EA025542B1 - Ингибиторы протеинкиназы - Google Patents

Ингибиторы протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA025542B1
EA025542B1 EA201370211A EA201370211A EA025542B1 EA 025542 B1 EA025542 B1 EA 025542B1 EA 201370211 A EA201370211 A EA 201370211A EA 201370211 A EA201370211 A EA 201370211A EA 025542 B1 EA025542 B1 EA 025542B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
rings
substituted
refers
aryl
Prior art date
Application number
EA201370211A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201370211A1 (ru
Inventor
Алейн Лоран
Янник Роуз
Стивен Моррис
Джеймс Жакит
Original Assignee
Фармасайнс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармасайнс Инк. filed Critical Фармасайнс Инк.
Publication of EA201370211A1 publication Critical patent/EA201370211A1/ru
Publication of EA025542B1 publication Critical patent/EA025542B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназы, представляющим собой соединение формулы 1. Было обнаружено, что соединения формулы 1 являются эффективными ингибиторами протеинкиназ, включая членов семейств PDGFR и VEGFRгде заместитель Rраскрыт в формуле изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназы. В частности, настоящее изобретение относится к ингибиторам рецепторных тирозинкиназ, таких как члены семейства рецепторов тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡΚ), в том числе сРМ8 (С8Р-1К) и ΡΜδ-подобная тирозинкиназа-3 (РЬТ3), которые обычно регулируют клеточную функцию посредством активации внешними лигандами.
Сведения о предшествующем уровне техники
Протеинкиназы представляют собой большую группу внутриклеточных и трансмембранных сигнальных белков в эукариотических клетках (например, см. Маитид, С., Ό. В. ХУНуЮ с( а1. (2002). ТНс ρτοΐβίη кишке сотр1стси( оГ (Нс Нитап депоте. δαοικο 298(5600): 1912-1934). Эти ферменты отвечают за перенос терминального (гамма) фосфата от АТР на специфические аминокислотные остатки белковмишеней. Фосфорилирование специфических аминокислотных остатков белков-мишеней может модулировать их активность, что приводит к значительным изменениям клеточной сигнализации и метаболизма. Киназы содержатся в клеточной мембране, цитозоле и органеллах, таких как ядро, и отвечают за опосредование множества клеточных функций, включая метаболизм, клеточный рост и деление, клеточную сигнализацию, модуляцию иммунных ответов и апоптоз. Рецепторы клеточной поверхности с протеинтирозинкиназной активностью известны как рецепторные тирозинкиназы. Это большое семейство белков включает рецепторы факторов роста с разнообразной биологической активностью (например, см. Ьсттои, М. А. аиб 1. δΗιΚδδπ^Γ (2010). Сс11 бдиабид Ну гссср(ог (угокше ктакск. Сс11 141(7): 1117-1134).
Аберрантная активация или избыточная экспрессия различных протеинкиназ вовлечена в механизм развития множества заболеваний и нарушений, характеризующихся доброкачественной и злокачественной пролиферацией, избыточным ангиогенезом, а также заболеваний, возникающих в результате неадекватной активации иммунной системы. Таким образом, следует ожидать, что ингибиторы выбранных киназ или семейств киназ будут полезны в лечении заболеваний и нарушений, таких как: рак, артрит, миелопролиферативные заболевания, гипертрофия сердца, фиброз легких, фиброз печени, атеросклероз, рестеноз, гломерулонефрит, псориаз, волчанка, рассеянный склероз, макулярная дегенерация, астма, реактивный синовит и т.п. (например, см.: СНби, V. аиб Е. К. δ(3η^ (2006). Со1оиу-кбти1абид Гас1ог-1 ίη 1ттит1у аиб 1иДатта1юи. Сигг Θρίη 1ттиио1 18(1): 39-48; МйсНе11-1огбаи, δ. А., Т. Но1оратси, с! а1. (2008). Ьокк оГ Втх иоигесерЮг (угокше кишке ргсусгНк ргсккигс оусбоаб-шбисеб сатб1ас НуребторНу. Сис Кек 103(12): 1359-1362; Истита, Υ., Н. ОНио, с! а1. (2008). ТНс кс1ссбус Μ-ί',’δΡ гссср(ог 1утокшс 16иакс 1пЫННог Κί20227 кирргеккек ехрептеиЦб аиЮттиис сηссρНа1οтус1б^κ. ί №иго1ттиио1 195(1-2): 73-80; СоНси, Ρ. (2009). Тагдебид рто1сш ктакск Гог (Нс беусКртсгК оГ аиб- тПаттаЮгу бгидк. Сигг Орш Сс11 Вю1 21(2): 317-324; Мсикс, ί., А. КаНаса1, с! а1. (2009). Сбси1абид СδΡ- 1 ргото(ск тоносуЮ аиб тасгорНадс рНсио1урек (На( сиНаисс 1ирик иерНтШк. ί Ат δοс №рНто1 20(12): 2581-2592; С^^тт^ηдс^. Р., К. Т. δсНс^ти1у. с! а1. (2010). Тагдебид ηοη-та1^дηаη( бшогбсгк \\6Н (угокше кишке шЫНбогк. №(( Ксу Эгид Эбсоу 9(12): 956-970; НбдсиботГ, I., δ. Е1кс1с, с! а1. (2011). ТНс ога1 кр1сси 1утоктс ктакс тЫНбог ГобатабтН а((сииа(ск хийаттабои аиб аШегодсиебк ίη 1о\\-6сп6(у брорто1сш гсссрЮг-бсПаст тюс. Аг(спокс1сг ТНготН Vакс Вю1 31(9): 1991-1999; δНа^та. Ρ. δ., К. δНа^та. с! а1. (2011). VЕСР/VЕСРК ра1б\уау ибйНбогк ак аиб-аидюдетс адси(к: ргскси( аиб Ги(игс. Сигг Саиссг Эгид Тагдс(к 11(5): 624-653; РаННго, Ό., δ. СотаибасоН, с! а1. (2012). Тагдебид саиссг \\6Н кта11-то1сси1аг-\ус1дН( кишке 1пН1Н6огк. Мс(Нобк Мо1 Вю1 795: 1-34).
Примеры киназ, на которые можно прицельно воздействовать для модулирования заболевания, включают рецепторные тирозинкиназы, такие как члены семейств рецепторов тромбоцитарного фактора роста (РЭСРК) и рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VЕСРК).
Семейство РЭСРК рецепторных тирозинкиназ включает сРΜδ (ί',’δΡ- 1К) и РΜδ-подобную тирозинкиназу-3 (РЬТ3), которые обычно регулируют клеточную функцию посредством активации внешними лигандами.
сРΜδ представляет собой трансмембранную рецепторную киназу, которая связывается с колониестимулирующим фактором-1 ^δΡ-1) и интерлейкином (1Ь)-34 (1Ь-34) (например, см. СЫНата, Т., δ. δυζυ, с! а1. (2010). 1Ь-34 аиб Μ-СδР кНагс (Нс гссср(ог Ртк Ни! аге ио! 1бсибса1 ίη Ыо1одюа1 асбубу аиб бдиа1 асбуабои. Сс11 Эса(Н Э1ГГсг 17(12): 1917-1927), и которая играет важную роль в биологии макрофагов, моноцитов и остеокластов. Путь сРΜδ-СδР-1 активируется в различных заболеваниях человека, которые связаны с хронической активацией макрофагов. Активация сРΜδ играет центральную роль в развитии артрита через свою роль в дифференцировке моноцитов (например, см. Ратадиа, К. Т., А. СНаид, с! а1. (2010). с-Ртк-тсб1а(сб ббТегсибабои аиб рбттд оГ тоиосуЮ бисадс сс11к р1ау а сси(га1 го1с ίη аи(обптиис абНпбк. АбНббк Кек ТНег 12(1): К32), и ингибирование сРΜδ показало эффективность в доклинических моделях артрита (например, см.: Соигау, ί. С., Н. ΡίηΡ, с! а1. (2008). ЕГГсс(к оГ 1бе сРΜδ кишке ибиНбог 5-(3-тс(Нοxу-4-((4-тс(НοxуНсηζу1)οxу)Нсηζу1)ρу^^т^б^ηс-2.4-б^ат^ηс (С^2580) ίη иогта1 аиб агГНпбс га(к. ί бНагтасо1 Ехр ТНег 326(1): 41-50); ОНио, Н., Υ. Истита, с! а1. (2008). ТНс отабу-асбус аиб кс1ссбус с-Ртк 1утокшс кишке шЫНбот Κί20227 шЫНбк ббсакс ртодтскбои ίη а собадси-тбисеб аг(Нпбк тоикс тобс1. Еиг ί 1ттиио1 38(1): 283-291; Ниаид, Н., Ό. А. Ниба, с! а1. (2009). Ρу^^бο[2,3-б]ρу^^т^б^η-5оиск: а иоус1 с1акк оГ аиШиПаттаЮгу тасгорНадс со1оиу-кбти1абид Гас(ог-1 гссср(ог 1пН1Ы(огк. ί Меб
- 1 025542
СЬет 52(4): 1081-1099; апб 11Ьд, С. К., С. Ь. МапЬеу, е( а1. (2011). ОрЮй/аЬоп οί а ро(еп( с1акк οί агу1атФе со1опу-8Бти1аЬпд ίасΐο^-1 гесер(ог шйЬЬогк 1еабшд ίο айыпПаттаЮгу сЬтса1 сапб1ба(е 4-суапо-Ы[2-( 1 -сус1оЬе\еп-1-у1)-4-|1-|(Ыте1Ьу1ат1по)асе1у1|-4-р(репбшу 1]рЬепу1]-1Н-шпба/о1е-2-сагЬо\а1п(бе ЦШ28312141). В 1 Меб СЬет 54(22): 7860-7883) предполагается, что ингибиторы киназы сРМ8 могут быть полезны в лечении артрита у человека. Также ингибирование сРМ8 показало эффективность в доклинической модели рассеянного склероза (Иетига, Υ., Н. ОЬпо, е( а1. (2008). ТЬе ке1есйуе М-С8Р гесер(ог (угокше кшаке 1пйЪЬог Κί20227 кирргеккек е\рептеп(а1 айоштшпе епсерйботуеНОк. 1 №иго1ттипо1 195(1-2): 73-80).
