BR122013005952A2 - Uso de arteméter ou arte-éter para preparar uma composição farmacêutica, dispositivo e/ou kit para tratamento ou profilaxia de malária - Google Patents

Abstract

Uso de arteméter ou arte-éter para preparar uma composição farmacêutica, dispositivo e/ou kit para tratamento ou profilaxia de malária. A presente invenção refere-se ao uso de arteméter ou arte-éter na preparação de uma composição farmacêutica, um dispositivo de liberação de medicamento compreendendo a referida composição e/ou um kit compreendendo a referida composição, para o tratamento ou profilaxia de malária, em que a referida composição farmacêutica: ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo consistindo em triglicerídeos de tamanho de cadeia médio, triglicerídeos de tamanho cadeia curta, triglicerídeos de ômega-3 marinho, e óleo de peixe rico em ácidos ômega-3; e é formulada para dosagem transmucosal, sublingual, bucal ou nasal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE AR-TEMÉTER OU ARTE-ÉTER PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, DISPOSITIVO E/OU KIT PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE MALÁRIA".

Dividido do PI0817833-0, depositado em 27.10.2008.

Campo da Invenção A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas, métodos de liberação. dispositivos dê iiberaçãõ e meioaos para o tratamento de malária não complicada e complicada.

Antecedentes e Técnica Anterior Conhecidos pelo Requerente A malária é uma doença infecciosa bastante difundida em muitas regiões tropicais e subtropicais, causada pelo parasita infeccioso Plasmodi-um transmitida primariamente pelo mosquito fêmea do gênero Anopheles. A malária é a causa de entre um e três milhões de mortes anualmente, na maioria das vezes próximo ao Saara africano. Destas, cerca de 75% são de crianças abaixo de cinco anos.

Muitos produtos farmacêuticos foram desenvolvidos ou experimentados para o tratamento ou prevenção de malária em ambos as crianças e adultos. Ainda que agentes farmacêuticos úteis existam, e o ciclo de vida do mosquito transmissor da malária seja bem entendido, as estratégias de intervenção práticas até agora falharam em colocar esta doença sob controle. Como no caso da maior parte das doenças infecciosas, resultados de resistência à fármaco estão sempre presentes. No entanto, para málaria, outros fatores de mistura incluem a dificuldade de administração de fárma-cos àqueles em necessidade, especialmente às crianças. Na maior parte das regiões severamente afetadas, as crianças são frequentemente subnutridas e sofrem de outras doenças. Além dos sintomas causados pela infecção por malária em si, episódios de diarréia e vômito não são incomuns em tais crianças. Como um resultado, as crianças são incapazes de deglutir medicamentos na forma de comprimido e é extremamente difícil encontrar veias apropriadas em crianças para administração pela rotina intravenosa. Mesmo que isto fosse possível, em muitos casos não há nenhum pessoal médico treinado à mão para administrar fármacos intravenosamente, especialmente quando um curso de medicação é requerido durante um período de dias ou semanas.

Entre os produtos farmacêuticos ativos de uso no tratamento de malária estão vários compostos derivados de artemesenina, um endoperóxi-do de lactona de sesquiterpeno originalmente isolado de Artemesia annua (Woodrow, e outros, Postgrad. Med.J. 2005; 81:71-78). Estes compostos incluem os derivados semissintéticos artenimol, artesunato, arteméter e ãrte-éter (artemotila). A Farmacopeia Internacional (Ph. Int., World Health Orga-nisation) lista vários destes para o tratamento de málaria, viz: Arteméter na forma de cápsulas, comprimidos ou uma formulação injetável; Artemesenina na forma de cápsulas ou comprimidos; arte-éter em uma formulação injetável; e ambos os artenimol e artesunato na forma de comprimidos. A Patente dos Estados Unidos 6306896 descreve composições farmaceuticamente ativas contendo artemisinina e/ou derivados de artemisi-nina. Os ingredientes ativos são formulados para administração retal, na forma de supositórios. A administração retal de terapêuticos antimaláricos é particularmente problemática, por várias razões; primeiramente, muitas pessoas sofrendo com malária experimentam diarréia, tornando a administração difícil. Em segundo lugar, para absorção eficaz através da mucosa retal, os pacientes necessitam possuir bom status nutricional e uma boa dieta, contendo um alto conteúdo de gordura; isto é raramente o caso próximo ao Saara africano. Em terceiro lugar, em muitas comunidades afetadas pela málaria, há fortes barreiras culturais para o uso e administração de supositórios.

