EA021575B1 - Внутриматочная система - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым внутриматочным системам и способам производства этих систем. Внутриматочная система в соответствии с изобретением содержит резервуар и непрерывный, замкнутый и гибкий каркас.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым внутриматочным системам, способу производства этих систем и способу доставки терапевтически активных веществ женским особям млекопитающих.

Предшествующий уровень техники

Внутриматочные системы, общеизвестные как ВМС, являются давно известными, и они были сконструированы с многочисленными формами и размерами и из различных материалов. Общепринятые внутриматочные системы состоят обычно из пластикового каркаса, имеющего форму буквы Т или 7. Внутриматочные системы, содержащие лекарственные средства, применяли для введения этих лекарств местно в матку с контролируемой скоростью высвобождения в течение продолжительного периода времени. Внутриматочные устройства, высвобождающие медь, а также внутриматочные системы, высвобождающие гормоны, нашли обширное применение, особенно в контрацепции и гормональном лечении.

Внутриматочные устройства описаны в нескольких патентах и патентных заявках.

Патент США на имя уап Ох с1 а1. относится к внутриматочному устройству, содержащему удлиненный стержень, имеющий два гибких консольных плеча, расширяющихся в боковом направлении на обеих сторонах стержня. Вследствие формы и гибкости плечи легко могут быть свернуты во время стадии ввода и расправлены снова в матке с образованием части эллипса, более длинная ось которого совпадает со стержнем. Стержень может, по меньшей мере частично, быть покрыт слоем, предотвращающим беременность, причем этот слой усиливает эффект устройства.

Патенты Великобритании 1282618 и 1405763 на имя А.Н. КоЫпк СО относятся к не содержащим медикаментов внутриматочным контрацептивным устройствам, содержащим каркас и элемент, такой как сито, решетки, неперфорированные и перфорированные листы или одну или более полосок, присоединенных к каркасу вдоль противоположных краевых частей его внутренней периферии, и консольные плечи или острые выступы, распределенные вокруг кольца и расширяющиеся наружу от его внешней периферии, для закрепления на стенках матки и для задержки выталкивания устройства.

ЕР 0873751 на имя Такейа СНст1са1 1пйи81пе8 раскрывает биодеградируемое ВМУ, в котором активный агент диспергирован в биодеградируемом полимере, который получен литьем в предварительно определенной форме кольца. Указанное ВМУ не содержит раздельных структур каркаса и резервуара. Как таковые, системы обычно являются твердыми и негибкими, введение колец, сделанных из такого материала, в организм человека является очень трудным. Если кольцеобразная структура устройства ломается во время процесса разрушения, является крайне затруднительным удалить устройство, так как оно будет деформировано и его твердые сломанные части будут вызывать повреждение ткани.

АО 2003/017971 на имя Ьетая Оу раскрывает внутриматочные, интравагинальные или интрацервикальные системы доставки лекарственных средств, содержащие мембрану и сердцевину для высвобождения по меньшей мере двух активных агентов. Указанные системы предпочтительно имеют форму Т, 7, 8, омега, кольца или С и не содержат замкнутый непрерывный каркас, имеющий резервуар, присоединенный к нему.

ΝΣ 86011570 на имя Ри1ига Ыоуа относится к внутриматочному устройству, содержащему удлиненный стержень, который объединен с кольцом из полимерного материала. Контрацептивный эффект достигается посредством покрытия стержня контрацептивным материалом, предпочтительно металлом, и, особенно, медью в форме кольцевой спирали на стержне. Указанное устройство не содержит отдельного резервуара, состоящего из полимерной матрицы или полимерного слоя, способных к контролированию высвобождения контрацептивного материала. Следовательно, скорость высвобождения указанного контрацептивного материала не может контролироваться, но будет зависеть от характеристик растворимости контрацептива.

Патент Великобритании 1318554 на имя МюЬае1 Реехе НохрПа1 & Мейюа1 СеШег описывает внутриматочное устройство, содержащее по меньшей мере одну капсулу, содержащую прогестин, содержащийся внутри частично проницаемой стенки, но не диспергированный в какой-либо полимерной матрице. В одном варианте осуществления устройство содержит три трубки из силиконового эластомера, содержащие прогестин и соединенные посредством полиэтиленовых угловых фрагментов с образованием устройства, имеющего обычно форму кольца или треугольника. Утверждается, что устройство имеет достаточную жесткость для поддержания своей формы, когда не подвергается воздействию внешних усилий, но при этом все еще легко гнется, как требуется для введения. Однако, несмотря на то, что концы силиконовых трубок не должны быть острыми, вероятно, что они раздражают стенку матки, ухудшая, таким образом, комфорт при ношении.

Патент Великобритании 1133905 на имя Тау1ог относится к механическому внутриматочному контрацептивному устройству, содержащему замкнутую петлю из гибкого материала, образованную в виде двух ножек, по существу, равной длины, пересекающихся на верхнем конце, и основание, соединяющее другие концы ножек, причем пересечение ножек и стыков ножек и основания являются гибкими и образующими петли, посредством чего контрацептивное устройство может быть разрушено при введении в матку.

Патент Великобритании 1116916 на имя ОРТНО РНАРМА относится к внутриматочному противозачаточному устройству, изготовленному из эластичного синтетического материала, имеющему форму

- 1 021575 тора или удлиненную форму и которое содержит одну или более удлиненных частей, целостных и пересекающихся с удлиненным изделием, причем существует сетка, образованная в торе или в месте соединения пересекающихся частей для облегчения сгибания.

Многие из устройств, представленные в литературе, являются объемными и/или жесткими и могут, следовательно, вызывать побочные эффекты и высокую степень прерывания эксплуатации. Нежелательными осложнениями, которые ассоциированы с применением этих внутриматочных устройств, являются боль и трудности при введении и/или удалении устройства, боль в брюшной полости, инфекция, нерегулярное кровотечение, гормональные побочные эффекты, перфорация матки, разрыв шейки матки, септический аборт, внематочная беременность и выталкивание ВМС.

Процедура введения может быть некомфортабельной или болезненной и иногда вызывает судороги. Для устройств, которые втянуты в трубку устройства для введения перед процедурой введения, боль при вводе обычно относится к внешнему диаметру трубки устройства для введения, который зависит от конструкции и гибкости указанной трубки и линейных размеров устройства, подлежащего введению. Для устройств, где в процессе процедуры введения по меньшей мере часть устройства находится снаружи трубки устройства для введения, боль при введении имеет отношение к внешнему диаметру, конструкции и гибкости трубки устройства для введения, но также к размеру, конструкции и гибкости устройства, особенно части устройства, выступающего наружу трубки устройства для введения. Неопытный врач может также столкнуться с трудностями при введении, но это может быть, по меньшей мере, частично преодолеваться посредством программ обучения.

Боль вскоре после введения обычно наступает в виде судорог матки, и, вероятно, относится к раздуванию матки или раздражению истмической области, вызываемым устройством. Боль или дискомфорт редко имеют место в период более чем первые недели после введения.

Поскольку большинство внутриматочных систем являются небиодеградируемыми, они должны быть удалены после периода лечения, и в зависимости от устройства удаление может быть слишком трудным и нуждаться действительно в некотором усилии. Боль в брюшной полости и дисменорея, вероятно, относятся к горизонтальным линейным размерам системы доставки.

Хорошо известно, что матка непрерывно сокращается с определенной частотой, и сокращения могут толкать устройство вниз, вызывая частичное или полное выталкивание. Сокращение матки будет оказывать давление на введенное устройство. Поперечное сложение сил будет деформировать устройство, а продольное сложение сил будет выталкивать устройство. Степень выталкивания изменяется от менее чем 1 до более 7 на 100 женщин в первый год применения и снижается с количеством детей и возрастом. Выталкивание более обычно происходит у молодых женщин, которые никогда не были беременными, или у женщин, которые никогда не имели детей, или у женщин, имеющих ВМУ, введенное немедленно после деторождения или аборта. Предыдущее выталкивание ВМУ, молодой возраст, гиперменорея, отсутствие родов и зондирование матки >9,0 см были ассоциированы с более высокой степенью дислокаций ВМУ. Полагают, что правильное введение, когда ВМУ помещают на дно матки, снижает шансы выталкивания. Несмотря на то что выталкивание не является само по себе медицинским осложнением, оно нежелательно, так как ВМС не может далее обеспечивать защиту от беременности.

Аномальное маточное кровотечение после введения устройства происходит обычно как межменструальное кровотечение или выделения. Оно происходит от механических воздействий устройства на ткань матки и может увеличиваться в случае устройств с заостренными концами или острыми краями или с избыточно крупным размером. Несоответствие между размером и формой полости матки и устройства, а также неточное (не попадающее на дно матки) размещение устройства во время введения оба связаны с усилениями маточного кровотечения. Аномальное кровотечение, принимающее форму меноррагии, метроррагии или их обеих, вероятно, является наиболее общим побочным эффектом медных ВМУ. ВМУ более мелкого размера обычно вызывают меньшую менструальную кровопотерю, чем более крупные ВМУ. После определенного периода времени этот побочный эффект обычно не обнаруживают для гормональных ВМС, которые могут в действительности применяться для лечения меноррагии, но особенно во время первых шести-семи циклов после введения, нежелательное кровотечение все еще происходит у приблизительно 15% женщин, использующих устройство. Кровотечение является медицинским показанием для удаления устройства только, если оно продолжается в течение более чем 8-10 недель, или если оно достаточно обильное, чтобы вызвать анемию, но нерегулярное кровотечение является общей первоначальной жалобой среди пользователей и часто причиной для прерывания применения системы.

