RU2380100C1 - Средство для профилактики и лечения гриппа а и в - Google Patents
Средство для профилактики и лечения гриппа а и в Download PDFInfo
- Publication number
- RU2380100C1 RU2380100C1 RU2008135221/15A RU2008135221A RU2380100C1 RU 2380100 C1 RU2380100 C1 RU 2380100C1 RU 2008135221/15 A RU2008135221/15 A RU 2008135221/15A RU 2008135221 A RU2008135221 A RU 2008135221A RU 2380100 C1 RU2380100 C1 RU 2380100C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydroquercetin
- influenza
- virus
- drug
- dhq
- Prior art date
Links
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 28
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims abstract description 91
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 13
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 13
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 13
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 15
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 13
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 9
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 8
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 241000252870 H3N2 subtype Species 0.000 description 7
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 7
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 7
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 3
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 2
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007191 Capillary fragility Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001473385 H5N1 subtype Species 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 241000635251 Larix dahurica Species 0.000 description 1
- 241000896100 Larix sibirica Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 244000193463 Picea excelsa Species 0.000 description 1
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H bis[[2-(5-hydroxy-4,7-dioxo-1,3,2$l^{2}-dioxaplumbepan-5-yl)acetyl]oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- -1 dihydroquercetin calcium salt Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000312 effect on influenza Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- YTAQZPGBTPDBPW-UHFFFAOYSA-N flavonoid group Chemical group O1C(C(C(=O)C2=CC=CC=C12)=O)C1=CC=CC=C1 YTAQZPGBTPDBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000030279 prolonged fever Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004911 serous fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N taxifolin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству с противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и В. Применение дигидрокверцетина и/или его кальциевой соли в качестве средства с противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и В. Вышеописанное средство обладает повышенной противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и В. 3 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, и касается применения природного вещества дигидрокверцетина и его кальциевой соли для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных заболеваний человека.
В настоящее время для профилактики и лечения многих заболеваний предпочтение отдается растительным препаратам, обладающим широким спектром фармакологической активности. Дигидрокверцетин - флавоноид - обладает антиоксидантной, противовоспалительной, ангио- и гепатопротекторной активностью. Известен способ получения дигидрокверцетина из древесины лиственницы [Патент РФ №2158598, приоритет от 21.04.98 г., выд. 10.11.2000 г.].
Авторами предлагаемого изобретения у него выявлена новая активность - воздействие на вирусы гриппа А и В. У кальциевой соли дигидрокверцетина антивирусная активность выше, чем у самого дигидрокверцетина. Установлено, что кальциевая соль дигидрокверцетина более эффективна и при лечении симптомов, вызванных гриппозной инфекцией.
Актуальность поиска средств для экстренной терапии тяжелых форм гриппа диктуется развитием предпандемической ситуации в мире и опасностью появления в человеческой популяции высокопатогенных штаммов вируса гриппа, в частности подтипа H5N1. В настоящее время смертность от этой инфекции составляет порядка 70%, при этом заболевание, как и тяжелые формы гриппа другой этиологии, характеризуется острейшим началом и крайне тяжелым течением: высокой (более 40°) температурой и длительной лихорадкой с резко выраженными симптомами интоксикации (сильной головной болью, ломотой, бессонницей, бредом, анорексией, тошнотой, рвотой, менингиальными симптомами, иногда энцефалитическим синдромом). Вариантом молниеносной формы может быть стремительное развитие геморрагического токсического отека легких и смертельный исход от дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности [Int. J. Tuberc. Lung Dis. 200711(7):710-21].
Главным звеном в патогенезе гриппа является поражение сосудистой системы, которое возникает вследствие токсического действия вируса и проявляется повышением проницаемости сосудов, ломкостью их стенок, нарушением микроциркуляции. Эти изменения обусловливают появление у больных носовых кровотечений, геморрагической сыпи на коже и слизистых, кровоизлияний во внутренние органы [Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001; 280(4):C719-4L]. Резкое падение тонуса сосудов приводит к возникновению венозной гиперемии кожи и слизистых, застойному полнокровию внутренних органов, нарушению микроциркуляции, а в более поздние сроки - тромбозу вен, капилляров и крупных сосудов, отеку легочной ткани и множественным кровоизлияниям в альвеолы и интерстиций легкого [Сергеев Н.В., Лейтис Ф.А. Поражение сердечно- сосудистой системы при гриппе. М.: МедГиз, 1962]. Сосудистые изменения играют ведущую роль и в развитии неврологических синдромов. Так, нарушение проницаемости сосудов и токсическое влияние вируса на рецепторы сосудистого сплетения мозга вызывают гиперсекрецию спинно-мозговой жидкости с развитием циркуляторных расстройств, приводят к внутричерепной гипертензии и отеку мозга.