Следует ожидать, что ингибиторы сРМ8 будут терапевтически полезны в лечении теносиновиальной гигантоклеточной опухоли, пигментного виллонодулярного синовита и других реактивных синовитов, которые часто характеризуются высокими уровнями экспрессии С8Р-1 (например, см. 1. 8., М. А. МШег, е( а1. (2007). Тгапк1оса(юп апб ехргеккюп οί С8Р1 ш рщтеШеб уб1опоби1аг хупоуЬБ. 1епокупоу1а1 фап1 се11 (итог, гЬеитаЮ1б агбтОк апб о(Ьег геасйуе купоуЮбек. Ат 1 8игд Ра(Ьо1 31(6): 970-976). Доклинические исследования с использованием антител, нацеленных на С8Р-1, прогнозируют, что ингибиторы сРМ8 могут быть полезны в лечении этих заболеваний человека (СЬепд, Н., Р. А. С1агккоп, е( а1. (2010). ТЬегарейю АпБЪоб1ек Тагдейпд С8Р1 1требе МасгорЬаде РесгиПтей ш а ХеподгаП Мобе1 οί ТепокупоУ1а1 С1ай Се11 Титог. §агсота 2010: 174528).
сРМ8 играет важную роль в дифференцировке и функции остеокластов и, следовательно, ингибирование сРМ8 может быть полезно в модулировании функции остеокластов в артрите, а также в формировании и прогрессировании костных метастазов (например, см. МайЬеу, С. Ь. Ό. Ь. .ТоЬпкоп, е( а1. (2009). 1Ν1-28312141, а поуе1 ога11у асйуе со1опу-8Йти1аЬпд ίасΐο^-1 гесер(ог/РМ8-ге1а(еб гесерЮг (угокше кгпаке-3 гесерЮг (угокше кгпаке шЬгЪЬог жЬЬ ро(епба1 иЫЬу ш коЬб (итогк, Ъопе тейкйкек, апб аси(е туе1отб 1еикеш1а. Мо1 Сапсег ТЬег 8(11): 3151-3161). Секреция факторов роста и иммуносупрессивных цитокинов опухоль-ассоциированными макрофагами указывает на то, что прицельное воздействие на их функцию посредством ингибирования сРМ8 может являться эффективной противораковой терапией (например, см. Вшд1е, Ь, N. 1. Вгожп, е( а1. (2002). ТЬе го1е οί (ишοи^-аккοс^а(еб тасгорЬадек ш (итоиг ргодгеккюп: ЬпрПсаЬопк &г пеж апбсапсег (Ьегар1ек. ί Ра(Ьо1 196(3): 254-265). Таким образом, ингибирование или нокдаун сРМ8 показало эффективность в моделях опухолей через ингибирование опухольассоциированных макрофагов (например, см. АЬагше.)аб, 8., Р. Раи1ик, е( а1. (2004). Со1опу-к(тш1а(тд ίас(ο^-1 Ъ1оскабе Ъу апбкепке оЬдопис1еоббек апб кта11 иПебсппд ^Ак кирргеккек дгож(Ь οί Ьитап таттагу (итог хеподгайк ш тюе. Сапсег Кек 64(15): 5378-5384; апб МайЬеу, .ТоЬпкоп е( а1. 2009), что указывает на то, что ингибиторы сРМ8 могут быть полезны в лечении рака у человека.
РЬТ3 мутирует приблизительно у 30% взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом (АМЬ) и оказывает существенное влияние на прогноз (например, см. СбЫапб, Ό. С. апб ί. Ό. Спйш (2002). ТЬе го1ек οί РЬТ3 ш Ьета(оро1ек1к апб 1еикепиа. В1ооб 100(5): 1532-1542). Соответственно, следует ожидать, что ингибирование РЬТ3 будет полезно в лечении злокачественных новообразований, таких как АМЬ (например, см.: Кпаррег, 8. (2011). ТЬе сЬшса1 беуе1ортеп( οί РЬТ3 шЫЪЬогк ш аси(е туеЫб 1еикепиа. Ехрей Орш ОтекОс.] Эгидк 20(10): 1377- 1395; Реттагацг Ν., Н. Кайаграп, е( а1. (2011). РЬТ3 шЫЪЬогк ш (Ье (геа(теп( οί асйе туе1о1б Кикепиа: (Ье к(аг( οί ап ега? Сапсег 117(15): 3293-3304). Кроме того, РЬТ3лиганд вовлечен в индукцию и развитие артрита, что указывает на то, что ингибиторы РЬТ3 могут быть полезны в лечении артрита (например, см. ОеЬЬп, М., М. Вокагежа, е( а1. (2008). 1йга-агЬси1аг Ппк-Пке (угокше к1паке 3 Ьдапб ехргеккюп й а бгМпд Ьэгсе ш шбисбоп апб ргодгеккюп οί аг(Ьп(й. РЬо8 Опе 3(11): е3633).
Предполагается, что ингибирование членов семейства васкулярного эндотелиального фактора роста (УЕСР) и Т1Е2 будет иметь антиангиогенные эффекты, которые могут быть полезны в лечении многих заболеваний или нарушений, в том числе рака и артрита (например, см.: Т1таг, 1. апб В. Иоте (2008). Апбапдюдейс бгидк апб (угокше кгпакек. Айюапсег Адейк Меб СЬет 8(5): 462-469; Ниапд, Н., А. ВЬа(, е( а1. (2010). Тагдебпд (Ье АNСРТ-ТIЕ2 ра(Ь\уау ш таЬдпапсу. №·ι( Кеу Сапсег 10(8): 575-585; апб Ниапд, Н., 1. Υ. Ьа1, е( а1. (2011). 8ресШса11у (агдеОпд апдюро1ебп-2 1пЫЪЬк апдюдепекй, Т1е2-ехргеккшд топосу(е тЛЬгаПот апб (итог дгож(Ь. С1ш Сапсег Кек 17(5): 1001-1011).
Рецептор фактора роста фибробластов 1 (РСРК1) представляет собой еще один пример киназы, на которую можно прицельно воздействовать для получения терапевтического эффекта. РСРК1 амплифицирован в выбранных подгруппах рака (например, см.: Соиг)а1, Р., М. Сипу, е( а1. (1997). Марршд οί ΌΝΛ атрППсаОопк а( 15 сЬгошокошй 1осаП/а(юпк ш 1875 Ьгеак( (итогк: беПшПоп οί рЬепо(урю дгоирк. Сапсег Кек 57(19): 4360-4367; апб ТкиртоЮ, Н., Н. 8ид1Ьага, е( а1. (1997). Λшρ1^ί^са(^οη οί дгож(Ь ίас(ο^ гесер(ог депек апб ^NА рЫбу рабегп ш (Ье ргодгеккюп οί дак(пс сапсег. УпсЬожк АгсЬ 431(6): 383- 389), и ингибирование РСРК1 показало эффективность в доклинических моделях рака (например, см. Со/дЮ 1. М., М. 1. Аопд, е( а1. (2012). РопаОшЬ (АР24534), иш1П-(агде(еб рап-РСРК 1пЬгЪЬог \\з(Ь асбуЬу ш ιηιι1(ίр1е РСРР-атрППеб ог ти(а(еб сапсег тобе1к. Мо1 Сапсег ТЬег. 11(3): 690-9).
Ингибирование киназ с использованием низкомолекулярных ингибиторов успешно привело к созданию нескольких утвержденных терапевтических агентов, применяющихся для лечения заболеваний человека. В настоящем документе авторы раскрыли новое семейство ингибиторов киназ. Кроме того,
- 2 025542 авторы продемонстрировали, что модификации в замещении соединения могут влиять на селективность киназ и, следовательно, биологическую функцию этого агента.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназы. В частности, настоящее изобретение относится к ингибиторам рецепторных тирозинкиназ, таких как члены семейства рецепторов фактора роста тромбоцитов (ΡΌΟΡΚ), в том числе сРМ§, РИЗ, ΚΌΚ и РСРК1.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы 1
К1 выбран из алкила, гетероалкила, карбоциклила или гетероциклила; К1 также выбран из арила или гетероарила, при этом арил и гетероарил могут быть дополнительно замещены группами, выбранными из:
1) галогена;
2) алкокси;
3) амино;
4) -Ы(Н)С(О)О-алкила;
5) -Ы(Н)§О2-арила;
6) -Ы(Н)§О2-гетероарила;
7) -Х(Н)СОЫ(Н)-арила;
8) и -Ы(Н)СОХ(Н)-гетероарила; в которой дополнительно алкил относится к замещенным или незамещенным насыщенными углеводородным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
алкокси относится к алкильной группе, имеющей присоединенный к ней кислород;
карбоциклил относится к неароматическому замещенному или незамещенному кольцу, в котором все атомы являются атомами углерода, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является карбоциклическим;
гетероциклил относится к замещенным или незамещенным неароматическим от 3- до 10-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом меньшей мере одно из колец является гетероциклическим;
арил относится к 5-, 6- и 7-членным одноциклическим замещенным или незамещенным ароматическим группам, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является ароматическим;
гетероарил относится к замещенным или незамещенным ароматическим от 5- до 7-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим;
при этом замещенная группа может быть замещена заместителем выбранным из алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, карбонила, формила, ацила, тиокарбонила, алкоксила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, амино, амидо, амидина, имина, циано, нитро, азидо, сульфгидрила, алкилтио, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидо, сульфонила, гетероциклила, аралкила, арила или гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы 1 могут быть дополнительно определены как указано выше, где К1 может быть определен как
- 3 025542
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для модулирования киназы, содержащая эффективное количество соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
- 4 025542
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы 1 в качестве ингибитора протеинкиназы, в частности в качестве ингибитора сРМ§, Ρ1ΐ3, ΚΌΚ, ΡΟΡΚ1 и Т1е2.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы 1 в качестве ингибитора протеинкиназы, в котором ингибитор протеинкиназы используют в лечении рака, артрита, миелопролиферативных заболеваний, гипертрофии сердца, фиброза легких, фиброза печени, атеросклероза, рестеноза, гломерулонефрита, псориаза, волчанки, рассеянного склероза, макулярной дегенерации, астмы или реактивного синовита.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ модулирования функции киназы, при этом способ включает приведение в контакт клетки с соединением по настоящему изобретению в количестве, достаточном для модулирования ферментативной активности заданной киназы или киназ, таких как сРМ§, РЬТ3, ΚΌΚ, ΡΟΡΚ1 и Не2, и других, модулируя тем самым функцию киназ.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ модулирования функции целевой киназы ех νίνο, при этом способ включает а) приведение в контакт клетки с соединением по настоящему изобретению в количестве, достаточном для модулирования функции целевой киназы, тем самым Ь) модулируя активность и сигнализацию целевой киназы.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназы. Авторы изобретения обнаружили, что эти соединения являются эффективными ингибиторами протеинкиназ, включая членов суперсемейства тирозиновых рецепторов.
