JP5438018B2

JP5438018B2 - 抗マラリア薬剤組成物

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Publication number: JP5438018B2
Application number: JP2010530566A
Authority: JP
Inventors: ブーレスクライブ; ロスケルビン; サムズマーティン
Original assignee: プロトファーマリミテッド
Priority date: 2007-10-25
Filing date: 2008-10-27
Publication date: 2014-03-12
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Also published as: AU2008315767B2; AP2920A; US20190290576A1; PT2209464E; BRPI0817833A8; ES2494340T3; EP2653153A1; HRP20140773T1; RS53507B1; HK1190645A1; MX2010004392A; WO2009053758A1; EP2653153B1; EA017804B1; CA2702506A1; CN103622950B; EA201300151A1; CY1116759T1; AP2010005231A0; SI2209464T1

Description

本発明は，無併発性及び併発性のマラリア治療用の薬剤組成物，送達手段，送達機器及び方法に関する。

マラリアは多くの熱帯及び亜熱帯地方で蔓延する感染症であり，ハマダラカ属のメスの蚊により主として媒介される感染性寄生虫のマラリア原虫により発症する。マラリアは，大部分サハラ砂漠以南のアフリカで年間１００〜３００万人死亡の原因をなす。そのおよそ７５％は５歳以下の子供である。

子供及び成人の両者向けにマラリアの治療又は予防用の多数の薬剤が開発又は治験されている。有用な医薬品があり，マラリアを媒介する蚊のライフサイクルをよく理解しているが，今までのところ実用的な介入戦略はこの疾病を制圧するのに失敗してきた。大部分の感染症と同様に，薬剤耐性の問題が絶えず存在する。しかも，マラリアには他の交絡因子として，薬剤を必要とする患者，特に子供への薬剤投与の困難さがある。最も厳しく感染した地域では，子供達は大抵栄養不足で，他の病気を患っている。マラリア感染自体により生起した症状は別として，このような子供達には下痢と嘔吐の発症は珍しくない。その結果，子供達は錠剤形の薬品を飲み込むことができず，静脈経由の投与に適した子供の静脈を見つけることが非常に難しい。たとえ可能であったとしても，多くの場合，特に投薬治療のコースが数日や数週間にわたって要求される場合に，医薬を静脈に投与するよう訓練された医療要員が手近にいない。

マラリアの治療に用いる活性な医薬品のうち，ニガヨモギからもともと単離したセスキテルペンラクトンエンドペルオキシドであるアルテメセニンから誘導した多数の化合物がある(Woodrow et al. Postgrad. Med.J. 2005; 81:71-78)。これらの化合物は，半合成誘導体であるアルテニモール，アルテスネート，アルテメーテル及びアルテエーテル（アルテモチル）を含む。国際薬局方（Ph. Int., 世界保健機構）は，マラリア治療用のこれら多数の化合物，すなわち，カプセル，錠剤又は注射可能処方形態のアルテメーテル，カプセル又は錠剤形態のアルテメセニン，注射可能処方のアルテエーテル，錠剤形態のアルテニモール及びアルテスネートをリストに挙げている。

米国特許第６，３０６，８９６号には，アルテミシニン及び／又はアルテミシニン誘導体を含む薬学活性組成物が開示されている。活性成分を直腸投与用に座薬の形態で製剤化されている。抗マラリア治療薬の直腸投与はいくつか理由から特に問題である。第一に，マラリアに罹患した多くの人が下痢に悩み，投与を困難にする。第二に，直腸粘膜による有効な吸収のためには，患者は良好な栄養状態と，高脂肪分の良好な食事をとる必要があるが，サハラ砂漠以南のアフリカではまれである。第三に，マラリアに罹患する多数の地域社会では，座薬の使用と投与に対する強い文化的な障壁がある。

これらすべての製剤は，上述した投与の困難さに直面している。そこで，本発明の目的は，これらの問題及び他の問題点に対処することにある。

そこで，本発明は，第一の実施形態として，アルテメーテルまたはアルテエーテルと，中鎖トリグリセリド，短鎖トリグリセリド，オメガ−３−海洋性トリグリセリド及びオメガ−３−酸の豊富な魚油からなる群から選択した薬学的に許容な賦形剤とを含む薬剤組成物であって，経粘膜的な舌下，口腔または鼻投薬用に処方された薬剤組成物を提供する。

本発明者らは，アルテメーテルまたはアルテエーテルの投与用の経粘膜的な舌下，口腔または鼻経路が薬剤の全身性循環への送達，例えばマラリアの治療に有効であることを見出した。さらに，初めて，治療を要する子供に許容でき，医療免許を持たない要員により投与できる投与経路を提供する。従って，例えば村の年配者をマラリアの診断と引き続く医薬投与に訓練し得る遠隔村落設置に特に利点がある。組成物を，例えば液体ボーラスとして舌下で，より好ましくはスプレーとして送達することができる。

