２２号；同第５，９０１，８８３号；同第５，８１３，５７０号；同第４，５６５，３０２号；同第４，５３２，９６７号；同第６，９６４，３８１号；同第６，８６０，４１１号；同第６，８２４，０２０号；同第６，８１７，４９０号；同第６，５８５，１７２号；同第６，４４３，３７０号；同第６，４２７，６８０号；同第６，４２５，４９９号；同第６，４０１，９８７号；同第６，３９８，０７４号；同第６，２６４，０６５号；同第５，９５０，８７７号；同第５，３２８，０９９号；同第５，３０１，８４６号に記載されたデバイスおよび経鼻投与のために適合すると所定の実施形態で記載されたデバイスなどである。

本発明の処方物によって使用するために適合するその他のデバイスは、米国特許第６，８０８，０８５号；同第６，７３６，２９３号；同第６，７３２，９５５号；同第６，７０８，８４６号；同第６，６２６，３７９号；同第６，６２６，３３０号；同第６，６２６，３２８号；同第６，４５４，１８５号；同第６，４２７，８７６号；同第６，４２７，６８４号；同第６，４１９，１６７号；同第６，４０５，９０３号；同第６，３５２，１８１号；同第６，３０８，８６７号；同第６，２５７，４６１号；同第６，２５７，４５４号；同第６，２５０，５０９号；同第６，２２７，４１５号；同第６，２０９，７６０号；同第６，１７９，１６４号；同第６，１０９，５４７号；同第６，０６２，４３０号；同第６，０２６，９９２号；同第５，９９２，７０４号；同第５，９９２，７０３号；同第５，９８８，４４９号；同第５，９６７，３６９号；同第５，９６４，４１７号；同第５，９５０，８７９号；同第５，９３８，１２５号；同第５，９２７，５５９号；同第５，９２１，４４４号；同第５，８９３，４８４号；同第５，８７５，９３８号；同第５，８６２，９６２号；同第５，８６０，５６７号；同第５，８１６，５０４号；同第５，８１３，５７０号；同第５，８０３，３１１号；同第５，７９１，５１８号；同第５，６９２，６５０号；同第５，６５５，６８９号；同第５，５８４，４１７号；同第５，５２０，３３７号；同第５，５１９，９８０号；同第５，４８２，１９３号；同第５，４６９，９８９号；同第５，４４３，１８５号；同第５，４３９，１７７号；同第５，４３７，３９８号；同第５，４２７，２８０号；同第５，３９５，０３２号；同第５，３７５，７４５号；同第５，３６８，２０１号；同第５，３６６，１２２号；同第５，３６６，１２２号；同第５，３３５，８２３号；同第５，３２６，０００号；同第５，３２３，９３６号；同第５，３１６，１９８号；同第５，３０１，８４１号；同第５，２９５，６２８号；同第５，２８９，９４６号；同第５，２７７，３３４号；同第５，２５７，７２６号；同第５，２２８，５８６号；同第５，２０９，３７５号；同第５，２０３，８４０号；同第５，１４７，０８７号；同第５，１１５，９８０号；同第５，１１０，０５２号；同第５，０１１，０４６号；同第４，９５８，７５２号；同第４，９４６，０６９号；同第４，９４４，４３０号；同第４，９３４，５６８号；同第４，９２１，１４２号；同第４，８７１，０９２号；同第４，８３０，２８４号；同第４，８２６，０４８号；同第４，８２３，９９１号；同第４，８２１，９２３号；同第４，８１７，８２９号；同第４，７７６，４９８号；同第４，７６２，４７５号；同第４，７２８，００８号；同第４，７２６，７４７号；同第４，６９４，９７７号；同第４，６９４，９７６号；同第４，５６６，６１１号；同第６，８５１，５８３号；同第６，８２４，０２１号；同第６，７７９，６９０号；同第６，７７６，３１２号；同第６，９７１，５５９号；同第６，９４８，６４０号；同第６，９４５，４７３号；同第６，９３８，８０２号；同第６，９３３，８５０号；同第６，９２９，１５６号；同第６，９１８，５１４号；同第６，９１３，２０５号；同第６，８６６，１６８号；同第６，８３２，０７２号；同第６，８３０，１６３号；同第６，８１７，４９０号；同第６，８１７，４８９号；同第６，８１１，０６０号；同第６，８１１，０５７号；同第６，８０５，３０１号；同第６，８０５，２６３号；同第６，７８９，７５０号；同第６，７８９，７０６号；同第６，７８６，３６９号；同第６，７８３，０３５号；同第６，７７２，９１３号；同第６，７６９，５７９号；同第６，７５８，３７１号；同第６，７５２，２９８号；同第６，７４２，６７７号；同第６，７０５，０６２号；同第６，６９８，６２７号；同第６，６９８，６２３号；同第６，６６３，０１９号；同第６，６５９，３１４号；同第６，６５９，３０７号；同第６，６５５，５５０号；同第６，６５５，５４９号；同第６，６５１，８４６号；同第６，６０１，７３５号；同第６，５９５，３９５号；同第６，５９２，０１０号；同第６，５８８，６２９号；同第６，５８１，８５２号；同第６，５７１，９９１号；同第６，５５４，１６０号；同第６，５３６，６３５号；同第６，５２７，１４９号；同第６，５２７，１４８号；同第６，４８８，１８５号；同第６，４７１，０９７号；同第６，４６０，７８１号；同第６，４６０，７４０号；同第６，４６０，７３８号；同第６，４４６，８４１号；同第６，４２２，４２９号；同第６，４０９，０４９号；同第６，３９８，０７９号；同第６，３６０，９１９号；同第６，３４９，８５６号；同第６，３４５，７３７号；同第６，３４３，７２２号；同第６，６６２，５６１号；同第６，３１５，１６９号；同第６，２７３，３０３号；同第６，２７３，３００号；同第６，２６１，２７４号；同第６，２５７，４５７号；同第６，２３４，３６３号；同第６，２３４，１６８号；同第６，２２１，０５４号；同第６，２０９，７５９号；同第６，１８９，７４１号；同第６，１８６，３７１号；同第６，１５５，４９６号；同第６，１１９，８９７号；同第６，１０５，８２６号；同第６，０２１，９３０号；同第６，０１２，６１５号；同第５，９８８，４９６号；同第５，９５０，８７１号；同第５，９３１，３８６号；同第５，８５０，９４８号；同第５，８０３，３１８号；同第５，７９９，８１０号；同第５，７６９，３２５号；同第ＲＥ３５，６８３号；同第５，６９２，４９２号；同第５，５６８，８８４号；同第５，５６６，８６５号；同第５，５１１，６９８号；同第５，４８２，１８８号；同第５，４７６，１９８号；同第５，３６６，１１５号；同第５，３３７，９２３号；同第５，２４９，７１３号；同第５，２３７，７９７号；同第５，２３４，１３５号；同第５，２２６，５６３号；同第５，１９０，１９２号；同第５，１７６，２９６号；同第５，１２７，５４８号；同第４，９６６，３１３号；同第４，９１，８４０号；同第４，２４５，９６７号；同第４，０３０，６６７号などに記載されている。

本明細書に言及した特許はすべてが、全体として参照して本明細書に組み込まれる。上述した特許において開示された送達デバイスは経鼻もしくは吸入投与のためには適合する可能性があるが、本発明の所定の実施形態によると、本送達デバイスは、液体処方物の舌下投与のために適合するように特別に適合させられている。所定の実施形態では、本発明を実行するために利用されるデバイスには、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ社によって製造された構成成分、例えばＰｆｅｉｆｆｅｒ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ社製の舌下単位用量投与デバイス（製品番号７２７７２）が含まれる。他の実施形態では、本デバイスはＰｆｅｉｆｆｅｒ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ社製の舌下単位用量投与用アプリケーターアセンブリである。

好ましくは、本発明によるデバイスは、好ましくは少なくとも約１０ミクロン、好ましくは少なくとも約２０ミクロン、より好ましくは約２０〜約２００ミクロンの平均径を有する液滴だけが患者に送達されるような制御方法で舌下処方物を舌下に送達するように適合させられる。より好ましくは、約５ミクロン〜約５００ミクロン、好ましくは約１０ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約２０ミクロン〜約１００ミクロン、より好ましくは約３０ミクロン〜約７０ミクロンの範囲内のサイズ分布を有する液滴だけ。

好ましくは、ディスペンサーは、指か、または片手の３本の指で持つことができ、同時かつ確実に作動できるような、そして例えば舌下スプレーの方法で使用できるように構築される。ディスペンサーは、媒体チャンバーが空になった後に再充填する必要のない、したがって側面図では大まかにはＴ形もしくはＹ形であってよいアウターケーシング内にポンプ、処方物、チャネル、および必要に応じて弁もしくはクロージャー（ｃｌｏｓｕｒｅ）を受容する単純な標準的な構成成分として構築できる使い捨て型ディスペンサーとして構築できる。

ディスペンサーを連続して分割して押すポンプストロークか、または１度に１回のポンプストロークで空にして、再充填されない場合は、ディスペンサーは、開始位置で外部に対して実質的に緊密に閉鎖することができる。

所定の好ましい実施形態では、送達デバイス（例えば、スプレーポンプデバイス）はロックアウト機構を含む。好ましくは、ロックアウト機構は、１回の単位用量だけの投与を許容し、そして好ましくは、単位用量の投与だけを許容して、その後の所定および／または規定時間にわたるさらなる投与をロックアウト（ｌｏｃｋ ｏｕｔ）ことによって、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の乱用を防止する。所定の実施形態では、１回以上の作動周期後に、アクチュエーターは自動的にロック位置に移動させることができるので、その後の作動周期を実施するためには、無作為もしくは意図的に解除が発生しなければならない。ロック（ｌｏｃｋｉｎｇ）は、出発位置、作動位置および／または中間位置で発生することができ、作動に抵抗して、復帰もしくはこれらの移動単独の１つに抵抗しての両方に作用することができ、そして同一もしくは相違するロック作動に伴う数種のロック位置が可能である。

所定の実施形態では、デバイスは事前計量型であっても、デバイスはデバイス計量型であってよい。事前計量型デバイスは、好ましくは、事前に計量された用量または、製造中にデバイス内に、または使用前に患者によって含めることのできる同一タイプの単位での用量画分（例えば、単位用量の溶液、単一ブリスターもしくは複数ブリスター、または他の空間）を含有している。典型的なデバイス計量型ユニットは、患者が活性化させるとデバイス自体によって定量スプレーとして送達される複数回投与のために十分な処方物を含有するリザーバーを備える。

