BRPI0906317B1 - sistema intrauterino para períodos longos de inserção dentro da cavidade uterina e método para fabricar um sistema intrauterino - Google Patents

Abstract

sistema intrauterino para períodos longos de inserção dentro da cavidade uterina e método para fabricar um sistema intrauterino a presente invenção refere-se a novos sistemas intrauterinos e a métodos para fabricação destes sistemas. um sistema intrauterino de acordo com a presente invenção compreende um reservatório (2) e uma armação (1) contínua, flexível e fechada.

Description

(54) Tftulo: SISTEMA INTRAUTERINO PARA PERÍODOS LONGOS DE INSERÇÃO DENTRO DA CAVIDADE UTERINA E MÉTODO PARA FABRICAR UM SISTEMA INTRAUTERINO (51) Int.CI.: A61F 6/14.

(30) Prioridade Unionista: 02/04/2008 Fl 20085277.

(73) Titular(es): BAYER SCHERING PHARMA ΟΥ.

(72) Inventor(es): PIRJO KORTESUO; ULLA CALVO ALONSO; PIRJO INKI; HARRI JUKARAINEN; ILKKA JUTILA; JUHA LEHTINEN; EEVA LUKKARI-LAX; HEIKKI LYYTIKÃINEN; JOACHIM MOEDE; HANNU NIKANDER; PIRJO SALLINEN; TAINA TJÃDER; ANDREW MACLEOD; MICHAEL NOBLE; DAVID WHITAKER.

(86) Pedido PCT: PCT FI2009050244 de 01/04/2009 (87) Publicação PCT: WO 2009/122016 de 08/10/2009 (85) Data do Início da Fase Nacional: 30/09/2010 (57) Resumo: SISTEMA INTRAUTERINO PARA PERÍODOS LONGOS DE INSERÇÃO DENTRO DA CAVIDADE UTERINA E MÉTODO PARA FABRICAR UM SISTEMA INTRAUTERINO A presente invenção refere-se a novos sistemas intrauterinos e a métodos para fabricação destes sistemas. Um sistema intrauterino de acordo com a presente invenção compreende um reservatório (2) e uma armação (1) contínua, flexível e fechada.

1/51 “SISTEMA INTRAUTERINO PARA PERÍODOS LONGOS DE INSERÇÃO DENTRO

DA CAVIDADE UTERINA E MÉTODO PARA FABRICAR UM SISTEMA

INTRAUTERINO

Campo da invenção [0001] A presente invenção refere-se a novos sistemas intrauterinos, a um método para fabricação destes sistemas, e a um método para liberação da substância terapeuticamente ativa para fêmeas de mamíferos.

Histórico da invenção [0002] Os sistemas intrauterinos, comumente conhecidos como IUS's, são conhecidos de longa data e eles foram construídos de várias formas e tamanhos e de vários materiais. Os sistemas intrauterinos convencionais consistem normalmente de uma armação plástica tendo a forma da letra T ou 7. Os sistemas intrauterinos contendo fármacos foram utilizados para administrar estes fármacos localmente ao útero em uma taxa de liberação controlada sobre um período de tempo prolongado. Os dispositivos intrauterinos de liberação de cobre bem como bem como sistemas intrauterinos de liberação de hormônio foram descobertos como especialmente de aceitação considerável no tratamento para contracepção e tratamento hormonal.

[0003] Dispositivos intrauterinos são descritos em várias patentes e pedidos de patente.

[0004] A patente US 3,952,734 para van Os et al., referese a um dispositivo intrauterino compreendendo uma haste alongada tendo dois braços resilientes, de cantiléver, estendendo-se de lado em ambos os lados da haste. Devido a forma e a flexibilidade os braços podem facilmente ser colapsáveis durante a etapa de inserção e relaxado novamente

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2/51 no útero para formar parte de uma elipse, o eixo maior do qual coincidente com a haste. A haste pode ser pelo menos coberta com uma camada de prevenção de gravidez, dita camada melhorando o efeito do dispositivo.

[0005] As patentes GB 1,282,618 e GB 1,405,763, para A.H. Robins CO refere-se ao dispositivo contraceptivo intrauterino não-medicamentado compreendendo uma armação e um membro, tal como uma tela, rede, lâmina não-perfurada ou perfurada, ou uma ou mais barras, ligadas à armação ao longo de parte das bordas opostas da periferia interna desta, e os braços de cantiléver ou estímulo, distribuídos em torno do anel e estendendo-se externamente a partir da periferia externa deste para envolver a parede do útero e para impedir a expulsão do dispositivo.

[0006] A patente EP 0 873 751 para Takeda Chemical Industries descreve um IUD biodegradável onde um agente ativo é disperso em um polímero biodegradável que é moldado em uma forma predeterminada de um anel. O referido IUD não compreende uma estrutura separada de armação e reservatório. Como tais sistemas são usualmente duros e inflexíveis, fazendo com que a introdução do anel ao corpo humano seja muito difícil. Se a estrutura do tipo anel do dispositivo for quebrada durante o processo de degradação, seria extremamente difícil remover o dispositivo uma vez que este é duro e estaria deformado, e as partes quebradas causariam danos aos tecidos.

[0007] A publicação WO 2003/017971 para Leiras Oy descreve sistemas de liberação de fármacos, intrauterinos, intravaginais ou intra-cervicais compreendendo uma membrana e um núcleo para a liberação de pelo menos dois agentes ativos.

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Ditos sistemas são preferivelmente anéis em formato de T, 7,

S, Omega, ou C e não compreendem uma armação contínua fechada tendo um reservatório ligado a esta última.

[0008] A patente NL 8601570 para Futura Nova refere-se a um dispositivo intrauterino compreende uma haste alongada que é combinada a um anel de material polimérico. Um efeito contraceptivo foi conseguido pela cobertura da haste com um material contraceptivo, preferivelmente, com metal e especialmente, com cobre na forma de um anel espiral na haste. Dito dispositivo não compreende um reservatório separado consistindo de uma matriz polimérica ou camada de polímero capaz de controlar a liberação do material contraceptivo. Portanto, a taxa de liberação do referido material contraceptivo não seria controlada mas dependeria da característica de solubilidade do contraceptivo.

[0009] A patente GB 1,318,554 para Michael Reese Hospital & Medical Center descreve um dispositivo intrauterino compreendendo pelo menos uma cápsula contendo uma progestina contida dentro da parede parcialmente permeável mas não disperso em qualquer matriz polimérica. Em uma concretização, o dispositivo compreende três tubos de elastômero de silicone contendo progestina e ligado por peças angulares de polietileno para formar um dispositivo geralmente em formato de anel ou triangular. O dispositivo é referido por ter suficiente rigidez para manter sua forma quando não submetido às forças externas, mas ainda assim facilmente flexionado quando requerido para inserção. Entretanto, apesar das extremidades dos tubos de silicone não necessariamente serem agudas, é provável que elas irritem a parede uterina prejudicando assim o conforto da colocação.

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4/51 [0010] A patente GB 1,133,905 para Taylor refere-se a um dispositivo contraceptivo intrauterino mecânico compreendendo uma alça fechada de material flexível formado como duas pernas de extensão substancialmente igual de intersecção em uma das pontas da extremidade e uma base ligada a outras extremidades das pernas, a intersecção das pernas e das junções das pernas e a base sendo flexível e formando dobradiças de modo que o dispositivo contraceptivo possa ser colapsado para inserção dentro do útero.

[0011] A patente GB 1,116,916 para Ortho Pharma refere-se a um dispositivo contraceptivo intrauterino feito de um material sintético flexível e na forma de um toro ou é de forma alongada, e compreende uma ou mais partes alongadas integrais e de intersecção com o artigo alongado, sendo a rede formada no toro ou na junção das partes de intersecção para facilitar o dobramento.

[0012] Muitos dos dispositivos apresentados na literatura são grandes e/ou rígidos e podem, portanto, causar os efeitos colaterais e uma taxa alta de descontinuidade. As complicações indesejáveis que foram associadas com o uso destes dispositivos intrauterinos são dor e dificuldades d inserção e/ou de remoção do dispositivo, dor abdominal, infecção, sangramento irregular, efeitos colaterais hormonais, perfuração uterina, laceração cervical, absorção séptica, gravidez ectópica, e expulsão do IUS.

[0013] O procedimento de inserção pode ser desconfortável, dolorido e algumas vezes causar espasmos. Com os dispositivos que são puxados no tubo de inserção antes do procedimento de inserção, a dor da inserção está comumente relacionada ao diâmetro externo do tubo de inserção, que depende da

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5/51 construção e flexibilidade do referido tubo e as dimensões do dispositivo a ser inserido. Com os dispositivos que durante o procedimento de inserção, pelo menos parte do dispositivo é externa ao tubo de inserção, a dor de inserção está relacionada ao diâmetro externo, construção e flexibilidade do tubo de inserção, mas também ao tamanho, desenho e flexibilidade do dispositivo, especialmente da parte do dispositivo colocado fora do tubo de inserção. Médicos inexperientes podem também ter dificuldades com a inserção, mas estas podem ser pelo menos parcialmente contornadas pelos programas de treinamento.

[0014] Dor logo após a inserção ocorre usualmente na forma de espasmos uterinos, e está provavelmente relacionada a distensão ou irritação uterina da região ístmica causada pelo dispositivo. A dor ou desconforto está raramente presente por mais que uma primeira semana após a inserção.

[0015] Uma vez que muitos dos sistemas intrauterinos são não-biodegradáveis, eles deverão ser removidos após o período de tratamento, e dependendo do dispositivo a remoção pode ser muito difícil e requerer um pouco de força. A dor abdominal e dores menstruais estão provavelmente relacionadas às dimensões horizontais do sistema de liberação.

[0016] Deve ser bem conhecido que a contração do útero com uma determinada frequência continuamente e as contrações podem pressionar o dispositivo para baixo causando a expulsão parcial ou completa. A contração do útero irá trazer pressão sobre o dispositivo inserido. A composição transversal das forças irá deformar o dispositivo, e a composição longitudinal das forças irá expelir o dispositivo. A taxa de expulsão varia de menos que um a mais que 7 por 100 mulheres

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6/51 no primeiro ano de uso e diminui com a paridade e a idade. A expulsão é mais comum em mulheres jovens, as quais nunca engravidaram ou nunca tiveram uma criança, ou em mulheres tendo um IUD inserido imediatamente após o nascimento de uma criança ou de um aborto. A expulsão prévia de um IUD, jovem, hipermenorréia, nuliparidade e útero com profundidade > 9,0 cm foram associados com uma taxa maior de deslocamento do IUD. A inserção correta, com o IUD colocado no fundo, é prevista para reduzir as chances de expulsão. Apesar da expulsão não ser por si só uma complicação médica, ela é indesejável, porque os IUS podem então não prover mais proteção contra a gravidez.