Перфорация матки является серьезным состоянием, которое происходит у приблизительно 1 из каждой 1000 женщин во время введения, и включает дно матки или шейку матки. Перфорации могут быть частичными, когда только часть ВМУ прокалывает стенку матки или шейку, или полными, когда устройство проходит через матку в брюшную полость. Также сообщалось о перфорации кишечника и обструкции кишечника, а также перфорации мочевого пузыря и бесплодии вследствие спаек. Считают, что большинство перфораций связаны с процедурой введения, когда само устройство, или зонд, или трубку устройства для введения случайно проталкивают через миометрий. Устройства должны быть удалены из брюшной полости, так как они вызывают воспалительные реакции и спайки. Существует несколько ме- 2 021575 тодов для определения присутствия и положения ВМС в матке и для исключения возможности перфорации, например, путем исследования струн устройства или посредством ультразвукового или рентгеноскопического исследования, гистероскопии или рентгенографии брюшной полости. Если ВМС частично или полностью перфорировало матку или шейку, врач, зная положение ВМС, лучше способен планировать соответствующую стратегию для удаления ВМС. Важно иметь в виду, что даже когда струны видны через кость на уровне шейки матки, перфорация может происходить.

Большое количество различных внутриматочных устройств было предложено и применено на практике. Первые ВМС, которые стали повсеместно использовать, были крупными, расширяли матку и вызывали кровотечение и боль, часто сопровождаемые инфекциями. Было сделано несколько попыток преодолеть недостатки, относящиеся к внутриматочным системам, и были сконструированы устройства с модификациями, направленными на снижение боли и кровотечения, чтобы сделать введение и удаление более легкими, чтобы ограничить риск выталкивания и, особенно, минимизировать риск перфорации.

Один основной подход состоял в конструировании и производстве большого числа твердых внутриматочных устройств с изменяющимися размерами и подобранными конфигурациями для применения во всех типах полостей матки. Является трудным эффективно разработать форму устройства, которая была бы удовлетворительной для широкого диапазона пользователей. Также было обнаружено, что изменение размера устройства является неподходящим, вследствие недостатка надежных методов для определения размеров полости матки. Это обстоятельство во многих случаях приводит к ошибочному выбору устройства для введения в полость матки.

В попытке минимизировать проблему выталкивания была разработана технология имплантов в виде бескаркасных внутриматочных устройств. Утверждают, что бескаркасные ВМС являются гибкими и адаптируемыми к полостям матки каждого размера и формы. Однако поскольку эти устройства вводят и закрепляют в миометрии дна матки, боли, имеющей отношение к удалению, трудно избежать.

Были сделаны попытки решить несколько проблем, относящихся к Т-каркасам, посредством применения более гибкого материала для каркаса и особенно для горизонтальных плечей каркаса, модифицируя угол между плечами и вертикальным стержнем, посредством модификации наконечников плечей и посредством уменьшения размера целого Т-корпуса, особенно диаметра вертикального плеча, чтобы позволить использовать более тонкую трубку устройства для введения.

Было обнаружено, что функционирование внутриматочной системы определяется в значительной степени взаимодействием геометрических параметров матки и устройства. Полость матки обладает единственным аксиальным и переменными поперечным и переднезадним линейными размерами. Циклические изменения формы и размера матки происходят обычно у женщин во время различных фаз менструального цикла. Установлено, что более крупный размер ВМУ увеличивает риск выталкивания и побочных эффектов. Патологии геометрии матки в результате врожденных или приобретенных объемных образований снижают пространство матки, доступное для ВМУ, и увеличивают дополнительно вероятность выталкивания ВМУ и других клинических осложнений.

Проникающие, закрепляющие механизмы корпуса ВМУ могут вызывать более частые и сильные сокращения, кровотечение, разрушение слизистой оболочки, возможный рост патологических микроорганизмов и изменение местной иммунной системы. Устройства могут индуцировать сокращения, если их часть раздражает ткань углов маточной трубы или маточно-трубочные соединения (нервные комплексы). Заостренные концы очень тонких или относительно жестких поперечных или вертикальных плечей устройств с Т-формой вызывали поперечные перфорации матки и ретроградные перфорации шейки матки (Наккоп, ВГОС, 89 (§4), 1-10, 1982).

Основанные на существующем уровне знания о линейных размерах, характеристики конструкции и свойства материалов являются важными для идеальной внутриматочной системы, но система должна также быть размещена в правильном положении, чтобы достичь оптимальной контрацептивной эффективности. В случае устройств с Т-формой малый диаметр вертикального плеча является существенным, чтобы позволить использовать тонкую трубку для введения, и горизонтальные плечи должны быть настолько сглаженными и гибкими, насколько возможно.

Дополнительно, идеальная внутриматочная система должна быть способна к функциональной адаптации к циклическим изменениям полости матки. Ожидается, что устройства, которые сконструированы, чтобы подходить по размеру к полости эндометрия, будут иметь лучшие эксплуатационные показатели, чем устройства, введенные наугад, вызывая меньше раздражения и меньше побочных эффектов (Κηγζ, Сойгасерйои. 1984 1ии; 29 (6): 495-510) и производя меньше травмы эндометрию и, как следствие, меньше кровотечения (КаиФс, Сойгасер! ЭеИх §ук1. 1980; 1(2): 87-94). Форма ВМУ должна иметь затупленные поверхности и сглаженные кривые и быть лишена острых деталей, которые могут вызвать повреждение матки. Аксиальная (осевая) жесткость и поперечная гибкость устройства очевидно улучшают свойства соответствия (Наккой, ВГОС, 89 (§4), 1-10, 1982).

Несмотря на проделанную работу по разработке, многие внутриматочные системы все еще имеют недостатки. Для преодоления проблем, относящихся к различным побочным эффектам, описанным выше, и для улучшения контактности пациента, были внедрены новые типы внутриматочных систем. Внутриматочные системы в соответствии с настоящим изобретением могут быть легко введены в устойчивое

- 3 021575 оптимальное положение в матке и являются удобными при использовании. Они являются гибкими и имеют сглаженную форму для минимизации риска перфорации, но все еще низкую возможность для выталкиваний, и не имеют каких-либо элементов или особенностей структуры, вызывающих боль.

Краткое описание чертежей

Изобретение далее иллюстрируют следующими примерами, описывающими различные конструкции внутриматочной системы в соответствии с изобретением.

Фиг. 1 иллюстрирует внутриматочную систему (фиг. 1а) и соответствующий каркас (фиг. 1Ь). Каркас имеет форму треугольного каркаса (1) с закругленными углами. Резервуар (2) установлен на штифте (5), соединенном как с нижней, так и с верхней частью каркаса.

Фиг. 2 иллюстрирует внутриматочную систему (фиг. 2а) и соответствующий каркас (фиг. 2Ь). Каркас (1) представляет собой треугольник с закругленными углами и плоским поперечным сечением. Плоский прямоугольный резервуар (2) соединен с верхней частью каркаса посредством использования металлического или полимерного зажима (6) и расширения (4) каркаса.

Фиг. 3 иллюстрирует внутриматочную систему, имеющую каркас (1) с формой вогнутого треугольника и закругленными углами. Резервуар (2) помещен внутрь каркаса на вершине нижней части и оба вдавлены в полимерную или металлическую чашечку (8). Нити (3) протянуты через отверстие в дне чашечки и завязаны узлом настолько близко к каркасу, насколько возможно; фиг. 3Ь иллюстрирует каркас.

Фиг. 4 иллюстрирует дополнительные примеры различных каркасов и резервуаров для внутриматочных систем в соответствии с изобретением.

Фиг. 5 иллюстрирует внутриматочную систему, где концы открытого каркаса или половинок каркаса (1') применяют для прикрепления резервуара (2) к каркасу. Нити (3) для удаления системы прикреплены либо к нижнему концу каркаса или введены через резервуар и прикреплены к верхнему концу резервуара или каркаса.

Фиг. 6 иллюстрирует вид спереди и вид сбоку треугольной внутриматочной системы, имеющей каркас с круглым поперечным сечением (фиг. 6а) и плоским поперечным сечение (фиг. 6Ь).

Фиг. 7 иллюстрирует вид спереди пятиугольных каркасов (фиг. 7а и 7Ь) и вид сбоку тех же самых каркасов (фиг. 7с), показывая местное утоньшение в нижней части каркаса. Оба каркаса имеют штифт (5), соединенный с нижней частью каркаса, и средства блокировки (5') на верхнем конце штифта для удерживания резервуара и предотвращения его от соскальзывания. Каркас 7а имеет обозначения (4'), а каркас 7Ь расширение (4) на верхней части каркаса.

Фиг. 8 иллюстрирует каркас треугольной формы (1, фиг. 8а и 8Ь), содержащий металлическое или полимерное поддерживающее средство внутри каркаса (5). Концы поддерживающего средства согнуты с образованием пары стержней, подобных расширениям или штифтам, на которых установлен резервуар (2).

Фиг. 9 и 10 иллюстрируют дополнительные примеры различных способов для соединения резервуаров с каркасами посредством использования металлической или полимерной вставки, муфты, поддерживающего средства, заглушки, скобки, специальных зажимов, коннекторов, адаптеров, средства типа прищепки или хомутов и т.п.

Цель изобретения

Цель настоящего изобретения представляет собой новую концепцию внутриматочной системы (ВМС) для относительно долговременного введения в полость матки и способы производства этого типа внутриматочных систем. ВМС в соответствии с изобретением содержит каркас и резервуар, соединенный с каркасом, где каркас образует непрерывную, замкнутую и гибкую систему многоугольной, предпочтительно треугольной или пятиугольной формы и где по меньшей мере один конец резервуара соединен с внутренней поверхностью каркаса и резервуар содержит по меньшей мере одно терапевтически активное вещество. Резервуар, соединенный с каркасом, придает достаточную жесткость системе, особенно во время стадии введения. Указанные каркас и резервуар, по существу, содержат одинаковую или различные полимерные композиции.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в предоставлении внутриматочной системы, которую легко вводить и удалять, не вызывая какой-либо боли, легко и удобно применять и которая имеет форму и размер, подходящие по размеру к полости эндометрия, что позволяет, таким образом, минимизировать или исключить возможность выталкивания (экспульсии) и избежать побочных эффектов, например, таких эффектов, которые вызваны раздражением эндометрия.