本デバイスの製造に関して検討すべき重要な因子は、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の舌下への送達に影響を及ぼす可能性がある用量の再現性、スプレープルーム、および粒子／液滴サイズ分布である。使用期間内を通してこれらのパラメーターの再現性を維持すること、そして患者の使用条件下でその寿命を通して本デバイスの機能性（例えば、スプレー機構、電子的特性、センサー）を保証することは重要であるが、それはこれらのパラメーターにおけるいずれかの変化は投薬および吸収における変動性を引き起こし、これは潜在的副作用を引き起こす可能性があるからである。

スプレー薬処方物の投与される用量は、容器密封システムの設計、再現性、および性能特徴に左右される可能性がある。所望の液滴／粒径分布を提供する適切なデバイスは、フェンタニル処方物の正しい性能のために重要な要素である。本デバイスに関しては、作動パラメーター（例えば、力、速度、保持時間および再実行時間）についてもまた検討するべきである。さらに、本デバイスは、処方物構成成分と適合しなければならない。さらに、本デバイスは、患者用の使用説明書にしたがって使用した場合に、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体、処方物の部分的計量を防止するように設計されなければならない。

典型的なデバイスには、基本ユニット、放出アクチュエーター、デバイスから処方物を放出するための開口部、および媒体リザーバーを含む。好ましくは、分注チャンバーとして本デバイスの製造時には既に充填されているリザーバーが用意される。媒体リザーバーは、好ましくは、１回の能動化の際に、放出されるフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の測定された含量を規定する。

本発明の所定の実施形態によると、リザーバー、または媒体を受け入れるその空間は、好ましくはリザーバー本体の周囲および全長にわたって一定である壁厚を有する好ましくは細長い形状である。リザーバー本体は、その製造が極めて単純であるように、単純に、プラスチック、例えばステンレス鋼などの鋼、例えばガラスなどの透明材料の円筒形中空の区間によって形成されてよい。

好ましくは、アクチュエーター本体は、放出を活性化するための開口部に対して可動性である、本デバイスのユニット上に提供される。この本体は、作動運動の進行に伴って、例えば穿刺によって、チャンバーの閉鎖を開く。このチャンバー内の空間は、リザーバー内の媒体に直接的に隣接していてよく、開口本体もしくはリザーバーに少なくとも一部には適応することができ、そして開放前には高圧状態にある圧力空間として構成される。開口本体は、リザーバーによって直接的に形成されてよい。

好ましくは、出発位置後の一作動動程中に、高圧が作り上げられる。同一方向に継続する作動性の移動のその後の一部分において、媒体は、側辺の一つで圧力から開放され、この側辺上にある媒体開口部へ移動させられる。そこで、側辺に作用する圧力のために、媒体はリザーバーから開口部を通して押し出される。

典型的には液体処方物が開口部を離れるにつれて、液滴は、デバイスの開口部の形状によって影響される軌道に従う。所定の実施形態では、液滴サイズ、スプレー形状およびスプレーパターンは、ポンプの設計および／または処方物の特性に依存する。所定の実施形態では、アクチュエーターの位置付け、ポンプの設計、および処方物の特性がスプレーの対称性および形状に影響を及ぼすであろう。

所定の実施形態では、本発明のデバイスは、ストッパーをさらに含む。好ましくは、ストッパーは、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の吸収を妨害するか、または実質的に妨害する材料を含む。本発明のデバイスによって使用するために適合するストッパーは、例えば、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社によって市販されているストッパーである。所定の好ましい実施形態では、ストッパーは、以下：１）エラストマー系：ブロモブチルおよび／またはクロロブチル；２）強化系：不活性材料；および３）硬化系：の非従来型の組成および特徴を有している。

所定の実施形態では、本デバイスは、ガスケットをさらに備える。好ましくは、ガスケットは、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の吸収を妨害するか、または実質的に妨害する材料を含む。本発明のデバイスによって使用するために適合するガスケットは、例えば、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社によって市販されているストッパーである。所定の好ましい実施形態では、ガスケットは、以下の：１）エラストマー系：ブロモブチルおよび／またはクロロブチル；２）強化系：不活性材料；および３）硬化系：の非従来型の組成および特徴を有している。

液滴サイズ分布は、当業者に公知である任意の信頼できる方法を利用することによって決定できる。１つのそのような方法は、例えばＲＴ Ｓｉｚｅｒソフトウェアを使用するＭａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃ（登録商標）などのレーザー回折デバイスを使用する。サイズ分布を決定するためには、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（英国）社製のＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓデバイスもまた使用できる。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅ Ｓは、測定多様性を提供するモジュラー式粒径分析デバイスである。このデバイスは、スプレー液滴のサイズならびに湿性および乾性サンプルを測定することができる。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓを用いると、１ミクロン未満から数ミリメートルまでの粒子を測定できる。

さらに、液滴サイズ分布を決定する場合は、手動作動に関連する変動性を減少させるためのインビトロ生物学的等価性試験または他の試験において比較するための自動作動ステーションもまた使用できる。当業者に公知である任意の自動作動ステーションは、本発明を実行する際に適用できる。そのような１つのデバイスの例は、Ｉｎｎｏｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ社によるＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔ作動ステーションである。好ましい実施形態では、ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔには、換気扇アタッチメントが装備されている。また別の実施形態では、ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔにはさらにＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ天秤ＡＴ２０１型が装備されている。

（その他の活性薬剤）
本明細書に記載した本発明はフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体に関連して説明してきたが、その他の活性な薬学的因子、詳細には舌下投与に適合する薬学的因子を本発明によって使用できることは企図されている。例えば、所定の実施形態では、舌下投与のために適合する他のオピオイド系鎮痛薬は、フェンタニル、その薬学的に受容可能な塩、またはその誘導体の代りに使用できる。本発明によって使用するための所定のオピオイド系鎮痛薬には、例えば、そして制限なく、アルフェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、トラマドールなどが含まれる。

所定の実施形態では、活性化合物は、鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、偏頭痛治療薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗高血圧薬、麻酔薬、カンナビノイド、カンナビノイドアンタゴニスト、カンナビノイドのインバースアゴニスト、内在性カンナビノイド、エンケファリン、それらのアナログもしくは誘導体、またはそれらの混合物である。

本発明において有用な鎮痛薬には、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、フェンピプラミド、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ピリトラミド、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらのアナログもしくは誘導体、またはそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。

本発明において有用なオピオイドアンタゴニストには、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、それらのアナログもしくは誘導体、またはそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。

本発明において有用な偏頭痛治療薬には、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、麦角アルカロイド、プロキシバルバール、リスリド、メチセルジド、クロニジン、ピゾチフェン、それらのアナログもしくは誘導体、またはそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。

本発明において有用な制吐薬には、ブロモプリド、ドンペリドン、グラニセトロン、オンダセトロン、トロピセトロン、メトクロプラミド、ピリドキシン、スコポラミン、チエチルペラジン、それらのアナログもしくは誘導体、またはそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。

本発明において有用な抗てんかん薬には、バルビツレート、カルバマゼピン、エトスクシミド、メスクシミド、フェニトイン、プリミドン、ズルチアム、バルプロ酸、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎｅ）、それらのアナログもしくは誘導体、またはそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。

本発明において有用な抗高血圧薬には、ジルチアゼム、クロニジン、ニフェジピン、ベラパミル、イソソルビド−５−モノニトレート、有機硝酸塩、心臓障害の処置に使用される薬剤、それらのアナログもしくは誘導体、またはそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。

本発明において有用な麻酔薬には、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、オキシブプロカイン、ピペロカイン、プリロカイン、プロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、テトラカイン、キシロカイン、デスフルラン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルラン、ベンゾナテート、ジクロニン、ケタミン、フェノール、プロポフォール、それらのアナログもしくは誘導体、またはそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。

本発明において有用なカンナビノイドには、δ−８−テトラヒドロカンナビノール、δ−９−テトラヒドロカンナビノール、カンナビドール、オリーブトール、カンナビノール、カンナビグレロール、ナビロン、δ−９−テトラヒドロカンナビノイド酸（ｃａｎｎａｂｉｎｏｔｉｃ ａｃｉｄ）、非向精神性カンナビノイド３-ジメチルネプチ１１カルボ
ン酸ホモロギン（ｈｏｍｏｌｏｇｉｎｅ）８、δ−８−テトラヒドロカンナビノール、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの複合体、それらの誘導体、またはそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。特に好ましいカンナビノイドは、ドロナビノールとしても知られている、δ−９−テトラヒドロカンナビノールである。

さらに、狭い治療指数もしくは治療範囲を有する活性薬剤（例えば、薬剤の血中レベルにおける小さな変動は、その薬剤の有効性または毒性における変化を引き起こす）は、本発明によって使用するために特に適合するであろう。そのような活性薬剤には、例えば、そして制限なく、ジゴキシン、レボチロキシン、アミノ配糖体（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン）、抗不整脈薬（例えば、プロカインアミド、キニジン）、テオフィリン、抗腫瘍薬、ブスルファン、メトトレキセート、６−ＭＰ、カルボプラチン、抗うつ薬（例えば、リチウム）、抗痙攣薬（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、）、抗精神病薬、抗凝固薬（例えば、ワルファリン）、シクロスポリンなどが含まれる。

以下では、添付の実施例を参照しながら本発明をより十分に説明する。しかし、以下の説明は例示することだけを目的としており、上述した本発明の普遍性への制限であるとは決して見なされるではない。

（好ましい実施形態の詳細な説明）
（実施例１）
実施例１では、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有するフェンタニル舌下処方物を調製した。本処方物は、以下の表１に列挙した：

（実施例２）
実施例２では、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有するフェンタニル舌下処方物を調製した。本処方物は、以下の表２に列挙した：

０．５ｍｇ／ｍＬのフェンタニル塩基と同等のクエン酸フェンタニルを含有している。

（実施例３）
実施例３では、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有するフェンタニル舌下処方物を調製した。本処方物は、以下の表３に列挙した：

（実施例４）
実施例４では、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有するフェンタニル舌下処方物を調製した。本処方物は、以下の表４に列挙した：

（実施例５）
実施例５では、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有するフェンタニル舌下処方物を調製した。本処方物は、以下の表５に列挙した：