Соединения по настоящему изобретению могут быть формулированы в фармацевтическую композицию, которая содержит эффективное количество соединения формулы 1 с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Например, фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартной фармацевтической форме, пригодной для перорального введения (например, таблеток, капсул, гранул, порошков и сиропов), парентерального введения (например, инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных)), препаратов для капельного вливания, ингаляции, глазных примочек, местного введения (например, мазей) или суппозиториев. Независимо от выбранного пути введения, соединения могут быть приготовлены в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм обычными способами, известными специалистам в данной области.
Используемое в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемый относится к таким лигандам, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в рамках обоснованного медицинского заключения, подходят для применения в контакте с тканями человека и животного без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений соразмерно с приемлемым соотношением польза/риск.
Используемое в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемый носитель означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не вредным для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и замещенный или незамещенный β-циклодекстрин; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к относительно нетоксичным аддитивным солям соединения(й) с неорганическими и органическими кислотами. Указанные соли можно получить ίη 81(и в процессе конечного выделения и очистки соединения(й), или осуществления отдельного взаимодействия очищенного соединения(й) в форме свободного основания с приемлемой органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат, лаурилсульфонат и аминокислотные соли, и т.п. (См., например, Вегде е1 а1. (1977) РЬагтасеиЬса1 8аИя, ί. РЬагт. §с1. 66: 1-19)
В других случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и, таким образом, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин фармацевтически приемлемые соли в
- 5 025542 указанных случаях относится к относительно нетоксичным аддитивным солям соединения(й) с неорганическими или органическими основаниями. Указанные соли можно аналогичным образом получить ίη δίΐιι в процессе конечного выделения и очистки соединения(й), или осуществления отдельного взаимодействия очищенного соединения(й) в форме свободной кислоты с приемлемым основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или фармацевтически приемлемым первичным, вторичным или третичным органическим амином. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия и т.п. Типичные органические амины, пригодные для получения основно-аддитивных солей, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. (см., например, Вегде с1 а1., кирга).
Используемый в настоящем описании термин аффинная метка означает лиганд или группу, которые связываются с соединением по настоящему изобретению или с протеинкиназным доменом, давая возможность извлекать конъюгат из раствора.
Термин алкил относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, включая алкильные группы с неразветвленной цепью и алкильные группы с разветвленной цепью, включая галогеналкильные группы, такие как трифторметил и 2,2,2-трифторэтил, и т.д. Типичные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термины алкенил и алкинил относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным в отношении длины и возможного замещения описанным выше алкилам, но которые имеют по меньшей мере одну двойную или тройную связь, соответственно. Типичные алкенильные группы включают винил, пропен-2-ил, кротил, изопентен-2-ил, 1,3-бутадиен-2-ил, 2,4-пентадиенил и 1,4-пентадиен-3ил. Типичные алкинильные группы включают этинил, 1- и 3-пропинил и 3-бутинил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления алкильные заместители представляют собой группы низшего алкила, например содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Аналогичным образом, алкенил и алкинил предпочтительно относятся к группами низшего алкенила и алкинила, например содержащим от 2 до 6 атомов угелерода. Используемый здесь алкилен относится к алкильной группе с двумя открытыми валентностями (более чем одна валентность), такой как -(СН2)1-10-, и ее замещенным вариантам.
Термин алкокси относится к алкильной группе с присоединенным к ней кислородным радикалом. Типичные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и т.п. Простой эфир означает два углеводорода, ковалентно связанных кислородом. Поэтому заместитель алкила, который делает алкил простым эфиром, является или подобен алкокси.
Термин алкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой, образуя таким образом простой эфир.
Термины амид и амидо известны в данной области как аминозамещенный карбонил и включают фрагмент, который может быть представлен общей формулой
О
I в9 в которой К9, К10 имеют указанные выше значения. Предпочтительные примеры амида не будут включать имиды, которые могут быть неустойчивыми.
Термины амин и амино известны в данной области и относятся к незамещенным и замещенным аминам и их солям, например фрагменту, который может быть представлен общей формулой рэ вэ —N —Ν+'Β’° в10 р10‘
ГС ИЛИ ГС , где К9, К10 и К10, каждый, независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, -(СН2)т-К8, или К9 и К10 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; К8 представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или полициклил; и т равен 0 или целому числу от 1 до 8. В предпочтительных вариантах осуществления только один из К9 или К10 может быть карбонилом, например К9, К10 вместе с атомом азота не образуют имид. В еще более предпочтительных вариантах осуществления К9 и К10 (и необязательно К10), каждый, независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или -(СН2)т-К8. В некоторых вариантах осуществления аминогруппа имеет основной характер, означающий, что протонированная форма имеет рКа>7.00.
Используемый в настоящем описании термин аралкил относится к алкильной группе, замещенной арильной группой.
Используемый в настоящем описании термин арил включает 5-, 6- и 7-членные одноциклические замещенные или незамещенные ароматические группы, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод. Термин арил также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных
- 6 025542 колец, при этом по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например другие циклические кольца могут представлять циклоалкилы, циклоалкенилы. циклоалкинилы. арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенентрен, фенол, анилин, антрацен и фенантрен.
Используемые в настоящем описании термины карбоцикл и карбоциклил относятся к неароматическому замещенному или незамещенному кольцу, в котором все атомы являются атомами углерода. Термины карбоцикл и карбоциклил также включают полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является карбоциклическим, например другие циклические кольца могут представлять циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Типичные карбоциклические группы включают циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил и 3-циклогексен-1-ил, циклогептил.
Термин карбонил известен в данной области и включает такие фрагменты, которые могут быть представлены общей формулой
О
Λχ-Η в которой X представляет собой связь или представляет кислород или серу, и К11 представляет водород, алкил, алкенил, -(СН2)т-К8 или фармацевтически приемлемую соль. Когда X представляет собой кислород и К11 не является водородом, формула представляет сложный эфир. Когда X представляет собой кислород и К11 представляет собой водород, формула представляет карбоновую кислоту.
Термин гетероарил включает замещенные или незамещенные ароматические от 5- до 7-членные кольцевые структуры, более предпочтительно от 5- до 6-членные кольца, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов. Термин гетероарил также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например другие циклические кольца представляют циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и т.п.
Используемый в настоящем описании термин гетероатом означает атом любого элемента кроме углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера.
Термины гетероциклил или гетероциклическая группа относятся к замещенным или незамещенным неароматическим от 3- до 10-членным кольцевым структурам, более предпочтительно от 3- до 7-членным кольцам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов. Термины гетероциклил или гетероциклическая группа также включают полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом меньшей мере одно из колец является гетероциклическим, например другие циклические кольца представляют циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероциклические группы включают, например, тетерагидрофуран, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, лактоны и лактамы.
Используемый в настоящем описании термин углеводород относится к группе, которая присоединена посредством атома углерода, которая не имеет =0 или =8 заместителя и обычно имеет по меньшей мере одну углерод-водородную связь и исходную углеродную цепь, но необязательно может включать гетероатомы. Таким образом, такие группы как метил, этоксиэтил, 2-пиридил и трифторметил считаются гидрокарбильными для целей настоящего описания, но заместители, такие как ацетил (который имеет =0 заместитель на связывающем атоме углерода) и этокси (который связан через атом кислорода, но не углерода), не считаются. Гидрокарбильные группы включают, но без ограничения, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероцикл, алкил, алкенил, алкинил и их комбинации.
Термин полициклил или полициклический относится к двум или более кольцам (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, например кольца представляют собой конденсированные кольца. Все кольца полицикла могут быть замещенными или незамещенными.
Используемый в настоящем описании термин зонд означает соединение по изобретению, которое мечено либо детектируемой меткой, либо аффинной меткой, и которое способно к связыванию, либо ковалентному, либо нековалентному, с протеинкиназным доменом. Если, например, зонд связан нековалентно, он может быть замещен тестируемым соединением. Если, например, зонд связан ковалентно, он может применяться для получения поперечносшитых аддуктов, которые могут быть количественно определены и ингибированы тестируемым соединением.
Термин замещенный относится к фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород у одного или нескольких углеродов в основной углеводородной цепи. Следует отметить, что термины за- 7 025542 мещение или замещенный подразумевают условие, заключающееся в том, что такое замещение соответствует допустимой валентности замещенного атома и заместителя, и что указанное замещение позволяет получить устойчивое соединение, например такое, которое не подвергается спонтанному превращению в результате перегруппировки, циклизации, элиминирования и т.д. Используемый в настоящем описании термин замещенный предполагает включение всех возможных заместителей органических соединений. В широком понимании возможные заместители включают ациклические или циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Приемлемыми заместителями может быть один или несколько одинаковых или разных заместителей, пригодных для соответствующих органических соединений. В соответствии с целями настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые приемлемые заместители описанных в настоящем документе органических соединений, которые соответствуют валентностям гетероатомов. Заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматическую или гетероароматическую группу. Специалисту в данной области будет понятно, что замещаемые на углеводородной цепи группы могут сами по себе быть замещенными, если целесообразно.
