TWI733649B

TWI733649B - 用於治療寄生蟲介導疾病之強化的基於青蒿素組合療法

Info

Publication number: TWI733649B
Application number: TW104107502A
Authority: TW
Inventors: 羅伯特路依斯史提爾; 安東尼費德爾穆索; 大衛Ｄ穆申科; 德卡斯提爾羅素帆
Original assignee: 巴哈馬商克利普頓集團公司
Priority date: 2014-03-07
Filing date: 2015-03-09
Publication date: 2021-07-21
Also published as: TW201622719A

Abstract

本發明描述一種治療罹患微生物感染，包括諸如瘧疾之寄生蟲疾病的個體之方法，其藉由使用改良之青蒿素組合療法(ACT)，稱為ActRx Tri-ACT Plus。改良之ACT療法包括投予四種藥物之組合。在本發明之一個具體實例中，該方法包括向個體舌下投予包含治療有效量之蒿甲醚噴霧之第一組成物。隨後向該個體投予第二組成物，治療有效量之青蒿琥酯。向該個體投予第三組成物，有效量之小蘖鹼或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽。向該個體投予第四組成物，有效量之伯胺喹或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽。

Description

用於治療寄生蟲介導疾病之強化的基於青蒿素組合療法

相關申請案之交叉引用

根據37 C.F.R.1.76，優先權之主張包含於與此同時申請之申請案資料表中。因此，本發明主張以下專利申請案之優先權：2013年3月8日申請之名稱為「ENHANCED ARTEMISININ-BASED COMBINATION THERAPY FOR TREATING PARASITIC MEDIATED DISEASE」之美國臨時專利申請案第61/774,664號及2013年9月17日申請之名稱為「ARTEMETHER SPRAY」之美國臨時專利申請案第61/878,848號及2012年7月6日申請之名稱為「ARTEMISININ-BASED COMBINATION THERAPY FOR TREATING PARASITIC MEDIATED DESEASE」之美國專利申請案第13/542,719號，本發明為其部分接續申請案，該申請案為2009年4月22日申請之名稱為「COMBINATIONS OF BERBERINE,ARTEMISININ AND THEIR DERIVATIVES TO TREAT MALARIA,DIARRHEA,TRAVELLERS' DIARRHEA,DYSENTERY,DENGUE FEVER,PARASITES,CHOLERA AND VIRUSES」之美國專利申請案12/428,465之部分接續申請案，其主張美國臨時專利申請案第61/046,980號之申請日之權益，且係關於2012年7月6日申請之名稱為「ARTEMISININ-BASED COMBINATION THERAPY FOR TREATING VIRAL MEDIATED DISEASE」之美國專利申請案第13/542,702號及係關於2011年2月9日申請之名稱為「COMBINATIONS OF BERBERINE,ARTEMISININ,LOPERAMIDE,AND THEIR DERIVATIVES TO TREAT MALARIA,DIARRHEA,TRAVELLERS' DIARRHEA,DYSENTERY,DENGUE FEVER,PARASITES,CHOLERA AND VIRUSES」之美國專利申請案第13/024,151號及2011年2月9日申請之名稱為「COMBINATIONS OF BERBERINE,ARTEMISININ,LOPERAMIDE,AND THEIR DERIVATIVES TO TREAT MALARIA,DIARRHEA,TRAVELLERS' DIARRHEA,DYSENTERY,DENGUE FEVER,PARASITES,CHOLERA AND VIRUSES」之美國專利申請案第13/024,161號。以上參考之申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。

本發明係關於微生物療法，且特定言之係關於一種使用改良之基於青蒿素之療法治療罹患寄生蟲相關疾病的個體之方法，一種使用改良之青蒿素組合療法(ACT)治療罹患瘧疾的個體之方法；且更特定言之係關於一種使用改良之青蒿素組合療法(ACT)治療罹患由多個寄生蟲物種引起之所有形式之瘧疾的個體之強化方法，該組合療法經調適以預防復發且使源於肝臟中之未經治療配子母細胞之傳播最小化。

瘧疾為由若干種類之蚊子擴散之嚴重及複雜的熱帶寄生蟲疾病。其係由來自瘧原蟲屬(Plasmodium genus)，特定言之惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)及諾氏瘧原蟲(Plasmodium knowlesi)之寄生蟲引起。瘧疾之症狀包括通常在被蚊子叮咬後10-15天之後的發熱、頭痛及嘔吐。保持未經治療，其可快速發展成危及生命之併發症。瘧原蟲寄生蟲一旦位於其人類宿主內部便經歷複雜的生命週期。生命週期以經感染雌性按蚊屬蚊子之蚊子叮咬開始。作為叮咬之結果，子孢子注入血流中，最終到達肝臟。一旦位於肝臟中，子孢子倍增且將裂殖子釋放至血流中，其於血流中侵入紅血球。在一些感染中，亦即由間日瘧原蟲造成之彼等感染中，許多寄生蟲保持潛伏於肝臟中。肝臟中之彼等寄生蟲可再活化，最終引起復發。除保留於肝臟中之彼等寄生蟲以外，許多寄生蟲可存活及保持潛伏於胃腸道中。

瘧疾為世界性的問題，在2010年估計存在超過5億病例。估計每年有超過150萬人死於瘧疾，其中大部分患者為5歲以下之兒童。已開發介於諸如青蒿素及奎寧之天然藥物至諸如氯奎、甲氟喹、伯胺喹(primaquine)、鹵泛曲林、氨酚喹、氯胍及乙胺嘧啶-氨苯碸複合劑(maloprim)之合成藥物範圍內的多種藥物以治療瘧疾。儘管已開發抗瘧疾藥物，但感染及與感染相關的死亡數目繼續上升。導致大量瘧疾相關死亡數之一個因素為最致命的瘧疾寄生蟲惡性瘧原蟲已獲得針對許多可用抗瘧疾藥物之耐藥性的事實。實際上，世界衛生組織(WHO)現禁止使用單一組成物對抗該疾病。

因此，在此項技術中需要一種治療個體的易於投予之方法，其對罹患寄生蟲介導疾病，諸如瘧疾的個體使用改良之ACT方法。治療罹患寄生蟲介導疾病，諸如瘧疾的個體之方法必須能夠治療所有形式之疾病(非併發型、併發型及腦型)、必須考慮引起疾病之多個寄生蟲物種且必須預防復發或再發。當用於瘧疾時，治療必須能夠在不需要鑑別物種特異性疾病類型的情況下治療所有形式之瘧疾、必須不具有任何副作用且必須清除配子母細胞以預防疾病復發。

本發明描述一種基於強化的青蒿素組合療法(ACT)之用於罹患寄生蟲感染的個體之療法。相比於利用組合雙重藥物療法之大部分ACT療法，本發明描述一種使用四種藥物之組合之方法。在本發明之一個具體實例中，該方法包括向個體投予第一組成物。第一組成物包含治療有效量之青蒿素衍生物或其鹽，諸如舌下遞送之蒿甲醚(artemether)噴霧。隨後向個體投予第二組成物。第二組成物包含治療有效量之第二青蒿素衍生物或其鹽。第二青蒿素衍生物不同於第一組成物且較佳為青蒿琥酯(artesunate)。隨後向個體投予第三抗-微生物組成物。第三組成物包含有效量之小蘖鹼或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽。經額外時段，諸如兩天或三天向個體投予第二及第三組成物。隨後向個體投予第四抗瘧疾組成物。第四組成物應為消除組織感染(紅血球外，較佳在肝臟中)且因此預防造成瘧疾復發之血液(紅血球)型寄生蟲之發展的化合物。較佳地，第四組成物包含有效量之伯胺喹(Primaquine)，或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽。第四組成物可在第4天以一次性劑量投藥形式向個體給予，或可經預定時段，至多例如14天，且較佳經14天投予。根據本發明之新穎組合療法可總體上稱為TriAct Plus療法。