[0017] O sangramento uterino anormal após a inserção de um dispositivo ocorre usualmente como sangramento intermenstrual ou localizado. Ele resulta dos efeitos mecânicos do dispositivo no tecido uterino, e pode ser aumentado com dispositivos tendo pontas agudas ou bordas afiadas ou tamanhas excessivamente grandes. Uma disparidade entre o tamanho e a forma da cavidade uterina e o dispositivo bem como a imprecisão (não-fundamental) na colocação do dispositivo no tempo de inserção tem sido ambos ligados ao aumento no sangramento uterino. O sangramento anormal, levando em conta a forma da menorragia, metrorragia ou ambas é talvez o efeito colateral mais comum dos IUDs de cobre. O IUDs de menor tamanho usualmente causa uma menor perda de sangue menstrual do que os de tamanho maiores. Após um determinado período de tempo este efeito colateral não é usualmente encontrado com os IUDs hormonais, que podem ser atualmente utilizados para o tratamento de menorragia, mas particularmente durante os primeiros seis a sete ciclos após

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7/51 a inserção existe ainda um sangramento indesejado em cerca de 15% das mulheres usando o dispositivo. O sangramento é uma indicação médica para remoção do dispositivo apenas se ele continuar por mais que 8 a 10 semanas ou se ele for severo o suficiente para causar anemia, mas um sangramento irregular é uma queixa inicial comum entre as usuárias e frequentemente a razão para a descontinuidade do uso do sistema.

[0018] A perfuração do útero é uma condição séria que ocorre em cerca de 1 a cada 1000 mulheres durante a inserção e envolve o fundo do útero ou a cérvix. A perfuração pode ser parcial, com apenas parte do IUD perfurando a parede uterina ou o cérvix, ou completa com o dispositivo passando através do útero dentro da cavidade abdominal. A perfuração do intestino e a obstrução do intestino bem como a perfuração da bexiga urinária e, a infertilidade devido à adesão, tem sido relatada. Muitas perfurações são imaginadas como estando associadas com o procedimento de inserção, quando o dispositivo por si ou a profundidade ou o tubo de inserção é acidentalmente impulsionada através do miométrio. Os dispositivos deveriam ser removidos a partir da cavidade abdominal porque eles podem causar uma reação inflamatória e a adesão. Existem várias técnicas para determinação da presença e posicionamento dos IUDs no útero e para excluir a possibilidade de perfuração, por exemplo, através do exame dos fios do dispositivo ou pelo uso de ultrassom ou exame fluoroscópico, histerioscopia ou Raio-X. Se os IUDs perfuraram parcialmente ou completamente o útero ou o cérvix, o médico, por conhecimento da posição dos IUDs é mais capaz de planejar uma estratégia adequada para remoção dos IUDs. É importante manter na mente que, mesmo quando os fios são

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8/51 visíveis através da cervical, a perfuração pode ter ocorrido. [0019] Um grande número de dispositivos intrauterinos diferentes têm sido propostos e aplicados na prática. O primeiro IUDs que se tornou geralmente utilizado foram grandes e estendiam-se pelo útero e causavam sangramento e dor, frequentemente acompanhado de infecções. Deve-se ter muita atenção para contornar as desvantagens relacionadas aos sistemas intrauterinos e dispositivos que foram construídos com modificações para auxiliar a diminuição da dor e do sangramento, para tornar a inserção e a remoção fácil, para limitar o risco de expulsão e especialmente para minimizar o risco de perfuração.

[0020] Uma observação básica tem sido o projeto e a fabricação de um grande número de dispositivos intrauterinos sólidos de tamanhos variados e configurações variadas para uso em todos os tipos de cavidade uterina. É difícil construir efetivamente uma forma de um dispositivo que seria satisfatória para uma ampla faixa de usuárias. Também, a variação de tamanho do dispositivo tem sido descoberta sendo inadequada por causa da falta de técnicas confiáveis para determinar o tamanho da cavidade uterina. Isto resultaria em muitos exemplos em uma forte escolha do dispositivo para

inserção	dentro da	cavidade uterina.
[0021]	Em	uma	tentativa em minimizar	o problema de
expulsão,	têm	sido	desenvolvidas tecnologias	de implantação,
na forma	de	dispo	sitivos intrauterinos sem	estruturas. Os

IUDs sem estrutura são referidos como flexíveis e adaptáveis a cada uma das cavidades uterinas de tamanho e forma diferentes. Entretanto, uma vez que estes dispositivos são inseridos e ancorados dentro do miométrio do fundo uterino, a

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9/51 dor relacionada com a remoção é difícil de evitar.

[0022] O esforço para resolver alguns desses aspectos relacionados à estrutura do T tem sido feitos através do uso de materiais mais flexíveis para a estrutura e, especialmente para os braços horizontais da estrutura, através da modificação dos ângulos entre os braços e a haste vertical, por modificação das pontas do braço e por diminuição do tamanho de todo o corpo T, especialmente o diâmetro do braço vertical para permitir um tubo de inserção mais fino.

[0023] O desempenho de um sistema intrauterino foi encontrado por ser determinado amplamente através da interação dos parâmetros geométricos do útero e do dispositivo. A cavidade uterina possui um eixo único e dimensões transversais e ântero-posteriores variáveis. As mudanças cíclicas na forma uterina e no tamanho ocorrem normalmente em mulheres durante diferentes fases do ciclo menstrual. Os tamanhos maiores de IUDs foram declarados como responsáveis por aumentar os riscos de expulsão e os efeitos colaterais. As anormalidades na geometria uterina como o resultado de lesões de ocupação de espaço congênita ou adquirida reduzem o espaço uterino disponível para os IUDs e aumentam ainda a probabilidade de expulsão do IUDs e outras complicações clínicas.

[0024] A penetração do mecanismo de ancoragem do corpo de um IUD pode causar contrações mais frequentes e fortes, sangramentos, destruição da mucosa, ascensão possível dos germes patológicos e mudança do sistema imune local. Os dispositivos podem induzir contrações, se uma parte dele irritar o tecido dos ângulos do oviduto ou as junções úterotubo (complexo de nervos). As pontas agudas muito finas ou

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10/51 transversais relativamente finas ou braços verticais na forma

T do dispositivo têm causado transpasse uterino e perfuração agravada da cervical (Hasson, BJOG, 89 (s4), 1-10, 1982).

[0025] Com base nas dimensões existentes conhecidas, as características construtivas e as propriedades do material são importantes para um sistema intrauterino ideal, mas o sistema deveria também ser colocado em uma posição apropriada de modo a conseguir a eficácia contraceptiva ótima. No caso de dispositivos no formato em T com um diâmetro menor dos braços verticais é essencial conseguir um tubo de inserção fino e os braços horizontais deveriam ser tão lisos e flexíveis quanto possível.

[0026] Adicionalmente, um sistema intrauterino deve ser capaz de se adaptar funcionalmente as variações de ciclos da cavidade uterina. Os dispositivos que são construídos para encaixar ao tamanho da cavidade endometrial são esperados por ter melhor desempenho registrado do que àqueles inseridos aleatoriamente, causam menos irritação e menos efeitos colaterais (Kurz, Contraception, 1984, Junho; 29(6):495-510) e produzem menos trauma endometrial e consequentemente menos sangramento (Randic, Contracept Deliv. Syst., 1980; 1(2) :87-94) . A forma do IUD pode ter superfícies duras e curvas suaves, e ser desprovida de características agudas que podem causar danos uterinos. A rigidez axial e flexibilidade transversal do dispositivo parecem aperfeiçoar as propriedades de anuência (Hasson, BJOG, 89 (s4), 1-10, 1982).

[0027] Apesar do desenvolvimento do trabalho feito, muitos sistemas intrauterinos ainda têm desvantagens. Para contornar estes efeitos relacionados aos vários efeitos colaterais

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11/51 descritos acima e para melhorar a anuência do paciente, novos tipos de sistemas intrauterinos foram introduzidos. O sistema intrauterino de acordo com a presente invenção pode ser facilmente inserido em uma posição ótima estável no útero e são confortáveis para uso. Eles são flexíveis e tem uma forma lisa para minimizar o risco de perfuração, mas ainda com baixa possibilidade para expulsão, e não ter qualquer elemento que cause dor ou características estruturais.

Breve descrição das figuras [0028] A invenção é ilustrada ainda através dos exemplos a seguir, os quais descrevem várias construções do sistema intrauterino de acordo com a invenção.

[0029] As figuras 1a e 2b ilustram um sistema intrauterino (figura 1a) e uma estrutura correspondente (figura 1b). A estrutura tem um formato triangular 1 com cantos arredondados. O reservatório 2 é arranjado em um eixo 5 conectado ambos a parte inferior e a parte superior da estrutura;

[0030] As figuras 2a e 2b ilustram um sistema intrauterino (figura 2a) e a estrutura correspondente (figura 2b). A estrutura 1 é um triângulo com cantos arredondados e com seção transversal plana. O reservatório retangular plano 2 é conectado a parte superior e a estrutura usando um grampo metálico ou polimérico 6 e uma extensão 4 da estrutura;

[0031] As figuras 3a e 3b ilustram um sistema intrauterino tendo uma estrutura 1 com uma forma triangular côncava e cantos arredondados. O reservatório 2 é colocado dentro da estrutura no extremo do fundo e ambos são empurrados dentro de um copo 8. Os fios 3 são passados através do furo no fundo do copo e amarrados tão próximo à estrutura quanto

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12/51 possível. A figura 3b ilustra a estrutura;

[0032] A figura 4 ilustra ainda, exemplos de estruturas diferentes e reservatórios para os sistemas intrauterinos de acordo com a invenção;

[0033] A figura 5 ilustra um sistema intrauterino onde as extremidades de uma estrutura aberta ou duas metades da estrutura 1 são utilizadas para ligar o reservatório 2 à estrutura. Os fios 3 para a remoção do sistema são ligados tanto na extremidade inferior da estrutura quanto são inseridos através do reservatório e ligado na extremidade superior do reservatório ou da estrutura;

[0034] As figuras 6a e 6b ilustram uma vista frontal e uma vista lateral de um sistema intrauterino de formato triangular tendo uma estrutura com seção transversal arredondada (figura 6a) e seção transversal plana (Figura 6b);

[0035] As figuras 7a, 7b e 7c ilustram uma vista frontal das estruturas pentagonais (figura 7a e 7b) e uma vista lateral das mesmas estruturas (Figura 7c) mostrando o tempo local na parte inferior da estrutura. Ambas as estruturas tem um eixo 5 conectado ao fundo da estrutura e um meio de trava 5' na extremidade superior do eixo para reter o reservatório e prevenir que ele deslize. A estrutura 7a tem entalhes 4' e a estrutura 7b uma extensão 4 na parte superior da estrutura;

[0036] As figuras 8a e 8b ilustram uma estrutura em formato triangular 1 (figuras 8a e 8b) compreendendo um meio de suporte polimérico ou metálico dentro da estrutura 5. As extremidades, do meio de suporte, são inclinadas para formar um par de extensões do tipo hastes ou eixos sobre os quais o reservatório 2 é montado;

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13/51 [0037] As figuras 9 e 10 ilustram exemplos adicionais de métodos diferentes para conectar os reservatórios à estrutura através do uso de um inserto metálico ou polimérico, luvas, meios de suporte, plugue, grampos, pregadores especiais, conectores, adaptadores, meios tipo prendedor de roupas ou pinças/braçadeiras ou do gênero.