На сегодняшний день для лечения гриппа применяется ряд препаратов, таких как противовоспалительные, противовирусные, противоотечные, иммуностимулирующие и антиоксидантные. Каждая из этих групп направлена на специфические мишени в патогенезе гриппозной инфекции и имеет, помимо преимуществ, свои недостатки.
Стероидные противовоспалительные препараты, оказывая системное воздействие, обладают многочисленными побочными эффектами. Противовирусные препараты, индукторы интерферона и иммуностимуляторы эффективны лишь на ранних этапах инфекции, когда реактивные процессы еще не достигают клинически выраженного максимума. Противоотечные препараты вызывают возбуждение и часто бессонницу [Машковский М.Д., Лекарственные средства, ч.2, М.: Медицина, 1993, с.295-306].
Известен противовирусный препарат Ремантадин [Am. J. Med. 1997, 17; 102(ЗА):55-60]. Его применяют для лечения и профилактики гриппозной инфекции, вызванной вирусами гриппа типа А. Особенно хорошие результаты препарат показал в отношении вируса гриппа подтипа H3N2, механизм его действия связан с блокировкой функции вирусного белка внутри мембраны. Подавление инфекционной активности вируса наступает на этапах рецептор-опосредованного эндоцитоза, декапсидации в фаголизосоме, а также сборки и почкования вирусных частиц [Вестник РАМН, 1993, 3:10-15]. Однако у ремантадина есть ограничения для применения. Так, при высоких дозах препарата возможны побочные эффекты со стороны ЦНС. Он также оказывает негативное действие на печень, почки, желудочно-кишечный тракт, что делает невозможным назначение его людям с заболеваниями этих органов. Кроме того, к ремантадину быстро формируется резистентность вируса.
В лечении гриппозной инфекции часто используют композиции для купирования симптомов болезни (колдрексы, фервекс, антигриппины). Такие лекарственные средства - симптоматики - облегчают состояние больных, но не способствуют защите от осложнений инфекции, а в ряде случаев даже создают благоприятный фон для перехода инфекционного процесса в подострую фазу. Это относится, в частности, к лекарственным средствам, содержащим препараты, направленные на защиту сосудов, снижающие ломкость капилляров и тем самым препятствующие геморрагическим процессам. Одним из наиболее распространенных ангиопротекторов является глюконат кальция. Входящие в его состав ионы Са2+ участвуют в передаче нервных импульсов, в сокращении мускулатуры, в том числе гладкой мускулатуры артерий, и реакциях свертываемости крови, т.е. во всех тех процессах, нарушение которых приводит к патогенетической картине тяжелого гриппа.
В то же время окисленные остатки глюкозы, входящие в состав глюконата кальция, представляют собой потенциальный патогенетический фактор. Это связано с высокой реакционной способностью функциональных групп глюконат-иона, способных в очагах воспаления действовать как самостоятельные окислители, а также под действием свободных радикалов окисляться до еще более реакционно-активных соединений. Такие продукты окисления индуцируют разрушение клеток и тканей и способны утяжелять ход патологического процесса при воспалении.
Более того, показано [Mol. Pharmacol. 2004; 66(3):683-93], что продукция катионного белка эозинофилов, играющего ведущую роль в коагуляции крови и адгезии клеток, является процессом, зависящим от глюконата кальция, и что под его действием в сыворотке идет более интенсивная продукция этого белка. Таким образом, применение глюконата кальция приводит к ускорению и интенсификации процессов свертываемости крови, что является нежелательным побочным эффектом.
Одним из способов защиты клеток при окислительных процессах является применение антиоксидантов - соединений, нейтрализующих свободные радикалы в тканях. Антиоксиданты могут быть применены в виде самостоятельного препарата в комбинации с глюконатом кальция или в составе нового химического соединения в качестве противоиона кальция.
Целью данного изобретения являлось создание препарата, обладающего противовирусной активностью в отношении вируса гриппа, имеющего как лечебный эффект, направленный против самой вирусной инфекции, так и обладающего ярко выраженными свойствами симптоматика, влияющего на сосудистую систему.