処方物の調製（実施例１〜５）
１．風袋を計量したガラス容器中に計算した量のフェンタニル塩基もしくはクエン酸フェンタニルを測り入れた。
２．計算した量のアルコールを容器に加え、フェンタニルを溶解させるために混合した。３．プロピレングリコールを計量し、上記フェンタニル溶液に加えた。
４．水もしくは緩衝液もしくはミグリオールを計量し、フェンタニル溶液に加え、２分間混合した。
５．不活性成分（マンニトール、トリアセチン、もしくはＴＷ８０）を最後に加え、十分に混合した。
６．最終溶液は３分間にわたりボルテックスミキサーにかけた。混合後、その処方物を、その後の試験のために冷蔵庫に保存した。

（実施例６）
実施例６では、体重が２〜３ｋｇの３匹のウサギを使用して、参照物質としての本処方物のＩＶ注射と比較して、実施例１〜５の舌下投与のバイオアベイラビリティを試験した。ウサギには、最初に、約１５〜２０分間にわたりウサギを固定したままにする必要に応じてイソフルレンガスによる麻酔を実施した。

各処方物について、試験ウサギは、舌下およびＩＶ投与によって０．１ｍＬ（５０μｇのフェンタニル塩基と同等）の単回投与を受けた。舌下試験のためには、スプレーボトルを用いて用量の液体処方物を舌の下方に投与した。血液サンプル（１サンプルに付き１ｍＬ）は、耳静脈の内側に挿入したカテーテルを通して入手した。

血液サンプルはベースライン時のゼロ時点および単回投与の５、１０、２０、４５、６０および１２０分後に採血した。サンプルは即時に冷却し、採血から２〜３時間以内に遠心分離により血漿を分離した。サンプルは、分析時まで−２０℃で保存した。動物は、麻酔から回復した後にケージに戻した。これらの動物は、その後の試験のために再使用できるようになるまで少なくとも５〜７日間にわたりケージ内で休息させた。

（血漿の収集および分離）
血液は、７．５％ ＥＤＴＡを含有する３ｍＬチューブ内にウサギから採血し、血球およびその他の不溶性材料を除去するために１５分間にわたり３０００ＲＰＭで遠心した。血漿は、シラン処理チューブ内にデカンテーションし、分析時まで−２０℃で冷凍保存した。

（血漿の抽出）
各血漿サンプル（０．５ｍＬ）に対して、１００μＬのスフェンタニル（ＩＳ）および１００μＬの５Ｍ ＮａＯＨ（タンパク質変性のため）を加えた。フェンタニルは、１ｍＬの１−クロロブタンを用いて１５分間にわたりボルテックスミキサーにかけることによって抽出した。５分間にわたり１２０００ＲＰＭで遠心し、１０分間にわたり凍結乾燥（すべてのエマルジョンを破壊するため）させた後、上部の有機相をデカンテーションし、穏やかな窒素流を用いて乾燥するまで蒸発させた。抽出残留物は１００μＬのメタノールを用いて再構成し、その後に５分間にわたりボルテックスミキサーにかけ、３分間にわたり超音波処理し、次に３μＬの量をＧＣ−ＭＳシステム内に注入した。

（結果および考察）
（血漿中濃度対時間プロフィール）
０．１ｍＬ（５０μｇのフェンタニル塩基と同等）のＩＶおよび舌下投与後のウサギにおけるフェンタニルの血漿中濃度−時間プロフィールは、以下の表（表６Ａ〜１０Ｂ）に表示した。

表６Ａおよび６Ｂは、実施例１についての血漿中濃度−時間プロフィールを提供する。

表７Ａおよび７Ｂでは、実施例２についての血漿中濃度−時間プロフィールである。

表８Ａおよび８Ｂでは、実施例３についての血漿中濃度−時間プロフィールである。

表９Ａおよび９Ｂでは、実施例４についての血漿中濃度−時間プロフィールである。

表１０Ａおよび１０Ｂでは、実施例５についての血漿中濃度−時間プロフィールである。

（薬物動態パラメーター）
薬物の舌下もしくはＩＶ投与後に入手した最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘ到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、半減期（ｔ_１／２）、曲線下面積（ＡＵＣ）、およ全身クリアランス（ＣＬ）は、以下の表（表１１〜１５）に一覧にした。同様に、フェンタニルのＩＶおよび舌下用量の投与後の血漿中濃度−時間曲線を、図１〜１０に示す。

舌下投与後には、全処方物について約２０分後に最高濃度に到達した。どちらの投与経路によっても相当に大きな個体間変動性が見られた。舌下投与後の測定可能な血漿中濃度は、大多数の処方物試験において１２０分後に証明可能であった。これらをまとめると、フェンタニルの舌下投与は、ＩＶに比較して良好な吸収プロフィールを示した。

（実施例７）
実施例７では、絶食条件下にある健常志願者において舌下投与量を増量した後に、実施例１によって調製した処方物の薬物動態を決定する試験を実施した。さらにまた実施例１によって調製したフェンタニル舌下スプレーのヒトにおける安全性および許容性を決定するための試験もまた実施した。

本試験は、健常男性被験体における単一施設、単回投与、単一盲験、連続的増量および反復設計であった。以下の処置は、絶食条件下で投与する必要があった：
処置Ａ（試験１）：１回のフェンタニル１ｍｇ／ｍＬ（舌下スプレー）（１×１００μｇ用量）
処置Ｂ（試験２）：１回のフェンタニル４ｍｇ／ｍＬ（舌下スプレー）（１×４００μｇ用量）
処置Ｃ（試験２）：２回のフェンタニル４ｍｇ／ｍＬ（舌下スプレー）（１×８００μｇ用量）
処置Ｄ（プラセボ試験１）：１回のプラセボ１ｍｇ／ｍＬ（舌下スプレー）（１×１００μｇ用量）
処置Ｅ（プラセボ試験２）：１回のプラセボ４ｍｇ／ｍＬ（舌下スプレー）（１×４００μｇ用量）
処置Ｆ（プラセボ試験２）：２回のプラセボ４ｍｇ／ｍＬ（舌下スプレー）（１×８００μｇ用量）
これらの処方物は、以下の表１６に記載の設計にしたがって９例の健常男性志願者に投与する予定であった：

各期間において、被験体は投与の少なくとも１０時間前に臨床試験施設に到着することになっていた。監視下での一晩にわたる絶食後に、単回経口用量の割り付けられた処方物が午前中に経口投与されることになっていた。被験体は、２４時間にわたる採血後には臨床試験施設を離れることが許された。ウォッシュアウト期間は、少なくとも１４日間とされた；本試験の期間は約５〜６週間であると予測された。プロトコールによると、各連続投与は、測定対象の成分の予想半減期の１０倍以上に対応する少なくとも１４日間のウォッシュアウトによって分離されることになっていた。しかし、試験中には、第１期間および第２期間は１５日間のウォッシュアウトによって分離され、第２期間および第３期間は１３日間のウォッシュアウトによって分離された。フェンタニルの予想半減期は約６．４時間であると予想されると報告されているので、これらのウォッシュアウト偏差は試験の結論に影響を及ぼさないと判定されている。さらに、第２および第３期間の開始時に持ち越し（ｃａｒｒｙ−ｏｖｅｒ）は観察されなかった。

（薬物動態的評価）
薬物動態測定のための血液サンプルは、各薬物投与の前および投与２４時間後まで（連続サンプリング）収集した。試験処方物の投与によって生じた薬物濃度を使用して以下の表１７および１８に列挙した薬物動態パラメーターを引き出した。

統計的分析には６例の被験体を含めた。非標準化薬物動態パラメーターの要約を表１７に提示し、標準化薬物動態パラメーターの要約を表１８に提示した。試験処方物の投与によって生成した平均測定血漿中濃度対時間プロフィールを図１１に示し、変形平均濃度対時間プロフィールを図１２に提示する。

本試験の対象の薬物動態パラメーターは、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_∞、ＡＵＣ_Ｔ、ＡＵＣ_Ｔ／∞、Ｋ_ｅｌ、Ｔ_ｍａｘ、Ｔ_{１／２ｅｌ}、Ｃｌ／ＦおよびＶ_Ｚ／Ｆであった。

Ｔ_ｍａｘについては中央値が提示されており、統計的分析は順位に基づいている。

Ｔ_ｍａｘについては中央値が提示されており、統計的分析は順位に基づいている。
１＝試験１と相違する（ｐ＜０．０５）
２＝試験１と相違する（ｐ＜０．０１）
Ｎ．Ｓ．＝有意ではない（ｐ＞０．０５）
薬物動態パラメーターの定義
Ｃ_ｍａｘ：最高血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）
Ｔ_ｍａｘ：最高測定血漿中濃度到達時間；それが１回よりも多い時点で発生する場合、Ｔ_ｍａｘはこの数値を示した最初の時点（時間）であると規定されている。
Ｃ_ＬＱＣ：最終定量可能濃度（ｎｇ／ｍＬ）。
Ｔ_ＬＱＣ：最終定量可能血漿中濃度到達時間（時間）。
ＡＵＣ_Ｔ：台形法を用いて、および以下の方程式：

（式中、Ｎ_ＴＬＱＣは、Ｔ_ＬＱＣに関連するサンプルの数である）によって計算された、０〜Ｔ_ＬＱＣまでの計算された累積血漿中濃度時間曲線下面積（ｎｇ・時間／ｍＬ）。
ＡＵＣ_∞：無限大までの外挿血漿中濃度時間曲線下面積（ｎｇ・時間／ｍＬ）。

ＡＵＣ_Ｔ／∞：ＡＵＣ_∞に対するＡＵＣ_Ｔの相対比率（％）。

Ｔ_ＬＩＮ：対数線形排出が始まる時点（時間）。
Ｋ_ｅｌ：非線形最小二乗回帰分析によって推定された見掛けの平均排出速度定数；濃度時間曲線の最後に必要とされる最小限３つの数値（時間^−１）。
Ｔ_{１／２ｅｌ}：排出半減期（時間）。

Ｃｌ／Ｆ：見掛けのクリアランス（ｍＬ／時間／ｋｇ）

Ｖｚ／Ｆ：見掛けの分布容積（ｍＬ／ｋｇ）

^＊体重（ｋｇ）当たりで表示した用量
表１１に記載したように、１００μｇ用量と標準化４００μｇ用量との間で統計的有意差が観察されたパラメーターは、ＡＵＣ_Ｔ、ｌｎ（ＡＵＣ_Ｔ）およびＡＵＣ_Ｔ／∞であり、１００μｇ用量と８００μｇ用量との間で統計的有意差が観察されたパラメーターは、ＡＵＣ_Ｔ／∞であった。試験下の他の薬物動態パラメーターのいずれについても、統計的有意差は観察されなかった。