中鎖トリグリセリドはヨーロッパ薬局方モノグラフ０８６８に次のように定義されている。

飽和脂肪酸類，主としてカプリル酸（オクタン酸，Ｃ₈Ｈ₆Ｏ₂）及びカプリン酸（デカン酸，Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｏ₂）のトリグリセリドの混合物である。中鎖トリグリセリドは，ココヤシ(Cocos nuciferaL.)胚乳の硬く乾燥した分画物又はギニアアブラヤシ(Elaeisguineensis Jacq.)胚乳の乾燥した分画物から抽出した油から得られる。中鎖トリグリセリドをココヤシの胚乳から調製する場合，分画ココやし油を用いることができる。中鎖トリグリセリドは，８及び１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５．０％有する。更なる化学的及び物理的特性がヨーロッパ薬局方モノグラフ０８６８及び準ずる文書に記載されている。

短鎖トリグリセリドは，炭素原子が６個未満の鎖長を有するトリグリセリドである。

オメガ−３−海洋性トリグリセリドは，ヨーロッパ薬局方モノグラフ０８６８に主としてオメガ−３−酸とトリエステルを含むグリセロールとのモノ−，ジ−及びトリエステルの混合物として定義され，濃縮精製したオメガ−３−酸のグリセロールでのエステル化，又はオメガ−３−酸エチルエステルのグリセロールでのエステル交換のいずれかにより得られる。オメガ−３−酸の源は，カタクチイワシ科，アジ科，ニシン科，キュウリウオ科，サケ科及びサバ科のような族に由来した脂肪性の魚種から取った魚体油である。オメガ−３−酸は以下の酸：アルファ−リノレン酸(C18:3 n-3)，モロクチン酸(C18:4 n-3)，エイコサテトラエン酸(C20:4 n-3),チムノドン(エイコサペンタエン)酸(C20:5 n-3; ＥＰＡ),ヘネイコサペンタエン酸(C21:5 n-3),イワシ酸(C22:5 n-3)及びセルボン（ドコサヘキサエン）酸(C22:6 n-3;ＤＨＡ)として同定される。トリグリセリドとして表わされるオメガ−３−酸であるＥＰＡ及びＤＨＡ含有量の合計は最低４５．０％，トリグリセリドとして表わされるオメガ−３−酸の総計は最低６０．０％である。トコフェロールを抗酸化剤として添加してもよい。

オメガ−３−酸に富む魚油はまた，ヨーロッパ薬局方にカタクチイワシ科，アジ科，ニシン科，キュウリウオ科，サケ科及びイカナゴ科族の魚から得た精製し防寒対策し脱臭した脂肪油として定義されている。かかるオメガ−３−酸は以下の酸：アルファ−リノレン酸(C18:3 n-3)，モロクチン酸(C18:4 n-3)，エイコサテトラエン酸(C20:4 n-3),チムノドン(エイコサペンタエン)酸(C20:5 n-3; ＥＰＡ),ヘネイコサペンタエン酸(C21:5 n-3),イワシ酸(C22:5 n-3)及びセルボン（ドコサヘキサエン）酸 (C22:6 n-3;ＤＨＡ)として定義される。
オメガ−３−酸に富む魚油の含有量は以下の通りである:
トリグリセリドとして表わされるＥＰＡ: 最低１３．０％，
トリグリセリドとして表わされるＤＨＡ: 最低９．０％，
トリグリセリドとして表わされるオメガ−３−酸の総計: 最低２８．０％。

監督官庁により特定されたレベルを超えない濃度の認定された抗酸化剤を添加してもよい。

これらの定義は列挙した賦形剤の特に好ましい組成物を定義するのに役立つのだが，当業者は適切な代替賦形剤の組成物もまたこれら正確な組成制限から逸脱させ得ることを理解する。最適な賦形剤は，アルテメーテル又はアルテエーテルを所要の濃度で溶解する能力，薬学的活性成分を分解しない能力，無毒である性能のような類似の化学的性質を示すべきである。賦形剤はまた，少なくとも体温で液体，好ましくは賦形剤を後述する好適なスプレー製剤で使用し得るのに適した粘度のような類似の物理的性質を有するべきである。これら用途に対する粘度は，ポンプスプレーで使用する場合，後述するように噴霧化し得るに十分低くすべきである。

例えば，組成物は，アルテメーテルまたはアルテエーテルと，３７℃で液体であるトリグリセリドと中鎖トリグリセリド（ここに定義した）とから主としてなる薬学的に許容し得る賦形剤とから主としてなってもよい。