在一個替代具體實例中，向罹患由諸如蚊子或壁蝨之節肢動物傳播之疾病的個體投予治療。

在一個替代具體實例中，向罹患由瘧原蟲屬之真核原生生物介導之疾病的個體投予治療。

在一個替代具體實例中，向罹患由惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲及諾氏瘧原蟲介導之疾病的個體投予治療。

在一個替代具體實例中，向罹患由惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲及諾氏瘧原蟲中之一或多者之組合介導之疾病的個體投予治療。

在一個替代具體實例中，向罹患瘧疾的個體投予治療。

在一個替代具體實例中，向罹患腦型瘧疾的個體投予治療。

在一個替代具體實例中，向個體投予治療以預防由惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲及諾氏瘧原蟲中之一或多者介導之疾病之復發或再發。

當用於罹患例如瘧疾的個體時，TriAct Plus療法可1)用作治癒所有四(4)種瘧原蟲物種(惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲及三日瘧原蟲)之通用治療，2)促進早期投予治療而無需物種鑑別，因此預防延遲治療之偶發性併發症，3)使用經由舌下(噴霧)遞送蒿甲醚之方法治療瘧疾之複雜及嚴重形式，尤其在不存在非經腸形式的情況下，且可充當治療選項而與患者之意識程度(腦型瘧疾)無關，即使在治療在最偏遠區域中至關重要時亦如此。此方法在不犧牲血清濃度的情況下消除初次通過效應(藥物繞過肝臟，從而立即達到體循環)。顯示TriAct Plus療法在減少發熱及頭痛、在兩(2)天內消除所有形式之寄生蟲及促進無針治療中有效。TriAct Plus療法表明不存在再發、再發作或復發之發生率。接受研究藥物的個體未經歷任何不良反應，如典型地在使用奎寧或其衍生物之情況下觀測到的低血糖、心悸及耳鳴。

本發明另外描述一種改良之基於蒿甲醚之補充物及/或醫藥組成物，其以舌下噴霧形式投予。補充物及/或醫藥組成物含有青蒿素衍生物、過敏原性最小化載劑及黏膜吸收增強劑。本發明另外係關於一種製造基於蒿甲醚之補充物及/或醫藥組成物之方法及其用於遞送至有需要的個體之用途。

如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」一般係指任何類型之無法與活性成分反應之有機或無機材料、無毒惰性固體、半固體或液體填補劑、稀釋劑、囊封材料或調配物助劑。賦形劑包括(但不限於)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；可可脂及栓劑蠟；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；多元醇，諸如丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；瓊脂；褐藻酸；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；無熱原質水；等張生理鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液；脫脂奶粉；以及用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質。亦可存在諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂之濕潤劑及潤滑劑以及著色劑、調味劑、甜味劑、潤滑劑、釋放劑、芳香劑、載劑、製錠劑、穩定劑、抗氧化劑及防腐劑。

如本文中所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指保留化合物之生物有效性及特性之鹽，其不為生物學上或以其他方式不合需要的。醫藥學上可接受之鹽係指化合物之醫藥學上可接受之鹽，該等鹽來源於此項技術中熟知之多種有機及無機相對離子且包括(僅舉例來說)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物；且當分子含有鹼性官能基時，有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似物。

如本文中所用，術語「治療有效量」一般係指當向需要此治療的個體，諸如哺乳動物，較佳人類投予時足以實現如本文中所定義之治療之試劑之量，例如作為活性成分之化合物之量。本發明之化合物、鹽、類似物或衍生物之治療有效量將取決於多種因素，包括例如個體年齡及體重、需要治療之確切病狀及其嚴重程度、調配物之性質及投予途徑，且將最終由巡診醫師酌情處理。

如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」係指向已顯示疾病之至少一種症狀的個體，特定言之哺乳動物，更特定言之人類投予療法以獲得所需藥理學及生理學作用。此類個體包括診斷為患有疾病的個體。該術語亦可包括預防疾病，亦即使得在可能暴露於或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病症狀之哺乳動物中不發展疾病之臨床症狀，抑制疾病，亦即遏制或減少疾病或其臨床症狀之發展，或緩解疾病，亦即引起疾病或其臨床症狀之消退。

因此，本發明之一個目標為向有需要的個體提供一種強化的青蒿素組合療法。

本發明之另一目標為向罹患寄生蟲疾病的個體提供一種強化的基於青蒿素之組合療法。

本發明之另一目標為向罹患由節肢動物，諸如蚊子傳播之寄生蟲疾病的個體提供一種強化的基於青蒿素之組合療法。

本發明之另一目標為向罹患由瘧原蟲屬之真核原生生物介導之疾病的個體提供一種強化的基於青蒿素之組合療法。

本發明之另一目標為向罹患寄生蟲疾病的個體提供一種合併有舌下遞送步驟之強化的基於青蒿素之組合療法。

本發明之另一目標為向罹患由瘧原蟲屬之真核原生生物介導之疾病的個體提供一種合併有舌下遞送步驟之強化的基於青蒿素之組合療法。

本發明之另一目標為提供一種強化的基於青蒿素之組合療法，其合併有使用基於舌下噴霧之投藥遞送途徑向罹患瘧疾的個體遞送青蒿素衍生物。

本發明之另一目標為提供一種強化的基於青蒿素之組合療法，其合併有使用基於舌下噴霧之投藥遞送途徑遞送青蒿素衍生物，以及經口遞送第二獨立青蒿素衍生物、小蘖鹼或其衍生物及用於殺死身體組織中之寄生蟲之藥物，其係用於罹患寄生蟲疾病的個體。

本發明之另一目標為提供一種強化的基於青蒿素之組合療法，其合併有使用基於舌下噴霧之投藥遞送途徑遞送青蒿素衍生物，以及經口遞送第二獨立青蒿素衍生物、小蘖鹼或其衍生物及用於殺死肝臟中之寄生蟲之藥物，其係用於罹患寄生蟲疾病的個體。

本發明之另一目標為提供一種強化的基於青蒿素之組合療法，其合併有使用基於舌下噴霧之投藥遞送途徑遞送青蒿素衍生物，以及經口遞送第二獨立青蒿素衍生物、小蘖鹼或其衍生物及用於殺死罹患瘧疾的個體之身體組織中之瘧疾寄生蟲之抗瘧疾藥物。

本發明之另一目標為提供一種改良之基於青蒿素之組合療法，其合併有使用基於舌下噴霧之投藥遞送途徑遞送青蒿素衍生物，以及經口遞送第二獨立青蒿素衍生物、小蘖鹼或其衍生物及伯胺喹或其鹽，其係用於罹患寄生蟲疾病的個體。

本發明之另一目標為提供一種強化的基於青蒿素之組合療法，其合併有使用基於舌下噴霧之投藥遞送途徑遞送青蒿素衍生物，以及經口遞送第二獨立青蒿素衍生物、小蘖鹼或其衍生物及用於殺死罹患瘧疾的個體之肝臟中之瘧疾寄生蟲之抗瘧疾藥。

本發明之另一目標為提供一種強化的基於青蒿素之組合療法，其合併有使用基於舌下噴霧之投藥遞送途徑遞送青蒿素衍生物，以及經口遞送第二獨立青蒿素衍生物、小蘖鹼或其衍生物及藉由針對個體之一或多種引起瘧疾之寄生蟲之肝期起作用而防止復發之抗瘧疾藥物。

本發明之另一目標為提供一種強化的基於青蒿素之組合療法，其合併有使用基於舌下噴霧之投藥遞送途徑遞送青蒿素衍生物，以及經口遞送第二獨立青蒿素衍生物、小蘖鹼或其衍生物及伯胺喹或其鹽，其係用於罹患瘧疾的個體。

本發明之另一目標為提供一種改良之基於青蒿素之組合療法，其合併有使用基於舌下噴霧之投藥遞送途徑遞送青蒿素衍生物，以及經口遞送第二獨立青蒿素衍生物、小蘖鹼或其衍生物及伯胺喹或其鹽，其係用於罹患腦型瘧疾的個體。