Дополнительная цель изобретения представляет собой внутриматочную систему, которая имеет безопасную и оптимизированную конструкцию, чтобы избежать перфораций и проникновения внутрь стенки матки.

Еще одной целью изобретения является удобный и надежный способ доставки терапевтически активных веществ женской особи млекопитающего. Способ включает стадию получения внутриматочной системы, имеющей непрерывный, замкнутый и гибкий каркас многоугольной формы, и резервуар, соединенный с каркасом, где резервуар содержит по меньшей мере одну сердцевину, содержащую полимерную композицию и терапевтически активное вещество, смешанные в ней, позиционирование и поддержание внутриматочной системы в матке женской особи млекопитающего, подлежащей лечению, и

- 4 021575 поддержание ее там в течение продолжительного периода времени или, по меньшей мере, времени, достаточного для доставки эффективного количества вещества женской особи млекопитающего.

Подробное описание изобретения

Преимущества изобретения получают посредством внутриматочной системы, как описано выше. Система содержит каркас и резервуар, соединенный с каркасом, где каркас образует непрерывную, замкнутую и гибкую систему многоугольной формы и где по меньшей мере один конец резервуара соединен с внутренней поверхностью каркаса и резервуар содержит по меньшей мере одно терапевтически активное вещество. Резервуар придает достаточную жесткость внутриматочной системе во время процедуры введения и во время использования. Каркас предпочтительно является треугольным или пятиугольным. Указанные каркас и резервуар, по существу, содержат одинаковую или различные полимерные композиции. Внутриматочная система имеет несложную конструкцию и может быть получена посредством экономически привлекательного способа производства.

В соответствии с вариантом осуществления изобретение предоставляет внутриматочную систему, которую легко вводить и которая является безопасной и удобной для ношения. Форма и размер системы разработаны таким образом, чтобы подходить по размеру к полости эндометрия и чтобы избежать раздражения эндометрия, которое обычно приводит к различным побочным эффектам и прерыванию эксплуатации системы.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления система имеет оптимизированную конструкцию и гладкую форму, чтобы избежать перфораций и проникновений в стенку матки.

Каркас системы доставки содержит полимерную композицию и имеет форму и размер, разработанные и приспособленные для помещения в полость эндометрия. Каркас имеет непрерывную искривленную форму, которая отличается от полного круга, являясь, по существу, многоугольной, предпочтительно пятиугольной или треугольной. Углы многоугольных каркасов являются предпочтительно слегка закругленными. Каркас может иметь покрытие посредством полимерного слоя, пленки или мембраны, причем указанные каркас и полимерный слой содержат одинаковые или различные полимерные композиции.

Каркас является гибким и эластичным. Термин гибкий относится к способности каркаса легко сгибаться и противостоять стрессу и растяжению, не подвергаясь повреждению или разрушению. Стресс представляет собой усилие, приложенное на единицу площади поперечного сечения, которое вызывает деформацию. Растяжение представляет собой удлинение или увеличение длины каркаса относительно его первоначальной длины. Например, каркас настоящего изобретения может быть легко деформирован или изогнут, как, например, при сдавливании с противоположных внешних сторон каркаса. При ослаблении давления каркас вернется к своей первоначальной форме. Гибкость является особенно важной и применимой для увеличения комфорта пользователя во время введения, использования или удаления внутриматочной системы.

Поперечное сечение каркаса может иметь почти любую сглаженную форму и может быть, например, круглым, полукруглым, прямоугольным, овальным, плоским, эллиптическим, звездообразным, угловым, многоугольным и т.п. Поперечное сечение может также меняться вдоль длины каркаса, имея локализованное утоньшение, например, по углам многоугольных, таких как треугольных или пятиугольных каркасов, для регулирования или дополнительного снижения жесткости каркаса. Оптимальные форма и поперечное сечение каркаса будут придавать системе поиск дна матки. Термин поиск дна матки означает, что вместо вызывания выталкивания системы или изменения положения системы, усилия, вызванные маткой или сокращениями матки, будут по большей мере только слегка толкать систему вверх, причем основное напряжение будет сбалансировано движением или вибрацией гибкого каркаса.

Каркас может содержать средство поддержки, например, в виде сердцевины, волокна или проволоки для усиления каркаса и/или для придания дополнительной гибкости каркасу. Средство поддержки может быть изготовлено из любого материала, который является инертным и биологически совместимым настолько, насколько он обладает достаточной прочностью и эластичностью и остается неизменным в течение достаточного периода времени в условиях, преобладающих в матке. Подходящие устойчивые биомедицинские материалы для использования на человеке являются хорошо известными в данной области и включают, но не ограничены ими, инертные биосовместимые металлы, полимерные композиты, каучуки с активными добавками, гибкие термопластичные эластомеры, такие как этилвинилацетат (ЭВА), термопластичные полимеры, такие как сополимеры стирола, например сополимер стиролаизобутилена-стирола (СИБС) и сополимер стирола-бутадиена-стирола (СБС), полиуретаны, термопластичные уретановые эластомеры, термопластичные полиуретановые силиконовые эластомеры, термопластичные полиолефины, полиамиды, политетрафторэтилен и полиэтилены. Биодеградируемые полимеры могут применяться для современных средств поддержки.

Каркас может также содержать средство для присоединения его к устройству для ввода, например выступ, рукоятку, выемку или зубец.

Резервуар содержит по меньшей мере одну сердцевину, которая может быть заключена в оболочку из одного или нескольких полимерных слоев, либо мембрану или пленку. Длина резервуара предпочтительно является больше, чем диаметр, или ширина, или высота. Концы резервуара могут быть открыты

- 5 021575 или могут быть герметизированы посредством использования, например, адгезива или полимерной композиции мембраны.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения резервуар содержит одну сердцевину, заключенную в оболочку из полимерного слоя, либо мембрану или пленку, причем сердцевина и полимерный слой, по существу, содержат одинаковую или различные полимерные композиции.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения резервуар содержит две или более сердцевин, каждая из которых заключена в оболочку из полимерного слоя, либо мембрану или пленку, причем указанные сердцевины и полимерные слои предпочтительно содержат одинаковую или различные полимерные композиции.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения по меньшей мере одна из сердцевин резервуара содержит одно или более терапевтически активных средств для доставки в матку.

Резервуар может иметь различные размеры и формы. Предпочтительно резервуар представляет собой стержнеобразный удлиненный элемент, имеющий, например, круглое, полукруглое, овальное, плоское, эллиптическое, прямоугольное, угловое, многоугольное или звездообразное поперечное сечение и т.п. Плоский резервуар имеет прямоугольное или, по существу, эллиптическое поперечное сечение. Углы или края резервуара с прямоугольным, угловым, многоугольным или звездообразным поперечным сечением являются предпочтительно слегка закругленными, чтобы избежать острых контактных точек, которые могут раздражать матку или снижать комфорт при ношении. Посредством выбора плоской формы внешний диаметр резервуара и, таким образом, линейные размеры трубки устройства для ввода и/или внутриматочной системы могут быть уменьшены. Резервуары с несимметричным поперечным сечением, например плоские и прямоугольные резервуары, могут лежать на плоскости каркаса или быть перпендикулярными к этой плоскости.

В соответствии с вариантом осуществления, в котором резервуар содержит две или более сердцевины, указанные сердцевины могут быть расположены вслед друг за другом, бок о бок, одна на другой или одна внутри другой. Длина и диаметр сердцевин могут быть одинаковыми или различными. Сердцевины могут быть разделены друг от друга посредством разделительной мембраны или посредством сердцевины из инертного плацебо. Одна или более из сердцевин могут также представлять собой стержень, проволоку или нить, состоящие из инертного биосовместимого металла или полимера, цель которых состоит в придании дополнительной жесткости и долговечности резервуару и/или в том, чтобы служить для фиксации или прикрепления резервуара на каркас. Любое сочетание структуры естественно является возможным и находится в объеме изобретения.

Полимерный слой, мембрана или пленка могут полностью покрывать каркас, средство поддержки или сердцевину или покрывать только часть из них, посредством чего может изменяться степень расширения в зависимости от ряда факторов, например, такого как выбор материалов. Толщина полимерного слоя зависит, например, от применяемых материалов, а также предназначенного применения внутриматочной системы. Мембрана или пленка могут состоять из более чем одного слоя и в этом случае каждый слой имеет определенную толщину, и толщина слоев может быть одинаковой или различной.

Внутриматочная система может содержать нитевое присоединение, т.е. одну или более нитей или струн, которые могут применяться для удаления или локализации системы или для обнаружения присутствия системы, если подозревают выталкивание. Нити могут быть прикреплены к каркасу несколькими путями, например, в зависимости от того, соединен ли резервуар с верхушкой или основанием каркаса. Когда резервуар соединен с верхней частью каркаса, нити прикрепляют, например, к основанию каркаса, к нижнему концу резервуара или к ним обоим. Альтернативно, нити могут проходить через резервуар к верхней части каркаса. Когда резервуар соединен с нижней частью каркаса, нити прикрепляют, например, к основанию каркаса или нити могут проходить через резервуар к его верхнему концу. В случае, когда резервуар содержит одну или более сердцевин в виде нити, эти нити могут также быть использованы как струны для обнаружения или удаления внутриматочной системы после применения или когда необходимо.

Внутриматочная система в соответствии с изобретением либо каркас или резервуар или оба могут дополнительно содержать по меньшей мере одно средство усиления изображения для облегчения обнаружения устройства без физического проникновения в область тела, где устройство было внедрено. Средство может представлять собой, например, рентгеноконтрастный агент, ферромагнитный агент или агент для ультразвуковой или телерентгенологической визуализации системы.