本発明の特に好適な組成物は，アルテメーテルまたはアルテエーテルと，中鎖トリグリセリド，短鎖トリグリセリド及びオメガ−３−海洋性トリグリセリドからなる群から選択した一つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とから主としてなり，該組成物を経粘膜的な舌下，口腔または鼻投薬用に処方されている。相当量の他の物質（例えば，高分子量の脂質）の排除は，経粘膜的な鼻，口腔，特に舌下送達に理想的に適合した組成物をもたらす。

より好適な組成物は，アルテメーテルと，中鎖トリグリセリド，短鎖トリグリセリド及びオメガ−３−海洋性トリグリセリドからなる群から選択した薬学的に許容し得る賦形剤とを備え，該組成物を経粘膜的な舌下，口腔または鼻投薬用に処方されており，特に組成物は，アルテメーテルと，中鎖トリグリセリド，短鎖トリグリセリド及びオメガ−３−海洋性トリグリセリドからなる群から選択した薬学的に許容し得る賦形剤と主としてなり，該組成物を経粘膜的な舌下，口腔または鼻投薬用に処方されている。

これら組成物のいずれかにおいて，該組成物が実質的に水を含まないことが特に好ましい。本発明者らは，通説に反して，特に大気温度で貯蔵した場合に水が組成物の貯蔵期間を著しく縮めることを見出した。好適な組成物は，１％（ｗ／ｗ）未満の水，より好適には０．５％（ｗ／ｗ）未満の水，最も好適には０．１％（ｗ／ｗ）未満の水を有する。

また，これら組成物のいずれかにおいて，該組成物が実質的にエタノールを含まないことが特に好ましい。またも，エタノールが薬学的活性成分の分解につながることを本発明者らは見出した。特に，好適な組成物は１％（ｗ／ｗ）未満のエタノール，より好適には０．５％（ｗ／ｗ）未満のエタノール，最も好適には０．１％（ｗ／ｗ）未満のエタノールを有する。

また，これら組成物のいずれかにおいて，アルテメーテルまたはアルテエーテルが賦形剤１ｇ当たり２〜２５０ｍｇの濃度で存在することが好ましい。この濃度は，ここに記載した経粘膜的送達に用いる期待体積に適正なレベルを付与する。より好ましくは，組成物が賦形剤１ｇ当たり２〜２００ｍｇの濃度で該賦形剤に溶解したアルテメーテルまたはアルテエーテルを備える。他の好適な濃度は，１ｇ当たり２〜１００ｍｇ，１ｇ当たり２〜５０ｍｇである。より低濃度であれば，小児科用途に特に適する組成物を提供し，また薬学的活性成分が一部分を例えば懸濁液として有するよりもむしろ広範な温度域にわたり溶液に溶解していることを確実にする。このことは，薬剤の送達を列挙した経粘膜的経路により行うのを確実にするうえで特に重要である。もし相当量の薬学的活性成分が溶液中にない場合，一部分が飲み込まれる可能性が大きくなって，後述する経粘膜的送達の有益な効果を縮減する。

特に好ましい組成物において，前記賦形剤が中鎖トリグリセリドを含み，該トリグリセリドが６〜１２個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む。より好ましくは，賦形剤が中鎖トリグリセリドを含み，該トリグリセリドが８〜１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む。

また，かかるいずれかの組成物において，該組成物がメントール，バニリン又はオレンジ油，レモン油，丁子油，ペパーミント油，スペアミント油のような精油を更に含むことが特に好ましい。かかる精油，特に可溶化剤として作用するメントールの特別な技術的利点を後述する。

本発明の第二の実施態様は，ここに記載した組成物を含む薬剤送達装置を提供するもので，該装置は前記組成物の個々の又は継続的な投薬量を送達するのに適合し，個々又は継続的な各投薬量は１０００マイクロリットル未満の容積を有する。少量の投薬容積の使用は，前記組成物が患者により飲み込んだり吐き出したりする可能性を低減する。かかる可能性は，より少ない容積（特に小児科事情や経鼻送達）の使用によりさらに低減され，より好適な実施態様における各継続的な投薬量は６００マイクロリットル未満の容積，４００マイクロリットル未満，２００マイクロリットル未満，又は１００マイクロリットル未満である。より少ない容積が小児科用途や経鼻送達で特に好ましい。

本発明の第三の実施態様は，ここに記載した組成物を含む薬剤送達装置を提供するもので，該装置及び組成物がかかる組成物の個々の又は継続的な投薬量を送達するのに適合し，個々又は継続的な各投薬量は８０ｍｇ以下のアルテメーテルまたはアルテエーテルを含む。かかる装置は，特に医療訓練を受けていない要員による舌下送達を支援するのに適合させるのが好ましい。各投薬量で送達された活性薬剤量を制限することは，マラリア治療との関連で，訓練のより少ない要員による過剰投薬を避けるのを確実にするために特に重要である。好ましくは，該装置及び組成物をかかる組成物の個々の又は継続的な投薬量を送達するのに適合し，個々又は継続的な各投薬量が１０ｍｇ以下のアルテメーテルまたはアルテエーテルを含む。