Pode ser observado que a totalidade destas formulações encontra as dificuldades de administração descritas acima. Está por esse motivo entre os objetivos da presente invenção tratar estes e outros resultados. Sumário da Invenção Por conseguinte, a invenção fornece, em um primeiro aspecto, uma composição farmacêutica compreendendo: arteméter ou arte-éter; e um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo em. triglicerídeos de tamanho de cadeia médio; triglicerídeos de cadeia cur- ta; triglicerídeos de ômega-3 marinho e óleo de peixe, rico em ácidos ôme-ga-3, a referida composição formulada para dosagem sublingual, bucal ou nasal transmucosa.

Os inventores constataram que as rotinas sublingual, transmucosa, bucal transmucosa e nasal transmucosa para administração de arte-méter ou arte-éter são eficazes para liberação dos produtos farmacêuticos na circulação sistêmica, por exemplo, para o tratamento de málaria. Além disso7-pela-primeira-vez,- isto-fornece uma^rotina de“administraçãO“que é a-ceitável às crianças requerendo tratamento, e que pode ser administrada pelo pessoal não do ponto de vista médico qualificado. Isto possui vantagem particular, por esse motivo, nas regulagens das vilas mais remotas, onde, por exemplo, os veteranos da vila podem ser treinados no diagnóstico de málaria, e subsequente administração do fármaco. A composição pode ser liberada, por exemplo, sublingualmente como um bolo líquido, ou, mais preferivelmente, como um spray.

Os triglicerídeos de tamanho de cadeia médio são definidos na Monografia da Farmacopeia Européia 0868, como: Uma mistura de triglicerídeos de ácidos graxos saturados, principalmente de ácido caprílico (ácido octanoico, C8Hi602) e de ácido cáprico (ácido decanoico, C10H20O2). Os triglicerídeos de cadeia média são obtidos do óleo extraído da fração seca dura do endosperma de Cocos nucifera L. ou do endosperma seco de Elaeis guineensis Jacq. Quando os triglicerídeos de cadeia média são preparados do endosperma de Cocos nucifera L., o Óleo de Côco Fracionado título pode ser usado. Os triglicerídeos de tamanho de cadeia médio possuem um mínimo de 95,0 porcento de ácidos graxos saturados com 8 e 10 átomos de carbono. Além disso, as propriedades químicas e físicas são descritas na Monografia da Farmacopeia Européia 0868, e documentos equivalentes.

Os triglicerídeos de cadeia curta são triglicerídeos possuindo tamanhos de cadeia de menos do que 6 átomos de carbono.

Os triglicerídeos de ômega-3 marinho são definidos na Monografia da Farmacopeia Européia 0868 como mistura de mono-, di- e triésteres de ácidos ômega-3 com glicerol contendo principalmente triésteres e obtidos ou através de esterificação de ácidos ômega-3 concentrados e purificados com glicerol ou através de transesterificação dos ésteres de etila de ácido ômega-3 com glicerol. A origem dos ácidos ômega-3 é o óleo corporal de espécies de peixe graxas vindo de famílias tipo Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae e Scombridae. Os ácidos ômega-3 são identificados como os seguintes ácidos: ácido alfa-linolênico (C18:3 n-3), ácido morótico (C18:4 n-3-)r áeido-eieosatetraenoico (020:4 n-3); ácido tim-nodônico (eicosapentaenoico) (C20:5 n-3; EPA), ácido heneicosapentaenoi-co (021:5 n-3), ácido clupanodônico (C22:5 n-3) e ácido cervônico (docosa-hexaenoico) (C22:6 n-3; DHA). A soma dos conteúdos dos ácidos ômega-3 EPA e DHA, expressada como triglicerídeos é um mínimo de 45,0 porcento, e os ácidos ômega-3 totais, expressados como triglicerídeos é um mínimo de 60,0 porcento. O tocoferol pode ser adicionado como um antioxidante. Óleo de peixe, rico em ácidos ômega-3 é também definido na Farmacopeia Européia como óleo graxo purificado, "winterizado" e desodori-zado obtido de peixe das famílias Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Os-merídae, Scombridae e Ammodytidae. Os ácidos ômega-3 são definidos como os seguintes ácidos: ácido alfa-linolênico (C18:3 n-3), ácido morótico (C18:4 n-3), ácido eicosatetraenoico (C20:4 n-3), ácido timnodônico (eicosapentaenoico) (C20:5 n-3; EPA), ácido heneicosapentaenoico (C21:5 n-3), ácido clupanodônico (C22:5 n-3) e ácido cervônico (docosa-hexaenoico) (C22:6 n-3; DHA). O conteúdo do óleo de peixe rico em ácidos ômega-3 é tal como segue: EPA, expressa como triglicerídeos: mínimo de 13,0 porcento, DHA, expressa como triglicerídeos: mínimo de 9,0 porcento, ácidos ômega-3 totais, expressos como triglicerídeos: mínimo de 28,0 porcento.

