CZ285000B6

CZ285000B6 - Antiemetické kompozice

Info

Publication number: CZ285000B6
Application number: CZ942907A
Authority: CZ
Inventors: Raphael Mechoulam; Avraham Abrahamov
Original assignee: Yissum Research Development Company Of The Hebrew University In Jerusalem; Rapaport Erich
Priority date: 1992-06-02
Filing date: 1993-05-27
Publication date: 1999-04-14
Also published as: HU9403480D0; IL102082A0; AU4318793A; CZ290794A3; JPH08500336A; US5605928A; CA2136977A1; WO1993024125A1; HUT70213A; IL102082A

Abstract

Antiemetická kompozice pro použití v souvislosti s onkologickou chemoterapií. Kompozice je zvláště cenná v pediatrické onkologické medicině. Učinnou složkou je .DELTA.-8-tetrahydro-kannabionl,.DELTA.-8-THC. Průměrné jednotkové dávkové formy pro použití v pediatrické medicině obsahují od asi 4 mg/m.sup.2.n. do asi 20 mg/m.sup.2.n. účinné sloučeniny. ŕ

Description

Antiemetický farmaceutický přípravek a použití účinné látky

Oblast techniky

Předložený vynález se týká antiemetických farmaceutických přípravků pro použití v humánní medicíně, a zejména v pediatrické onkologii. Léčiva jsou zvláště cenná jako antiemetika v pediatrické onkologii.

Dosavadní stav techniky

Hašiš byl používán po tisíciletí jako antiemetikum. Po identifikaci delta-9-tetrahydrokannabinolu (delta-9-THC) jako psychoaktivní složky hašiše, byl tento hodnocen jako činidlo proti zvracení. Byl shledán účinným jako antiemetikum v chemoterapii rakoviny a je v současnosti komerčně dostupný pod názvem Dronabinol. Má omezenou účinnost a chrání před zvracením a nauseou asi 20 až 30 % ošetřovaných pacientů a snižuje tyto symptomy u dalších 40 až 50 procent, u zbylých pacientů má malý nebo žádný účinek. Nej důležitějšími vedlejšími účinky jsou letargie, závratě, a v některých případech úzkost. Tyto symptomy jsou uváděny u starších pacientů, zatímco mladší procházejí zejména změnami nálad.

J. Pharm. Sci., 1972, vol. 61, str. 1106 až 1112, popisuje orální a parenterální použití složek marihuany.

Int. J. Pharmaceuties, 1988, vol. 43, str. 9 až 15, popisuje chování tetrahydrokannabinolu při permeaci kůží a to krysí a lidskou kůží in vitro.

J. Nati. Cancer Inst. 1975, vol. 55, str. 597 až 602, je základní článek pojednávající oprotirakovinové terapii na bázi kannabinoidů.

Podstata vynálezu

Vynález se týká antiemetických farmaceutických přípravků pro použití v onkologické pediatrické medicíně jako vysoce účinné antiemetické činidlo u dětí podrobujících se protirakovinové chemoterapii.

Přípravek podle vynálezu obsahuje jako aktivní složku účinné množství sloučeniny delta-8tetrahydrokannabinol vzorce (I)

(I)

Tato sloučenina je isomer delta-9-THC a byla shledána alespoň tak účinná pro zamýšlené použití jako delta-9-THC, ale měla značně snížené vedlejší účinky, zejména v pediatrické medicíně. Sloučenina delta-8-THC je značně stabilnější vůči různým chemikáliím než delta-9

- 1 CZ 285000 B6

THC a je méně náchylná k oxidaci. Dále může být snadno produkována a je méně nákladná než delta-9-THC.

Podání se provádí per os a byly připraveny různé dávkové formy.

Kompozice podle vynálezu byly zkoušeny u pacientů, hlavně dětí, před podáním různých protirakovinových léčiv. U všech těchto případů nausey a zvracení se kompozice projevily jako vysoce účinné a mající zanedbatelné nežádoucí vedlejší účinky. Pokusy se prováděly v rámci otevřeného hodnocení a výsledky indikují, že tento přípravek je tak vynikající, jak jen to je možné.