これらの実施形態に係る送達装置は，スプレー，特にポンプスプレーを備えることが好ましい。ポンプスプレーの使用は，組成物を適用する粘膜の面積が増大し，これにより吸収量を増大し，薬剤が飲み込まれる可能性を最小にする。より好ましくは，前記装置が２０ミクロンを超える，さらには５０ミクロンを超える，好ましくは７５ミクロンを超える平均液滴径を有する組成物のスプレーを産出するのに適合する。このようにして，薬剤の肺への不注意な送達を回避ないし低減する。

本発明の第四の実施態様は，ここに記載した薬剤組成物を収容する容器と，該容器の外側に前記薬剤組成物の投薬量を移送するように配置したバルブ手段とを備える薬剤投薬量の供給用装置を提供する。かかる装置を例えばスプレーのような別の経粘膜的な口腔，鼻または舌下送達装置に取り付けることができる。

本発明の第五の実施態様は，ここに記載した組成物と，該組成物をそれを必要とする患者に経粘膜的な舌下，口腔または鼻経路により投与するための説明書とを具えるマラリアの治療又は予防用キットを提供する。該キットは，前記組成物をそれを必要とする患者に舌下経路により投与するための説明書を有するのが好ましい。

本発明の第六の実施態様は，投与が必要な患者に治療に有効な量のアルテメーテルまたはアルテエーテルを経粘膜的な舌下，口腔または鼻経路により投与することを具えるアルテメーテルまたはアルテエーテル（特にアルテメーテル）に応答する疾病の治療方法を提供する。該投与が舌下経路であることがより好ましく，該疾病がマラリアであることが最も好ましい。

本発明はまた，ここに記載した組成物と，該組成物をそれを必要とする患者に経粘膜的な口腔または鼻，より好ましくは舌下経路により投与するための説明書とを具えるマラリア治療用キットを提供する。

また，上述したあらゆる実施形態又は好適な実施形態に係わるマラリアの治療又は予防用の薬剤組成物の調製におけるアルテメーテルの使用も本発明の範囲内に含まれる。

また，投与を必要とする患者に治療に有効な量のアルテメーテルをここに記載した組成物の形態，好ましくはスプレーの形態で，経粘膜的な舌下，口腔または鼻経路により投与することを具えるマラリアの治療方法も本発明の範囲内に含まれる。

本発明の薬剤組成物又は装置のあらゆるものが，マラリアの予防用，特に治療用であることが好ましい。

また，添付図面を参照してここに実質的に記載し，またその任意適当な組合せにより説明した薬剤組成物，薬剤送達装置，キット及び方法も本発明の範囲内に含まれる。

臨床的に有用なマラリア治療を提供する最も重要な実施形態の１つは，サハラ砂漠以南のアフリカのようなマラリアが特に深刻な問題となっている地域社会への挑戦に耐えることができるあらゆる活性成分に関する製剤及び投与経路を提供することである。例えば，製剤が長時間，比較的高温に遭遇しても安定でなければならない。しばしば，薬剤を衰弱し，栄養不良で，おそらく下痢と嘔吐に罹患している子供に投与（遅滞なく）しなければならない。多くの場合，医療訓練を受けていない要員によって薬剤を投与する必要もある。また，あらゆる活性成分に関して，良好な（そして一貫した）生体利用効率を有し，薬剤が不都合な副作用なしに作用点に届くことを確実にすることも重要である。

これらの問題を解決するために，本発明者らはアルテメーテル投与の経粘膜的な舌下，口腔または鼻経路が経口（すなわち，飲み込む）又は筋肉経路により示された生体利用効率よりもより高く再現性のあるレベルである可能性が高いことを見出した。Ｎａｖａｒａｔｎａｍらは，動物での経口投与によるアルテメーテルの生体利用効率が１９〜３５％と低く，筋内注射による投与でわずか５４％であることを報告している(Clin Pharmacokinet, 2000, Oct; 39(4): 255-270)。ヒトにおいて，アルテメーテルの生体利用効率は筋内経路（２５％）及び直腸内経路（３５％）の両方で小さく，吸収にかなりのばらつきがあった。当該著者らは，「脳マラリアを罹患した子供における予備的研究は，筋内経路でのアルテメーテルの生体利用効率が高度に変動して，最重症患者において治療結果に潜在的に影響しうることを示す」と報告している。

経粘膜的な舌下，口腔または鼻の投与経路の使用は，経口及び直腸下投与で起こる初回通過効果を回避する。成人は医薬の低い生体利用効率に打ち勝つのに必要なアルテメーテルの多量の経口投与にも耐えられるかもしれないが，子供には当てはまらないので，ここに開示した組成物が子供向けマラリア治療，つまり小児用調剤に特に適している。