本發明之一個目標為提供一種改良之基於蒿甲醚之補充物及/或醫藥組成物，其係用於治療罹患疾病的個體。

本發明之另一目標為提供一種改良之基於蒿甲醚之補充物及/或醫藥組成物，其係用於治療經至少一種已知引起瘧疾之寄生蟲感染的個體。

本發明之另一目標為提供一種噴霧蒿甲醚補充物及/或醫藥組成物，其係用於治療罹患疾病的個體。

本發明之另一目標為提供一種蒿甲醚補充物及/或醫藥組成物，其可以舌下噴霧形式遞送以用於治療罹患疾病的個體。

本發明之另一目標為提供一種蒿甲醚補充物及/或醫藥組成物，其可以舌下噴霧形式遞送以用於治療罹患疾病的個體且含有使過敏反應之風險最小化之載劑。

本發明之另一目標為提供一種蒿甲醚補充物及/或醫藥組成物，其可以舌下噴霧形式遞送以用於治療罹患疾病的個體且含有促進黏膜吸收之載劑。

本發明之另一目標為提供一種蒿甲醚補充物及/或醫藥組成物，其可以舌下噴霧形式遞送以用於治療罹患疾病的個體且含有使過敏反應之風險最小化及促進黏膜吸收之載劑。

本發明之其他目標及優勢將自以下描述結合任何隨附圖式變得顯而易見，在該等隨附圖式中以說明及舉例方式闡述本發明之某些具體實例。本文中包含之任何附圖構成本說明書之一部分且包括本發明之例示性具體實例且說明其各種目標及特徵。

圖1為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就陽性瘧疾塗片之天數進行比較之圖；圖2為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就異常血小板計數之天數進行比較之圖；圖3為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就異常血紅素水平之天數進行比較之圖；圖4為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就異常WBC計數之天數進行比較之圖；圖5為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就呼吸急促之天數進行比較之圖；圖6為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就低血壓之天數進行比較之圖；圖7為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就改變之感覺之天數進行比較之圖；圖8為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就腹痛之天數進行比較之圖；圖9為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就嘔吐之天數進行比較之圖；圖10為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就噁心之天數進行比較之圖；圖11為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就肌痛之天數進行比較之圖；圖12為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就厭食症之天數進行比較之圖；圖13為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就發熱之天數進行比較之圖；圖14為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就頭痛之天數進行比較之圖；圖15為診斷患有瘧疾且用TriAct Plus療法治療的個體與診斷患有瘧疾且使用WHO標準護理(SoC)方案治療的個體就報導之發冷之天數進行比較之圖。

儘管本發明容許各種形式之具體實例，但將說明且將在下文中描述本發明之較佳但非限制性具體實例，應理解，本文之揭示內容應視為本發明之範例且不意欲將本發明限制於所說明之特定具體實例。

本發明描述一種用於治療微生物感染，諸如寄生蟲感染之新穎組合療法。作為說明性實例，本發明可適用於治療由節肢動物介導之疾病及/或以瘧原蟲為主之寄生蟲引起之瘧疾。根據本發明之組合療法係基於青蒿素組合療法(ACT)。根據世界衛生組織(WHO)關於使用基於青蒿素之療法之規定，該等化合物一般與其他藥物組合以使耐藥性最小化。本發明使用四重療法用藥程式，使用四種組成物之獨特組合：蒿甲醚、青蒿琥酯、小蘖鹼及伯胺喹。儘管大部分當前使用之藥物殺死血流中之寄生蟲，但消化道及諸如肝臟之其他組織中之寄生蟲仍保留，其或其卵寄宿及潛伏於該等組織中數年。該潛伏引起疾病在幾年之後復發。使用四重療法可允許殺死血液(青蒿素衍生物)、消化道(小蘖鹼)及肝臟(伯胺喹)中之寄生蟲。根據本發明之四重療法允許向罹患腦型瘧疾之患者快速投藥。由於組合療法由三重組分加上伯胺喹構成，新穎組合療法可一般稱為TriAct Plus療法。

使用此療法，不需要測定個體具有何種類型之瘧疾(腦型、併發型、非併發型、非腦型)或物種特異性，從而使治療延遲最小化。儘管存在若干用於診斷瘧疾之診斷性實驗室檢驗，諸如顯微法(薄及厚塗片)或瘧疾寄生蟲血塗片(BSMP)、螢光顯微法、寄生蟲抗原之偵測、聚合酶鏈反應、流動式細胞測量術及快速診斷測試套組，但此等檢驗在世界的某些地區可能未必總是可用的及/或可能導致開始治療之延遲增加，直至測試已進行且經分析。本發明使進行該等測試之需要最小化。另外，根據本發明之四重療法可允許治療罹患由惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲及三日瘧原蟲及可能的諾氏瘧原蟲中之一或多者引起之瘧疾的個體。藉由舌下噴霧投予第一組成物不僅允許藥物快速進入患者身體，且亦允許遞送至可能無法經由丸劑接受劑量之患者且消除與使用針相關之任何問題(亦即安全性，棄置)。第二及第三組成物之後續給藥確保寄生蟲在血液及消化道中均被殺死，從而消除復發。第四組成物之給藥確保寄生蟲於肝臟中被殺死，從而消除復發。

青蒿素及青蒿素衍生物

青蒿素具有3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氫-3,6,9-三甲基-3,12-環氧基-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧呯-10(3H)-酮之IUPAC名稱，且亦稱為Qinhaosu，其為一種來源於已知具有抗病毒活性之中國草本植物黃花蒿之天然產品，參見Efferth等人The Antiviral Activities of Artemisinin and Artesunate.Clin.Inf.Dis.2008：47：804-11。其具有以下化學結構：

青蒿素為含有不尋常的過氧化物橋鍵之倍半萜內酯。咸信此過氧化物負責藥物之作用機制。已知的其他具有該過氧化物橋鍵之天然化合物極少，參見Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs」.Education in Chemistry.2006年7月.http：//www.rsc.org/Education/EiC/issues/2006July/Artemisinin.asp。其廣泛用於治療瘧疾，尤其與其他藥物，諸如甲氟喹(ASMQ)、苯芴醇(諸如以商標名Coartem銷售)、氨酚喹(諸如以商標名Camoquin、Flavoquine、ASAQ銷售)、哌喹(諸如以商標名Duo-Cotecxin銷售)、青蒿素及咯萘啶(諸如以商標名Pyramax銷售)組合。青蒿素衍生物典型地用作生物學活性代謝物二氫青蒿素之前藥，二氫青蒿素在寄生蟲位於紅血球內部之階段期間為活性的。咸信青蒿素衍生物殺死寄生蟲之機制係經由擾亂瘧疾寄生蟲中之氧化還原穩定起作用。因此，該等組成物可包括寄生蟲食物泡中之自由基生產及寄生蟲鈣ATP酶之抑制。青蒿素之關鍵優勢為針對包括傳播性配子母細胞之所有紅血球階段之寄生蟲之快速作用，引起快速臨床效益及減少之瘧疾傳播，參見Rosenthal,Artesunate for Treatment of Severe Falciparum Malaria,N.Engl J Med 2008,358：1829-1836。

青蒿素之一個缺點為其不佳物理特性，導致不佳生物可用性，從而限制其有效性。舉例而言，化合物微溶於水或油中且因此不易於由胃腸道吸收。因此，已開發許多半合成衍生物，包括青蒿琥酯(水溶性：經口、經直腸、肌肉內或靜脈內使用)、蒿甲醚(脂溶性：經口、經直腸或肌肉內使用)二氫青蒿素、蒿醚林酸、青蒿醇及蒿乙醚。因此，青蒿素衍生物包括(但不限於)青蒿琥酯、二氫青蒿素、二氫青蒿素半琥珀酸酯、二氫青蒿素琥珀酸酯、青蒿琥鈉、青蒿琥酯之穩定形式、青蒿琥鈉之穩定形式、如美國專利7,098,242中所述之二氫青蒿烯二聚體、如美國專利7,071,226中所述之胺基官能化1,2,4-三