Objeto da invenção [0038] O objetivo da presente invenção é um novo conceito de um sistema intrauterino (IUS) para inserção por um período de tempo relativamente longo dentro da cavidade uterina, e métodos para fabricação deste tipo de sistemas intrauterinos. Os IUS de acordo com a invenção compreendem uma estrutura e um reservatório conectado à estrutura, sendo que a estrutura forma um sistema flexível e fechado, contínuo de forma poligonal, preferivelmente triangular ou pentagonal, e onde pelo menos uma das extremidades do reservatório é conectada à superfície interna da estrutura e o reservatório compreende pelo menos uma substância terapeuticamente ativa. O reservatório conectado à estrutura dá uma rigidez suficiente para o sistema, especialmente durante a etapa de inserção. A referida estrutura e o reservatório compreendem, essencialmente, a mesma composição polimérica ou uma composição diferente.

[0039] Um outro objetivo da presente invenção é a provisão de um sistema intrauterino, o qual é fácil de ser inserido e removido sem causar qualquer tipo de dor, é fácil e confortável para uso e tem uma forma e um tamanho ajustável ao tamanho da cavidade endometrial, minimizando, assim, ou eliminando a possibilidade de expulsão e evitando os efeitos colaterais, por exemplo, tais como aqueles causados pela

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14/51 irritação do endométrio.

[0040] Um objetivo adicional da invenção é um sistema intrauterino, o qual tem uma construção segura e otimizada para evitar as perfurações ou penetrações da parede uterina.

[0041] Ainda um outro objetivo da invenção é um método conveniente e confiável para liberação das substâncias terapeuticamente ativa para uma fêmea de mamífero. O método envolve as etapas de preparar um sistema intrauterino tendo uma estrutura fechada e flexível, contínua de forma poligonal e um reservatório conectado à estrutura, onde o reservatório compreende pelo menos um núcleo compreendendo uma composição polimérica e uma substância terapeuticamente ativa misturada nela, posicionadas e mantidas no sistema intrauterino no útero da fêmea a ser tratada, e a ser mantido por um período de tempo prolongado, ou pelo menos por um tempo suficiente para liberar uma quantidade eficaz da substância para a fêmea.

Descrição detalhada da invenção [0042] As vantagens da invenção são obtidas através do sistema intrauterino como descrito acima. O sistema compreende uma estrutura e um reservatório conectado à estrutura, onde a estrutura forma um sistema fechado e flexível, contínuo, de formato poligonal e sendo que pelo menos uma extremidade do reservatório é conectado à superfície interna da estrutura e o reservatório compreende pelo menos uma substância terapeuticamente ativa. O reservatório dá a rigidez suficiente para o sistema intrauterino durante o procedimento de inserção e durante o uso. A estrutura é preferivelmente triangular ou pentagonal. A referida estrutura e o reservatório compreendem,

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15/51 essencialmente, a mesma composição polimérica ou uma composição diferente. O sistema intrauterino tem um formato não-complicado e pode ser preparado por um processo de fabricação economicamente atrativo.

[0043] De acordo com uma configuração, a invenção provê um sistema intrauterino aperfeiçoado que é fácil de ser inserido e removido e é seguro e confortável para uso. A forma e o tamanho do sistema são desenhadas para ajustar ao tamanho da cavidade endometrial e para evitar a irritação do endométrio, o qual usualmente conduziria a vários efeitos colaterais e para descontinuidade do sistema.

[0044] De acordo com uma outra configuração da invenção, o sistema tem um desenho otimizado e uma forma lisa para evitar a perfuração ou a penetração da parede uterina.

[0045] A estrutura do sistema de liberação compreende uma composição polimérica e tem a forma e o tamanho designado e adaptado para colocação na cavidade endometrial. A estrutura tem uma forma curvada contínua que difere de um círculo completo por ser essencialmente poligonal, preferivelmente, pentagonal ou triangular. Os cantos da estrutura poligonal são preferivelmente levemente arredondados. A estrutura pode ser revestida por uma camada de polímero, um filme ou uma membrana, dita estrutura e a camada polimérica compreendendo a mesma composição polimérica ou uma composição diferente.

[0046] A estrutura é flexível e elástica. Flexível referese à capacidade de a estrutura ser curvada facilmente e resistir à tensão e esticar sem ser danificada ou quebrada. A tensão é a força aplicada por unidade de área de uma seção transversal que causa a deformação. A deformação é o prolongamento ou aumento na extensão em relação ao seu

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16/51 comprimento original. Por exemplo, a estrutura da presente invenção pode ser deformada ou facilmente flexionada, tal como por aplicação de pressão a partir dos lados externos opostos da estrutura. Durante a liberação da pressão, a estrutura retornará a sua forma original. A flexibilidade é particularmente importante e útil para aumentar o conforto do usuário enquanto inserido, usando ou removendo o sistema intrauterino.

[0047] A seção transversal da estrutura pode ter uma forma quase lisa, e pode ser, por exemplo, circular, semicircular, retangular, oval, plano, elíptico, em formato de estrela, angular, poligonal e do gênero. A seção transversal pode também variar ao longo da extensão da estrutura por ter uma diminuição localizada, por exemplo, nos cantos do polígono, tal como triangular ou pentagonal, para ajustar ou ainda reduzir a espessura da estrutura. A forma ótima e a seção transversal da estrutura irão resultar em um sistema de fundo liberado. O termo fundo liberado significa que em vez de provocar a expulsão do sistema ou alterar a posição do sistema, as forças causadas pelo útero ou contrações uterinas vão, no máximo, empurrar levemente o sistema para cima, a tensão principal sendo balanceada pelo movimento ou a

vibração	da	estrutura	flexível.
[0048]	A	estrutura	pode compreender	meios de	suporte, por
exemplo,	na	forma de	um núcleo, fibra	ou fio de	metal, para
reforçar	a	estrutura	e/ou para dar flexibilidade	adicional à

estrutura. O meio de suporte pode ser feito de qualquer material que seja inerte e biologicamente compatível tanto quanto deve possuir resistência e elasticidade suficientes e permanecer inalterados por um período suficiente de tempo nas

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17/51 condições prevalecentes no útero. Os materiais biomédicos estáveis apropriados para humano são bem conhecidos da técnica e incluem, mas não estão limitados aos metais biocompatíveis inertes, compósitos poliméricos, borrachas reforçadas, elastômeros termoplásticos flexíveis, tais como acetato de vinil etila (EVA), polímeros termoplásticos, tais como copolímeros de estireno, por exemplo, copolímeros de estireno-isobutileno-estireno (SIBS) e copolímeros de estireno-butadieno-estireno (SBS), poliuretanas, elastômeros de uretano termoplásticos, elastômeros de silicone de poliuretano termoplástico, poliolefinas termoplásticas, poliamidas, politetrafluoro-etileno e polietilenos. Os polímeros biodegradáveis podem ser utilizados para meios de suporte modernos.

[0049] A estrutura pode também compreender meios para ligar ela dentro de um inserto, por exemplo, uma projeção, uma saliência, uma fenda ou um entalhe.

[0050] O reservatório compreende pelo menos um núcleo, que pode ser envolvido por um ou mais camadas de polímero, tanto uma membrana quanto um filme. A extensão do reservatório é preferivelmente maior que o diâmetro ou que a largura ou a altura. As extremidades do reservatório podem ser abertas ou podem ser fechadas através do uso de, por exemplo, um adesivo ou de uma composição polimérica da membrana.

[0051] De acordo com uma configuração da invenção, o reservatório compreende um núcleo envolvido por uma camada polimérica, tanto uma membrana quanto um filme, o núcleo e a camada polimérica compreendendo, essencialmente, a mesma ou uma composição polimérica diferente.

[0052] De acordo com uma outra configuração da invenção, o

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18/51 reservatório compreende dois ou mais núcleos, cada um envolvido por uma camada de polímero, tanto uma membrana quanto um filme, ditos núcleos e camadas poliméricas compreendendo, preferivelmente, a mesma composição polimérica ou uma composição diferente.

[0053] Ainda de acordo com uma configuração da invenção, pelo menos um dos núcleos de reservatório compreende um ou mais agentes terapeuticamente ativos a serem liberados no útero.

[0054] O reservatório pode ter várias formas e tamanhos. Preferivelmente, o reservatório é um elemento alongado do tipo haste tendo, por exemplo, a forma circular, arredondada, oval, plana, elíptica, retangular, angular, poligonal ou uma seção transversal em forma de estrela, e do gênero. O reservatório plano tem uma seção transversal retangular ou essencialmente elíptica. Os cantos ou bordas do reservatório com seção transversal em formato retangular, angular, poligonal ou em forma de estrela são preferivelmente levemente arredondados para evitar que qualquer ponto agudo de contato que possa irritar o útero ou reduzir o conforto na utilização. Através da escolha, a forma plana do diâmetro externo do reservatório, e assim as dimensões do tubo de inserto e/ou do sistema intrauterino por si só podem ser reduzidas. Os reservatórios com seção transversal assimétrica, por exemplo, reservatórios planos e retangulares, podem encostar sobre o plano da estrutura ou perpendicularmente aquele plano.

[0055] De acordo com uma configuração, na qual o reservatório compreende dois ou mais núcleos, ditos núcleos podem estar posicionados próximos uns dos outros, lado a

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19/51 lado, um sobre o outro ou um dentro do outro. O comprimento e o diâmetro dos núcleos podem ser os mesmos ou diferentes. Os núcleos podem ser separados a partir um do outro por uma membrana de separação ou por um núcleo de placebo inerte. Um ou mais dos núcleos podem também ser uma haste, um fio metálico ou um fio, consistindo de um metal biocompativel inerte ou de polímero, o propósito do qual é dar uma rigidez adicional e durabilidade para reservatório, e/ou para servir para ancorar ou ligar o reservatório sobre a estrutura. Qualquer combinação da estrutura é naturalmente possível e dentro do escopo da invenção.

[0056] A camada de polímero, uma membrana ou um filme, pode cobrir completamente a estrutura, o meio de suporte ou o núcleo, ou cobrir apenas uma parte deles, assim o grau de extensão pode variar dependendo de um número de fatores, por exemplo, tal como a escolha dos materiais. A espessura da camada do polímero depende, por exemplo, nos materiais utilizados bem como sobre a intenção de uso do sistema uterino. A membrana ou filme pode consistir de mais que uma camada no caso em que cada camada tem uma determinada espessura, e a espessura da camada pode ser a mesma ou diferente.

[0057] O sistema intrauterino pode compreender um fio de ligação, ou seja, um ou mais fios ou amarras que podem ser utilizadas para remover ou localizar o sistema, ou para detectar a presença do sistema se a expulsão for suspeita. Os fios podem ser ligados à estrutura por vários caminhos, por exemplo, dependendo se o reservatório for conectado na parte superior ou na parte inferior da estrutura. Quando o reservatório for conectado a parte superior da estrutura, os

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20/51 fios são ligados, por exemplo, a parte inferior da estrutura, a extremidade inferior do reservatório ou a ambas. Alternativamente, os fios podem atravessar o reservatório para a parte superior da estrutura. Quando o reservatório for conectado à parte inferior da estrutura, os fios são ligados, por exemplo, ao fundo a estrutura ou os fios atravessam o reservatório em sua extremidade superior. No caso do reservatório compreender um ou mais núcleos na forma de um fio, estes fios podem também como amarras para deter ou remover o sistema intrauterino após o uso ou quando necessário.