初期の守秘された投薬量範囲研究の予備的な結果は以下の通りで，錠剤による経口投与に比べて舌下スプレーにより投与した場合薬剤の生体利用効率が驚くほど増加したことを示す。

本発明者らは，通説に反して，アルテメーテルがエアロゾル調剤に用い得る水，エタノールまたは噴射剤と接する場合に安定でないことを見出した。

表１及び表２にはアルテメーテルＡＰＩ中に存在する不純物と，２０％エタノール＋８０％噴射剤，５０％エタノール＋５０％噴射剤及び１００％エタノールの３種の溶媒系中のアルテメーテルと，中鎖トリグリセリドとを示し，ここで該トリグリセリドがＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０として市販されている。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）はＣ₈とＣ₁₀の飽和脂肪酸を含む中鎖トリグリセリドで，典型的にはカプリル酸（C8:0)６５〜８０％及びカプリン酸（C10:0)２０〜３５％を含む。

かかる試験に用いた噴射剤は，１，１，１，２−テトラフルオロエタンであり，Ｚｅｐｈｅｘ（登録商標）１３４ａとして市販されている。噴射剤がブタン，Ｚｅｐｈｅｘ（登録商標）２２７（１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン）及びブタンとプロパンの混合物であるものに対して，同様の結果が得られた。

表１は，組成物を３０℃で８週間貯蔵した後の不純物（アルテメーテルのＨＰＬＣクロマトグラムのピーク面積に対する百分率として）を示す。表２は，４０℃で８週間貯蔵後の対応する不純物を示す。

（表１）
３０℃貯蔵

（表２）
４０℃貯蔵

代表的なクロマトグラムを図１３に示す。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０調剤中の不純物レベルが初期のアルテメーテルＡＰＩ中に見られるレベルより著しく高くないことがわかる。他のすべての場合，不純物は，特別な同定や更なる毒性試験なしに新規薬剤製品における不純物に関するＩＣＨ三極統一ガイドラインで許容されたレベルを超えるものであった。

従って，中鎖トリグリセリド，特にＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０のような飽和トリグリセリドの溶液は，活性成分に対する安定な調剤を構成する。飽和トリグリセリドであるこれは，アルテメーテルに安定性を付与すると考えられている。その化学構造から，アルテメーテルの主な分解経路はおそらく還元機構によるものであるため，飽和脂肪酸含有トリグリセリドによって提供された保護に対し説明がつく。

スプレー送達システム，例えば手動ポンプスプレーに用いる場合，トリグリセリドはポンプ及びバルブの潤滑剤としても作用し，これにより追加の潤滑剤を調剤に添加する必要性を除去する。かかる中鎖トリグリセリドの使用はまた，ポンプスプレー送達システムでの使用に適した粘度と表面張力の形成をもたらす。

中鎖トリグリセリドの使用によりもたらされる更なる利点は，疎水性になることで，トリグリセリドが口の粘膜に付着し，アルテメーテルが経粘膜的に吸収される時間が得られる。組成物の疎水性は，唾液の活動による口からの洗い出しに耐え，さもなければ活性成分の飲み込まれが生ずる。

本発明の特に好適な実施態様おいて，アルテメーテルのトリグリセリド溶液をメントール，或いはまたオレンジ油やバニラで補う。本発明者らは多数の利点があることを見出した。

（１）抗マラリア薬剤の子供への投与とも関連で，味覚遮蔽剤としての機能が特に重要である。薬剤を３〜５日の処方のように数日にわたってしばしば投与するので，最初の投薬で子供が薬剤のひどい味覚を経験すると，その後の投薬量を投与するのを難しくする。

（２）精油はまた，浸透エンハンサーとして作用して，口中の粘膜を介した薬剤成分の摂取を改善する。

（３）また，香料を加えると，投薬者が第一に薬剤を投与したこと（患者はそれを味わい又は嗅ぐことができる），第二に薬剤を正しい場所に投与したことをチェックすることができる。もし薬剤を例えば誤って直接喉に投与した場合，味覚がない。

（４）驚くべきことには，精油（特にレボメントール）もアルテメーテルの溶解を手助けする。溶解性試験において，アルテメーテルのｍｉｇｌｙｏｌへの溶解がアルテメーテル添加前にメントールを加えると４分３０秒で起こり，これに対しメントール添加前にアルテメーテルを加えると５分５５秒で起こった。

好適な処方（舌下又は口腔小児科用途向け）を表３及び４に示す。２種類の異なる投薬濃度がスプレー送達システムでの使用に適している。スプレー回数（すなわち１作動１００マイクロリッターのスプレーにおける）は治療すべき子供の体重によって決めることができる。