、如美國專利6,984,640中所述之青蒿素內過氧化物、如美國專利6,906,205中所述之螺及二螺1,2,4-三氧雜環戊烷抗瘧疾藥、如美國專利6,906,098中所述之混合類固醇1,2,4,5-四

化合物、如美國專利6,750,356中所述之蒿乙醚、如美國專利6,737,438中所述之經取代1,2,4-三

、如美國專利6,685,972中所述之黃花蒿提取物、如美國專利6,683,193中所述之蒿甲醚、如美國專利6,649,647中所述之基於青蒿素之三

衍生物、如U.S.RE38,117中所述之三

二聚體化合物、如美國專利6,461,603中所述之蒿醚林酸之共軛物、如美國專利6,346,631中所述之來自二氫青蒿素之蒿乙醚、如美國專利6,306,896中所述之青蒿素或青蒿烯衍生物、如美國專利6,160,004中所述之C-10碳取代青蒿素樣三

化合物、如美國專利6,136,847中所述之水溶性三

、如美國專利6,127,405中所述之α蒿乙醚、如美國專利5,856,351中所述之青蒿素二聚體、如美國專利5,225,562中所述之(+)-脫氧青蒿素及(+)-脫氧青蒿素之類似物及如美國專利5/225,427中所述之二氫青蒿素之10取代醚衍生物，以及其鹽或其其他衍生物，如熟習此項技術者所已知。

蒿甲醚為來源於青蒿素之二氫青蒿素之甲基-醚衍生物。其具有(+)-(3-α,5a-β,6-β,8a-β,9-α,12-β,12aR)-十氫-10-甲氧基-3,6,9-三甲基-3,12-環氧基-12H-吡喃并(4,3-j)-1,2-苯并二氧呯之IUPAC化學名稱，具有以下化學式：

已知蒿甲醚針對若干引起瘧疾之寄生蟲之血液裂殖體有效，且用作ACT藥物。

青蒿琥酯，亦稱為二氫青蒿素半琥珀酸酯及其鹽，具有3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-十氫-3,6,9-三甲基-3,12-環氧基-12H-吡喃并(4,3-j)-1,2苯并二氧呯-10-醇氫琥珀酸酯之IUPAUC化學名稱，具有以下化學式：

青蒿琥酯主要用作用於瘧疾之療法。

青蒿素、青蒿素鹽及衍生物之劑量

青蒿素、青蒿素鹽及衍生物之口服劑量範圍在每天投予一至三次之每劑量約1mg至約1,500mg之間。更佳地，若每天服用一至三次，則青蒿素、青蒿素鹽及衍生物之口服劑量範圍在每劑量約20mg至約250mg之間。最佳地，青蒿素、青蒿素鹽及衍生物之口服劑量範圍在每天服用一至三次之每劑量約40mg至約100mg之間。

小蘖鹼、其鹽及小蘖鹼衍生物

小蘖鹼為來自異喹啉生物鹼之原小蘖鹼群之四級銨鹽。其具有(5,6-二氫-9,10-二甲氧基苯并[g]-1,3-苯并二氧雜環戊[5,6-a]喹嗪)之IUPAC名稱，具有以下化學式：

其發現於以下多種植物種中：小蘖屬(例如冬青葉小蘖(Berberis aquifolium)(俄勒岡葡萄)、刺小蘖(Berberis vulgaris/Barberry)及具芒小蘖(Berberis aristata)(樹薑黃))以及其他植物科，包括(但不限於)白毛茛(Hydrastis canadensis/Goldenseal)、黃檗(Phellodendron amurense/Amur Cork Tree/Huang Bai/Huang Po/Po Mu)及黃連(Coptis chinensis/Chinese Goldthread/Huang-Lian/Huang-Lien)，及心葉青牛膽(Tinospora cordifolia)，及在較小程度上，薊罌粟(Argemone mexicana/Prickly Poppy)及花菱草(Eschscholzia californica/Californian Poppy)、黃連解毒湯(Rhizoma coptidis Huanglian Jiedu decoction)、三黃瀉心湯(San-Huang-Xie-Xin-Tang)、夏天無(Xietianwu)、葛根芩連(Gegen Quinlian)及石竹(Shizhu)。小蘖鹼主要分離自根、根莖、莖及莖皮。小蘖鹼已在印度阿育吠陀醫學及中醫學中用於醫療用途，且最近已測試在腹瀉、前列腺癌及糖尿病中之抗細菌活性及用途。其一般視為無毒的且不顯示遺傳毒性活性。

根據本發明，小蘖鹼、小蘖鹼衍生物或其鹽可包括(但不限於)小蘖鹼生物鹼、小蘖鹼(berberine base)、鹽酸小蘖鹼(berberinehydrochloride)、小蘖鹼(berberine)、小檗紅鹼(berberrubine)、異種荷包牡丹鹼(coreximine)、四氫巴馬汀(tetrahydropalmatine)、藥根鹼(jatrorrhizine)、13-氯化小檗浸鹼(13-hydroxyberberine chloride)、甲氧檗因(coralyne)、氯化甲氧檗因、7,8-二氫-13-甲基小蘖鹼、小蘖鹼丙酮、13-烯丙基小蘖鹼、巴馬汀(palmatine)、13-苯甲基小蘖鹼、四氫小蘖鹼、四氫原小蘖鹼8-氰基二氫小蘖鹼、二聚原小蘖鹼生物鹼、去甲基化原小蘖鹼生物鹼、四級原小蘖鹼生物鹼、原小蘖鹼及原小蘖鹼生物鹼、小蘖鹼之鹽，包括鹽酸小蘖鹼、氯化小檗鹼、硫酸小蘖鹼、單寧酸小蘖鹼及熟習此項技術者已知之其他鹽。

小蘖鹼、其鹽及衍生物之劑量範圍

小蘖鹼之口服劑量範圍為以每天兩至三次之單次劑量投予之約50mg至約1,500mg，每天不超過4,500mg。更佳地，小蘖鹼之劑量為約100mg至約1,000mg，以每天不超過3,000mg之單次人類劑量，每天服用一至三次。小蘖鹼之單次劑量之最佳劑量範圍為約200至約500mg，每天服用一至三次。

伯胺喹及其鹽

伯胺喹為具有針對間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲之紅血球外階段及針對惡性瘧原蟲之初級紅血球外階段之高度活性的8-胺基喹啉抗原蟲藥劑。伯胺喹亦具有針對瘧原蟲，尤其惡性瘧原蟲之配子母細胞之高度活性。其具有以下化學式：

伯胺喹易於自胃腸道吸收且充分分佈至身體組織中。峰值血漿濃度出現於給藥之後約1至3小時，接著快速減小，報導之消除半衰期為3至6小時。伯胺喹在肝臟中快速代謝，其主要代謝物為羧基伯胺喹。根據本發明，組成物之較佳形式為其鹽衍生物，較佳磷酸鹽磷酸伯胺喹。若基於體重，則磷酸伯胺喹可以每公斤按mg計0.5-0.75之劑量之錠劑形式經口給予。若基於年齡，則磷酸伯胺喹可以15-45mg之日劑量以單次劑量投藥形式且持續14天以每天7.5至15毫克給予。磷酸伯胺喹之劑量及投藥可取決於由於瘧原蟲物種之類型的所需治療而變化。

表1：非併發型瘧疾(惡性瘧原蟲/三日瘧原蟲)之遞送排程：磷酸伯胺喹15mg/錠劑

在第1至3天投予蒿甲醚、青蒿琥酯及小蘖鹼之後，可在第4天以單次劑量形式投予個體磷酸伯胺喹。

在第1至3天投予蒿甲醚、青蒿琥酯及小蘖鹼之後，可在第4至17天投予個體磷酸伯胺喹。

藉由以下非限制性實施例進一步描述本發明。以下實施例說明投予途徑及組成物形式之具體實例，儘管為較佳具體實例。儘管描述較佳形式及/或途徑，但可存在其他形式，諸如(但不限於)錠劑、膠囊、囊劑、丸劑、凝膠蓋、糖衣錠、分散液、懸浮液、溶液/糖漿、顆粒、珠粒、經皮貼片、凝膠、散劑、丸粒、乳劑、口含錠、乳膏、糊劑、硬膏劑、洗劑、盤劑、栓劑；用於經鼻或經口投予之液體噴霧、用於吸入之乾燥散劑或氣溶膠化調配物、用於膀胱內投予之組成物及調配物。亦可開發用於吸入、經口、經直腸、經陰道、非經腸、局部、經皮、經肺、鼻內、頰內、經眼、鞘內、靜脈內或任何其他投予途徑之組成物。