[0058] O sistema intrauterino de acordo com a invenção, tanto a estrutura quanto o reservatório, ou ambos, podem compreender ainda, pelo menos um meio de aperfeiçoamento de imagem para facilitar a detecção do dispositivo sem uma invasão do médico dentro da área do corpo onde o dispositivo está sendo inserido. Os meios podem ser, por exemplo, um agente de contraste em raio-X, um agente ferromagnético ou um agente para o ultrassom ou imagem fluoroscópica do sistema.

[0059] Os referidos meios de aperfeiçoamento de imagem são preferivelmente selecionados do grupo consistindo de (a) um revestimento metálico inerte em pelo menos parte do corpo do sistema intrauterino; (b) inserto metálico inerte, grampo, anéis, ou luvas posicionados fixamente no corpo do sistema intrauterino; (c) partículas ou pó metálico ou ferromagnético ou sais de metal alcalino ou sais metálicos misturados durante a etapa de combinação no material bruto da estrutura, matriz do núcleo ou membrana do sistema intrauterino; e (d) um copo metálico, conector, adaptador, presilha, luva, eixo ou retentor fixado em uma posição adequada na estrutura, que

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21/51 pode também ser utilizada para ancorar ou ligar o reservatório sobre a estrutura.

[0060] O metal é preferivelmente selecionado do grupo consistindo de metais inertes, tais como, prata, ouro, titânio, tungstênio, bário, bismuto, platina, tântalo, e paládio. Os metais preferidos são prata, ouro, titânio e platina, os quais são conhecidos como sendo compatíveis (ou seja, fisicamente inertes) com o corpo humano. Entretanto, o

cobre pode ser também	utilizado.
[0061] Tipicamente,	a espessura	do	revestimento	metálico
pode variar entre cerca de 0,1	nm	e cerca	de	500	nm,
preferivelmente entre	cerca de 1	nm	e cerca	de	50	nm.
Entretanto, mesmo os	revestimentos	mai	s finos com	cerca	de

0,1 mm são possíveis.

[0062] Os grampos metálicos, anéis, luvas ou do gênero podem não ser encaixados ou parcialmente encaixados no corpo de um IUS. O encaixe parcial das partes metálicas mais lisas às superfícies dos IUS ainda não danifica a visibilidade sonográfica quando comparada às contrapartes não-encaixadas. No caso dos anéis ele é vantajoso par auso em anéis duplos para aperfeiçoar a ecogenicidade. No caso de grampos e luvas, a largura do grampo ou da luva, melhora a visibilidade.

[0063] Se o pó metálico, partículas ou sais são misturados com o material bruto do corpo, à matriz do núcleo ou membrana de um IUS durante a etapa de combinação, a quantidade de pó metálico será tipicamente de cerca de 0,1 a cerca de 25% em peso, preferivelmente, de cerca de 1 a cerca de 10% em peso de material bruto.

[0064] O sistema intrauterino de acordo com a invenção foi construído para uma inserção por um período relativamente

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22/51 longo dentro da cavidade uterina. Entretanto, uma inserção por um longo tempo pode variar grandemente, por exemplo, de um par de semanas a vários anos, o tempo sendo tipicamente de um ano a dez anos, preferivelmente de 1 a 5 anos.

[0065] A composição polimérica da estrutura, do núcleo, a membrana e a possível membrana de separação ou o compartimento de placebo inerte, podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser protegidos por um polímero único ou por uma composição polimérica, ou pode ser feito até de polímeros que são misturados um com o outro. Em princípio, qualquer polímero, tanto biodegradável quanto nãobiodegradável pode ser utilizado tanto quanto o biocompativel. Adicionalmente. Adicionalmente, o sistema intrauterino pode reter a integridade estrutural durante a extensão do tempo de uso.

[0066] Os materiais adequados são de ocorrência natural ou materiais sintéticos, preferivelmente materiais que são biologicamente compatíveis com os fluidos do corpo, e tecidos uterinos, e essencialmente insolúveis nos fluidos do corpo com os quais o dispositivo irá entrar em contato. O uso de materiais de dissolução rápida ou material altamente solúvel nos fluidos naturais do corpo deve ser evitado uma vez que o sistema é dirigido à permanência no lugar por um período de tempo prolongado.

[0067] O material polimérico utilizado deve ser flexível, mas tem um grau relativamente alto de rigidez. A espessura da seção transversal deve ser suficientemente alta para prover a resiliência desejada no uso, e isto depende do material utilizado. Entretanto, a rigidez e a espessura não devem ser tão altas para prevenir que o núcleo ou a estrutura sejam

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23/51 inclinados/entortados em um ângulo substancial no uso. Além disso, é importante que os materiais tenham uma elasticidade relativamente alta e as características que permitam que o dispositivo seja deformado e então novamente retorne a sua configuração original durante a liberação da força de deformação.

[0068] Exemplos de materiais apropriados para a estrutura e para o reservatório incluem, mas não estão limitados a, polisiloxanos (exemplos típicos dos mesmos estão disponíveis, por exemplo, na Dow Corning e Nusil), poli(dimetil siloxino) (PDMS), copolímeros de dimetilsiloxanos, metilvinilsiloxanos, poliolefinas, tais como polietileno (disponível, por exemplo, na Basell e Exxon), polipropileno, e polibutilenos; copolímeros de poliolefina, por exemplo, copolímeros etilênicos, tais como acetato de vinil etileno (EVA), copolímeros, copolímeros de ácido etileno-metacrílico e copolímeros de ácido de etileno-acrílico, copolímeros etileno/propileno, polímeros de ácido acrílico, copolímeros de etileno/etil acrilato, poliuretanos termoplásticos e elastômeros de poliuretano termoplástico (disponível, por exemplo, na Bayer Material Science and Lubrizol) incluindo copolímeros de poliuretano, por exemplo, tais como copolímeros bloqueadores ou aleatórios que são baseados em polieter, baseados em poliéster, baseados em policarbonato, baseados em alifáticos, baseados em alifáticos e misturas dos mesmos, exemplos comercialmente disponíveis destes incluem, Carbothane®, Tecoflex®, Tecothane®, Tecophilic®, TEcoplast®, Pellethane®, Chronothane® e Chronoflex®; elastômeros de silicone de poliuretano termoplástico (disponíveis, por exemplo, na Aortech International), policarbonatos;

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24/51 poliuretano-poliuréias, poliisocianuratos, poliuretanopoliisocianuratos, poliamida-poliuretanos, polibutadieno, poliisopreno, poli(metacrilato), polimetil-metacrilato, polímeros de vinila aromáticos tais como poliestireno; copolímeros e vinila aromático, tais como copolímeros de olefinas e estireno ou estireno alfa-metila, por exemplo, copolímeros de butadieno-estireno e copolímeros de poliisobutileno com poliestireno ou polimetilestireno, por exemplo, copolímero de estireno-isobutileno-estireno (SIBS) e copolímeros de estireno-butadieno-estireno (SBS) e copolímeros tri-bloco de poliestireno-poliisobutilenopoliestireno, poli(hidroxietilmetacrilato) (pHEMA), poliacetal; cloropolímeros tais como cloreto de polivinila (PVC); fluoro-polímeros tais como politetrafluoroetileno (PTFE); poliésteres tais como polietilenotereftalato (PET); poliéster-éteres; poliamidas tais como nylon 6 e nylon 6,6; ésteres de poliamida tais como blocos de amidas de poliéter (PEBA) compreendendo blocos de nylon, acetato de polivinila, poliacrilonitrilas, polietileno glicol, polimetilpentano, polihidroxi alcanoatos, por exemplo, tais como poli(hidroxivalerato), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos cligólicos), poli(glicolídeo), poli(L-lactídeo), poli(lactídeo-co-glicolídeo), poli(ácido de carbonato de glicólico-co-trimetileno), polianidreto, poliortoésteres, poliéteres, blocos de poliéter, por exemplo, poli(óxido de etileno), poli(óxido de trimetileno), poli(óxido de propileno) ou blocos de poli(oxido de tetrametileno), um exemplo específico dos quais é um poli(óxido de tetrametilneo)-polioctenâmeros tais como Vestenamer®, uma

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25/51 mistura de polioctenâmeros cíclicos e lineares (disponíveis na Degussa Corp.), poli(caprolactona), poli(carbonato de trimetileno), poliéster amida, co-poli(éter-ésteres), (por exemplo, PEO/PLA), polifosfazenos, biomoléculas (tais como fibrina, fibrinogênio, celulose, amido e colágeno), polímeros hidrofílicos tais como hidrogêis hidrofílicos, álcool polivinílico reticulado, borracha neoprene, borracha de butila, organopolisiloxanos terminado em hidroxila em temperatura ambiente do tipo vulcanizado endurecido para elastômeros em temperatura ambiente seguido pro adição de agentes de reticulação na presença de catalisadores de cura, um ou dois componentes da composição de dimetilpolisiloxano curado por hidrolização em temperatura ambiente ou sob temperatura elevada, bem como misturas dos mesmos. Uma composição de polímero preferida compreende elastômero a base de siloxano, poliuretano termoplástico, elastômero de poliuretano termoplástico, EVA, elastômero de silicone de poliuretano termoplástico ou uma mistura de pelo menos dois destes.

[0069] Exemplos adicionais de materiais de ocorrência natural ou materiais sintéticos incluem aqueles tais como, poli(butilmetacrilato), nylon plastificado, nylon leve plastificado, poli(tereftalato de etileno), borracha natural, poli(isobutileno), poli(cloreto de vinilideno) poli(vinilpirrolidona) reticulante, poli(trifluorocloroetileno), misturas de poli(etileno) e copolímero de vinil acetato de etileno, vinilideno de cloreto de acrilonitrila, vinil cloreto de dietil fumarato, borrachas de silicone, copolímeros de silicone-carbonato, poli(arileno), poli(carbonato), copolímero de etileno-vinil

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26/51 álcool, goma natural, polialquilcianoacrilato, polímero de carboxivinil e colágeno.

[0070] Os materiais preferidos, especialmente para preparar o reservatório, o núcleo e a membrana, são composições de silicone formadoras de elastômeros que reticulam, por exemplo, durante o aquecimento, sem produção de subprodutos voláteis. A ausência de subprodutos voláteis simplifica o processo de fabricação por permitir uma fabricação mais apurada dos dispositivos com relação a sua forma e seu tamanho. Devido à possibilidade de composições de formulação que reticulam em temperaturas menores, as composições mais preferidas são aquelas composições de silicone que reticulam através da reação de grupos vinila não saturados.