（表３）
１作動あたり３ｍｇアルテメーテル

（表４）
１作動あたり６ｍｇアルテメーテル

表５では小児科用途に好適な投薬レジームの一例を概説する。例えば３ｍｇ／ｋｇ体重で投薬するなどの代替レジームも予想できる。

（表５）
小児科投薬レジーム

成人用途の調剤は，１５０〜２００ｍｇ／ｍｌのようなより高濃度のアルテメーテルで調製することができる。成人用途では，個々のスプレー容量を小児科用途として記載した例である１００マイクロリッターより多くてもよい。

アルテメーテルの生体利用効率
本発明者らは，錠剤による経口投与に較べて舌下経路により送達した際の本発明のアルテメーテル含有組成物の摂取を評価するための機密試験を実施した。

かかる試験を，健康な男性成人の志願者（同齢集団あたり１６人の被験者）について通常の倫理的合意に従って行った。本発明に係る３種類の単一投薬量レジームを研究し，下記のとおりに経口投与した錠剤を用いたレジームと比較した。

舌下スプレーレジーム
アルテメーテルのスプレー調剤を上述したように調製し，単回で舌下経路により志願者の一群に対して投与した。下記表６に示すように，数回の継続的なスプレー作動で投与した。

（表６）
単回投薬研究用の投薬量レジーム
舌下スプレー調剤

参考経口投薬
参考として，志願者の第四群に下記表７に示した単回でのアルテメーテル含有錠剤を投与した。

（表７）
単回投薬研究用の投薬量レジーム
経口錠剤調剤

各投薬レジームの投与に続いて，２種類の経路による生体利用効率を比較するために，被験者から血液試料を採取し，アルテメーテルの血漿濃度及びその直接の代謝産物であるジヒドロアルテメシニンを計測した。

図１〜６は，２つの比較投薬量レジームに続くアルテメーテル平均血漿濃度を示す。図７〜１２は，対応するジヒドロアルテメシニン平均血漿濃度を示す。

図１と７では，レジームＴ１（白抜き四角印）とＴ４（黒丸印）とを５回の舌下スプレー投薬による１５ｍｇアルテメーテル対錠剤による３０ｍｇアルテメーテルで比較する。

図２と８では，レジームＴ２（白抜き四角印）とＴ４（黒丸印）とを１０回の舌下スプレー投薬による３０ｍｇアルテメーテル対錠剤による３０ｍｇアルテメーテルで比較する。

図３と９では，レジームＴ３（白抜き四角印）とＴ４（黒丸印）とを５回の舌下スプレー投薬による３０ｍｇアルテメーテル対錠剤による３０ｍｇアルテメーテルで比較する。

図４と１０では，レジームＴ１（白抜き四角印）とＴ２（黒丸印）とを５回の舌下スプレー投薬による１５ｍｇアルテメーテル対１０回の舌下スプレー投薬による３０ｍｇアルテメーテルで比較する。

図５と１１では，レジームＴ２（白抜き四角印）とＴ３（黒丸印）とを１０回の舌下スプレー投薬による３０ｍｇアルテメーテル対５回の舌下スプレー投薬による３０ｍｇアルテメーテルで比較する。

図６と１２では，レジームＴ１（白抜き四角印）とＴ３（黒丸印）とを５回の舌下スプレー投薬による１５ｍｇアルテメーテル対５回の舌下スプレー投薬による３０ｍｇアルテメーテルで比較する。

４種の投薬量レジームの各々に対する薬物動態学データを以下の表８〜１１に示す。

（表８）
１５ｍｇアルテメーテルの１動作当たり３ｍｇの舌下スプレーによる単回舌下投与

* 記号の説明
ＡＵＣ_0-12（ng.h/mL）０〜１２時間の濃度曲線下の面積
Ｃ_max（ng/mL）実測最高血漿濃度
Ｔ_max（h）実測最高血漿濃度到達時間
ｔ_1/2（h）消失半減期
λ_ｚ（h^-1）消失速度定数
ＣＬ／Ｆ（ng/h）見かけのクリアランス速度
Ｖ／Ｆ（L）見かけの分布容積

（表９）
３０ｍｇアルテメーテルの１動作当たり３ｍｇの舌下スプレーによる単回舌下投与

記号は表８と同じ

（表１０）
３０ｍｇアルテメーテルの１動作当たり６ｍｇの舌下スプレーによる単回舌下投与

記号は表８と同じ

（表１１）
３０ｍｇアルテメーテルの１錠剤当たり１０ｍｇの錠剤による単回経口投与

記号は表８と同じ

これらの予備的な結果から，一般に是認された吸収の尺度である投薬量に続く１２時間までの血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ_0-12）の比較は，錠剤での経口投薬と較べてここに開示したようなスプレー調剤として舌下に投与した際アルテメーテルの著しくかつ驚くべき高い吸収を示すことが分かる。

ここに記載した舌下スプレー経路と錠剤での経口投与とによるアルテメーテルの生態学的利用能を比較するため，本発明者らはアルテメーターのデータに関し２種類の投薬量レジーム，一般にＡ及びＢを比較するのに通常用いるＦ値を以下のとおり計算する。