Указанное средство усиления изображения выбирают из группы, состоящей из:

a) покрытия из инертного металла по меньшей мере на части корпуса внутриматочной системы;

b) вставок из инертного металла, зажимов, колец или муфт, неподвижно расположенных на корпусе внутриматочной системы;

c) металлических или ферромагнитных порошка или частиц или подходящих солей металла или щелочного металла, смешанных во время стадии составления исходных веществ каркаса, матрицы сердцевины или мембраны внутриматочной системы;

ά) металлической чашки, коннектора, адаптера, скобки, муфты или держателя, зафиксированных в пригодном положении на каркасе, которые также могут быть использованы для закрепления или соеди- 6 021575 нения резервуара с каркасом.

Металл предпочтительно выбирают из группы, состоящей из инертных металлов, таких как серебро, золото, титан, вольфрам, барий, висмут, платина, тантал и палладий. Предпочтительные металлы представляют собой серебро, золото, титан и платину, которые, как известно, являются совместимыми (т.е. физически инертными) с организмом человека. Однако можно также применять медь.

Обычно толщина металлического покрытия может изменяться в интервале между приблизительно 0,1 и приблизительно 500 нм, предпочтительно между приблизительно 1 и приблизительно 50 нм. Однако возможными являются покрытия даже с большей толщиной, равной приблизительно 0,1 мм.

Металлические зажимы, кольца, муфты или т.п. могут быть заглублены или, по меньшей мере, частично заглублены в корпус ВМС. Частичное заглубление металлических частей сглаживает поверхность ВМС, в то же время еще не нарушая ультразвуковую видимость в сравнении с незаглубленными частями. В случае колец преимущественным является применять двойные кольца для усиления эхогенности. В случае зажимов и муфт, чем шире являются зажим или муфта, тем лучше видимость.

Если металлический порошок, частицы или соли смешивают с исходными материалами корпуса, матрицы сердцевины или мембраны ВМС во время стадии составления, количество металлического порошка обычно равно от приблизительно 0,1 до приблизительно 25 мас.%, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% от исходных материалов.

Внутриматочная система в соответствии с изобретением была сконструирована для относительно долговременного введения в полость матки. Однако долговременное введение может значительно изменяться, например, от пары недель до нескольких лет, причем время составляет обычно от одного до десяти лет, предпочтительно от 1 до 5 лет.

Полимерная композиция каркаса, сердцевины, мембраны и возможно разделительной мембраны или отделения для инертного плацебо может быть одинаковой или различной и может состоять из одного единственного полимера или полимерной композиции или может быть создана из полимеров, которые смешивают друг с другом. В принципе любой полимер, биодеградируемый или небиодеградируемый, может применяться настолько, насколько он является биосовместимым. Дополнительно внутриматочная система должна поддерживать структурную целостность во время продолжительности предназначенного периода применения.

Подходящие материалы представляют собой природные или синтетические материалы, предпочтительно материалы, которые являются биологически совместимыми с жидкостями организма и тканями матки и, по существу, нерастворимыми в жидкостях организма, с которыми устройство будет вступать в контакт. Применения быстро растворимых материалов или материалов высокорастворимых в естественных жидкостях организма будут избегать, так как система предназначена, чтобы оставаться на месте в течение продолжительных периодов времени.

Используемый полимерный материал должен быть гибким, но иметь относительно высокую степень жесткости. Толщина поперечного сечения должна быть достаточно высокой, чтобы обеспечить желательную гибкость при использовании, и это зависит от применяемого материала. Однако жесткость и толщина не должны быть такими высокими, чтобы препятствовать сгибанию сердцевины или каркаса на значительный угол при использовании. Кроме того, важно, чтобы материалы имели относительно высокую эластичность и характеристики, которые позволяют устройству быть деформированным и затем снова возвратиться к его исходной конфигурации при ослаблении деформирующего усилия.

Примеры подходящих материалов для каркаса и резервуара включают, но не ограничены ими, полисилоксаны (типичные их примеры являются доступными, например, от Όο\ν Согшид и Νυδίΐ). поли(диметилсилоксан) (ПДМС), сополимеры диметилсилоксанов, метилвинилсилоксаны, полиолефины, такие как полиэтилен (доступный, например от Ва§е11 и Еххоп), полипропилен и полибутилены; полиолефиновые сополимеры, например этиленовые сополимеры, такие как сополимеры этиленвинилацетата (ЭВА), сополимеры этилена-метакриловой кислоты и сополимеры этилена-акриловой кислоты, термопластичные полиуретаны и термопластичные полиуретановые эластомеры (доступные, например, от Вауег Ма1епа1 §шеисе и ЬиЬг17о1), включая полиуретановые сополимеры, например, такие как блок- и статистические сополимеры, которые получены на основе простых полиэфиров, на основе сложных полиэфиров, на основе поликарбонатов, на основе алифатических соединений, на основе ароматических соединений и их смеси, промышленно доступные примеры которых включают СагЬо1Ьаие®, Тесойех®, ТесоШаие®, ТгсорЫйс®, Тесор1а81®, РеПеШаие®, СЬгоиойаие® и СЬгопойех®, термопластичные полиуретановые силиконовые эластомеры (доступные от ЛоПесН 1и1егиайоиа1), поликарбонаты; полиуретанполимочевины, полиизоцианураты, полиуретан-полиизоцианураты, полиамид-полиуретаны, полибутадиен, полиизопрен, поли(метакрилат), полиметилметакрилат, виниловые ароматические полимеры, такие как полистирол; виниловые ароматические сополимеры, такие как сополимеры олефинов и стирола или альфа-метилстирола, например, сополимеры бутадиена-стирола и сополимеры полиизобутилена с полистиролом или полиметилстиролом, например, сополимер стирола-изобутилена-стирола (СИБС) и сополимер стирола-бутадиена-стирола (СБС) и триблок-сополимеры полиизобутилена-полистирола, поли (гидроксиэтилметакрилат) (пГЭМА), полиацетали; хлорполимеры, такие как поливинилхлорид (ПВХ);

- 7 021575 фторполимеры, такие как политетрафторэтилен (ПТФЭ); сложные полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат (ПЭТ); сложные полиэфир-простые эфиры; полиамиды, такие как найлон 6 и найлон 6,6; простые эфиры полиамидов, такие как полиэфир-блокамиды (ПЭБА), содержащие найлоновые блоки, поливинилацетат, полиакрилонитрилы, полиэтиленгликоли, полиметилпентен, полигидроксиалканоаты, например, такие как поли (гидроксивалерат), поли(гидроксибутират), поли(гидроксибутират-со-валерат), поли(молочные кислоты), поли(гликолевые кислоты), поли(гликолид), поли (Ь-лактид), поли (лактид-согликолид), поли(гликолевая кислота-со-триметиленкарбонат), полиангидриды, сложные полиортоэфиры, простые полиэфиры, полиэфирные блоки, например, поли(этиленоксид), поли(триметиленоксид), поли(пропиленоксид) или блоки поли(тетраметиленоксида), один конкретный пример которого представляет собой блок-сополимер поли (тетраметиленоксида)-полиамида 12 (доступный от Εΐί АЮсНет как РЕВАХ), полиоктенамеры, такие как УсЧспатсг®. смесь циклических и линейных полиоктенамеров (доступных от Иедикка Согр.), поли(капролактон), поли(триметиленкарбонат), амид сложного полиэфира, со-поли(простой эфир-сложные эфиры) (например, РЕО/РЬА), полифосфазены, биомолекулы (такие как фибрин, фибриноген, целлюлоза, крахмал и коллаген), гидрофильные полимеры, такие как гидрофильные гидрогели, сшитый поливиниловый спирт, неопреновый каучук, бутиловый каучук, гидроксилконцевые органополисилоксаны с типом вулканизации при комнатной температуре, которые отверждаются до эластомеров при комнатной температуре с последующим добавлением сшивающих агентов в присутствии катализаторов отверждения, одна- или двухкомпонентные диметилполисилоксановые композиции, отверждаемые посредством гидросилилирования при комнатной температуре или при повышенных температурах, а также их смеси. Предпочтительная полимерная композиция содержит эластомер на основе силоксана, термопластичный полиуретановый силиконовый эластомер или смесь по меньшей мере двух из них.

Дополнительные примерные природные или синтетические материалы включают такие материалы, как поли(бутилметакрилат), пластифицированный найлон, пластифицированный мягкий найлон, пластифицированный поли(этилентерефталат), природный каучук, поли(изобутилен), поли(винилиденхлорид), сшитый поли(винилпирролидон), поли(трифторхлорэтилен), смеси поли(этилена) и сополимера этилена с винилацетатом, винилиденхлорид акрилонитрил, винилхлорид диэтилфумарат, силиконовые каучуки, силиконкарбонатные сополимеры; поли(арилены), поли(кабонаты), сополимер этилена-винилового спирта, природная камедь, полиалкилцианоакрила, карбоксивиниловый полимер и коллаген.

Предпочтительными материалами, особенно для изготовления резервуара, сердцевины и мембраны, являются эластомеробразующие силиконовые композиции, которые сшиваются, например, при нагреве, без получения летучих побочных продуктов. Отсутствие летучих побочных продуктов упрощает процесс производства, позволяя производить более точное изготовление устройств по отношению к их форме и размеру. Вследствие возможности составления композиций, которые сшиваются при более низких температурах, наиболее предпочтительными композициями являются те силиконовые композиции, которые сшиваются посредством реакции ненасыщенных винильных групп.

Особенно преимущественными являются те композиции, которые содержат один или более органополисилоксанов, имеющих на молекулу по меньшей мере две связанные с кремнием группы, имеющие алифатическую ненасыщенность, кремнийорганическое сшивающее соединение, имеющее по меньшей мере два связанных с кремнием атома водорода и катализатор, например, соединение или комплекс платины, которые инициируют реакцию между ненасыщенными группами и связанных с кремнием водородсодержащими группами. Соединение или комплекс платины представляют собой, например, хлорплатиновую кислоту, ацетилацетонат платины, комплекс платины с ненасыщенными соединениями, такими как этилен, пропилен, органовинилсилоксаны и стирол, метилдиплатину и Р1(СЫ)₃. Композиция может содержать ингибитор катализатора, например алкинильное соединение, например ацетиленненасыщенный вторичный или третичный спирт, такой как этинилциклогексанол. Алифатически ненасыщенные группы являются предпочтительно терминально ненасыщенными.