Соединения по изобретению также включают все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных и/или конечных соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но различаются массовыми числами. Например, изотопы водорода включают дейтерий и тритий.
В табл. 1 приведены некоторые иллюстративные варианты осуществления соединения формулы 1.
Таблица 1
Соединение Структура Μ 8 (ιτι/ζ)
1 0-0 ΗΝ б° ΝΗ2 Лг [Μ+ΗΓ=400.2
2 νη2 ό ΝΗ2 \==/ νΑγΛ ΛΫΊ [Μ+Η]*=266.2
3 9 ΗΝ-3'° ό° Η2Ν 4==7 νΑγΛ Ν \0 |М*НГ=406.1
- 8 025542
4 ΗΝ-^Ο ΗΝΛ ό° ΝΗ? \=/ νΑγΛ к ΧΫη Ν \ Ι [Μ+Η|'=358.2
5 V? ό ΝΗ2 Ν^Λ чА-Ъ [Μ+Η]’=295.1
6 %,/> ΗΝ-\ ό νη2 γ=> α Κ/ί Ν [М+Н]*=344.1
7 \_/ X ΐ\> άΥ/ [Μ+Η]*=281.1
3 Ύ3 ΗΗ,Ρ Ν^Λ Α Κ/η Ν \Α [Μ+Η]’=339.2
- 9 025542
9 ΗΝ—/ ΗνΥ 60 νη2 Ν ΑΧ XX Ν \Υ [Μ+ΗΓ=337.2
10 ο ηνΥ ό νη2 \ 4 νΑγΥ и. XX ν\Υ (Μ+Η)*=370.2
11 Η,ΝΑγ ηνΥ ο- ό ынг Ж νΑ-ν νΥ (Μ+Η]'=415,2
12 ΗΝ—СХ ό νη2 у-Ч νΧ-Λ αχ Ν 'ν- [Μ+Η]'=342,2
- 10 025542
13 ΗΝ-С ηνΆ 6° ΝΗ2 Ο. Οί ν \Ί [Μ+Η]'=415.2
14 ΗνΟΤ ηνΆ ό° ΝΗ; XX ν42-ν и Λ4χ Ν \_Ί [Μ+Η]=403.2
15 νη2 Ν^^-Ν ς Οχ Ν \Χ [Μ+Η]’=265.1
16 / ο,_ нм_ЧЧ ΗΝ-Χ ό° νη2 XX νΟ\ к Οχ Ν \χ [Μ+Η]*=415.1
- 11 025542
17 ΗΝ— ΗΝ-4 СР-1 / ° (Λ ΝΗ2 νΑγΛ Ω ΧΧη Ν\^_| [М+Н|*=453,1
18 νη2 ό ΝΗ2 φ ΧΧλ ν1 / [Μ+η£=280.2
19 ΗΝ-'ζ^ ΗΝ-4. Ρ ό0 νη2 νΑτ\ Φ XX Ν\φ [М+Н]‘=403.1
20 нм-4,д ΗΝ4 ЧС1 ό° νη2 \~Д νΧγΛ Φ XX Ν [Μ + Η|*-419 3
- 12 025542
21 ДЧо О νη2 у=^ М<\Л к ΚΖη Ν \Υ [Μ+ΗΓ=453.1
22 Υ¥α ηνΎ ό νη2 у-у Ν ιγΎ Κ/η [Μ+Η]*=419.5
23 ρ-Ε, ην-ΎΥ ην40 ό νη2 \=^ 43¾ [Μ+Η]'=453.1
24 °γ-<Η^ νη2 у-+ νΑγΥ кЛ>1 Ν [Μ+Η]*=400.2
- 13 025542
25 У\-мн2 гчн2 Ν ΐΓΝ\ ς Οη Ν [Μ+Η]·=266.1
26 он ό νη2 γΎ νΑλ к 1/ί [Μ+Η]’=2β7,1
27 ΗΝ-'ζΓΑ да ηνΆ ρ ό ΝΗ2 \=Ύ Адада с дада [Μ+Η]*=451.1
28 да ΗΝ-дау ην40 „А νΑ-Λ дада ν дада [М+НГ=429.1
29 ρ νη2 νΑ-λ Α/ί ΙΜ*Η]’=279.2
- 14 025542
30 Ρ ΓΙΝ' н»Ч0 О ΝΗ2 чХ [Μ+Η]*=3992
31 V ηνΧ ό ° ΝΗ2 Ал к Χ>Ί Ν \^Ο [Μ+Η]*=402.2
32 νη2 ό ΝΗ2 у--+ Χ7ί Ν \^Ο [Μ+Η]+268.2
33 ο ΝΗ οΧ ΝΗ ό ΝΗ2 «ί! к Οη |Μ+Η]’=405.2
- 15 025542
34 ίΊ ° ό МНг ΧΧη Ν \_ά (Μ+Κ]*=311.2
35 Ρ ° υ ΝΗ οΧ ΝΗ ό νη2 \=+ νΑγΛ 4¾ |Μ+Η]'=433.2
36 СГ ΝΗ οΧ ΝΗ ό νη2 у=/ νΧγ'Ν\ XX Ν\_,. [Μ+Η]'=419.4
37 ο ηνΆ ό ΝΗ3 \=> νΧγ\ и ΧΛί Ν \_ά [Μ+Η]*=308.3
- 16 025542
Ρ
зэ ΝΗ οΧ ΝΗ ό νη2 ΙΡί ν \.9 (Μ+Η]*=413.2
39 ΗΝ-ΡΡ ην-4 / 7 ο Ε ό ΝΗ2 Ρ-Ρί [Μ+Η]*=403.2
40 ЛЭ νη2 νΡγΛ и ΧΡί Ν \^Ι (Μ+Η]'=293.2
41 0 ΝΗ οΧ ΝΗ ό νη2 уЭ к ΧΡη ν \7 ΙΜ+Η]’=391.3
- 17 025542
42 ъ ΝΗ оХ ΝΗ б ΝΗ2 к Л/у н уд [Μ+Η]*=431.2
43 ΗνΑΙ ην4 6 νη2 \=Д Ν^Τ\ 4¾ [Μ+Η]Μ17.2
44 ΗΝ-^Γ) Ην6 СРз ό νη2 γΉ ν^γ\ [Μ+Η]’=471.1
- 18 025542
- 19 025542
43 и*3 ά ΝΗ О'-·. ΝΗ й ΝΗ2 у--'-' [М*Н]‘=455.1
49 ο νη2 у=^ 0 1-Л [М*НГ=251.1
50 Ууг ΗΝ%\ // ην-4 ό° ΝΗ2 γ-~-! νΑγΛ [Μ+Η]*=421,2
51 Ο ΝΗ;, Ν<^ν\ 5 1/ί Ν \^Ι |Μ+Η]+=307.2
- 20 025542
52 Ρ 0 ΝΗ οΑ ΝΗ <5 νη2 \=4 νΑγΛ XX [Μ+Η]'=417,2
53 и ΝΗ οΧ -ЖХ ο Η2Ν \=7 νΑα 4¾ |Μ+Η1’-373.2
54 ηνΧ>°- ην4ο ο ΝΗ} Υ'-7 Αν χχχ [М+Нр=433.2
- 21 025542
55 нгА- срз ό ΝΗ2 'Α Ν^ΓΝ< χΗ: (Μ+Η]*=4Β3.1
56 «Α ην-4 ρ ό ΝΗ2 .,ΉΑν чЧз [Μ+Ρΐί=433.3
57 ΗΝΊ^ ημ-Ή оснр2 ό νη2 4=7 АЛ ΕΜ+ΗΓ=451Ί
58 / ΗΝ-4( ην-Α. ср3 ό ΝΗ2 Ά νΑΛ Α |Μ*Η)'=483.1
- 22 025542
59 ην-7\ сг3 ϋ νη2 <>ъ [Μ+ΗΓ=487.3
60 Ρ ο- с ΗΝ-Λ. ъ0 νη2 \=^ νΑτΛ 4¾ (Μ+Η]'=418.1
61 ο νη2 к ,1/η
62 ηνΑ СР3 Ϊ5 νη2 \=> ν*ύ\ чЧз [Μ+Η]'=489.1
- 23 025542
63 . ΗΝ-Ч- срЭ ъ νη2 'X «О [Μ+Η]'=471.1
64 ζΟ'θ ΗΝ~44 4 ΗΝ-Чч ό ΝΗ, Ον (Μ+Η]*=463.2
65 ΗΝ-Ο ην4ο ο νη2 Χ=^ Ον 40: (М+Н)‘=410.2
66 ΗΝ-ζΓ^ ηνΑ· СМ ό ΝΗ, γ*·7 Ον Ο [М+Н)‘=410.2
- 24 025542
67 ΗΝ-'ζ^ ΗνΥ. СРз б νη2 у® νΥ\ Ч-Ήη Ν ν-ο [Μ+Η]’=473.0
68 ΗΝ Α} ηνΥ^ / Λ Α νη2 у® Ч-ЧЗ [Μ+Η]*=451,2
69 ΗΝ-ЛД ην Υ ср3 ό ΝΗ2 \=ν ν^ΥΥ 4¾ [Μ+Η] +487.3
70 ОМе ΗΝ-С^ ΗνΥ СРэ ό νη2 Ν^Υ 4·Υ) (Μ+Η) =483 2
- 25 025542
71 N0__ ην-Α Λ νη2 у=> [Μ+Η|*=410.2
72 ΙΙΝ\0 ο ннЧ0 Йо ό νη2 4=7 Ν [Μ+Η]*=463.2
73 0 ΝΗ θ4 ΝΗ ό ΝΗϋ 0 Ν [Μ+Η]*=431.2
' N=4 ΝΗ
74 ΝΗ 6 ΝΗ; 0 ε [Μ+Η]*=432.2
Общие методы синтеза.