Podávaná dávka je v rozmezí od asi 5 mg do 20 mg a výhodně v rozmezí od 6 mg do asi 15 mg.

V onkologii (pediatrické) je dávka asi 4 mg/m² až asi 30 mg/m² a výhodně asi 10 až 18 mg/m²(povrchu kůže).

Bylo nalezeno, že mohou být dětem podávány dávky, které jsou větší než dávky, které způsobují výrazné vedlejší účinky u dospělých. V pediatrickém použití nebyly zaznamenány prakticky žádné významné vedlejší účinky. Dávky řádově 18 mg/m² nepůsobily nežádoucí vedlejší účinky.

Účinná složka je obecně podávána ve vehikulu jako je jedlý olej. Výhodně je účinná sloučenina z alespoň 80 % čistá.

V klinickém pokuse s 8 dětmi ve věku 3 až 13 let, s různými rakovinami krve, léčenými různými antineoplastickými léčivy, bylo podáváno 18 mg/m² v jedlém oleji, p.o. delta-8-THC dvě hodiny před antineoplastickým léčivem a opakovaně každých šest hodin z 24 hodin. Zvracení bylo úplně zabráněno se zanedbatelnými vedlejšími účinky. Takto tyto děti dostaly delta-8-THC téměř 500 krát (viz tabulka).

Pacienti a metody

Osmi dětem s různými rakovinami krve byl podáván delta-8-THC v dávce 18 mg/m² p.o. dvě hodiny před začátkem protirakovinové léčby. Léčivo bylo rozpuštěno v kukuřičném nebo olivovém oleji (6 mg/ml). Stejná dávka byla opakována každých 6 hodin po 24 hodin. Léčba každého dítěte je uvedena v tabulce. Jestliže byly vyžadovány další cykly antineoplastické terapie, byl delta-8-THC podáván stejným způsobem jak je výše uvedeno. Děti dostávají delta8-THC pouze během dnů, kdy je podáváno emetogenní léčivo.

Uvedené protokoly protirakovinového léčiva byly užity u všech pacientů.

Studie zvracení, způsobeného antineoplastickou terapií, byla provedena s 8 pacienty. Podrobnosti jejich antineoplastické léčby a vedlejší účinky antiemetické terapie jsou uvedeny v tabulce. Chemoterapeutické protokoly typu uvedených v tabulce většinou téměř neměnné působí intenzivní zvracení, které začíná asi 2 hodiny po začátku chemoterapie a postupně končí během 24 hodin periody. V předběžných klinických pokusech bylo zkoušeno ukončit antiemetickou terapii po první nebo druhé dávce kannabinolu, tj. po 6 nebo 12 hodinách. Zvracení začalo ve většině případů. Naopak v zaznamenaných klinických pokusech dostaly všechny děti 4 dávky během 24 hodin. Při striktním dodržení výše popsaného antiemetického protokolu nebylo zaznamenáno žádné zvracení. V jednom případe (pacientu D.E.) byla delta-8-THC terapie na počátku odmítnuta. U pacienta došlo k zeslábnutí zvracením během 24 hodin po antineoplastické léčbě. Během druhého cyklu ošetření (který započal po 8 dnech) bylo na přání pacientovy rodiny započato s ošetřením delta-8-THC. Neobjevilo se žádné zvracení.

-2CZ 285000 B6

Jak je uvedeno v tabulce byly pozorované vedlejší účinky u delta-8-THC malé: určité podráždění jako slabá euforie. Žádná úzkost nebo halucinogenní efekty nebyly zaznamenány ani při podávání vysokých dávek.

Hodnoty LD_J0 pro krysy Fischer léčené orálně jedinými dávkami delta-9-THC a delta-8-THC a pozorované po 7 dnů, jsou 1910 mg/kg a 1980 mg/kg (u samců) a 860 mg/kg (u samic). Histopatologické změny způsobené těmito extrémně vysokými dávkami jsou v podstatě stejné u delta-8-THC a delta-9-THC. LD50 nemohla být stanovena sni u opic Rhesus ani u psů, protože jednotlivé orální dávky až do 9000 mg/kg jak u delta-8-THC tak delta-9-THC u psů nebo opic nejsou letální.