Следует понимать, что термин эластомер на основе силоксана охватывает эластомеры, полученные из поли(дизамещенных силоксанов), где заместители в основном представляют собой низшие алкильные, предпочтительно алкильные группы из 1 до 6 атомов углерода или фенильные группы, где указанные алкил или фенил могут быть замещенными или незамещенными. Широко применяемый и предпочтительный полимер этого типа представляет собой поли(диметилсилоксан) (ПДМС).

Композиция эластомера может также быть выбрана из группы, состоящей из композиции эластомера, содержащей поли(диметилсилоксан) (ПДМС), композиции эластомера, содержащей эластомер на основе силоксана, содержащий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам кремния силоксановых структурных единиц, композиции эластомера, содержащей группы поли(алкиленоксида), причем указанные группы поли(алкиленоксида) представлены в виде алкоксиконцевых прививок или блоков, связанных со структурными единицами полисилоксана посредством кремний-углеродных связей, или в виде смеси этих форм и сочетания по меньшей мере двух из них.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения в эластомере на основе силоксана от 1 до приблизительно 50% заместителей, присоединенных к атомам кремния структурных

- 8 021575 единиц силоксана, представляют собой 3,3,3-трифторпропильные группы. Процентное содержание заместителей, которые представляют собой 3,3,3-трифторпропильные группы, может составлять, например, 5-40, 10-35, 1-29 или 15-49,5%. Один полимер этого вида, в котором приблизительно 50% метильных заместителей по атомам кремния замещены на 3,3,3-трифторпропильные группы, является коммерчески доступным. Термин приблизительно 50% означает, что степень 3,3,3-трифторпропильного замещения в действительности равна где-то ниже 50%, поскольку полимер должен содержать определенное количество (приблизительно 0,15% заместителей) сшивающих групп, таких как винильная или винилконцевая группы.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения эластомер на основе силоксана содержит группы поли(алкиленоксида) таким образом, что группы поли(алкиленоксида) представлены в указанном эластомере в виде либо алкоксиконцевых прививок структурных единиц полисилоксана или в виде блоков, причем указанные прививки или блоки связаны со структурными единицами полисилоксана посредством кремний-углеродных связей. Предпочтительно группы поли(алкиленоксида), упомянутые выше, представляют собой группы поли(этиленоксида) (ПЭО). В полимерной композиции сердцевины или мембраны пропорция полисилоксана, содержащего группы поли(алкиленоксида), например полидиметилсилоксана, содержащего группы поли(этиленоксида) в виде алкоксиконцевых прививок или блоков, которые связаны со структурными единицами полисилоксана посредством кремний-углеродных связей (сополимер ПЭО-6-ПДМС), может изменяться от 0 до 80% от общего количества полимеров, но может, естественно, быть выше.

Структурная целостность материала может быть усилена посредством добавления материала в виде частиц, такого как оксид кремния или диатомитовая земля. Эластомеры могут также быть смешаны с другими добавками, чтобы регулировать гидрофильные или гидрофобные свойства эластомера, в то же время принимая во внимание необходимость того, чтобы все добавки были биосовместимыми и безвредными для пациента. Сердцевина или мембрана могут также содержать дополнительный материал для дальнейшего регулирования скорости высвобождения одного или нескольких терапевтических веществ, например, комплексообразующих агентов, таких как производные циклодекстрина для регулирования первоначального выброса вещества до приемлемого или желательного уровня или сложный эфир жирной кислоты, предпочтительно содержащий от 2 до 20 атомов углерода. Также могут быть добавлены вспомогательные вещества, например, такие как тенсиды (поверхностно-активные вещества), противовспенивающие агенты, солюбилизаторы или замедлители абсорбции или смесь любых двух или более таких веществ для придания желательных физических свойств корпусу системы доставки. В дополнение, полимерный материал может содержать другой материал, который может, например, применяться для идентификации или обнаружения внутриматочной системы, такой как металлические или магнитные частицы или рентгеноконтрастная среда, как сульфат бария.

Естественно, что возможна любая подходящая конструкция системы доставки или любое сочетание структуры, и они находятся в пределах объема изобретения.

Было обнаружено, что усилия при вводе внутриматочных устройств (ВМУ) и систем (ВМС) зависят от материалов и линейных размеров устройства, характеристик конструкции, таких как контур ведущего края и от конструкции, линейных размеров и свойств материала устройства для введения. Наблюдали, что усилия, вызываемые процессом удаления устройства, зависят от линейных размеров, гибкости и конструкции ВМС.

Вышеупомянутые усилия могут быть причиной боли во время введения и удаления, а также влиять на комфорт при ношении во время использования системы. Кроме того, также полагают, что линейные размеры и материал ВМС могут оказывать воздействие на комфорт при ношении ВМС, когда ее помещают в матку. В дополнение, слишком крупный размер ВМУ относительно полости матки ассоциирован с риском осложнений, таких как выталкивание ВМУ или повышенное кровотечение.

Предварительные тесты, проведенные с внутриматочными системами настоящего изобретения, подтвердили, что существующие относительно простые тренировочные модели для анатомии тазовой области, предоставляют недостаточную реальную ситуацию и, что такие подходящие фантомы для анатомии женской репродуктивной системы не существуют. Следовательно, для тестирования свойств внутриматочных систем и для обеспечения научного базиса для оценки и разработки оптимальной конструкции и проекта этих систем, чтобы достичь максимального комфорта при ношении и соответствующего позиционирования системы в матки, применяли виртуальное моделирование с помощью компьютера и были разработаны уместные функциональные модели для лабораторного тестирования.

Была разработана модель с типичной анатомией женской тазовой области, включая признаки материалов, которая обеспечивала тактильную обратную связь, сходную с такой, что происходит в ситуации ίη νίνο, и ее изготовили отливкой внутренних частей посредством использования различных полимеров, чтобы получить настолько реалистичное ощущение, насколько возможно. Применяли взаимозаменяемые элементы шейки матки и матки, имеющие различные размеры и формы, а также разнообразные положения (антеверсия, ретроверсия), чтобы регулировать и заменять анатомию и обеспечить имитацию полного диапазона анатомии женской тазовой области. Также может быть отрегулирована флексия, т.е. область петли между шейкой матки и телом матки, чтобы позволить провести сравнение усилий введения и

- 9 021575 удаления, вызывающих боль во время этих процедур соответственно.

С моделями для тестирования могут быть имитированы типичные анатомические признаки, которые оказывают воздействие на критические признаки устройства с точки зрения усилий введения и удаления, а также усилий, оказываемых при размещении ίη δίίπ в матке. Модели для тестирования также делают возможным обеспечить модификации для имитации экстремальных анатомических ситуаций и сравнить свойства и поведение этих систем с существующими внутриматочными устройствами и внутриматочными системами. Модели также позволяют проводить установку ίη νίίτο для повторяемого относительного характеристического тестирования с возможностью включать ткани животного для абсолютного тестирования.

Давление, оказываемое внутриматочной системой на стенки матки и шейку, оценивали, используя модель для лабораторного тестирования и виртуальное моделирование с помощью компьютера. Корректное позиционирование и тенденцию к выталкиванию можно вывести на основании относительных усилий, которые оказывает система на дно матки, стенки матки и шейку.

Эксперименты, проведенные с моделями для лабораторного тестирования, подтвердили, что усилия при вводе, в первую очередь, зависят от линейных размеров, характеристик конструкции и свойств материала внутриматочной системы. Усилия, необходимые для удаления внутриматочной системы, представляющие склонность системы к выталкиванию, зависят от линейных размеров, гибкости и конструкции ВМС.

Внутриматочные системы в соответствии с настоящим изобретением имеют корпус со сглаженными поверхностями и мягкую кривизну без каких-либо острых деталей, которые могли бы вызвать повреждение матки. Следовательно, они особенным образом удовлетворяют требованиям, предъявляемым к идеальной внутриматочной системе.

В соответствии с изобретением было обнаружено, что внутриматочные системы, имеющие непрерывный замкнутый каркас, оказывают относительно низкие давления, что позволяет предположить, что они являются более комфортабельными, чем большинство существующих внутриматочных устройств и систем. Внутриматочные системы, имеющие, например, каркас, по форме близкий к природной форме матки, в имитационных тестах проявляют себя, как ищущие дно матки, в противоположность системам, имеющим, по существу, каркасы в форме круга. Особенно многоугольные каркасы, такие как треугольные и пятиугольные, а также каркасы с формой щита или миндаля, т.е. те каркасы, которые сужаются по направлению к шейке матки, в целом, оказывают большую часть общего усилия на дно матки, таким образом, имея очень низкую тенденцию к выталкиванию или не имея ее. Дополнительно, эти каркасы имеют сниженный выступ в маточно-трубочные соединения и, следовательно, совсем не раздражают стенки матки.

Более круглые формы, которые имеют тенденцию расширяться или удлиняться вниз или в обоих направлениях и оказывают давление на шейку матки, имеют более высокую тенденцию к выталкиванию. Размер внутриматочной системы, естественно, является важным фактором. Многоугольные каркасы, имеющие закругленные углы, например миндалевидные и в форме щита, которые намеренно моделировали очень крупными для матки, имеют склонность к удлинению и приложению давления как на дно матки, так и на шейку. Некоторые каркасы с поиском дна матки, хотя они не оказывают давления на шейку, могут прикладывать высокое усилие на верхние стенки матки, особенно, если верхняя часть каркаса является очень жесткой или относительно крупной. Эта проблема, ухудшающая свойства соответствия, может быть преодолена посредством оптимизации размера каркаса и выбора подходящего материала для каркаса. Более плоское поперечное сечение многоугольного каркаса, в противоположность, по существу, круглому поперечному сечению, имеет тенденцию увеличивать память устройства и усилие открытия и приводит к более низким давлениям на матку, что позволяет предположить, что конструкция, основанная на этой форме, может проявлять как поиск дна матки, так и высокие свойства соответствия. Дополнительно, переменное поперечное сечение каркаса, например, с локализованным утоньшением по углам многоугольного каркаса, может применяться для снижения жесткости.