Os antioxidantes autorizados em concentrações não excedendo os níveis especificados pelas autoridades competentes podem ser adicionados.

Embora estas definições sirvam para definir composições particularmente preferidas dos excipientes recitados, o destinatário versado a-preciará que a composição de excipientes alternativos apropriados possa também desviar-se destes limites composicionais exatos. Os excipientes de escolha devem exibir propriedades químicas análogas tais como a capacidade de solubilizar arteméter ou arte-éter na concentração requerida, não degradar os ingredientes farmaceuticamente ativos, e serem não-tóxicos. Os excipientesdeveirutambémpossuirpropriedadesfísicas-análogastais-eomo pelo menos sendo líquidos à temperatura corporal, e de preferência possuindo uma viscosidade adequada para permitir o excipiente a ser usado em formulações de spray preferidas descritas abaixo. A viscosidade para estas aplicações deve ser baixa o bastante para ser capaz de atomização, tal como descrito abaixo, quando usadas em um spray de bomba.

Como um exemplo, as composições podiam consistir essencialmente em arteméter ou arte-éter e um excipiente farmaceuticamente aceitável consistindo essencialmente em um triglicerídeo, líquido em 37°C, e trigli-cerídeos de cadeia média (tal como definido aqui).

As composições particularmente preferidas da invenção consistem essencialmente em: arteméter ou arte-éter; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo em: trigli-cerídeos de tamanho de cadeia médio; triglicerídeos de cadeia curta; e trigli-cerídeos de ômega-3 marinho, a referida composição formulada para dosagem sublingual, bucal ou nasal transmucosa. A exclusão de quantidades significantes de outros materiais (por exemplo, lipídeos de peso molecular elevado) produz uma composição que é idealmente adequada à liberação nasal, bucal, e especialmente sublingual transmucosa.

Composições mais preferidas compreendem: arteméter e um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo em: triglicerídeos de tamanho de cadeia médio; triglicerídeos de cadeia curta; e triglicerídeos de ômega-3 marinho, a referida composição formulada para dosagem sublingual, bucal ou nasal transmucosa, e especialmente uma composição consistindo essencialmente em: arteméter e um excipiente far- maceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo em: triglicerí-deos de tamanho de cadeia médio; triglicerídeos de cadeia curta; e triglicerí-deos de ômega-3 marinho, a referida composição formulada para dosagem sublingual, bucal ou nasal transmucosa.

Em quaisquer destas composições, é especialmente preferido que a composição seja substancialmente livre de Jgua, tal como os inventores constataram, contrário à crença aceita, pelo fato de que a água pode .significantemente_reduzir-a-vida-de-prateleira-das-Gomposiçõesr-espeeial-mente quando armazenadas à temperaturas ambientes. As composições preferidas possuiríam água a menos do que 1% (p/p), e mais preferivelmente água a menos do que 0,5% (p/p), e mais preferivelmente água a menos do que 0,1% (p/p).

Também em quaisquer destas composições, é especialmente preferido que a composição seja substancialmente livre de etanol. Novamente, os inventores constataram que o etanol resulta em degradação dos componentes farmaceuticamente ativos. As composições preferidas em particular possuem etanol a menos do que 1 %(p/p), e mais preferivelmente etanol a menos do que 0,5%(p/p) e mais preferivelmente etanol a menos do que 0,1 %(p/p).