Bylo zjištěno, že novorozencům a malým dětem s různými rakovinami krve, při ošetření různými protokoly protirakovinových léčiv, by mohly být podávány dávky delta-8-THC značně vyšší než jsou dávky delta-9-THC obecně podávané dospělým pacientům s rakovinou, aniž by se objevily hlavní vedlejší účinky (5-10 mg/m² delta-9-THC obecně doporučované pro dospělé pacienty proti 18 mg/m² delta-8-THC používaným u dětí). Antiemetický protokol podle vynálezu, na kterém striktně trváme, zahrnuje jednu dávku delta-8-THC (18 mg/m²) 2 hod. před chemoterapií, a pak stejnou dávku každých 6 hodin - celkem 4 dávky na den. Jak bylo uvedeno výše, bylo zcela zabráněno zvracení v následujícím antineoplastickém protokolu.

Tabulka

Podání delta-8-THC dětem léčeným na různé formy krevní rakoviny³

č.	jméno	stáří (roky) pohlaví	diagnóza	antineoplast. léčba	počet a účinek antiemetických ošetření
1. *	A.M.	10 m.	A.L.L.^bpre B v relapsu	Cytarabin-L asparaginása⁶	(32) žádné vedl, účinky
2.	C.O.	3,5 m.	Hodgkinova choroba	MOPP-ABV protokol⁰	(64) slabé drážd. během prvních 2 cyklů
3.	L.H.	4. ž.	A.L.L., Ttyp	BFM protokol⁶	(76) slabé až dráž, a euforie
4.	M.H.	3. ž.	Wilmův tumor, stadium III	NWTS-4 protokol⁷	(30) žádné vedl, účinky
5.	R.M.	13 ž.	A.L.L. Ttyp ve druhém relapsu	cytarabin amsacrin, protokol®	(24) žádné vedl, účinky
6.**	D.E.	7 m.	Burkittův lymfom	Burkittův lymfom protokol¹¹	(114) žádné vedl, účinku
7 ***	K.K.	6 ž.	A.L.L.	Rez BFM 87 protokol¹	(64) žádné vedl, účinky
8.	A.A.	5 m.	A.L.L.	BFM protokol⁶	(76) žádné vedl, účinky

-3CZ 285000 B6 * Metoclopromide (0,3 mg/kg) p.o. nebo i.v. v předchozím ošetření nezabránilo zvracení ** Během prvního cyklu, odmítnutí příjmu THC vyvolávajícího silné zvracení *** Ošetření během remise po 2. recidivě a během 3. recidivy.

Poznámky k tabulce

a. delta-8-THC, 18 mg/m²

b. A.L.L. - akutní lymfoblastická leukemie

c. cytarabin a asparaginása

d. zahrnuje vinkristin, prokarbazin, doxurubicin, bleomycin, vinblastin

e. zahrnuje vinkristin, daunorubicin, asparaginam, cyklofosfamid, cytarabin, 6-merakaptopurin etoposid, methotrexát

f. obsahuje viktristin, doxorubicin, daktinomycin

g. cytarabin a amsakrin

h. zahrnuje vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid, methotrexát

i. zahrnuje 6-merkaptopurin, vinkristin, methotraxát, catarabin, teniposid, asparaginásu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Antiemetický farmaceutický přípravek pro použití v onkologické pediatrické medicíně, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny delta-8-tetrahydrokannabinol vzorce I (I)
2. Antiemetický farmaceutický přípravek pro podávání dětem při protirakovinové chemoterapii, podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že je ve formě vhodné pro orální podání, přičemž obsahuje jedlý olej jako vehikulum.
3. Použití účinného množství sloučeniny delta-8-tetrahydrokannabinol vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu zvracení u dětí podrobujících se protirakovinové chemoterapii.