本發明之劑型可包括立即釋放或控制釋放形式。各組成物可藉由熟習此項技術者已知之程序調配及製造，且可包括100%組成物或一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或醫藥學上可接受之載劑之混合物。

對於使用舌下噴霧劑，液體蒿甲醚可使用例如如美國專利6,861,066中所述之微流體化方法製備為噴霧形式。蒿甲醚噴霧可製備為舌下奈米噴霧。

本發明進一步描述一種替代性舌下噴霧，基於蒿甲醚之補充物及/或醫藥組成物，一種製造改良之基於蒿甲醚之補充物及/或醫藥組成物之方法及其用於遞送至有需要的個體之用途。補充物及/或醫藥組成物含有諸如青蒿素衍生物之活性化合物、降低在向個體投予時之過敏反應風險之載劑及黏膜吸收增強劑。在一個較佳具體實例中，舌下噴霧補充物及/或醫藥組成物包括蒿甲醚，醫藥學上非過敏原性可接受載劑，諸如中性油，包括(但不限於)橄欖油(獲自油橄欖(Olea europaea)之果實)及諸如苯紮氯銨之四級銨鹽，其充當黏膜吸收增強劑。

本發明包括改良之蒿甲醚補充物及/或醫藥組成物，其使用可降低在向對基於食物之過敏敏感的個體投予時之過敏反應風險之載劑。儘管用於治療瘧疾中之青蒿素及青蒿素衍生物為此項技術中已知的，但該等組成物係使用花生(arachis/peanut)油製備。使用此類油呈現與需要在口腔(諸如嘴)內遞送之任何補充物或藥理學投予途徑有關的問題，從而需要活性成分經由舌下組織擴散至循環系統中。作為罹患食物誘導性過敏反應之彼等個體之常見觸發劑，使用花生油作為舌下噴霧之載劑增加嚴重損傷及甚至死亡之風險。

為使潛在過敏反應之風險最小化，根據本發明之補充物及/或醫藥組成物使用橄欖油作為蒿甲醚之載劑，因為不存在已知的口服時對於橄欖油之過敏性的情況。

黏膜吸收增強劑：四級銨鹽可用於形成補充物及/或醫藥組成物。該等四級銨鹽包括通常使用且視為對於人類使用安全之彼等四級銨鹽。該等化合物典型地為四取代銨鹽，其中取代基較佳為藉由N--C鍵連接至氮之烴化合物，且選自由以下組成之群：經取代及未經取代、飽和及不飽和、脂族及芳族及分支鏈及正鏈基團。在所有情況下，氮原子為五價的且位於分子之帶正電部分中，因此四級銨鹽為陽離子電解質。

較佳地，本發明之黏膜吸收增強劑為苯紮氯銨，亦稱為烷基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲基(苯基甲基)、四級銨氯化物、Ammonyx及Roccal。苯紮氯銨具有以下化學式：

苯紮氯銨以來自多種來源之適合形式市售，包括Sigma Aldrich Chemical公司。苯紮氯銨以可有效充當膜增強劑以及防腐劑之量使用。苯紮氯銨可以按組成物之重量計約0.001重量%與約0.1重量%之間，且較佳約0.005%與約0.05%之間，且更佳按組成物之重量計0.007%之最終濃度使用。

表5-9提供噴霧根據本發明之蒿甲醚補充物及/或醫藥組成物之各種說明性實例。

製備舌下蒿甲醚噴霧，單次劑量80mg之方法之實施例

為製備蒿甲醚舌下噴霧，獲得粉末狀蒿甲醚。在製備單次噴霧劑量中，將700mL特級初榨橄欖油在一公升燒杯中加熱至130度。將橄欖油冷卻至70度。一旦處於70度，添加80公克蒿甲醚粉末。將80公克蒿甲醚粉末在連續攪拌下緩慢添加至冷卻之橄欖油中直至粉末溶解，形成澄清溶液。在連續攪拌下向呈溶液形式之蒿甲醚中添加0.7ml 10%苯紮氯銨。使蒿甲醚溶液冷卻至室溫。使用HPLC驗證蒿甲醚之濃度。

較佳地，上文所述之蒿甲醚溶液封裝於單次劑量遞送系統中，諸如如美國專利第6,126,038號中所述之霧化噴射泵，其中患者可輕易地將組成物噴射至所需位置，亦即舌下，直至瓶完全排空。

治療方案

實施例1：治療罹患由寄生蟲介導之疾病的個體之方法。

治療罹患由寄生蟲，較佳引起瘧疾之瘧原蟲寄生蟲介導之疾病的個體之方法包含以下步驟：(1)向哺乳動物，較佳人類投予第一組成物，第一組成物包含治療有效量之青蒿素衍生物，較佳每劑量50-80mg、較佳60mg之蒿甲醚，(2)向哺乳動物投予第二組成物，第二組成物包含治療有效量之第二青蒿素衍生物，第二青蒿素衍生物不同於第一組成物，且較佳為青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之衍生物，以每個別劑量1mg-1500mg，較佳每劑量約20mg至約250mg每天投予三次，且最佳以每劑量約40mg至約100mg每天投予三次；及(3)向哺乳動物投予第三組成物，第三組成物包含治療有效量之小蘖鹼或其醫藥學上可接受之衍生物，以每個別劑量1mg至約1500mg，特定言之每劑量約100mg至約1000mg每天三次，且更特定言之每劑量約200mg至約400mg每天兩至三次，及(4)向哺乳動物投予第四組成物，第四組成物包含治療有效量之伯胺喹或其醫藥學上可接受之衍生物，若劑量由年齡決定，則以每天約7mg至約45mg，或持續一天，或至多14天且較佳14天之時段，及若劑量由體重決定，則以每天每公斤體重約0.5-0.75mg或持續一天，或至多14天且較佳14天之時段。

以下描述一種說明性，但較佳之遞送治療排程：第1天：遞送蒿甲醚-單次劑量。遞送青蒿琥酯及小蘖鹼錠劑，劑量視使用者年齡及/或體重而定，每隔12小時。

第2天：遞送青蒿琥酯及小蘖鹼錠劑，劑量視使用者年齡及/或體重而定，每隔24小時。

第3天：遞送青蒿琥酯及小蘖鹼錠劑，劑量視使用者年齡而定，每隔24小時。

第4天：遞送青蒿琥酯及小蘖鹼錠劑，劑量視使用者年齡而定，每隔24小時。根據使用者年齡或體重，遞送伯胺喹錠劑，投予可僅在第5天或持續14天之時段每天投予。

第5-17天：必要時，根據使用者年齡或體重，遞送伯胺喹錠劑

實施例2：使用舌下遞送之蒿甲醚溶液治療患有寄生蟲感染之超過165磅(75Kg)之成年人：瘧疾。

治療罹患瘧疾(包括急性、慢性或腦型瘧疾)的個體之方法包含以下步驟：(1)向成年哺乳動物，較佳人類投予第一組成物，第一組成物包含治療有效量之蒿甲醚；(2)向成年哺乳動物投予第二組成物，第二組成物包含治療有效量之青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之衍生物；(3)向成年哺乳動物投予第三組成物，第三組成物包含治療有效量之小蘖鹼或其醫藥學上可接受之衍生物；及(4)向成年哺乳動物投予第四組成物，第四組成物包含治療有效量之伯胺喹或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽。