Também em quaisquer destas composições, é preferido que arteméter ou arte-éter esteja presente em uma concentração de entre 2 e 250 miligramas por grama de excipiente. Esta concentração fornece um nível apropriado para os volumes esperados usados para a liberação transmucosa descrita. Mais preferivelmente, a composição compreende: arteméter ou arte-éter, dissolvido no excipiente em uma concentração de entre 2 e 200 miligramas por grama de excipiente. Outras concentrações preferidas são entre 2 e 100 miligramas por grama; entre 2 e 50 miligramas por grama. As concentrações inferiores fornecem composições particularmente adequadas para uso pediátrico, e são também mais prováveis assegurar que os componentes farmaceuticamente ativos permaneçam em solução sobre uma ampla faixa de temperatura, em vez de possuindo alguma porção tal como, por e-xemplo, uma suspensão. Isto é particularmente importante para assegurar que a liberação do fármaco seja pela rotina transmucosa citada. Se as quantidades significantes dos componentes ativos não estão em solução, então há uma probabilidade aumentada de que algumas sejam deglutidas, desse modo reduzindo os efeitos benéficos de tal liberação transmucosa descrita abaixo.

Em composições especialmente preferidas, o referido excipiente compreende um triglicerídeo de cadeia média, o referido triglicerídeo compreendendo um mínimo de 95 porcento de ácidos.graxos saturados com entre 6 e 12 átomos de carbono. Mais preferivelmente, o referido excipiente compreende um triglicerídeo de cadeia média, o referido triglicerídeo compreendendo um mínimo de 95 porcento de ácidos graxos saturados com entre 8 e 10 átomos de carbono.

Também em qualquer das tais composições, é também particularmente preferido que a composição também compreenda um óleo essencial tal como mentol, vanilina ou óleo de laranja, óleo de limão, óleo de cra-vo-da-índia, óleo de hortelã-pimenta, óleo de hortelã. Vantagens técnicas particulares de um tal óleo essencial, especialmente mentol, que age como um agente solubilizante, são descritas também abaixo.

Em um segundo aspecto, a invenção fornece um dispositivo de medicamento de liberação contendo uma composição descrita aqui, o referido dispositivo adaptado para liberar doses individuais ou sucessivas da referida composição, cada dose individual ou sucessiva possuindo um volume de menos do que 1000 microlitros. O uso de pequenos volumes de dose reduz a probabilidade de que a composição seja deglutida, ou cuspida pelo paciente. A probabilidade é reduzida também pelo uso de volumes menores (especialmente no contexto pediátrico ou para liberação nasal) e então também em modalidades preferidas, cada dose sucessiva possui um volume de menos do que 600 microlitros; menos do que 400 microlitros; menos do que 200 microlitros; ou até menos do que 100 microlitros. Volumes menores são especialmente preferidos para uso pediátrico, ou liberação nasal.

Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um dispositivo de medicamento de liberação contendo uma composição descrita aqui, o referi- do dispositivo e a composição adaptados para liberar doses individuais ou sucessivas da referida composição, cada dose individual ou sucessiva contendo não mais do que 80 mg de arteméter ou arte-éter. Tais dispositivos são de preferência adaptados para auxiliar a liberação sublingual, especialmente pelo pessoal treinado não do ponto de vista médico. A limitação da quantidade de farmacêutico ativo liberado com cada dose é especialmente importante no contexto de tratamento de malária pelo pessoal menos versado para assegurar que-aoverdose seja evitada.^De.preferência, o referido dispositivo e composição adaptados para liberar doses individuais ou sucessivas da referida composição, cada dose individual ou sucessiva contendo não mais do que 10 mg de arteméter ou arte-éter. Isto fornece um dispositivo apropriado para uso pediátrico.

De preferência, os dispositivos de liberação de acordo com estes aspectos compreendem um spray, e especialmente um spray de bomba. O uso de um spray de bomba aumenta a área de mucosa à qual a composição é aplicada, desse modo aumentando a absorção e minimizando a probabilidade de que o medicamento seja deglutido. Mais preferivelmente, o referido dispositivo é adaptado para produzir um spray de composição possuindo uma gotícula média de diâmetro maior do que 20 mícrons, ou até maior do que 50 mícrons, ou de preferência maior do que 75 mícrons. Desse modo, a liberação negligente do medicamento para os pulmões é evitada ou reduzida.

Em um quarto aspecto, a invenção também fornece um dispositivo para fornecimento de doses farmacêuticas compreendendo um recipiente contendo uma composição farmacêutica descrita aqui, e mecanismos de válvula dispostos para transferir as doses da referida composição farmacêutica para o exterior do recipiente. Um tal dispositivo pode ser ligado a, por exemplo, um dispositivo de liberação bucal, nasal ou sublingual transmuco-sal separado, tal como um spray.

Em um quinto aspecto, a invenção fornece um kit para o tratamento ou profilaxia de malária compreendendo uma composição descrita aqui e instruções para administrar a referida composição a um paciente em necessidade desta pela rotina sublingual, bucal ou nasal transmucosa. De preferência, o referido kit possui instruções para administrar a referida composição a um paciente em necessidade desta pela rotina sublingual.