１００μｇ用量の平均Ｃ_ｍａｘ値は１７２．０ｐｇ／ｍＬであったが、４００μｇ用量については７０８．０ｐｇ／ｍＬであり、８００μｇ用量については１２７０．４ｐｇ／ｍＬであった。１００μｇ用量に標準化すると、４００μｇ用量の平均Ｃ_ｍａｘ値は１７７．０ｐｇ／ｍＬとなり、８００μｇ用量については１５８．８ｐｇ／ｍＬとなった。

メジアンＴ_ｍａｘは、１００μｇ用量および４００μｇ用量については０．５０時間、そして８００μｇ用量については０．７５時間であった。

１００μｇ用量の平均ＡＵＣ_Ｔ値は４７２．６ｐｇ・時間／ｍＬであったが、４００μｇ用量については３５５６．１ｐｇ・時間／ｍＬであり、８００μｇ用量については５，４１７．３ｐｇ・時間／ｍＬであった。１００μｇ用量に標準化すると、４００μｇ用量の平均ＡＵＣ_Ｔ値は８８９．０ｐｇ・時間／ｍＬとなり、８００μｇ用量については６７７．２ｐｇ・時間／ｍＬとなった。

１００μｇ用量の平均ＡＵＣ_∞値は８１７．９ｐｇ・時間／ｍＬであったが、４００μｇ用量については４２４２．６ｐｇ・時間／ｍＬであり、８００μｇ用量については５７２６．８ｐｇ・時間／ｍＬであった。１００μｇ用量に標準化すると、４００μｇ用量の平均ＡＵＣ_∞値は１０６０．７ｐｇ・時間／ｍＬとなり、８００μｇ用量については７１５．９ｐｇ・時間／ｍＬとなった。

ＡＵＣ_Ｔ／∞比は、１００μｇ用量については約５５％であり、４００μｇ用量については８１％、そして８００μｇ用量については９４％であった。

平均Ｋ_ｅｌ値は、１００μｇ用量については０．２００８時間^−１、４００μｇ用量については０．１５９３時間^−１、そして８００μｇ用量については０．１７８２時間^−１であったが、他方平均Ｔ_{１／２ｅｌ}は、同一順序で３．７０時間、５．２０時間および３．８９時間であった。

平均Ｃｌ／Ｆ値は、１００μｇ用量については１７１８．８ｍＬ／時間／ｋｇ、４００μｇ用量については１５３２．２ｍＬ／時間／ｋｇ、そして８００μｇ用量については１８３７．３ｍＬ／時間／ｋｇであったが、平均Ｖ_ｚ／Ｆ値は、１００μｇ用量については９０７０．２ｍＬ／ｋｇ、４００μｇについては１０４７０．４ｍＬ／ｋｇ、そして８００μｇ用量については１０３０７．７ｍＬ／ｋｇであった。

被験体内変動は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_Ｔ、およびＡＵＣ_∞に対して、各々３６．７９％、３７．０５％および２８．８８％であった。

（安全性の評価）
安全性パラメーターは、有害作用の発生、バイタルサインの測定値、呼吸数、指パルスオキシメトリーによる血液の酸素飽和度、ＥＣＧおよび臨床検査パラメーターを含んでいた。

すべての有害事象は、健常志願者によって自発的に報告された、治験責任医師（または代表者）によって観察されたか、または臨床スタッフによる一般的質問によって引き出された。有害事象は、さらにまた投与後に正確に記入された書式「被験体への投薬アンケートの経験」の完了後にも報告された。本試験のためには、各個別被験体についての観察期間は、被験体がインフォームドコンセントを提出した時点から最終薬物投与後７日間以内までに及んだ。

（安全性試験の結果）
全９例の被験体は、本試験中に、計１２７例の有害事象を経験した。重篤な有害事象は、本試験では記録されなかった。試験１（Ａ）処方物の単位用量投与後には２０例の有害事象（８種の相違するタイプ）が報告され、試験２（Ｂ）処方物の単位用量投与後には５６例の有害事象（２６種の相違するタイプ）が報告され、試験２（Ｃ）処方物の単位用量投与後には２２例の有害事象（１９種の相違するタイプ）が報告され、プラセボ試験１（Ｄ）処方物の単位用量投与後には１０例の有害事象（８種の相違するタイプ）が報告され、プラセボ試験２（Ｅ）処方物の単位用量投与後には１２例の有害事象（８種の相違するタイプ）が報告され、そしてプラセボ試験２（Ｆ）処方物の単位用量投与後には１２例の有害事象（８種の相違するタイプ）が報告された。試験後検査室試験結果と関連する２例の有害事象は３種の処方物に帰属した。

試験１（Ａ）処方物の投与後には６例の被験体（１００％）が有害事象を報告し、試験２（Ｂ）処方物の投与後には６例の被験体（１００％）が有害事象を報告し、試験２（Ｃ）処方物の投与後には２例の被験体（１００％）が有害事象を報告し、プラセボ試験１（Ｄ）処方物の投与後には３例の被験体（１００％）が有害事象を報告し、プラセボ試験２（Ｅ）処方物の投与後には３例の被験体（１００％）が有害事象を報告し、そしてプラセボ試験２（Ｆ）処方物の投与後には３例の被験体（１００％）が有害事象を報告した。器官別大分類（Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｒｇａｎ Ｃｌａｓｓ）による有害事象は表１９に列挙し
た。

事象の腹部膨満、腹痛、上腹部痛、不安、抑うつ気分、下痢、注意障害、めまい（１１例中１０例のエピソード）、口渇、乾燥肌、味覚異常、頭痛、疲労（７例中６例のエピソード）、寒気、酩酊感、リラックスした気持ち、ホットフラッシュ、多汗症、口腔感覚鈍麻、感覚鈍麻、鼻閉、悪心、口腔不快感、蒼白、口腔感覚障害、掻痒、重苦しさの感覚、傾眠、言語障害、舌苔および嘔吐は薬物に関連する可能性があると評価された。その他の事象である咳、めまい（１１例中１例のエピソード）、疲労（７例中１例のエピソード）、筋骨格痛、鼻漏および喉の炎症は、試験薬とは関連しないと評価された。その他の事象である鼻咽頭炎は、おそらく試験薬とは関連しないと評価された。

（結論）
本試験で投与された３種の用量（１００μｇ、４００μｇおよび８００μｇ）について、薬物動態パラメーターは明確に規定された。Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_∞は比例していると思われ、ＡＵＣ_Ｔは、４００μｇ〜８００μｇの間での用量比例関係と一致している。さらに、本試験中に投与されたフェンタニルの２種の処方物（１００μｇ、４００μｇおよび８００μｇの用量での１ｍｇ／ｍＬおよび４ｍｇ／ｍＬの舌下スプレー）は、大多数の被験体において良好に許容された。本臨床試験に参加していた被験体で、本試験の進行中に重篤な有害事象を報告した患者は１例もなかった。

（実施例８〜１２）
（インビトロ透過実験）
フェンタニル処方物の透過特性は、ＥｐｉＯｒａｌ組織（ＯＲＬ−１００）を用いて試験した。ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐ社のＥｐｉＯｒａｌは、薬学的処方物の舌下薬物吸収をスクリーニングするためのモデルとして使用した。ＭａｔＴｅｋ社製のＥｐｉＯｒａｌ組織は、正常なヒト由来上皮細胞から構成された。細胞は、ヒト口腔（ＥｐｉＯｒａｌ）表現型の多層上の高度に分化したモデルを形成するために培養されている。ＥｐｉＯｒａｌ組織モデルは、一様で高度に再現性であるインビボ様形態学的特性および成長特性を示している。形態学的に、この組織モデルはヒト天然組織と非常に似ているので、したがって舌下粘膜を横切る薬学的処方物のインビトロ透過性を評価するための有用なインビトロ手段を提供する。

Ｔｅｆｌｏｎ製の裏張り膜を備える細胞培養挿入物上で増殖させたＥｐｉＯｒａｌ組織は、火曜日の朝に配達するために月曜日にＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐ社によって発送された。全組織は、透過性実験において発送後７２時間以内に使用された。組織を含有する挿入物は、透過性実験の開始前に蒸留水を用いてリンスした。ＯＲＬ−１００のための組織面積は、０．６ｃｍ^２であった。

レシーバー区画（ウエル）は、ｐＨ６．６の０．３ｍＬのリン酸クエン酸緩衝液（レシーバー溶液）を受容した。ドナー区画（組織挿入物）をウエル内に配置し、０．５ｍＬの薬物溶液（ドナー溶液）を充填した。

挿入物を、所定の間隔（２、５、７、９、１１、１３、１５、３０、４５、６０、９０、および１２０分間）で、ウエルから新鮮レシーバー液を含有するウエルへ移動させた。透過試験後、ドナー液およびレシーバー液は、ＨＰＬＣによる分析のためにバイアル中に収集した。各透過時間間隔にわたるレシーバー溶液およびドナー溶液の濃度および流束を決定した。

（実施例８）
実施例８では、フェンタニル塩基の透過をクエン酸フェンタニルの透過と比較した。処方物および２時間で透過した％を、以下の表に列挙した。

（実施例９）
実施例９では、フェンタニル塩基処方物の透過にアルコールが及ぼす作用を試験した。処方物および２時間で透過した％は、以下の表に列挙した：

（実施例１０）
実施例１０では、フェンタニル処方物にＰＧ（プロピレングリコール）が及ぼす作用を試験した。処方物および２時間で透過した％は、以下の表に列挙した：

（実施例１１）
実施例１１では、フェンタニル処方物にｐＨが及ぼす作用を試験した。処方物および２時間で透過した％を、以下の表に列挙した。表に示したように、口腔粘膜組織を横切るフェンタニルの透過は、処方物のｐＨに依存した。フェンタニルは試験したｐＨ範囲内でｐＫａ値（７．３および８．４）を有しているので、そのイオン化の程度は、処方物のｐＨが変化するにつれて変化した。以下の表に示した結果は、８と９との間のｐＨに調整した処方物がより良好な透過性および物理的安定性を示すことを示している。

（実施例１２）
実施例１２では、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、プロピレンカーボネート（ＰＣ）、グリココール酸ナトリウム（ＳＧ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、トリアセチン、クエン酸トリエチルおよびｔｗｅｅｎ ８０（ＴＷ８０）を個別かまたは組み合わせてかのいずれかで本処方物に添加し、それらが透過性および溶液安定性に及ぼす作用について試験した。表２４〜３６に、処方物ならびに上記の賦形剤を含有する緩衝化された処方物および水処方物の透過試験結果を要約した。