Задача решена путем использования в качестве противовирусного средства флавоноида дигидрокверцетина, или его кальциевой соли, или смеси дигидрокверцетина и кальциевых солей, применяемых в противогриппозных средствах, в частности глюконата кальция. Сущностью изобретения является то, что у дигидрокверцетина и особенно у его кальциевой соли (хелатная форма) выявлено новое свойство: непосредственное действие на сами вирусы гриппа А и В. Благодаря этой противовирусной активности в отношении вирусов гриппа А и В дигидрокверцетин и его кальциевую соль можно использовать в качестве профилактического средства, а при лечении уже развившегося гриппа действовать ими собственно на патогенез гриппозной инфекции. Благодаря выявленным свойствам, соль дигидрокверцетина может входить в состав лекарственных композиций, заменяя препараты кальция, обладающие перечисленными выше недостатками.
Дигидрокверцетин благодаря своим антиоксидантным и противовоспалительным свойствам использовался как симптоматик в лечении гриппа, т.к. он влияет на течение бронхолегочных и сердечных заболеваний. Известны также такие свойства дигидрокверцетина, как капилляроукрепляющее, антиоксидантное, ангио- и гепатопротекторное [Патент РФ №2158598, приоритет от 21.04.98 г., выдан 10.11.2000 г.].
Однако все перечисленное относится к уже имеющимся проявлениям болезни, когда процесс нарушений запущен.
Использование дигидрокверцетина для профилактики гриппа неизвестно. Его действие на вирус гриппа ранее никогда не проверяли.
Дигидрокверцетин (ДКВ) (2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-2-(3,4-дигидроксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он) - флавоноид, получаемый из древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) и лиственницы даурской (Larix dahurica Turcz.). Мелкокристаллический или аморфный порошок от светло-желтого до желтого цвета, без запаха, слегка горьковатого вкуса, обладает низкой токсичностью.
По химическим свойствам дигидрокверцетин является исключительно активным антиоксидантом, связывающим свободные радикалы (выделяемые при активации нейтрофилов) и лишающим их вредоносной активности на ткани макроорганизма. Кроме того, он оказывает противовоспалительное [J. Ethnopharmacol. 2005; 99(1): 119-24], мембраностабилизирующее и, как следствие, - противоотечное действие (локализует очаг воспаления, препятствует распространению биологически активных веществ и нивелирует их влияние на центр терморегуляции). Также важно отметить гепатопротекторный эффект соединения, направленный на устранение общей инфекционной интоксикации [J. Lipid Res. 2000; 41(12):1969-79].
Препараты группы флавоноидов, к которым относится ДКВ, обладают выраженными хелатирующими свойствами. Это позволяет им формировать устойчивые комплексы с ионами двух- и четырехвалентных металлов. Авторами получены такие комплексы с кальцием: одинарные хелатные комплексы ДКВ с металлом 
Возможно также получение двойного хелатного комплекса ДКВ с двухвалентным металлом:
Возможно, именно приведенные структуры солей ДКВ влияют на механизм реализации противовирусной активности.
В литературе описаны хелатные комплексы флавоноидов с ионами меди, цинка, свинца, никеля, кобальта, марганца и других металлов [J. Serb. Chem. Soc. 72 (2007) p.921-939; J.Agric. Food Chem. 2006, 54, 6343-6351]. Образование таких комплексов является одним из механизмов антиоксидантного действия флавоноидов. Известно, что двухвалентные металлы являются важными компонентами в процессе формирования свободных радикалов. При взаимодействии молекула флавоноида связывает ион металла, препятствуя таким образом процессам переноса электронов. Антиоксидантные свойства флавоноидов усиливаются, если они координированы с ионом металла. Авторы предположили, что применение дигидрокверцетина в комплексе с глюконатом кальция при острых воспалительных процессах может позволить эффективно нивелировать побочные эффекты глюконат-иона. Это действие будет реализовываться как вследствие непосредственно антиоксидантных свойств ДКВ, так и за счет образования хелатного комплекса ДКВ/Са2+, обладающего более выраженной антиоксидантной активностью по сравнению со свободным ДКВ.
Противовирусные свойства дигидрокверцетина в отношении вирусов гриппа изучались на модели экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной вирусами гриппа А и В. Испытание дигидрокверцетина, его кальциевой соли и смеси дигидрокверцетина с глюконатом кальция в опытах по профилактике и лечению гриппозной инфекции выявило, что лучшие результаты защиты проявляет соль дигидрокверцетина, меньшая активность - у смеси веществ. Защитным действием, но в меньшей степени, обладает и сам дигидрокверцетин. Результаты испытаний представлены в таблицах. В таблице 1 - смертность в ходе патологического процесса при экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной вирусом гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2) в условиях применения препарата дигидрокверцетина. В таблице 2 - смертность в ходе патологического процесса при экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной вирусом гриппа B/Lee 40 в условиях применения препарата дигидрокверцетина. В таблице 3 - влияние дигидрокверцетина (DHQ), его комбинации (DHQ Ca-glu) и комплекса (DHQ-Ca) с кальцием на показатели патологического процесса при экспериментальной летальной гриппозной пневмонии, вызванной вирусом гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2).