Em um sexto aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença sensível a arteméter ou arte-éter (e de preferência arteméter) compreendendo a administração a um paciente em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arteméter ou arte-éter pela rotina sublingual, bucal ou. nasal transmucosa. Mais preferivelmente, a referida administração é pela rotina sublingual, e mais preferivelmente a referida doença é málaria. A invenção também fornece um kit para o tratamento de malária compreendendo uma composição descrita aqui e instruções para administrar a referida composição a um paciente em necessidade desta pela transmucosa bucal ou nasal, ou mais preferivelmente rotina sublingual.

Também incluído no escopo da invenção está o uso de arteméter na preparação de uma composição farmacêutica de acordo com quaisquer dos aspectos, ou preferidos aspectos, descritos acima para o tratamento ou profílaxia de málaria.

Também incluído dentro do escopo da invenção está um método de tratamento de malária compreendendo a administração a um paciente em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de arteméter na forma de uma composição tal como descrito aqui pela rotina sublingual, bucal ou nasal transmucosal, de preferência na forma de um spray.

De preferência, quaisquer das composições farmacêuticas ou dispositivos fornecidos pela presente invenção são para a profilaxia, ou especialmente o tratamento de málaria.

Também incluídos dentro do escopo da invenção estão composições farmacêuticas, dispositivos de liberação de medicamento, kits e métodos substancialmente tais como descritos aqui, com referência a, e tal como ilustrado por qualquer combinação apropriada dos desenhos acompanhantes.

Descrição e Modalidades Preferidas da Invenção Um dos aspectos mais importantes de fornecimento de um tratamento clinicamente útil para malária é fornecer uma formulação e uma rotina de administração para qualquer ingrediente ativo que possa resisitir aos desafios daquelas comunidades onde a malária é um problema especialmente agudo, tal como próximo ao Saara africano. Por exemplo, qualquer formulação necessita ser estável durante longos períodos de tempo, e nas temperaturas relativamente altas encontradas lá. O medicamento frequentemente necessitará ser administrado (sem demora) às crianças que estão fracas, mal alimentadas, e prováveis de estarem sofrendo de vômito e diarréia. Em muitos casos, o medicamento pode também necessitar ser administrado por pessoal treinado não do ponto de vista médico. É também importante para qualquer ingrediente ativo possuir boa (e consistente) biodisponi-bilidade, para assegurar que o fármaco alcance o sítio de ação sem efeitos colaterais adversos. A fim de tratar estes problemas, os inventores constataram que a rotina sublingual, bucal ou nasal transmucosa de administração de artemé-ter fornece uma maior probabilidade de níveis elevados e mais reproduzíveis de biodisponibilidade do que aqueles demonstrados pela rotina oral (isto é, deglutido) ou intramuscular. Navaratnam, e outros, (Clin Pharmacokinet, 2000, Oct; 39(4): 255-270) relatam a biodisponibilidade de arteméter em a-nimais através de administração oral ser tão baixa quanto 19 a 35%, e apenas 54% quando administrado por injeção intramuscular. Em seres humanos, a biodisponibilidade de arteméter foi baixa em ambas as rotinas intramuscular (25%) e intrarretal (35%), com variabilidade considerável na absorção. Os autores relatam que "Estudos preliminares em crianças com malária cerebral indicaram que a biodisponibilidade de arteméter intramuscular é altamente variável e podería potencialmente afetar o resultado de tratamento nos pacientes mais severamente doentes". O uso da rotina sublingual, bucal ou nasal transmucosa de administração evita o efeito de primeira passagem que ocorre com a administração oral e retal. Embora os adultos pudessem ser capazes de tolerar as doses orais grandes de arteméter requerido para superar a baixa biodisponi- bilidade do fármaco, este não é o caso em crianças, e assim as composições descritas aqui são particularmente adequadas para o tratamento de malária em crianças, isto é, para formulações pediátricas.

Os resultados preliminares de estudos de variação de dose confidenciais iniciais são apresentados abaixo, indicando a biodisponibilidade surpreendentemente aumentada do fármaco quando administrado por spray sublingual em comparação à administração oral por comprimido.

Os inventores também descobriram que, contrário à crença aceita, o arteméter é não estável quando em contato com água, etanol, ou pro-pelentes que podiam ser usados para formulações de aerossol.