Способы производства.

Внутриматочные системы в соответствии с изобретением могут быть получены посредством способов, хорошо известных в данной области. Могут применяться разнообразные методы термопластичной обработки, включающие, например, экструзионные методы, такие как экструзия, со-экструзия, многослойная экструзия, многопросветная экструзия и т.д., и методы формования, такие как центробежное литье и литьевое формование, включая технологию литья с совместной инжекцией или последовательной инжекцией, ламинарное литьевое формование, где желательными являются многослойные структуры, прессование или любые другие соответствующие способы, известные в данной области. Желательная геометрия внутриматочной системы может быть достигнута посредством использования литьевых форм с соответственно подобранными размером и формой или экструзионных головок. Каркас и резервуар могут быть изготовлены раздельно с последующей их сборкой, одновременно или последовательно.

Литьевое (инжекционное) формование одного или более полимерных материалов и термоустановочных материалов, в частности, может применяться для эффективного получения каркаса, резервуара, содержащего мембрану и сердцевину, необязательно содержащего активный агент или полной внутри- 10 021575 маточной системы, содержащей каркас и резервуар. Полимерная композиция может быть инжектирована в полость литьевой формы желательной формы последовательно с помощью одного или более литьевого сопла или шприцев или одновременно с использованием литьевого сопла с совместной инжекцией, имеющего два аксиально симметричных отверстия. Форма может обладать способностью производить более одного изделия в данный цикл литьевого формования посредством применения множества полостей формы. Литьевые формы и их конструкции являются хорошо известными в данной области и могут быть выбраны или адаптированы для получения желательной физической формы продукта.

Еще один предпочтительный способ производства включает в себя экструзию. Выбранную полимерную композицию экструдируют через подходящую головку для образования стержнеобразного или трубкообразного экструдата, имеющего желательный диаметр и форму поперечного сечения. Волокно нарезают на кусочки, имеющие соответствующую длину, требуемую для образования каркаса, резервуара или средства поддержки для каркаса, причем каждый имеет желательные размер и форму. Кусочки могут затем быть собраны любым образом посредством применения различных способов, пригодных для данной цели, например, посредством размещения кусочка или кусочков в литьевую форму, которая имеет желательную форму для получения стержнеобразного резервуара, имеющего одну или более сердцевин, или непрерывного замкнутого каркаса, описанного выше. Концы экструдированных кусочков могут быть соответственно соединены друг с другом с использованием средств соединения.

Средство соединения может представлять собой любой способ, механизм, устройство или материал, известные в данной области, для связывания материалов или структур вместе. Примерные средства соединения включают, например, литьевое формование, методы сварки, такие как метод сварки горячим газом, хорошо известный в данной области, связывание растворителем, соединение с помощью адгезива, применение слоя неотвержденной композиции, образующей сшиваемый эластомер, плавление при нагреве, связывание при нагреве и т.п. При производстве каркаса полимерное вещество должно быть достаточно мягким, когда становится сухим, чтобы обеспечить сгибание стержней и формование из них конечной формы каркаса.

Трубчатые элементы каркаса могут также быть соединены в замкнутую систему посредством применения втулки или ограничителя, сделанных из инертного биосовместимого материала. Примерами подходящего материала являются металлы, такие как золото, серебро или серебряные сплавы, тантал, платина, стекло или керамический материал или любые подходящие материалы. По желанию, может применяться биосовместимый адгезив для лучшей герметизации или лучшей адгезии втулки или ограничителя к элементу каркаса.

Полимерный слой, мембрана или пленка могут быть нанесены на каркас, сердцевину или набор сердцевин в соответствии с известными способами, такими как посредством применения способов экструзионного или литьевого формования, покрытия, напыления или погружения. Прерываемое покрытие может применяться для получения резервуаров с герметически закрытыми концами. В качестве альтернативы может использоваться предварительно изготовленная мембранная трубка. Трубку сначала расширяют механически, например, с помощью подходящего устройства, или посредством применения сжатого газа, такого как воздух, или посредством набухания трубки в подходящем растворителе, таком как циклогексан, диглим, изопропанол, или в смеси растворителей, где затем набухшую мембрану устанавливают на сердцевину. Когда растворитель испаряется, мембрана натягивается на сердцевину.

Резервуары, содержащие несколько сердцевин или элемент каркаса, состоящий из более чем одного сегмента, могут также быть получены, например, посредством использования способа соэкструзии, описанного в патенте Финляндии ΡΙ 97947. Полимер или полимерную композицию обрабатывают до желательных формы и размера, используя известные способы экструзии. Мембранный слой может затем быть нанесен на предварительно изготовленные сердцевины с подходящим размером, с последующими либо еще одной сердцевиной или пустым пространством, заполненным воздухом, которое во время процесса экструзии будет заполнено материалом мембраны.

Средства поддержки могут состоять из твердого материала или быть полыми и могут быть получены сходным образом.

Резервуар может практически находиться в любой точке внутри каркаса, причем по меньшей мере один конец резервуара соединен с любой точкой на внутренней поверхности каркаса посредством использования нескольких альтернативных способов. Для достижения простого введения резервуар предпочтительно прикрепляют к верней или нижней части каркаса или к обеим частям. Каркас или резервуар содержат средства удерживания или блокировки для фиксации и удерживания резервуара и для предотвращения его соскальзывания.

Резервуар может быть закреплен на каркасе с использованием различных способов. Каркас может, например, содержать удлиненное расширение в форме металлических или полимерных штифта, сердцевины, стержня или шипа или т.п. в подходящей точке, на которой собирают полый трубкообразный резервуар, предпочтительно сначала расширяя до некоторой степени диаметр трубки резервуара, например, используя давление или набухание в растворителе, и затем путем простого проскальзывания резервуара на расширение или вводя расширение в полый резервуар. Расширение предпочтительно является гибким, чтобы облегчить сборку резервуара на нем. После того как резервуар собран, свободный конец

- 11 021575 удлиненного расширения может быть, например, формован нагревом для создания детали физического удерживания для механического удерживания резервуара и предотвращения его соскальзывания. Чтобы удержать резервуар на месте, расширение может также содержать средство блокировки подходящей формы или стопор, над которым вводят набухший резервуар.

Каркас может также содержать металлическое или полимерное средство поддержки, которое сгибают по концам для образования стержнеобразных расширений, на которых резервуар собирают или отливают. Концы открытого каркаса или половин каркаса могут быть введены в резервуар для соединения резервуара и каркаса вместе, таким образом, формируя внутриматочную систему, имеющую непрерывный замкнутый каркас. Концы открытого каркаса могут также быть согнуты для образования расширений, на которых резервуар собирают или отливают. Дополнительно, резервуар может быть изготовлен посредством покрытия расширения полимерным слоем, содержащим терапевтически активное вещество, посредством использования литьевого формования, погружения, напыления и т.п.

Другие способы для прикрепления резервуара к каркасу включают, например, известные методы сварки, применение адгезива, применение специальных металлических или полимерных вставок, зажимов, коннекторов, адаптеров, средств типа прищепки или т.п. Внутриматочная система может также быть изготовлена посредством использования металлических или полимерных чашечки, заглушки или муфты, которые механически удерживают резервуар, нити и каркас или концы элемента открытого каркаса. Чашечка, заглушка или муфта могут быть нарифлены по внутренней поверхности для снижения прилипания и для обеспечения более простого разъединения. В этом случае нити предпочтительно протянуты через основание чашечки. Эти способы являются особенно пригодными для применения с твердыми резервуарами, т.е. резервуарами, не имеющими полой, трубкообразной структуры. Завершенная внутриматочная система может дополнительно быть изготовлена посредством использования, например, методов литьевого формования.

Каркас в соответствии с изобретением может в большинстве случаев быть изготовлен с любым размером по требованию. Для оптимального функционирования и комфорта при ношении точный размер зависит от млекопитающего и конкретного применения, и размер должен быть таким, чтобы система не имела тенденции двигаться или вращаться внутри полости матки среднего размера. Для женщин внешний диаметр каркаса обычно равен от 18 до 42 мм, предпочтительно от 20 до 38 мм или от 22 до 36 мм. Диаметр поперечного сечения обычно равен от 0,5 до 10 мм, предпочтительно от 1 до 6 мм и более предпочтительно от приблизительно 1,5 до 4 мм.

Линейные размеры резервуара зависят от применения, в котором внутриматочная система должна использоваться. Линейные размеры системы доставки, содержащей лекарственное средство, зависят от ожидаемой скорости высвобождения терапевтически активного вещества и ожидаемого срока службы внутриматочной системы. Обычно, внешний диаметр резервуара или высота и ширина в случае плоского или прямоугольного резервуара могут изменяться от 0,5 до 5 мм, предпочтительно от 1 до 3,5 мм. Если резервуар изготавливают посредством способов покрытия, толщина стенки может составлять от 0,01 до приблизительно 5 мм, предпочтительно от 0,2 до 3,5 мм. Длина резервуара может изменяться от 0,5 мм вплоть до внутреннего диаметра каркаса, предпочтительно от 15 до 36 мм.

Толщина полимерного слоя, мембраны или пленки, в которые заключена сердцевина, является такой, что они могут быть изготовлены в пределах приемлемых допусков способами, известными в данной области, и удобным образом находиться в интервале от 0,01 до 1,0 мм, предпочтительно от 0,1 до 0,6 мм. Толщина полимерного слоя, разделяющего сердцевины, может составлять приблизительно от 0,01 до 5 мм.