在一個較佳具體實例中，治療方法可藉由使用包含以下之套組促進：呈單次劑量單元噴霧瓶形式之含有蒿甲醚溶液之舌下噴霧、含有青蒿琥酯錠劑之第一封包、含有小蘖鹼錠劑之第二封包及含有伯胺喹或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽之第三封包。罹患包括急性、慢性或腦型瘧疾之瘧疾的超過165磅(75Kg)之成年人藉由投予第一速效劑量之蒿甲醚開始根據本發明之方法。蒿甲醚使用每瓶含有60mg蒿甲醚溶液之舌下噴霧瓶遞送至個體。使用噴霧提供優於可注射形式之以下優勢：提供一種容易投予、不需要經培訓之醫療專業人員(諸如醫生或護士)且避免與針相關之問題(諸如對於諸如HIV或C型肝炎之擴散疾病之擔憂及恰當拋棄)之遞送方法。另外，舌下藥物遞送，特定言之噴霧允許活性成分之吸收改良且生物可用性增強。

在使用中，使用者僅將瓶自運輸/遞送封裝移出且移動任何安全性特徵，諸如包裝外部的固定至瓶之任何保護封套。在自噴霧瓶移除密封部分之後，成年個體提昇其舌部且將具有蒿甲醚溶液之噴霧瓶泵送至口中，因此溶液遞送至舌下區域。瓶保持於該位置直至瓶之內含物完全遞送至舌下區域。液體較佳在舌下保持預定時段，較佳30秒。隨後吞咽保留於使用者口中之任何液體。在等待預定時段，諸如1分鐘至1小時且更佳30分鐘之後，使用者經第一個12小時投予包含一定劑量之青蒿琥酯之第二組成物，諸如3×50mg錠劑，接著在接下來的12小時投予重複劑量(每天300mg)。使用者隨後每隔24小時服用2份錠劑(100mg)，再持續3天。使用者經第一個12小時投予包含一定劑量之小蘖鹼之第三組成物，諸如2×400mg錠劑，接著在接下來的12小時投予重複劑量(每天1600mg)。使用者隨後每隔24小時服用2份錠劑(800mg)，再持續3天。或者，第二及第三組成物可與第一組成物同時投予。使用者亦投予第四組成物，其包含一定劑量之伯胺喹或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽，較佳磷酸伯胺喹。較佳地，投予伯胺喹或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽在治療之第4天進行且根據以下以單次劑量形式給予：伯胺喹，以按重量計每公斤按mg計0.75之單次劑量向患者投予，以1次一天投藥形式。若個體體重為未知的，則根據基於年齡之劑量投予每錠劑15mg之伯胺喹錠劑。對於12歲或更年長個體，3份伯胺喹錠劑作為單次劑量投藥給予。視需要及/或瘧原蟲種之類型而定，可在第4天至第17天持續總共14天向個體給予多次劑量。對於持續14天之時段投予伯胺喹，若個體體重為已知的，則使用每公斤體重按mg計0.5來投予伯胺喹，持續14天。若個體體重為未知的，則根據基於年齡之劑量投予每錠劑15mg之伯胺喹錠劑。對於12歲或更年長個體，每天投予1份伯胺喹錠劑，持續14天。

較佳地，治療罹患瘧疾的個體之方法藉由第一、第二、第三及第四組成物在不鑑別感染個體之瘧原蟲物種的情況下遞送至該經感染個體之程序進行。治療罹患瘧疾的個體之方法包括合併之藥物自患者清除所有形式之瘧原蟲之步驟。

實施例3：使用舌下遞送之蒿甲醚溶液治療罹患寄生蟲感染之66磅(30kg)-165磅(75Kg)成年人：瘧疾。

在一個較佳具體實例中，治療方法可藉由使用包含以下之套組促進：呈單次劑量單位噴霧瓶形式之含有蒿甲醚溶液之舌下噴霧、含有青蒿琥酯錠劑之第一封包及含有小蘖鹼錠劑之第二封包。罹患包括急性、慢性或腦型瘧疾之瘧疾的66(30Kg)-165磅(75Kg)之成年人藉由投予第一速效劑量之蒿甲醚開始根據本發明之方法。蒿甲醚使用每瓶含有60mg蒿甲醚溶液之舌下噴霧瓶遞送至個體。使用者僅將瓶自運輸/遞送封裝移出且移動任何安全性特徵，諸如包裝外部的固定至瓶之任何保護封套。在自噴霧瓶移除密封部分之後，成年個體提昇其舌部且將具有蒿甲醚溶液之噴霧瓶泵送至口中，因此溶液遞送至舌下區域。瓶保持於該位置直至瓶之內含物完全遞送至舌下區域。液體較佳在舌下保持預定時段，較佳30秒。隨後吞咽保留於使用者口中之任何液體。在等待諸如1分鐘至1小時且更佳30分鐘之預定時段之後，使用者經第一個12小時投予包含一定劑量之青蒿琥酯之第二組成物，諸如2×50mg錠劑，接著在接下來的12小時投予重複劑量(每天200mg)。使用者隨後每隔24小時服用1份錠劑(50mg)，再持續3天。使用者經第一個12小時投予包含一定劑量之小蘖鹼之第三組成物，諸如1×400mg錠劑，接著在接下來的12小時投予重複劑量(每天800mg)。使用者隨後每隔24小時服用1份錠劑(400mg)，再持續3天。或者，第二及第三組成物可與第一組成物同時投予。使用者亦投予包含一定劑量之伯胺喹或其衍生物或鹽，較佳磷酸伯胺喹之第四組成物。較佳地，投予伯胺喹在治療之第4天進行且根據以下以單次劑量形式給予：伯胺喹，以按重量計每公斤按mg計0.75之單次劑量向患者投予，以1次一天投藥形式。若個體體重為未知的，則根據基於年齡之劑量投予每錠劑15mg之伯胺喹錠劑。對於12歲或更年長個體，3份伯胺喹錠劑作為單次劑量投藥給予。視需要及/或瘧原蟲物種之類型而定，可在第4天至第17天持續總共14天向個體給予多次劑量。對於持續14天之時段投予伯胺喹，若個體體重為已知的，則使用每公斤體重按mg計0.5來投予伯胺喹，持續14天。若個體體重為未知的，則根據基於年齡之劑量投予每錠劑15mg之伯胺喹錠劑。對於12歲或更年長個體，每天投予1份伯胺喹錠劑，持續14天。

較佳地，治療罹患瘧疾的個體之方法藉由第一、第二、第三及第四組成物在不鑑別感染個體之瘧原蟲物種的情況下遞送至該經感染的個體之程序進行。治療罹患瘧疾的個體之方法包括合併之藥物自患者清除所有形式之瘧原蟲之步驟。

實施例4：使用舌下遞送之蒿甲醚溶液治療罹患寄生蟲感染之33磅(15kg)-66磅(30Kg)人類兒童：瘧疾。

對於罹患包括急性、慢性或腦型瘧疾之瘧疾的33磅(15kg)至66磅(30Kg)之間的範圍內的兒童或個體，治療與實施例3中關於組成物1-3所述相同。使用者亦投予包含一定劑量之伯胺喹或其衍生物或鹽，較佳磷酸伯胺喹之第四組成物。較佳地，投予伯胺喹在治療之第4天進行且根據以下以單次劑量形式給予：伯胺喹，以按重量計每公斤按mg計0.75之單次劑量向患者投予，以1次一天投藥形式。若個體體重為未知的，則根據基於年齡之劑量投予每錠劑15mg之伯胺喹錠劑。對於7歲與11歲之間的個體，以單次劑量投藥形式給予2份伯胺喹錠劑。對於4歲與6歲之間的個體，以單次劑量投藥形式給予1份伯胺喹錠劑。視需要及/或瘧原蟲物種之類型而定，可在第4天至第17天持續總共14天向個體給予多次劑量。對於持續14天之時段投予伯胺喹，若個體體重為已知的，則使用每公斤體重按mg計0.5來投予伯胺喹，持續14天。若個體體重為未知的，則根據基於年齡之劑量投予每錠劑15mg之伯胺喹錠劑。對於7歲與11歲之間的個體，每天投予3/4份伯胺喹錠劑，持續14天。對於4歲與6歲之間的個體，每天投予1/2份伯胺喹錠劑，持續14天。