As Tabelas 1 e 2 mostram impurezas presentes no Arteméter API, e arteméter em três sistemas de solvente: etanol a 20% + propelente a 80%; etanol a 50% + propelente a 50%; etanol a 100%; e um triglicerídeo de cadeia média, neste caso, o triglicerídeo vendido sob a marca registrada Mi-glyol® 810. O Miglyol® é um triglicerídeo de cadeia média contendo ácidos C8 e C10 graxos saturados, tipicamente entre 65 a 80% de ácido caprílico (C8:0) e 20 a 35% de ácido cáprico (C10:0). O propelente usado neste teste foi 1,1,1,2 tetrafluoroetano, vendido sob a marca registrada Zephex® 134a. Resultados similares foram obtidos para os propelentes butano, Zephex® 227 (1,1,1,2,3,3,3 heptafluoro-propano) e para uma mistura de butano e propano. A Tabela 1 mostra as impurezas (como uma porcentagem da área de pico de um cromatograma de HPLC de arteméter) depois da armazenagem da composições em 30°C durante oito semanas. A Tabela 2 mostra as correspondentes impurezas depois de armazenagem durante oito semanas em 40°C.

Tabela 1 - Armazenagem em 30°C

Tabela 2 - Armazenagem em 40°C

Os cromatogramas representativos são mostrados na Figura 13. Pode ser observado que os níveis de impurezas na formulação de Miglyol® 810 não são significantemente maiores do que aqueles observados no Ar-teméter API inicial. Em todos os outros casos, as impurezas estão em níveis que excedem aqueles permitidos sob as Normas de Tripartite Harmonizada de ICH para Impurezas em Novos Produtos de Fármaco sem identificação específica ou também exame toxicológico.

Uma solução em um triglicerídeo de cadeia média, especialmente um triglicerídeo saturado tal como Miglyol® 810 por esse motivo constitui uma formulação estável para o ingrediente ativo. Sendo um triglicerídeo saturado, acredita-se que isto confere estabilidade ao arteméter. Dada sua estrutura química, é provável que a rotina principal de degradação de arteméter seja por meio de mecanismos de redução, o que podia explicar a proteção fornecida por tais triglicerídeos contendo ácido graxo saturado.

Quando usado em um sistema de liberação de spray, por exemplo, em um spray de bomba manualmente acionado, o triglicerídeo também age como um lubrificante de bomba e válvula, desse modo removendo a necessidade de adicionar lubrificantes adicionais à formulação. O uso de tais triglicerídeos de cadeia média também produz uma formulação de viscosidade e tensão de superfície apropriada para uso em um sistema de libera- ção de spray de bomba.

Outras vantagens também fluem do uso de triglicerídeo de cadeia média: sendo hidrofóbico, o triglicerídeo adere à mucosa da boca, e assim permite tempo para o arteméter ser absorvido transmucosalmente. A natureza hidrofóbica da composição resiste, sendo tirada da boca pela ação da saliva, o que de outra forma faria o ingrediente ativo ser deglutido.

Em modalidades especialmente preferidas da invenção, a solução de arteméter-triglicerídèó é suplementada com mentol, ou alternativamente com óleo de laranja ou baunilha. Os inventores constataram que isto possui vários benefícios: (1) sua função como um agente de mascaramento de sabor é particularmente importante no contexto de administração de fármacos anti-maláricos às crianças; o fármaco é frequentemente administrado durante vários dias, tal como um regime de três a cinco dias, e qualquer sabor ruim do fármaco experimentado pela criança na primeira dose, torna difícil administrar doses subsequentes. (2) O óleo essencial também age como uma realçador de penetração para melhorar a captação do ingrediente farmacêutico através da mucosa da boca. (3) A adição de um sabor também permite a administração à pessoa do fármaco para checar primeiramente que o fármaco foi distribuído (o paciente pode saborear ou cheirar ele) e em segundo lugar que ele foi distribuído no lugar certo - se o fármaco fosse, por exemplo, acidentalmente distribuído diretamente na garganta, não havería nenhuma sensação de sabor. (4) Um aspecto surpreendente é que o óleo essencial (especialmente levomentol) também assiste à solubilização do arteméter. Em um teste de solubilidade, a dissolução de arteméter em migliol ocorreu depois de 4 minutos e 30 segundos quando o mentol foi adicionado antes de arteméter comparado aos 5 minutos e 55 segundos quando arteméter foi adicionado antes de mentol.