表２４に示した結果は、低透過性を示した０．３％のＴｗｅｅｎ ８０を含有する緩衝化された処方物を除いて、緩衝化された処方物の全部がコントロール処方物と類似の透過性特性を有していたことを示している。全ての水処方物は、緩衝化された処方物よりも低い透過性を示した。

結果は、処方物へのＨＰＢＣＤ（表２５）、ＰＶＰ（表２７）、ＰＣ（表２８）、クエン酸トリエチル（表３１）およびＴｗｅｅｎ ８０（表３２）を含む個々の賦形剤の添加が、賦形剤の濃度とは無関係にＭａｔＴｅｋ口腔粘膜を横切るフェンタニルの透過性を減少させたことを示している。表２６および表３０に示したように、０．３％のマンニトールを含有する処方物および０．５％のトリアセチンを含有する処方物は、コントロール処方物に類似する透過性特性を示したが、処方物中のこれらの個々の賦形剤の濃度が増加するにつれて透過性は減少した。安定性試験は、それらを安定性に維持するためには緩衝液処方物および水処方物の各々に最小で０．４５％および０．５％のマンニトール濃度を添加すべきであることを示した。トリアセチンの場合、０．５％以上の濃度のトリアセチンを含有する処方物が安定性であることが見いだされた。

ＳＧを含有する処方物からのフェンタニルの透過はコントロール処方物の透過より高かった（表２９）。また、本発明者らは、フェンタニルの透過が処方物中のＳＧ濃度の増加に伴って増加することを観察した。

賦形剤の組み合わせを含有する処方物からＭａｔＴｅｋ口腔粘膜組織を横切るフェンタニルの透過試験の結果は、表３３〜３６に示した。処方物へのＬａｂｒａｓｏｌの添加は、安定性を向上させたが、ＭａｔＴｅｋ口腔粘膜組織を横切るフェンタニルの透過を減少させた。ＬａｂｒａｓｏｌおよびＳＬＳを含有する処方物を用いた場合も、類似の試験結果が観察された。賦形剤の組み合わせを含有する全処方物中で、２種の処方物である実施例１２−ｕｕ（０．１５％のマンニトール、０．４％のトリアセチン）および実施例１２−ｂｂｂ（０．２％のマンニトールおよび０．２％のＴＷ８０）は、コントロール処方物に比較して高い透過性を示した。本発明者らは、トリアセチン処方物中のマンニトールの存在が透過において全く改善を示さないことを観察した。そこで、さらなる試験のために、０．５％のトリアセチン（表３０）を含有する処方物を選択した。実施例１２−ｂｂｂの処方物は良好な透過性を示したが、処方物の安定性を向上させるためにマンニトール濃度を０．３％へ上昇させた。

クエン酸フェンタニル処方物およびフェンタニル塩基処方物はどちらも、試験した全温度で安定であった。インビトロ組織透過試験からのデータは、表３に示したように、フェンタニル塩基処方物からのフェンタニルの透過は、クエン酸フェンタニル処方物からの透過の約１０倍高いことを示した。水処方物および緩衝化された処方物は、口腔粘膜組織を横切るフェンタニル塩基の透過において有意差を全く示さなかった。本発明者らの試験は、ミグリオールを含有するフェンタニル塩基処方物が極めて低い透過性を有することもまた証明した。賦形剤の中では、０．２％のＴＷ８０と組み合わせた０．５％のトリアセチンおよび０．３％のマンニトールが、良好な透過性および安定性を示した。

口腔粘膜組織を横切るフェンタニルの輸送は、処方物中のエチルアルコール（エタノール）濃度およびプロピレングリコール（ＰＧ）濃度に依存していた。エタノールは、水性ベースの処方物中にフェンタニル塩基を可溶化するために共溶媒として使用した。この試験では、本発明者らは、２０％よりも少ないエタノールを含有する処方物（１ｍｇ／ｍＬのフェンタニル塩基）が冷凍保存条件で沈殿することを観察した。また、本発明者らは、口腔粘膜組織を横切るフェンタニルの透過は、処方物中のエタノール濃度に間接的に比例することを観察した（表２１）。類似の結果がＰＧを用いて観察された（表２２）。ＰＧは、水溶液中でフェンタニル塩基の溶解性を増加させること、およびまた、口腔粘膜組織を横切るフェンタニル塩基の透過を増強させることに役立った。５％よりも多いＰＧを含有する処方物は、フェンタニルの透過における有意な改善を示さなかったが、しかし溶液粘度はＰＧの濃度に比例して増加した。５％よりも多いＰＧを含有する処方物は、良好なスプレー特性を示さなかった。

（実施例１３）
実施例１３では、表３７中の以下の成分を有する処方物を試験した。本処方物はフェンタニルを含んでいなかった。

ニュージャージー州プリンストンに所在するＰｆｅｉｆｆｅｒ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ社による０．１０ｍＬの複数回用量鼻腔スプレーポンプを用いて本処方物を噴霧し、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社によるＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ
Ｓデバイスを用いて液滴を測定した。舌下スプレーポンプを１回押すとプルームが生成されたので、これをスプレー粒子について分析した。投与用量、スプレーパターン、および液滴サイズ分布についてのサンプルサイズは、２５例のスプレーであった。

（液滴容量）
液滴容量の評価では、２５例のスプレーサンプルを、各スプレーサンプルについて、相違する５種のストローク数を用いて評価し、以下の結果が測定された：
総平均値＝１００．４μＬ
最高単回実効値＝１０３．２μＬ
最低単回実効値＝９５．３μＬ
標準偏差＝１．１
範囲＝７．９
変動係数＝１．１％
（スプレーパターン）
スプレーパターンの評価では、標的から３０ｍｍでの手動作動を用いて２５例のスプレーサンプルを評価した。本処方物はメチレンブルーを用いて染色し、以下のスプレーパターンの結果が測定された：
最小径［ｍｍ］
最小値：３５．４
平均値：５０．６
最大値：６２
ｓ： ：７．００
最大径［ｍｍ］
最小値：４０
平均値：５６．９
最大値：６７
ｓ： ：６．０１
スプレー角度
最小値：６４°
平均値：８３．３°
最大値：９４°
ｓ： ：７．０３
比率（最大／最小径）
最小値：１．０４
平均値：１．１３
最大値：１．３３
ｓ： ：０．０７３
（液滴サイズ分布）
液滴サイズ分布の評価では、標的から３０ｍｍでの手動作動を用いて２５例のスプレーサンプルを評価した。以下の液滴サイズ分布の結果が測定された：
１０μｍの液滴径の占有率［％］
最小値：０．６５
平均値：１．６６
最大値：２．７０
ｓ： ：０．５２７
液滴径の１０％が指示値より小さい［μｍ］
最小値：１５
平均値：１８．２
最大値：２３
ｓ： ：１．９１
液滴径の５０％が指示値より小さい［μｍ］
最小値：３５
平均値：４４．７
最大値：６５
ｓ： ：７．５２
液滴径の９０％が指示値より小さい［μｍ］
最小値：９６
平均値：１５４．４
最大値：３４９
ｓ： ：６４．４２
（実施例１４）
実施例１４では、表３８中の以下の成分を有する処方物について試験した。本処方物はフェンタニルを含んでいなかった。

本処方物は、ニュージャージー州プリンストンに所在するＰｆｅｉｆｆｅｒ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ社による０．１０ｍＬの複数回用量鼻腔スプレーポンプを用いて噴霧し、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社によるＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓデバイスを用いて液滴を測定した。舌下スプレーポンプを１回押すとプルームが生成されたので、これを次にスプレー粒子について分析した。投与用量、スプレーパターン、および液滴サイズ分布についてのサンプルサイズは、２５例のスプレーであった。

（液滴容量）
液滴容量の評価では、２５例のスプレーサンプルを、５種の相違するストローク数を用いて評価し、以下の結果が測定された：
総平均値＝１０１．５μＬ
最大単回実効値＝１０３．７μＬ
最小単回実効値＝９６．１μＬ
標準偏差＝１．３
範囲＝７．６
変動係数＝１．２％
スプレーパターン
スプレーパターンの評価では、標的から３０ｍｍでの手動作動を用いて２５例のスプレーサンプルを評価した。本処方物はメチレンブルーを用いて染色し、以下のスプレーパターンの結果が測定された：
最小径［ｍｍ］
最小値：２９
平均値：３４．０
最大値：４６
ｓ： ：３．４７
最大径
最小値：３５
平均値：４０．８
最大値：５５
ｓ： ：４．１３
スプレー角度
最小値：５８°
平均値：６３．８°
最大値：８０°
ｓ： ：４．６５
比率（最大／最小径）
最小値：１．０８
平均値：１．２０
最大値：１．５０
ｓ： ：０．０９２
（液滴サイズ分布）
液滴サイズ分布の評価では、標的から３０ｍｍでの手動作動を用いて２５例のスプレーサンプルを評価した。以下の液滴サイズの結果が測定された：
１０μｍの液滴径の占有率［％］
最小値：０．２４
平均値：０．６８
最大値：１．２８
ｓ： ：０．２７８
液滴径の１０％が指示値より小さい［μｍ］
最小値：２２
平均値：２６．７
最大値：３５
ｓ： ：２．９５
液滴径の５０％が指示値より小さい［μｍ］
最小値：６１
平均値：８３．３
最大値：１１４
ｓ： ：１１．４１
液滴径の９０％が指示値より小さい［μｍ］
最小値：１９２
平均値：２９４．６
最大値：４４０
ｓ： ：５３．３２
（実施例１５）
実施例１５では、溶液中でフェンタニルの０．１μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬの作用濃度を含む１、２、４、６、および８ｍｇ／ｍＬのフェンタニル舌下スプレーサンプルにおいてフェンタニルについてのアッセイ方法を実施した。本方法は、ＧＭＰ要件を順守して開発され、適格性確認された。本方法は、フェンタニルの０．０５μｇ／ｍＬ〜７．８３μｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって線形であると決定された。フェンタニル作用標準溶液は、冷蔵および周囲条件で、容積測定ガラス製品およびＨＰＬＣアンバーバイアル中で７日間にわたって安定性であった。