Внутриматочные системы доставки в соответствии с изобретением могут быть изготовлены асептически или могут быть стерилизованы с использованием различных способов, например физической, химической или технической стерилизации.

Каркас предпочтительно изготавливают посредством литьевого формования, применяя различные способы и инструменты, имеющие подходящие форму и размер. Резервуар в соответствии с настоящим изобретением может быть легко изготовлен в соответствии со стандартными методами. Как только произведен выбор полимерной композиции сердцевины или сердцевин, желательная форма резервуара достигается, например, посредством литья, литьевой экструзии или других соответствующих процессов. Когда материал сердцевины содержит полимеры, такие как силиконовые эластомеры, может быть необходима дополнительная стадия отверждения. Слой мембраны или пленки затем наносят на, таким образом, сформированную сердцевину посредством применения соответствующего способа, обсуждаемого выше, например, набухания предварительно изготовленной полимерной трубки в подходящем растворителе или использования механического растяжения, размещения ее поверх сердцевины и, позволяя полимеру высохнуть на месте или посредством погружения, обертывания, ламинирования или в соответствии с другими известными методами.

Терапевтически активное вещество в мелкоизмельченном или даже микронизированном виде будет замешано в полимерном материале сердцевины перед обработкой для достижения, по существу, однородной дисперсии. Квалифицированный специалист в данной области способен легко выбрать геометрию устройства и полимерную композицию таким образом, чтобы достигалось желательное суточное

- 12 021575 высвобождение по меньшей мере одного фармакологически активного агента, и определить количество терапевтически активного вещества, необходимого для каждого конкретного применения и для желательного времени продолжительности. Здесь термин геометрия устройства в первую очередь и конкретно охватывает общие линейные размеры и форму резервуара, т.е. диаметр поперечного сечения или высоту и ширину, а также длину.

В связи с изобретением могут применяться разнообразие различных терапевтически активных или профилактических веществ. Терапевтически активное вещество обозначает любое вещество или соль, его сложный эфир или пролекарство, которые посредством введения в матку способны обеспечивать защиту или лечить болезненное состояние организма человека или животного. Профилактическое вещество обозначает любое вещество (или его соль или пролекарство), эффективное при защите против болезненного состояния организма человека или животного, предпочтительно организма человека. Активное вещество (вещества) могут представлять собой гидрофильные или липофильные материал(ы).

Подходящие терапевтически активные или профилактические вещества для применения в настоящем изобретении включают, но не ограничены ими, следующие: гормоны, стероиды, контрацептивные лекарственные средства, лекарства для гормонзаместительной терапии, селективные модуляторы рецепторов андрогенов (8ЛКМ), лекарства для лечения предменструального синдрома, лекарства для лечения эндометриоза, лекарства для лечения фиброидов (лейомиоматоз и лейомиосаркома матки), лекарства для раскрытия шейки матки/индукции родов, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (δΕΚΜδ), селективные модуляторы рецепторов прогестинов (§РКМ), противомалярийные вещества, лекарства против остеопороза, антипрогестины, ингибиторы ароматазы, костноактивные вещества, вещества против недержания мочи, ингибиторы повторного захвата серотонина (δδΚΙδ), лекарства для лечения урогенитальных нарушений, противорвотные лекарства, антагонисты 5НТ3, факторы против ангиогенеза, факторы роста, ферменты, анестетики, анальгетики, антикоагулянты и тромболитические вещества, противовоспалительные вещества, противомикробные средства, вещества против простейших, противовирусные вещества, нейролептические и антипсихотические лекарства, антагонисты и агонисты опиатов, антифиброидные вещества, антигипертезивы, ингибиторы ангиотензина, вещества против простейших, лекарства для лечения зависимости, антиангиогенные факторы, антибактериальные вещества, противораковые химиотерапевтические вещества, противогрибковые средства, антиоксиданты, диуретики, лекарства для центральной нервной системы, фибринолитические вещества, акцепторы свободных радикалов, вещества для генной терапии, факторы роста, нейротрофные факторы, пептиды, вещества для фотодинамической терапии, белки, симпатомиметические вещества ингибиторы тромбина, тромболитические вещества и сочетание по меньшей мере двух из них.

Терапевтически активные вещества, особенно пригодные для применения в настоящем изобретении, включают гестагены, выбранные из группы, содержащей левоноргестрел, норгестимат, норэтистерон, дидрогестерон, дроспиренон, 3-бета-гидроксигестрел, 3-кетодезогестрел (=этоногестрел), 17деацетилноргестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, аллилстренол, амгестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, диеногест, дигидрогестерон, диметистерон, этистерон, этинодиолдиацетат, флурогестонацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерон, линестренол (=линоэстренол), мецирогестон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, номегестрол, норэтиндрон (=норэтистерон), норэтинодрел, норгестрел (включая ά-норгестрел и άΐноргестрел), норгестриенон, норметистерон, прогестерон, квингестанол, (17альфа)=17-гидрокси-11метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он, тиболон, тримегестон, алгестона ацетофенид, несторон, промегестон, 17-гидроксипрогестеронэстер, 19-нор-17-гидроксипрогестерон, 17-альфа-этинилтестостерон, 17-альфа-этинил- 19-нор-тестостерон, ά-17 -бета-ацетокси-13 -бета-этил-17 -альфа-этинилгон-4-ен-3-оноксим, танапрогет или эстрогены, выбранные из группы, содержащей этинилэстрадиол, местранол, квинестранол, эстрадиол, эстрон, эстран, эстриол, эстетрол, сопряженные эквиновые эстрогены.

Количество терапевтически активного вещества, включенного в резервуар системы доставки изменяется в зависимости от конкретного терапевтически активного вещества, желательного терапевтического эффекта и времени, в течение которого ожидается предоставление терапии системой. Резервуары с изменяющимися размерами и формами могут быть составлены для введения дозировок для различных терапевтических областей. Верхний предел количества терапевтически активного вещества зависит от размера резервуара. Нижний предел зависит от активности терапевтически активного вещества и от ожидаемого времени высвобождения. Квалифицированный специалист в данной области будет в состоянии легко определить количество терапевтически активного вещества, необходимого для каждого конкретного применения системы доставки. Предпочтительно количество терапевтически активного вещества изменяется между почти нулем и 70 мас.%, когда его замешивают в полимерную композицию, предпочтительное количество составляет между 20-60 мас.%. Другие возможные интервалы терапевтически активного вещества составляют 0,5-70 мас.%, 5-65 мас.%, 10-50 мас.%, 25-70 мас.%, 50-60 мас.% и 40-50 мас.%.

На основании вышеприведенного дополнительной целью изобретения является способ изготовления внутриматочной системы, имеющей замкнутый непрерывный каркас и резервуар, соединенный с

- 13 021575 каркасом, указанный способ включает в себя литьевое формование, экструдирование или прессование каркаса и резервуара одновременно или посредством использования последовательного процесса, включающего в себя стадии получения каркаса, получения первой композиции, содержащей терапевтически активный агент и полимерную композицию для предоставления сердцевины, получения второй композиции, содержащей полимерную композицию для предоставления мембраны, в которую заключена сердцевина, объединения сердцевины и мембраны с получением резервуара и соединения вместе резервуара и каркаса.

Механическое тестирование каркасов.

Механические свойства внутриматочных систем и, особенно, каркаса должны обеспечивать оптимальную совместимость с маткой и приемлемость для пользователя. Если механическая прочность является слишком низкой, система может либо выталкиваться из матки или быть склонной к разрыву. Если механическая прочность является слишком высокой, отсутствие гибкости устройства может вызвать раздражение или изъязвление ткани матки. Следовательно, механические характеристики, гибкость и память каркасов оценивали, используя стандартные способы сжатия, описанные в литературе. Гибкость тестировали для характеризации свойства каркаса сопротивляться низкой и умеренной кратковременной деформации. Память измеряли для характеризации способности каркаса восстанавливать свою форму после резкого сжатия.

Изобретение далее иллюстрировано следующими примерами.

Пример 1.

Получение сердцевины.

98,8 мас.ч. поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана) и 1,2 мас.ч. пасты дихлорбензоилпероксид-полидиметилсилоксана (50% дихлорбензоилпероксида) смешивают в 2-вальцовой дробилке. Смесь экструдируют с образованием стержня с внешним диаметром, равным 1,8 мм, и отверждают нагревом при 150°С в течение 15 мин, во время которых происходит сшивка. Сшитую сердцевину нарезают до длины 23 мм.

Получение мембраны.

100 мас.ч. наполненного оксидом кремния поли(трифторпропилметилсилоксан-совинилметилсилоксана), в котором содержание структурных единиц трифторпропил-метилсилоксана составляло 99 мол.%; т.е. степень трифторпропильного замещения равна 49,5, %, и 1,2 мас.ч. пасты дихлорбензоилпероксид-полидиметилсилоксана (50% дихлорбензоилпероксида) смешивают в 2-вальцовой дробилке. Смесь экструдируют в трубкообразную форму с толщиной стенки, равной 0,22 мм, и отверждают нагревом.

Получение резервуара.

Мембранной трубке 25 мм дают набухнуть с циклогексаном и натягивают ее на сердцевину. Циклогексану дают упариться. Концы резервуара замыкают с помощью силиконового адгезива.

Пример 2.

Получение сердцевины.

Сердцевину, имеющую длину 18 мм, получают в соответствии с примером 1.

Получение мембраны.

мас.ч. наполненного оксидом кремния поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 чнм Ρΐ-катализатора (реагента) и 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 0,6 частей сшивающего агента поли(гидридметилсилоксан-со-диметилсилоксана) смешивают в 2-вальцовой дробилке. Материал мембраны экструдируют в трубкообразную форму с толщиной стенки, равной 0,3 мм, и отверждают нагревом.

Пример 3.

Получение сердцевины.