結果は以下のとおりであった。
Ｆ_T1-T4＝１．６７±０．６０（標準偏差）
Ｆ_T2-T4＝２．２４±０．９２（標準偏差）
Ｆ_T3-T4＝２．０９±０．６９（標準偏差）

これは，第一例において経口投薬量が２倍多いにも関わらず，錠剤での経口投与に比べてここに記載したような舌下スプレーとして投与した際にアルテメーテルがおよそ１．７〜２．２倍吸収されることを示す。従って，舌下経路での実測生体利用効率は，等価の投薬量に対して経口経路によるものの少なくとも２倍である。

また，表８〜１１及び図１〜１２のデータの検討は，アルテメーテルの一次活性代謝産物（ジヒドロアルテメシニン）に関する前記一般的な所見を確認する。

自己誘導の回避
アルテメシニンの経口及び直腸下投与の両方が個人における薬物代謝の自己誘導と関連することは既知である（例えば，Ashton M, Hai TN, SyND, Huong DX, Van Huong N, Nieu NT, Cong LD.の"Artemisinin pharmacokinetics is time-dependent during repeated oral administration in healthy male adults.", Drug Metab Dispos. 1998; 26:25-7,及び"Retrospective analysis of artemisininpharmacokinetics: application of a semiphysiological autoinduction model", Asimusand Gordi, Br. J Clin Pharmacol. 2007 June; 63(6): 758-762参照）。結果的には，全身的に循環するアルテメシニンが継続的な投薬ごとに減少して，薬物投与レジームの有効性を減少する。

機密試験において，本発明者らは，経粘膜的な舌下経路によるアルテメシニンの投与が前述の自己誘導を回避して活性な薬物代謝産物であるジヒドロアルテメシニンの一貫した摂取と全身性濃度の蓄積をもたらし，舌下経路での投与に著しい利点を付与することを見出した。同様に自己誘導の回避が経粘膜的な口腔または鼻経路による送達で期待される。

機密試験において，志願者に以下の処置を施した。第1日目及び第５日目に対しては一晩絶食後に６ｍｇ／作動で３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回投与を行い，第２，３及び４日目に対しては朝食又は夕食後に３ｍｇ／作動で３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの一日当たり２回投与を行った。薬物動態学分析用の血液試料を下記の時点において採取した。

第1日目: 投薬前と，投薬の０．２５，０．５，０．７５，１，１．５，２，２．５，３，４，６，８及び１２時間後。
第２，３及び４日目: 朝の投薬前と，朝の投薬の０．５，１，２及び４時間後と，夕の投薬前と夕の投薬の１時間後。

第５日目: 投薬前と，投薬の０．２５，０．５，０．７５，１，１．５，２，２．５，３，４，６，８，１２及び２４時間後。
第１日目と第５日目の血漿ジヒドロアルテメシニンの薬物動態学的分析は，事実上同一の応答を見せ，自己誘導がないことを示す。血漿濃度曲線を図１４に示す。

図面の脚注
３ｍｇ／作動による１５ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ１）と，１０ｍｇ／錠剤による３０ｍｇのアルテメーテル錠剤の単回経口投与（Ｔ４）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ４，□＝試験，Ｔ１）。３ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ２）と，１０ｍｇ／錠剤による３０ｍｇのアルテメーテル錠剤の単回経口投与（Ｔ４）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ４，□＝試験，Ｔ２）。６ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ３）と，１０ｍｇ／錠剤による３０ｍｇのアルテメーテル錠剤の単回経口投与（Ｔ４）トに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ４，□＝試験，Ｔ３）。３ｍｇ／作動による１５ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ１）と，３ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ２）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ２，□＝試験，Ｔ１）。３ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ２）と，６ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ３）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ３，□＝試験，Ｔ２）。３ｍｇ／作動による１５ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ１）と，６ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ３）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ３，□＝試験，Ｔ１）。３ｍｇ／作動による１５ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ１）と，１０ｍｇ／錠剤によるア３０ｍｇのルテメーテル錠剤の単回経口投与（Ｔ４）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ４，□＝試験，Ｔ１）。３ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ２）と，１０ｍｇ／錠剤による３０ｍｇのアルテメーテル錠剤の単回経口投与（Ｔ４）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ４，□＝試験，Ｔ２）。６ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ３）と，１０ｍｇ／錠剤による３０ｍｇのアルテメーテル錠剤の単回経口投与（Ｔ４）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ４，□＝試験，Ｔ３）。３ｍｇ／作動による１５ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ１）と，３ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ２）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ２，□＝試験，Ｔ１）。３ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ２）と，６ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回経口投与（Ｔ３）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ３，□＝試験，Ｔ２）。３ｍｇ／作動による１５ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回舌下投与（Ｔ１）と，６ｍｇ／作動による３０ｍｇのアルテメーテル舌下スプレーの単回経口投与（Ｔ３）とに続く標準偏差を有する平均血漿アルテメーテル濃度の経時変化のプロット。平均値±標準偏差（●＝参照，Ｔ３，□＝試験，Ｔ１）。代表的なクロマトグラム。第１日目対第５日目の３ｍｇ／作動におけるジヒドロアルテミシニン平均濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（ｈｏｕｒ）（●＝第１日目，□＝第５日目）。