[0071] Especialmente vantajosas são aquelas composições que compreende um ou mais organopolisiloxanos tendo por molécula pelo menos dois grupos ligados ao silicone tendo compostos de reticulação alifáticos insaturados, um organosilicone tendo pelo menos dois átomos de hidrogênios ligados ao silicone e um catalisador, por exemplo, um composto de platina ou um complexo que promove a reação entre os grupos insaturados e os grupos de hidrogênio ligados ao silicone. O composto contendo platina ou o complexo é, por exemplo, um ácido cloro-platinico, acetilacetona de platina, um complexo de platina com compostos insaturados tias como etileno, propileno, organovinilsiloxiano e estireno, metildiplatina e Pt(CN)3. A composição pode incluir um inibidor de catalisador, por exemplo, um composto alquinila, por exemplo, um álcool secundário acetilenicamente insaturado ou um álcool terciário tal como ciclohexanol etinila. Os

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27/51 grupos alifaticamente insaturados são preferivelmente terminalmente insaturados.

[0072] O termo elastômero a base de siloxano deve ser entendido como cobrindo os elastômeros feitos de poli(siloxanos bi-substituídos) onde o substituinte principal são alquila inferior, preferivelmente, grupos alquila de 1 a 6 átomos de carbono, ou grupos fenila, onde dita fenila ou alquila podem ser substituídas ou não-substituídas. Um polímero amplamente utilizado e preferido deste tipo é poli(dimetilsiloxano) (PDMS).

[0073] A composição de elastômero pode também ser selecionada do grupo consistindo de:

[0074] - uma composição elastomérica compreendendo poli(dimetilsiloexano) (PDMS), [0075] - uma composição elastomérica compreendendo um elastômero a base de siloxano compreendendo grupos 3,3,3trifluoropropil ligados aos átomos de silicone das unidades de siloxano, [0076] - uma composição elastomérica compreendendo grupos poli(óxido de alquileno), ditos grupos poli(óxidos de alquileno) estando presentes como enxertos terminados em alcoxi ou blocos ligados as unidades de polisiloxano por ligações de silicone-carbono ou como uma mistura destas formas, e

[0077]	- uma	combinação	de pelo menos	dois dos mesmos.
[0078]	De acordo com	uma configuração preferida	da
invenção,	no	elastômero	a base de	siloxano de 1	a
aproximadamente	50% dos	substituintes	ligados ao átomo	de
silicone	das	unidades	de siloxano	são grupos 3,3	,3-
trifluoropropil	. A porcentagem dos substituintes que	são

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28/51 grupos 3,3,3-trifluoropropil pode ser de por exemplo, 5-50%, 10-35%, 1-29%, ou 15-49%. Um polímero deste tipo, no qual aproximadamente 50% dos substituintes de metila nos átomos de silicone são substituídos por grupos 3,3,3-trifluoropropil, está comercialmente disponível. O termo “aproximadamente 50% significa que o grau de substituição de 3,3,3-trifluoropropil é de fato algo abaixo de 50%, por que o polímero deve conter uma determinada quantidade (cerca de 0,15% de substituintes) dos grupos reticulantes tais como vinila ou grupos terminados em vinila.

[0079] De acordo com uma outra configuração preferida da invenção, o elastômero a base de siloxano compreende grupos poli(óxidos de alquileno) de modo que os grupos poli(óxido de alquileno) estão presentes no referido elastômero tanto quanto nos enxertos terminados em alcoxi das unidades de polisiloxano ou como bloqueadores, o referido enxerto ou bloqueador estando ligado as unidades de polisiloxano por ligações silicone-carbono. Preferivelmente, os grupos poli(óxidos de alquileno) mencionados acima são grupos poli(óxido etileno) (PEO). Na composição polimérica do núcleo ou da membrana a proporção do polisiloxano compreendendo grupos de poli(óxido de alquileno), por exemplo, polidimetilsiloxano compreendendo grupos poli(óxido de etileno) como enxertos terminados em alcoxi ou como bloqueadores que são ligados as unidades de polisiloxano por ligações de silicone-carbono (copolímeros PEO-b-PDMS) pode variar de zero a 80% da quantidade total de polímeros, mas pode naturalmente ser maior.

[0080] A integridade estrutural do material pode ser melhorada através da adição de um material particulado tal

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29/51 como sílica ou terra diatomácea. Os elastômeros podem ser também misturados com outros aditivos para ajustar a propriedade hidrofílica ou hidrofóbica do elastômero enquanto leva em consideração que todos os aditivos necessitam ser biocompatíveis e não prejudiciais ao paciente. O núcleo ou a membrana pode também compreender materiais adicionais para ajustar ainda a taxa de liberação de um ou várias substâncias terapêuticas, por exemplo, agentes formadores de complexo, tais como ciclodextrina derivados para ajustar a explosão inicial da substância a um nível aceitável ou desejado ou para um éster de ácido graxo, preferivelmente um contendo de 2 a 20 átomos de carbono. As substâncias auxiliares, por exemplo, tais como tensídeos, agentes antiespuma, solubilizantes ou retardantes de absorção, ou uma mistura de quaisquer duas ou mais das referidas substâncias, podem também ser adicionada de modo a transmitir as propriedades físicas para o corpo do sistema de liberação. Em adição, a matriz de polímero pode compreender outros materiais, que podem, por exemplo, ser utilizados para identificação ou detecção do sistema intrauterino, tais como partículas metálicas ou magnéticas ou um meio de contraste para raio-X do tipo sulfato de bário.

[0081] Qualquer construção adequada do sistema de liberação ou qualquer combinação da estrutura é naturalmente possível e dentro do escopo de proteção da invenção.

[0082] As forças de inserção do dispositivo intrauterino (IUDs) e sistemas (IUSs) têm sido observados apor depender do material e dimensões do dispositivo, as características de projeto tais como, o contorno das bordas principais, e da construção do meio de inserção, dimensões e propriedades do

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30/51 material. As forças causadas pelo processo de remoção do dispositivo foram observadas por depender da dimensão, flexibilidade e construção dos IUS.

[0083] As forças acima mencionadas podem ser traduzidas em dor durante a inserção e remoção, bem como, dentro do conforto de utilização durante o uso do sistema. Além disso, as dimensões e o material dos IUS são também acreditados como capazes de afetar o conforto do uso dos IUS quando ele é colocado no útero. Adicionalmente, um tamanho muito grande de um IUD em relação a cavidade uterina está associado com o risco aumentado de complicações, tais como, expulsão do IUD ou sangramento aumentado.

[0084] Testes preliminares feitos com o sistema intrauterino da presente invenção confirmaram que modelos de treinamento relativamente simples existentes para anatomia pélvica proveem um realismo insuficiente e que o espírito realista para anatomia de fêmea reprodutiva não existe. Portanto, para testar as propriedades dos sistemas intrauterinos e para prover base científica para avaliação e desenvolvimento de uma construção ótima e desenho destes sistemas de modo a conseguir o máximo conforto de uso e posicionamento apropriado do sistema no útero, o computador para assistência do modelo virtual foi utilizado e um modelo de teste de laboratório de relevância funcional foi desenvolvido.

[0085] O modelo com anatomia pélvica típica de fêmea, incluindo a característica material que tem um retorno táctil similar àquele em situações in vivo, foi construído e fabricado por moldagem das partes internas através do uso de polímeros apropriados para dar uma sensação tão realística

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31/51 quanto possível. A intercambialidade dos elementos de cérvix e útero tendo tamanhos diferentes e formas, bem como uma variedade de posições (anteverso, retroverso), foram utilizados para ajustar e trocar a anatomia e permitir a simulação da faixa ampla da anatomia pélvica feminina. Também a flexão, ou seja, a região de dobradiça entre a cérvix uterina e o corpo uterino poderia ser ajustada para permitir a comparação da inserção e remoção das forças representantes da dor durante este procedimento, respectivamente.

[0086] Com os modelos de teste as características anatômicas típicas que influenciam as características críticas do dispositivo em termos de inserção e remoção de forças bem como as forças exercidas a partir de sua colocação in situ no útero poderiam ser simuladas. Os modelos de testes também tornam possível permitir a modificação para simular as situações anatômicas extremas, e para comparar as propriedades e comportamento destes sistemas para a existência do dispositivo intrauterino e sistemas intrauterinos. Os modelos também capacitados in vitro estabelecem testes de atributos relativos repetitivos com a possibilidade de incluir tecido animal para o teste absoluto.

[0087] A pressão causada pelo sistema intrauterino nas paredes do útero e no cérvix foi avaliada através do uso do modelo de teste de laboratório e uma assistência de computador para modelamento virtual. O correto posicionamento e a tendência à expulsão podem ser deduzidos com base nas forças relativas que o sistema exerce no fundo, na parede uterina e no cérvix.

[0088] Os experimentos feitos com os modelos de teste de laboratórios confirmaram que as forças de inserção não

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32/51 dependem primariamente das dimensões, características de construção e das propriedades do material do sistema intrauterino. As forças necessárias para a remoção do sistema intrauterino, representante da propensão do sistema para expulsão, dependem das dimensões, flexibilidade e construção dos IUS.

[0089] Os sistemas intrauterinos de acordo com a presente invenção têm um corpo com superfícies não afiadas e curvas suaves sem qualquer característica aguda que poderia causar danos uterinos. Portanto, eles preenchem especialmente os requerimentos para um sistema intrauterino ideal.

[0090] De acordo com a invenção, os sistemas intrauterinos tendo uma estrutura fechada contínua foram descobertos por exercer pressões relativamente baixas, sugerindo que estes são mais confortáveis do que muitos dispositivos e sistemas intrauterinos existentes. Os sistemas intrauterinos tendo, por exemplo, uma estrutura em um formato mais natural de útero deve ser nos testes de simulação analisada a fundo quando em comparação aos sistemas tendo uma estrutura em formato essencialmente redondo. Especialmente poligonal tal como triangular e pentagonal, bem como em formato de cobertura e estruturas em formato de amêndoa, ou seja, àquelas estruturas que estreitam em relação ao cérvix exercem geralmente uma proporção maior da força completa no fundo, tendo assim, uma tendência muito baixa ou nenhuma tendência para expulsão. Em adição, estas estruturas têm projeção reduzida dentro das junções útero-tubal e, portanto, não irritam as paredes uterinas no todo.

[0091] As formas arredondadas que tem uma tendência em se estender ou alongar para baixo ou em ambas as direções e

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33/51 exercem pressão no cérvix, tem tendência maior para expulsão. O tamanho do sistema intrauterino é naturalmente um fator importante. As estruturas poligonais tendo cantos arredondados, por exemplo, em formato de amêndoa e em formato de concha, que foram modelados intencionalmente muito maiores para o útero, tendo uma propensão para alongar e aplicar pressão a ambos, ao fundo e a cérvix. Algumas estruturas devem ser analisadas a fundo, apesar de não exercerem pressão no cérvix, pois podem aplicar uma força maior nas paredes superiores do útero, especialmente se a parte superior da estrutura for muito rígida ou relativamente grande. Este problema prejudica as propriedades de aquiescência. Adicionalmente, a seção transversal variável da estrutura, por exemplo, com espessura localizada nos cantos de uma estrutura poligonal pode ser utilizada para reduzir a rigidez.