Общий метод синтеза А.
Соединения общей формулы ί-е могут быть получены четырехстадийным способом, который приведен на Схеме ί. Алкилирование Κ?ΝΗ2 бромацетонитрилом обеспечивает промежуточное соединение ί-а. Конденсация ί-а с ί-Ь в присутствии кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, обеспечивает промежуточное соединение ί-с. Обработка промежуточного соединения ί-с основанием, таким как 1ВиОК в ΐ-ВиОН, обеспечивает промежуточное соединение ί-ά. Обработка промежуточного соединения ί-ά формамидинацетатом в этаноле обеспечивает соединения общей формулы ί-е.
- 26 025542
Иллюстративный пример.
Следующие методы синтеза представленны в качестве примера химии, используемой для получения соединений формулы 1 и не рассматриваются как ограничивающие. Синтез соединения 1
Стадия 1. Промежуточное соединение 1-а.
В раствор бензол-1,4-диамина (10.0 г, 92 ммоль) в дихлорметане (1000 мл), охлажденный до 0°С, добавляли бензилхлорформиат (13.20 мл, 92.0 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (16.15 мл, 92.0 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до половины объема. Добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли диэтиловый эфир (30 мл); происходило образование осадка, который удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соеди- 27 025542 нения 1-а в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 2. Промежуточное соединение 1-Ь.
В раствор промежуточного соединения 1-а (14.3 г, 59.0 ммоль) и 2-бромацетонитрила (7.79 г, 64.9 ммоль) в ТНР (150 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетата; органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли диэтиловый эфир, происходило образование осадка и промежуточное соединение 1-Ь собирали фильтрацией в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 3. Промежуточное соединение 1-с.
В раствор промежуточного соединение 1-Ь (2.00 г, 7.11 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 2-оксоциклопентанкарбонитрил (815 мг, 7.47 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрат (0.135 г, 0.711 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч с использованием насадки Дина-Старка и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНС03 и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли гексан, происходило образование осадка, промежуточное соединение 1-с собирали путем фильтрации в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 4. Промежуточное соединение 1-6.
В раствор промежуточного соединения 1-с (2.10 г, 5.64 ммоль) в трет-бутаноле (25 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (542 мг, 5.64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли диэтиловый эфир, происходило образование осадка, промежуточное соединение 1-6 собирали путем фильтрации в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 5. Соединение 1.
В раствор промежуточного соединения 1-6 (2.39 г, 6.42 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли ацетат формамидина (5.34 г, 51.3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНС03 и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1 в виде бежевого твердого вещества. М§ (т/ζ) М+Н=400.2
Синтез соединения 2.
Схема 2
Метанольный раствор соединения 1 (114 мг, 0.24 ммоль) обрабатывали 10% Р6/С (53 мг, 0.02 ммоль) и продували Н2. Раствор перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм.) в течение 18 ч перед фильтрацией через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, с получением соединения 2 в виде бежевого твердого вещества. М§ (т/ζ) М+Н=266.2.
Синтез соединения 3.
В раствор соединения 2 (50 мг, 0.16 ммоль) в пиридине (1 мл), охлажденный до 0°С, добавляли ОМАР (2.0 мг, 0.017 ммоль) и фенилсульфонилхлорид (64.3 мг, 0.364 ммоль) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, органический слой отделяли, промы- 28 025542 вали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле обеспечила соединение 3 в виде бежевого твердого вещества. М8 (т/ζ) М+Н=406.1.
Синтез соединения 4.
Схема 4
В раствор соединения 2 (83 мг, 0.275 ммоль) в пиридине (1 мл), охлажденный до 0°С, добавляли раствор фенилизоцианата (36 мг, 0.30) в дихлорметане. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-70% метанола в 1% НС1, обеспечила получение соединения 4-НС1 в виде белого твердого вещества. М8 (т/ζ) М+Н=358.2.
Синтез соединения 17.
В раствор соединения 2 (150 мг, 0.56 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добаляли (трифторметил)фенилизоцианат (83 мкл, 0.59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этилацетат; происходило образование осадка, который собирали фильтрацией, сушили под вакуумом с получением соединения 17 в виде белого твердого вещества. М8 (т/ζ) М+Н=453.1
Синтез соединение 27.
В раствор соединения 2 (150 мг, 0.56 ммоль) в ТНР (1 мл) и ИСМ (3 мл) добавляли 4-(дифторметокси)фенилизоцианат (87 мкл, 0.62 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-70% метанола в 1% НС1 обеспечила получение соединения 27-НС1 в виде белого твердого вещества. М8 (т/ζ) М+Н=451.1.
Синтез соединения 30.
- 29 025542
В раствор соединения 2 (100 мг, 0.37 ммоль) в ТНР (1 мл) и ЭСМ (3 мл) добавляли бензилизоцианат (51 мкл, 0.41 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-70% метанол в 1% НС1, обеспечила получение соединения 30-НС1 в виде белого твердого вещества. М§ (т+ζ) М+Н=399.2.
Синтез соединения 31.
Стадия 1. Промежуточное соединение 8-а.
Раствор бутил-2-гидроксиацетата (47.2 г, 357 ммоль) в ТНР (50 мл) добавляли по каплям в суспензию гидрида натрия (14.28 г, 357 ммоль) в ТНР (250 мл). Смесь обрабатывали при нагревании с обратным холодильником раствором кротонитрила (23.96 г, 357 ммоль) в ТНР (50 мл) и смесь выдерживали при кипении в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали; в остаток добавляли 2Ν ЫаОН (200 мл) и диэтиловый эфир (200 мл). Органический слой отделяли; водную фазу дважды экстрагировали диэтиловым эфиром и затем подкисляли до рН 1 концентрированной НС1 (75 мл). Водную фазу затем экстрагировали 3 раза дихлорметаном; объединенные органические экстракты сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения промежуточного соединения 8-а в виде коричневого масла.
Стадия 2. Промежуточное соединение 8-Ь.
В раствор промежуточного соединения 1-Ь (3.38 г, 12.0 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли промежуточное соединение 8-а (2.0 г, 18.0 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрат (228 мг, 1.20 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч с использованием насадки Дина-Старка и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле обеспечила получение промежуточного соединения 8-Ь в виде бежевого твердого вещества.
- 30 025542
Стадия 3. Промежуточное соединение 8-с.
В раствор промежуточного соединения 8-Ь (2.0 г, 5.34 ммоль) в трет-бутаноле (25 мл) добавляли трет-бутоксид калия (659 мг, 5.88 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 10% водный раствор НС1 и этилацетат, органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 8-с в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4. Соединение 31.
В раствор промежуточного соединения 8-с (1.9 г, 5.07 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли формамидинацетат (4.23 г, 40.6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСОз и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 31 в виде бежевого твердого вещества. М§ (т/ζ) М+Н=402.2.
Синтез соединения 32.
Схема 9
Метанольный раствор соединения 31 (200 мг, 0.49 ммоль) обрабатывали 10% Рб/С (106 мг, 0.05 ммоль) и продували Н2. Раствор перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 45 мин перед фильтрацией через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле с получением соединения 32 в виде грязно-белого твердого вещества. М§ (т/ζ) М+Н=268.2.
Синтез соединения 33.
В раствор соединения 32 (123 мг, 0.46 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли
4-фторфенилизоцианат (63 мг, 0.46 ммоль), уксусную кислоту (0.5 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-40% метанола в 1% НС1, обеспечила получение соединения 33-НС1 в виде бежевого твердого вещества. М§ (т/ζ) М+Н=405.2.
Синтез соединения 41.
В раствор соединения 2 (156 мг, 0.58 ммоль) в ИСМ (5 мл) добавляли циклогексилизоцианат (79 мкл, 0.62 ммоль), уксусную кислоту (0.5 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-70% метанола в 1% НС1, обеспечила получе- 31 025542 ние соединения 41-НС1 в виде бежевого твердого вещества. М§ (т/ζ) М+Н=391.3. Синтез соединения 42.
В раствор соединения 2 (112 мг, 0.42 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли 1-фтор-4-(2изоцианатоэтил)бензол (77 мг, 0.46 ммоль), уксусную кислоту (0.6 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-70% метанола в 1% НС1, обеспечила получение соединения 42-НС1 в виде бежевого твердого вещества. М§ (т/ζ) М+Н=431.2.
Синтез соединения 47.
В раствор соединения 32 (200 мг, 0.74 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли 1-фтор-2-изоцианато-4метилбензол (113 мг, 0.74 ммоль), уксусную кислоту (0.5 мл) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-40% метанола в 1% НС1, обеспечила получение соединения 47-НС1 в виде бежевого твердого вещества. М§ (т/ζ) М+Н=419.2.
Синтез соединения 48.
В раствор соединения 32 (154 мг, 0.57 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли 1-изоцианато-3(трифторметил)бензол (108 мг, 0.57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Очистка обращеннофазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-40% метанола в 1% НС1, обеспечила получение соединения 48-НС1 в виде бежевого твердого вещества. М§ (т/ζ) М+Н=455.1.
Синтез соединения 60.
Схема 15
- 32 025542
Стадия 1. Промежуточное соединение 15-а.
В раствор 3-фтор-4-нитроанилина (5.0 г, 32.0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли ВОС2О (6.99 г, 32.0 ммоль) и после перемешивания в течение 15 мин добавляли ΌΜΆΡ (391 мг, 3.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем концентрировали в вакууме. Добавляли 10% лимонную кислоту и этилацетат; органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором ΝαΗί'Ό3, и солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле обеспечила получение промежуточного соединения 15-а в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Промежуточное соединение 15-Ь.