このプロセスに利用したデバイスおよび補給品は、ポンプ、可変波長検出器、およびオートサンプラーもしくは等価物を装備したＨＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、粒径３．５μｍ）、０．４５μｍ、４７ｍｍナイロン製フィルター（Ｇｅｌｍａｎ Ｎｙｌａｆｌｏ（登録商標）Ｐ／Ｎ ６６６０８もしくは等価物）、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）、一塩基性リン酸カリウム（ＡＣＳグレード）、リン酸（ＡＣＳグレード）、脱イオン水、アルコール（無水エタノール）、およびフェンタニル塩基参照標準を含んでいた。

溶液調製物は、以下に記載するように調製したが、必要に応じてスケーリングできる。

各１リットルのリン酸緩衝液（５０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ２．８））のためには、６．８ｇの一塩基性リン酸カリウムおよび１リットルの水を適切な容器中で合わせ、十分に混合した。溶液のｐＨは、リン酸を滴下することにより２．８に調整した。この溶液を０．４５μｍのナイロン製フィルターに通して濾過した。この溶液の有効期限は１カ月間である。

各１リットルの移動相（２５％ ＡＣＮ、７５％リン酸緩衝液）溶液のためには、７５０ｍＬのリン酸緩衝液を適切な容器中で２５０ｍＬのアセトニトリルと結合し、十分に混合した。この系を、必要に応じて使用前に適切な方法によって脱ガスした。この溶液の有効期限は、１カ月間である。

各１リットルのストック希釈（９５／５、エタノール／アセトニトリル）溶液のためには、９５０ｍＬのエタノールおよび５０ｍＬのアセトニトリルを適切な容器中で合わせ、十分に混合した。この溶液の有効期限は、１カ月間である。

ストック標準Ｉ（４０μｇ／ｍＬ）（「ＳＳＩ」）を、約１０．０ｍｇのフェンタニル参照標準を計量することによって調製し、２５０ｍＬのメスフラスコに加えた。約２００ｍＬのストック希釈液を加え、固体材料を溶解させるために旋回させた。この混合物を、ストック希釈液を用いて所望の容量に希釈し、十分に混合した。

ストック標準ＩＩ（４０μｇ／ｍＬ）（「ＳＳＩＩ」）を、約１０．０ｍｇのフェンタニル参照標準を計量することによって調製し、２５０ｍＬのメスフラスコに加えた。約２００ｍＬのストック希釈液を加え、固体材料を溶解させるために旋回させた。この混合物を、ストック希釈液を用いて所望の容量に希釈し、十分に混合した。

作用標準Ｉ（２．４μｇ／ｍＬ）（「ＷＳＩ」）を、３．０ｍＬのストック標準Ｉを５０ｍＬのメスフラスコに移すことによって調製した。この混合物を、移動相溶液を用いて所望の容量に希釈し、十分に混合した。この溶液の有効期限は、７日間である。

作用標準ＩＩ（２．４μｇ／ｍＬ）（「ＷＳＩＩ」）を、３．０ｍＬのストック標準ＩＩを５０ｍＬのメスフラスコに移すことによって調製した。この混合物を、移動相溶液を用いて所望の容量に希釈し、十分に混合した。この溶液の有効期限は、７日間である。

ＨＰＬＣ方法のためのクロマトグラフィー条件を、以下に規定する：
カラム：ＨＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、粒径３．５μｍ
ＵＶ検出：２１４ｎｍ
流量：２．０ｍＬ／分
注入量：５０μＬ
温度：周囲温度（温度は２５℃に制御され得る）
収集時間：１３分間
（ＨＰＬＣ手順）
系の適合性が確立された後は、作業標準の間に最高１２のサンプル溶液を注入できる。典型的な順序は、下記の通りである：
２×移動相（ブランク）
２×作業標準ＩＩ
５×作業標準Ｉ
１×サンプル（１２回までの注入）
１×作業標準Ｉ
１×サンプル（１２回までの注入）
１×作業標準Ｉ
（系の適合性）
移動相ブランク注入においては、保持時間にフェンタニルの有意な干渉ピークが存在していてはならない。注入の精度に関して、作業標準Ｉの５回の反復注入についてのフェンタニルのＲＳＤは、２．０％を超えてはならない。標準の一致に関して、最初の５回の作業標準の注入と２回の作業標準ＩＩの注入についての平均ピーク応答間の一致は９８〜１０２％でなければならない。作用標準ＩとＩＩとの間の一致は、標準の有効期限中に１回のみ証明する必要がある。最初の作業標準Ｉの注入におけるフェンタニルについての５％ピーク高さでのテーリング係数は、０．８〜１．５でなければならない。全ランにわたる標準精度に関しては、実行にわたる（ＯＴＲ）作業標準Ｉの注入におけるフェンタニルについてのピーク面積のＲＳＤが、２．０％を超えてはならない。

計算を、以下に示す通りに実施する。

作業標準濃度を、以下の通りに計算する：

反応係数（Ｒ_ｆ）、以下の通りに計算する：

標準の一致、以下の通りに計算する：

（実施例１６）
実施例１６では、Ｍａｌｖｅｒｎ社製のＳｐｒａｙｔｅｃデバイスを用いてレーザー回折によるフェンタニル舌下スプレーの液滴サイズ分布を決定する方法を実施した。

もたらされ、そして本報告内に記載した全データは、ＧＭＰ（医薬品製造管理および品質管理基準（２１ ＣＦＲ第２１０部および第２１１部）を遵守して精査した。

この計画の目的は、フェンタニル舌下スプレー処方物およびプラセボとともに使用するためのレーザー回折による液滴サイズ分布測定法を開発し、確認することであった。この計画の第１部では、Ｉｎｎｏｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ社によるＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔ作動ステーションとともに使用される適正に自動化された作動パラメーターを決定するために、製品評価を実施した。自動作動ステーションを用いる、舌下用製品についての液滴サイズ分布測定法の開発は、ビネット試験、排気孔配置試験、およびデバイス配置試験を含んでいた。

本方法の確認は、開発された方法を実施した２人の分析者間の中間精度を評価した。すべての方法開発および適格性確認の活動は、プラセボを用いて実施した。

サンプルを、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ社製の単位用量ガラスバイアル、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ社製の単位用量ＶＩストッパー、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ社製のバイアルホルダー、およびＰｆｅｉｆｆｅｒ社製の単位用量アプリケーターを用いて調製した。本試験で利用した装置は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製の２００ｍｍレンズを備えたＳｐｒａｙｔｅｃ、排気ファンアタッチメントを装備したＩｎｎｏｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔ作動ステーション、およびＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ社製の天秤ＡＴ２０１型を含む。

（作動パラメーター試験）
プルーム持続時間および液滴サイズ分布を追跡するためにＳｐｒａｙｔｅｃを使用して、手動作動によって生成されたプルーム持続時間、液滴サイズ分布、および射出重量を複製するためにＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔ作動ステーション（ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔ社）についての作動パラメーターを最適化した。手動作動を用いた６つのデバイスからの結果であるＤｖ１０（液滴径の１０％が指示値より小さい）、Ｄｖ５０（液滴径の５０％が指示値より小さい）、およびＤｖ９０（液滴径の９０％が指示値より小さい）を自動作動による６つのデバイスからの結果と比較した。

（合格基準）
自動作動についての個々の射出重量は、全部が手動作動の平均射出重量の７５％〜１２５％の範囲内に入らなければならない。自動作動のＤｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０の平均値の結果は、手動作動のＤｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０の平均値の結果の７５％〜１２５％に入らなければならない。

統計分析は、２セットの液滴サイズ分布試験結果についてのスチューデントｔ検定の遂行を含まなければならない。スチューデントｔ検定の結果は、データの手動セット対自動セットが統計的に同等であることを示さなければならない。

（方法の開発）
方法の開発は、Ｓｐｒａｙｔｅｃを利用するビネット試験および排気孔試験を含んでいた。作動は、ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔおよび先に決定されたパラメーターを用いて実施した。ビネットは、レーザー回折分析中に、スプレープルームの小滴がレンジレンズによって捕捉されるには過度に急勾配な角度でレーザーを散乱させた場合に発生する。散乱光のすべてを捕捉するために、デバイスをレンジレンズ上には置かずにレンジレンズの十分近位に配置することが極めて重要である。ビネット試験では、分析用に適切なレンジレンズと適切なデバイスからレンジレンズまでの距離とを決定した。

排気孔の配置は、プルームの動程に影響を及ぼす。プルーム速度は、排気孔の引込みによっては加速されてはならず、レーザー経路を通って移動する間に大きな液滴が落下してはならない。排気孔試験は、レーザー経路を通過した後の適正なプルーム捕捉を保証するために、スプレーのプルームの背後の適切な位置を決定した。本方法は、液滴サイズ分布をより完全に特性解析するために、分析用のノズルチップからレーザー経路までの２つの距離を含んでいた。

（方法の確認）
確認は、方法の精度および堅牢性を決定する工程から構成された。この確認は、単一ロットのプラセボ由来の計２４のデバイスを使用した。１人の分析者は、各距離で６回の作動を試験した。堅牢性を証明するために、第２の分析者が分析を反復した。Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、およびＤｖ９０の結果を比較した。

（合格基準）
分析者１についての個々の射出重量は、全部が分析者２についての平均射出重量の７５％〜１２５％の範囲内に含まれなければならない。分析者１についてのＤｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０の平均値の結果は、分析者２についてのＤｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０の平均値の結果の７５％〜１２５％の範囲内に含まれなければならない。

最終的な実験手順を、以下に示す。

分析前に、バックグラウンドおよび散乱プロフィールを分析のために適切に検証した。

サンプルボトルをノズルホルダー内に挿入した。微調整のためには、コースターを使用してプラットフォームを持ち上げた。デバイスホルダーに取り付けたコースターは、調整に使用したコースターの上部に配置した。

ボトルおよび排気ファンを備えたＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔは、分析のために適切な位置に配置した。ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔは、実験室用ジャッキを用いてレーザー経路の正面の中心に配置されたノズルと共に持ち上げた。調整後に、ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔが確実に水平になるようにした。２つのボトル−レーザー間の距離を、ポンプチップからレーザー経路の中心までを測定して７ｃｍおよび４ｃｍであると評価した。全分析のために、ボトルを、レンジレンズ支持構造からポンプチップまでが１４ｃｍの場所に配置した。

排気ファンのスイッチを入れ、レーザー経路の中心から排気シールドの先端までを測定して、デバイスの背部の中心に置いた、レーザー経路の３ｃｍ後方の実験室用ジャッキ上に配置した。排気ファンは、液滴が付着する衝突面、すなわち液滴の経路に配置されたチーズクロスを有していた。約４．５インチ四方に折りたたまれた、１８×３６インチの１／８シートのチーズクロス（４層のチーズクロス）は、十分な衝突面であり、ファンの流れを妨害しないであろう。

