HUT70213A

HUT70213A - Antiemetic pharmateutilal preparations

Info

Publication number: HUT70213A
Application number: HU9403480A
Authority: HU
Inventors: Raphael Mechoulam; Avraham Abrahamov
Original assignee: Yissum Res Dev Co; Rapaport
Priority date: 1992-06-02
Filing date: 1993-05-27
Publication date: 1995-09-28
Also published as: HU9403480D0; CZ285000B6; CA2136977A1; US5605928A; CZ290794A3; JPH08500336A; WO1993024125A1; AU4318793A; IL102082A0; IL102082A

Description

A találmány antiemetikus (hányásgátló) hatású, az embergyógyászatban alkalmazható gyógyászati készítményekre vonatkozik. E készítmények hányásgátló szerekként különösen a gyermekkori (pediátriás) daganatellenes gyógyászatban értékesek.

A Canabbis-t hányásgátló szerként évezredek óta használják. Miután a delta-9-tetrahidrokannabinolt (delta-9-THC) a Cannabis pszichoaktív alkotórészeként (komponenseként) azonosították, e hatóanyag hányásgátló (antiemetikus) hatását is kiértékelték. Úgy találták, hogy antiemetikumként alkalmazható a rák kemoterápiás kezelése során, és jelenleg Dronabinol néven kereskedelmi forgalomban van. Hatékonysága korlátozott: a kezelt betegeknek mintegy 20-30 százalékában meggátolja a hányást, és a betegek további 40-50 százalékában az ilyen tüneteket enyhíti (csökkenti); a többi betegre nem vagy alig fejt ki hatást.

Kifejezett mellékhatása a szédülés, aluszékonyság és - egyes esetekben - szorongás. Ezek a tünetek kifejezetten jelentkeznek idős betegeken, míg fiatalabb betegeken főleg hangulatváltozások figyelhetők meg.

A J. Pharm. Sci. 61. 1106-1112 (1972) irodalmi közleményben és marihuana-komponensek orális és parenterális alkalmazását ismertetik.

Az Int. J. Pharmaceutics 43. 9-15 (1988) irodalmi közleményben leírják a tetrahidrokannabinol behatolását bőrön át, patkánybőrön és emberbőrön in vitro körülmények között végzett vizsgálatokban.

A J. Natl. Cancer Inst. 55. 597-602 (1975) irodalmi helyen általános közlemény olvasható, amely kannabinoidokra alapozott, rákellenes terápiával foglalkozik.

• · · ·

Mindezek alapján a találmány olyan, antiemetikus hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek igen hatékony antiemetikus szerként alkalmazhatók rákellenes terápiával kezelt gyermekeken.

A találmány szerinti készítmények hatóanyagként (hatásos komponensként) az (I) képletű delta-8-THC hatásos mennyiségét tartalmazzák. E vegyület a delta-9-THC izomerje. Azt találtuk, hogy a delta-9-THC célzott alkalmazása szempontjából legalább olyan hatásos, mellékhatásai azonban - különösen a gyermekgyógyászatban - figyelemre méltóan csekélyebbek. A delta-8-THC különféle kemikáliákkal szemben jelentősen stabilisabb, és oxidációra kevésbé hajlamos, mint a delta-9izomer. Ehhez járul, hogy könnyen előállítható, és a delta-9-THC izomernél kevésbé költséges.

Adagolása orálisan történik; különböző adagolási formákat állítottunk elő.

A találmány szerinti készítményeket a betegeken - főként gyermekeken - a többféle típusú, rákellenes hatóanyagok adagolása előtt próbáltuk ki. Valamennyi ilyen okból eredő hányinger és hányás esetében a találmány szerinti készítmények igen hatásosnak, nemkívánt mellékhatásaik elhanyagolhatóknak bizonyultak. E kísérleteket nyílt jelzésű kiértékelés keretében végeztük; az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmény a jelenlegi készítményekhez képest kiemelkedő.

Az adagolásra megfelelő dózis körülbelül 5 mg-tól 20 mg-ig, előnyösen 6 mg-tól 15 mg-ig terjedő tartományban van. A gyermekgyógyászati onkológia területén az adag (a bőr felszíni területére vonatkoztatva) körül • ···· ·· · · ·· • · · · · · ·· · * ··· ··«· · » • · · · · · ······ ·· ·· · · · belül 4 mg/m² és körülbelül 30 mg/m² tartományban van, előnyösen körülbelül 10-18 mg/m².

Azt találtuk, hogy gyermekeknek nagyobb dózisok adhatók, mint a felnőtteken kifejezett mellékhatásokat előidéző adagok. Gyermekgyógyászati alkalmazás során jelentősebb mellékhatások lényegében nem jelentkeztek. 18 mg/m² nagyságrendű adagok nemkívánt mellékhatásokat nem idéztek elő.