Formulações preferidas (para uso pediátrico sublingual ou bucal) são dadas nas Tabelas 3 e 4. Duas concentrações de dose diferentes são dadas adequadas para uso em um sistema de liberação de spray. Vários sprays (isto é, atuações de spray individual de 100 microlitros) podem ser dados, dependentes do peso da criança a ser tratada: Tabela 3: 3 ma de Arteméter por atuação Tabela 4: 6 ma de Arteméter por atuação A Tabela 5 esboça um exemplo de um regime de dosagem preferido para uso pediátrico. Os regimes alternativos são considerados, por exemplo, dosando em 3 mg/kg de peso corporal.

Tabela 5: Regime de Dosaaem Pediátrica a 12 mostram a concentração de plasma média correspondente de di-hidroartemesinina.

As Figuras 1 e 7 comparam regimes T1 (quadrados abertos) e T4 (círculos fechados): 15 mg de arteméter por meio de 5 doses de spray sublingual vs 30 mg de arteméter por meio de comprimido.

As Figuras 2 e 8 comparam regimes T2 (quadrados abertos) e T4 (círculos fechados): 30 mg de arteméter por meio de 10 doses de spray sublingual vs 30 mg de arteméter por meio de comprimido.

As Figuras 3 e 9 comparam regimes T3 (quadrados abertos) e T4 (círculos fechados): 30 mg de arteméter por meio de 5 doses de spray sublingual vs 30 mg de arteméter por meio de comprimido.

As Figuras 4 e 10 comparam regimes T1 (quadrados abertos) e T2 (círculos fechados): 15 mg de arteméter por meio de 5 doses de spray sublingual vs 30 mg de arteméter por meio de 10 doses de spray sublingual.

As Figuras 5 e 11 comparam regimes T2 (quadrados abertos) e T3 (círculos fechados): 30 mg de arteméter por meio de 10 doses de spray sublingual vs 30 mg de arteméter por meio de 5 doses de spray sublingual.

As Figuras 6 e 12 comparam regimes T1 (quadrados abertos) e T3 (círculos fechados): 15 mg de arteméter por meio de 5 doses de spray sublingual vs 30 mg de arteméter por meio de 5 doses de spray sublingual).

Os dados farmacocinéticos para cada um dos quatro regimes de dosagem são dados nas Tabelas 8 a 11, abaixo: Tabela 8: Grupo de Teste T1 Administração sublingual única de 15 mg de sprav sublingual de arteméter: 3 ma Dor atuação * Código: AUCo-12 (ng.h/mL) Área sob a curva de concentração erifré 0 a 12 h.

Cmax (ng/mL) Concentração de plasma observada máxima Tmax (h) Tempo de concentração de plasma máxima observada ty2 (h) Meia-vida de eliminação λζ (h*1) Constante de taxa de eliminação CL/F (ng/h) Taxa de depuração aparente V/F (L) Volume aparente de distribuição Tabela 9: Grupo de Teste T2 Administração sublinqual única de 30 mg de sprav sublinaual de arteméter: 3 ma por atuação Código tal como a Tabela 8 Tabela 10: Grupo de Teste T3 Administração sublinqual única de 30 mg de spray sublinqual de arteméter: 6 mg por atuação Código tal como a Tabela 8 Tabela 11: Grupo de Teste T4 Administração oral única de 30 mg de Comprimidos de Arteméter 10 ma por Comprimido Código tal como a Tabela 8 Destes resultados preliminares, pode ser observado que a comparação da área sob a curva de concentração de plasma durante as 12 horas em seguida às doses (AUC0-12), uma medição bem aceita de absorção, mostra absorção significante e surpreendentemente elevada de arteméter quando administrado sublingualmente como uma formulação de spray tal como descrito aqui por comparação à dosagem de comprimido oral.

Para comparação de biodisponibilidade de arteméter por meio da rotina de spray sublingual descrita aqui com administração por comprimidos orais, foam calculados os valores de F, comumente usado para comparar dois regimes de dose, geralmente A e B, para os dados de arteméter, como segue: Os resultados são como segue: Fti -T4 - 1,67 ±0,60 (S.D.) Ft2-T4 = 2,24 ±0,92 (S.D.) FT3-T4 = 2,09 ±0,69 (S.D.) Isto indica que aproximadamente entre 1,7 e 2,2 vezes mais arteméter foi absorvido quando administrado como um spray sublingual tal como descrito aqui por comparação à administração oral por comprimido, a despeito da dose oral sendo duas vezes tão grande no primeiro exemplo. A biodisponibilidade indicativa pela rotina sublingual é por esse motivo pelo menos duas vezes de tal modo pela rotina oral para doses equivalentes. A inspeção dos dados das Tabelas 8 a 11, e Figuras 1 a 12 também confirma esta descoberta geral para o metabólito ativo primário de arteméter (di-hidroartemesinina).