本デバイスを、ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔステーションを用いて作動させ、分析のために適切な距離で各個別の射出についての液滴サイズ分布を収集した。

全プルーム持続時間およびプルームプラトーについての報告書を印刷した。

（データの報告）
各作動についてのＤ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、およびＳｐａｎ値についてのデータが報告されている。平均値および精度（％ＲＳＤ）（相対標準偏差率）をＤ１０、Ｄ５０、およびＤ９０について計算した。備考：Ｓｐａｎは、（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０と規定されている。個々の液滴サイズ分布の結果（μｍ）およびスパン値（単位なし）は、Ｘ．ＸＸであると報告された。全平均液滴サイズ分布の結果は、Ｘ．Ｘμｍであると報告されなければならない。全ＲＳＤ値は、Ｘ．Ｘ％であると報告されなければならない。

統計分析は、２セットの液滴サイズ分布試験結果のスチューデントｔ検定の遂行を含んでいた。スチューデントｔ検定の結果は、データの分析者セットが統計的に同等であることを指示したはずである。

（結果および考察）
全スプレープルームは、３つの段階を有する。第１段階である「発生」は、可変性の液滴およびレーザーの透過の減少を特徴とした。第２段階である「安定性」は、安定な液滴分布および液滴伝達を特徴とした。可変性の液滴および伝達の増加が最終段階である「消散」を特徴付けた。液滴サイズ分布の全比較には、プルームの「安定性」段階を使用した。

（作動パラメーター試験）
ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔについての作動パラメーターの最適化の間に、Ｓｐｒａｙｔｅｃを用いた手動作動および自動作動からのプルームを測定した。自動作動パラメーターを最適化するために、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、およびＤｖ９０の結果を比較した。本試験で調査したデバイスのタイプは、典型的な鼻腔スプレーとは顕著に相違していた。タブを破るか、またはデバイスを作動させるために必要とされたのは、作動を開始して薬物を送達するために一貫した力を必要とするバネではなく、ある量の力であった。この力は、タブが一旦破られた場合にデバイスから薬物を送達するために必要とされる力とは相違する量の力であった。このデバイスはバネを備えていないので、重要なパラメーターは、作動力、力上昇時間、および最小動程距離であった。最終確認されたＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔパラメーターを以下の表３９に列挙し、利用したＳｐｒａｙｔｅｃの設定を以下の表４０に列挙する。

手動作動および自動作動の比較を、手動作動を行う６つのデバイスおよび自動作動を行う６つのデバイスを用いて実施した。液滴サイズ分布および射出重量の試験結果を、以下の表４１に要約した。

（合格基準）
自動作動についての射出重量の試験結果は、手動作動についての平均射出重量の７５％〜１２５％の合格基準を満たし、手動作動についての平均値の７５％〜１００％の範囲であった。自動作動についてのＤｖ１０平均値は、手動作動についてのＤｖ１０平均値の８１％であった。自動作動についてのＤｖ５０平均値は、手動作動についてのＤｖ５０平均値の８３％であった。自動作動についてのＤｖ９０平均値は、手動作動についてのＤｖ９０平均値の８１％であった。これらのパラメーターの各々は、手動作動についての平均値の７５％〜１２５％の合格基準を満たした。スチューデントｔ検定は、小さなデータセットのためには必ずしも適切ではなかったが、手動作動および自動作動についてのデータセットがＤｖ１０については同等であるが、Ｄｖ５０またはＤｖ９０については同等ではないことを示した。ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔを用いて手動作動からの液滴サイズ分布を正確に複製することは可能ではなかった。タブを確実に破ってデバイスを作動させるために必要な力は、手動作動より小さな液滴を含む分布をもたらした。より大きな液滴サイズを生成するはずであるより急速（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）ではない作動パラメーターは、デバイスの一貫した作動のためには十分ではなかった。Ｓｐｒａｙｔｅｃ法の開発を、プロトコールに規定した合格基準を満たさないにもかかわらずこれらのパラメーターを用いて進めた。

（方法の開発）
方法の開発は、Ｓｐｒａｙｔｅｃを利用するビネット試験、デバイス配置試験および排気孔配置試験を含んでいた。作動を、ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔおよび先に適格性確認されたパラメーターを用いて実施した。全試験について、デバイスはレーザービーム経路の正面に配置され、プルームはレーザー経路を通って移動し、プルームはレーザービームの背部に配置された排気孔マニフォールド内で収集された。

ビネット実験は、装置の正面と整列させたデバイス（ビームから約１０ｃｍ）を用いて、デバイスからレンジレンズまでの配置についての距離を変化させて実施した。結果を、図４２に要約する。

配置に対するＤｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、およびプルームの記録値のプロットは、図１１に明記した。データは、全範囲の配置にわたって有意な傾向を示さなかった。試験中のレンジレンズ上へ液滴が沈着する可能性を最小限にするために、１４ｃｍ（レーザーとレンジレンズ支持体との間のほぼ中心）の配置を選択し、その後の全試験のために使用した。

試験中のプルームに対して排気孔配置が及ぼす作用を評価するために、４つの排気孔からレーザービームまでの距離でＰＳＤ（粒径）データを収集かつ評価した。結果を、以下の図４３に要約する。

配置に対するＤｖ１０値、Ｄｖ５０値、およびＤｖ９０値の要約のグラフ表示は、図１２に含まれている。排気孔なしについてのＤｖ１０値、Ｄｖ５０値、Ｄｖ９０値もしくはプルーム持続時間、またはビームの１ｃｍ、３ｃｍ、５ｃｍ、もしくは７ｃｍ後ろにある排気孔を用いて収集されたプルームについてのＤｖ１０値、Ｄｖ５０値、Ｄｖ９０値もしくはプルーム持続時間に、有意な変化は見られなかった。レーザービーム背部への排気孔の配置に、７ｃｍのデバイスからビームまでの距離で行われたスプレーのファンハウジングの外側への沈着の機会を減少させるために３ｃｍを選択した。

本方法は、液滴サイズ分布をより完全に特性解析するために、分析のためにデバイス先端からレーザー経路までの２つの距離を含まなければならなかった。４つの距離を評価し、結果は以下の表４４に含めた。

配置に対するＤｖ１０値、Ｄｖ５０値、およびＤｖ９０値の要約のグラフ表示は、図３に含まれている。様々な高さからのデータにおいて、観察可能な傾向は見られなかった。舌下スプレーについての指針文書はないが、ＦＤＡ指針文書「Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｎａｓａｌ
Ａｅｒｏｓｏｌｓ ａｎｄ Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙｓ ｆｏｒ Ｌｏｃａｌ Ａｃｔｉｏｎ」は、３〜７ｃｍの２つの距離を規定している。より十分に発生したプルームを特性解析するために、ビームからのより長い距離の対（４ｃｍおよび７ｃｍ）を選択した。

（方法の確認）
１人の分析者は、４ｃｍおよび７ｃｍの両方の距離で６つのデバイスを試験した。第２の分析者は、第２日に各デバイスからプライミングした後に、次なる作動を用いて両方の距離での分析を反復した。確認の結果を、Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、およびＤｖ９０の結果を比較している以下の表４５および４６に要約する。

（合格基準）
分析者１の射出重量の試験結果は、４ｃｍの距離については分析者２の平均値の７６％〜１０３％の範囲内、そして７ｃｍの距離については９９％〜１０６％の範囲内に含まれ、７５％〜１２５％の合格基準を満たしていた。分析者１についてのＤｖ１０平均値は、４ｃｍの距離については分析者２の１２９％であり、７ｃｍの距離については１２８％であった。分析者１についてのＤｖ５０平均値は、４ｃｍの距離については分析者２の１０９％であり、７ｃｍの距離については１１２％であった。分析者１についてのＤｖ９０平均値は、４ｃｍの距離については分析者２の９５％であり、７ｃｍの距離については１０３％であった。Ｄｖ１０は、７５％〜１２５％の合格基準を満たさなかったが、これは、プルームにおける最小液滴の測定値であり、より高度の変動性は、予想外ではない。Ｄｖ５０およびＤｖ９０についての結果は、７５〜１２５％の合格基準を満たした。小さなデータセットに対しては必ずしも適切ではないが、スチューデントｔ検定は、分析者１および分析者２についてのデータセットは両方の距離でＤｖ９０については同等であるが、Ｄｖ１０またはＤｖ５０についてはいずれの距離でも同等ではないことを示した。

（結論）
フェンタニル舌下スプレーを用いて使用するためのレーザー回折による液滴サイズ分布分析についての方法を開発し、引き続き適格性確認を実施した。スチューデントｔ検定を用いた統計分析に基づく合格基準は、小さなデータセットについては不適切であると考えられた。分析者１および２の一致についての方法確認合格基準は、プルームにおける最小液滴（Ｄｖ１０）の測定と関連する高変動性については狭すぎると決定された。これらの基準は満たされなかったが、本方法は、使用するために許容できると見なされた。本方法は、本明細書に規定した作動パラメーター内で使用するために適合する。

（実施例１７）
実施例１７では、溶液中で０．１μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬのフェンタニルの作用濃度を備える１、２、４、６、および８ｍｇ／ｍＬのフェンタニル舌下スプレーサンプル中のフェンタニルの９μｍ未満の呼吸用量を決定するために実施した。使用した方法は、ＧＭＰ要件を順守して適格性確認された。サンプル溶液は、冷蔵および周囲条件下で、容積測定用ガラス製品およびＨＰＬＣアンバーバイアル中で７日間にわたって安定性であると決定された。

ＨＰＬＣプロセスは、上記の実施例１５に記載したプロセスと一致していた。本試験で利用した材料および補給品は、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）、一塩基性リン酸カリウム（ＡＣＳグレード）、リン酸（ＡＣＳグレード）、脱イオン水、アルコール（無水エタノール）、そして５リットルの膨張チャンバー、誘導ポート、ステージ０、１、２、およびアフターフィルターから構成されるＳｈｏｒｔ Ｓｔａｃｋ Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒセットアップ、真空源、インライン流量計（Ｓｉｅｒｒａ Ｔｏｐ−Ｔｒａｃｋまたは等価物）、ＶＷＲ無菌サンプリングバッグ、ガラス繊維フィルター（８．１ｃｍ）、外部校正流量計（Ｄｒｙ−Ｃａｌ流量計または等価物）、および空気圧式アクチュエーター（Ｉｎｎｏｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＭｉｇｈｔｙＲｕｎｔまたは等価物）を含んだ。