Чертежи убедительно подтверждают вывод, что в опытах дигидрокверцетин, его кальциевая соль и смесь дигидрокверцетина с глюконатом кальция проявляют противовирусную активность в отношении вирусов гриппа А и В.
Фиг.1 - деструкция клеток MDCK под действием вируса гриппа в контроле (а) и в присутствии дигидрокверцетина (b). Ув. 20000.
Фиг.2 - структура популяции вируса гриппа в контроле (а) и в присутствии дигидрокверцетина (b).
Фиг.3 - динамика смертности животных от летальной гриппозной инфекции, вызванной вирусом гриппа А, в условиях применения дигидрокверцетина при заражающей дозе вируса 5 LD50.
Фиг.4 - динамика смертности животных от летальной гриппозной инфекции, вызванной вирусом гриппа В, в условиях применения дигидрокверцетина при заражающей дозе вируса 1 LD50.
Фиг.5 - очаг гриппозной пневмонии в легком мыши на 3 сутки после заражения вирусом гриппа A/Aichi/2/68. Выраженный геморрагический компонент и инфильтрация ядерными элементами. Гематоксилин-эозин, ув. ×240.
Фиг.6 - очаг гриппозной пневмонии в легком мыши на 3 сутки после заражения вирусом гриппа A/Aichi/2/68 в условиях применения дигидрокверцетина. Отсутствие геморрагического отека при умеренной инфильтрации ядерными элементами. Гематоксилин-эозин, ув. ×240.
| Таблица 1. Смертность в ходе патологического процесса при экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной вирусом гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2) в условиях применения препарата дигидрокверцетина |
||||||||||||||||
| Препарат | Доза вируса, LD50 | Смертность животных на сроках после инфицирования (дни) | Средняя продолжительность жизни | Индекс защиты (%) | ||||||||||||
| 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 15* | ||||
| Препарат DHQ 150 мг/кг | 1 | 1 | 1/20 | 14,5 | 87,5 | |||||||||||
| 5 | 1 | 4 | 5/20 | 14,4 | 68,8 | |||||||||||
| Препарат DHQ 300 мг/кг | 1 | 1 | 1 | 1/20 | 14,6 | 75,0 | ||||||||||
| 5 | 1 | 1 | 5 | 7/20 | 14,0 | 56,3 | ||||||||||
| Ремантадин | 1 | 1 | 1/15 | 14,6 | 83,3 | |||||||||||
| 5 | 1 | 1 | 1 | 3/15 | 13,9 | 75,0 | ||||||||||
| Контроль без препаратов | 1 | 1 | 2 | 3 | 6/15 | 13,5 | -- | |||||||||
| 5 | 2 | 3 | 2 | 2 | 1 | 2 | 12/15 | 10,5 | - | |||||||
| *- общая смертность (пало/заражено) | ||||||||||||||||
| Таблица 2. Смертность в ходе патологического процесса при экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей, вызванной вирусом гриппа B/Lee 40 в условиях применения препарата дигидрокверцетина |
||||||||||||||||
| Препарат | Доза вируса, LD50 | Смертность животных на сроках после инфицирования (дни) | Средняя продолжительность жизни (дней) | Индекс защиты (%) | ||||||||||||
| 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15* | ||||
| Дигидрокверц етин, 150 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 4/10 | 12,7 | 33,3 | ||||||||
| 5 | 4 | 2 | 1 | 8/10 | 9,1 | 22,2 | ||||||||||
| Дигидрокверц етин, 300 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 4/9 | 13,2 | 33,3 | ||||||||
| 5 | 4 | 3 | 1 | 8/10 | 8,4 | 11,1 | ||||||||||
| Рибавирин | 1 | 1 | 1 | 1 | 3/10 | 13,1 | 50 | |||||||||
| 5 | 1 | 2 | 1 | 1 | 5/10 | 11,3 | 44,4 | |||||||||
| Ремантадин 50 мг/кг | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 5/10 | 12,4 | 16,7 | |||||||
| 5 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 8/10 | 10,4 | 11,1 | |||||||