Claims

アルテメーテルまたはアルテエーテルと，
６〜１２個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む中鎖トリグリセリド，炭素原子が６個未満の鎖長を有する短鎖トリグリセリド，オメガ−３−海洋性トリグリセリド及びオメガ−３−酸に富む魚油からなる群から選択した薬学的に許容し得る賦形剤とを含み，
経粘膜的な舌下，口腔または鼻投薬用に調剤されたことを特徴とする薬剤組成物。
アルテメーテルまたはアルテエーテルと，
６〜１２個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む中鎖トリグリセリド，炭素原子が６個未満の鎖長を有する短鎖トリグリセリド，オメガ−３−海洋性トリグリセリド及びオメガ−３−酸に富む魚油からなる群から選択した一つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とから主としてなり，
経粘膜的な舌下，口腔または鼻投薬用に調剤された請求項１に記載の薬剤組成物。
アルテメーテルと，
６〜１２個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む中鎖トリグリセリド，炭素原子が６個未満の鎖長を有する短鎖トリグリセリド，オメガ−３−海洋性トリグリセリド及びオメガ−３−酸に富む魚油からなる群から選択した薬学的に許容し得る賦形剤とを含み，
経粘膜的な舌下，口腔または鼻投薬用に調剤された請求項１に記載の薬剤組成物。
アルテメーテルと，
６〜１２個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む中鎖トリグリセリド，炭素原子が６個未満の鎖長を有する短鎖トリグリセリド，オメガ−３−海洋性トリグリセリド及びオメガ−３−酸に富む魚油からなる群から選択した一つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とから主としてなり，
経粘膜的な舌下，口腔または鼻投薬用に調剤された請求項１に記載の薬剤組成物。
アルテメーテルまたはアルテエーテルと，
３７℃で液体であるトリグリセリド及び６〜１２個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む中鎖トリグリセリドから主としてなる薬学的に許容し得る賦形剤とから主としてなり，
経粘膜的な舌下，口腔または鼻投薬用に調剤された請求項１に記載の薬剤組成物。
実質的に水を含まない請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
実質的にエタノールを含まない請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
アルテメーテルまたはアルテエーテルが賦形剤１ｇ当たり２〜２５０ｍｇの濃度で存在する請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
前記賦形剤が中鎖トリグリセリドからなり，該トリグリセリドが８〜１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
メントール，バニリン又はオレンジ油，レモン油，丁子油，ペパーミント油，スペアミント油のような精油を更に含む請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
マラリアの治療又は予防用である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
舌下送達用に調剤した請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬送達装置であって，該装置が前記組成物の個々の又は継続的な投薬量を送達するのに適し，個々又は継続的な各投薬量が１０００マイクロリットル未満である医薬送達装置。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬送達装置であって，該装置及び組成物が前記組成物の個々の又は継続的な投薬量を送達するのに適し，個々の又は継続的な各投薬量が８０ｍｇ以下のアルテメーテルまたはアルテエーテルを含む医薬送達装置。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬送達装置であって，該装置及び組成物が前記組成物の個々の又は継続的な投薬量を送達するのに適し，個々の又は継続的な各投薬量が１０ｍｇ以下のアルテメーテルまたはアルテエーテルを含む医薬送達装置。
ポンプスプレーを備える請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の送達装置。
２０ミクロンより大きい平均液滴径を有する組成物のスプレーを産出するのに適合させた請求項１６に記載の送達装置。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬剤組成物を含む容器と，該容器の外側に前記薬剤組成物の投薬量を移送するように配置したバルブ手段とを備える薬剤投薬量の付与装置。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物と，該組成物を必要とする患者に経粘膜的な舌下，口腔または鼻経路で投与するための説明書とを具えるマラリアの治療又は予防用キット。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物と，該組成物を必要とする患者に舌下経路で投与するための説明書とを具えるマラリアの治療又は予防用キット。
アルテメーテルまたはアルテエーテルに応答する疾病の治療のための，経粘膜的な舌下，口腔または鼻経路で投与する医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
前記投与が舌下経路である請求項２１に記載の使用。
前記疾病がマラリアである請求項２１又は２２に記載の使用。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物と，該組成物を必要とする患者に経粘膜的な舌下，口腔または鼻経路で投与するための説明書とを具えるマラリア治療用キット。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物と，該組成物を必要とする患者に経粘膜的な舌下経路で投与するための説明書とを具えるマラリア治療用キット。