Métodos de fabricação [0092] Os sistemas intrauterinos de acordo com a invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos da técnica. Uma variedade de técnicas de processamento termoplástico pode ser utilizada incluindo, por exemplo, técnicas de extrusão, tais como, extrusão, co-extrusão, extrusão multicamadas, extrusão multi-lúmen, e assim por diante, e técnicas de moldagem, tais como moldagem rotacional e moldagem por injeção incluindo tecnologia de moldagem por co-injeção ou injeção sequencial, moldagem por injeção laminar, onde as estruturas multicamadas são desejadas, compressão ou quaisquer outros métodos apropriados conhecidos na técnica. A geometria desejada do sistema intrauterino pode ser conseguida pelo uso de moldes de formato e tamanho

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34/51 apropriados ou moldes extrusão. A estrutura e o reservatório podem ser fabricados separadamente após seu arranjo, simultaneamente ou sequencialmente.

[0093] A moldagem por injeção de um ou mais materiais poliméricos, e material termorrígido em particular, podem ser utilizados para produzir, eficientemente, uma estrutura, um reservatório compreendendo uma membrana e um núcleo, opcionalmente, contendo um agente ativo, ou um sistema intrauterino completo compreendendo uma estrutura e um reservatório. A composição polimérica pode ser injetada dentro de uma cavidade de molde de formato desejado sequencialmente com um ou mais bicos de injeção ou seringas, ou simultaneamente pelo uso de um bico de co-injeção tendo duas aberturas axialmente simétricas. O molde pode ser capaz de produzir mais que um artigo em um determinado ciclo de injeção através do uso de cavidades de molde múltiplas. Os moldes e o desenho dos moldes são bem conhecidos da técnica, e podem ser selecionados ou adaptados para produzir a forma física desejada do produto.

[0094] Um outro método de fabricação preferido compreende a extrusão. A composição polimérica apropriada é extrudada através de uma cunha apropriada para formar um extrudado tipo tubo ou tipo haste tendo diâmetro desejado e forma de seção transversal. A fibra é cortada em peças tendo um comprimento apropriado requerido para formar a estrutura, o reservatório ou o meio de suporte para a estrutura, cada um tendo um tamanho e forma desejada. As peças podem então ser arranjadas de qualquer maneira através do uso de métodos apropriados diferentes para este propósito, por exemplo, por colocação da peça ou peças em um molde que tem uma forma desejada para

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35/51 produzir um reservatório do tipo haste tendo um ou mais núcleos, ou uma estrutura fechada contínua descrita acima. As extremidades das peças extrudadas podem ser apropriadamente ligadas juntas através do uso de um meio de acoplamento.

[0095] O meio de acoplamento pode ser qualquer método, mecanismo, dispositivo ou material conhecido da técnica para ligação dos materiais ou estruturas juntas. Exemplos de meios de acoplamento incluem, por exemplo, moldagem por injeção, técnicas de soldagem, tais como técnica de soldagem por gásquente bem conhecida da técnica, ligação por solvente, junção por adesivo, uso de uma camada de não-curado, elastômero de reticulação formador da composição, fusão a quente, ligação por calor, pressão, e do gênero. Quando da fabricação da estrutura, a substância polimérica deve ser suficientemente maleável quando seca para permitir que as hastes sejam curvadas e formadas na forma final da estrutura.

[0096] Os elementos da estrutura tubular podem também ser ligados em um sistema fechado pelo uso de uma tampa ou de uma rolha feita de um material biocompativel inerte. Exemplos de material apropriado são metais, tais como, ouro, prata ou ligas de prata, tântalo, platina, vidro ou material cerâmico ou qualquer polímero apropriado. Se desejado, um adesivo biocompativel pode ser utilizado para selar melhor ou aderir melhor a tampa ou a rolha ao elemento da estrutura.

[0097] A camada de polímero, a membrana ou o filme, podem ser aplicados sobre a estrutura, núcleo ou o conjunto de núcleos de acordo com métodos conhecidos tais como através do uso de extrusão ou métodos de moldagem por injeção, revestimento, pulverização, ou imersão. O revestimento descontínuo pode ser utilizado para produzir reservatórios

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36/51 com extremidades seladas. Como uma alternativa, o tubo de membrana pré-fabricado pode ser utilizado. O tubo é primeiro expandido mecanicamente, por exemplo, com um dispositivo apropriado ou pelo uso de, por exemplo, gás pressurizado, tal como ar, ou por sopro do tubo em um solvente adequado, tal como ciclohexano, diglima, isopropanol, ou em uma mistura de solventes, onde após o sopro, o tubo de membrana é montado sobre o núcleo. Quando o solvente evapora, a membrana aperta sobre o núcleo.

[0098] Os reservatórios compreendendo vários núcleos ou o elemento estrutural consistindo de mais que um segmento, pode também ser preparado, por exemplo, pelo uso de um método de co-extrusão descrito na patente finlandesa FI 97947. O polímero ou composição polimérica é processado na forma e nos tamanhos desejados pelo uso de métodos de extrusão conhecidos. A camada de membrana pode então ser aplicada sobre os núcleos de tamanho apropriado pré-fabricados pela alimentação da cada um dos núcleos na extrusora seguido tanto por um outro núcleo ou por um espaço vazio preenchido com ar, o qual durante o processo de extrusão será preenchido com o material de membrana.

[0099] O meio de suporte pode ser de material sólido ou oco e pode ser preparado de maneira similar.

[0100] O reservatório pode praticamente estar em qualquer ponto dentro da estrutura, pelo menos uma extremidade do reservatório sendo conectada a qualquer ponto na superfície interna da estrutura pelo uso de vários métodos alternativos. Para conseguir uma inserção simples, o reservatório é preferivelmente ligado a parte superior ou inferior da estrutura, ou a ambas as partes. A estrutura ou o

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37/51 reservatório compreende a retenção ou o meio de travamento para fixar e reter o reservatório e prevenir seu deslizamento.

[0101] O reservatório pode ser fixado na estrutura através do uso de métodos diferentes. A estrutura pode, por exemplo, compreender uma extensão alongada na forma de uma coluna de metal ou polimérica, núcleo, haste ou pino ou do gênero em um ponto adequado no qual o reservatório do tipo tubo oco é arranjado, preferivelmente por um primeiro alargamento do diâmetro do tubo do reservatório em alguns graus, por exemplo, pelo uso de pressão ou de solvente de intumescimento e, em seguida, pelo simples deslizamento do reservatório sobre a extensão ou a inserção da extensão dentro do reservatório oco. A extensão é preferivelmente flexível de modo a facilitar o arranjo do reservatório sobre ele. Após o reservatório ter sido arranjado, a extremidade livre da extensão alongada pode ser, por exemplo, formada a quente para criar uma retenção física característica para reter, mecanicamente, o reservatório e prevenir seu deslizamento. Para manter o reservatório no lugar, a extensão pode também compreender um meio de trava em formato apropriado ou uma trava, sobre a qual o reservatório intumescido é inserido.

[0102] A estrutura pode também compreender um meio de suporte metálico ou polimérico que é inclinado nas extremidades para formar extensões do tipo haste na qual o reservatório é arranjado ou moldado. As extremidades de uma estrutura aberta ou estrutura em metades pode ser inserida dentro do reservatório para ligar o reservatório e a estrutura formando juntos, simultaneamente, o sistema intrauterino tendo uma estrutura fechada contínua. As

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38/51 extremidades de uma estrutura aberta podem ser também inclinadas para formar extensões, nas quais o reservatório é arranjado ou moldado. Adicionalmente, o reservatório pode ser fabricado por revestimento da extensão com uma camada de polímero, contendo uma substância terapeuticamente ativa, através do uso de moldagem por injeção, imersão, pulverização e do gênero.

[0103] Outros métodos para ligar o reservatório à estrutura incluem, por exemplo, técnicas conhecidas de soldagem, uso de um adesivo, ou o uso de insertos metálicos ou poliméricos especiais, grampos, conectores, adaptadores, meios do tipo prendedor de roupa ou presilhas, ou do gênero. O sistema intrauterino pode também ser fabricado através do uso de um copo de metal ou de polímero, plugue ou luva que retém, mecanicamente, o reservatório, o fio e a estrutura ou a extremidade de um elemento de estrutura aberta. O copo, o plugue ou a luva podem ser esvaziados sobre a superfície interna para reduzir “o atrito estático e permitir um destacamento fácil. Neste caso os fios, preferivelmente, projetam-se através da base do copo. Estes métodos são especialmente apropriados para serem utilizados com reservatórios sólidos, ou seja, reservatórios não tendo um furo, estrutura do tipo tubo. Um sistema intrauterino completo pode ainda ser fabricado pelo uso, por exemplo, de técnicas de moldagem por injeção.

[0104] A estrutura de acordo com a invenção pode ser fabricada principalmente em qualquer tamanho, quando requerido. Para o desempenho ótimo e conforto no uso, o tamanho exato depende do mamífero e da aplicação particular, e o tamanho deve ser tal que o sistema não teria uma

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39/51 tendência a se mover ou girar dentro da cavidade uterina de tamanho médio. Para as fêmeas humanas um diâmetro externo da estrutura é tipicamente de 18 a 42 mm, preferivelmente de 20 a 38 mm ou de 22 a 36 mm. O diâmetro da seção transversal é tipicamente de 0,5 a 10 mm, preferivelmente de 1 a 6 mm e mais preferivelmente de cerca de 1,5 a 4 mm.

[0105] As dimensões do reservatório dependem da aplicação na qual o sistema intrauterino vai ser utilizado. As dimensões de um sistema de liberação contendo fármaco dependem da taxa de liberação esperada da substância terapeuticamente ativa e do tempo de vida esperado do sistema intrauterino. Tipicamente o diâmetro externo do reservatório, ou a altura e o comprimento no caso de um reservatório plano/achatado ou um retangular, pode variar de 0,5 a 5 mm, preferivelmente de 1 a 3,5 mm. Se o reservatório for fabricado por métodos de revestimentos, a espessura da parede pode ser de 0,01 a cerca de 5 mm, preferivelmente de 0,2 a 3,5 mm. A extensão do reservatório pode varia de 0,5 mm até o diâmetro externo da estrutura, preferivelmente de 15 a 36 mm.

[0106] A espessura da camada de polímero, a membrana ou o filme, envolvendo o núcleo é tal que ela possa ser fabricada dentro de tolerâncias aceitáveis, pelos métodos conhecidos da técnica e, convenientemente, situar-se dentro de uma faixa de 0,01 a 1,0 mm, preferivelmente, de 0,1 a 0,6 mm. A espessura de uma camada polimérica separando os núcleos pode ser de cerca de 0,01 a 5 mm.

[0107] Os sistemas de liberação intrauterinos, de acordo com a invenção, podem ser fabricados assepticamente ou pode ser esterilizado pelo uso de métodos conhecidos, por exemplo, pelo uso de técnicas de esterilização física ou química.