| Контроль без препаратов | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | 6/10 | 11,2 | - | ||||||||
| 5 | 5 | 3 | 1 | 9/10 | 7,4 | - | ||||||||||
| *- общая смертность (пало/заражено) | ||||||||||||||||
| Таблица 3. Влияние дигидрокверцетина (DHQ), его комбинации (DHQ Ca-glu) и комплекса (DHQ-Ca) с кальцием на показатели патологического процесса при экспериментальной летальной гриппозной пневмонии, вызванной вирусом гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2). |
|||||
| Препарат | Доза вируса | Средняя продолжительность жизни, сут. | Смертность, % | Индекс защиты, % | Увеличение СПЖ |
| DHQ 300 | 1 | 14,45 | 5 | 87,5 | 0,9 |
| 5 | 14,4 | 25 | 68,75 | 3,9 | |
| DHQ 150 | 1 | 14,6 | 10 | 75 | 1,1 |
| 5 | 13,95 | 35 | 56,25 | 3,4 | |
| DHQ 300 Ca-glu | 1 | 14,5 | 5 | 89,3 | 1,4 |
| 5 | 14,25 | 25 | 71,2 | 4,3 | |
| DHQ 150 Ca-glu | 1 | 14,6 | 10 | 78,6 | 1,5 |
| 5 | 13,9 | 40 | 53,8 | 3,9 | |
| DHQ-Ca 300 | 1 | 14,6 | 5 | 89,3 | 1,5 |
| 5 | 14,45 | 20 | 76,9 | 4,5 | |
| DHQ-Ca 150 | 1 | 14,7 | 10 | 78,6 | 1,6 |
| 5 | 14,35 | 30 | 65,4 | 4,35 | |
| Ремантадин | 1 | 14,6 | 6,7 | 83,3 | 1,1 |
| 5 | 13,9 | 20 | 75 | 3,4 | |
| Контроль | 1 | 13,5 | 40 | - | 0 |
| 5 | 10,5 | 80 | - | 0 | |
При анализе полученных результатов (табл.1-2 и фиг.3-4) было отмечено, что в случае гриппа А противовирусная активность дигидрокверцетина была равна или даже превосходила таковую для препарата сравнения Ремантадина (индексы защиты 30-50% при инфицировании животных 5 LD50 вируса и 87% - при дозе вируса 1 LD50 при активности ремантадина 60-82,5% в зависимости от дозы вируса), в случае инфекции животных, вызванной вирусом гриппа В, устойчивым к ремантадину, показатели активности дигидрокверцетина были ниже, однако также превосходили показатели активности ремантадина, который в случае гриппа В оказался неэффективен (индексы защиты 11-17% в зависимости от инфицирующей дозы), и были сопоставимы с защитной активностью Рибавирина, обладающего противовирусной активностью против гриппа, но не используемого в настоящее время для лечения этого заболевания. Неэффективность Ремантадина в отношении гриппа В обусловлена отсутствием у белка NB (аналога белка М2 вирусов гриппа типа А) сайта связывания с адамантанами.
На основании полученных и представленных ниже данных показано, что дигидрокверцетин проявляет противовирусные свойства на модели экспериментальной летальной гриппозной пневмонии, независимо от того, вызвана она вирусом гриппа типа А или В. Испытания противовирусной активности проводили для индивидуальных соединений дигидрокверцетина и его кальциевой соли.
Как видно из представленных в таблице 2 данных, дигидрокверцетин обладал умеренной протективной активностью при гриппозной пневмонии белых мышей, вызванной ремантадин-устойчивым вирусом гриппа типа В. Это действие проявлялось снижением смертности и увеличением средней продолжительности жизни животных в экспериментальной группе по сравнению с контрольными животными, не получавшими препаратов. Индекс защиты составил 11-33% в зависимости от дозы вируса и препарата.
Применение кальциевой соли дигидрокверцетина оказывало наиболее сильное защитное действие. Несколько меньшую активность проявляла комбинация дигидрокверцетина с глюконатом кальция, еще меньшую - дигидрокверцетин в виде монопрепарата. Таким образом, при равных концентрациях использованного флавоноида оптимальным препаратом оказался комплекс ДКВ с кальцием.