Метанольный раствор промежуточного соединения 15-а (1.7 г, 6.63 ммоль) обрабатывали 10% Рй/С (1.41 г, 0.66 ммоль) и продували Н2. Раствор перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение ночи перед фильтрацией через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 15-Ь в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Промежуточное соединение 15-с.
В раствор промежуточного соединения 15-Ь (1.5 г, 6.63 ммоль) в дихлорметане (66.0 мл), охлажденный до 0°С, последовательно добавляли бензилхлорформиат (943 мкл, 6.63 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (1.15 мл, 6.63 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 15-с в виде бежевого масла.
Стадия 4. Промежуточное соединение 15-й.
4Ν НС1 в диоксане (10 мл, 40.0 ммоль) добавляли в промежуточное соединение 15-с (2.17 г, 6.02 ммоль) при 0°С и суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Происходило образование осадка, который собирали фильтрацией, сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 15-й в виде белого твердого вещества. Μδ (т/ζ) М+Н=261.1.
Стадия 5. Промежуточное соединение 15-е.
В раствор промежуточного соединения 15-й (1.8 г, 6.07 ммоль) и бромацетонитрила (800 мг, 6.67 ммоль) в ТНР (12.0 мл) добавляли ΌΙΡΕΆ (2.22 мл, 12.74 ммоль) при комнатной температуре, и ре- 33 025542 акционную смесь затем перемешивали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат; органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли диэтиловый эфир; происходило образование осадка, который собирали путем фильтрации с получением промежуточного соединения 15-е в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 6. Промежуточное соединение 15-ί.
В раствор промежуточного соединения 15-е (1.8 г, 6.01 ммоль) в толуоле (30.0 мл) добавляли 2-оксоциклопентанкарбонитрил (984 мг, 9.02 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрат (114 мг, 0.60 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч с использованием насадки Дина-Старка и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНС03 и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле обеспечила получение промежуточного соединения 15-ί в виде бежевого твердого вещества. М8 (т/ζ) М+Н=391.5.
Стадия 7. Промежуточное соединение 15-д.
В раствор промежуточного соединения 15-ί (1.3 г, 3.33 ммоль) в трет-бутаноле (33.0 мл) добавляли трет-бутоксид калия (411 мг, 3.66 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 10% водный раствор НС1 и этилацетат, органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 15-д в виде коричневого твердого вещества. М8 (т/ζ) М+Н=391.7.
Стадия 8. Соединение 60.
В раствор промежуточного соединения 15-Ь (1.3 г, 3.33 ммоль) в этаноле (33 мл) добавляли формамидинацетат (2.77 г, 26.6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНС03 и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-50% метанола в 1% НС1, обеспечила получение соединения 60-НС1 в виде бежевого твердого вещества. М8 (т/ζ) М+Н=418.1.
Синтез соединения 61.
Схема 16
Метанольный раствор соединения 60 (1.2 г, 2.87 ммоль) обрабатывали 10% Ρά/С (612 мг, 0.28 ммоль) и продували Н2. Раствор перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 45 мин перед фильтрацией через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 61 в виде грязнобелого твердого вещества.
Синтез соединения 62.
Схема 17
В раствор соединения 61 (200 мг, 0.70 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли 1-фтор-2-изоцианато-4(трифторметил)бензол (145 мг, 0.76 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-50% метанола в 1% НС1, обеспечила получение
- 34 025542 соединения 62-НС1 в виде бежевого твердого вещества. М8 (т/ζ) М+Н=489.1. Синтез соединения 63.
В раствор соединения 61 (200 мг, 0.70 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли
3-трифторметилфенилизоцианат (132 мг, 0.70 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этилацетат; происходило образование осадка, который собирали путем фильтрации. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-50% метанола в 1% НС1, обеспечила получение соединения 63-НС1 в виде белого твердого вещества. М8 (т^)М+Н=471.1.
Синтез соединение 64.
В раствор соединения 2 (119 мг, 0.45 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляли 1-изоцианато-4(метилсульфонил)бензол (115 мг, 0.58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-70% метанола в 1% НС1, обеспечила получение соединения 64-НС1 в виде белого твердого вещества. М8 (т/ζ) М+Н=463.2.
Синтез соединения 74.
- 35 025542
Стадия 1. Промежуточное соединение 20-а.
В раствор бензол-1,4-диамина (16.2 г, 150 ммоль) и триэтиламина (20.77 мл, 150 ммоль) в ΌΜΡ добавляли по каплям в течение 15 мин раствор ди-трет-бутил-дикарбоната (34.8 мл, 150 ммоль) в ΌΜΡ. и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. В остаток добавляли гексан; происходило образование осадка, который собирали путем фильтрации с получением промежуточного соединения 20-а в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 2. Промежуточное соединение 20-Ь.
В раствор промежуточного соединения 20-а (10.0 г, 48.0 ммоль) и бромацетонитрила (6.34 г, 52.8 ммоль) в ТНР (150 мл) добавляли ΌΙΡΕΆ (17.61 мл, 101 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли диэтиловый эфир; происходило образование осадка, который собирали путем фильтрации с получением промежуточного соединения 20-Ь в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 3. Промежуточное соединение 20-с.
В раствор промежуточного соединения 20-Ь (1.2 г, 4.85 ммоль) в толуоле (30.0 мл) добавляли 2-оксоциклопентанкарбонитрил (794 мг, 7.28 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрат (92 мг, 0.48 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч с использованием насадки Дина-Старка и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНС03 и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 20-с в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4. Промежуточное соединение 20-6.
В раствор промежуточного соединения 20-с (1.3 г, 4.73 ммоль) в ТНР (25 мл) добавляли 5-третбутил-3-изоцианатоизоксазол (865 мг, 5.20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении. В остаток добавляли гексаны; происходило образование осадка, который собирали путем фильтрации с получением промежуточного соединения 20-6 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5. Промежуточное соединение 20-е.
В раствор промежуточного соединения 20-6 (1.9 г, 4.70 ммоль) в трет-бутаноле (23.0 мл) добавляли трет-бутоксид калия (580 мг, 5.17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 10% водный раствор НС1 и этилацетат, органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 20-е в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 6. Соединение 74.
В раствор промежуточного соединение 20-е (1.9 г, 4.70 ммоль) в этаноле (23 мл) добавляли формамидинацетат (3.91 г, 37.6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНС03 и этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой хроматографией, элюируя с градиентом 10-50% метанола в 1% НС1, обеспечила получение соединения 74-НС1. М§ (т/ζ) М+Н=432.2 Связывание киназы Аффинности связывания выбранных киназ определяли с использованием протоколов Ктаке Ргой1ег™ §егуюе Аккау Рго1осо1к (МйЬроге, У53.0).
Соединение 14 ингибирует сРМ§(Ь), Аигога-В(Ь), РЬ3(Ь), КЭК(Ь), РООРК-Ь(Ь), РОРК.1, Т1е2 и РЬТ4 при концентрации 100 нМ.
Соединение 44 ингибирует сРМ§, РЬ3, КОК, РОРК1 и ЕрЬА2 при 100 нМ. В качестве индекса селективности 216 других киназ ингибировали на 20% или меньше при 300 нМ. Биохимический анализ сРМ8 (С8Р1К)
Биохимические анализы киназы на основе поляризации флуоресценции выполняли в формате 384-луночного планшета с использованием меченного гистидином рецептора рекомбинантного человеческого колониестимулирующего фактора 1 (РМ8), полученного от компании НтеИгодеп™ (содержит каталитический домен (538-910 аминокислот), экспрессируется в клетках насекомых и активируется ίη νίίτο посредством аутофосфорилирования), и модифицированного протокола ΚίηΕΑδΕ™ РР РЬюгексеш Сгееп Аккау от компании МПЬроге™.
- 36 025542
Киназные реакции выполняли в формате 384-луночного планшета при комнатной температуре в течение 60 мин в присутствии 100 мкМ субстрата, 10 мкМ АТР и изменяющихся концентраций тестируемого образца. Реакцию останавливали с помощью реагентов для детекции ΕΌΤΛ/ΚίηΕΑδΕ™ и поляризацию измеряли на приборе Тесап 500. Значения 1С50 определяли на основе полученной кривой зависимости доза-эффект с помощью программного обеспечения ОгарИРай РгИт® с применением нелинейной аппроксимации кривой.
Таблица 2
- 37 025542
1С50 а: меньше, чем 100 нМ; Ь: между 100 и 1000 нМ; с: больше, чем 1000 нМ.
Клеточные анализы.
Анализ выживаемости М-СЗР-зависимых клеток линии М-№'§-60 миелоидного лейкоза мышей.
М-СЗР-зависимые клетки линии М-№З-60 миелоидного лейкоза мышей получали от компании АТСС (СКЬ-1838). Клетки культивировали по стандартной методике при 37°С, 5% СО2 в полной среде (ЙРМ1, дополненной 10% РВЗ, 1% пеницилина/стрептомицина, 50 мкМ бета-меркаптоэтанола), содержащей 30 нг/мл рекомбинантного мышиного М-СЗР (Рсрго1ссН 315-02). Для анализов выживаемости клетки переносили в обедненную среду (полная среда, лишенная М-С8Р) на 24 ч перед инициированием каждого эксперимента. Обедненные М-С8Р клетки собирали и ресуспендировали в полной среде, содержащей 20 нг/мл М-С8Р. Клетки высевали в количестве 25000 клеток/лунку в 96-луночные планшеты и инкубировали в течение 1 ч при 37°С, 5% СО2. Клетки обрабатывали 1 мкМ или 10 мкМ соединения в трех повторностях и выживаемость клеток измеряли через 72 ч при помощи Сс11 ТПсг-С1о Ьит1пс5ссп1 Аккау (Рготсда). Люминесценцию считывали с использованием микропланшетного ридера 1пПп11с Р200, Тссап. Значения ЕС50 (50% выживаемости в присутствии соединения по сравнению с контролями, обработанными носителем) рассчитывали на основе кривых зависимости доза-эффект с помощью программного обеспечения ОгарЬРаб Рпкт Зойгеагс с применением нелинейной аппроксимации кривой.