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40/51 [0108] A estrutura é preferivelmente fabricada por moldagem por injeção usando métodos conhecidos e ferramentas tendo forma e tamanho apropriados. O reservatório de acordo com a presente invenção pode ser facilmente fabricado de acordo com técnicas padrões. Uma vez que a composição polimérica do núcleo ou núcleos tenha sido selecionada, a forma desejada do reservatório é conseguida, por exemplo, por moldagem, extrusão por fundição, ou através de outros processos apropriados. Quando o material do núcleo compreende polímeros tais como elastômeros de silicone, uma etapa de cura adicional pode ser necessária. A membrana ou a camada de filme é então aplicada para o núcleo assim formado usando um método apropriado discutido acima, por exemplo, através de intumescimento de um tubo de polímero pré-fabricado em um solvente apropriado por através do estiramento, colocação dele sobre o núcleo e permitindo que o polímero seque no lugar, ou por imersão, embalamento, pulverização, laminação ou de acordo com outras técnicas conhecidas.

[0109] Uma substância terapeuticamente ativa em uma forma finamente triturada ou mesmo micronizada será misturada no material polimérico do núcleo antes do processamento conseguir uma dispersão substancialmente uniforme. Um técnico no assunto é capaz de rapidamente escolher a geometria do dispositivo e da composição polimérica de modo que a liberação diária desejada de pelo menos um agente farmacologicamente ativo seja conseguida, e para determinar a quantidade do agente terapeuticamente ativo necessária para cada aplicação específica e para o tempo desejado de duração. Aqui, o termo geometria do dispositivo abrange primária e especificamente, as dimensões totais e a forma do

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41/51 reservatório, ou seja, o diâmetro da seção transversal, ou a altura e o comprimento, bem como a extensão.

[0110] Uma variedade de substâncias, terapeuticamente ativas ou profiláticas diferentes pode ser utilizada em conjunto com a invenção. Por “substância terapeuticamente ativa entende-se qualquer substância ou sal, um éster ou um pró-farmaco do mesmo que, através da administração no útero seja capaz de defender novamente, ou tratar, um estado de doença no corpo humano ou animal. Por “substância profilática entende-se qualquer substância (ou seu sal ou pró-fármaco) eficaz na defesa contra um estado de doença no corpo humano ou animal, preferivelmente, no corpo humano. A substância ativa pode ser um material hidrofílico ou lipofílico.

[0111] As substâncias terapeuticamente ativas ou substâncias profiláticas para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados aos: hormônios, esteróides, fármacos contraceptivos, fármacos para terapia de reposição hormonal, moduladores dos receptores andrógenos seletivos (SARM), fármacos para o tratamento de síndromes prémenstrual, fármacos para o tratamento de endometriose, fármacos para o tratamento de fibróide uterina (leiomiomata uterina e leiomiosarcoma), fármacos para maturação cervical/indução de trabalho, moduladores de receptores de estrógeno seletivo (SERMs), moduladores de receptor de progestina seletivo (SPRM), substâncias anti-malária, fármacos para osteoporose, antiprogestinas, inibidores aromatase, substâncias ativa dos ossos, substância antiincontinência urinária, inibidores da reabsorção da serotonina (SSRIs), fármacos para os distúrbios genito

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42/51 urinário, fármacos anti-eméticos, antagonistas 5HT3, fatores anti-angiogênese, fatores de crescimento, enzimas, anestésicos, analgésicos, substâncias anticoagulantes e substâncias trombolíticas, substâncias anti-inflamatória, antimicrobianos, substâncias anti-protozoários, substâncias antivirais, fármacos neurolépticos e antipsicóticos, antagonistas e agonistas de opiatos, substâncias antifibróides, anti-hipertensivos, inibidores de angiotensina, substâncias anti-protozoários, fármacos anti-dependentes, fatores anti-angiogênese, substâncias anti-bacterianas, substâncias anti-cancer quimioterapêuticas, antifúngicos, antioxidantes, diuréticos, fármacos para o sistema nervoso central, substâncias fibrinolíticas, limpadores de radicais livres, substâncias de terapia gênica, fatores de crescimento, fatores neurotróficos, peptídeos, substâncias de terapia fotodinâmica, proteínas, substâncias sinfatomimética, inibidores de trombina, substâncias trombolitcas, e uma combinação de pelo menos dois dos mesmos.

[0112] As substâncias terapeuticamente ativas especialmente apropriadas para uso na presente invenção incluem gestagenes selecionados do grupo de levonorgestrel, norgestimat, noretisteron, didrogesteron, drospirenon, 3beta-hidroxidesogestrel, 3-Cetodesogestrel (=etonogestrel), 17-deacetilnorgestimat, 19-norprogesteron, acetoxipregnenolon, alilestrenol, angeston, clormadinon, ciproteron, demegeston, desogestrel, dienogest, dihidrogesteron, dimetisteron, etisteron, etinodioldiacetat, fluorogestonacetat, gastrinon, gestoden, gestrinon, hidroximetil-progesterona, hidroxi-progesterona, linestrenol (linoestreno), mecirogeston, medroxi-progesterona, megestrol,

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43/51 melengestrol, nomegestrol, noretindron (=noretisteron), noretinodrel, norgestrel (incluindo d-norgestrel e dlnorgestrel) , norgestrienon, normetisteron, progestron, quingestanol, (17alfa)-17-hidroxi-11-metilen-19-norpregna4,15-dien-20-in-3-on, tibolon, trimegeston, algeston acetofenide, nestoron, promegeston, 17-hidroxiprogesteronester, 19-nor-17-hidroxi-progesterona, 17-alfaetinil-testosteron, 17-alfa-etini-19-nor-testosterona, d-17beta-acetoxi-13-beta-etil-17-alfa-etinil-gon-4-em-3-onoxim, tanaproget, ou estrógenos selecionados do grupo etinilestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estron, estran, estriol, estetrol, estrógenos eqüinos conjugados.

[0113] A quantidade de substâncias terapeuticamente ativas incorporadas no reservatório do sistema de liberação varia dependendo da substância terapeuticamente ativa particular, o efeito terapêutico desejado e o tempo para o qual o sistema é esperado para prover a terapia. Os reservatórios com tamanhos e formas variados podem ser formulados para administração dosagem para áreas terapêuticas diferentes. O limite superior da quantidade da substância terapeuticamente ativa depende do tamanho do reservatório. O limite inferior depende da atividade da substância terapeuticamente ativa e do tempo de liberação esperado. Um técnico no assunto é facilmente capaz de determinar a quantidade da substância terapeuticamente ativa necessária para cada aplicação específica do sistema deliberação. Preferivelmente, a quantidade de substância terapeuticamente ativa varia entre quase zero a 70% em peso, quando ela é misturada dentro da composição polimérica, a quantidade preferida estando entre 20-60% em peso. Outras faixas possíveis da quantidade da substância terapeuticamente

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44/51 ativa são 0,5-70% em peso, 5-65% em peso, 10-50% em peso, 2570% em peso, 50-60% em peso e 40-50% em peso.

[0114] Com base no acima exposto, um objetivo adicional da invenção é um método para fabricação de um sistema intrauterino tendo uma estrutura fechada contínua e um reservatório conectado à estrutura, dito método compreendendo moldagem por injeção, extrusão ou compressão da estrutura e do reservatório simultaneamente, ou pelo uso de um processo sequencial compreendendo as etapas de preparar a estrutura, preparar a primeira composição compreendendo as etapas de preparar a estrutura, preparar a primeira composição compreendendo um agente terapeuticamente ativo e uma composição polimérica para prover um núcleo, preparar a segunda composição compreendendo uma composição polimérica para prover uma membrana envolvendo o núcleo, combinar o núcleo e a membrana para produzir um reservatório, e conectar juntos o reservatório e a estrutura.

Teste mecânico das estruturas [0115] As propriedades mecânicas do sistema intrauterino, e especialmente a estrutura, devem garantir uma compatibilidade uterina ótima e uma aceitabilidade pelo usuário. Se a resistência mecânica é muito baixa, o sistema

poderia	tanto	ser	expulso	pelo útero	ou	ser sujeito	à
ruptura.	Se a	resistência	mecânica	for	muito alta,	a
inflexibilidade	do	dispositivo poderia	caus	ar irritação	ou

ulceração do tecido uterino. Portanto, a característica mecânica, flexibilidade e memória da estrutura foram avaliadas através do uso de métodos padrões de compressão descritos na literatura. A flexibilidade é testada quanto à caracterização da propriedade de uma estrutura em resistir

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45/51 por um período de tempo muito curto ou moderadamente curto à deformação. A memória é medida pela caracterização da capacidade de uma estrutura em recuperar sua forma após uma compactação aguda.

[0116] A invenção é ilustrada ainda pelos exemplos a seguir.

Exemplo 1

Preparação do núcleo:

[0117] 98,8 partes em peso de poli(dimetilsiloxano-covinilmetilsiloxano) e 1,2 partes em peso de pasta de peróxido de diclorobenzoil-polidimetilsiloxano (50% de peróxido de diclorobenzoil) são misturadas com um moinho de 2 rolos. A mistura é extrudada para formar uma haste com um diâmetro externo de 1,8 mm, e curada por aquecimento a +150°C durante 15 minutos, durante os quais a reticulação toma lugar. O núcleo reticulado é cortado com 23 mm de comprimento.

Preparação da membrana:

[0118] 100 partes em peso de poli(trifluoropropilmetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) preenchido com sílica, na qual o conteúdo das unidades de trifluoropropil-metilsiloxano foi de 99 mol-%; ou seja, o grau de substituição de trifluoropropil é de 49,5%, e 1,2 partes em peso de pasta de peróxido diclorobenzoilpolidimetilsiloxano (50% de peróxido de dicloro-benzoil) são misturado com um moinho de 2 rolos. A mistura é extrudada dentro de uma forma tipo tubular com uma espessura de parede de 0,22 mm e curada por calor.

Preparação do reservatório:

[0119] O tubo de membrana de 25 mm é dilatado com ciclohexano e movido sobre o núcleo. O ciclohexano é deixado

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46/51 evaporar. As extremidades do reservatório são fechadas com um adesivo de silicone.

Exemplo 2

Preparação do núcleo:

[0120] O núcleo tendo o comprimento de 18 mm é preparado de acordo com o Exemplo 1.

Preparação da membrana:

[0121] 99 partes de poli(dimetil-siloxano-co-vinilmetilsiloxano) enchido com sílica, 10 ppm de catalisador-Pt (do reagente) e 0,03 partes do inibidor (etininil-ciclohexanol) e aproximadamente 0,6 partes do reticulante poli(hidrogenmetil-siloxano-co-dimetil-siloxano) foram misturados em um moinho de dois rolos. O material da membrana foi extrudado para uma forma do tipo tubo com uma espessura de parede de 0,3 mm e curado por calor.

Exemplo 3

Preparação do núcleo:

[0122] 99,6 partes de poli(dimetil-siloxano-co-vinilmetil-siloxano) comercial, 0,4 partes do reticulante poli(hidrogen-metil-siloxano-co-dimetil-siloxano), 0,02 partes do inibidor etinil ciclohexanol e 10 ppm do catalisador-Pt (do reagente) em vinil-metil-siloxano são misturados em um misturador (kneating). A mistura é extrudada na forma de um tubo com uma espessura de parede de 0,7 mm e um diâmetro externo de 2,6 mm. O extrudado é curado por aquecimento em +115°C durante 30 minutos, resfriada, e cortada em um comprimento de 30 mm.