Prevenção de Autoinducão É constatado que tanto a administração oral quanto retal de ar-temesininas está associada à autoindução do metabolismo de fármaco em indivíduos (vide, por exemplo, Ashton M, Hai TN, Sy ND, Huong DX, Van Huong N, Nieu NT, Cong LD. "Artemisinin pharmacokinetics is time-dependent during repeated oral administration in healthy male adults.", Drug Metab Dispôs. 1998; 26:25-7, e "Retrospective analysis of artemisinin pharmacokinetics: application of a semiphysiological autoinduction model", Asimus and Gordi, Br. J Clin Pharmacol. 2007 June; 63(6): 758—762). Como um resultado, a artemesinina sistemicamente circulante declina com cada dose sucessiva, desse modo reduzindo a eficácia de regimes de dosagem de fármaco.

Em testes confidenciais, os inventores constataram que a administração de artemesininas pela rotina sublingual transmucosa evita tal auto-indução, resultando em captação consistente e concentração sistêmica a-cumulada do metabólito de fármaco ativo, di-hidroartemesinina, desse modo fornecendo vantagem significante na administração pela rotina sublingual. Uma prevenção similar de autoindução é esperada com liberação pela rotina bueal ou nasaLtransmucosa.

Em testes confidenciais, os voluntários seguiram o seguinte tratamento: uma única administração de 6 mg/atuação de 30 mg de spray sublingual de artemêter nos dias 1 e 5 em seguida a um jejum durante a noite, e duas vezes administrações diárias de 3 mg/atuação de 30 mg de spray sublingual de artemêter nos dias 2, 3,e 4 em seguida a uma refeição matinal ou vespertina. As amostras sanguíneas foram coletadas para análise farmaco-cinética nos seguintes momentos: Dia 1: pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, e 12 h depois da dosagem.

Dias 2, 3, e 4: dose pré-matinal e 0,5, 1, 2 e 4 h depois da dose matinal e dose pré-vespertina e 1 hora depois da dose vespertina.

Claims (10)

1. Uso de arteméter ou arte-éter, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica, um dispositivo de liberação de medicamento compreendendo a referida composição e/ou um kit compreendendo a referida composição, para o tratamento ou profilaxia de malária, em que a referida composição farmacêutica: ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo consistindo em triglicerídeos -de tamanho de cadeia médio, triglicerídeos de tamanho cadeia curta, triglicerídeos de ôme-ga-3 marinho, e óleo de peixe rico em ácidos ômega-3; e é formulada para dosagem transmucosal, sublingual, bucal ou nasal.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que arteméter ou arte-éter está presente em uma concentração de 2 a 250 miligramas por grama do excipiente farmaceuticamente aceitável.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é substancialmente livre de água.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é substancialmente livre de etanol.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o excipiente compreende um triglicerídeo de cadeia média, em que o triglicerídeo compreende um mínimo de 95% de ácidos graxos saturados com 6 a 12 átomos de carbono.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o excipiente compreende um triglicerídeo de cadeia média, em que o triglicerídeo compreende um mínimo de 95% de ácidos graxos saturados com 8 a 10 átomos de carbono.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica ainda compreende um óleo essencial tal como mentol, vanilina, óleo de laranja, óleo de limão, óleo de cravo-da-índia, óleo de menta e óleo de hortelã.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de liberação de medicamento é adaptado para liberar doses individuais ou sucessivas da composição farmacêutica compreendendo arteméter ou arte-éter, em que as doses possuem um volume inferior a 1.000 microlitros.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de liberação de medicamento é adaptado para liberar doses individuais ou sucessivas da composição farmacêutica compreendendo arteméter ou arte-éter, em que as doses contém não mais do que 80 mg de arteméter ou arte-éter.

10. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de liberação de medicamento é um dispositivo para o fornecimento de doses farmacêuticas compreendendo um recipiente contendo a composição farmacêutica compreendendo arteméter ou arte-éter e meios de válvula dispostos para transferir doses da referida composição farmacêutica ao exterior do recipiente.