實施例5：使用舌下遞送之蒿甲醚溶液治療罹患寄生蟲感染之至多3歲之33磅(15kg以下)之嬰兒及幼童：瘧疾。

對於罹患包括急性、慢性或腦型瘧疾之瘧疾的至多3歲之33磅(15kg以下)之嬰兒及幼童，治療與實施例4類似。遞送至使用者之劑量包括使用每瓶含有60mg蒿甲醚溶液之舌下噴霧瓶遞送之蒿甲醚，每劑量25mg青蒿琥酯，經第一天每隔12小時1劑量(每天總共50mg)，接著持續三天每天1劑量(25mg)，及經第一天每隔12小時1×200mg小蘖鹼劑量(每天總共400mg)，接著持續三天每天1劑量(200mg)。對於嬰兒及幼童，錠劑可經磨碎且與允許遞送至使用者之液體，諸如牛奶、果汁及糖漿混合。使用者亦投予包含一定劑量之伯胺喹或其衍生物或鹽，較佳磷酸伯胺喹之第四組成物。較佳地，投予伯胺喹在治療之第4天進行且根據以下以單次劑量形式給予：伯胺喹，以按重量計每公斤按mg計0.75之單次劑量向患者投予，以1次一天投藥形式。若個體體重為未知的，則根據基於年齡之劑量投予每錠劑15mg之伯胺喹錠劑。對於1歲與3歲之間的個體，以單次劑量投藥形式給予1/2份伯胺喹錠劑。視需要及/或瘧原蟲種之類型而定，可在第4天至第17天持續總共14天向個體給予多次劑量。對於持續14天之時段投予伯胺喹，若個體體重為已知的，則使用每公斤體重按mg計0.5來投予伯胺喹，持續14天。若個體體重為未知的，則根據基於年齡之劑量投予每錠劑15mg之伯胺喹錠劑。對於1歲與3歲之間的個體，每天投予1/2份伯胺喹錠劑，持續14天。

實施例6：使用可注射遞送之蒿甲醚溶液蒿甲醚溶液治療罹患寄生蟲感染的個體：瘧疾。

治療罹患瘧疾的個體之方法包含以下步驟：(1)向哺乳動物，較佳人類投予第一組成物，第一組成物包含治療有效量之蒿甲醚；(2)向哺乳動物投予第二組成物，第二組成物包含治療有效量之青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之衍生物；(3)向哺乳動物投予第三組成物，第三組成物包含治療有效量之小蘖鹼或其醫藥學上可接受之衍生物；及(4)及向哺乳動物投予第四組成物，第四組成物包含治療有效量之伯胺喹或其醫藥學上可接受之衍生物或鹽，較佳磷酸伯胺喹。

對診斷患有由所有四種類型瘧原蟲物種引起之瘧疾的個體使用TriAct療法之研究。

藉由直接顯微法確診患有瘧疾病例之兩百二十(220)名個體經登記且隨機分為兩組：A組，使用世界衛生組織(WHO)指導原則之物種特異性標準護理，及B組，TriAct Plus療法。兩組中之患者均使用臨床及實驗室參數評估以進行比較。使用之標準護理係基於關於治療瘧疾之WHO標準及菲律賓衛生部(Philippines Department of Health)指南：誘導非併發型惡性瘧原蟲瘧疾，蒿甲醚-苯芴醇(AL)(20/120mg)組合；誘導非併發型惡性瘧原蟲，硫酸奎寧與四環素或多西環素或克林達黴素組合；誘導非併發型間日瘧原蟲/卵形瘧原蟲，氯喹，150mg；誘導非併發型三日瘧原蟲，氯喹，150mg；誘導混合感染(惡性瘧原蟲及間日瘧原蟲)，蒿甲醚-苯芴醇(AL)(20/120mg)組合；誘導混合感染(惡性瘧原蟲及三日瘧原蟲，蒿甲醚-苯芴醇(AL)(20/120mg)；誘導混合感染(三日瘧原蟲及間日瘧原蟲)，氯喹，150mg；誘導混合感染(惡性瘧原蟲及三日瘧原蟲及間日瘧原蟲)，蒿甲醚-苯芴醇(AL)(20/120mg)組合；誘導重症瘧疾，惡性瘧原蟲，奎寧IN加上蒿甲醚-苯芴醇(AL)(20/120mg)。

材料及方法

進行之研究為登記兩百二十(220)名個體之前瞻性、隨機化、對照多中心研究，該等個體分為兩組，A組，WHO標準瘧疾治療及B組，在菲律賓之若干衛生設施中之TriAct Plus療法。個體包括5歲至65歲的個體。該等個體診斷患有瘧疾病例(由所有四種類型之瘧原蟲物種引起)，藉由符合入選標準之謹慎的病史及身體檢查進行篩選。所有個體藉由直接顯微法對於瘧疾寄生蟲呈陽性。

治療罹患瘧疾的個體之方法藉由第一、第二、第三及第四組成物在不鑑別感染個體之瘧原蟲物種的情況下遞送至該經感染的個體之程序進行。

研究使用起始劑量形式之蒿甲醚(60mg溶液，呈舌下奈米噴霧)、每錠50mg之青蒿琥酯、每錠400mg之小蘖鹼及每錠15mg之伯胺喹之測試藥物組合。基於表1進行關於年齡組及體重之用法說明及劑量

封包A=青蒿琥酯

封包B=小蘖鹼

所有個體藉由測定之實際血小板計數進行初始CBC，且在非併發型及併發型瘧疾病例四天之後重複。每天進行瘧疾寄生蟲血塗片(BSMP)直至結果變為陰性。在登記後進行其他基線實驗室檢驗，如凝固時間；出血時間；凝血酶原時間(PT)；部分凝血酶原時間(PTT)；關於天冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、總膽紅素、B1、B2、血清肌酐、BUN、隨機血糖、心電圖及動脈血氣測定之血液測試且在併發型病例之後重複五天。所有個體返回以進行隨診且在第14、21及28天重複BSMP。

對所有個體進行每天評估。研究個體在TriAct療法之最後劑量之後監測至少30天。使用獨立樣品T-測試、卡方檢驗(Chi Square test)進行統計分析以使用SPSS 11.5檢驗獨立性。

結果：如由圖1至15可見，TriAer Plus療法顯示與WHO標準護理相當，說明該療法有效。瘧疾之當前治療模式僅在投予針對感染患者之特定瘧原蟲物種之恰當藥物時才有效。最常見感染為惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲感染及惡性瘧原蟲及間日瘧原蟲之混合感染。在使用標準護理時所需的適當物種鑑別為有問題且費時的。在不可獲得診斷測試之流行區域，此尤其成立。此使得治療選擇在迫切需要立即治療之情況下為困難的。TriAct Plus療法不依賴於恰當物種鑑別且可在出現第一臨床症狀，包括罹患未知原因發熱之患者時立即投予。

另外，使用經由舌下(噴霧)機制遞送蒿甲醚允許尤其在不存在非經腸形式的情況下治療併發型及嚴重形式之瘧疾。此類形式可進一步充當治療選項而與患者之意識程度(腦型瘧疾)無關，即使在最偏遠區域急需治療時亦如此。使用當前標準護理方案時缺乏此類治療選項。本申請人之方法在不犧牲血清濃度的情況下消除初次通過效應(藥物繞過肝臟，進而立即達到體循環)。最重要的是，使用TriAct Plus療法之治療無需針管且可在世界上任何地方使用。

接受TriAct Plus療法的個體未經歷任何不良反應，如典型地在使用奎寧或其衍生物之情況下觀測到的低血糖、心悸及金雞納反應(cinchonism)。亦未觀測到其他在使用傳統治療時出現的已知副作用。