У животных (белые мыши), зараженных вирусом гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2), были исследованы легкие при помощи гистологического анализа. Было показано, что заражение мышей вирусом гриппа приводит к формированию на 3 сутки очагов пневмонии (фиг.6). Морфологически эти очаги представляли собой поражения легких в виде скоплений нейтрофилов и клеточного дебриса в просветах крупных бронхов, отличающихся вирусспецифическим поражением клеток бронхиального эпителия с формированием в них вирусных включений и отторжением пораженных клеток в просвет бронха, интенсивным серозным интерстициальным отеком, очагами геморрагического отека, нейтрофильной инфильтрации и распада клеток в респираторных отделах, расширением сосудов и спадением альвеол. У всех животных наблюдалась экссудация эритроцитов и серозной жидкости в просвет спавшихся альвеол. Значительная часть нейтрофилов в очагах инфильтрации находилась в стадии распада.
В легких животных, получавших дигидрокверцетин по лечебно-профилактической схеме, также отмечались очаги вирусной пневмонии. Однако их размер был существенно меньше. Большая ткани легкого оставалась интактной, геморрагическая инфильтрация была выражена слабо или не выражена вообще (фиг.7), что свидетельствовало о сохранности аэрогематического барьера, поражаемого при гриппе.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Клетки MDCK обрабатывали дигидрокверцетином за 1 час до заражения вирусом гриппа. Через 24 часа после заражения клетки фиксировали 1,5% раствором глутаральдегида на среде DMEM (рН 7,2) и подготавливали для электронно- микроскопического анализа. Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца и просматривали на электронном микроскопе JEM-100S (JEOL, Japan).
При анализе морфогенеза вируса гриппа в присутствии дигидрокверцетина было отмечено, что клетки опытной культуры выглядят более сохранными по сравнению с контрольными. В них была менее выражена вакуолизация цитоплазмы и деструкция органелл (фиг.1).
При исследовании морфологии вирионов, сформировавшихся в клетках под действием ДКВ (фиг.2), было отмечено, что по сравнению с контрольными культурами присутствие этого препарата существенно увеличивает долю дефектных вирионов, многие из которых не содержат нуклеокапсида и, следовательно, являются неинфекционными, хотя и иммуногенными.
Таким образом, ДКВ способствует, с одной стороны, неспецифической защите клеток от вирусиндуцированного цитопатогенного действия, а с другой стороны - формированию в вирусной популяции дефектных частиц, которые не способны вызывать инфекционный процесс, но, имея антигенные детерминанты гриппа, служат мощными иммуногенами для стимуляции вирусспецифического иммунного ответа. Таким образом, показаны комплексные механизмы протективной активности ДКВ.
Пример 2. Протективная активность дигидрокверцетина в отношении экспериментальной летальной гриппозной пневмонии у белых мышей, вызванной вирусом гриппа А.
В исследованиях противовирусного действия препарата в качестве модели летальной гриппозной инфекции использовали беспородных белых мышей обоего пола массой 10-12 г, полученных из питомника «Рапполово». В работе использовали вирус гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2), адаптированный к белым мышам.
Навеску дигидрокверцетина суспендировали в минимальном количестве твина-80, затем прибавляли необходимое количество физиологического раствора до конечной концентрации препарата 30 мг/мл. Исследуемый препарат вводили животным 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом по 50-100 мкл внутрибрюшинно, начиная со срока 24 часа до заражения и заканчивая сроком 5 дней после заражения. В качестве плацебо в контрольной группе животным вводили физиологический фосфатный буфер в равном объеме.
Вирус предварительно титровали на животных и определяли его концентрацию по летальности мышей. Для эксперимента вирус вводили животным интраназально под легким эфирным наркозом в дозе 1 и 5 LD50. В каждую группу наблюдения брали по 10 мышей.
Наблюдение за животными осуществляли в течение 15 дней, т.е. срока, в течение которого при экспериментальном гриппе отмечается смертность животных. Ежедневно фиксировали вес и смертность животных в контрольных и опытных группах. На основании полученных показателей смертности рассчитывали процент смертности в каждой группе (отношение числа павших за 15 дней животных к общему числу зараженных животных в группе), индекс защиты (отношение разницы процентов смертности в контрольной и опытной группах к проценту смертности в контрольной группе) и среднюю продолжительность жизни животных из расчета 15 дней наблюдения.
Показатели гриппозной инфекции при использовании препарата дигидрокверцетин суммированы в табл.1 и на фиг.3.