A hatásos komponenst általában valamilyen vivőanyagban, például táplálkozásra alkalmas olajban adagoljuk. A hatásos vegyület tisztasága előnyösen legalább 80 százalékos.

Egy vizsgálatunk során, amelyet nyolc, 3-13 éves, különböző vérrákokban szenvedő, töbféle antineoplasztikus hatóanyaggal kezelt gyermeken végeztünk, az antineoplasztikus (daganatellenes) szer beadása előtt 2 órával orális úton 18 mg/m² mennyiségben delta-8-THC-t adagoltunk étolajban, majd ezt a kezelést 24 órán át 6 óránként megismételtük. így a hányást teljes mértékben kiküszöböltük elhanyagolható mellékhatások mellett. Ezek a gyermekek eddig közel 500-szor részesültek delta-8-THC kezelésben (lásd a táblázatot).

A betegek és a módszerek

Nyolc, különböző vérrákban szenvedő gyermeknek 18 mg/m² dózisban orálisan, a rákellenes kezelés kezdete előtt 2 órával delta-8-THC-t adagoltunk. A hatóanyagot gabona- vagy olívaolajban, 6 mg/ml koncentrációban oldottuk. Ugyanezt a dózist 24 órán át 6 óránként megismételtük. Minden egyes gyermek kezelése a táblázatban látható.

Minden olyan esetben, amikor további daganatgátló terápiás ciklus vált szükségessé, a delta-8-THC-t a fentebb leírt időrend szerint adagoltuk.

··· · ·· ·· * • ·♦♦ «··♦ « · * · · · * «

.............

A gyermekeknek a delta-8-THC-t csak azokon a napokon adtuk, amikor hányást okozó gyógyszereket kaptak.

Valamennyi betegünkön pontosan meghatározott adagolási rend szerint végeztük a kezelést a rákellenes gyógyszerrel.

Nyolc betegünkön vizsgáltuk a daganatgátló terápia következtében fellépő hányást. Daganatgátló kezelésük részletei és az antiemetikus terápia mellékhatásai a táblázatból láthatók. A táblázatban feltüntetett típusú kemoterápiás kezelések csaknem mindig erős hányással jártak, mely a kemoterápia kezdete után körülbelül 2 órával jelentkezett, és egy 24 órás időszak alatt fokozatosan ért véget. Előzetes kísérletekben megpróbáltuk az antiemetikus terápia befejezését a kannabinoid első vagy második adagolása - azaz 6 vagy 12 óra - után. A legtöbb esetben elkezdődött a hányás. Ezért a jegyzőkönyvbe felvett kísérlet során az összes gyermeknek 24 órán át 4 dózist adagoltunk. Ha az így előírt antiemetikus adagolási rendet szigorúan követtük, akkor hányást nem észleltünk. Egyetlen esetben a beteg (D.E.) a delta-8-THC terápiát kezdetben visszautasította. A daganatgátló kezelés után 24 órán át a beteg elgyengülésig hányt. A második kezelési ciklus során (amely 8 nap múlva következett), a beteg családjának a kérésére megkezdtük a delta-8-THC kezelést, s ekkor hányás egyáltalában nem fordult elő.

A táblázatból kitűnik, hogy a delta-8-THC kezelés során megfigyelt mellékhatások csekélyek: némi ingerlékenység enyhe eufória formájában. Az adagolt nagy dózisok ellenére szorongásos vagy hallucinogén hatásokat nem tapasztaltunk.

Fischer patkányokon - amelyeket orálisan, egyetlen dózis delta-9-THC-vel, illetve delta-8-THC-vel kezeltünk, majd 7 napon át megfigyeltünk • ····* •·· ···· « · • · · · · ··« ·· «· ···

- az LDso értékek a hím állatokon 1910 és 1980 mg/kg-nak, míg a nőstényeken 860 mg/kg-nak adódtak. Ezen extrém magas dózisok által előidézett kórszövettani változások a delta-8- és a delta-9-THC esetén lényegében azonosak voltak. Az LD értékek Rhesus majmokon vagy kutyákon egészen 9000 mg/kg-ig terjedő, egyetlen, orális dózis után sem a delta-8-, sem a delta-9-THC esetén nem voltak meghatározhatók, mivel a kutyák, illetve majmok számára ezek a dózisok nem halálosak. Sem kutyák, sem majmok esetében nem fordultak elő kórszövettani elváltozások.