99,6 частей промышленного поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 0,4 части сшивающего агента поли(гидридметилсилоксан-со-диметилсилоксана), 0,02 части ингибитора этинилциклогексанола и 10 чнм Ρΐ-катализатора (реагента) в винил-метил-силоксане смешивают в мешалке. Смесь экструдируют в трубкообразную форму с толщиной стенки, равной 0,7 мм, и внешним диаметром, равным 2,6 мм. Экструдат отверждают нагревом при 115°С в течение 30 мин, охлаждают и нарезают до длины 30 мм.

Получение мембраны.

частей мультиблокового α,ω-дивинилэфирконцевого поли(этиленоксид)-Ьполи(диметилсилоксана) (ПЭО-Ь-ПДМС), 89 частей наполненного оксидом кремния поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 чнм Ρΐ-катализатора (реагента), 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2 части сшивающего агента поли(гидридметилсилоксан-содиметилсилоксана) смешивают в 2-вальцовой дробилке. Смесь экструдируют в трубкообразную форму с толщиной стенки, равной 0,15 мм, и отверждают нагревом.

Получение внутриматочной системы.

Мембранной трубке, имеющей длину 3,1 мм, дают набухнуть в изопропаноле и натягивают на сердцевину. Изопропанолу дают испариться. Далее резервуару дают набухнуть в изопропаноле и натяги- 14 021575 вают на удлиненное расширение каркаса, содержащего композицию термопластичного полиуретана. Циклогексану повторно дают испариться.

Пример 4.

48,5 частей (ПЭО-Ь-ПДМС), 49 частей поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 чнм Ρίкатализатора (реагента), 0,02 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2,4 части сшивающего агента поли(гидридметилсилоксан-со-диметилсилоксана) смешивают в 2-вальцовой дробилке. Смесь экструдируют с образованием стержня с внешним диаметром 2,1 мм и отверждают нагревом при 150°С в течение 15 мин, во время которых происходит сшивка. Сшитую сердцевину нарезают до длины 15 мм.

Вторую сердцевину получают в соответствии с примером 3. Сшитую сердцевину, имеющую внешний диаметр 2,1 мм, нарезают до длины 10 мм.

Получение мембраны и резервуара.

частей ПЭО-Ь-ПДМС, 89 частей наполненного оксидом кремния поли(диметилсилоксан-совинилметилсилоксана), 10 чнм Ρί-катализатора (реагента), 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2 части сшивающего агента поли(гидридметилсилоксан-со-диметилсилоксана) смешивают в 2-вальцовой дробилке. Материал мембранного покрытия экструдируют на полученные выше две сердцевины посредством последовательного ввода их во внутреннее сопло. Сформированная толщина стенки мембраны равна 0,2 мм.

Получение внутриматочной системы.

Нить сначала связывают петлей вокруг треугольного каркаса и концы нити затем пропускают через отверстие в дне серебряной чашечки. Далее резервуар помещают внутрь каркаса на верхнюю часть дна. Верхнюю часть дна каркаса с резервуаром вталкивают в серебряную чашечку и нити плотно затягивают для обеспечения того, что три части локализованы, и завязывают узел для закрепления сборки. Нити затем подрезают до соответствующей длины.

Пример 5.

Получение сердцевины.

48,5 частей ПЭО-Ь-ПДМС, 49 частей поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 чнм Ρίкатализатора (реагента), 0,02 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2,4 части сшивающего агента поли(гидридметилсилоксан-со-диметилсилоксана) смешивают в 2-вальцовой дробилке. Смесь экструдируют для получения плоского, прямоугольного стержня со слегка закругленными углами и отверждают нагревом при 150°С в течение 15 мин, во время которых происходит сшивка. Внешние диаметры сердцевины составляют 0,9 мм (высота) и 2,1 мм (ширина). Сшитую сердцевину нарезают до отрезков длины 22 мм.

Получение внутриматочной системы.

Для получения резервуара сердцевину покрывают погружением посредством мембраны из ПДМС, имеющей толщину стенки, равную 0,22 мм. Пятиугольный каркас с закругленными углами получают из термопластичного полиуретана посредством литьевого формования. Резервуар соединяют с верхней частью каркаса, используя модифицированный электрический коннектор. Верхушку зажима или петель коннектора связывают петлей над каркасом и прочно затягивают вокруг каркаса. Другой конец, ушко, задерживают за резервуаром, который удерживается на месте зажимами витка коннектора вокруг резервуара.

Пример 6.

Получение сердцевины.

части промышленного поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 45,5 мас.ч. левоноргестрела, 0,4 части сшивающего агента поли(гидрометилсилоксан-со-диметилсилоксана), 0,02 части ингибитора этинилциклогексанола и 10 чнм Ρί-катализатора (категории для реакций) в винил-метилсилоксане смешивают в мешалке. Смесь экструдируют, отверждают нагревом при 115°С в течение 30 мин и охлаждают. Сшитую сердцевину, имеющую внутренний диаметр 2,2 мм, нарезают до длины 20 мм.

Получение мембраны.

частей мультиблокового α,ω-дивинилэфирконцевого поли(этиленоксид)-Ьполи(диметилсилоксана) (ПЭО-Ь-ПДМС), 71 часть наполненного оксидом кремния поли(диметилсилоксан-со-винилметилсилоксана), 10 чнм Ρί-катализатора (категории для реакций), 0,03 части ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2 части сшивающего агента поли(гидрометилсилоксан-со-диметилсилоксана) смешивают в 2-вальцовой дробилке. Смесь экструдируют в трубкообразную форму с толщиной стенки, равной 0,22 мм, и отверждают нагревом.

Получение системы доставки.

Мембране давали набухнуть в изопропаноле и натягивали на сердцевину. Образованный таким образом резервуар присоединяли к металлическому зажиму, прочно зафиксированному на нижней части пятиугольного каркаса, содержащего термопластичный полиуретановый эластомер.

Пример 7.

Получение внутриматочной системы, содержащей каркас, резервуар, серебряное кольцо и нить для удаления.

- 15 021575

Каркас получают литьевым формованием. Расплавленный термопластик вводят посредством инжекции при высоком давлении в литьевую форму, которая имеет обращенную форму каркаса. Отлитый каркас выдавливают из инструмента, когда он охлажден, ворота и втулку удаляют, любой след от формы подрезают. Далее серебряное кольцо и предварительно изготовленный трубкообразный резервуар собирают на центральном штифте каркаса. Свободный конец центрального штифта далее формуют нагревом для создания физического средства удерживания для механического удержания резервуара и предотвращения его от соскальзывания. Далее нить обвязывают петлей через каркас и закрепляют узлом. Нити затем подрезают до соответствующей длины.

Следует учитывать, что способы настоящего изобретения могут быть внедрены в виде разнообразия вариантов осуществления, только несколько из которых раскрыты в данном описании. Для специалиста в данной области будет очевидным, что другие варианты осуществления существуют и не представляют собой отклонение от сущности изобретения. Таким образом, описанные варианты осуществления являются иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничительные.

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Внутриматочная система для долговременного введения в полость матки, отличающаяся тем, что указанная внутриматочная система содержит резервуар, представляющий собой стержнеобразный удлиненный элемент, и непрерывный, замкнутый и гибкий каркас треугольной или пятиугольной формы, который сужен к шейке матки, где резервуар соединен с внутренней поверхностью каркаса с его одним или двумя концами и содержит по меньшей мере одну сердцевину, содержащую по меньшей мере одно терапевтически активное вещество, и сердцевина резервуара также заключена в оболочку из полимерного слоя.
2. 2. Внутриматочная система по п.1, отличающаяся тем, что каркас и резервуар содержат гибкую полимерную композицию.
3. 3. Внутриматочная система по п.2, отличающаяся тем, что полимерная композиция содержит эластомер на основе силоксана, термопластичный полиуретан, термопластичный полиуретановый эластомер, ЭВА, полиэтилен, термопластичный полиуретановый силиконовый эластомер или смесь по меньшей мере двух из них.
4. 4. Внутриматочная система по п.3, отличающаяся тем, что полимерная композиция каркаса и резервуара является одинаковой или различной.
5. 5. Внутриматочная система по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что поперечное сечение каркаса является круглым, полукруглым, овальным, плоским, эллиптическим, прямоугольным, угловым, многоугольным или звездообразным.
6. 6. Внутриматочная система по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что поперечное сечение резервуара является круглым, овальным, плоским, эллиптическим, прямоугольным, угловым, многоугольным или звездообразным.
7. 7. Внутриматочная система по п.1, отличающаяся тем, что полимерные композиции указанной по меньшей мере одной сердцевины и полимерного слоя, в который заключена сердцевина, являются одинаковыми или различными.
8. 8. Внутриматочная система по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что каркас содержит средство поддержки, состоящее из полимерной композиции или биосовместимого металла.
9. 9. Внутриматочная система по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она содержит нити для удаления, размещения или обнаружения системы.
10. 10. Внутриматочная система по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что указанная система содержит по меньшей мере одно средство усиления изображения для улучшения обнаружения и/или расположения системы.
11. 11. Внутриматочная система по п.10, отличающаяся тем, что средство усиления изображения выбирают из группы, состоящей из:

    a) покрытия из инертного металла по меньшей мере на части корпуса внутриматочной системы;

    b) вставок, зажимов, колец или муфт из инертного металла, неподвижно расположенных на корпусе внутриматочной системы;

    c) металлических или ферромагнитных порошка или частиц или подходящих солей металла или щелочного металла, смешанных во время стадии составления исходных веществ каркаса, сердцевины или мембраны внутриматочной системы, и

    б) металлической чашки, коннектора, адаптера, скобки, муфты или держателя, зафиксированных в подходящем положении на каркасе, которые также могут быть использованы для закрепления или присоединения резервуара на каркас.
12. 12. Внутриматочная система по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что каркас или резервуар содержат средство удерживания или блокировки для удерживания резервуара и предотвращения его от соскальзывания.