Как видно из представленных данных, дигидрокверцетин обладал выраженной протективной активностью при гриппозной пневмонии белых мышей. Это действие проявлялось снижением смертности и увеличением средней продолжительности жизни животных в экспериментальной группе по сравнению с контрольными животными, не получавшими препаратов. Индекс защиты (снижение процента летальности животных) составил 30-50% при инфицировании животных 5 LD50 вируса и 87% - при дозе вируса 1 LD50, что является существенным при таких высоких заражающих дозах. Протективное действие дигидрокверцетина было сопоставимо с активностью препарата сравнения Ремантадина (60-82,5% в зависимости от дозы вируса). Следует учитывать, что в клинической практике в большинстве случаев не приходится иметь дело с такими высокими дозами вируса, что позволяет предполагать высокую протективную активность дигидрокверцетина при лечении гриппа у людей.
Пример 3. Протективная активность дигидрокверцетина в отношении экспериментальной летальной гриппозной пневмонии у белых мышей, вызванной вирусом гриппа В.
В условиях примера 2 проводились аналогичные испытания протективной активности дигидрокверцетина в отношении экспериментальной летальной гриппозной пневмонии у белых мышей, вызванной вирусом гриппа B/Lee/40. Полученные данные приведены в табл.2 и на фиг.4.
Пример 4. Кальциевая соль дигидрокверцетина, представляющая собой хелатный комплекс ионов кальция и дигидрокверцетина, была получена следующим способом. 10 г дигидрокверцетина, 6 г Са(ОН)2·8Н2O и 250 мл воды были доведены до кипения. Полученный после охлаждения преципитат был перекристаллизован из воды и промыт 50 мл ацетона. Выход конечного продукта составил 86%. Расчет элементного состава был проведен из расчета 1 молекула дигидрокверцетина на 1 атом кальция. Элементный анализ продукта дал следующие результаты: Са - 12% (вычислено - 11,7%), С - 52,2% (вычислено - 52,6%), Н - 2,9% (вычислено - 2,9%), О - 33,8% (вычислено - 32,7%).
Пример 5. В условиях примера 1 было проведено сравнительное изучение протективной активности собственно дигидрокверцетина, комбинированного применения дигидрокверцетина с глюконатом кальция в дозе 50 мг/кг и кальциевой соли дигидрокверцетина в дозе 150 мг/кг в пересчете на чистый дигидрокверцетин. В результате исследований получены данные, суммированные в табл.3.
В целом, на основании полученных данных показано, что дигидрокверцетин проявляет противовирусные свойства на модели экспериментальной летальной гриппозной пневмонии, независимо от того, вызвана она вирусом гриппа типа А или В. Совместное использование ДКВ с кальцием, в виде сочетания ДКВ с глюконатом кальция и, в большей степени, в виде кальциевой соли, оказывает больший протективный эффект, сопоставимый или превосходящий эффект ремантадина.
Claims (4)
1. Применение дигидрокверцетина и/или его кальциевой соли в качестве средства с противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и В.
2. Применение дигидрокверцетина и/или его кальциевой соли по п.1 для профилактики и/или лечения гриппа А и В и предупреждения развития тяжелой гриппозной пневмонии.
3. Применение дигидрокверцетина по п.2, отличающееся тем, что разовая доза дигидрокверцетина составляет 150-300 мг/кг массы тела млекопитающего.
4. Применение дигидрокверцетина по п.3, отличающееся тем, что дополнительно средство содержит глюконат кальция в разовой дозе 50 мг/кг массы тела млекопитающего.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008135221/15A RU2380100C1 (ru) | 2008-08-27 | 2008-08-27 | Средство для профилактики и лечения гриппа а и в |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008135221/15A RU2380100C1 (ru) | 2008-08-27 | 2008-08-27 | Средство для профилактики и лечения гриппа а и в |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2380100C1 true RU2380100C1 (ru) | 2010-01-27 |
Family
ID=42121990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008135221/15A RU2380100C1 (ru) | 2008-08-27 | 2008-08-27 | Средство для профилактики и лечения гриппа а и в |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2380100C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2553627C2 (ru) * | 2013-10-17 | 2015-06-20 | Олег Иванович КИСЕЛЁВ | Средства на основе медь (ii) содержащего комплексного соединения дигидрокверцетина, обладающее противовирусной активностью |