Úgy találtuk, hogy különböző vérrákokban szenvedő csecsemőknek és fiatal gyermekeknek - akiket különböző rákellenes gyógyszerekkel kezeltek - a delta-8-THC jelentősen nagyobb dózisokban volt adagolható, mint a delta-9-THC általában adagolt, felnőtt, rákos betegeken súlyosabb mellékhatásokat nem okozó dózisai (az általában javasolt dózis 5-10 mg/m²delta-9-THC felnőtt betegek számára, míg a delta-8-THC-t kísérleteinkben gyermekeknek 18 mg/m² dózisban alkalmaztuk). Rákos betegek számára antiemetikus kezelési rendünk - amelyhez szigorúan ragaszkodtunk - egyetlen delta-8-THC dózisból állt (18 mg/m² adagban) a kemoterápia kezdete előtt 2 órával, majd ezt követte ugyanilyen dózis 6 óránként, naponta összesen 4 alkalommal. Amint fentebb említettük, így a hányás - tekintet nélkül az alkalmazott rákellenes kezelési rendre - teljes mértékben megelőzhető.

Különböző vérrákok miatt terápiásán kezelt gyermekeknek adagolt delta-8-THC

Antiemetikus kezelések száma és hatása	(32), mellékhatás nincsen	(64), enyhe ingerlékenység az első 2 ciklus során	(76), enyhe ingerlékenység és eufória	(30), mellékhatás nincsen	(24), mellékhatás nincsen	(114), mellékhatás nincsen	(64), mellékhatás nincsen	(76), mellékhatás nincsen
Rákellenes kezelés	Citarabin-L-aszparagináz^c	MOPP-ABV adagolási rend⁴	BFM adagolási rend®	NWTS-4 adagolási rend^f	Citarabin, Amsacrine adagolási rend⁸	Burkitt-limfóma adagolási rend ^h	Réz BFM 87 adagolási rend*	BFM adagolási rend®
Diagnózis	A.L.L? pre-B, visszaeső	Hodgkin-kór	A.L.L., T típusú	Wilm-tumor III. fázis	A.L.L., T típusú, második visszaesés	Burkitt-limfóma	A.L.L.	A.L.L.
Kor (év), nem	10 fiú	3,5 fiú	4 lány	3 lány	13 lány	7 fiú	6 lány	5 fiú
Név	A.M.	C.O.	L.H.	M.H.	R.M.	D.E.	K.K.	A.A.
Sorszám	« ^-4	oi	cn		VI	• •	* « •	09

Jelölések és magyarázatok a táblázathoz:

0,3 mg/kg metoklopramid orálisan vagy intravénásán, megelőzően adagolva nem akadályozta meg a hányást.

Az első ciklus során a THC bevételének visszautasítása erős hányást okozott.

Kezelés a remisszió során a második visszaesés után és a harmadik visszaesés során.

¹ Delta-8-THC, 18 mg/m².

^b A.L.L. - akut limfoblasztos anémia ^c Citarabin és aszparagináz ^d Vinkrisztint, prokarbazint, doxorubicint, bleomicint és vinblasztint tartalmaz.

^e Vinkrisztint, daunoburicint, aszparaginázt, ciklofoszfamidot, citarabint,

6-merkapto-purint, etopozidot és metotrexátot tartalmaz.

^f Vinkrisztint, doxorubicint és daktinomicint tartalmaz.

⁸ Citarabin és amszakrin.

^h Vinkrisztint, doxorubicint, ciklofoszfamidot és metotroxetátot tartalmaz.

* 6-Merkapto-purint, vinkrisztint, metotrexátot, citarabint, tenipozidot és aszparaginázt tartalmaz.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségének alkalma- zása igen hatásos antiemetikus szerként rákellenes kemoterápiával kezelt gyermekeken.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás orális adagolásra, megfelelő alakban.
3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hatásos vegyületet étolajban adagoljuk.
4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a mennyiség az (I) kép- letű vegyület összes mennyiségeként 2 mg-tól 20 mg-ig terjed.
5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dózis 3 mg-től 15 mg-ig terjedő, összes mennyiségű, hatásos vegyület.
6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hatásos vegyület tisz- tasága legalább 80 százalékos.
7. Az (I) képletű vegyület hatásos mennyiségének alkalmazása rák- ellenes kemoterápiával kezelt gyermekek hányásának kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer orális adago- lásra alkalmas alakban van.
9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer étolajat is tartalmaz.
10. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a mennyiség az (I) kép- letű vegyület összes mennyiségeként 2 mg-tól 20 mg-ig terjed.
11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dózis a hatásos vegyület összes mennyiségeként 3 mg-tól 15 mg-ig terjed.
12. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hatásos vegyület tisztasága legalább 80 százalékos.