Анализ выживаемости клеток человеческого бифенотипического В-миеломоноцитарного лейкоза линии МУ4-11.
Клетки бифенотипического В-миеломоноцитарного лейкоза линии МУ4-11 (АТСС СКЬ-9591) культивировали в суспензии при 37°С, 5% СО2 в полной среде (РРМ1 дополненной 10% РВЗ, 1% пенициллина/стрептомицина). За один день до обработки клетки высевали в 96-луночные планшеты в количестве 8000 клеток/лунка в полной среде. На следующий день лунки в трех повторностях обрабатывали соединением при начальной концентрации 100, 1000 или 10000 нМ в соответствии с активностью соединения. Клеточную выживаемость измеряли через 72 ч при помощи Сс11 Тйсг-01о Ьиттскссп! Аккау (Рготсда). Люминесценцию считывали с использованием микропланшетного ридера 1пПп11с Р200, Тссап. Значения ЕС50 (50% выживаемости в присутствии соединения по сравнению с обработанными носителем контролями) рассчитывали на основе кривых зависимости доза-эффект с помощью программного обеспечения СатЬйбдсЗой ВюАккау койгеагс (Рсгкт Е1тсг) с применением нелинейной аппроксимации кривой.
- 38 025542
Таблица 3
Результаты клеточных анализов
- 39 025542
- 40 025542
ЕС5о а: меньше, чем 100 нМ; Ь: между 100 и 1000 нМ; с: больше, чем 1000 нМ.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА изобретения
    1. Соединение формулы 1 в которой К1 выбран из алкила, гетероалкила, карбоциклила или гетероциклила;
    К1 также выбран из арила или гетероарила, при этом арил и гетероарил могут быть дополнительно замещены группами, выбранными из:
    1) галогена;
  2. 2) алкокси;
  3. 3) амино;
  4. 4) -И(Н)С(О)-алкила;
  5. 5) -И(Н)§О2-арила;
  6. 6) -И(Н)8О2-гетероарила;
  7. 7) -И(Н)СОИ(Н)-арила;
  8. 8) -И(Н)СОИ(Н)-гетероарила;
    в которой дополнительно алкил относится к замещенным или незамещенным насыщенным углево- 41 025542 дородным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода;
    алкокси относится к алкильной группе, имеющей присоединенный к ней кислород;
    карбоциклил относится к неароматическому замещенному или незамещенному кольцу, в котором все атомы являются атомами углерода, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является карбоциклическим;
    гетероциклил относится к замещенным или незамещенным неароматическим от 3- до 10-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом меньшей мере одно из колец является гетероциклическим;
    арил относится к 5-, 6- и 7-членным одноциклическим замещенным или незамещенным ароматическим группам, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является ароматическим;
    гетероарил относится к замещенным или незамещенным ароматическим от 5- до 7-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим;
    при этом замещенная группа может быть замещена заместителем, выбранным из алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, карбонила, формила, ацила, тиокарбонила, алкоксила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, амино, амидо, амидина, имина, циано, нитро, азидо, сульфгидрила, алкилтио, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидо, сульфонила, гетероциклила, аралкила, арила или гетероарила.
    2. Соединение по п.1, где К1 выбран из группы, состоящей из
    - 42 025542
    - 43 025542
    3. Соединение по п.1, где К1 выбран из
    - 44 025542
    4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    Соединение Структура 1 ,°Ό ΗΝ-Ч. ό ° ΝΗ2 и. 2 νη2 ό νη2 4=7 νΑτΑ ΧΛη ν 3 ς» 4θ ΗΝ'δ- ό° η2ν 4==7 Ν 4 ηνΌ ηνΆ ύ° νη2 4== νΑτ\ Ν \|
    - 45 025542
    5 ό νη2 у=^ νΑτΛ 6 Ч\хо ΗΝ5\ Α νη2 ΧΡΧ 7 ό ΝΗ2 \=4 νΑτΝχ ΧΡΑ 8 -о Г4 νΑΧ ΧΑχ 9 ΗΝ—/ ΗΝ-Λ ό0 ΝΗ2 \=7 νΑτ\ ς ΧΖί Ν
    - 46 025542
    10 Ρ ό: ΝΗ2 у=/ ΧΧί Ν \Χ 11 ην\) ΗΝ-\, Ο ό νη2 ΧΧί 12 ην-Α / ό ΝΗ2 ν=/ ν^υλ к Χ/ί Ν γ_^ 13 ΗΝ-Λ ό ° νη2 \=У νΧΧ и ΧΧί Ν\Χ
    - 47 025542
    14 ΗΝ-ζΙ^ ΗΝ-Λ Α νη2 4=/ Ау\ и ΛΑί ν\Α 15 Г2 /О νΑ-Λ д Χ/ί 16 / ΗΝ-0 ΗΝ-Чч ό° νη2 ν=/ νΑτ\ ΧΧί 17 η,νΑΧ Ην40 СР3 Ο ΝΗ2 у=1 νΑΑν Д ΧΧί Ν^\Α
    - 48 025542
    18 ΝΗ, ό ΝΗ2 \=Ц с Χ^~λ / 19 ΗΝ-Ο ΗΝ-Λ Ρ ό° νη2 С -0^1 20 ΗΝ^Ο ΗΝ—к, С1 ό° νη2 \=7 νΑγΛ 4¾ 21 ΗΝ-Ο'°Ρ> λν4° Ο νη2 ΝητΝν ΚΛί
    - 49 025542
    22 /бгС| ηνΎ> ην4ο ο ΝΗ2 4==7 α ΧΖί Ν 23 Рзс\=\ ΗΝ-\Υ ην4ο Ο νη2 4==7 Ν^Υ\ Α ΛγΊ Ν \Υ 24 ο Λ) у-о Γ\ΝΗ νη2 у=/ бХЪ Ν Ύ 25 /Л-мн2 νη2 4=7 26 он ό ΝΗ2 4===7 νΑτ\ α Λ/ί
    - 50 025542
    27 ΗΝ-θΎΡ ην40 ρ ό νη2 ς ХА ν 'Ύ 28 Υ?ο ηνΧΑ ην4ο ο νη2 νΑΑ ν Χ/ί ν \Υ 29 ο ΝΗ2 νΑτ\ αΑί Ν 30 ζΧζ \_/ I Ί < κ> °Α
    - 51 025542
    Ρ 31 с ην4 А ° νη2 XX Ν |ΓΝ\ 9 XX Ν Χ-0 32 ΝΗ, ό νη2 XX νΟ\ ч Οί 33 Ί ΝΗ ο=4 ΝΗ ό νη2 \Χ νΟ\ 4 Οη 34 η °— и νη2 XX νΟ\ ч 04 Ν
    - 52 025542
    35 Р Р ΝΗ оХ ΝΗ ό ΝΗ2 Υ=+ νΧ\ -XX Ν \^Ι 36 сг ΝΗ О=^ ΝΗ ό ΝΗ2 \==/ νΧ\ XX 37 0 ΗΝ ·4 ό ΝΗ2 \=^Ι νΧ\ XX 38 Ρ ΝΗ οΧ ΝΗ ό ΝΗ2 νΧ\ χχ Ν \^ι
    - 53 025542
    39 ην-Ο ΗΝ^Α / Ο ΝΗ2 \=/ νΑ-ν и ЛЛд ν\ и 40 у® ми2 мА\ Οί Ν \Ί 41 0 ΝΗ 0=4 ΝΗ ό ΝΗ2 \=/ νΟ\ Οί 42 4 ΝΗ 0=4 ΝΗ ό ΝΗ2 \=> νΟ\ Οί
    - 54 025542
    43 ηνΆ 4 ό νη2 4=7 к Ν 44 ΗνΆ СРз ό° νη2 \=^ νΑΧ 45 Ρ ΝΗ 0=4 ΝΗ ό νη2 4==7 к Л/ή ν\6 46 к ΝΗ ο4 ΝΗ ό νη2 4==7 Ν^/ν к Л/ή Ν \6
    - 55 025542
    47 <й / ΝΗ ΝΗ <5 νη2 4=7 Κ/ί 48 0 ό ΝΗ οΧ ΝΗ ό νη2 4=7 4¾ 49 ο νη2 νΑγΛ У Χ/ί N \0 50 Κ ΗΝ-Λ;^ ην40 ό νη2 4=7 νΑγ4
    - 56 025542
    - 57 025542
    55 Ην6- СР3 ό νη2 νΑγ\ чда 56 ΛΥ°\ жчдад х ΗΝ4λ р б ΝΗ2 у=^ »Лб\ 57 ΗΝ^Ο, ηνΆλ оснг2 б νη2 ^=7 Νητν 4¾ 56 θ/ ηνΛ3( ΗνΆ. срз б νη2 л νΑτ\ Лбб Ν γ_0
    - 58 025542
    59 ηνΑΓ ηνΑ- Ср3 ό νη2 νΟ 60 °Ό Ρ ηνΑ Η νη2 уА νΟ\ к -Οί ν αα 61 νΡ ο νη2 \Α νΟ с Οί ν αα 62 нмДЧ ,_ ΗνΆλ срз ъ νη2 уА Χγ Οί ν \Α 63 ΗΝ^4 _ ΗΝ4χ Ср3 ъ Χγ Οί ν \Α
    - 59 025542
    64 Ο η ηνΑ/ 4 ο νη2 4=7 Άύ 4¾ 65 /3τεΝ ΗΝ-\^ί ην-4 ό νη2 \=^ Ν^ν\ 66 ΗΝ^Ο ηνΑ см ό νη2 чАЪ 67 ΗΝ-Λχ срз ό νη2 νΑΑ ν \^ο
    - 60 025542
    68 ΗΝ О) Ο νη2 \Χ νΟ\ 4 Οί 69 сг. ηνΛχ( ΗΝ->\ СР3 ό νη2 уХ Ον Οί >Χ\Ί 70 ОМе ηνΧχ( ΗΝ-Λθ срз ό νη2 ух Ал чНз 71 мс_ ηνΟχ ΗΝ-Λ- ό νη2 >Χ νΟί ЧАЪ
    - 61 025542
    72 о ην40 о ΝΗ2 Ал ς АА 73 Р ΝΗ 0=4 ΝΗ ό νη2 уэ АА ν 74 ν4 ΝΗ 0=4 ΝΗ ό νη2 уэ νΧΑ ΑΑ Ν
    5. Соединение по п.4, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 2, 18, 24, 25, 31, 32, 60 и 61.