| RU2664728C1 (ru) * | 2017-05-18 | 2018-08-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Замещенные октагидрохромены в качестве средства против вируса гриппа |
| WO2023069981A1 (en) * | 2021-10-19 | 2023-04-27 | Phyto Tech Corp. | Uses of taxifolin for respiratory health |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997039122A2 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Muro Pharmaceutical, Inc. | ISOLATED AND CLONED MAST CELL 78 kDa PHOSPHOPROTEIN (MAST CELL DEGRANULATION INHIBITORY AGENT) AND USE THEREOF |
| WO2008001976A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Rnl Bio Co., Ltd. | Antiviral composition comprising alnus japonic extracts |
| CN101301301A (zh) * | 2008-06-12 | 2008-11-12 | 上海双科医药科技有限公司 | 芦丁和槲皮素-7-鼠李糖在制备抗肝炎药物中的应用 |
-
2008
- 2008-08-27 RU RU2008135221/15A patent/RU2380100C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997039122A2 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Muro Pharmaceutical, Inc. | ISOLATED AND CLONED MAST CELL 78 kDa PHOSPHOPROTEIN (MAST CELL DEGRANULATION INHIBITORY AGENT) AND USE THEREOF |
| WO2008001976A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Rnl Bio Co., Ltd. | Antiviral composition comprising alnus japonic extracts |
| CN101301301A (zh) * | 2008-06-12 | 2008-11-12 | 上海双科医药科技有限公司 | 芦丁和槲皮素-7-鼠李糖在制备抗肝炎药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Еропкин М.Ю. и др. Противовирусное действие некоторых антиоксидантов/антигипоксантов, а также их комбинации с ремантадином в отношении вирусов гриппа человека A(H3N2) на моделях in vitro. - Противомикробные и противопаразитарные средства. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2007, т.70, № 5, с.33-37. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2553627C2 (ru) * | 2013-10-17 | 2015-06-20 | Олег Иванович КИСЕЛЁВ | Средства на основе медь (ii) содержащего комплексного соединения дигидрокверцетина, обладающее противовирусной активностью |
| RU2664728C1 (ru) * | 2017-05-18 | 2018-08-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Замещенные октагидрохромены в качестве средства против вируса гриппа |
| WO2023069981A1 (en) * | 2021-10-19 | 2023-04-27 | Phyto Tech Corp. | Uses of taxifolin for respiratory health |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9775871B2 (en) | Herbal compositions and methods for treating hepatic disorders | |
| RU2334523C2 (ru) | Композиции для лечения ожирения и ассоциированного метаболического синдрома | |
| JPH06502413A (ja) | 抗ウイルス活性をもつプロアントシアニジンポリマーおよびその製造法 | |
| JP4418675B2 (ja) | 神経細胞の保護のためのウチワサボテン抽出物又はそれから分離した化合物を用いた医薬組成物 | |
| JP2005508974A6 (ja) | 神経細胞の保護のためのウチワサボテン抽出物又はそれから分離した化合物を用いた医薬組成物 | |
| RU2380100C1 (ru) | Средство для профилактики и лечения гриппа а и в | |
| CN115006435B (zh) | 一种银杏叶有机酸提取物及其制备方法和用途 | |
| RU2518738C2 (ru) | Композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и симптомокомплекса гриппа | |
| CN100522983C (zh) | 梓醇及其同系物的医药用途 | |
| CN101252945A (zh) | 一种用于治疗前列腺癌的药物组合物 | |
| Alamgeer et al. | Alkaloids, flavonoids, polyphenols might be responsible for potent antiarthritic effect of Solanum nigrum | |
| WO2022078563A1 (en) | A new mixed compound for treatment and protection from covid-19 (corona) virus | |
| JP2024539707A (ja) | マグノロール及び／又はホノキオールの芳香環アミノ置換誘導体の抗低酸素／酸素欠乏損傷における使用及び医薬組成物 | |
| US20090076132A1 (en) | Antiviral compositions and methods of treatment | |
| US20170020946A1 (en) | Analgesic compositions and methods of use | |
| WO2021249501A1 (zh) | 一种抗病毒制剂 | |
| WO2022069757A1 (en) | Compositions with nigella sativa extracts | |
| CN1325055C (zh) | 甜叶甙r1及其衍生物在制备防治帕金森病的药物中的应用 | |
| Qin et al. | Molecular Mechanisms of Phyllanthus urinaria in Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury | |
| CN104587047B (zh) | 一种用于治疗心脑血管疾病的中药组合物 | |
| JP7465587B2 (ja) | Ｃｏｖｉｄ－１９および関連する疾患の管理のための組成物 | |
| JP2000119187A (ja) | 抑うつ気分の予防または改善用組成物 | |
| RU2418605C1 (ru) | Способ лечения респираторных болезней телят | |
| Kumar et al. | Quercetin Bioflavonoids Derived from Phytomedicinal Compounds for Targeted Drug Delivery and Their Antioxidant Properties | |
| Rakhimova et al. | HERBAL MEDICINE IN THE TREATMENT OF LIVER DISEASES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100828 |