（溶液の調製）
溶液調製物を、上記の実施例１５に記載した方法によって調製したが、必要に応じてスケーリングできる。

抽出溶液は、５０：５０（９５／５、エタノール／アセトニトリル：水）であった。各１リットルの調製溶液のためには、４７５ｍＬのエタノール、２５ｍＬのアセトニトリルおよび５００ｍＬの水を適切な容器内で合わせ、十分に混合した。この溶液の有効期限は、１カ月間である。

リン酸緩衝液を、濃度が５０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ２．８）中で調製した。各１リットルの調製溶液のためには、６．８ｇの一塩基性リン酸カリウムおよび１リットルの水を適切な容器内で合わせ、十分に混合した。溶液のｐＨを、リン酸を滴下することによってｐＨ２．８に調整した。この溶液を０．４５μｍのナイロンに通して濾過した。この溶液の有効期限は１カ月間である。

インパクターのセットアップは、以下の手順に従って調製された５リットルの膨張チャンバー、誘導ポート、ステージ０、１、２、およびフィルターからなる。

フィルターステージを、インパクターの台座上に配置した。

８．１ｃｍのガラス繊維フィルターを、アフターフィルターステージ内に配置し、清潔なゴム製ｏリングによって固定した。

固体プレートを、フィルターステージの上部に配置し、次にステージ２を、正位置に配置した。

中心孔の切り抜きを備えるプレートを、ステージ２の上部に配置し、次にステージ１を、正位置に配置した。

中心孔の切り抜きを備えるプレートを、ステージ１の上部に配置し、次にステージ０を、正位置に配置した。

コーンを、正位置に配置し、インパクターを、押し下げクランプによって固定した。

誘導ポートを、コーンに固定し、５Ｌの膨張チャンバーを、誘導ポートの上部に配置した。

（試験の準備）
試験機器は、真空源と適切なチュービングを備えたカスケードインパクターとの間にインライン流量計を配置することによってセットアップした。インパクター上で漏れ試験（ｌｅａｋ ｔｅｓｔ）を実施した。真空源を開放することによってインパクターを通る流れを開始させ、その流れを、約２８．３Ｌ／分に調整した。膨張チャンバー上のスプレー作動ポートの上方に、手をおいた。インライン流量計上に指示された流量は、ゼロに降下すると予測された。流れがさらに記録されると、インパクターａリングの状態をチェックし、試験を繰り返した。流量を設定するために、膨張チャンバーを誘導ポートから取り外し、外部校正流量計を誘導ポートに取り付け、流れを開始させた。流れを、外部校正流量計を用いて２８．３±１Ｌ／分に調整し、試験手順中に使用するためにインライン流量計上に表示された測定値を、記録した。

（試験手順）
各アッセイ結果を得るために、１ｍｇ／ｍＬの製品強度に対して２つのデバイスを作動させた。２、４、６、および８ｍｇ／ｍＬの製品強度に対しては１つのデバイスを作動させた。膨張チャンバーを正位置において、真空を開始させ、流れを、試験の準備中に入手した測定値に調整した。

デバイスの作動前重量（ｇ）は小数点第４位まで記録した。デバイスを、スプレーが作動ポートとは反対側の壁に直接向かって移動するように配置した。舌下スプレーデバイスを、表４７に列挙した自動空気圧式アクチュエーター法パラメーターを用いて膨張チャンバー内へ作動させた。

デバイスの作動後重量（ｇ）を、小数点第４位まで記録した。

（抽出手順）
抽出は、インパクターのセットアップを解体し、以下の手順によって各構成成分を抽出することによって実施した：
プレートおよびフィルターを、各々、１０．０ｍＬの抽出溶液を含むバッグ内で個別に抽出した。サンプルを、少なくとも１分間にわたる手動での振盪および捏和によって抽出した。６．０ｍＬの抽出サンプルを１０ｍＬのメスフラスコへ移し、リン酸緩衝液を用いて容量まで希釈し、十分に混合した。これはサンプル溶液である。この溶液の有効期限は７日間である。

膨張チャンバーを、反転させ、ホルダー内に配置した。誘導ポートおよびコーンを、膨張チャンバーのすりガラス連結管内に挿入した。約４０ｍＬの抽出溶液を、コーンおよび誘導ポートに通して膨張チャンバー内にリンスした。全内面を抽出するために、溶液を膨張チャンバー内で旋回させた。その溶液を、２００ｍＬのメスフラスコ内へデカンテーションした。リンスを、約１２０ｍＬの総リンス容量についてさらに２回反復した。フラスコにリン酸緩衝液を容量まで充填し、十分に混合した。これがサンプル溶液である。この溶液の有効期限は７日間である。

（アッセイ）
サンプル溶液を、上記の実施例１５に記載した手順に従ってアッセイする。計算を、以下の通りに実施する。

プレートサンプルおよびフィルターサンプル中のフェンタニルを、以下の計算にしたがって決定する：

Ａ_ｓａｍｐ＝サンプル調製物中のフェンタニルの面積
Ｄ_ｆ＝フェンタニルサンプル溶液調製物の希釈係数（１０．０ｍＬ×１０．０ｍＬ／６．０ｍＬ）
ＷＳＩ Ｒ_ｆ ＯＴＲ＝実行にわたる作業標準Ｉの応答係数
コーン、誘導ポートおよび膨張チャンバー内のフェンタニルを、以下の計算によって決定する：

Ａ_ｓａｍｐ＝サンプル調製物中のフェンタニルの面積
Ｖ_ｓａｍｐ＝サンプル溶液調製物中のフェンタニルの容量（２００ｍＬ）
ＷＳＩ Ｒ_ｆ ＯＴＲ＝実行にわたる作業標準Ｉの応答係数
２、４、６、および８ｍｇ／ｍＬについての呼吸用量を、以下の通りに計算する：
呼吸用量（μｇ）＝９μｍ未満の粒径画分中の薬物質量の合計（μｇ）
１ｍｇ／ｍＬについての呼吸用量を、以下の通りに計算する：

呼吸画分を、以下の通りに計算する：

報告のための粒径カットオフ径を、以下の表４８に記載する。

フェンタニルサンプルのアッセイ結果（μｇ）、９μｍ未満の粒径画分中の呼吸用量（表４８による）（μｇ）、および小数点第１位までの９μｍ未満の呼吸用量率（％）が報告された。

呼吸用量（１ｍｇ／ｍＬ）を、決定するための分析証明書を、以下の表４９に記載する。

本発明の多数の他の変形は、当業者には明白であり、そして本明細書に添付の特許請求項の範囲内に含まれることが意図され、それらは、特定の単位用量デバイスもしくは２回用量デバイスおよび生成されたフェンタニルの粒径範囲ならびに実施例に記載された他の数的パラメーター、およびそれらの任意の組み合わせを含むが、それらに限定されない。

Claims (16)

1. 有効量のフェンタニルの個々の液滴と、薬学的に受容可能な液体キャリアとを含む噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物であって、該舌下処方物は、
   約０．１重量％〜約０．８重量％のフェンタニルまたはその薬学的に受容可能な塩；
   約２０重量％〜約６０重量％のエタノール；および
   約４重量％〜約６重量％のプロピレングリコール
   を含み、該個々の液滴は、約１０ミクロン〜約２００ミクロンのサイズ分布を有する、噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物。
2. 吸収増強因子をさらに含有する請求項１に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物であって、該処方物は、約０．００１重量％〜約１０重量％の吸収増強因子を含む、処方物。
3. 前記吸収増強因子がトリアセチンである、請求項２に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物。
4. 請求項１に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物であって、該処方物が、該フェンタニル舌下処方物中に含まれる全フェンタニル用量の約５％以下の呼吸用量（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ｄｏｓｅ）を提供する、処方物。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物の舌下投与のためのフェンタニル舌下処方物デバイスであって、以下：
   該噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物を含有するリザーバーと；
   作動させると、個々の液滴の形態の該処方物の治療有効量を送達するアクチュエーターであって、該送達されるフェンタニル舌下処方物は、約１０μｇ〜約１０ｍｇのフェンタニル、その薬学的に受容可能な塩またはその誘導体を含有する、アクチュエーターと
   を備える、デバイス。
6. 前記フェンタニルの吸収を妨害するか、または、実質的に妨害する材料を含むストッパーをさらに備える請求項５に記載のデバイスであって、該ストッパーは、前記処方物のスプレー特性に影響を及ぼす該デバイスの一次包装の構成成分である、デバイス。
7. 前記フェンタニルの吸収を妨害するか、または、実質的に妨害する材料を含むガスケットをさらに備える、請求項６に記載のデバイス。
8. １用量の投与を可能にし、特定の期間にわたってさらなる投与をロックアウトするロックアウト機構をさらに備える、請求項５に記載のデバイス。
9. 前記処方物が、前記フェンタニル舌下処方物中に含まれる全フェンタニル用量の約５％以下の呼吸用量（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ｄｏｓｅ）を提供する、請求項５に記載のデバイス。
10. 前記処方物が、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約３７８ｐｇ・時間／ｍｌ〜約１０６７ｐｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ _Ｔ を提供する、請求項１に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物。
11. 前記処方物が、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約３７８ｐｇ・時間／ｍｌ〜約５６８ｐｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ _Ｔ を提供する、請求項１に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物。
12. 前記処方物が、ヒトへの舌下投与後に、４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約２８４４ｐｇ・時間／ｍｌ〜約４２６８ｐｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ _Ｔ を提供する、請求項１に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物。
13. 前記処方物が、ヒトへの舌下投与後に、８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４３３３ｐｇ・時間／ｍｌ〜約６５０１ｐｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ _Ｔ を提供する、請求項１に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物。
14. 前記処方物が、ヒトへの舌下投与後に、１００μｇのフェンタニル用量に基づいて約６５４ｐｇ・時間／ｍｌ〜約９８２ｐｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ _∞ を提供する、請求項１に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物。
15. 前記処方物が、ヒトへの舌下投与後に、４００μｇのフェンタニル用量に基づいて約３３９４ｐｇ・時間／ｍｌ〜約５０９２ｐｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ _∞ を提供する、請求項１に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物。
16. 前記処方物が、ヒトへの舌下投与後に、８００μｇのフェンタニル用量に基づいて約４５８１ｐｇ・時間／ｍｌ〜約６８７３ｐｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ _∞ を提供する、請求項１に記載の噴霧剤非含有フェンタニル舌下処方物。

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