結果顯示TriAct Plus療法在物種鑑別(標準護理中所需的)適當且使用恰當藥物時與標準WHO標準護理治療一樣有效。TriAct Plus療法之優勢為該方案為唯一已知通用療法，因為其並不需要鑑別引起疾病之特異性瘧原蟲物種。因此，無論該個體感染任何物種，當前TriAct Plus方案顯示為有效的。此在不可獲得快速物種鑑別或可能太晚實現此鑑別，從而延遲治療及有死亡風險之區域中為重要的。已知藉由當前標準護理方案之治療在複雜病例中，尤其在使用奎寧的情況下具有許多嚴重副作用。TriAct Plus療法表明未發生再發、再發作及復發。最後，本發明方案引起配子母細胞之清除。返回的個體中無一者在一個月時段內具有任何症狀。

治療方法可藉由使用包括任何如在整個本說明書中所描述之組分之套組促進。在所說明之具體實例中，治療方法可藉由使用套組促進，該套組包含呈包含於安瓿、注射小瓶中之單一劑量單位形式或呈具有針之個別單一預裝注射器形式之可注射蒿甲醚溶液、含有青蒿琥酯錠劑之第一封包、含有小蘖鹼錠劑之第二封包及含有伯胺喹或其衍生物或鹽，較佳磷酸伯胺喹之第三封包。個體藉由投予第一起始劑量之蒿甲醚開始根據本發明之方法。蒿甲醚以經由靜脈內或肌肉內投予途徑之注射液形式或較佳藉由舌下噴霧遞送至個體。視個別使用者之體重及年齡而定，第二、第三及第四組成物如先前於實施例2至5所述遞送。

如以上實施例中所述，本發明之組分可供應於套組中以幫助在不容易接近或建立分佈通道及/或醫療社區之區域中進行遞送及使用。根據本發明，套組可包括呈自封式泡殼封裝、拉鏈封裝、自立袋、箔袋形式之安全遞送封裝，其包括單次使用噴霧瓶及青蒿琥酯及小蘖鹼之一天、兩天、三天、四天、五天以上封裝及伯胺喹之一天及十四天封裝。若使用可注射蒿甲醚，則可包括針、注射器、注射瓶或具有加帽針之預裝注射器。套組較佳含有關於恰當使用及儲存套組組分之說明及/或任何其他說明書。

本說明書中提及之所有專利及公開案表明熟習本發明所屬之技術者之水平。所有專利及公開案以引用方式併入，其程度如同各個別公開案專門且單獨指定為以引用方式併入。

應理解，儘管說明本發明之某一形式，但其不限於本文中描述及顯示之特定形式或配置。熟習此項技術者將顯而易見的是可在不背離本發明之範疇的情況下作出各種變化且本發明不視為限於本說明書及本文中包括之任何附圖/圖式中所顯示及描述之內容。

熟習此項技術者將易於理解本發明非常適合於實施該等目標及獲得所提及以及其中固有之目標及優勢。本文中所描述之具體實例、方法、程序及技術當前表示較佳具體實例，意欲為例示性的且不欲作為對範疇之限制。熟習此項技術者將發現包含於本發明之精神內且由隨附申請專利範圍之範疇涵蓋之其中之變化及其他用途。儘管已結合特定較佳具體實例描述本發明，但應理解所主張之本發明不應不當地限於該等特定具體實例。實際上，熟習此項技術者顯而易見的對於所描述之實施本發明之模式之各種修改意欲屬於以下申請專利範圍之範疇內。

Claims

一種組成物之用途，其係用於製備用於治療罹患瘧疾的個體之醫藥品，其包含：第一組成物，該第一組成物包含舌下投予治療有效量之噴霧形式的蒿甲醚(artemether)或其醫藥學上可接受之鹽；第二組成物，該第二組成物包含治療有效量之青蒿琥酯(artesunate)或其醫藥學上可接受之鹽；第三組成物，該第三組成物包含治療有效量之小蘖鹼(berberine)或其醫藥學上可接受之鹽；及第四組成物，該第四組成物包含治療有效量之伯胺喹(primaquine)或其醫藥學上可接受之鹽，其中，在以下的天數中，將該蒿甲醚或其醫藥學上可接受之鹽、該青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽、該小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽和該伯胺喹或其醫藥學上可接受之鹽組合使用以作為投予至罹患或疑似罹患由以下一或多者所引起的瘧疾之個體的醫藥品：惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)及諾氏瘧原蟲(Plasmodium knowlesi)：在第一天，使用蒿甲醚作為初始單一劑量以奈米噴霧遞送至該個體的舌下區域，在使用該蒿甲醚後，使用青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽和小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽以遞送其治療有效量的第一劑量和第二劑量，該第二劑量係在該第一劑量遞送12小時之後遞送，該青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽和該小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽的第一劑量或第二劑量係各基於該個體的體重或年齡；在第二天，使用該青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽和小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽以投予該個體治療有效量之該青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽和小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽的第三劑量，該第三劑量係基於該個體的體重或年齡；在第三天，使用該青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽和小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽以投予該個體治療有效量之該青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽和小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽的第四劑量，該第四劑量係基於該個體的體重或年齡；在第四天，使用該青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽和小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽以投予該個體治療有效量之該青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽和小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽的第五劑量，該第五劑量係基於該個體的體重或年齡，使用伯胺喹或其醫藥學上可接受之鹽以投予該個體治療有效量之該伯胺喹或其醫藥學上可接受之鹽的第一劑量，該伯胺喹的第一劑量係基於該個體的體重或年齡；及在第四天之後，若有需要，在1天和14天之間的期間，使用伯胺喹以投予額外的治療有效量之伯胺喹或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該舌下噴霧包含黏膜吸收增強劑。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該第二組成物、該第三組成物及該第四組成物係經由經口途徑遞送。
如申請專利範圍第3項之用途，其中該第二組成物、該第三組成物及該第四組成物呈丸劑、錠劑或膠囊形式。
一種用於向罹患疾病的個體投予複數種組成物之套組，其包含：第一組成物，該第一組成物包含治療有效量之蒿甲醚或其醫藥學上可接受之鹽；第二組成物，該第二組成物包含治療有效量之青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽；第三組成物，該第三組成物包含治療有效量之小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及第四組成物，該第四組成物包含治療有效量之伯胺喹或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第5項之用於向罹患疾病的個體投予複數種組成物之套組，其中該蒿甲醚為噴霧。
如申請專利範圍第5項之用於向罹患疾病的個體投予複數種組成物之套組，其中該蒿甲醚呈可注射形式。
如申請專利範圍第7項之用於向罹患疾病的個體投予複數種組成物之套組，其中該蒿甲醚預裝載至注射器中。
如申請專利範圍第8項之用於向罹患疾病的個體投予複數種組成物之套組，其中該第二組成物、該第三組成物及該第四組成物呈預裝填劑量形式。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該伯胺喹鹽為磷酸伯胺喹。
如申請專利範圍第5項之用於向罹患疾病的個體投予複數種組成物之套組，其中該伯胺喹鹽為磷酸伯胺喹。
一種組成物之用途，其係用於製備用於治療瘧疾的醫藥品，其包含：第一組成物，該第一組成物包含治療有效量的蒿甲醚或其醫藥學上可接受之鹽，其中該蒿甲醚係經由噴霧舌下投予至個體的舌下區域；第二組成物，該第二組成物包含治療有效量的青蒿琥酯或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量；第三組成物，該第三組成物包含治療有效量之小蘖鹼或其醫藥學上可接受之鹽；及第四組成物，該第四組成物包含治療有效量之伯胺喹或其醫藥學上可接受之鹽，其中以單一劑形式將該蒿甲醚舌下投予至罹患或疑似罹患由以下一或多者所引起的瘧疾之個體：惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)及諾氏瘧原蟲(Plasmodium knowlesi)，其中在投予該蒿甲醚之後，投予該青蒿琥酯、小蘖鹼和伯胺喹。