Preparação da membrana:

[0123] 9 partes de copolímero múlti-blocos de poli(óxido de etileno)-b-poli(dimetil-siloxano) terminado em α,ω

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47/51 divinil-éter (PEO-b-PDMS), 89 partes de poli(dimetilsiloxano-co-vinil-metil-siloxano) preenchido com sílica, 10 ppm do catalisador-Pt (do reagente), 0,03 partes do inibidor (etinil-ciclohexanol), e aproximadamente 2 partes do reticulante poli(hidrogen-metil-siloxano-co-dimetil-siloxano) são misturados em um moinho de dois rolos. A mistura é extrudada na forma de um tubo com uma espessura de parede de 0,15 mm e curada por calor.

Preparação do sistema intrauterino:

[0124] O tubo de membrana tendo o comprimento de 3,1 mm é intumescido em isopropanol e empurrado sobre o núcleo. O ciclohexano é deixado evaporar. Em seguida, o reservatório é cheio com isopropanol e arrastado sobre a extensão alongada da estrutura compreendendo a composição de poliuretano termoplástico. O ciclohexano é novamente deixado evaporar.

Exemplo 4

Preparação do núcleo:

[0125] 48,5 partes de PEO-b-PDMS, 489 partes de poli(dimetil-siloxano-co-vinil-metil-siloxano), 10 ppm de catalisador-Pt (do reagente), 0,02 partes do inibidor (etnilciclohexanol), e aproximadamente 2,4 partes do reticulante poli(hidrogen-metil-siloxano-co-dimetil-siloxano) são misturados em um moinho de dois rolos. A mistura é extrudada para formar uma haste com um diâmetro externo de 2,1 mm e curado por calor em +150°C durante 15 minutos, durante o que o reticulante toma a forma. O núcleo reticulado é cortado em um comprimento de 15 mm.

[0126] O segundo núcleo é preparado de acordo com o exemplo 3. O núcleo reticulado tendo um diâmetro externo de 2,1 mm é cortado em um comprimento de 10 mm.

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48/51

Preparação da membrana e do reservatório:

[0127] 9 partes de PEO-b-PDMS, 89 partes de poli(dimetilsiloxano-co-vinil-metil-siloxano) enchido com sílica, 10 pp de catalisador-Pt (do reagente), 0,03 partes do inibidor (etinil-ciclohexanol), e aproximadamente 2 partes do reticulante poli(hidrogen-metil-siloxano-co-dimetil-siloxano) são misturados em um moinho de dois rolos. O material de membrana é revestido por extrusão sobre os dois núcleos acima preparados por inserção sucessiva deles através de bicos internos. A espessura da parede da membrana formada é de 0,2 mm.

Preparação do sistema intrauterino:

[0128] O fio é primeiro preso em torno da estrutura triangular e as extremidades dos fios são então passadas através do furo no fundo de um copo de prata. Em seguida o reservatório é colocado dentro da estrutura no extremo posterior. O extremo posterior da estrutura com o reservatório são empurrados dentro do copo de prata e os fios são puxados com força para garantir que três partes estejam localizadas e um nó apertado para garantir o arranjo. Os fios são então cortados em um comprimento apropriado.

Exemplo 5

Preparação do núcleo:

[0129] 48,5 partes de PEO-b-PDMS, 49 partes de poli(dimetil-siloxano-co-vinil-metil-siloxano), 10 ppm do catalisador-Pt (do reagente), 0,02 partes do inibidor (etinil-ciclohexanol), e aproximadamente 2,4 partes do reticulante poli(hidrogen-metil-siloxano-co-dimetil-siloxano) são misturados em um moinho de 2 rolos. A mistura é extrudado para formar uma haste plana, retangular, com cantos levemente

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49/51 arredondados, e curados por calor em +150°C durante 15 minutos, durante o que o reticulante toma forma. Os diâmetros externos do núcleo são 0,9 mm (altura) e 2,1 mm (largura). O núcleo reticulado é cortado em comprimento de 22 mm.

Preparação do sistema intrauterino:

[0130] Para preparar o reservatório, o núcleo é revestido por imersão por uma membrana de PDMS tendo uma espessura de parede de 0,22 mm. Uma estrutura pentagonal com cantos arredondados é preparada de poliuretano termoplástico através de moldagem por injeção. O reservatório é conectado na parte superior da estrutura através do uso de um conector elétrico modificado. O topo do grampo ou das alças do conector sobre a estrutura é apertado em torno da estrutura. A outra extremidade, a placa, é imobilizada atrás do reservatório que é preso no lugar através de pinças dos conectores enroladas em torno do reservatório.

Exemplo 6

Preparação do núcleo:

[0131] 54 partes de poli(dimetil-siloxano-co-vinil-metilsiloxano) comercial, 45,5 partes em peso de levenorgestrel, 0,4 partes de reticulantes poli(hidrogenmetil-siloxano-codimetil-siloxano), 0,02 partes de inibidor etinil ciclohexanol e 10 ppm de catalisador-Pt (da espécie de reação) em vinil-metil-siloxano foram misturados em um misturador. A mistura foi extrudada e curada por aquecimento em +115°C durante 30 minutos e resfriada. O núcleo reticulado tendo um diâmetro externo de 2,2 mm foi cortado em um comprimento de 20 mm.

Preparação da membrana:

[0132] 27 partes de copolímero múlti-blocos de poli(óxido

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50/51 de etileno)-b-poli(dimetil-siloxano) terminado em α,ωdivinil-éter (PEO-b-PDMS), 71 partes de poli(dimetilsiloxano-co-vinil-metil-siloxano) preenchido com sílica, 10 ppm do catalisador-Pt (da espécie de reação), 0,03 partes do inibidor (etinil-ciclohexanol), e aproximadamente 2 partes do reticulante poli(hidrogen-metil-siloxano-co-dimetil-siloxano) são misturados em um moinho de dois rolos. A mistura é extrudada na forma de um tubo com uma espessura de parede de 0,22 mm e curada por calor.

Preparação do sistema de liberação:

[0133] A membrana foi intumescida em isopropanol e arrastada sobre o núcleo. O reservatório assim formado foi ligado dentro de um grampo de metal fixado levemente na parte inferior da estrutura pentagonal compreendendo elastômero de poliuretano termoplástico.

Exemplo 7

Preparação do sistema intrauterino compreendendo a estrutura, o reservatório, um anel de prata e o fio de remoção.

[0134] A estrutura é moldada por injeção. O termoplástico de moldagem é injetado em alta pressão em um molde, o qual é o inverso da forma da estrutura. A estrutura moldada é ejetada a partir da ferramenta e quando ela é resfriada, a passagem e a válvula de liberação são removidas e qualquer brilho é cortado. Em seguida o anel de prata e o reservatório do tipo tubo pré-fabricado são arranjados sobre o eixo central da estrutura. A extremidade livre do eixo central é então formada à quente para criar uma característica de retenção física para reter, mecanicamente, o reservatório e prevenir seu deslizamento. Em seguida o fio é cortado passado através da estrutura e retido com um nó. Os fios são então

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51/51 cortados no comprimento apropriado.

[0135] Deverá ser entendido que os métodos da presente invenção podem ser incorporados na forma de uma variedade de concretizações, apenas um pouco das quais tendo sido descritos aqui. Deve ser entendido pelos técnicos no assunto que outras configurações existem e não fogem do espírito de proteção da invenção. Assim, as concretizações descritas são ilustrativas e não devem ser construídas como restritivas.

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Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Sistema intrauterino para períodos longos de inserção dentro da cavidade uterina, sendo que o referido sistema intrauterino compreende um reservatório (2) e uma armação contínua, flexível e fechada (1), onde pelo menos uma extremidade do reservatório (2) é conectada à superfície interna da armação (1), dito sistema sendo caracterizado pelo fato de compreender:

   (a) uma armação contínua, flexível e fechada (1) no formato triangular ou pentagonal, (b) o reservatório (2) compreender pelo menos um núcleo compreendendo pelo menos uma substância ativa a substância terapeuticamente ativa e uma camada de polímero revestindo o referido pelo menos um núcleo; e (c) a armação (1) e o reservatório (2) compreenderem uma composição polimérica contendo um elastômero a base de siloxano, poliuretano termoplástico, um elastômero de poliuretano termoplástico, EVA, polietileno, elastômero de silicone de poliuretano termoplástico ou uma mistura de pelo menos dois destes.
2. 2. Sistema intrauterino, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a composição polimérica da armação (1) e do reservatório (2) ser a mesma ou diferente.
3. 3. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de a seção transversal da armação (1) ser circular, semicircular, oval, plana, elíptica, retangular, angular, poligonal ou no formato de estrela.
4. 4 . Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de a seção

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   2/3 transversal do reservatório (2) ser circular, oval, plana, elíptica, retangular, angular, poligonal ou no formato de estrela.
5. 5. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de a armação (1) compreender um meio de suporte consistindo de uma composição polimérica ou de um metal biocompatível.
6. 6. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender fios (3) para remoção, localização ou detecção do sistema.
7. 7 . Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de o referido sistema compreender pelo menos um meio de melhora de imagem para aperfeiçoamento da detecção e/ou localização do sistema.
8. 8. Sistema intrauterino, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de o meio de melhora de imagem serem selecionados do grupo consistindo de:

   (a) um revestimento de metal inerte sobre pelo menos parte do corpo do sistema intrauterino;

   (b) insertos de metal inerte, prendedores, anéis ou luvas fixamente posicionados no corpo do sistema intrauterino;

   (c) pó ou partículas metálicas ou ferromagnéticas ou metais apropriados ou sais de metal alcalino, misturados durante a etapa de composição da matéria prima da armação (1), núcleo ou membrana do sistema intrauterino, e (d) um copo metálico, conector, adaptador, presilha, luva ou retentor fixado em uma posição adequada na armação (1), os quais podem também ser utilizados para ancorar ou unir o

   Petição 870190076997, de 09/08/2019, pág. 11/12

   3/3 reservatório (2) com a armação (1).
9. 9. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de a armação (1) ou o reservatório (2) compreender meios de retenção ou de travamento para reter o reservatório e para prevenir o deslocamento deste.
10. 10. Método para fabricar um sistema intrauterino, conforme definido na reivindicação 1, o qual apresenta uma armação (1) contínua, flexível e fechada em um formato poligonal, e um reservatório (2), compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, cujo reservatório (2) é conectado a uma superfície da armação (1), dito método sendo caracterizado pelo fato de compreender a modelagem por injeção, extrusão ou compressão da armação (1) e do reservatório (2) simultaneamente, ou através do uso de um processo sequencial compreendendo as etapas de preparar a armação (1), preparando a primeira composição contendo uma substância terapeuticamente eficaz e uma composição polimérica para prover um núcleo, preparar a segunda composição contendo uma composição polimérica para prover um núcleo, preparar a segunda composição compreendendo a composição polimérica para prover uma membrana envolvendo o núcleo, combinar o núcleo e a membrana para produzir um reservatório (2), e conectar juntos o reservatório (2) e a armação (1).

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