    6. Соединение по п.4, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 26, 29, 34, 37, 40, 49 и 51.
    7. Соединение по п.4, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 14, 16, 17, 20, 21, 23, 30, 33, 36, 39, 41, 44, 45, 46, 47, 50, 55, 57, 58, 59, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 72 и 73.
    8. Соединение по п.4, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 11, 13, 19, 27, 28, 35, 43, 48, 54, 56 и 74.
    9. Фармацевтическая композиция для модулирования киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
    10. Способ модулирования функции протеинкиназы, включающий введение соединения по любому из пп.1-8 или фармацевтической композиции по п.9 пациенту.
    11. Способ по п.10, в котором функция протеинкиназы представляет собой функцию киназы, выбранной из ΡΌΟΡΚ, РОРК, УБСРК.
    12. Способ по п.11, в котором киназа представляет собой сРМ8, Р113. ΚΌΚ, РОРК1 или Т1е2.
    13. Способ по любому из пп.10-12, в котором пациент страдает раком, артритом, миелопролиферативными заболеваниями, гипертрофией сердца, фиброзом легких, фиброзом печени, атеросклерозом, рестенозом, гломерулонефритом, псориазом, волчанкой, рассеянным склерозом, макулярной дегенерацией, астмой или реактивным синовитом.
    14. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве ингибитора протеинкиназы.
    15. Применение по п.14, в котором протеинкиназа выбрана из группы, состоящей из ΡΌΟΡΚ, РОРК и УБСРК.
    16. Применение по п.14, в котором протеинкиназа выбрана из группы, состоящей из сРМ8, Р113, ΚΌΚ, РОРК1 и Пе2.
    17. Применение по любому из пп.13-16, в котором ингибитор протеинкиназы используют в лечении рака, артрита, миелопролиферативных заболеваний, гипертрофии сердца, фиброза легких, фиброза печени, атеросклероза, рестеноза, гломерулонефрита, псориаза, волчанки, рассеянного склероза, макулярной
    - 62 025542 дегенерации, астмы или реактивного синовита.
    18. Способ модулирования функции протеинкиназы ех νίνο, включающий приведение в контакт клетки с соединением по любому из пп.1-8 в количестве, достаточном для модулирования функции протеинкиназы, модулируя таким образом активность и сигнализацию протеинкиназы.
    19. Способ получения соединения формулы ί-е, включающий стадии:
    а) алкилирование Κ1ΝΉ2 бромацетонитрилом для получения промежуточного соединения ί-а
    Ь) конденсация ί-а с в присутствии кислоты для получения промежуточного соединения ι-с
    с) обработка промежуточного соединения ί-с основанием для получения промежуточного соединения 1-6
    6) обработка промежуточного соединения ί-6 формамидинацетатом в спирте для получения соединения формулы ί-е
    ΝΗ2 ρΐ ю
    при этом К1 выбран из алкила, гетероалкила, карбоциклила или гетероциклила;
    К1 также выбран из арила или гетероарила, при этом арил и гетероарил могут быть дополнительно замещены группами, выбранными из:
    1) галогена;
    2) алкокси;
    3) амино;
    4) -^Н)С(О)-алкила;
    5) -^Н)§02-арила;
    6) -^Н)§02-гетероарила;
    7) -ЖН)С0ЖН)-арила;
    8) -^Н)С0^Н)-гетероарила;
    X выбран из СН2, О;
    где дополнительно алкил относится к замещенным или незамещенным углеводородным группам;
    алкокси относится к алкильной группе, имеющей присоединенный к ней кислород;
    карбоциклил относится к неароматическому замещенному или незамещенному кольцу, в котором все атомы являются атомами углерода, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является карбоциклическим;
    гетероциклил относится к замещенным или незамещенным неароматическим от 3- до 10-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом меньшей мере одно из колец является гетероциклическим;
    - 63 025542 арил относится к 5-, 6- и 7-членным одноциклическим замещенным или незамещенным ароматическим группам, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является ароматическим;
    гетероарил относится к замещенным или незамещенным ароматическим от 5- до 7-членным кольцевым структурам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, и полициклическим кольцевым системам, имеющим два или более циклических кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных колец, при этом по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим.
EA201370211A 2011-04-04 2012-04-03 Ингибиторы протеинкиназы EA025542B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161471322P 2011-04-04 2011-04-04
PCT/CA2012/000285 WO2012135937A1 (en) 2011-04-04 2012-04-03 Protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201370211A1 EA201370211A1 (ru) 2014-06-30
EA025542B1 true EA025542B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=46968494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370211A EA025542B1 (ru) 2011-04-04 2012-04-03 Ингибиторы протеинкиназы

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9284318B2 (ru)
EP (1) EP2694515B1 (ru)
JP (1) JP5997252B2 (ru)
KR (1) KR20140021629A (ru)
CN (1) CN103582643B (ru)
AU (1) AU2012239791B2 (ru)
BR (1) BR112013025619A8 (ru)
CA (1) CA2831843A1 (ru)
EA (1) EA025542B1 (ru)
ES (1) ES2590144T3 (ru)
IL (1) IL228311A0 (ru)
MX (1) MX343929B (ru)
NZ (1) NZ615228A (ru)
SG (1) SG193406A1 (ru)
WO (1) WO2012135937A1 (ru)
ZA (1) ZA201306855B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2760174A1 (en) * 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
CN103396417B (zh) * 2013-08-14 2015-02-04 冯子侠 新型羟肟酸衍生物及其医疗应用
CA2931431A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
WO2016024231A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor
WO2016024227A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
GB201417561D0 (en) * 2014-10-03 2014-11-19 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
PL3402503T3 (pl) 2016-01-13 2021-04-19 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk
WO2023202625A1 (zh) * 2022-04-20 2023-10-26 深圳福沃药业有限公司 Fgfr2抑制剂及使用方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2698018A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
CA2730319A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0552237T3 (da) * 1990-10-09 1993-07-28 Neurogen Corp Visse cycloalkyl- og azacycloalkyl-pyrrolopyrimidiner, en klasse af ligander for GABA-receptorer i hjernen
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
AU3176297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
CA2760174A1 (en) * 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2698018A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
CA2730319A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem., 1999, 42 (26), p. 5464-5474, H. D. Hollis Showalter at al. "Tyrosine Kinase Inhibitors. 16. 6,5,6-Tricyclic Benzothieno[3,2-d]pyrimidines and Pyrimido[5,4-b]- and -[4,5-b]indoles as Potent Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase" *

Also Published As

Publication number Publication date
MX343929B (es) 2016-11-28
BR112013025619A8 (pt) 2018-01-09
WO2012135937A1 (en) 2012-10-11
AU2012239791B2 (en) 2016-09-08
ZA201306855B (en) 2014-05-28
ES2590144T3 (es) 2016-11-18
KR20140021629A (ko) 2014-02-20
CA2831843A1 (en) 2012-10-11
EP2694515A4 (en) 2014-08-20
AU2012239791A1 (en) 2013-09-26
JP2014510113A (ja) 2014-04-24
BR112013025619A2 (pt) 2016-12-27
EP2694515B1 (en) 2016-08-17
IL228311A0 (en) 2013-11-25
SG193406A1 (en) 2013-10-30
NZ615228A (en) 2015-04-24
CN103582643A (zh) 2014-02-12
CN103582643B (zh) 2016-06-15
US9284318B2 (en) 2016-03-15
EP2694515A1 (en) 2014-02-12
US20150210696A1 (en) 2015-07-30
JP5997252B2 (ja) 2016-09-28
EA201370211A1 (ru) 2014-06-30
MX2013011537A (es) 2013-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025542B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы
CA2297326C (en) Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component
JP7331212B2 (ja) フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物
KR20180017013A (ko) K-Ras 조절제
EA024729B1 (ru) Киназные ингибиторы
KR20120007523A (ko) 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물
KR20090127867A (ko) 인다졸 화합물
KR20130109943A (ko) 항암 및 항증식 활성을 나타내는 시클로프로필 디카르복사미드 및 유사체
US8791265B2 (en) Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
JP2019518077A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物
EP3749646B1 (en) Heteroaryl compounds as kinase inhibitor
EP3684754A1 (en) Pentafluorophenyl sulfonamide compounds, compositions and uses thereof
CN115916769A (zh) 并环吲唑类化合物
KR20220079883A (ko) 안드로겐 수용체 분해 활성을 갖는 신규한 치환된 퀴놀린-8-탄소수소 유도체 및 이의 용도
JP2020072706A (ja) ピリジノン化合物およびその用途
KR100267883B1 (ko) 티아졸린 유도체
RU2612533C2 (ru) Производные фенилгуанидина
JP2007332061A (ja) 新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びその用途
KR20220052939A (ko) Fgfr 및 vegfr 이중 억제제로서의 피리딘 유도체
TW201021797A (en) 1,2,3-triazole derivatives as new cannabinoid-1 receptor antagonists
Yang et al. Synthesis of amide derivatives containing the imidazole moiety and evaluation of their anti‐cardiac fibrosis activity
CA2787472A1 (en) Protein kinase inhibitors
CN114057747A (zh) 双抑制剂及其应用
CN116332960A (zh) 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用
JP3197495B2 (ja) ピロリルベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU