EA017940B1 - Бис(сульфониламино)производные для применения в терапии - Google Patents

Бис(сульфониламино)производные для применения в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA017940B1
EA017940B1 EA201001013A EA201001013A EA017940B1 EA 017940 B1 EA017940 B1 EA 017940B1 EA 201001013 A EA201001013 A EA 201001013A EA 201001013 A EA201001013 A EA 201001013A EA 017940 B1 EA017940 B1 EA 017940B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzenesulfonamide
sulfonylamino
phenyl
ethenyl
sulfamoylphenyl
Prior art date
Application number
EA201001013A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001013A1 (ru
Inventor
Йохан Бюлунд
Мария Е. Эк
Ильва Гравенфорс
Йёрг Холенз
Александр Минидис
Гуннар Нордвалль
Даниель Сон
Карл С.А. Валлин
Йенни Виклунд
Стефан Фон Берг
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40789387&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017940(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201001013A1 publication Critical patent/EA201001013A1/ru
Publication of EA017940B1 publication Critical patent/EA017940B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения формулы (I), где R, R, L, L, G, G, А и m являются такими, как определено в описании, их оптические изомеры, рацематы и таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли вместе со способами их получения, содержащими их фармацевтическими композициями и их применением в терапии. Соединения являются ингибиторами микросомальной простагландин-Е-синтазы-1.

Description

Настоящее изобретение относится к бис(сульфониламино)производным, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.
Предшествующий уровень изобретения
Модуляция метаболизма простагландинов находится в центре современных противовоспалительных терапий. ΝδΑΙΌκ (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства) и ингибиторы СОХ-2 блокируют активность циклооксигеназ и их способность превращать арахидоновую кислоту в простагландин Н2 (РСН2). РСН2 может затем метаболизироваться конечными простагландинсинтазами до соответствующих биологически активных РС, а именно РС12, тромбоксана (Тх) А2, РСЭ2. РСР2а и РСЕ2. Комбинация фармакологических, генетических подходов и подходов с нейтрализующими антителами демонстрирует важность РСЕ2 в воспалении. Поэтому превращение РСН2 в РСЕ2 простагландинЕ-синтазами (РСЕ8) может представлять ключевую стадию в распространении воспалительных стимулов.
Микросомальная простагландин-Е-синтаза-1 (тРСЕ8-1) представляет собой индуцибельную РСЕ8 после воздействия провоспалительных стимулов. тРСЕ8-1 индуцируется на периферии и в ЦНС воспалением и поэтому является мишенью для острых и хронических воспалительных расстройств.
РСЕ2 представляет собой основной простаноид, запускающий воспалительные процессы. Простаноид продуцируется из арахидоновой кислоты, высвобождаемой фосфолипазами (РЬАк). Арахидоновая кислота превращается под действием простагландин-Н-синтазы (РСН-синтаза, циклооксигеназа) в РСН2, который представляет собой субстрат для шРСЕ8-1, которая представляет собой конечный фермент, превращающий РСН2 в провоспалительный РСЕ2.
ΝδΑΙΌκ снижают РСЕ2 путем ингибирования циклооксигеназы, но в то же время снижая другие простаноиды, давая побочные эффекты, такие как изъязвления в ЖК тракте. Ингибирование шРСЕ8-1 приводит к похожему эффекту на продукцию РСЕ2, не влияя на образование других простаноидов, и поэтому к более благоприятному профилю.
Блокируя образование РСЕ2 в животных моделях воспалительной боли, продемонстрировали уменьшенное воспаление, боль и температурную реакцию (см., например, Корта с1 а1., ТНе 1оита1 об 1ттипо1оду 2008, 180, 8361-6, Хи с1 а1., ТНс 1оита1 οί РНагтасо1о§у апб Ехрептеп1а1 ТНегареиНск 2008, 326, 754-63).
При абдоминальной аневризме аорты воспаление приводит к деградации соединительной ткани и апоптозу гладких мышц, в конечном счете приводящих к дилатации и разрыву аорты. У животных с отсутствием тРСЕ8-1 были продемонстрированы более медленное развитие заболевания и тяжесть заболевания (см., например, №аид е1 а1., С1гси1абои, 2008, 117, 1302-1309).
Некоторые линии доказательства показывают, что РСЕ2 вовлечен в злокачественный рост. РСЕ2 способствует развитию опухоли путем стимуляции клеточной пролиферации и ангиогенеза и путем модуляции иммуносупрессии. В поддержку роли РСЕ2 в канцерогенезе генетическая делеция тРСЕ8-1 у мышей подавляет образование интестинальной опухоли ^акашкЫ е1 а1., Саисег РекеагсН 2008, 68 (9), 3251-9). У человека тРСЕ8-1 также активируется при злокачественных заболеваниях, таких как колоректальный рак (см., например, 8сНгббег 1оигпа1 об ЫрИ РекеагсН 2006, 47, 1071-80).
Миозит представляет собой хроническое мышечное расстройство, характеризующееся мышечной слабостью и усталостью. В развитие миозита вовлечены провоспалительные цитокины и простаноиды. В скелетно-мышечной ткани от пациентов, страдающих миозитом, было продемонстрировано увеличение циклооксигеназ и тРСЕ8-1, подразумевая тРСЕ8-1 в качестве мишени для лечения этого состояния (см., например, КогсНкоса АпиаИ об (Не РНеитаНс Ощеакек 2008, 67, 1596-1602).
При атеросклерозе воспаление сосудистой сети приводит к образованию атеромы, которое со временем может развиться в инфаркт. У пациентов с атеросклерозом сонных артерий было обнаружено увеличение тРСЕ8-1 в зонах бляшек (Сотех-Негпапбех А1Него8с1его818 2006, 187, 139-49). Обнаружили, что в животной модели атеросклероза мыши с отсутствием рецептора тРСЕ8-1 демонстрируют замедленный атерогенез и сопутствующее снижение происходящих из макрофагов пенистых клеток вместе с увеличением сосудистых гладкомышечных клеток (см., например, №апд Ргосеебшдк об №1бопа1 Асабету об 8с1епсе8 2006, 103(39), 14507-12).
Настоящее изобретение направлено на новые соединения, которые представляют собой селективные ингибиторы фермента микросомальной простагландин-Е-синтазы-1 и поэтому будут полезными для лечения боли и воспаления при различных заболеваниях или состояниях.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемые соли
- 1 017940
где А представляет собой фенил, пиридил, тиенил или 2,3-дигидроинденил;
К1 независимо выбран из хлоро, фторо, бромо, СК, ОН, СОКК5К6, метила, 1-бутинила, метокси, О3, ΘΟ3 или ОСН2О3; где указанный метил и 1-бутинил возможно замещен ОН или метилом;
т означает целое число 0, 1 или 2;
О3 представляет собой фенил, пиридил или 2-метил-1,3,4-оксадиазол;
К3, К5, К6 и К10 представляют собой водород;
Ь1 представляет собой прямую связь, этилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, этенилен, -С(СН3)СН-, -СНС(СН3)- или -СН2С(СН2)-;
2
Ь представляет собой прямую связь, -О-, -ОСН2-, -ΝΙ Κ'ΌΝΙ I- или -С=С-;
О1 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, тиенил, 2,3-дигидроинденил, тетрагидронафтил,
2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 8,8-диоксодибензотиенил;
О2 представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил, изопропил, фенил, пиридил, пиримидил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, тиазолил, пиразолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, индолил, тетрагидронафтил или дибензофуранил;
любой метил, этил, трет-бутил, изопропил, фенил, пиридил, пиримидил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, тиазолил, пиразолил, бензофуранил, 2,3дигидробензофуранил, индолил, тетрагидронафтил или дибензофуранил в О1 и О2 возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из бромо, хлоро, фторо, СК, ОН, метила, третбутила, метилтио, КК12К13, -КНСОС(ОН)(СН3)СР3, 8О2КК10К11 и метокси; где указанный метил, третбутил или метокси возможно замещен ОН или одним или более атомами Р;
К11, К12 и К13 представляют собой метил.
Примеры соединений по изобретению включают в себя
2-[2-(4-бензофуран-2-илфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид;
2-[1-(4-хлорфенил)пропан-2-илсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-(1-фенилпропан-2-илсульфониламино)бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[1-(4-хлорфенил)пропан-2-илсульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-3-фторбензолсульфонамид; 2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид;
2-[2-[4-(2-фурил)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамид; 2-[2-[4-(оксолан-2-ил)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид; 2-[2-[4-(дифторметокси)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2- [[(Е)-2-[4-(дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид; 2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(5-бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(5-бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(5-бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид; 2-[[(Е)-2-(5-бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-цианофенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-цианофенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-цианофенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид; 2-[[(Е)-2-(4-цианофенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
4-фтор-2-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
- 2 017940
5-фтор-2-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-фтор-6-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
4- фтор-2-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
5- фтор-2-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-фтор-6-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-[4-(дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-[4-(дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-[4-(дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-5-(гидроксиметил)бензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлорфенил)этансульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-5-(пиридин-2-илметокси)бензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-5-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси]бензолсульфонамид;
2-[2-(2-хлорфенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-фтор-6-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(3-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид;
5-фтор-2-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
4- фтор-2-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
5- фтор-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
5-фтор-2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(3-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид;
2- фтор-6-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
4-фтор-2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- фтор-2-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- фтор-2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
4- фтор-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-фтор-6-[[(Е)-2-(2-фторфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(3-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид;
2- [[(Е)-2-(3-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-3-фторбензолсульфонамид;
3- фтор-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-фтор-6-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
4- фтор-2-[[(Е)-2-(2-фторфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
5- метил-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(4-циклопентилфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(4-трет-бутилфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
4-фтор-2-[2-(4-трет-бутилфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-(фенэтилсульфониламино)бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-фенилэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(2-хлорфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
2-(2-фенилпропилсульфониламино)бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-метилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)проп-1-енил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлорфенил)проп-2-енилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-фтор-6-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-фтор-6-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-фтор-6-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид;
4-фтор-2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
4-фтор-2-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
4-фтор-2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид;
- 3 017940
5-метил-2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
5-метил-2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид;
5-фтор-2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
5-фтор-2-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
5-фтор-2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(2,6-дифторфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[(Е)-2-(4-бромфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(4-хлорфенил)пропилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[2-(2-метоксифенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-(2-нафталин-2-илэтилсульфониламино)бензолсульфонамид;
4-фтор-2-(2-нафталин-2-илэтилсульфониламино)бензолсульфонамид; 2-[(4-хлорфенил)метилсульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[3-(2,3-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2- [[3-(3,5-дифторфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- (5-хлор-2-метоксифенил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2-[[3-(3-цианофенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2- [[3-(4-цианофенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2-[[3-(3-фурил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[3-(1Н-индол-5-ил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[3-[3-(трифторметокси)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
Ы-(2-сульфамоилфенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамид;
7-метил-Ы-(2-сульфамоилфенил)-10-окса-7-азабицикло[4.4.0]дека-1,3,5-триен-3-сульфонамид;
2-(3,4-дихлорфенил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2-[[4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]оксифенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
Ы-(2-сульфамоилфенил)тетралин-2-сульфонамид;
4- фенилметокси-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2- [(4-циклогексилфенил)сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- фенил-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
5- (1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты (2-сульфамоилфенил) амид;
Ы-(2-сульфамоилфенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
2- [[3-(2,5-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- дибензофуран-4-ил-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2- [[3-[4-(трифторметил)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- (3-метоксифенил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
3-бензофуран-2-ил-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2-[[3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
-(6-метоксипиридин-3 -ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2- [[3-(2,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- (1 -метилиндол-2-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2-[[3-[3-(трифторметил)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
4- бензофуран-2-ил-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2-[[3-(2,4-дифторфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
5- бром-2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2- [[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-фенил-бензолсульфонамид;
2.3- дифтор-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2.3- дифтор-Ы-(4-фтор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
3- хлор-2-фтор-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2.3- дихлор-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид;
4- [[3 -(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино] -3 -сульфамоилбензамид;
5- метил-2-[[3-[3-(трифторметокси)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-5-гидроксиметилбензолсульфонамид;
2-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-5-метилбензолсульфонамид;
2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-феноксибензолсульфонамид;
5-фенокси-2-[[3-[3-(трифторметокси)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
- 4 017940
2- (2,3-дихлорбензолсульфониламино)-5-гидроксибензолсульфонамид;
(2К)-Ы-[2-хлор-4-[(2-сульфамоилфенил)сульфамоил]фенил]-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
5-хлор-Ы-(2-сульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонамид; 4,5-дихлор-Ы-(2-сульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонамид;
3,4-дихлор-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
3- (6-метоксипиридин-2-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2- [[4-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метокси]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
-(4-метилпиридин-3 -ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
-(2-метоксипиридин-3 -ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2- [[3-(5-хлорпиридин-3-ил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
3- (5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
3- (6-диметиламинопиридин-3-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2-[[3-[3-(гидроксиметил)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[3-[4-(гидроксиметил)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[4-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
2-[[4-(4-хлорфенокси)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид;
-(4-хлорфенил)-1-[3-метил-4-[(2-сульфамоилфенил)сульфамоил]фенил]мочевина; М-метил-Ы'-(2-сульфамоилфенил)дибензо[Ь,б]тиофен-2,8-дисульфонамида 5,5-диоксид;
2.3- дихлор-Ы-(4,5-дифтор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-5-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -инил)бензолсульфонамид;
4- циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-4-цианобензолсульфонамид;
2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-5-цианобензолсульфонамид; 2-(2-(4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2-(2-(4-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
-(3,3-диметилбут-1-инил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид; 2-(2-(6-(3,3-диметилбут-1-инил)пиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2-(2-(6-(циклогексилэтинил)пиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2- (2-(4-бромфенил)этилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(4-бромфенил)винилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамид;
3- (2-метилтиазол-4-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид; (Е)-2-(2-(3-(трифторметил)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(2-фторфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
5- хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2.3- дихлор-Ы-(4-хлор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
2.3- дихлор-Ы-(3,5-дифтор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид; 2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамид;
2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамид; 5-циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамид; 2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамид;
5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
4- (3-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)фенилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид;
4-(2-(4-(бензофуран-2-ил)фенил)этилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид; 2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамид;
4-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид; (Е)-2-(2-(4-циклопентенилфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(4-(3,3-диметилбут-1 -инил)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(4-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 -инил)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2-{2-[4-(3,3 -диметилбут-1 -инил)фенил] этансульфониламино } -5 -метилбензолсульфонамид;
2-{2-[4-(3,3 -диметилбут-1 -инил)фенил] этансульфониламино } -5 -гидроксиметилбензолсульфонамид; 2-[2-(4-циклопентилэтинилфенил)этансульфониламино]-5-гидроксиметилбензолсульфонамид;
2- [2-(4-хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино]-5-гидроксиметилбензолсульфонамид;
3- {2-[4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил]этансульфониламино}тиофен-2-сульфоновой кислоты амид; 3-[3-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)бензолсульфониламино]тиофен-2-сульфоновой кислоты амид; (Е)-2-(2-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
- 5 017940 (Е)-2-(2-(2-(дифторметокси)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(2-изопропоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(2-(метилтио)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(2-(трифторметокси)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
(Е)-2-(2-(2-этоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2-(2-(4-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2-(2-(4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2-[2-(2-гидроксифенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамид;
4-хлор-2-(2-(4-(дифторметокси)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
4-хлор-2-(2-(2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
4-хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)-3,5-дифторбензолсульфонамид;
2,3-дихлор-Х-(4-фтор-5-метокси-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид;
4- хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид;
5- хлор-2-(2-(4-хлорфенил)этилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамид;
5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамид;
5- (2-(4-(фуран-2-ил)фенил)этилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид;
6- (2-(4-(фуран-2-ил)фенил)этилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамид;
5-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид; (Е)-5-(2-(4-хлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид; (Е)-6-(2-(4-хлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамид;
2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]А-метил-бензолсульфонамид и 2-(2-(6-((4-(трифторметил)фенил)этинил)пиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид и фармацевтически приемлемые соли любого из них.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше в данной заявке, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
В изобретении также предложен способ получения фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Также в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении острой или хронической боли, ноцицептивной боли или невропатической боли.
Также в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, доброкачественных или злокачественных новообразований, апноэ, внезапной детской смерти (8ГО), атеросклероза, рака, аневризмы, гипертермии, миозита, болезни Альцгеймера или артрита.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении или снижении риска развития воспалительного заболевания или состояния.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения или снижения риска развития заболеваний или состояний у человека, при котором модуляция активности микросомальной простагландин-Е-синтазы-1 является благоприятной, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке.
В настоящем изобретении также предложен способ (а) получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, включающий взаимодействие соединения формулы (II)
(К1 (П) —νη2 где К1, К3, А и т являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (III)
- 6 017940
(III) где Ь1, Ь2, О1 и О2 являются такими, как определено в формуле (I), и X представляет собой уходящую группу, такую как галоген;
и возможно последующее осуществление одной или более из следующих стадий: превращение полученного соединения в другое соединение по изобретению, образование фармацевтически приемлемой соли соединения.
В настоящем изобретении также предложен способ (б) получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, когда Ь представляет собой прямую связь и О1 и О2, обе, представляют собой ароматические группировки, включающий взаимодействие соединения формулы (IV)
где На1 представляет собой атом галогена, и К1, К3, А, т и Ь1 являются такими, как определено в формуле (I), с нуклеофилом О2-М, где М представляет собой оловоорганическую группу или группу органической бороновой кислоты;
и возможно последующее осуществление одной или более из следующих стадий: превращение полученного соединения в другое соединение по изобретению, образование фармацевтически приемлемой соли соединения.
В способе (а) реакция может быть удобно осуществлена в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид, пиридин или Ν-метилпирролидинон, при температуре, например, в диапазоне от -20°С до точки кипения растворителя. Уходящая группа представляет собой галоген, такой как фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор. Если это необходимо или желательно, то может быть добавлено основание. В одном из воплощений растворитель представляет собой пиридин, и анилин подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом при комнатной температуре.
В способе (б) реакция может быть удобно осуществлена путем взаимодействия с подходящей арилбороновой кислотой или арилбороновым сложным эфиром. Реакция может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Ρά(ΡΡΗ3)4, Ρά(άρρί)012, или Р0(ОАс)2, или Р02(0Ьа)3, вместе с подходящим лигандом, таким как Ρ(трет-бутил)3, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил или 2-(2',6'-диметоксибифенил)дициклогексилфосфин, или никелевым катализатором, таким как никель на угле или №(0рре)С12, вместе с цинком и трифенилфосфинтриметансульфонатом натрия. В реакции, которая может быть осуществлена в температурном диапазоне от +20 до +160°С с использованием масляной бани или микроволновой печи, в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как толуол, тетрагидрофуран, этанол, диметоксиэтан/вода, Ν,Ν-диметилформамид или диоксан, может быть использовано подходящее основание, такое как алкиламин, например триэтиламин, или карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия или фторид цезия. Бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты могут быть образованы ίη зйи путем взаимодействия соответствующего арилгалогенида (например, арилбромида) с алкиллитиевым реагентом, таким как бутиллитий, с образованием промежуточного соединения ариллития, которое затем подвергают взаимодействию с подходящим соединением бора, например триметилборатом, трибутилборатом или триизопропилборатом.
Альтернативно, реакция может быть осуществлена путем взаимодействия с подходящим алкином. Реакция может быть осуществлена с использованием подходящего палладиевого катализатора, такого как Ρά(ΡΡΗ3)4, ΡάΠ2(ΡΡΗ3)2, [ΡάΟ2(ΠΗΑΝ)2] или Ρό(ΡΡΙι3)2(ΟΑυ)2. Реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего лиганда, такого как Хрйоз. Реакция также может быть осуществлена в присутствии подходящего медного катализатора, такого как йодид медиД). Подходящее основание, такое как триэтиламин, бутиламин, диизопропиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или карбонат цезия, может быть использовано в реакции, которая может быть осуществлена в температурном диапазоне от +20 до +160°С с использованием масляной бани или микроволновой печи, в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан/вода или диоксан.
Конкретные способы получения соединений формулы (I) описаны в разделе Примеры настоящего описания. Такие способы образуют аспект настоящего изобретения.
Необходимые исходные вещества либо имеются в продаже, известны в литературе, либо могут быть получены с использованием известных методик.
Конкретные способы получения некоторых ключевых исходных веществ описаны в разделе Примеры настоящего описания, и такие способы образуют аспект настоящего изобретения.
- 7 017940
Некоторые промежуточные соединения являются новыми. Такие новые промежуточные соединения образуют другой аспект изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I) с использованием стандартных процедур.
Специалисты в данной области примут во внимание, что в способах по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксильные или аминогруппы, могут нуждаться в защите защитными группами. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать, на соответствующей стадии, добавление и/или удаление одной или более защитных групп.
Защита и снятие защиты с функциональных групп описаны в Рго1есБуе Сгоирк ίη Огдашс Сйешщйу, изданной Т\УТ. МсОт1е, Р1епит Ргекк (1973) и Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе818, 3е изд., Т.^. Сгеепе и Р.С.М. ^и18, 0|1еу-1п1ег8с1епсе (1999).
Как использовано в данной заявке, фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают в себя и неорганические кислоты, такие как соляная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная или азотная кислота, и органические кислоты, такие как лимонная, фумаровая, малеиновая, яблочная, аскорбиновая, янтарная, винная, бензойная, уксусная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая или паратолуолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые основания включают в себя гидроксиды щелочных металлов (например, натрия или калия) и гидроксиды щелочноземельных металлов (например, кальция или магния), и органические основания, такие как алкиламины, аралкиламины и гетероциклические амины.
Соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Будет понятно, что изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров (включая атропоизомеры) соединений формулы (I) и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также образует аспект настоящего изобретения. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве селективных ингибиторов фермента микросомальной простагландин-Е-синтазы-1, и поэтому могут быть полезными в лечении или профилактике боли и воспалительных заболеваний и состояний. Более того, посредством селективного ингибирования провоспалительного РСЕ2, полагают, что соединения по изобретению будут иметь уменьшенный потенциал для побочных эффектов, связанных с ингибированием других простагландинов с помощью традиционных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как желудочно-кишечная и почечная токсичность.
Более конкретно соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, острой или хронической боли, невропатической боли, апноэ/8Ш (внезапной детской смерти), заживления ран, рака, доброкачественных или злокачественных новообразований, инсульта, атеросклероза и болезни Альцгеймера.
Еще более конкретно соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, доброкачественных или злокачественных новообразований или острой или хронической боли.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в данной заявке, для применения в терапии.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке, в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний у человека, при которых модуляция активности микросомальной простагландин-Е-синтазы-1 является благоприятной.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении воспалительного заболевания или состояния.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, острой или хронической боли, невропатической боли, апноэ/8Ш, заживления ран, рака, доброкачественных или злокачественных новообразований, инсульта, атеросклероза или болезни Альцгеймера.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, доброкачественных или злокачественных новообразований или острой или хронической боли.
В другом аспекте в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически
- 8 017940 приемлемая соль, как определено выше в данной заявке, для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в данной заявке, для лечения заболеваний или состояний, при которых модуляция активности микросомальной простагландин-Е-синтазы-1 является благоприятной.
В другом аспекте в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в данной заявке, для лечения воспалительного заболевания или состояния.
В другом аспекте в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в данной заявке, для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, острой или хронической боли, невропатической боли, апноэ/8Ш, заживления ран, рака, доброкачественных или злокачественных новообразований, инсульта, атеросклероза или болезни Альцгеймера. В другом аспекте в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в данной заявке, для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, доброкачественных или злокачественных новообразований, апноэ, внезапной детской смерти (8Ш), атеросклероза, рака, аневризмы, гипертермии, миозита, болезни Альцгеймера или артрита.
В другом аспекте в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше в данной заявке, для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, доброкачественных или злокачественных новообразований или острой или хронической боли.
В контексте настоящего описания термин терапия также включает в себя профилактику, если нет конкретных указаний на иное. Термины терапевтический и терапевтически следует понимать соответствующим образом.
Профилактика, как ожидается, особенно значима для лечения лиц, которые страдали от предыдущего эпизода или, как считается, иным образом имеют повышенный риск развития рассматриваемого заболевания или состояния. Лица с риском развития конкретного заболевания или состояния обычно включают в себя лиц, имеющих семейную историю заболевания или состояния, или лиц, которые были идентифицированы путем генетического тестирования или скрининга как особенно восприимчивые к развитию данного заболевания или состояния.
В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска развития заболевания или состояния, при котором модуляция активности микросомальной простагландин-Е-синтазы-1 является благоприятной, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке.
В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска, развития воспалительного заболевания или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке.
В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска развития остеоартрита, ревматоидного артрита, острой или хронической боли, невропатической боли, апноэ/8Ш, заживления ран, рака, инсульта, атеросклероза или болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке. В изобретении также предложен способ лечения или снижения риска развития остеоартрита, ревматоидного артрита или острой или хронической боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данной заявке.
Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, разумеется, варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная дозировка соединения по изобретению может находиться в диапазоне от 0,05 до 100 мг/кг.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе, но обычно будут вводиться в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль формулы (I) (активный ингредиент) находится вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Традиционные процедуры выбора и получения подходящих фармацевтических препаратов описаны, например, в Рйагтасеибсак - ТПе 8с1еисе о£ Эо^аде Еогтк Оемщъ. М.Е. Аи11оп. СйигсЫЙ Ыутд^опе, 1988.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все проценты по массе основаны на общей массе композиции.
Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, на кожу) в форме, например, кремов, растворов или суспензий; или системно, например, посредством перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или посредством парентерального введения в форме
- 9 017940 растворов или суспензий; или посредством подкожного введения; или посредством ректального введения в форме суппозиториев; или трансдермально.
Для перорального введения соединение по изобретению может быть смешано с адъювантом или носителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связующим, например желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим агентом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, воском, парафином и тому подобным, и затем спрессовано в таблетки. Если требуются покрытые таблетки, то ядра, полученные как описано выше, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например гуммиарабик, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, таблетка может быть покрыта подходящим полимером, растворенным в хорошо летучем органическом растворителе.
Для получения мягких желатиновых капсул соединение по изобретению может быть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения с использованием любого из вышеупомянутых эксципиентов для таблеток. Также жидкие или полутвердые лекарственные формы соединения по изобретению могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы.
Жидкие препараты для перорального применения могут находиться в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих соединение по изобретению, причем балансом являются сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Такие жидкие препараты возможно могут содержать красители, ароматизаторы, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области.
Соединения по изобретению также можно вводить совместно с другими соединениями, используемыми для лечения вышеописанных состояний.
Таким образом, изобретение также относится к комбинированным терапиям, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, или препарат, содержащие соединение формулы (I), вводят параллельно, одновременно, последовательно или раздельно с другим фармацевтически активным соединением или соединениями, выбранными из следующих:
(1) препараты для лечения невропатической боли, включающие, например, габапентин, лидодерм, прегаблин и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);
(2) препараты для лечения ноцицептивной боли, такие как целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен, парацетамол и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы);
(3) препараты для лечения мигрени, включающие, например, алмотриптан, амантадин, бромокриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, элетриптан, фроватриптан, лисурид, наратриптан, перголид, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, золмитриптан, зомитриптан и их эквиваленты и фармацевтически активные изомер(ы) и метаболит(ы).
Такие комбинированные продукты содержат соединения по данному изобретению в диапазоне дозировок, описанном в данной заявке, и другое фармацевтически активное соединение или соединения в пределах одобренных диапазонов дозировок и/или дозировок, описанных в их соответствующих справочных публикациях.
Теперь настоящее изобретение также будет объяснено посредством ссылки на следующие иллюстративные примеры.
Общие способы
Все используемые растворители имели аналитическую чистоту, и для реакций рутинно использовались имеющиеся в продаже безводные растворители. Реакции типично проводили в инертной атмосфере азота или аргона.
1Н, 19Е и 13С ЯМР спектры регистрировали на ЯМР спектрометре Уапап ИиНу + 400, снабженном 5 мм измерительной головкой ВВО (мультиядерный широкополосный датчик) с Ζ-градиентами, или на ЯМР-спектрометре Уапап 6еш1п1 300, снабженном 5 мм измерительной головкой ΒΒΙ (инверсный широкополосный датчик), или на ЯМР-спектрометре Вгикег Ауапсе 400, снабженном 60 мкл измерительной головкой (двойной инверсный поток) с Ζ-градиентами, или на ЯМР-спектрометре Уапап Мегсигу Р1и8 400, снабженном зондом Уапап 400 АТВ РРС. или на ЯМР-спектрометре Вгикег ΌΡΧ400, снабженном 4ядерной измерительной головкой, снабженной Ζ-градиентами, или на ЯМР-спектрометре Вгикег Ауапсе 600, снабженном 5 мм измерительной головкой ΒΒΙ с Ζ-градиентами, или на ЯМР-спектрометре Вгикег ау400, работающем при 400 МГц для 1Н и при 100 МГц для 13С, снабженном 3 мм проточноинжекционной измерительной головкой 8ΕΙ 1Н/О-13С с Ζ-градиентами, с использованием жидкостного манипулятора ΒΕ8Τ 215 для инжекции образцов, или на ЯМР-спектрометре Бгпкег ΌΚΧ600, работающем при 600 МГц для 1Н, при 150 МГц для 13С и при 60 МГц для 15Ν, снабженном 5 мм измерительной головкой ΤΧΙ с Ζ-градиентами, или снабженном 5 мм измерительной головкой ВВО с Ζ-градиентами, или снабженном 2,5 мм измерительной головкой ΒΒΙ с Ζ-градиентами, или на ЯМР-спектрометре ΒγιιΙ^γ 500 МГц Ауапсе ΙΙΙ, работающем при 500 МГц для 1Н, при 125 МГц для 13С и при 50 МГц для 15Ν, снабженном 5 мм измерительной головкой ΤΧΙ с Ζ-градиентами или снабженном 5 мм криогенно охлаждае
- 10 017940 мой измерительной головкой ТС1 с Ζ-градиентами. Если иное не указано конкретно в примерах, спектры регистрировали при 400 МГц для протона, при 376 МГц для фтора-19 и при 100 МГц для углерода-13.
Использовали следующие эталонные сигналы: средняя линия ИМ8О-б6 δ 2,50 (1Н), δ 39,51 (13С); средняя линия СЭ3ОО δ 3,31 (1Н) или δ 49,15 (13С); СЭС13 δ 7,26 (1Н) и средняя линия СЭС13 δ 77,16 (13С) (если не указано иное). ЯМР-спектры регистрируются либо из сильного в слабое поле, либо из слабого в сильное поле. Масс-спектры регистрировали на Аа1ег8 ЬСМ8 (жидкостной хромато-массспектрометр), состоящем из АШапсе 2795 (ЬС, жидкостной хроматограф), Аа1ег8 РИА 2996 и одноквадрупольного масс-спектрометра Ζρ. Масс-спектрометр был снабжен источником ионизации электрораспылением (Е81), работающим в режиме положительных или отрицательных ионов. Капиллярное напряжение составляло 3 кВ, и напряжение на конусе составляло 30 В. Масс-спектрометр сканировал в диапазоне т/ζ 100-700 с временем сканирования 0,3 с. Разделения осуществляли либо на Аа1ег8 Х-Тегга М8 С8 (3,5 мкм, 50 или 100 мм х 2,1 мм внутр. диам.), либо на АСЕ 3 Ар (100 мм х 2,1 мм внутр. диам.), полученных от ^сайесЬаЬ. Скорости потока регулировали до 1,0 или 0,3 мл/мин соответственно. Температуру колонки устанавливали на уровне 40°С. Использовали линейный градиент с использованием системы нейтральной или кислотной подвижной фазы, начиная с 100% А (А: 95:5 10 мМ КН4ОАс:МеСК, или 95:5 8 мМ НСООН:МеСК), заканчивая при 100% В (МеСК).
Альтернативно, масс-спектры регистрировали на Аа1ег8 ЬСМ8, состоящем из модуля разделений АШаисе 2690, детектора абсорбции Аа1ег8 2487 Ииа1 1 (220 и 254 нм) и одноквадрупольного массспектрометра Аа1ег8 Ζρ. Масс-спектрометр был снабжен источником ионизации электрораспылением (Е81), работающим в режиме положительных или отрицательных ионов. Капиллярное напряжение составляло 3 кВ, и напряжение на конусе составляло 30 В. Масс-спектрометр сканировал в диапазоне т/ζ 97-800 с временем сканирования 0,3 или 0,8 с. Разделения осуществляли на СНготоШН РегГогтапсе КР18е (100 х 4,6 мм). Использовали линейный градиент, начиная с 95% А (А: 0,1% НСООН (водн.)), заканчивая при 100% В (МеСК) через 5 мин. Скорость потока: 2,0 мл/мин.
Альтернативно, ЬС-М8 анализы осуществляли на ЬС-М8 системе, состоящей из Аа1ег8 5 АШаисе 2795 НРЬС, детектора на диодной матрице Аа1ег8 РИА 2996, детектора 8ебех 85 ЕЬ8 (испарительный детектор светорассеяния) и одноквадрупольного масс-спектрометра Ζρ. Масс-спектрометр был снабжен источником ионизации электрораспылением (Е8), работающим в режиме положительных или отрицательных ионов. Капиллярное напряжение составляло 3,3 кВ, и напряжение на конусе составляло 28 В соответственно. Масс-спектрометр сканировал в диапазоне т/ζ 100-800 с временем сканирования 0,3 с. Детектор на диодной матрице 10 сканировал в диапазоне 200-400 нм. Температуру ЕЬ8 детектора доводили до 40°С и давление устанавливали на уровне 1,9 бар (19 кПа). Разделение осуществляли на Сеипш С18, 3,0 мм х 50 мм, 3 мкм (РНепотепе.х). эксплуатируемой при скорости потока 1 мл/мин. Использовали линейный градиент, начиная с 100% А (А: 10 мМ КН4ОАс в 5% СН3СК), заканчивая при 100% В (В: ΓΉ3Γ'Ν) через 4,0 мин, после чего пропускали 100% В до достижения 5,5 мин. Температура колоночной печи составляла 15, доводили до 40°С.
Альтернативно, ЬС-М8 анализы осуществляли на ЬС-М8, состоящем из системы управления образцами Аа1ег5 2777С, бинарного насоса Аа1ег8 1525 μ, колоночной печи Аа1ег8 1500, одноквадрупольного масс-спектрометра Аа1ег8 Ζρ, детектора на диодной матрице Аа1ег8 ΡΩΛ2996 и детектора 8ебех 85 ЕЬ8. Масс-спектрометр конфигурировали с источником химической ионизации при атмосферном давлении 20 (АРС1), который также был снабжен устройством фотоионизации при атмосферном давлении (АРР1). Масс-спектрометр сканировал в положительном режиме, переключаясь между режимами АРС1 и АРР1. Масс-диапазон устанавливали на т/ζ 100-800 с использованием времени сканирования 0,1 с. Отражатель АРР1 и корону АРС1 устанавливали на уровень 0,58 кВ и 0,70 мкА соответственно. Кроме того, температура десольватации (350°С), десольватационный газ 25 (450 л/ч) и газ на конусе (0 л/ч) были постоянными и для режима АРС1, и для режима АРР1. Разделение осуществляли с использованием колонки Сенти С18, 3,0 мм х 50 мм, 3 мкм (РНепотепе.х) и эксплуатировали при скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали линейный градиент, начиная с 100% А (А: 10 мМ КН4ОАс в 5% МеОН) и заканчивая при 100% В (МеОН) через 4,0 мин, после чего пропускали 100% В до достижения 5,5 мин. Температура колоночной печи составляла 55°С.
Микроволновое облучение осуществляли в СгеаШг™, 1пШа1ог™ или 8тНН 8упШе!Аег™. Одномодовый микроволновой резонатор производил непрерывное излучение при 2450 МГц.
НРЬС анализы осуществляли на системе Адйеп! НР 1000, состоящей из микровакуумного дегазатора С1379А, бинарного насоса С1312А, автодозатора луночного планшета С1367А, термостатируемой колоночной камеры С1316А и детектора на диодной матрице С1315В. Колонка: Х-Тегга М8, Аа1ег8, 3,0 х 100 мм, 3,5 мкм. Температуру колонки устанавливали на уровне 40°С и скорость потока на 1,0 мл/мин. Детектор на диодной матрице сканировал в диапазоне 210-300 нм, ширину шага и пика устанавливали на уровне 2 нм и 0,05 мин соответственно. Использовали линейный градиент, начиная с 100% А (А: 95:5 10 мМ КН40Ас:МеСК) и заканчивая при 100% В (В:МеСК) через 4 мин.
Альтернативно, НРЬС анализы осуществляли на СупкШек Р580 НРС, состоящем из градиентного насоса с Супко1ек ИУИ 1708 УФ-виз.-детектором, снабженным колонкой СНготоШН РегГогтапсе КР
- 11 017940 (С18, 100 мм х 4,6 мм). Температуру колонки устанавливали на уровне 25°С. Использовали линейный градиент с использованием МеСХ70,1 трифторуксусной кислоты в воде Μίίίίρ, прогоняя с 10 до 100% МеСК через 5 мин. Скорость потока: 3 мл/мин.
Тонкослойную хроматографию (ТБС) осуществляли на ТБС-пластинах Мегск (силикагель 60 Т254) и пятна визуализировали с помощью УФ. Колоночную хроматографию осуществляли на СошЫ Т1азй® Сошрашоп™ с использованием колонок с нормальной фазой ВеФ8ер™ или с использованием силикагеля Мегск 60 (0,040-0,063 мм). Типичные растворители, используемые для колоночной хроматографии, представляли собой смеси хлороформ/метанол, дихлорметан/метанол, гептан/этилацетат, хлороформ/метанол/аммиак (водн.) и дихлорметан/метанол/ЫН3 (водн.). 8СХ ионообменные колонки осуществляли на колонках 1зо1и1е®. Хроматографию через ионообменные колонки типично осуществляли в растворителях, таких как метанол. Препаративную хроматографию осуществляли на НРБС с автоматизированной очисткой на Ча!егз с детектором на диодной матрице. Колонка: ХТегга М8 С8, 19 х 300 мм, 10 мкм. Использовали узкие градиенты с МеСХ7(95:5 0,1М КН4ОАс:МеСК) при скорости потока 20 мл/мин. Альтернативно, очистки достигали на полупрепаративной НРБС 8Ыша07и БС-8А с 8Ыша07и 8РБ-10А υν-виз.-детектором, снабженным колонкой Ча1егз 8ушше1гу® (С18, 5 мкм, 100 х 19 мм). Узкие градиенты с МеСХ70,1% трифторуксусная кислота в воде М11110 использовали при скорости потока 10 мл/мин.
Альтернативно, препаративную хроматографию осуществляли на системе Ча1егз ГгасйопЬупх с автодозатором, объединенным с автоматизированным коллектором франций (Ча1егз 2767), градиентным насосом (^а!егз 2525), колоночным переключателем (^а!егз СТО) и РБА (фотодиодная матрица) (^а!егз 2996). Колонка: ХТегга® Ргер М8 С8 10 мкм ОВБ™ 19 х 300 мм, с предохранительной колонкой; ХТегга® Ргер М8 С8 10 мкм 19 х 10 мм картридж. Для БС-разделения использовали градиент от 100% А (95% 0,1М КН4ОАс в воде М1Ш0 и 5% МеСК) до 100% В (100% МеСК) при скорости потока 20 мл/мин. РБА сканировали в диапазоне 210-350 нм. УФ запуск определял сбор фракций.
Альтернативно, препаративную хроматографию осуществляли на системе Ча1егз ТгасйопБупх с автодозатором, объединенным с автоматизированным коллектором фракций (Ча1егз 2767), градиентным насосом (Ма1егз 2425), подпиточным насосом (Ча1егз 515), пассивным делителем Ча1егз, колоночным переключателем (\Уа1егв 8ТО), РБА (\¥а1е1ъ 2996) и масс-спектрометром \¥а1е1/ Ζ0. Колонка: ХБпбде™ Ргер С8 5 мкм ОВБ™ 19 х 250 мм, с предохранительной колонкой; картридж ХТегга® Ргер М8 С8 10 мкм 19х10 мм. Для БС-разделения использовали градиент от 100% А (95% 0,1М КН4ОАс в воде М11110 и 5% МеСК) до 100% В (100% МеСК) при скорости потока 20 мл/мин. РБА сканировали в диапазоне 210350 нм. Ζ0 масс-спектрометр эксплуатировали с Ε8Ι в положительном или отрицательном режиме. Капиллярное напряжение составляло 3 кВ, и напряжение на конусе составляло 30 В. Смешанный запуск, УФ и МС сигнал, определял сбор фракций.
Н-сиЬе (Ы1р://1йа1езпапо.сош/Н-СиЬе) представляет собой систему гидрогенизации в условиях постоянного потока (используемые типичные установки представляли собой полный водород, поток 1 мл/мин, этилацетат/метанол 1:1 в качестве элюента, 50°С).
Присвоение названий осуществляли с использованием СашЬг14§е8ой МебСИет ЕБЫ ν2.1, СИетБга^ и11га 7.0 или АСБХаше
Аббревиатуры
БСМ дихлорметан
БМАР 4-(диметиламино)пиридин
БМР Ν,Ν-диметилформамид
БМ8О диметилсульфоксид
ТЕА трифторуксусная кислота
ТНЕ тетрагидрофуран
КТ комнатная температура
ВТ период удерживания
Пример 1. 2-[2-(4-Бензофуран-2-илфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид
О
2-[[(Е)-2-(4-Бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид (пример 3, 43 мг, 95 мкмоль) растворяли в этилацетате (5 мл) и помещали в Н-сиЬе (1 мл/мин, полный водород, 10% Р4/С).
- 12 017940
Полученное вещество очищали с помощью препаративной НРЬС (колонка ХТегга М§ С8, ацетонитрил/аммоний-ацетатный буфер) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. Также получали соединение из примера 2.
'|| ЯМР (400 МГц, С‘1);О1)) δ м.д. 7.94 (бб, 1Н), 7.75-7.82 (т, 3Н), 7.53-7.60 (т, 2Н), 7.49 (б, 1Н), 7.29 (б, 2Н), 7.18-7.29 (т, 3Н), 7.13 (к, 1Н), 3.50-3.58 (т, 2Н), 3.09-3.17 (т, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М+1] 457,0, [М-1] 455,0.
Пример 2. 2-[2-[4-(2,3-Дигидробензофуран-2-ил)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамид
О
Указанное в заголовке соединение получали из синтеза из примера 1 в виде белого твердого вещества (12 мг, 28%).
'|| ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ м.д. 7.93 (бб, 1Н), 7.76 (бб, 1Н), 7.55 (!б, 1Н), 7.28 (б, 2Н), 7.24 (ΐ, 1Н), 7.14-7.20 (т, 3Н), 7.11 (ΐ, 1Н), 6.84 (ΐ, 1Н), 6.77 (б, 1Н), 5.68 (бб, 1Н), 3.60 (бб, 1Н), 3.46-3.53 (т, 2Н), 3.03-
3.12 (т, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М+1] 458,9, [М-1] 456,9.
Пример 3. 2-[[(Е)-2-(4-Бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
2-Аминобензолсульфонамид (38 мг, 0,22 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл), добавляли (Е)-2-(4бензофуран-2-илфенил)этенсульфонилхлорид (70 мг, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной НРЬС (колонка ХТегга М§ С8, ацетонитрил/аммоний-ацетатный буфер) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 46%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ м.д. 7.87-7.93 (т, 3Н), 7.75 (б, 1Н), 7.63 (б, 2Н), 7.61 (б, 1Н), 7.50-7.58 (т, 3Н), 7.31 (!б, 1Н), 7.29 (к, 1Н), 7.21-7.26 (т, 2Н), 7.18 (б, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М+1] 454,7, [М-1] 452,8.
a) (Е)-2-(4-Бензофуран-2-илфенил)этенсульфонилхлорид.
Сульфурилхлорид (0,21 мл, 2,6 ммоль) добавляли к раствору трифенилфосфина (0,68 г, 2,5 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С. Затем ледяную баню удаляли и добавляли (Е)-2-(4-бензофуран-2илфенил)этенсульфоновую кислоту (0,38 г, 1,18 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при КТ. Добавляли каталитическое количество тетрабутиламмония йодида и реакционную смесь перемешивали в течение еще 12 ч. Затем смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексаны, с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,27 г, 73%).
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ м.д. 7.95-8.01 (т, 2Н), 7.78 (б, 1Н), 7.63-7.70 (т, 3Н), 7.56-7.59 (т, 1Н), 7.37 (ббб, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.27-7.30 (т, 1Н), 7.21 (б, 1Н).
b) (Е)-2-(4-Бензофуран-2-илфенил)этенсульфоновая кислота.
1-Бром-4-[(Е)-2-этоксисульфонилэтенил]бензол (1,0 г, 3,4 ммоль) и бензофуран-2-бороновую кислоту (0,61 г, 3,7 ммоль) растворяли в ОМЕ (20 мл). Добавляли карбонат натрия (2М, 10 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (200 мг, 0,17 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 12 ч. К смеси добавляли воду и полученный осадок собирали, промывали водой и сушили с получением продукта в виде натриевой соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (0,38 г, 35%).
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 7.89 (б, 2Н), 7.59-7.69 (т, 4Н), 7.48 (к, 1Н), 7.33 (!б, 1Н), 7.27 (!б, 1Н), 6.95 (к, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 298,9.
c) 1-Бром-4-[(Е)-2-этоксисульфонилэтенил]бензол.
н-Бутиллитий (59,0 мл, 1,6М раствор в гексане) добавляли по каплям в течение 25 мин к раствору этилметансульфоната (9,1 мл, 86 ммоль) в ТНЕ (200 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли по каплям диэтилхлорфосфат (7,2 мл, 50 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, оставляли нагреваться до 0°С и затем снова охлаждали до -78°С. Затем по
- 13 017940 каплям в течение 15 мин добавляли 4-бромбензальдегид (9,2 г, 50 ммоль) в ТНЕ (50 мл) и полученную смесь затем оставляли медленно достигать КТ и перемешивали в течение ночи. К смеси добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты промывали водным насыщенным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 15% этилацетат/гексаны в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (9,3 г, 64%).
Ή ЯМР (600 МГц, СПС1;) δ м.д. 7.58 (6, 2Н), 7.55 (6, 1Н), 7.39 (6, 2Н), 6.75 (6, 1Н), 4.25 (ц, 2Н), 1.42 (ΐ, 3Н).
Пример 4. 2-[[(Е)-2-(4-Бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид
О О \\//
О
Соединение синтезировали с использованием процедуры, аналогичной описанной для примера 3, с получением 23 мг, 44%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП;ОП) δ м.д. 7.91 (6, 2Н), 7.76 (66, 1Н), 7.58-7.66 (т, 4Н), 7.52 (6, 1Н), 7.48 (6, 1Н), 7.27-7.36 (т, 3Н), 7.24 (ΐ, 1Н), 7.16 (6, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 470,6.
Пример 5. 2-[[(Е)-2-(4-Бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид
Соединение синтезировали с использованием процедуры, аналогичной описанной для примера 3, с получением 31 мг, 16%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП;ОП) δ м.д. 7.88-7.96 (т, 3Н), 7.67 (6, 2Н), 7.62 (6, 1Н), 7.61 (6, 1Н), 7.53 (6, 1Н), 7.48 (66, 1Н), 7.29-7.34 (т, 2Н), 7.21-7.27 (т, 1Н), 7.21 (6, 1Н), 6.88-6.99 (т, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 471,1.
Пример 6. 2-[[(Е)-2-(4-Бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид
Соединение синтезировали с использованием процедуры, аналогичной описанной для примера 3, с получением 39 мг, 19%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП;ОП) δ м.д. 7.92 (6, 2Н), 7.67 (6, 2Н), 7.62 (6, 1Н), 7.60 (6, 1Н), 7.49-7.56 (т, 3Н), 7.32 (ΐ6, 1Н), 7.29 (8, 1Н), 7.24 (ΐ6, 1Н), 7.15 (6, 1Н), 6.94-7.04 (т, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М+] 473,0, [М-1] 471,0.
Пример 7. 2-[1-(4-Хлорфенил)пропан-2-илсульфониламино]бензолсульфонамид
2-[[(Е)-1-(4-Хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]бензолсульфонамид (100 мг, 0,26 ммоль) растворяли в этилацетате (3 мл) и помещали в Н-сиЬе (1 мл/мин, полный водород, 10% Ρ6/ί.\ 3 прогона). Полученное вещество очищали с помощью препаративной №ЬС (колонка ХТегга М§ С8, ацетонитрил/аммоний-ацетатный буфер) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 38%). Также
- 14 017940 получали соединение из примера 8.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ м.д. 7.94 (άά, 1Н), 7.83 (άά, 1Н), 7.56 (άάά, 1Н), 7.19-7.30 (т, 3Н), 7.14 (ά, 2Н), 3.50-3.63 (т, 1Н), 3.38 (άά, 1Н), 2.72 (άά, 1Н), 1.24 (ά, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 385,1, 387,0.
Пример 8. 2-(1-Фенилпропан-2-илсульфониламино)бензолсульфонамид
О
Указанное в заголовке соединение (12 мг, 12%) получали из синтеза примера 7.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.94 (άά, 1Н), 7.84 (άά, 1Н), 7.55 (άάά, 1Н), 7.16-7.30 (т, 4Н), 7.13 (ά, 2Н), 3.49-3.61 (т, 1Н), 3.42 (άά, 1Н), 2.68 (άά, 1Н), 1.23 (ά, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 353.
Пример 9. 2-[[(Е)-1 -(4-Хлорфенил)проп-1 -ен-2-ил] сульфониламино] бензолсульфонамид
2-Аминобензолсульфонамид (61 мг, 0,35 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл) и добавляли (Е)-2-(4бензофуран-2-илфенил)этенсульфонилхлорид (70 мг, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной НРБС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/аммоний-ацетатный буфер) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 46%).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ м.д. 9.14 (8, 1Н), 7.88 (8, 2Н), 7.85 (ά, 1Н), 7.54-7.63 (т, 3Н), 7.49 (8, 4Н), 7.21-7.31 (т, 1Н), 2.13 (ά, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М+1] 386,9, 388,9, [М-1] 385,0, 387,0.
a) (Е)-1-(4-Хлорфенил)проп-1-ен-2-сульфонилхлорид.
Тетрабутиламмония йодид (7,0 г, 19,0 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-4-[(Е)-2-этоксисульфонилпроп-1-енил]бензола (4.5 г, 17,3 ммоль) в ацетоне (40 мл) при КТ. Смесь нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в течение ночи, затем охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ, затем промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде тетрабутиламмониевой соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Сульфурилхлорид (3,1 мл, 38,0 ммоль) добавляли к раствору трифенилфосфина (9,73 г, 37,2 ммоль) в ЭС'М (100 мл) при 0°С. Затем водяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Неочищенную соль (Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-сульфоновой кислоты (17,3 ммоль) растворяли в ЭСМ (40 мл), затем добавляли в течение 15 мин и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 10% ЕЮАе/гексаны в качестве элюента с получением продукта (3,3 г, 77%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.71 (Ьг. 8., 1Н), 7.45-7.49 (т, 2Н), 7.38-7.43 (т, 2Н), 2-48 (ά, 3Н).
b) 1 -Хлор-4-[(Е)-2-этоксисульфонилпроп-1 -енил] бензол.
н-Бутиллитий (35,0 мл, 1,6М раствор в гексанах) добавляли по каплям течение 25 мин к раствору этилэтансульфоната (6,9 г, 50 ммоль) (8уп1й. Сотт. 1985, 15, 1057) в ТНЕ (100 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли по каплям диэтилхлорфосфат (4,35 мл, 30 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, оставляли нагреваться до 0°С и затем снова охлаждали до -78°С. Затем добавляли по каплям в течение 15 мин 4-хлорбензальдегид (4,2 г, 30 ммоль) в ТНЕ (30 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем позволяли медленно достичь КТ. К смеси добавляли воду (10 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты промывали водным насыщенным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента от 10% этилацетат/гексаны до 15% этилацетат/гексаны в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение (4,5 г, 58%).
- 15 017940
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7.56 (Ьг. 8., 1Н), 7.40-7.45 (т, 2Н), 7.32-7.38 (т, 2Н), 4.21 (ц, 2Н), 2.27 (б, 3Н), 1.41 (1, 3Н).
Пример 10. 2-[1-(4-Хлорфенил)пропан-2-илсульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид
2-[[(Е)-1-(4-Хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид (60 мг, 0,15 ммоль) растворяли в этилацетате (3 мл) и смесь подвергали восстановлению с использованием аппарата Н-сиЬе. Реакционную смесь элюировали через картридж Рб/С (10%), используя полный водород (1 атм) при 1 мл/мин. Смесь снова помещали в Н-сиЬе, используя такие же условия. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/аммоний-ацетатный буфер) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.87 (бб, 1Н), 7.52 (бб, 1Н), 7.26 (б, 2Н), 7.17 (бб, 2Н), 6.74 (ббб, 1Н), 3.37-3.48 (т, 2Н), 2.70 (бб, 1Н), 1.22 (б, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 470,0, 472,1.
Пример 11. 2-[[(Е)-1-(4-Хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид
О
Соединение синтезировали с использованием процедуры, аналогичной описанной для примера 9, с получением 78 мг, 55%.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.95 (бб, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 7.35-7.49 (т, 5Н), 6.97 (1, 1Н), 2.19 (б, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 402,9, 404,8.
Пример 12. 2-[[(Е)-1-(4-Хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид
Соединение синтезировали с использованием процедуры, аналогичной описанной для примера 9, с получением 35 мг, 71%.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.74 (бб, 1Н), 7.65 (бб, 1Н), 7.54 (Ьг. 8., 1Н), 7.39-7.44 (т, 2Н), 7.35-7.38 (т, 2Н), 7.32 (ббб, 1Н), 2.19 (б, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 402,9, 404,8.
Пример 13. 2-[[(Е)-1 -(4-Хлорфенил)проп-1 -ен-2-ил] сульфониламино] -6-фторбензолсульфонамид
Соединение синтезировали с использованием процедуры, аналогичной описанной для примера 9, с получением 33 мг, 69%.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.56 (Ьг 8, 1Н), 7.47-7.54 (т, 2Н), 7.38-7.44 (т, 2Н), 7.31-7.37 (т, 2Н), 6.95-7.04 (т, 1Н), 2.18 (б, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М+1] 404,9, 406,9, [М-1] 402,9, 404,8.
Пример 14. 2-[[(Е)-1-(4-Хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-3-фторбензолсульфонамид
- 16 017940
Соединение синтезировали с использованием процедуры, аналогичной описанной для примера 9, с получением 10 мг, 20%.
Ή ЯМР (400 МГц, СО30О) δ м.д. 7.74-7.87 (т, 1Н), 7.34-7.49 (т, 7Н), 2.37 (ά, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 402,5, 404,7.
Пример 15. 2-[[(Е)-1-(4-Хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид
Соединение синтезировали с использованием процедуры, аналогичной описанной для примера 9, с получением 35 мг, 73%.
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П) δ м.д. 7.72 (ά, 1Н), 7.59 (ά, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.37-7.43 (т, 2Н), 7.31-7.37 (т, 3Н), 2.33 (з, 3Н), 2.17 (ά, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М+1] 398,8, 400,8, [М-1] 400,9, 402,8.
Пример 16. 2-[2-[4-(2-Фурил)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамид
2-[[(Е)-2-[4-(2-Фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид (пример 18) (140 мг, 0,35 ммоль) растворяли в этилацетате (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) и смесь подвергали восстановлению с использованием аппарата Н-сиЬе. Реакционную смесь элюировали через картридж Ρά/С (10%), используя полный водород (1 атм) при 0,5 мл/мин. Растворитель затем удаляли и неочищенный материал очищали на полупрепаративной НРЬС с использованием колонки Х-Тегга с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. Также получали соединение из примера 17.
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П) δ м.д. 7.95 (άά, 1Н), 7.78 (άά, 1Н), 7.53-7.61 (т, 3Н), 7.51 (άά, 1Н), 7.27 (1, 1Н), 7.20 (ά, 2Н), 6.69 (ά, 1Н), 6.48 (άά, 1Н), 3.46-3.56 (т, 2Н), 3.03-3.12 (т, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 404,8.
Пример 17. 2-[2-[4-(Оксолан-2-ил)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали из синтеза примера 17 в виде белого твердого вещества (7 мг, 5%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО30О) δ м.д. 7.93 (άά, 1Н), 7.75 (άά, 1Н), 7.55 (ίά, 1Н), 7.18-7.27 (т, 3Н), 7.13 (ά, 2Н), 4.80 (ί, 1Н), 4.05 (άί, 1Н), 3.85-3.92 (т, 1Н), 3.44-3.51 (т, 2Н), 3.03-3.09 (т, 2Н), 2.24-2.33 (т, 1Н), 1.96-2.05 (т, 2Н), 1.62-1.80 (т, 1Н);
Е8М8: т/ζ [м-1] 409,0.
Пример 18. 2-[[(Е)-2-[4-(2-Фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
- 17 017940
2-Аминобензолсульфонамид (61 мг, 0,35 ммоль) растворяли в пиридине (2,5 мл) и добавляли (Е)-2[4-(2-фурил)фенил]этенсульфонилхлорид) (см. общую процедуру синтеза стиролилсульфонилхлоридов) (95 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли, остаток распределяли между водой и этилацетатом, подкисляли (НС1) и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой, обрабатывали рассолом, сушили (Мд§04) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 98%).
М8 т/ζ М-Н 403, М+Н 405; Ей 3,12 мин (система: колонка Оет1ш 3 мкм С18, 50 х 3,0 мм, 10 мМ ацетат аммония с 5% ацетонитрил/ацетонитрил 0-100% в течение 6 мин, 1 мл/мин).
Пример 19. 2-[2-[4-(Дифторметокси)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамид
О
Указанное в заголовке соединение (57 мг, 42%) синтезировали способом, аналогичным описанному для получения примера 16.
' Н ЯМР (400 МГц, СП30П) δ м.д. 7.95 (бб, 1Н), 7.77 (бб, 1Н), 7.57 (бб, 1Н), 7.24-7.32 (т, 1Н), 7.20 (б, 2Н), 7.02 (б, 2Н), 6.74 (ί, 1Н), 3.46-3.55 (т, 2Н), 3.02-3.12 (т, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 404,8.
Пример 20. 2-[[(Е)-2-[4-(Дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (135 мг, 94%) синтезировали способом, аналогичным описанному для получения примера 18.
М8 т/ζ М-Н 403, М+Н 405; Ей 3,12 мин (система: колонка Оетт1 3 мкм С18, 50х3,0 мм, 10 мМ ацетат аммония с 5% ацетонитрил/ацетонитрил 0-100% в течение 6 мин, 1 мл/мин).
Пример 21. 2-[2-(4-Хлорфенил)этилсульфониламино] -5 -фторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (74 мг, 36%) синтезировали способом, аналогичным описанному для получения примера 16.
'|| ЯМР (400 МГц, СП30П) δ м.д. 7.77 (бб, 1Н), 7.69 (бб, 1Н), 7.35 (ббб, 1Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.15
7.22 (т, 2Н), 3.45-3.54 (т, 2Н), 3.00-3.10 (т, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 391,1, 393,1.
Пример 22. 2-[[(Е)-2-(4-Хлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид
- 18 017940
Указанное в заголовке соединение (210 мг, 90%) синтезировали способом, аналогичным описанному для получения примера 18.
1Н ЯМР (400 МГц, С1);С\-с1;) δ м.д. 7.66 (άά, 1Н), 7.58 (άά, 1Н), 7.51-7.55 (т, 2Н), 7.51 (ά, 1Н), 7.407.44 (т, 2Н), 7.31 (άάά, 1Н), 7.04 (ά, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 389,0.
Общая процедура для примеров 23-43.
Исходные растворы: анилины (800 мкмоль) растворяли в пиридине (2 мл);
сульфонилхлориды (полученные согласно общей процедуре синтеза стиролилсульфонилхлоридов) (1,2 ммоль) растворяли в пиридине (6 мл).
Реакция: (24 реакции).
Исходный раствор анилинов (500 мкл, 200 ммоль) смешивали с исходными растворами сульфонилхлоридов (1,0 мл, 200 мкл) в 24 лунках и реакционную смесь помещали в шейкер на ночь. Растворитель удаляли (центрифуга) и осуществляли препаративную хроматографию на системе Аа1ег5 ГгасйопЬупх с автодозатором, объединенным с автоматизированным коллектором фракций (Аа1ег§ 2767), градиентным насосом (Аа1ег§ 2525), регенерационным насосом (Аа1ега 600), подпитывающим насосом (Аа1ега 515), активным делителем Аа1ег5. колоночным переключателем (Аа1ега СГО), РИА (Аа1ега 2996) и массспектрометром Аа1ег5 ΖΟ. Колонка: ΧΒήά^™ Ргер С85 мкм ΟΒΌ™ 19 х 100 мм, с предохранительной колонкой; картридж ХТегга ® Ргер М8 С8 10 мкм 19 х 10 мм. Для ЬС-разделения использовали градиент от 100% А (95% 0,1 М ИН4ОАс в воде МПйр и 5% МеСИ) до 100% В (100% МеСИ) при скорости потока 25 мл/мин. РИА сканировали в диапазоне 210-350 нм. ΖΟ масс-спектрометр эксплуатировали с Е81 в положительном режиме. Капиллярное напряжение составляло 3 кВ, и напряжение на конусе составляло 30 В. Смешанный запуск, УФ и МС сигнал, определял сбор фракций.
Анализ чистоты осуществляли на системе Аа1ег Асс.|ш1у с РИА (Аа1ега 2996) и масс-спектрометром Аа1ег5 ΖΟ. Колонка: Асс.|ш1у ИРЬС™ ВЕН С8 1,7 мкм 2,1 х 50 мм. Температуру колонки устанавливали на уровне 65°С. Для ЬС-разделения использовали линейный градиент 2 мин 15 с от 100% А (А: 95% 0,01 М ИН4ОАс в воде М1Шр и 5% МеСИ) до 100% В (5% 0,01М ИН4ОАс в воде МШ1р и 95% МеСИ) при скорости потока 1,0 мл/мин. РИА сканировали в диапазоне 210-350 нм и 254 нм экстрагировали для определения чистоты. Масс-спектрометр ΖΡ эксплуатировали с Е81 в режиме переключения пол./отр. Капиллярное напряжение составляло 3 кВ, и напряжение на конусе составляло 30 В.
Пример 23. 2-[[(Е)-2-(3,4-Дихлорфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид
мг, 13%. Е8М8: т/ζ [М+1] 424,8, 426,8, Κί 1,00 мин.
Пример 24. 2-[[(Е)-2-(3,4-Дихлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид
мг, 32%. Е8М8: т/ζ [М+1] 424,8, 426,8, Κί 1,01 мин.
Пример 25. 2-[[(Е)-2-(3,4-Дихлорфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид
- 19 017940
мг, 37%. Е8М8: т/ζ [М+1] 424,8, 426,8, НЕ 1,03 мин.
Пример 26. 2-[[(Е)-2-(5-Бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид
мг, 19%. Е8М8: т/ζ [М+1] 464,8, 466,8, НЕ 0,95 мин.
Пример 27. 2-[[(Е)-2-(5-Бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид
мг, 24%. Е8М8: т/ζ [М+1] 464,8, 466,8, НЕ 1,00 мин.
Пример 28. 2-[[(Е)-2-(5-Бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид
мг, 27%. Е8М8: т/ζ [М+1] 464,8, 466,8, НЕ 1,03 мин.
Пример 29. 2-[[(Е)-2-(5-Бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 36%. Е8М8: т/ζ [М+1] 446,8, 448,8, НЕ 0,99 мин.
Пример 30. 2-[[(Е)-2-(4-Цианофенил)этенил]сульфониламино] -4-фторбензолсульфонамид
мг, 29%. Е8М8: т/ζ [М+1] 399,0 (аммиачный аддукт), НЕ 0,77 мин.
Пример 31. 2-[[(Е)-2-(4-Цианофенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид
- 20 017940
мг, 42%. Е8М8: т/ζ [М+1] 398,9 (аммиачный аддукт), Κί 0,77 мин.
Пример 32. 2-[[(Е)-2-(4-Цианофенил)этенил]сульфониламино] -6-фторбензолсульфонамид
мг, 42%. Е8М8: т/ζ [М+1] 398,9 (аммиачный аддукт), Κί 0,77 мин.
Пример 33. 2-[[(Е)-2-(4-Цианофенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 37%. Е8М8: т/ζ [М+1] 363,9, Κί 0,74 мин.
Пример 34. 4-Фтор-2-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 17%. Е8М8: т/ζ [М+1] 422,9, Κί 0,96 мин.
Пример 35. 5-Фтор-2-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 22%. Е8М8: т/ζ [М+1] 422,9, Κί 1,01 мин.
Пример 36. 2-Фтор-6-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 30%. Е8М8: т/ζ [М+1] 422,9, Κί 1,04 мин.
Пример 37. 4-Фтор-2-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
- 21 017940
мг, 21%. Е8М8: т/ζ [М+1] 402,9, Κί 0,90 мин.
Пример 38. 5-Фтор-2-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 28%. Е8М8: т/ζ [М+1] 402,9, Κί 0,95 мин.
Пример 39. 2-Фтор-6-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 34%. Е8М8: т/ζ [М+1] 402,9, Κί 0,99 мин.
Пример 40. 2-[[(Е)-2-(4-Метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 26%. Е8М8: т/ζ [М+1] 384,9, Κί 0,94 мин.
Пример 41. 2-[[(Е)-2-[4-(Дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид
мг, 23%. Е8М8: т/ζ [М+1] 422,9, Κί 0,90 мин.
Пример 42. 2-[[(Е)-2-[4-(Дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид
мг, 23%. Е8М8: т/ζ [М+1] 422,9, Κί 0,93 мин.
Пример 43. 2-[[(Е)-2-[4-(Дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид
- 22 017940
мг, 33%. Е8М8: т/ζ [М+1] 422,8, К£ 0,96 мин.
Пример 44. 2-[2-(4-Хлорфенил)этилсульфониламино]-5-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
С1
К раствору 4-[2-(4-хлорфенил)этансульфониламино]-3-сульфамоилбензойной кислоты (190 мг, 0,45 ммоль) в сухом ТНЬ (15 мл) добавляли Ь1А1Н4 (1М в ТНЬ, 2 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение ночи, затем охлаждали до 0°С и гасили путем добавления воды, затем добавляли 1н. НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали водой и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (51 мг, 28%).
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6): δ м.д. 8.78 (Ьг. 8., 1Н), 7.97 (б, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 7.58 (бб, 1Н), 7.217.35 (т, 4Н), 7.15 (Ьг. 8., 2Н), 4.66 (8, 2Н), 3.49-3.66 (т, 2Н), 3.03-3.16 (т, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 402,93 и 404,82 (изотопы С1).
а) 4-[2-(4-Хлорфенил)этансульфониламино]-3-сульфамоилбензойная кислота.
Смесь 2-[2-(4-хлорфенил)этансульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида (пример 45) (2,0 г,
5,14 ммоль), 2,5н. ХаОН (27 мл, 6,75 ммоль), воды (100 мл) и КМпО4 (3,35 г, 21,19 ммоль) перемешивали при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат подкисляли, используя 2н. НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии с использованием градиента от 5 до 10% МеОН в ОСМ с получением указанного в заголовке соединения (490 мг, 23%).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ м.д. 8.59 (8, 1Н), 8.16 (б, 1=8,61 Гц, 1Н), 7.84 (б, 1=8,61 Гц, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.17 (т, 2Н), 4.87 (Ьг. 8, 4Н), 3.66-3.54 (т, 2Н), 3.10 (б, 1=8,22 Гц, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 416,92.
Пример 45. 2-[2-(4-Хлорфенил)этансульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид
Смесь 2-амино-5-метилбензолсульфонамида (5,0 г, 26.84 ммоль), 2-(4-хлорфенил)этансульфонилхлорида (8,0 г, 33,56 ммоль) и пиридина (100 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и 1н. НС1. Органическую фазу концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ м.д. 8.13 (Ьг. 8, 1Н), 7.79 (Ьг. 8, 1Н), 7.56-7.44 (т, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.327.19 (т, 3Н), 7.15 (б, 2Н), 5.26 (Ьг., 8, 2Н), 3.56-3.43 (т, 2Н), 3.19 (бб, 2Н), 2-40 (Ьг, 8, 3Н);
Е8М8: [М-1] 386,86 и 388,82 (изотопы С1).
а) 2-Амино-5-метилбензолсульфонамид.
Смесь 7-метил-1,1-диоксо-1,4-дигидро-2-Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-она (7,20 г, 36,6 ммоль) в водной Н28О4 (50% об./об., 200 мл) нагревали при 105°С в течение 16 ч. Затем прозрачный раствор охлаждали до 0°С и нейтрализовали с использованием 5н. ХаОН. Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный
- 23 017940 продукт очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат/гексан (1:1) с получением 4,5 г (85%) указанного в заголовке соединения.
ХН ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ м.д. 7.33 (з, 1Н), 7.16 (з, 2Н), 7.05 (ά, 1Н), 6.70 (4, 1Н), 5.65 (з, 2Н), 2.19 (з, 3Н).
Ь) 7-Метил-1,1-диоксо-1,4-дигидро-2-Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он.
Паратолуидин (11,00 г, 102,65 ммоль), растворенный в нитрометане (50 мл), добавляли медленно в течение 20 мин к раствору хлорсульфонилизоцианата (16,89 г, 119,40 ммоль) в нитрометане (160 мл) при -5°С. Суспензию перемешивали при -5°С в течение еще 15 мин и порциями добавляли А1С13 (17,00 г, 129,00 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 30 мин. Горячий раствор выливали на лед (1 л) и полученный осадок отфильтровывали и промывали водой (300 мл). Затем твердое вещество растворяли в горячем водном растворе бикарбоната натрия (10 г/200 мл), обрабатывали древесным углем и фильтровали. Охлажденный раствор нейтрализовали с использованием 6н. НС1 и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (14 г, 64%).
'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-46): δ м.д. 11.19 (з, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 7.42 (4, 1Н), 7.09 (4, 1Н), 2.38 (з, 3Н). Пример 46. 2-[2-(4-Хлорфенил)этилсульфониламино]-5-(пиридин-2-илметокси)бензолсульфонамид
К раствору ХаН (57%, 56 мг, 1,33 ммоль) в сухом ΏΜ8Ο (10 мл) добавляли ХВос-2-[2-(4хлорфенил)этансульфониламино]-5-гидроксибензолсульфонамид (пример 46Ь) (220 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч (раствор становился коричневым). Затем добавляли толуол-4-сульфоновой кислоты пиридин-2-илметиловый эфир (141 мг, 0,53 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 4 ч при КТ. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного №Н4С1 и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (182 мг), которое затем растворяли в ЭСМ (2 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С, добавляли ТГА (1 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной НРЬС с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ТГА соль, 90 мг, 60%).
'И ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ м.д. 8.63 (4, 1Н), 8.09 (ΐ, 1Н), 7.76 (4, 1Н) 7.70 (4, 1Н), 7.63 (4, 1Н), 7.57 (ΐ, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.24 (4, 2Н), 7.18 (4, 2Н), 5.30 (з, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н);
19Г ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ (м.д.) -77.57;
Е8М8: т/ζ [М++1] 481,89.
а) Пиридин-2-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты.
Порошковый КОН (1,74 г, 30,65 ммоль) добавляли к энергично перемешиваемому раствору пиридин-2-ил-метанола (2 мл, 20,72 ммоль) в ТНГ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли тозилхлорид (5,13 г, 26,90 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным
ХаНСО3 и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Остаток очищали с помощью флэшколоночной хроматографии с использованием смеси ЕЮАс:гексан (1:4) с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, 85%) в виде желтоватого твердого вещества.
'И ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 8.53 (т, 1Н), 7.85 (4, 2Н), 7.73 (ΐ, 1Н), 7.44 (4, 1Н), 7.35 (4, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 5.14 (з, 2Н), 2-44 (з, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М++1] 263,31.
Ь) Х-Вос-2-[2-(4-хлорфенил)этансульфониламино]-5-гидроксибензолсульфонамид.
К раствору 2-[2-(4-хлорфенил)этансульфониламино]-5-гидроксибензолсульфонамида (2,50 г, 6,41 ммоль) в ЭСМ (150 мл) при 0°С добавляли Е13К (4.46 мл, 14,07 ммоль), затем добавляли Вос2О (3,07 г, 14,07 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и затем одной порцией добавляли ЭМАР (0,78 г, 6,41 ммоль) (реакция становилась экзотермической). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще часа, оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Органи ческую фазу промывали 2н. НС1 (3x50 мл), водой (3x30 мл) и сушили над Мд8О4. В результате удаления растворителя при пониженном давлении получали 3,5 г (94%) ди-Вос-промежуточного соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки. В 'И ЯМР спектре наблюдали два синглета при 1,42 и 1,34 м.д., что соответствует группам О-Вос и Ν-Вос соответственно. К раствору ди-Воспромежуточного соединения (1,20 г, 2,03 ммоль) в ЕЮН (150 мл) добавляли ЬЮН (10%-ный водный рас- 24 017940 твор, 40 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 14 ч. Протекание реакции контролировали с помощью 1Н ЯМР. После завершения реакции не наблюдали синглет при 1,42 м.д. для группы О-Вос. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно половины объема и подкисляли путем добавления 5н. НС1 до рН 4-5. Продукт экстрагировали Е1ОЛс (3x50 мл) и объединенные экстракты сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 1% МсОН/ЭСМ, с получением продукта в виде желтого твердого вещества (747 мг, 75%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ м.д. 7.64 (6, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 7.26 (6, 2Н), 7.18 (6, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 3.44 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 1.34 (к, 9Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 489,25.
с) 2-[2-(4-Хлорфенил)этансульфониламино]-5-гидроксибензолсульфонамид.
К раствору 2-[2-(4-хлорфенил)этансульфониламино]-5-метоксибензолсульфонамида (4,0 г, 9,90 ммоль) в ЭСМ (250 мл) при -78°С добавляли по каплям ВВг3 (1М В ЭСМ, 70 мл, 70 ммоль) в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С, гасили путем добавления метанола (20 мл) и воды (50 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола с получением указанного в заголовке соединения (3,45 г, 92%).
'Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-Э6): δ м.д. 10.04 (к, 1Н), 8.66 (к, 1Н), 7.65 (к, 2Н), 7.45 (6, 1Н), 7.35 (т, 3Н), 7.27 (6, 2Н), 6.99 (66, 1Н), 3.53 (т, 2Н), 2.97 (т, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 389.
6) 2-[2-(4-Хлорфенил)этансульфониламино]-5-метоксибензолсульфонамид.
К раствору 2-амино-5-метоксибензолсульфонамида (4,0 г, 19.80 ммоль) в пиридине (60 мл) медленно добавляли 2-(4-хлорфенил)этансульфонилхлорид (4,73 г, 19,79 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении при 35°С. Затем остаток распределяли между этилацетатом и 1н. НС1. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшколоночной хроматографии, используя этилацетат/гексан (1:1), с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г, 88%).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.65 (6, 1Н), 7.49 (6, 1Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.15-7.19 (т, 2Н), 7.12-
7.15 (т, 1Н), 3.83 (к, 3Н), 3.42-3.47 (т, 2Н), 3.02 (66, 2Н).
Пример 47. 2-[2-(4-Хлорфенил)этилсульфониламино]-5-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси] бензолсульфонамид
Следуя общей процедуре, как описано в примере 46, фенолят натрия, полученный из №Вос-2-[2-(4хлорфенил)этансульфониламино]-5-гидроксибензолсульфонамида (210 мг, 0,43 ммоль), подвергали взаимодействию с 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметиловым эфиром толуол-4-сульфоновой кислоты с получением 178 мг неочищенного продукта алкилирования. После снятия защиты с сульфонамидной группы неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (соль ТРЛ, 95 мг, 65%).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.71 (6, 1Н), 7.61 (6, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.25 (6, 2Н), 7.18 (6, 2Н), 5.35 (к, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 2.54 (к, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 484,85.
а) 5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты.
Следуя общей процедуре, как описано в примере 46а, указанное в заголовке соединение получали из имеющегося в продаже 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)метанола (1,0 г, 80%).
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ м.д. 7.80 (6, 2Н), 7.41 (6, 2Н), 5.30 (к, 2Н), 2.50 (к, 3Н), 2.30 (к, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М++1] 268,89.
Пример 48. 2-[2-(2-Хлорфенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамид
- 25 017940
2-Аминобензолсульфонамид (153 мг, 0,89 ммоль) одной порцией добавляли к раствору 2-(2хлорфенил)этенсульфонилхлорида (150 мг, 0,63 ммоль) в пиридине (2 мл) при КТ. После 30 мин перемешивания исходное вещество больше не определялось с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и небольшом количестве метанола. Органическую фазу промывали 1н. НС1, насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью препаративной ТЬС получали целевое соединение, которое затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат/пентан/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 36%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ м.д. 9.19 (8, 1Н), 7.89-7.83 (т, 2Н), 7.81 (6, 1Н), 7.71 (6, 1Н), 7.667.59 (т, 2Н), 7.57-7.50 (т, 1Н), 7.50-7.43 (т, 1Н), 7.43-7.36 (т, 1Н), 7.35-7.27 (т, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 371,09;
СН\ для С14Н13СШ2О482. Рассчит.: С, 45,10; Н, 3,51; Ν, 7,51. Найдено: С, 44,89; Н, 3,71; Ν, 7,54.
Пример 49. 2-[2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамид
2-Аминобензолсульфонамид (194 мг, 1,13 ммоль) одной порцией добавляли к раствору 2-(4-хлор-2метоксифенил)этенсульфонилхлорида (300 мг, 1,13 ммоль) в пиридине (3 мл) при КТ. После 1 ч перемешивания исходное вещество больше не определялось с помощью ТЬС. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате с небольшим количеством метанола. Органическую фазу промывали 1н. НС1, насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, используя ЬСМ/метанол, 99:1, с получением вещества, которое дополнительно очищали перекристаллизацией из метанола с получением указанного в заголовке соединения (184 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66): δ м.д. 9.05 (8, 1Н), 7.86-7.78 (т, 3Н), 7.66-7.55 (т, 4Н), 7.40 (6, 1Н), 7.31-7.23 (т, 1Н), 7.18 (6, 1Н), 7.05 (66, 1Н), 3.88 (8, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 401,12;
СН\ для С|5Н|5С1\.()58,, 0,6МеОН. Рассчит.: С, 44,39; Н, 4,15; Ν, 6,64. Найдено: С, 44,42; Н, 4,29; Ν, 6,72.
a) 2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этенсульфонилхлорид.
Тионилхлорид (8,1 мл, 111,19 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к раствору 2-(4-хлор-2метоксифенил)этенсульфоновой кислоты (5,53 г, 22,24 ммоль) в ЭМЕ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и затем выливали на измельченный лед. К смеси добавляли этилацетат (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (3x20 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали на силикагеле, используя гексан/этилацетат, 4:1, с получением целевого соединения, которое затем перекристаллизовывали из смеси пентан/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г, 61% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ м.д. 7.78 (6, 1Н), 7.52 (6, 1Н), 7.38 (6, 1Н), 7.04 (66, 1Н), 6.99 (6, 1Н), 3.97 (8, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 247,05 (соответствующая сульфоновая кислота М=248);
СН\ для С9Н8С12О38. Рассчит.: С, 40,47; Н, 3,02. Найдено: С, 40,67; Н, 3,11.
b) 2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этенсульфоновая кислота.
Тетрабутиламмония йодид (6,25 г, 16,91 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 2-(4-хлор-2метоксифенил)этенсульфоновой кислоты (3,90 г, 14,09 ммоль) в ацетоне (300 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи, затем охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле, используя гексан/этилацетат, 1:1, для элюирования примесей, затем ЬСМ/метанол, 95:5, с получением неочищенного вещества, которое содержало тетрабутиламмония йодид. Маслянистый остаток титровали диэтиловым эфиром с получением бежевого твердого вещества (9,15 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемому раствору твердого вещества (9,15 г неочищенного вещества из предыдущей стадии) в воде (100 мл) и метаноле (20 мл) добавляли по каплям 3н. НС1 до тех пор, пока рН раствор не достигал приблизительно 1. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, который очищали на силикагеле, используя ЬСМ/метанол, от 95:5 до 90:10, с получением указанного в заголовке соединения (5,53 г), загрязненного некоторым количеством тетрабутиламмония хлорида, и которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 7.52 (6, 1Н), 7.13-7.08 (т, 2Н), 6.97 (66, 1Н), 6.83 (6, 1Н), 3.86 (8,
- 26 017940
3Н).
с) Этиловый эфир 2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфоновой кислоты.
2,5М раствор н-бутиллития в гексанах (6,15 мл, 15,37 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору этилового эфира (диэтоксифосфорил)метансульфоновой кислоты (4,0 г, 15,37 ммоль) в ТНЕ (200 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям раствор 4-хлор-2-метоксибензальдегида (2-41 г, 14,10 ммоль) в ТНЕ (20 мл). После того как добавление завершалось, реакционную смесь нагревали до КТ, перемешивали в течение 1 ч и гасили рассолом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли ЭСМ (200 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (3x100 мл) и сушили над Мд§О4. В результате удаления растворителя при пониженном давлении и последующей очистки на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат, от 4:1 до 2:1, получали указанное в заголовке соединение (3,90 г, количественный) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ м.д. 7.70 (б, 1Н), 7.36 (б, 1Н), 6.99 (б, 1Н), 6.97-6.92 (т, 2Н), 4.22 (ф 2Н), 3.92 (8, 3Н), 1.40 (ΐ, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М++1] 277,04.
Пример 50. 2-Фтор-6-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
2-Амино-6-фторбензолсульфонамид (38 мг, 200 мкмоль) и (Е)-2-(4-фенилфенил)этенсульфонилхлорид (56 мг, 200 мкмоль) растворяли в пиридине (1,5 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остатки очищали с помощью НРЬС с получением продукта (16,6 мг, 19%).
М8 т/ζ М-Н 431, НЕ 1,1 мин (см. систему выше в общей процедуре для примеров 23-43).
Соединения из примеров 51-68 получали с использованием общей процедуры, описанной для примера 50.
Пример 51. 2-[[(Е)-2-(3-Хлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид
О
О ΝΗ2 С1 мг, 45%.
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.06 (Ьг. 8., 1Н), 7.90 (Ьг. 8., 2Н), 7.80 (Ьг. 8., 1Н), 7.56-7.72 (т, 3Н), 7.38-7.56 (т, 5Н);
М8 т/ζ М-Н 389.
Пример 52. 5-Фтор-2-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 35%.
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.03 (Ьг. 8., 1Н), 7.92 (Ьг. 8., 2Н), 7.44-7.76 (т, 12Н), 7.35-7.44 (т,
2Н);
М8 т/ζ М-Н 431.
Пример 53. 4-Фтор-2-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
- 27 017940
мг, 12%.
1Н ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-а6) δ м.д. 9.23 (Ьг. 8., 1Н), 7.64-7.95 (т, 10Н), 7.35-7.57 (т, 5Н), 7.14 (Ьг. 8., 1Н);
М8 т/ζ М-Н 431.
Пример 54. 5-Фтор-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
\\ О мг, 11%.
1Н ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-а6) δ м.д. 9.09 (Ьг. 8., 1Н), 8.09 (8, 1Н), 7.97 (δ, 1Н), 7.89 (Ьг. 8., 2Н), 7.78 (δ, 1Н), 7.44-7.71 (т, 6Н);
М8 т/ζ М-Н 423.
Пример 55. 5-Фтор-2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
О мг, 16%.
1Н ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-б6) δ м.д. 8.95 (8, 1Н), 7.91 (Ьг. 8., 2Н), 7.55-7.68 (т, 4Н), 7.47-7.55 (т, 1Н), 7.43 (1, 1Н), 7.32 (δ, 1Н), 7.08 (δ, 1Н), 6.97 (ΐ, 1Н), 3.84 (8, 3Н);
М8 т/ζ М-Н 385.
Пример 56. 2-[[(Е)-2-(3-Хлорфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид
мг, 32%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ м.д. 9.86 (8, 1Н), 8.15 (Ьг. 8., 2Н), 7.88 (Ьг. 8., 1Н), 7.34-7.77 (т, 7Н),
7.12 (1, 1Н);
М8 т/ζ М+Н 391, М-Н 389.
Пример 57. 2-Фтор-6-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
- 28 017940
мг, 14%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.78 (к, 1Н), 8.15 (к, 2Н), 7.75 (б, 1Н), 7.66 (б, 1Н), 7.56-7.64 (ш, 1Н), 7.42-7.49 (ш, 1Н), 7.31-7.40 (ш, 2Н), 7.05-7.16 (т, 2Н), 6.98 (ΐ, 1Н), 3.87 (к, 3Н);
М8 т/ζ М+Н 387, М-Н 385.
Пример 58. 4-Фтор-2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 16%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.15 (Ьг. к., 1Н), 6.91-7.96 (ш, 11Н), 3.86 (к, 3Н); М8 т/ζ М+Н 387, М-Н 385.
Пример 59. 3-Фтор-2-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 25%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.25 (Ьг. к., 1Н), 7.67-7.82 (ш, 7Н), 7.34-7.63 (ш, 9Н); М8 т/ζ М-Н 431.
Пример 60. 3-Фтор-2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 40%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.17 (Ьг. к., 1Н), 7.74 (б, 1Н), 7.63 (б, 1Н), 7.41-7.61 (ш, 6Н), 7.37 (б, 1Н), 7.11 (б, 1Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 3.87 (к, 3Н);
М8 т/ζ М+Н 387, М-Н 385.
Пример 61. 4-Фтор-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
- 29 017940
мг, 10%.
'|| ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ м.д. 9.28 (Ьг.8., 1Н), 8.14 (Ьг. 8., 1Н), 8.01 (б, 1Н), 7.61-7.93 (т, 7Н), 7.39 (б, 1Н), 7.15 (Ьг. 8., 1Н);
Μ8 т/ζ Μ-Н 423.
Пример 62. 2-Фтор-6-[[(Е)-2-(2-фторфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 48%.
'|| ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ м.д. 9.83 (8, 1Н), 8.14 (Ьг. 8., 2Н), 7.83 (1, 1Н), 7.57-7.68 (т, 2Н), 7.447.57 (т, 2Н), 7.39 (б, 1Н), 7.23-7.35 (т, 2Н), 7.14 (1, 1Н);
Μ8 т/ζ М+Н 375, М-Н 373.
Пример 63. 2-[[(Е)-2-(3-Хлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид
мг, 41%.
'|| ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) δ м.д. 9.04 (8, 1Н), 7.80 (Ьг. 8., 1Н), 7.74 (Ьг. 8., 2Н), 7.59-7.66 (т, 2Н), 7.37-7.55 (т, 6Н), 2.29 (8, 3Н);
Μ8 т/ζ Μ+Н 387, Μ-Н 385.
Пример 64. 2-[[(Е)-2-(3-Хлорфенил)этенил]сульфониламино]-3-фторбензолсульфонамид
мг, 51%.
Μ8 т/ζ Μ+Н 391, Μ-Н 389, Κί 0,8 мин (см. систему выше в разделе Общая процедура для примеров 23-43).
Пример 65. 3-Фтор-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
- 30 017940
Р
Р мг, 16%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.32 (Ьг. 8., 1Н), 8.09 (8, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.79 (б, 1Н), 7.74 (б, 1Н), 7.68 (ί, 1Н), 7.45-7.63 (т, 6Н);
М8 т/ζ М+Н 425, М-Н 423.
Пример 66. 2-Фтор-6-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид мг, 10%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.87 (8, 1Н), 8.11-8.21 (т, 3Н), 8.03 (б, 1Н), 7.55-7.84 (т, 5Н), 7.41 (б, 1Н), 7.12 (ί, 1Н);
М8 т/ζ М+Н 425, М-Н 423.
Пример 67. 4-Фтор-2-[[(Е)-2-(2-фторфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 37%.
М8 т/ζ М+Н 375, М-Н 373, 0,8 мин (см. систему выше в разделе Общая процедура для примеров 23-43).
Пример 68. 5-Метил-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид мг, 10%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.06 (8, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 7.71-7.82 (т, 3Н), 7.49-7.69 (т, 5Н), 7.40 (б, 1Н), 2.29 (8, 3Н);
М8 т/ζ М-Н 419.
Пример 69. 2-[2-(4-Циклопентилфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид
- 31 017940
(Е)-2-(2-(4-Циклопентенилфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид (25,00 мг, 0,06 ммоль) растворяли в ЕЮАс (1,6 мл) и МеОН (1,6 мл) и гидрировали в условиях непрерывного поточного гидрирования (полный водород, поток 1 мл/мин, смесь этилацетат/метанол 1:1 в качестве элюента) при 50°С, используя систему Н-СиЬе. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния, используя градиентные смеси гептан/этилацетат в качестве элюента (0-100% этилацетата), с получением продукта в виде твердого вещества (14 мг, 55%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΏΜ80-ά6) δ м.д. 8.93 (з, 1Н), 7.81-7.91 (т, 3Н), 7.68 (ά, 1Н), 7.61 (ΐ, 1Н), 7.33 (ΐ, 1Н), 7.06-7.16 (т, 4Н), 3.51-3.60 (т, 2Н), 2.83-2.99 (т, 3Н), 1.90-2.00 (т, 2Н), 1.67-1.79 (т, 2Н), 1.55-1.68 (т, 2Н), 1.39-1.52 (т, 2Н);
М8 т/ζ М-Н 407.
Пример 70. 2-[2-(4-трет-Бутилфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид
2-Аминобензолсульфонамид (0,057 г, 0,33 ммоль) растворяли в пиридине (2,5 мл), а затем добавляли (Е)-2-(4-трет-бутилфенил)этенсульфонилхлорид (0,078 г, 0,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и бледно-желтый маслянистый остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Сырое вещество (0,118 г, 0,3 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) с несколькими каплями Е10Ас и подвергали восстановлению с использованием прибора Н-сиЬе. Реакционную смесь элюировали через картридж Ρά/С (10%), используя полный водород (1 атм (1 -105 Па)) при 1 мл/мин. Смесь еще раз подвергали обработке в Н-сиЬе, используя те же самые условия, для полного превращения исходного вещества и очищали посредством препаративной ИРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 47%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.97 (άά, 1Н), 7.56-7.66 (т, 2Н), 7.27-7.35 (т, 3Н), 7.13 (ά, 2Н), 3.523.58 (т, 2Н), 3.17-3.23 (т, 2Н), 1.30 (з, 9Н).
М8 т/ζ М-Н 395.
a) (Е)-2-(4-трет-Бутилфенил)этенсульфонилхлорид.
Указанное в заголовке соединение (0,65 г, 16%) синтезировали способом, аналогичным описанному для получения соединения из примера 9а.
ΉЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ м.д. 7.73 (ά, 1Н), 7.50 (з, 4Н), 7.21 (ά, 1Н), 1.35 (з, 9Н); (СС) М8 т/ζ М+Н 259.
b) 1 -[(Е)-2-Этоксисульфонилэтенил] -4-трет-бутилбензол.
Указанное в заголовке соединение (4,12 г, 62%) синтезировали способом, аналогичным описанному для получения соединения из примера 9Ь.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.60 (ά, 1Н), 7.46 (з, 4Н), 6.71 (ά, 1Н), 4.22 (ц, 2Н), 1.40 (ΐ, 3Н), 1.34 (з, 9Н).
(СС) М8 т/ζ М+Н 269.
Указанное в заголовке соединение (31 мг, 25%) синтезировали способом, аналогичным описанному для примера 70.
- 32 017940 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСГз) δ м.д. 8.42 (з, 1Н), 7.97 (άά, 1Н), 7.41 (άά, 1Н), 7.30-7.36 (т, 2Н), 7.11-7.16 (т, 2Н), 6.93-6.99 (т, 1Н), 5.07 (з, 2Н), 3.49-3.58 (т, 2Н), 3.15-3.22 (т, 2Н), 1.30 (з, 9Н).
М8 т/ζ М-Н 413.
Пример 72. 2-[2-(4-Хлорфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид
О
2-Аминобензолсульфонамид (0,52 г, 3 ммоль) растворяли в пиридине (20 мл), а затем добавляли 2(4-хлорфенил)этансульфонилхлорид (0,80 г, 3,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и сырое вещество очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ м.д. 8.95 (Ъг. з., 1Н), 7.81-7.90 (т, 3Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.60 (ΐ, 1Н), 7.287.35 (т, 3Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 3.55-3.63 (т, 2Н), 2.95-3.02 (т, 2Н);
М8 т/ζ М-Н 373.
Соединения из примеров 73, 75-78, 80-84 и 88-106 получали с помощью общего способа, описанного для примера 72.
Пример 73. 2-[[(Е)-2-(4-Хлорфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
283 мг, 76%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ м.д. 9.13 (з, 1Н), 7.84 (з, 2Н), 7.79-7.85 (т, 1Н), 7.70 (ά, 2Н), 7.54-7.64 (т, 3Н), 7.49 (ά, 2Н), 7.46 (ά, 1Н), 7.28 (ΐ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 372.
Пример 74. 2-(Фенетилсульфониламино)бензолсульфонамид
νη2
2-[[(Е)-2-Фенилэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид (0,052 г, 0,15 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл), а затем добавляли 10% Ρά/С (30 мг). Раствор подвергали действию водорода в течение ночи при 40°С. После фильтрования сырой продукт очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8.26 (Ъг. з, 1Н), 7.98 (άά, 1Н), 7.56-7.68 (т, 2Н), 7.24-7.35 (т, 4Н), 7.16-7.24 (т, 2Н), 5.14 (Ъг. з., 2Н), 3.52-3.60 (т, 2Н), 3.19-3.27 (т, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 339.
Пример 75. 2-[[(Е)-2-Фенилэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 42%.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) δ м.д. 9.12 (з, 1Н), 7.85 (з, 2Н), 7.82 (ά, 1Н), 7.52-7.70 (т, 5Н), 7.36-7.47 (т, 4Н), 7.26 (ΐ, 1Н).
ЬС-М8, т/ζ М-Н 337, М+Н, 339, Κί 2,99 мин.
- 33 017940
Пример 76. 2-[2-(2-Хлорфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид
0= 8=о νη2
104 мг, 23%.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3С\) δ м.д. 7.89 (άά, 1Н), 7.69-7.73 (т, 1Н), 7.56-7.61 (т, 1Н), 7.29-7.37 (т, 2Н), 7.19-7.28 (т, 3Н), 3.49-3.56 (т, 2Н), 3.17-3.24 (т, 2Н).
М8 т/ζ М+Н 375.
Пример 77. 2-[[(Е)-2-(4-Метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
О мг, 30%.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8.35 (8, 1Н), 7.89-8.02 (т, 1Н), 7.52-7.69 (т, 3Н), 7.41-7.52 (т, 2Н), 6.89-6.98 (т, 2Н), 6.73-6.86 (т, 2Н), 5.10 (8, 2Н), 3.79-3.94 (т, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 367.
Пример 78. 2-[[(Е)-2-(4-Хлорфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид
Р
О
164 мг, 45%.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3С^ δ м.д. 7.79 (άά, 1Н), 7.52-7.56 (т, 2Н), 7.49 (ά, 1Н), 7.37-7.42 (т, 2Н), 7.32 (άά, 1Н), 7.03 (ά, 1Н), 6.70 (άάά, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 389.
Пример 79. 2-(2-Фенилпропилсульфониламино)бензолсульфонамид
Смесь 2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)проп-1-енил]сульфониламино]бензолсульфонамида и 2-[2-(4хлорфенил)проп-2-енилсульфониламино]бензолсульфонамида (40 мг, 0,11 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и подвергали обработке в приборе Н-сиЬе (1 мл/мин, полный водород, 10% Ρά/С, 2 прогона). Полученный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7.93 (άάά, 1Н), 7.51-7.60 (т, 2Н), 7.18-7.34 (т, 6Н), 3.58-3.68 (т, 1Н), 3.45-3.57 (т, 2Н), 1.51 (ά, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 353.
Пример 80. 2-[[(Е)-2-(4-Хлорфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид
- 34 017940
147 мг, 89%.
'Н ЯМР (400 МГц, ίΌ3ί’Ν) δ м.д. 7.53-7.59 (т, 3Н), 7.48-7.52 (т, 1Н), 7.44-7.47 (т, 1Н), 7.40-7.44 (т, 2Н), 7.04 (δ, 1Н), 6.91-6.98 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 389.
Пример 81. 2-[[(Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
140 мг, 69%.
'Н ЯМР (400 МГц, ('ΙΜ'Ν) δ м.д. 7.88 (δδ, 1Н), 7.74 (δδ, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.60 (δδδ, 1Н), 7.40-7.45 (т, 2Н), 7.32 (δδδ, 1Н), 7.27 (δδδ, 1Н), 7.11 (δ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 405.
Пример 82. 2-[[(Е)-2-(4-Метилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
143 мг, 81%.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ('ΙΜ'Ν) δ м.д. 7.85 (δδ, 1Н), 7.67 (δδ, 1Н), 7.58 (δ, 1Н), 7.56 (δδδ, 1Н), 7.41-7.47 (т, 2Н), 7.18-7.26 (т, 3Н), 7.00 (δ, 1Н), 2.34 (8, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 351.
Пример 83. 2-[[(Е)-2-(2-Метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
О η2ν // /А / О
/ о
оЛ~Х_
о ч //
158 мг, 86%.
'Н ЯМР (400 МГц, ('ΙΜ'Ν) δ м.д. 7.86 (δδ, 1Н), 7.73 (δ, 1Н), 7.68 (δδ, 1Н), 7.57 (δδδ, 1Н), 7.48 (δδ, 1Н), 7.42 (δδδ, 1Н), 7.23 (δδδ, 1Н), 7.21 (δ, 1Н), 7.03 (δ, 1Н), 6.97 (ΐδ, 1Н), 3.87 (8, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 367.
Пример 84. 2-[[(Е)-2-Нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
111 мг, 57%.
'Н ЯМР (400 МГц, (ΌΧ'Ν) δ м.д. 8.05-8.09 (т, 1Н), 7.87-7.93 (т, 3Н), 7.86 (δδ, 1Н), 7.77 (δ, 1Н), 7.72 (δδ, 1Н), 7.66 (δδ, 1Н), 7.53-7.61 (т, 3Н), 7.22 (δδδ, 1Н), 7.18 (δ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 387.
Пример 85. 2-[2-(4-Хлорфенил)этилсульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид
- 35 017940
2-[[(Е)-2-(4-Хлорфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид (120 мг, 0,31 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл) и обрабатывали в приборе Н-сиЬе (1 мл/мин, полный водород, 10% Рб/С). Полученный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, (Ί)3ΓΝ) δ м.д. 7.92 (бб, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 7.25-7.31 (т, 2Н), 7.16-7.24 (т, 2Н), 6.98 (ббб, 1Н), 3.54-3.61 (т, 2Н), 3.07-3.13 (т, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 391.
Пример 86. 2-[[(Е)-2-(4-Хлорфенил)проп-1-енил]сульфониламино]бензолсульфонамид
Сульфурилхлорид (60 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому безводному ОМЕ (4,6 мл), охлажденному до 0°С, под азотом. После завершения добавления смесь нагревали до КТ и перемешивали еще в течение 0,5 ч. Затем медленно добавляли 4-хлор-а-метилстирол (0,25 моль) и реакционную смесь обрабатывали в течение ночи при 45°С. Реакционную смесь охлаждали и затем выливали на измельченный лед и затем экстрагировали Е12О, промывали рассолом и сушили над №28О4. После удаления растворителя остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, элюенты: этилацетат/гептан) с получением смеси 2-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-сульфонилхлорида и 2-(4-хлорфенил)проп1-ен-1-сульфонилхлорида (2,17 г, 29%) в виде белого твердого вещества.
Затем получали указанное в заголовке соединение (72 мг, 14%) и соединение из примера 87, используя общий способ, описанный в примере 72.
1Н ЯМР (400 МГц, (Ί)3ΓΝ) δ м.д. 7.87 (ббб, 1Н), 7.65 (ббб, 1Н), 7.56 (ббб, 1Н), 7.36-7.45 (т, 4Н), 7.23 (ббб, 1Н), 6.73 (ς, 1Н), 2-45 (б, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 385.
Пример 87. 2-[2-(4-Хлорфенил)проп-2-енилсульфониламино]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (26 мг, 5%) получали из синтеза в примере 86.
1Н ЯМР (400 МГц, ΓΟ;ΓΝ) δ м.д. 7.84 (ббб, 1Н), 7.66 (бб, 1Н), 7.58 (ббб, 1Н), 7.39-7.43 (т, 2Н), 7.277.31 (т, 2Н), 7.24 (ббб, 1Н), 5.70 (к, 1Н), 5.39 (к, 1Н), 4.50 (б, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 385.
Пример 88. 2-Фтор-6-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 38%.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ м.д. 9.88 (к, 1Н), 8.27 (к, 1Н), 8.16 (к, 2Н), 7.90-7.98 (т, 3Н), 7.6 (б, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.53-7.65 (т, 4Н), 7.44 (б, 1Н), 7.10 (1, 1Н).
- 36 017940
М8 т/ζ М-Н 405.
Пример 89. 2-Фтор-6-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
Р
мг, 41%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.85 (Ьг. 8., 1Н), 8.14 (Ьг. 8., 2Н), 7.95 (б, 1Н), 7.82 (б, 1Н), 7.537.77 (т, 5Н), 7.37 (б, 1Н), 7.16 (ί, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 423.
Пример 90. 2-Фтор-6-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 40%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.85 (Ьг. 8., 1Н), 8.15 (8, 2Н), 7.95 (б, 2Н), 7.79 (б, 2Н), 7.76 (б,
1Н), 7.52-7.69 (т, 2Н), 7.41 (б, 1Н), 7.13 (ί, 1Н). М8 т/ζ М-Н 423.
Пример 91. 2-[[(Е)-2-(4-Бромфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамид
О мг, 36%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.83 (8, 1Н), 8.15 (8, 2Н), 7.55-7.71 (т, 6Н), 7.51 (б, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.11 (ί, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 433/435.
Пример 92. 4-Фтор-2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
Г
мг, 37%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.26 (Ьг. 8., 1Н), 8.25 (8, 1Н), 7.75-8.00 (т, 8Н), 7.52-7.67 (т, 3Н), 7.42 (бб, 1Н), 7.02-7.20 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 405.
Пример 93. 4-Фтор-2-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 19%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.33 (Ьг. 8., 1Н), 7.93 (б, 1Н), 7.82-7.92 (т, 1Н), 7.81 (б, 2Н), 7.627.77 (т, 4Н), 7.49-7.59 (т, 1Н), 7.34 (б, 1Н), 7.10-7.22 (т, 1Н).
- 37 017940
Μ8 т/ζ Μ-Н 423.
Пример 94. 4-Фтор-2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
Р
мг, 27%.
Ε8Μ8: т/ζ [Μ-1] 423, [Μ+1] 425, Κί 0,96 мин согласно общей Μ8 процедуре, описанной для примеров 23-43.
Пример 95. 2-[[(Е)-2-(4-Бромфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамид ρ
О мг, 30%.
1НЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ м.д. 9.23 (Ьг. 8., 1Н), 7.77-7.94 (т, 3Н), 7.59-7.73 (т, 5Н), 7.52 (б, 1Н), 7.37 (б, 1Н), 7.01-7.22 (т, 1Н).
Μ8 т/ζ Μ-Н 433/435.
Пример 96. 5-Метил-2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 49%.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ м.д. 9.04 (8, 1Н), 8.19 (8, 1Н), 7.89-7.96 (т, 3Н), 7.77 (б, 1Н), 7.76 (8, 2Н), 7.67 (б, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 7.53-7.61 (т, 3Н), 7.48 (б, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 2.27 (8, 3Н).
Μ8 т/ζ Μ-Н 401.
Пример 97. 5-Метил-2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 50%.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ м.д. 9.06 (8, 1Н), 7.87 (б, 2Н), 7.77 (б, 2Н), 7.73 (8, 2Н), 7.65 (8, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.48-7.56 (т, 2Н), 7.40 (б, 1Н), 2.28 (8, 3н).
Μ8 т/ζ Μ-Н 419.
Пример 98. 2-[[(Е)-2-(4-Бромфенил)этенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид
О мг, 46%.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ м.д. 9.01 (8, 1Н), 7.74 (8, 2Н), 7.64 (8, 1Н), 7.57-7.63 (т, 4Н), 7.51 (б, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 2.29 (з, 3Н).
Μ8 т/ζ Μ-Н 429/431.
Пример 99. 5-Фтор-2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
- 38 017940
мг, 41%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-бб) δ м.д. 9.06 (8, 1Н), 8.19 (8, 1Н), 7.88-7.99 (т, 5Н), 7.78 (б, 1Н), 7.43-7.72 (т, 7Н).
М8 т/ζ М-Н 405.
Пример 100. 5-Фтор-2-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
Р
мг, 36%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.15 (Ьг. 8., 1Н), 7.90 (б, 1Н), 7.86 (Ьг. 8., 2Н), 7.80 (б, 1Н), 7.73 (1, 1Н), 7.58-7.68 (т, 3Н), 7.49-7.57 (т, 2Н), 7.42 (б, 1н).
М8 т/ζ М-Н 423.
Пример 101. 5-Фтор-2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 37%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.11 (Ьг. 8., 1Н), 7.83-7.95 (т, 4Н), 7.74-7.81 (т, 2Н), 7.45-7.69 (т, 5Н).
М8 т/ζ М-Н 423.
Пример 102. 2-[[(Е)-2-(4-Бромфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамид
О мг, 36%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.04 (8, 1Н), 7.89 (Ьг. 8., 2Н), 7.58-7.68 (т, 6Н), 7.48 (б, 1Н), 7.447.53 (т, 1Н), 7.40 (б, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 433/435.
Пример 103. 2-[[(Е)-2-(2,6-Дифторфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 24%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.11 (8, 1Н), 7.84 (б, 1Н), 7.78 (Ьг. 8., 2Н), 7.59-7.64 (т, 2Н), 7.517.59 (т, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.28-7.35 (т, 1Н), 7.18-7.26 (т, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 373.
Пример 104. 2-[[(Е)-2-[2-(Трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
- 39 017940
мг, 38%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бв) δ м.д. 9.19 (Ьг. 8., 1Н), 7.89 (б, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.76-7.82 (т, 3Н), 7.73 (1, 1Н), 7.56-7.67 (т, 4н), 7.49 (б, 1Н), 7.28-7.35 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 405.
Пример 105. 2-[[(Е)-2-[4-(Трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 43%.
Е8М8: т/ζ [М-1] 405, [М+1] 407, К£ 1,00 мин согласно общей М8 процедуре для примеров 23-43. Пример 106. 2-[[(Е)-2-(4-Бромфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 43%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ м.д. 9.12 (8, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.81 (8, 2Н), 7.53-7.64 (т, 7Н), 7.45 (б, 1Н), 7.27 (1, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 415/417.
Пример 107. 2-[(Е)-2-(4-Бромфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид
К раствору (Е)-2-(2-(4-бромфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида (0,063 г, 0,15 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоногидразид (1,676 г, 9,00 ммоль) и ацетат натрия (0,738 г, 9,00 ммоль) (1. Огд. СИет. 2006, 5870). Смесь нагревали с обратным холодильником под аргоном в течение ночи, гасили водой (5 мл) и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы экстрагировали 1М НС1, промывали водой, рассолом и затем удаляли органический растворитель. Фазу рассола затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический растворитель затем удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ м.д. 8.94 (8, 1Н), 7.79-7.94 (т, 3Н), 7.56-7.72 (т, 2Н), 7.39-7.50 (т, 2Н), 7.26-7.38 (т, 1Н), 7.15-7.24 (т, 2Н), 3.53-3.67 (т, 2Н), 2.90-3.02 (т, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 417/419.
Пример 108. 2-[2-(4-Хлорфенил)пропилсульфониламино]бензолсульфонамид
Смесь (Е)-2-(2-(4-хлорфенил)проп-1-енилсульфонамидо)бензолсульфонамида и 2-[2-(4-хлорфенил)
- 40 017940 проп-2-енилсульфониламино]бензолсульфонамида (100 мг, 0,26 ммоль) растворяли в ЕЮАс в шприце объемом 5 мл. Раствор фильтровали и инъецировали в прибор Н-сиЬе (1 мл/мин, полный водород, 10% Рб/С). Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и сырое вещество очищали посредством препаративной НРБС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 56%).
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 8.20 (в, 1Н), 7.94 (бб, 1Н), 7.48-7.62 (т, 2Н), 7.21-7.32 (т, 3Н), 7.087.18 (т, 2Н), 5.07 (в, 2Н), 3.53-3.64 (т, 1Н), 3.42-3.54 (т, 2Н), 1.48 (б, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 387.
Пример 109. 2-[2-(2-Метоксифенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамид
(Е)-2-(2-(2-Метоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид (94 мг, 0,26 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) в шприце объемом 5 мл. Раствор инъецировали в прибор Н-сиЬе (1 мл/мин, полный водород; 10% Рб/С). Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и сырое вещество очищали посредством препаративной НРБС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 73%).
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 8.28 (в, 1Н), 7.98 (бб, 1Н), 7.66 (бб, 1Н), 7.56-7.62 (т, 1Н), 7.27-7.32 (т, 1Н), 7.21-7.27 (т, 1Н), 7.16 (бб, 1Н), 6.90 (М, 1Н), 6.84 (бб, 1Н), 5.23 (в, 2Н), 3.75 (в, 3Н), 3.53-3.63 (т, 2Н), 3.15-3.25 (т, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 369.
Пример 110. 2-(2-Нафталин-2-илэтилсульфониламино)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (45 мг, 50%) синтезировали, используя общий способ, описанный для примера 108.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)3С\) δ м.д. 7.85 (бб, 1Н), 7.66-7.76 (т, 4Н), 7.63 (в, 1Н), 7.50 (ббб, 1Н), 7.307.39 (т, 2Н), 7.28 (бб, 1Н), 7.17 (ббб, 1Н), 3.54-3.64 (т, 2Н), 3.12-3.23 (т, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 389.
Пример 111. 4-Фтор-2-(2-нафталин-2-илэтилсульфониламино)бензолсульфонамид
Р
Указанное в заголовке соединение (13 мг, 27%) синтезировали, используя общий способ, описанный для примера 70.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)3С\) δ м.д. 7.89 (бб, 1Н), 7.67-7.77 (т, 3Н), 7.66 (в, 1Н), 7.48 (бб, 1Н), 7.277.40 (т, 3Н), 6.92 (ббб, 1Н), 3.64-3.73 (т, 2Н), 3.14-3.27 (т, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 407.
Пример 112. 2-[(4-Хлорфенил)метилсульфониламино]бензолсульфонамид
- 41 017940
Указанное в заголовке соединение (89 мг, 49%) синтезировали, используя общий способ, описанный для примера 72.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΝ) δ м.д. 7.86-7.90 (т, 1Н), 7.51-7.56 (т, 2Н), 7.29-7.36 (т, 4Н), 7.24-7.28 (т, 1Н), 4.57 (8, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 359.
Пример 113. 2-[[3-(2,3-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль) добавляли к раствору 2,3-дихлорфенилбороновой кислоты (57 мг, 0,30 ммоль) и 2-[(3-бромфенил)сульфониламино]бензолсульфонамида (97 мг, 0,25 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ под аргоном в течение 15 мин, после чего добавляли 2М Иа2СО3 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С, фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 53%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-а6) δ м.д. 7.97-8.01 (т, 2Н), 7.80-7.89 (т, 1Н), 7.60-7.74 (т, 4Н), 7.47-7.52 (т, 2Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.15 (ΐ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 455/457/459.
а) 2-[(3-Бромфенил)сульфониламино]бензолсульфонамид.
3-Бромбензолсульфонилхлорид (8,34 мл, 57,9 ммоль) добавляли к раствору 2-аминобензолсульфонамида (9,965 г, 57,9 ммоль), растворенного в пиридине (90 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, после чего растворитель удаляли под вакуумом. Реакционную смесь добавляли к воде и продукт экстрагировали три раза ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали с получением темно-желтого масла. Это масло растворяли в ЕЮАс и осаждали посредством добавления гептана. Твердое вещество окончательно перекристаллизовывали из ЕЮН с получением указанного в заголовке соединения (10,784 г, 48%) в виде бе лого твердого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ м.д. 9.39 (Ьг. 8., 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.84-7.91 (т, 2Н), 7.80 (άά, 1Н), 7.76 (8, 2Н), 7.51-7.58 (т, 2Н), 7.49 (άά, 1Н), 7.27 (ΐ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 389/391.
Соединения из примеров 114-121 получали, используя общий способ, описанный для примера 113. Пример 114. 2-[[3-(3,5-Дифторфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 31%.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΝ) δ м.д. 8.07-8.11 (т, 1Н), 7.82-7.89 (т, 2Н), 7.73 (άά, 1Н), 7.65-7.68 (т, 1Н), 7.55-7.61 (т, 3Н), 7.48-7.53 (т, 1Н), 7.40-7.46 (т, 3Н), 7.22-7.28 (т, 1Н), 7.04-7.11 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 423.
Пример 115. 3-(5-Хлор-2-метоксифенил)-№(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 32%
- 42 017940 ' Н ЯМР (400 МГц, С1);С\) δ м.д. 7.96-8.00 (т, 1Н), 7.81 (ббб, 1Н), 7.74 (бб, 1Н), 7.68 (ббб, 1Н), 7.65 (бб, 1Н), 7.51 (άί, 1Н), 7.45 (ббб, 1Н), 7.28 (бб, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.06-7.12 (т, 1Н), 7.04 (б, 1Н), 1.85 (8, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 451.
Пример 116. 2-[[3-(3-Цианофенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 46%.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8.25 (ί, 1Н), 8.07-8.09 (т, 1Н), 8.03 (ббб, 1Н), 7.97-8.01 (т, 2Н), 7.80-7.85 (т, 2Н), 7.77 (бб, 1Н), 7.65-7.74 (т, 2Н), 7.53 (ббб, 1Н), 7.16 (ббб, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 412.
Пример 117. 2-[[3-(4-Цианофенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 42%.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8.24-8.25 (т, 1Н), 7.96-8.03 (т, 2Н), 7.86-7.92 (т, 4Н), 7.83 (бб, 1Н), 7.77 (бб, 1Н), 7.70 (ί, 1Н), 7.53 (ббб, 1Н), 7.13-7.20 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 412.
Пример 118. 3-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 17%.
' Н ЯМР (400 МГц, С1);01)) δ м.д. 8.25 (8, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 7.82 (б, 1Н), 7.68-7.77 (т, 2Н), 7.55 (ί, 1Н), 7.49 (ί, 1Н), 7.18 (ί, 1Н), 4.04 (8, 3Н), 4.03 (8, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 449.
Пример 119. 2-[[3-(3-Фурил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 72%.
'|| ЯМР (400 МГц, ацетон-б6) δ м.д. 8.09-8.17 (т, 2Н), 7.78-7.89 (т, 3Н), 7.72 (бб, 1Н), 7.67 (ί, 1Н), 7.57 1Н), 7.52 (ббб, 1Н), 7.16 (ббб, 1Н), 6.94 (бб, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 377.
- 43 017940
Пример 120. 2-[[3-(1 Н-Индол-5 -ил)фенил] сульф ониламино] бензолсульф онамид
мг, 73%.
'И ЯМР (400 МГц, СВ30В) δ м.д. 8.10 (ΐ, 1Н), 7.77-7.88 (т, 3Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.71 (ά, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.47 (ά, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.33 (άά, 1Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.14 (ΐ, 1Н), 6.52 (άά, 1Н).
Μ8 т/ζ М-Н 426.
Пример 121. 2-[[3-[3-(Трифторметокси)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 55%.
'Н ЯМР (400 МГц, СВ30В) δ м.д. 8.06 (ΐ, 1Н), 7.89 (άά, 1Н), 7.79-7.85 (т, 2Н), 7.74 (ά, 1Н), 7.42-7.62 (т, 5Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.15 (ΐ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 471.
Пример 122. Х-(2-Сульфамоилфенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамид
Индан-5-сульфонилхлорид (43 мг, 0,2 ммоль) добавляли к исходному раствору в пиридине 1,34М 2аминобензолсульфонамида (0,150 мл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи, после чего растворитель удаляли под вакуумом. Сырую смесь растворяли в ΏΜ80 и очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
М8 т/ζ М-Н 351. КТ 0,91 мин (см. систему выше в разделе Общая процедура для примеров 23-43). Соединения из примеров 123-131 получали, используя общий способ, описанный для примера 122. Пример 123. 7-Метил-Х-(2-сульфамоилфенил)-10-окса-7-азабицикло[4.4.0]дека-1,3,5-триен-3сульфонамид
мг, 41%.
'И ЯМР (400 МГц, ΏΜ80-ά6) δ м.д. 9.14 (з, 1Н), 7.82 (з, 2Н), 7.77 (ά, 1Н), 7.45-7.56 (т, 2Н), 7.18 (άάά, 1Н), 7.14 (άά, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 6.77 (ά, 1Н), 4.20-4.28 (т, 4Н), 2.82 (з, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 382.
- 44 017940
Пример 124. 2-(3,4-Дихлорфенил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 30%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ м.д. 9.40 (Ьг. к., 1Н), 7.90-8.05 (т, 5Н), 7.76-7.86 (т, 3Н), 7.74 (к, 2Н), 7.54 (Ьг. к., 2Н), 7.16-7.28 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 455.
Пример 125. 2-[[4-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]оксифенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 66%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ м.д. 9.40 (Ьг. к., 1Н), 8.62 (6, 1Н), 8.53-8.55 (т, 1Н), 8.02 (6, 2Н), 7.83 (Ьг. к., 3Н), 7.53-7.60 (т, 2Н), 7.48 (6, 2Н), 7.22-7.32 (т, 1Н). М8 т/ζ М-Н 506.
Пример 126. А-(2-Сульфамоилфенил)тетралин-2-сульфонамид
мг, 65%.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ м.д. 9.28 (к, 1Н), 7.82 (к, 2Н), 7.77 (6, 1Н), 7.65 (к, 1Н), 7.60 (66, 1Н), 7.47-7.52 (т, 2Н), 7.24 (6, 1Н), 7.16-7.22 (т, 1Н), 2.72-2.77 (т, 4Н), 1.68-1.73 (т, 4Н).
М8 т/ζ М-Н 365.
Пример 127. 4-Фенилметокси-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 54%.
М8 т/ζ М-Н 417. НЕ 1,1 мин (см. систему выше в разделе Общая процедура для примеров 23-43). Пример 128. 2-[(4-Циклогексилфенил)сульфониламино]бензолсульфонамид
- 45 017940
мг, 57%.
М8 т/ζ М-Н 393. КГ 1,12 мин (см. систему выше в разделе Общая процедура для примеров 2343).
Пример 129. 3-Фенил-И-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 46%.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-Й6) δ м.д. 9.36 (Ьг. 8., 1Н), 8.12 (з, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 7.89 (ά, 1Н), 7.81 (Ьг. з., 2Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.63-7.70 (т, 3Н), 7.47-7.60 (т, 4Н), 7.39-7.45 (т, 1Н), 7.19-7.27 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 387.
Пример 130. (2-Сульфамоилфенил)амид сульфоновой кислоты
5-(1 -метил-5-трифторметил-1 Н-пиразол-3 -ил)тиофен-2-
мг, 53%.
М8 т/ζ М-Н 465. Κί 0,41 мин (см. систему выше в разделе Общая процедура для примеров 23-43). Пример 131. И-(2-Сульфамоилфенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
О
мг, 22%.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6) δ м.д. 9.48 (Ьг. 8., 1Н), 8.07 (ά, 2Н), 7.92-8.02 (т, 2Н), 7.67-7.85 (т, 3Н), 7.47-7.60 (т, 2Н), 7.22-7.35 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 379.
Пример 132. 2-[[3-(2,5-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоль) добавляли к 2,5-дихлорфенилбороновой кислоте (57 мг, 0,30 ммоль) в ЭМР (0,25 мл) и исходном растворе в ЭМР 0,5М 2-[(3бромфенил)сульфониламино]бензолсульфонамида (0,5 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемеши
- 46 017940 вали при КТ под аргоном в течение 15 мин, после чего добавляли 2М №2СО3 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С, фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 13%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) δ м.д. 9.37 (Ъг. з., 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 7.91 (з, 1Н), 7.65-7.86 (т, 5Н), 7.62 (ά, 1Н), 7.50-7.59 (т, 3Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.25 (ΐ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 455.
Соединения из примеров 133-143 получали, используя общий способ, описанный для примера 132. Пример 133. 3 -Дибензофуран-4-ил-М(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 32%.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) δ м.д. 9.45 (Ъг. з., 1Н), 8.43 (з, 1Н), 8.20-8.27 (т, 3Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.767.87 (т, 4Н), 7.70-7.75 (т, 2Н), 7.64 (ά, 1Н), 7.52-7.60 (т, 3Н), 7.46 (ΐ, 1Н), 7.24 (ΐ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 477.
Пример 134. 2-[[3-[4-(Трифторметил)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 32%.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\-18О-(.16) δ м.д. 9.37 (Ъг. з., 1Н), 8.20 (з, 1Н), 8.03 (ά, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 7.85 (ά, 2Н), 7.75-7.82 (т, 3Н), 7.71 (ΐ, 1Н), 7.50-7.62 (т, 2Н), 7.24 (ΐ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 455.
Пример 135. 3-(3-Метоксифенил)-М(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 34%.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) δ м.д. 9.35 (з, 1Н), 8.12 (з, 1Н), 7.96 (ά, 1Н), 7.89 (ά, 1Н), 7.81 (з, 2Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.51-7.69 (т, 3Н), 7.40 (ΐ, 1Н), 7.16-7.26 (т, 3Н), 6.99 (άά, 1Н), 3.83 (з, 3Н).
М8 т/ζ М-Н 417.
Пример 136. 3-Бензофуран-2-ил-№(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 24%.
- 47 017940 'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ м.д. 9.42 (Ьг.8., 1Н), 8.38 (8, 1Н), 8.19 (б, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 7.75-7.84 (т, 3Н), 7.65-7.74 (т, 3Н), 7.51-7.65 (т, 3Н), 7.37 (1, 1Н), 7.29 (1, 1Н), 7.20-7.27 (т, 1Н).
Μ8 т/ζ Μ-Н 427.
Пример 137. 2-[[3 -(2,3-Дигидробензофуран-5 -ил)фенил] сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 39%.
'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ м.д. 9.35 (8, 1Н), 8.06 (8, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 7.81 (Ьг. 8., 2Н), 7.78 (б, 1Н), 7.52-7.66 (т, 5Н), 7.39 (бб, 1Н), 7.23 (1, 1Н), 6.86 (б, 1Н), 4.58 (1, 2Н), 3.23 (1, 2Н).
Μ8 т/ζ Μ-Н 429.
Пример 138. 3-(6-Метоксипиридин-3 -ил)-А(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 30%.
'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ м.д. 9.35 (Ьг. 8., 1Н), 8.48 (б, 1Н), 8.13 (Ьг. 8., 1Н), 8.01 (бб, 1Н), 7.95 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.82 (Ьг. 8., 2Н), 7.77 (б, 1Н), 7.66 (1, 1Н), 7.50-7.61 (т, 2Н), 7.23 (1, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 3.91 (8, 3Н).
Μ8 т/ζ Μ-Н 418.
Пример 139. 2-[[3-(2,4-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 19%.
Μ8 т/ζ Μ-Н 455. Κί 0,55 мин (см. систему выше в разделе Общая процедура для примеров 23-43). Пример 140. 3-(1-Метилиндол-2-ил)-А(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 16%.
'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ м.д. 9.38 (Ьг. 8., 1Н), 7.99 (8, 1Н), 7.92 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.77-7.83 (т, 3Н), 7.71 (1, 1Н), 7.58 (б, 1Н), 7.54-7.65 (т, 2Н), 7.50 (б, 1Н), 7.26 (1, 1Н), 7.21 (1, 1Н), 7.08 (1, 1Н), 6.62 (8, 1Н), 3.64 (8, 3Н).
Μ8 т/ζ Μ-Н 440.
Пример 141. 2-[[3-[3 -(Трифторметил)фенил] фенил] сульфониламино] бензолсульфонамид
- 48 017940
мг, 36%.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-с1„) δ м.д. 9.35 (Ьг. 8., 1Н), 8.19 (8, 1Н), 8.04 (б, 1Н), 7.90-8.00 (т, 3Н), 7.657.83 (т, 6Н), 7.57-7.63 (т, 1Н), 7.53 (1, 1Н), 7.23 (1, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 455.
Пример 142. 4-Бензофуран-2-ил-Х-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 12%.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-с1„) δ м.д. 9.39 (Ьг. 8., 1Н), 8.09 (б, 2Н), 8.00 (б, 2Н), 7.75-7.84 (т, 3Н), 7.71 (б, 1Н), 7.62-7.67 (т, 2Н), 7.55 (Ьг. 8., 2Н), 7.37 (1, 1Н), 7.29 (1, 1Н), 7.21-7.26 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 427.
Пример 143. 2-[[3-(2,4-Дифторфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 11%.
М8 т/ζ М-Н 423. К£ 0,59 мин (см. систему выше в разделе Общая процедура для примеров 23-43). Пример 144. 5-Бром-2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
2-Амино-5-бромбензолсульфонамид (0,60 г, 2,39 ммоль) растворяли в пиридине (6 мл) и добавляли 3-(3,4-дихлорфенил)фенилсульфонилхлорид (0,82 г, 2,51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, выход 55%).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-с1„) δ м.д. 9.35 (Ьг. 8., 1Н), 8.19 (1, 1Н), 8.03 (б, 1Н), 7.97 (б, 1Н), 7.92 (8, 2Н), 7.85-7.91 (т, 2Н), 7.77 (б, 1Н), 7.65-7.76 (т, 3Н), 7.54 (б, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 533, 535, 537.
Пример 145. 2-[[3-(3,4-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-фенилбензолсульфонамид
- 49 017940
5-Бром-2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид (70 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ЭМЕ (700 мкл), затем добавляли фенилбороновую кислоту (20 мг, 0,16 ммоль) с последующим добавлением 2М раствора карбоната натрия (260 мкл). Смесь помещали в условия вакуум/аргон (х3), добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (8 мг, 0,05 мол.%) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в течение ночи.
Охлажденную реакционную смесь фильтровали и затем очищали посредством препаративной НРБС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 32%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ м.д. 8.07 (б, 1Н), 8.04 (ΐ, 1Н), 7.91 (ббб, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 7.81 (ббб, 1Н), 7.76-7.79 (т, 1Н), 7.72 (б, 1Н), 7.59 (б, 1Н), 7.53-7.58 (т, 3Н), 7.48 (бб, 1Н), 7.38-7.44 (т, 2Н), 7.31-7.36 (т, 1Н);
М8 т/ζ М-Н 531, 533.
Пример 146. 2,3-Дифтор-№(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
2-Аминобензолсульфонамид (26 мг, 0,15 ммоль) растворяли в пиридине (1 мл) и добавляли 2,3дифторфенилсульфонилхлорид (19 мкл, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной НРЙС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 58%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ м.д. 6.77-6.85 (т, 1Н) 7.12-7.27 (т, 2Н) 7.31-7.45 (т, 2Н) 7.64-7.78 (т, 2Н);
М8 т/ζ М-Н 347.
Пример 147. 2,3-Дифтор-№(4-фтор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
2-Амино-5-фторбензолсульфонамид (29 мг, 0,15 ммоль) растворяли в пиридине (1 мл) и добавляли 2,3-дифторфенилсульфонилхлорид (19 мкл, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной НРБС (колонка ХТегга М8 С 8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 46%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ м.д. 6.98-7.07 (т, 1Н) 7.12-7.22 (т, 1Н) 7.30-7.41 (т, 1Н) 7.42-7.49 (т, 2Н) 7.63-7.71 (т, 1Н);
М8 т/ζ М-Н 364.
Пример 148. 3-Хлор-2-фтор-№(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
- 50 017940
2-Аминобензолсульфонамид (54 мг, 0,31 ммоль) и 3-хлор-2-фторбензолсульфонилхлорид (47 мг, 0,21 ммоль) растворяли в пиридине (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством НРЬС с получением продукта (15 мг, 19%).
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.72 (Ьг. 8., 1Н), 7.90 (ί, 1Н), 7.78-7.86 (т, 2Н), 7.73 (Ьг. 8., 2Н), 7.51-7.58 (т, 1Н), 7.46-7.51 (т, 1Н), 7.39 (ί, 1Н), 7.26-7.34 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 363.
Пример 149. 23-Дихлор-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (56%) синтезировали, используя общий способ, описанный для примера 148.
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.88 (Ьг. 8., 1Н), 8.19 (б, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.80-7.92 (т, 3Н), 7.63 (ί, 1Н), 7.48 (ί, 1Н), 7.31 (б, 1Н), 7.24 (ί, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 379, 381.
Пример 150. 2-[[3-(3,4-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид
К раствору 2-(3-бромбензолсульфониламино)-5-метилбензолсульфонамида (1,50 г, 3,70 ммоль), 3,4дихлорбензолбороновой кислоты (0,84 г, 4,44 ммоль), трициклогексилфосфина (0,45 г, 1,60 ммоль) и фосфата калия (3 г, 14,15 ммоль) в ОМЕ (10 мл) добавляли Рб(ОАс)2 (0,17 г, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч, разбавляли 1н. НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан (1:3), с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 51%).
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.23 (8, 1Н), 8.15 (8, 1Н), 8.02 (б, 1Н), 7.95 (б, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 7.78-7.72 (т, 3Н), 7.70-7.65 (т, 2Н), 7.60 (б, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.36 (б, 1Н), 2.22 (8, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 468,91 и 470,86 (С1 изотопы).
а) 2-(3-Бромбензолсульфониламино)-5-метилбензолсульфонамид.
К раствору 2-амино-5-метилбензолсульфонамида (пример 45а) (6,0 г, 32,3 ммоль) в пиридине (20 мл) порциями при 0°С добавляли 3-бромбензолсульфонилхлорид (8,24 г, 32,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 ч. Пиридин удаляли под вакуумом при 35°С и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали водной 1н. НС1, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан (1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (8 г, 63%).
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 9.31 (8, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 7.89-7.81 (т, 2Н), 7.70 (8, 2Н), 7.61 (8, 1Н), 7.58-7.50 (т, 1Н), 7.41-7.34 (т, 2Н), 2.22 (8, 3Н);
- 51 017940
Е8М8: т/ζ [М-1] 402,93 и 404,95 (Вг изотопы).
Пример 151. 4-[[3-(3,4-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-3-сульфамоилбензамид
2-[[3-(3,4-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид (пример 150) (0,5 г, 1,06 ммоль) растворяли в 1н. №ОН (50 мл). Добавляли КМпО4 (1 г, 6,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч, охлаждали до КТ и фильтровали через целит. Фильтрат обрабатывали бисульфитом натрия (3 г) до получения бесцветного раствора. Реакционную смесь затем подкисляли до рН 3 посредством добавления 3н. НС1. Полученный белый осадок отфильтровывали и промывали водой с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 4-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-3-сульфамоилбензойной кислоты (0,20 г, 0,39 ммоль) в ЭМГ (5 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,06 г, 0,39 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем добавляли водный раствор аммония (30%, 2 мл) и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. рН реакционной смеси затем доводили до рН 5, используя 6н. НС1, и полученный белый осадок собирали фильтрованием. Сырой продукт очищали посредством препаративной НРЬС с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 7%).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ацетон-О6): δ м.д. 9.47 (Ьг, 1Н), 8.38 (4, 1Н), 8.27 (з, 1Н), 8.08-8.00 (т, 3Н), 7.93 (з, 1Н), 7.82 (4, 1Н), 7.74-7.70 (т, 3Н), 7.65 (з, 1Н), 7.26 (з, 2Н), 6.79 (з, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 499,72.
Пример 152. 5-Метил-2-[[3-[3-(трифторметокси)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
к раствору 2-(3-бромбензолсульфониламино)-5-метилР4(ОАс)2 (44 мг, 0,19 ммоль) добавляли бензолсульфонамида (пример 150а) (0,40 г, 0,98 ммоль), 3-(трифторметокси)бензолбороновой кислоты (0,61 г, 2,96 ммоль), трициклогексилфосфина (82 мг, 0,29 ммоль) и фосфата калия (0,42 г, 1,19 ммоль) в толуоле (10 мл). Добавляли несколько капель воды и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли 1н. НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан (1:3), с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 30%).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46): δ м.д. 9.25 (з, 1Н), 8.10 (з, 1Н), 7.98 (4, 1Н), 7.87 (4, 1Н), 7.54-7.81 (т, 7Н), 7.49 (4, 1Н) 7.42 (4, 1Н), 7.34 (4, 1Н), 2.23 (з, 3Н);
19Г ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46): δ м.д. -57,12;
Е8М8:т^ 484,79 [М-1].
Пример 153. 2-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-5-гидроксиметилбензолсульфонамид
Алюмогидрид лития (1М в ТНГ, 6,6 мл, 6,6 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому рас- 52 017940 твору этилового эфира 4-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-3-сульфамоилбензойной кислоты (600 мг, 1,32 ммоль) в сухом ТНЕ (15 мл) при -10°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и гасили добавлением воды, а затем 1н. НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали водой и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали посредством препаративной НРЬС с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 11%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-О6): δ м.д. 9.86 (Ьг. 8., 1Н), 8.10-8.30 (т, 1Н), 7.99 (δ, 1Н), 7.84 (т, 3Н), 7.62 (δδ, 1Н), 7.39 (δ, 1Н), 7.28 (δ, 1Н), 4.44 (8, 2Н), 1.84-2.22 (т, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 408,79 и 410,75 (С1 изотопы).
a) Этиловый эфир 4-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-3-сульфамоилбензойной кислоты.
Раствор 4-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-3-сульфамоилбензойной кислоты (1,3 г, 3,05 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при КТ и добавляли несколько капель тионилхлорида. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч, охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан (1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 100%).
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ м.д. 8.41 (δ, 1Н), 8.19-8.31 (т, 1Н), 8.00-8.17 (т, 4Н), 7.66 (δδ, 1Н), 7.48 (δ, 1Н), 4.30 (ς, 2Н), 1.29 (1, 3Н).
b) 4-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-3-сульфамоилбензойная кислота.
2-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-5-метилбензолсульфонамид (пример 154) (186,1 мг, 0,7 ммоль) растворяли в 1н. №ОН (2 мл) и воде (10 мл). Добавляли КМпО4 (0,24 г, 1,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, охлаждали до КТ и фильтровали через целит. Фильтрат обрабатывали бисульфитом натрия до получения бесцветного раствора и смесь затем подкисляли до рН 3 посредством добавления 3н. НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством препаративной НРЬС с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 62%).
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06): δ м.д. 8.41 (δ, 1Н), 8.24 (δ, 1Н), 7.93-8.11 (т, 4Н), 7.66 (δδ, 1Н), 7.45 (δ, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М-1]: 422,72 и 424,67.
Пример 154. 2-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-5-метилбензолсульфонамид
С1
К раствору 2-амино-5-метилбензолсульфонамида (1,86 г, 1 ммоль) в пиридине (20 мл) при 0°С добавляли 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорид (3,0 г, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Пиридин удаляли под вакуумом и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали водной 1н. НС1, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан (1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 60%).
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06): δ м.д. 9.77 (Ьг. 8., 1Н), 8.02-8.25 (т, 1Н), 7.95 (δδ, 1Н), 7.77 (8, 2Н), 7.47-7.73 (т, 2Н), 7.04-7.36 (т, 2Н), 2.23 (8, 3Н);
Е8М8: т/ζ [М-1]: 392,85 и 394,67 (С1 изотопы).
Пример 155. 2-[[3-(3,4-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-феноксибензолсульфонамид
К раствору 2-(3-бромфенилсульфонамидо)-5-феноксибензолсульфонамида (241,5 мг, 0,5 ммоль), 3,4-дихлорбензолбороновой кислоты (190,8 мг, 1,0 ммоль), трициклогексилфосфина (50 мг, 0,18 ммоль) и фосфата калия (340 мг, 1,6 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавляли Ρδ^Α^2 (20 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 7 ч, разбавляли 1н. НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом.
- 53 017940
Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан (1:1), с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 15%).
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 9.26 (8, 1Н), 8.14 (8, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 7.97 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.73-7.81 (т, 3Н), 7.64-7.73 (т, 2Н), 7.56 (б, 1Н), 7.39 (бб, 2Н), 7.34 (б, 1Н), 7.13-7.26 (т, 2Н), 6.99 (б, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 546,80 и 548,69 (С1 изотопы).
a) 2-(3 -Бромфенилсульфонамидо)-5 -феноксибензолсульфонамид.
К раствору 2-амино-5-феноксибензолсульфонамида (528 мг, 2 ммоль) в пиридине (15 мл) при 0°С порциями добавляли 3-бромбензолсульфонилхлорид (669,3 мг, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Пиридин удаляли под вакуумом и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали водной 1н. НС1, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан (1:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 72%).
'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 9.30 (Ьг 8, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.76-7.91 (т, 2Н), 7.71 (8, 2Н), 7.52 (бб, 1Н), 7.48 (б, 1Н), 7.41 (бб, 2Н), 7.35 (б, 1Н),7.13-7.27 (т, 2Н), 7.01 (б, 2Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 480,88 и 482,83 (Вг изотопы).
b) 2-Амино-5-феноксибензолсульфонамид.
Смесь 7-фенокси-1,1-диоксо-1,4-дигидро-2-Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-она (18,0 г, 61,8 ммоль) в водной Н28О4 (50% об./об., 1 л) нагревали при 105°С в течение 7 ч. Прозрачный раствор затем охлаждали до 0°С и нейтрализовали с помощью 5н. КаОН. Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан (1:1), с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 24%).
' Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 7.27-7.41 (т, 4Н), 7.21 (б, 1Н), 7.07 (т, 2Н), 6.91 (б, 2Н), 6.85 (б, 1Н), 5.76 (8, 2Н).
c) 7-Фенокси-1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он.
4-Феноксибензоламин (18,4 г, 101,1 ммоль), растворенный в нитрометане (30 мл), медленно добавляли в течение 25 мин к раствору хлорсульфонилизоцианата (16,4 г, 115,8 ммоль) в нитрометане (100 мл) при -5°С. Суспензию перемешивали при -5°С в течение еще 15 мин и порциями добавляли А1С13 (16,8 г, 125,9 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 105°С в течение 30 мин. Горячий раствор выливали на лед (1 л) и полученный осадок отфильтровывали и промывали водой (300 мл). Твердое вещество затем растворяли в горячем водном растворе бикарбоната натрия (10 г/200 мл), обрабатывали углем и фильтровали. Охлажденный раствор нейтрализовали с помощью 6н. НС1 и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (18 г, 62%).
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 11.21 (8, 1Н), 7.40-7.47 (т, 2Н), 7.38 (бб, 1Н), 7.26-7.31 (т, 2Н), 7.17-7.25 (т, 2Н), 7.07 (б, 2Н).
Пример 156. 5 -Фенокси-2-[[3 - [3 -(трифторметокси) фенил] фенил] сульфониламино] бензолсульфонамид
К раствору 2-(3-бромфенилсульфонамидо)-5-феноксибензолсульфонамида (пример 155а) (150,0 мг, 0,31 ммоль), 3-(трифторметокси)бензолбороновой кислоты (192 мг, 0,93 ммоль), трициклогексилфосфина (25 мг, 0,09 ммоль) и фосфата калия (131 мг, 0,62 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавляли Рб(ОАс)2 (14 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, разбавляли 1н. НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, используя смесь метанол/ЭСМ (1:99), с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 53%).
1НЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. 8.00 (8, 1Н), 7.82-7.88 (т, 2Н), 7.75 (б, 1Н), 7.52-7.64 (т, 3Н), 7.49 (8, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.33 (бб, 3Н), 7.09-7.18 (т, 2Н), 6.93 (б, 2Н);
19Е ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. 59.72;
Е8М8: т/ζ [М-1] 562,92.
Пример 157. 2-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-5-гидроксибензолсульфонамид
- 54 017940
К раствору 2-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-5-метоксибензолсульфонамида (4,8 г, 11,68 ммоль) в БСМ (200 мл) при -20°С по каплям в течение 30 мин добавляли ББг3 (1М В БСМ, 60 мл, 60 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться при КТ и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до -20°С, гасили посредством добавления метанола (20 мл) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывали из метанола с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, 65%).
Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-6б) δ м.д. 10.04 (8, 1Н), 9.52 (8, 1Н), 7.86-8.12 (т, 2Н), 7.41-7.70 (т, 3Н), 7.25 (6, 1Н), 7.08 (6, 1Н), 6.88 (66, 1Н);
Е8М8: т/ζ [М-1] 394,80 и 396,76 (С1 изотопы).
а) 2-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-5-метоксибензолсульфонамид.
К раствору 2-амино-5-метоксибензолсульфонамида (2,73 г, 13,43 ммоль) в пиридине (25 мл) при 0°С медленно добавляли 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорид (3,68 г, 15,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем распределяли между этилацетатом и 1н. НС1. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, используя смесь этилацетат/гексан (1:1), с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г, 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-66) δ м.д. 9.64 (Ьг. 8., 1Н), 8.03 (6, 1Н), 7.94 (6, 1Н), 7.71 (8, 2Н) 7.55 (66, 1Н), 7.35 (6, 1Н), 7.21 (6, 1Н), 7.01-7.17 (т, 1Н), 3.73 (8, 3Н).
Пример 158. (2К)-№[2-Хлор-4-[(2-сульфамоилфенил)сульфамоил] фенил] -3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид
К раствору 3-хлор-4-[[(2К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропаноил]амино]бензолсульфонилхлорида (110 мг, 0,3 ммоль) в БСМ (5 мл) и пиридине (30 мкл, 0,33 ммоль) добавляли ΩίνΑΡ (приблизит. 2 мг), затем 2-аминобензолсульфонамид (52 мг, 0,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Раствор концентрировали и распределяли между этилацетатом (6 мл) и 1М НС1 (5 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным NаНСΟз, сушили (Мд8О4) и выпаривали с получением смолы, которую растворяли в небольшом количестве этилацетата и затем добавляли изогексан с выпадением в осадок указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. БСМ8 502,2 (М+Н), К£ 7,64 мин. [Колонка: НΥΡЕК8I^ ΟΏ8; скорость потока: 1,5 мл/мин; длина волны детекции: 254 нм; растворитель А: 0,1%-ная муравьиная кислота в воде; растворитель В: 0,1%-ная муравьиная кислота в ацетонитриле; градиент: 5-95% В].
Пример 159. 5-Хлор^-(2-сульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонамид
в пиридине (3 мл) добавляли 5-хлортиофен-2К раствору 2-аминобензолсульфонамида (172 мг) сульфонилхлорид (217 мг) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали и затем распределяли между БСМ (20 мл) и 2н. НС1 (10 мл). Органические вещества отделяли, су
- 55 017940 шили (Мд8О4) и выпаривали до смолы, которую очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (201 мг).
ЬСМ8 351, 353 (М-Н, С1 образец);
Ή ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с1„) δ 7.35 (ά, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.6 (т, 2Н), 7.75 (з, 2Н), 7.85 (ά, 1Н), 9.5 (Ьз, 1Н).
Пример 160. 4,5-Дихлор-И-(2-сульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонамид
С!
Указанное в заголовке соединение получали, применяя общий способ, описанный в примере 159, но используя 4,5-дихлортиофен-2-сульфонилхлорид.
ЬСМ8 386, 388, 390 (М-Н, С12 образец);
Ή ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с1„) δ 7.35 (т, 1Н), 7.55-7.9 (т, 6Н), 9.6 (Ьз, 1Н).
Пример 161. 3,4-Дихлор-И-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
С1
Указанное в заголовке соединение получали, применяя общий способ, описанный в пример 159, но используя 3,4-дихлорфенилсульфонилхлорид.
ЬСМ8 380, 382, 384 (М-Н, С12 образец);
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с1„) δ 7.3 (1, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.70 (з, 2Н), 7.82 (т, 3Н), 8.09 (з, 1Н), 9.5 (Ьз, 1Н).
Пример 162. 3-(6-Метоксипиридин-2-ил)-И-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
Аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия дихлорида и метиленхлорида (14 мг, 0,02 ммоль) добавляли к раствору пинаколового эфира 6-метоксипиридин-2-бороновой кислоты (135 мг, 0,57 ммоль), 2-[(3-бромфенил)сульфониламино]бензолсульфонамида (150 мг, 0,38 ммоль) (см. пример 113а) и Иа2СО3 (0,18 мг, 1,72 ммоль) в смеси ТНР:вода, 10:1 (4 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин. Добавляли некоторое количество ОСМ, затем рассол и водный слой дважды экстрагировали ОСМ. Объединенные органические слои сушили с помощью Иа28О4 и после фильтрования и выпаривания сырой продукт очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 19%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)3ОО) δ м.д. 8.57 (1, 1Н), 8.22 (άάά, 1Н), 7.92 (άάά, 1Н), 7.79 (άά, 1Н), 7.69 (άά, 1Н), 7.67 (άά, 1Н), 7.56 (ΐ, 1Н), 7.43 (άά, 1Н), 7.40 (άάά, 1Н), 7.00-7.10 (т, 1Н), 6.73 (ά, 1Н), 4.95 (Ьг. з., 2Н), 1.94 (з, 3Н).
М8 т/ζ М+Н 420, М-Н 418.
Пример 163. 2-[[4-[(2-Хлор-1,3 -тиазол-5-ил)метокси]фенил] сульфониламино] бензолсульфонамид
К 2-аминобензолсульфонамиду (53 мг, 0,308 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли 4-(2-хлортиазол- 56 017940
5-илметокси)бензолсульфонилхлорид (100 мг, 0,308 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 ч. Наблюдали определенную степень превращения, но образовывалось много твердого вещества. Добавляли еще 2-аминобензолсульфонамид (53 мг, 0,308 ммоль) и ЭСМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После удаления пиридина с током газообразного азота остаток очищали посредством препаративной НРЬС (колонка ХТегга М8 С8, ацетонитрил/буфер на основе ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 21%) в виде грязно-белого твердого веще ства.
'Н ЯМР (400 МГц, СО30О) δ м.д. 7.81-7.87 (т, 2Н), 7.80 (бб, 1Н), 7.60-7.67 (т, 2Н), 7.43 (ббб, 1Н),
7.12 (ί, 1Н), 7.05-7.09 (т, 2Н), 5.30 (8, 2Н).
М8 т/ζ М+Н 460/462, М-Н 458/460.
Соединения из примеров 164-172 получали, используя общий способ, описанный в примере 113. Пример 164. 3-(5 -Фтор-6-метоксипиридин-3 -ил)-Н-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 31%.
'Н ЯМР (400 МГц, СО30П) δ м.д. 8.15 (б, 1Н), 8.04 (ί, 1Н), 7.85 (ббб, 1Н), 7.79-7.83 (т, 2Н), 7.76 (б, 1Н), 7.75 (бб, 1Н), 7.57 (ί, 1Н), 7.46-7.53 (т, 1Н), 7.18 (ί, 1Н), 4.04 (8, 3Н).
М8 т/ζ М+Н 438, М-Н 436.
Пример 165. 3-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-Н-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
35,1 мг, 83%.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.37 (Ьг.8., 1Н), 8.93 (8, 2Н), 8.23 (Ьг 8, 1Н), 7.45-8.08 (т, 8Н), 7.23 (Ьг 8, 1Н), 3.98 (8, 3Н).
М8 т/ζ М+Н 421, М-Н 419.
Пример 166. 3-(4-Метилпиридин-3-ил)-Н-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
32,8 мг, 43%.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 9.40 (Ьг.8., 1Н), 8.50 (Ьг 8, 1Н), 8.35 (Ьг 8, 1Н), 7.92 (ббб, 1Н), 7.72-7.83 (т, 4Н), 7.65-7.71 (т, 2Н), 7.59 (бб, 1Н), 7.53 (ббб, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.23 (ί, 1Н), 2.10 (8, 3Н).
М8 т/ζ М+Н 404, М-Н 402.
Пример 167. 3-(2-Метоксипиридин-3-ил)-Н-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 9%.
'Н ЯМР (400 МГц, СВ30В) δ м.д. 8.15 (бб, 1Н), 8.06 (ί, 1Н), 7.85 (ббб, 1Н), 7.83 (бб, 1Н), 7.77 (ббб,
- 57 017940
1Н), 7.66-7.73 (т, 2Н), 7.54 (ΐ, 1Н), 7.48 (άάά, 1Н), 7.13-7.19 (т, 1Н), 7.05 (άά, 1Н), 3.91 (з, 3Н). Μ8 т/ζ М+Н 420, М-Н 418.
Пример 168. 2-[[3-(5-Хлорпиридин-3-ил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 37%.
1Н ЯМР (400 МГц, 0Ό30Ό) δ м.д. 8.70 (з, 1Н), 8.57 (з, 1Н), 8.06-8.16 (т, 2Н), 7.93 (ά, 1Н), 7.86 (ά, 1Н), 7.80 (άά, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.60 (ΐ, 1Н), 7.46 (άΐ, 1Н), 7.12 (ΐ, 1Н).
Μ8 т/ζ М+Н 423/425, М-Н 421/423.
Пример 169. 3-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-Л-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 45%.
1Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ80-ά6) δ м.д. 9.35 (Ьг. з., 1Н), 8.46 (ά, 1Н), 8.25 (ά, 1Н), 8.19 (Ьг. з., 1Н), 7.99 (άά, 1Н), 7.91 (ά, 1Н), 7.83 (Ьг. з., 2Н), 7.77 (ά, 1Н), 7.66 (ΐ, 1Н), 7.57-7.60 (т, 1Н), 7.51-7.56 (т, 1Н), 7.157.28 (т, 1Н), 3.98 (з, 3Н).
М8 т/ζ М+Н 454/456, М-Н 452/454.
Пример 170. 3-(6-Диметиламинопиридин-3-ил)-Л-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
мг, 40%.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6) δ м.д. 9.35 (Ьг. з., 1Н), 8.42 (ά, 1Н), 8.06 (з, 1Н), 7.87 (ά, 1Н), 7.82 (άά, 1Н), 7.72-7.82 (т, 4Н), 7.46-7.63 (т, 3Н), 7.09-7.28 (т, 1Н), 6.73 (ά, 1Н), 3.07 (з, 6Н).
М8 т/ζ М+Н 433, М-Н 431.
Пример 171. 2-[[3-[3-(Гидроксиметил)фенил]фенил] сульфониламино]бензолсульфонамид
мг, 44%.
Ή ЯМР (400 МГц, 0Ό30Ό) δ м.д. 8.09 (ΐ, 1Н), 7.86 (ά, 1Н), 7.78-7.83 (т, 2Н), 7.71 (ά, 1Н), 7.51-7.58 (т, 2Н), 7.35-7.50 (т, 4Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 4.67 (з, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 417.
Пример 172. 2-[[3-[4-(Гидроксиметил)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
- 58 017940
мг, 35%.
'И ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ м.д. 9.38 (Ьг.к, 1Н), 8.13 (Ьг. к., 1Н), 7.96 (6, 1Н), 7.89 (6, 1Н), 7.83 (Ьг. к., 2Н), 7.79 (6, 1Н), 7.63 (6, 2Н), 7.51-7.69 (т, 3Н), 7.44 (6, 2Н), 7.24 (ΐ, 1Н), 5.27 (ΐ, 1Н), 4.56 (6, 2Н).
М8 т/ζ М-Н 417.
Соединения из примеров 173-176 получали, используя общий способ, описанный для примера 163.
Пример 173. 2-[[4-(3,4-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
117 мг, 64%.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ м.д. 9.41 (к, 1Н), 7.97-8.05 (т, 3Н), 7.91-7.97 (т, 2Н), 7.75-7.86 (т, 3Н), 7.74 (к, 2Н), 7.48-7.59 (т, 2Н), 7.18-7.28 (т, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 455/457/459.
Пример 174. 2-[[3-(3,4-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамид
135 мг, 74%.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ м.д. 9.35 (к, 1Н), 8.19 (ΐ, 1Н), 8.01 (6, 1Н), 7.96 (6, 1Н), 7.93 (6, 1Н), 7.81 (к, 2Н), 7.77 (6, 1Н), 7.76 (6, 1Н), 7.64-7.70 (т, 2Н), 7.50-7.60 (т, 2Н), 7.24 (ΐ, 1Н).
М8 т/ζ М-Н 455/457/459.
Пример 175. 2-[ [4-(4-Хлорфенокси)фенил] сульфониламино] бензолсульфонамид
154 мг, 88%.
'И ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ м.д. 9.29 (к, 1Н), 7.90 (6, 2Н), 7.80 (к, 2Н), 7.79 (6, 1Н), 7.45-7.57 (т, 4Н), 7.24 (666, 1Н), 7.13-7.19 (т, 2Н), 7.10 (6, 2Н).
М-Н 437/439.
Пример 176. 3-(4-Хлорфенил)-1-[3-метил-4-[(2-сульфамоилфенил)сульфамоил]фенил]мочевина
- 59 017940
131 мг, 66%.
'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д. 9.44 (в, 1Н), 9.12 (в, 1Н), 8.96 (в, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 7.90 (в, 2Н),
7.80 (бб, 1Н), 7.52 (бб, 1Н), 7.44-7.50 (т, 3Н), 7.37-7.43 (т, 2Н), 7.30-7.36 (т, 2Н), 7.17 (ббб, 1Н), 2.55 (в,
3Н).
М+Н 495/497;
М-Н 493/495.
Пример 177. К-Метил-К'-(2-сульфамоилфенил)дибензо[Ь,б]тиофен-2,8-дисульфонамид 5,5-диоксид
Перекись водорода (35%, 1,2 мл) добавляли к суспензии К-метил-К'-(2-сульфамоилфенил) дибензо[Ь,б]тиофен-2,8-дисульфонамида (160 мг) в уксусной кислоте (1,8 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл), твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 51%).
'Н ЯМР (400 МГц), БМ8О-б6) δ 2-47 (в, 3Н), 7.27 (Ьгв, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.73 (т, 4Н), 8.03 (б, 1Н),
8.12 (б, 1Н), 8.29 (т, 2Н), 8.7 (в, 1Н), 8.93 (в, 1Н), 9.5 (Ьгв, 1Н).
Масс-спектр: ΕΙ 542,8.
a) К-Метил-К-(2-сульфамоилфенил)дибензо[Ь,б]тиофен-2,8-дисульфонамид.
8-(Метилсульфамоил)дибензо[Ь,б]тиофен-2-сульфонилхлорид (200 мг) добавляли к раствору 2аминобензолсульфонамида (191 мг) в сульфолане (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч, затем разбавляли 1н. соляной кислотой. Твердое вещество выделяли, промывали 1н. соляной кислотой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (196 мг, 72%).
Масс-спектр: ΕΙ 511,1.
b) 8-(Метилсульфамоил)дибензо[Ь,б]тиофен-2-сульфонилхлорид.
К-Метилдибензо[Ь,б]тиофен-2-сульфонамид (1,56 г) добавляли к хлорсульфоновой кислоте (3,27 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Смесь затем обрабатывали ледяной холодной водой, осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 76%).
'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 2.49 (в, 3Н), 7.53 (Ьгв, 1Н), 7.84 (б, 1Н), 7.9 (б, 2Н), 8.1 (б, 1Н), 8.3 (б, 1Н), 8.59 (в, 1Н), 8.77 (в, 1Н).
c) К-Метилдибензо[Ь,б]тиофен-2-сульфонамид.
Большой избыток водного метиламина добавляли к суспензии дибензо[Ь,б]тиофен-2сульфонилхлорида (2,83 г) в сульфолане (15 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и осадок выделяли, промывали водой, сушили и очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом этилацетат:БСМ от 0:100 до 10:90, с получением указанного в заголовке соединения (1,79 г, 64%).
'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 2.48 (в, 3Н), 7.52 (Ьгв, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 7.89 (б, 1Н), 8.13 (б, 1Н), 8.31 (б, 1Н), 8.52 (б, 1Н), 8.75 (в, 1Н).
б) Дибензо[Ь,б]тиофен-2-сульфонилхлорид.
БиЬ1 (2,5М, 10 мл) по каплям добавляли к суспензии 2-бромдибензо[Ь,б]тиофена (6,31 г) (ММ. СиШпапе, I. СНет. 8ос. 1936, 1435) в сухом эфире (80 мл) под аргоном при -5°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Этот раствор добавляли к перемешиваемому раствору диоксида серы (80 мл) в диэтиловом эфире (80 мл) при -50°С в течение 5 мин, смесь перемешивали в течение 15 мин при -50°С и температуре реакционной смеси давали возможность достичь КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток сушили под вакуумом в течение ночи. Литиевую соль суспендировали в диэтиловом эфире (150 мл), при 0°С добавляли сульфурилхлорид (3,24 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (6,8 г,
- 60 017940
100%).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-4) 7.53 (т, 2Н), 7.78 (т, 1Н), 8.0 (ά, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 8.36 (т, 1Н), 8.52 (8, 1Н).
Общая процедура для синтеза стиролилсульфонилхлоридов
Способ А.
8О2С12 Аг> 8О7С1
ОМЕ, 2 ч, от 0 до 90°С
Сульфурилхлорид (360 ммоль) по каплям добавляли к интенсивно перемешиваемому безводному ЭМЕ (30 мл) при 0°С при поддержании температуры ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Затем одной порцией добавляли соответствующее стирольное производное (36 ммоль) и полученный раствор нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали на измельченный лед и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали холодной водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, используя смесь 2% этилацетат/гексан в качестве элюента, с последующей перекристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/пентан с получением чистого образца.
Соединения, перечисленные в табл. 1, синтезировали согласно этому способу.
Таблица 1
Структура Выход Аналитические данные
ОМе О А/м-о и ° 5% ’н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.88 (ά, 1Н), 7.56 (ά, 1Н), 7.52-7.45 (ш, 2Н), 7.05-6.98 (т, 2Н), 3.98 (з, ЗН). Е8М8 т/ζ [М-1] 213 для соответствующей сульфоновой кислоты (М = 214). СНЫ для С9Н9С1О38 Рассч.: С, 46,46; Н, 3,90. Найдено: С, 46,91; Н, 4,01.
о II 17% *Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8.05 (з, 1Н), 7.95- 7.85 (ш, 4Н), 7.66-7.57 (ш, ЗН), 7.37 (ά, ΙΗ). Е8М8 т/ζ [М-1] 233 для соответствующей сульфоновой кислоты (М = 234). ΟΗΝ для С12Н9СЮ28 Рассч.: С, 57,03; Н, 3,59. Найдено: С, 57,20; Н, 3,64.
р о \\\ С1 и, - 40% ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ м.д. 7.90 (ά, 1Н), 7.59 (ά, 1Н), 7.55-7.48 (т, 1Н), 7.06-7.01 (т, 2Н). Е8М8 т/ζ [М-1] 219 для соответствующей сульфоновой кислоты (М = 220). СНЫ для С8Н5С1Г2О28 Рассч.:С, 40,26; Н, 2,11. Найдено: С, 40,27; Н, 2,28
Р --Р о 1 11 39% ’н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8.13 (ά, 1Н), 8.10 (ш, 1Н), 7.82-7.62 (т, ЗН), 7.23 (ά, ΙΗ). Е8М8 т/ζ [М-1] 251 для соответствующей сульфоновой кислоты (М = 252). СНЫ для С9Н6С1Г3О28 Рассч.: С, 39,94; Н, 2,23. Найдено: С, 40,30; Н, 2,44.
О 15% ’н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.78 (ά, 1Н), 7.72 (т, 2Н), 7.62 (ш, 4Н), 7.55-7.42 (т, ЗН), 7.27 (ά, 1Н). Е8М8 т/ζ [М-1] 259 для соответствующей сульфоновой кислоты (М = 260). СНЫ для С14Н11СЮ28 Рассч.: С, 60,32; Н, 3,98. Найдено: С, 60,79; Н, 3,60.
А 80гС1 54% Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.85-7.72 (т, 4Н) 7.64 (1,1=7,83 Гц, 1Н) 7.32 (ά, 1=15,26 Гц, 1Н). Е8М8 т/ζ [М-1] 250 для соответствующей сульфоновой кислоты, (М=252,21) СНЫ для С9Н6С1ГзО28, Рассч.: С, 39,94; Η, 2,23; Найдено: С, 40,12; Н, 2,39;
сх 7% *Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.78 (ά, 1=15,26 Гц, 1Н) 7.57-7.47 (ш, 2Н) 7.41 (ά, 1=15,26 Гц, 1Н) 7.26 (ά, 1Н) 7.23-7.15 (ш, 1Н). Е8М8 т/ζ [М-1] 200,89 для соответствующей сульфоновой кислоты, (М=202,20) ΟΗΝ для С8Н6С1ЕО28, Рассч.: С, 43,55; Н, 2,74; Найдено: С, 43,72; Н, 2,82;
- 61 017940
Способ В.
1) н-ВиЬ1, ΊΉΡ, -78°С
----------------------->.
/СНО 2) Аг! СТ, 1 Ч
ΤΒΑΙ ацетон
Δ’ Ο/Ν
РР113, 5ОС12 + ΝΒιι4 -------------ОСМ, КТ, Ο/Ν
Способ В.1. Синтез этиловых эфиров арилэтенсульфоновой кислоты.
2,5М раствор трет-бутиллития в гексанах (15,40 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору этилового эфира (диэтоксифосфорил)метансульфоновой кислоты А (15,40 ммоль) в ТНР (160 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем по каплям добавляли раствор соответствующего альдегида (14,10 ммоль) в ТНР (5 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до КТ, перемешивали в течение 1 ч и гасили рассолом. Большую часть ТНР затем удаляли под вакуумом и добавляли Ό0Μ (200 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (3x100 мл), сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат (2:1), с получением сложного эфира В.
Соединения, перечисленные в табл. 2, синтезировали согласно этой процедуре.
Таблица 2
Структура Выход Аналитические данные
О // 99% ’н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ м.д. 7.71 (Η, 1Н), 7.58-
ΓΎ Ά- 'Уон 7.48 (т, 2Н), 6.95 (ά, 1Н), 6.82 (ά, 1Н), 4.21 (ц, 2Н),
1 ОМе о 3.92 (з, ЗН), 1.40 (ΐ, ЗН). Е8М8 т/ζ [М+1] 320 и 322 (Вг изотопы).
00х А/ _8О3Е1 91% Щ ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ м.д. 7.54 (ά, 7=15,60 Гц,
Ме8 1 1 00 1Н) 7.42 (ά, 7=8,58 Гц, 2Н) 7.24 (з, 2Н) 6.68 (ά,
>15,60 Гц, 1Н) 4.22 (Я, >7,15 Гц, 2Н) 2.51 (з, ЗН) 1.40 (ΐ, 7=7,22 Гц, ЗН).
ΝΟ 77% ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.74 (ά, >8,19 Гц,
|1 '8Ο3Εΐ 2Н) 7.66-7.56 (ш, ЗН) 6.87 (ά, >15,60 Гц, 1Н) 4.28 (д,
7=7,02 Гц, 2Н) 1.43 (ΐ, 7=7,22 Гц, ЗН).
снг2 99% !Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ м.д. 7.620-7.50 (ш, ЗН)
0 А 7.18 (ά, 7=8,22 Гц, 2Н) 6.77-6.63 (ш, 1Н) 6.57 (1, 1Н)
Хк А 8Ο3Εΐ 4.24 (д, 7=7,04 Гц, 2Н) 1.41 (ΐ, 7=7,24 Гц, ЗН).
00 00 ^8О3Й 81% !Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.72 (ά, 7=8,61 Гц,
Гу 2Н) 7.59 (ά, 7=15,65 Гц, 1Н) 7.53 (ά, 7=8,61 Гц, ЗН)
\ / о 6.77 (ά, 7=3,52 Гц, 1Н) 6.73 (ά, 7=15,26 Гц, 1Н) 6.52 (аа, 7=3,52, 1,96 Гц, 1Н) 4.24 (я, 7=7,04 Гц, 2Н) 1.41 (ΐ, 7=7,04 Гц, ЗН).
Способ В.2. Синтез арилэтенсульфонилхлорида Ό.
Стадия (1). Арилэтенсулъфонаттетрабутиламмоний С.
- 62 017940
Йодид тетрабутиламмония (18,10 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира арилэтансульфоновой кислоты В (15,08 ммоль) в ацетоне (500 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле, используя смесь ОСМ/метанол (95:5), с получением смеси соединения С и йодида тетрабутиламмония. Маслянистый остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением соединения С (загрязненного йодидом тетрабутиламмония), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия (2). Арилэтенсульфонилхлорид Ό.
Сульфурилхлорид (1,72 г, 12,7 ммоль) добавляли к раствору трифенилфосфина (3,09 г, 11,8 ммоль) в сухом 1)СМ (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и добавляли сырую соль аммония (5,8 ммоль, получена, как описано на стадии (1)), растворенную в 1)СМ (20 мл). Полученный раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии, используя смесь 1-5% этилацетат/гексан, с получением сульфонилхлорида Ό.
Соединения, перечисленные в табл. 3, были синтезированы согласно этому способу.
Таблица 3
Структура Выхода) Аналитические данные
//° Вг 44% *Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.78 (ά, 1Н), 7.58-7.54 (ш, ЗН), 7.51 (ά, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 3.95 (з, ЗН). Е8М8 т/ζ [М-1] 290 и 292 (Вг изотопы) для соответствующей сульфоновой кислоты (М = 293). СНИ для С9Н8ВгС1038 Рассч.: С, 34,69; Н, 2,59. Найдено: С, 34,39; Н, 2,70.
8°2С1 56% А ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.77 (ΐ, 7=8,22 Гц, 2Н) 7.74-7.63 (т, ЗН) 7.33 (б, 7=14,87 Гц, 1Н). Е8М8 т/ζ [М-1] 207,88 для соответствующей сульфоновой кислоты, (М=209,22). СНЫдляСэНбСШОгЗ, Рассч.: С, 47,48; Н, 2,66; N,6,15 Найдено: С, 47,48; Н, 2,76; Ν, 6,20
8О2С1 34% !Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ м.д. 7.68 (б, 7=15,26 Гц, 1Н) 7.45 (б, 7=8,22 Гц, 2Н) 7.30-7.24 (т, 2Н) 7.17 (б, 7=15,26 Гц, 1Н) 2.53 (з, ЗН). Е8М8 т/ζ [М-1] 228,93 для соответствующей сульфоновой кислоты, (М=230,30). СИМ для С9Н9СЮ282, Рассч.: С, 43,46; Н, 3,65; Найдено: С, 43,71; Н, 3,96.
е2нсо 49,5% *Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ м.д. 7.71 (б, 7=14,87 Гц, 1Н) 7.58 (ф 7=8,61 Гц, 2Н) 7.28-7.14 (т, ЗН) 6.80-6.39 (т,
- 63 017940
ΙΗ). Е8М8 т/ζ [М-1] 248,98 для соответствующей сульфоновой кислоты, (М=250,22). СНК для С9Н7С1Г2О38, Рассч.: С, 40,23;Н, 2,63; Найдено: С, 40,60; Н, 2,79.
^0 33% ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.80-7.60 (т, ЗН) 7.617.51 (т, ЗН) 7.22 (ά, 7=15,26 Гц, 1Н) 6.81 (Н, 7=3,52 Гц, 1Н)6.53 (ά, 7=1,56 Гц, 1Н). Е8М8 т/ζ [М-1] 248,91 для соответствующей сульфоновой кислоты, (М=250,27). СНЛ для С9Н7С1Г2О38, Рассч.: С, 53,64; Н, 3,38; Найдено: С, 53,58; Н, 3,49.
а) Расчетный выход за 2 стадии
Пример 178. 2,3-Дихлор-№(4,5 -дифтор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
2-Амино-4,5-дифторбензолсульфонамид (99 мг, 0,48 ммоль) и дихлорбензолсульфонилхлорид (152 мг, 0,62 ммоль) растворяли в безводном пиридине (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере аргона в течение 24 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. В результате очистки посредством препаративной НРГС получали 107 мг (54%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, (СВ3)2СО) δ м.д. 8.30 (άά, 1Н) 7.88 (άά, 1Н), 7.76 (άά, 1Н), 7.62 (ΐ, 1Н), 7.42 (άά, 6.95 Гц, 1Н);
М8 (Е8^ т/ζ 415, 417 [М-1].
Пример 179. (Е)-2-(2-(3,4-Дихлорфенил)винилсульфонамидо)-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил) бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 16%, начиная с 2-амино-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)бензолсульфонамида и (Е)-2-(5-бром-2-метоксифенил)этенсульфонилхлорида (93 мг, 0,30 ммоль). Очистка посредством препаративной НРЬС.
М8 (Е8^ т/ζ 527, 529 [М-1]-.
а) 2-Амино-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)бензолсульфонамид.
- 64 017940
2-Амино-5-бромбензолсульфонамид (2 г, 7,96 ммоль), йодид меди(1) (0,076 г, 0,40 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,280 г, 0,40 ммоль) суспендировали в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Добавляли 2-метил-3-бутин-2-ол (2,316 мл, 23,89 ммоль), а затем диизопропиламин (3,37 мл, 23,89 ммоль), флакон закрывали, продували аргоном и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя градиент 60-70% этилацетата в гептане в качестве элюента, получали 0,92 г (46%-ный выход) указан ного в заголовке соединения.
'И ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46) δ м.д. 7.55 (4, 1Н), 7.30 (з, 2Н), 7.20 (44, 1Н), 6.74 (4, 1Н), 6.13 (з, 2Н), 5.33 (з, 1Н), 1.43 (з, 6Н);
М8 (Е81) т/ζ 253 [М-1]-.
Пример 180. 4-Циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
(Е)-4-Циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-бензолсульфонамид (123 мг, 0,28 ммоль), ацетат натрия (93 мг, 1,14 ммоль) и паратолуолсульфонгидразид (212 мг, 1,14 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (3 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Флакон закрывали и вакуумировали два раза с помощью аргона. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 15 мин. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. В результате двукратной очистки посредством препаративной НРЙС получали 4,8 мг (4%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ м.д. 8.02-8.06 (т, 2Н), 7.54 (4, 1Н), 7.42 (4, 1Н), 7.39 (4, 1Н), 7.17 (44, 1Н), 3.56-3.62 (т, 2Н), 3.07-3.13 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 432, 434 [М-1]-.
а) (Е)-4-Циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 57%, начиная с 2-амино-4-цианобензолсульфонамида и (Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенсульфонилхлорида.
М8 (Е81) т/ζ 430, 432 [М-1]-.
Пример 181. 2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-4-цианобензолсульфонамид
- 65 017940
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 180, с выходом 6%, начиная с (Е)-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-4-цианобензолсульфонамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌϋί3) δ м.д. 8.05 (б, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.49 (бб, 1Н), 7.09 (б, 1Н), 6.88 (бб, 1Н), 6.82 (б, 1Н), 3.78 (8, 3Н), 3.53-3.58 (т, 2Н), 3.12-3.18 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 428, 430 [М-1]-.
а) (Е)-2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-4-цианобензолсульфонамид о
С1
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 36%, начиная с 2-амино-4-цианобензолсульфонамида и 2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфонилхлорида. М8 (Е81) т/ζ 426, 428 [М-1]-.
Пример 182. 2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-5-цианобензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 180, с выходом 88%, начиная с (Е)-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-5-цианобензолсульфонамида (26 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали при 120°С.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 7.80 (б, 1Н), 7.51 (бб, 1Н), 7.44 (б, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 6.98 (б, 1Н), 6.89 (бб, 1Н), 3.76 (8, 3Н), 2.97-3.03 (т, 2Н), 2.90-2.96 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 428, 430 [М-1]-.
а) (Е)-2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-5-цианобензолсульфонамид.
- 66 017940
ΝΗ
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 27%, начиная с 2-амино-5-цианобензолсульфонамида и 2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфонилхлорида.
М8 (Е8Т) т/ζ 426, 428 [М-1]-.
Пример 183. 2-(2-(4-(3,3-Дметилбут-1 -инил)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
О
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 179(а), с выходом 16%, начиная с 2-(2-(4-бромфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида и 3,3-диметил-1-бутина.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ м.д. 8.94 (к, 1Н) 7.80-7.91 (т, 3Н) 7.65-7.71 (т, 1Н) 7.61 (ΐ, 1Н) 7.33 (ΐ, 1Н) 7.20-7.27 (т, 2Н) 7.14-7.20 (т, 2Н) 3.54-3.63 (т, 2Н) 2.95-3.03 (т, 2Н) 1.27 (к, 9Н);
М8 (Е8Т) т/ζ 419 [М-1]-.
Пример 184. 2-(2-(4-(3 -Г идрокси-3 -метилбут-1 -инил)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид о
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 179(а), с выходом 42%, начиная с 2-[2-(4-бромфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамида и 2-метил-3-бутин-2-ола.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ м.д. 8.94 (к, 1Н) 7.81-7.90 (т, 3Н) 7.66-7.71 (т, 1Н) 7.61 (ΐ, 1Н) 7.33 (ΐ, 1Н) 7.25-7.30 (т, 2Н) 7.18-7.23 (т, 2Н) 5.43 (к, 1Н) 3.57-3.64 (т, 2Н) 2.97-3.04 (т, 2Н) 1.44 (к, 6Н);
М8 (Е8Т) т/ζ 421 [М-1]-.
Пример 185. 3-(3,3-Диметилбут-1-инил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 179(а), с выходом 27%, начиная с 3-бром-Ч-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида и 3,3-диметил-1-бутина.
- 67 017940 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6) δ м.д. 9.37 (Ьг. з., 1Н), 7.75-7.86 (т, 5Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.54 (ΐ, 2Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.22-7.30 (т, 1Н), 1.29 (з, 9Н);
М8 (Ε8Σ) т/ζ 391 [М-1]-.
а) 3 -Бром-Ы-(2-сульфамоилфенил)бетолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 48%, начиная с 2-аминобензолсульфонамида и 3-бромбензолсульфонилхлорида. Продукт отвердевал после экстрактивной обработки. Добавляли диэтиловый эфир (25 мл) и кристаллы измельчали с помощью стеклянной палочки. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом при температуре окружающей среды.
М8 (Ε8Σ) т/ζ 389, 391 [М]-.
Пример 186.2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
О
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 180, с выходом 47%, начиная с 2-[2-(4-хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино]бензолсульфонамида. Исходный материал делили в два флакона для микроволновой обработки и реакционные смеси обрабатывали при 130°С. Реакционные смеси объединяли и затем фильтровали. Растворитель выпаривали под вакуумом, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка посредством перекристаллизации в метаноле.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6) δ м.д. 8.95 (з, 1Н) 7.88 (άά, 1Н), 7.83 (з, 2Н), 7.59-7.68 (т, 2Н), 7.307.36 (т, 1Н), 7.17 (ά, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 6.90 (άά, 1Н), 3.66 (з, 3Н), 3.45-3.52 (т, 2Н), 2.90-2.97 (т, 2Н);
М8 (Ε8Σ) т/ζ 403, 405 [М-1]-.
Пример 187. 2-(2-(6-(3,3-Диметилбут-1-инил)пиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 179(а), с выходом 34%, начиная с 2-(2-(6-бромпиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида и 3,3-диметил-1-бутина. Очистка посредством колоночной хроматографии, используя от 10 до 60% этилацетата в гептане в качестве элюента.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80^6) δ м.д. 8.96 (з, 1Н), 8.36 (ά, 1Н), 7.78-7.92 (т, 3Н), 7.57-7.70 (т, 3Н), 7.29-7.38 (т, 2Н), 3.59-3.71 (т, 2Н), 2.99-3.07 (т, 2Н), 1.29 (з, 9Н);
М8 т/ζ 420 [М-1]-.
а) 2-(2-(6-Бромпиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид.
- 68 017940
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 180, с выходом 62%, начиная с (Е)-2-(2-(6-бромпиридин-3-ил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида. Реакционную смесь обрабатывали при 110°С в течение 30 мин. Очистка посредством колоночной хроматографии, используя 5%-ный метанол в хлороформе в качестве элюента.
Ь) (Е)-2-(2-(6-Бромпиридин-3-ил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Вг
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 69%, начиная с 2-аминобензолсульфонамида и (Е)-2-(6-бромпиридин-3-ил)этенсульфонилхлорида. Очистка посредством колоночной хроматографии, используя смесь гидроксид аммония/метанол/хлороформ (1:10:89) в качестве элюента.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80-б6) δ м.д. 8.60 (б, 1Н), 8.12 (бб, 1Н), 7.57 (б, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 6.98-7.33 (т, 6Н), 6.67 (Ьг. 8., 1Н).
с) (Е)-2-(6-Бромпиридин-3 -ил)этенсульфонилхлорид
О
Трифенилфосфин (2,74 г, 10,44 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (30 мл) в атмосфере аргона и смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. По каплям добавляли сульфурилхлорид (0,87 мл, 10,68 ммоль) и охлаждающую баню удаляли. Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. В течение 10 мин по каплям добавляли раствор соли (Е)-2-(6-бромпиридин-3ил)этенсульфоновой кислоты и тетрабутиламмония (2,46 г, 4,86 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и смесь концентрировали. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя градиент 530% этилацетата в гептане в качестве элюента, получали 0,51 г указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ80-б6) δ м.д. 8.54 (б, 1Н), 8.07 (бб, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 7.09 (б, 1Н), 6.92 (б, 1Н). б) Соль (Е)-2-(6-бромпиридин-3-ил)этенсульфоновой кислоты и тетрабутиламмония
(Е)-Этил-2-(6-бромпиридин-3-ил)этенсульфонат (1,42 г, 4,86 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (1,98 г, 5,35 ммоль) растворяли в безводном ацетоне и смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали с получением 2,99 г указанного в заголовке соединения.
- 69 017940
М8 (Е81) т/ζ 262, 264 [М-1]-.
е) (Е)-Этил-2-(6-бромпиридин-3 -ил)этенсульфонат
О
Этилметансульфонат (1,00 мл, 9,34 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в круглодонной колбе, высушенной в термостате, в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до -78°С и по каплям в течение 15 мин добавляли 2,5М н-бутиллитий в гексане (4,09 мл, 10,23 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и по каплям добавляли диэтилхлорфосфат (0,78 мл, 5,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем температуре давали подняться до 0°С, после чего повторно охлаждали до -78°С. По каплям в течение 15 мин добавляли раствор 2-бром-5формилпиридина (1,0 г, 5,38 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем давали достичь температуры окружающей среды. Добавляли воду (3 мл) и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Это был чистый продукт, который объединяли с остатком материала после очистки. Водную фазу экстрагировали еще раз диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя градиент 10-60% этилацетата в гептане в качестве элюента, получали 0,77 г, объединяли с материалом из экстрактивной обработки с получением 1,42 г (90%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 8.77 (б, 1Н), 8.19 (бб, 1Н), 7.79 (б, 1Н), 7.67 (б, 2Н), 4.22 (ц, 2Н), 1.30 (ΐ, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 262, 264 [М-1]- (М-этил).
Пример 188. 2-(2-(6-(Циклогексилэтинил)пиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 179(а), с выходом 25%, начиная с 2-(2-(6-бромпиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида и циклогексилацетилена. Очистка посредством колоночной хроматографии, используя градиент 10-60% этилацетата в гептане в качестве элюента.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 8.96 (к, 1Н), 8.37 (б, 1Н), 7.78-7.92 (т, 3Н), 7.57-7.70 (т, 3Н), 7.29-7.39 (т, 2Н), 3.65 (ΐ, 2Н), 2.98-3.07 (т, 2Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 1.77-1.87 (т, 2Н), 1.61-1.73 (т, 2Н), 1.41-1.55 (т, 3Н), 1.29-1.40 (т, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 446 [М]-.
Пример 189. 2-(2-(4-Бромфенил)этилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамид
- 70 017940
Вг
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 180, с выходом 62%, начиная с (Е)-2-(2-(4-бромфенил)винилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамида. Реакционную смесь обрабатывали при 120°С в течение 30 мин. Очистка посредством колоночной хроматографии, используя от 10 до 50% этилацетата в гептане в качестве элюента.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ м.д. 8.84 (Ьг. 8., 1Н), 7.76 (Ьг. 8., 2Н), 7.69 (Ьг. 8., 1Н), 7.55 (6, 1Н), 7.39-7.48 (т, 3Н), 7.15-7.21 (т, 2Н), 3.50-3.58 (т, 2Н), 2.92-2.99 (т, 2Н), 2.33 (8, 3Н);
М8 (Е8р т/ζ 431, 433 [М-1]-.
Пример 190. (Е)-2-(2-(4-Бромфенил)винилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамид
О
Вг
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 96%, начиная с 2-амино-5-метилбензолсульфонамида и (Е)-2-(4-бромфенил)этенсульфонилхлорида (И8 20040186134 А1). Очистка посредством колоночной хроматографии, используя градиент 10-50% этилацетата в гептане в качестве элюента.
М8 (Е8Т) т/ζ 429, 431 [М-1]-.
Пример 191. 3-(2-Метилтиазол-4-ил)-№-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
О
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 5%, начиная с 2-аминобензолсульфонамида и 3-(2-метилтиазол-4-ил)бензол-1-сульфонилхлорида.
1Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-б6) δ м.д. 9.40 (8, 1Н), 8.47 (8, 1Н), 8.20 (6, 1Н), 8.11 (8, 1Н), 7.74-7.87 (т, 4Н), 7.64 (ΐ, 1Н), 7.52 (Ьг. 8., 2Н), 7.19-7.26 (т, 1Н), 2.73 (8, 3н);
М8 (Е8Т) т/ζ 408 [М-1]-.
Пример 192. (Е)-2-(2-(3-(Трифторметил)фенил)винилсульфонамидо)-бензолсульфонамид
- 71 017940
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 37%, начиная с 2-аминобензолсульфонамида и (Е)-2-(3-(трифторметил)фенил)этенсульфонилхлорида.
1Н ЯМР (600 МГц, :ОМ8ОЩб) δ м.д. 9.17 (з, 1Н), 8.12 (з, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.81-7.85 (т, 3Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.61-7.73 (т, 4Н), 7.59 (1, 1Н), 7.28 (1, 1Н);
М8 (Е81) т/ζ 405 [М-1]-.
Пример 193. (Е)-2-(2-(2-Фторфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 178, с выходом 31%, начиная с 2-аминобензолсульфонамида и (Е)-2-(2-фторфенил)этенсульфонилхлорида.
1Н ЯМР (600 МГц, ПМ8ОЛ6) δ м.д. 9.12 (з, 1Н), 7.79-7.87 (т, 3Н), 7.77 (1, 1Н), 7.41-7.65 (т, 5Н), 7.23-7.33 (т, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 355 [М-1]-.
Пример 194. 5-Хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Ацетат натрия (64 мг, 0,78 ммоль) и паратолуолсульфонгидразид (145 мг, 0,78 ммоль) добавляли к раствору (Е)-5-хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида (85 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Твердые вещества удаляли фильтрованием, промывали тетрагидрофураном и объединенные фильтраты выпаривали. В результате очистки посредством препаративной НРЬС получали 0,037 г (43%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ПМ8ОЛ6) δ м.д. 8.99 (Ьг з, 1Н), 8.15-7.75 (т, 3Н), 7.62 (Ьг з, 2Н), 7.17 (ά, 1Н), 7.00 (ά, 1Н), 6.91 (άά, 1Н), 3.70 (з, 3Н), 3.46 (Ьг з., 2Н), 2.88-3.03 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 437 [М-1]-.
а) (Е)-5-Хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид.
- 72 017940
0,20 ммоль) и (Е)-2-(4-хлор-2г, пиридине (2 мл) перемешивали при комРаствор 2-амино-5-хлорбензолсульфонамида (0,041 метоксифенил)этенсульфонилхлорида (0,053 г, 0,20 ммоль) в натной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, добавляли 1М соляную кислоту и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали с получением 0,087 г (99%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
М8 (Η8Σ) т/ζ 435 [М-1]-.
Пример 195. 2,3-Дихлор-Х-(4-хлор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194(а), с выходом 21%, используя 2,3-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (1,5 экв.). Очистка посредством препаративной НРЬС.
Ή ЯМР (ЭМ8О^6) δ м.д. 8.15 (δδ, 1Н), 7.88-8.07 (т, 3Н), 7.84 (δ, 1Н), 7.54-7.67 (т, 2Н), 7.36 (δ, 1Н); -
М8 (ΗδΣ) т/ζ 413, 415 [М-1]-.
Пример 196. 2,3-Дихлор-Х-(3,5-дифтор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194(а), с выходом 7%, начиная с 2-амино-4,6-дифторбензолсульфонамида и 2,3-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида (1,5 экв.). Очистка посредством препаративной НРЬС.
Ή ЯМР (ЭМ8О^6) δ м.д. 8.27 (δ, 2Н), 8.03 (δ, 1Н), 7.65 (1, 1Н), 6.96 (δ, 1Н);
М8 (Η8Σ) т/ζ 415, 417 [М-1]-.
Пример 197. 2-(2-(3,4-Дихлорфенил)этилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамид
С1
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194, с выходом 28%, начиная с (Е)-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамида. Реакционную смесь обрабатывали при 140°С. Очистка посредством препаративной НРЬС.
Ή ЯМР (ЭМ8О^6) δ м.д. 9.60 (Ьг. 8., 1Н), 8.05 (Ьг. 8., 2Н), 7.43 (δ, 1Н), 7.36 (δ, 1Н), 7.02-7.18 (т, 3Н), 3.67 (1, 2Н), 2.80-2.94 (т, 2Н);
М8 (ΗδΣ) т/ζ 443, 445 [М-1]-.
а) (Е)-2-(2-(3,4-Дихлорфенил)винилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамид
- 73 017940
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194(а), с выходом 49%, начиная с 2-амино-4,6-дифторбензолсульфонамида и (Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенсульфонилхлорида (1,5 экв.). Очистка посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (95:5) в качестве элюента.
1Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ м.д. 10.01 (Ьг. 8., 1Н), 8.25 (Ьг. 8., 2Н), 8.14 (8, 1Н), 7.66-7.83 (т, 4Н), 7.12-7.39 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 441, 443 [М-1]-.
Пример 198. 2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 197, с выходом 44%, начиная с (Е)-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамида. Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ м.д. 9.82 (Ьг. 8., 1Н), 8.24 (8, 2Н), 7.19-7.35 (т, 3Н), 7.00 (б, 1Н), 6.92 (бб, 1Н), 3.58-3.74 (т, 5Н), 2.92-3.01 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 439 [М-1]-.
а) (Е)-2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 197(а), с выходом 48%, используя (Е)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфонилхлорид (1,5 экв.). Очистка посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (95:5) в качестве элюента.
1Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ м.д. 9.95 (Ьг.8., 1Н), 8.24 (Ьг.8., 2Н), 7.68-7.80 (т, 2Н), 7.51 (б, 1Н), 7.04-7.34 (т, 4Н), 3.91 (8, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 437 [М-1]-.
Пример 199. 5-Циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
- 74 017940
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194, с выходом 26%, начиная с (Е)-5-циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида. Реакционную смесь обрабатывали при 120°С. Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (О\18О-с16) δ м.д. 9.00 (Ьг.8., 1Н), 7.99 (Ьг.8., 1Н), 7.74-7.93 (т, 3Н), 7.58 (б, 1Н), 7.29-7.40 (т, 2Н), 7.06 (бб, 1Н), 3.62 (Ьг.8., 2Н), 2.82-2.91 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 432, 434 [М-1]-.
а) (Е)-5-Циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
С1
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194(а), начиная с 2амино-5-цианобензолсульфонамида и (Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенсульфонилхлорида (1,5 экв.). Очистка посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (95:5-9:1) в качестве элю ента.
М8 (Е81) т/ζ 430, 432 [М-1]-.
Пример 200. (Е)-2-(2-(3,4-Дихлорфенил)винилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамид
С1
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 197, с выходом 32%, начиная с (Е)-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамида. Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (О\18О-с16) δ м.д. 8.81 (8, 1Н), 7.58-7.75 (т, 3Н), 7.40-7.49 (т, 2Н), 7.34 (8, 1Н), 7.14 (бб, 1Н), 7.04 (б, 1Н), 3.48-3.65 (т, 2Н), 2.87-3.00 (т, 2Н), 2.27 (з, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 421, 423 [М-1]-.
а) (Е)-2-(2-(3,4-Дихлорфенил)винилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194(а), с выходом 54%, начиная с 2-амино-4-метилбензолсульфонамида и (Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенсульфонилхлорида (1,5 экв.). Очистка посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (95:5) в качестве элюента.
1Н ЯМР (О\18О-с16) δ м.д. 9.13 (8, 1Н), 8.06 (8, 1Н), 7.76 (8, 2Н), 7.67-7.74 (т, 3Н), 7.52-7.66 (т, 2Н), 7.41 (8, 1Н), 7.11 (б, 1Н), 2.35 (8, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 419, 421 [М-1]+.
Пример 201. 2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамид
- 75 017940
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 197, с выходом 66%, начиная с (Е)-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамида. Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (ЭМ8О-46) δ м.д. 8.91 (з, 1Н), 7.72-7.82 (т, 3Н), 7.44 (4, 1Н), 7.10-7.21 (т, 2Н), 7.00 (4, 1Н), 6.91 (44, 1Н), 3.68 (з, 3Н), 3.45-3.55 (т, 2н), 2.91-2.99 (т, 2Н), 2.37 (з, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 417 [М-1]-.
а) (Е)-2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194(а), с выходом 69%, начиная с 2-амино-4-метилбензолсульфонамида и (Е)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфонилхлорида (1,5 экв.). Очистка посредством колоночной хроматографии, используя хлороформ/метанол (95:5) в качестве элюента.
1Н ЯМР (ЭМ8О-46) δ м.д. 9.03 (з, 1Н), 7.75 (з, 2Н), 7.59-7.73 (т, 3Н), 7.35-7.46 (т, 2Н), 7.20 (4, 1Н), 7.08 (ΐ4, 2Н), 3.89 (з, 3Н), 2.34 (з, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 415 [М-1]-.
Пример 202. 5-Хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 197, с выходом 59%, начиная с (Е)-5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида. Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (ЭМ8О-46) δ м.д. 8.97 (з, 1Н), 7.96 (Ьг.з, 2Н), 7.86 (з, 1Н), 7.64-7.74 (т, 2Н), 7.49-7.59 (т, 2Н), 7.25 (44, 1Н), 3.62-3.74 (т, 2Н), 2.97-3.09 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 441, 443 [М-1]-.
а) (Е)-5-Хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194(а), с выходом 49%, начиная с 2-амино-5-хлорбензолсульфонамида и (Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенсульфонилхлорида (1,5 экв.).
- 76 017940
Очистка посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (95:5) в качестве элюента.
1Н ЯМР (ЭМ8О-66) δ м.д. 9.18 (Ьг.к., 1Н), 8.06 (6, 1Н), 7.96 (Ьг.к., 2Н), 7.83 (к, 1Н), 7.51-7.77 (т, 6Н); М8 (Е8р т/ζ 439, 441 [М-1]-.
Пример 203. 4-(3-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)фенилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид
Раствор Н,Н-диаллил-4-(3-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)фенилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамида (0,19 г, 0,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли к тетракис(трифенилфосфин)палладию(0) (0,021 г, 0,022 ммоль) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоте (0,336 г, 2,15 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе и реакционную смесь концентрировали. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (95:5-9:1) в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение с 49%-ным выходом.
1Н ЯМР (ЭМ8О-66) δ м.д. 13.01 (Ьг.к., 1Н), 8.39 (66, 2Н), 8.18 (6, 1Н), 8.09 (ΐ, 1Н), 7.94 (66, 1Н), 7.737.79 (т, 2Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.33 (6, 1Н), 6.89 (к, 2Н), 3.88 (к, 3Н);
М8 (Е8р т/ζ 453 [М-1]-.
а) Н,Н-Диаллил-4-(3-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)фенилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид
Смесь Н,Н-диаллил-4-(3-бромфенилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамида (0,29 г, 0,62 ммоль), 5хлор-6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (0,15 г, 0,81 ммоль), (1,2-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(П) (0,026 г, 0,030 ммоль), карбоната цезия (0,30 г, 0,93 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (4,5 мл) и воды (0,5 мл) в атмосфере аргона нагревали при 100°С в течение 15 мин в микроволновом рекакторе. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой, органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (98:2) в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение с 58%-ным выходом.
М8 (Е8р т/ζ 533 [М-1]-.
Ь) Н,Н-Диаллил-4-(3-бромфенилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид
Смесь Н,Н-диаллил-4-аминопиридин-3-сульфонамида (0,25 г, 1,0 ммоль) и карбоната цезия (0,82 г, 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 5 мин, добавляли 3-бромбензолсульфонилхлорид (0,17 мл, 1,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли разбавленную соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (95:5) в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение с 72%-ным выходом.
1Н ЯМР (ЭМ8О-66) δ м.д. 13.19 (Ьг.к., 1Н), 8.54 (6, 1Н), 8.07 (66, 1Н), 7.95 (ΐ, 1Н), 7.82-7.88 (т, 1Н), 7.79 (666, 1Н), 7.52 (ΐ, 1Н), 7.44 (6, 1Н), 5.47-5.60 (т, 2Н), 5.02-5.11 (т, 4Н), 3.74 (6, 4Н);
М8 (Е8р т/ζ 470, 472 [М-1]-.
с) Н,Н-Дналлнл-4-амннопнрнднн-3-сульфонамнд
- 77 017940
Смесь К,К-диаллил-4-хлорпиридин-3-сульфонамида (1,5 г, 5,5 ммоль), йодида лития (0,74 г, 5,5 ммоль) и аммиака (7М в метаноле, 14 мл, 5,5 ммоль) в атмосфере аргона нагревали при 120°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Добавляли диоксид кремния и растворитель выпаривали. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (95:5) в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение с 59%-ным выходом.
'Н ЯМР (БМ8О-б6) δ м.д. 8.43 (в, 1Н), 8.12 (б, 1Н), 6.67-6.97 (т, 3Н), 5.57-5.69 (т, 2Н), 5.12-5.23 (т, 4Н), 3.80 (б, 4Н);
М8 (Ε8Ι) т/ζ 254 [М-1]-.
б) К,К-Диаллил-4-хлорпиридин-3 -сульфонамид
4-Хлорпиридин-3-сульфонамид (1,93 г, 10,0 ммоль) порциями добавляли к раствору гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,88 г, 22,0 ммоль) в К,К-диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и добавляли аллилбромид (1,90 мл, 22,0 ммоль). После 3 ч при комнатной температуре добавляли метанол и реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (99:1) в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение с 87%-ным выходом.
Ίΐ ЯМР (БМ8О-б6) δ м.д. 9.06 (в, 1Н), 8.79 (б, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 5.59-5.73 (т, 2Н), 5.12-5.24 (т, 4Н), 3.93 (б, 4Н).
Пример 204. 4-(2-(4-(Бензофуран-2-ил)фенил)этилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 197, с 36%-ным выходом, начиная с (Е)-4-(2-(4-(бензофуран-2-ил)фенил)винилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамида. Очистка посредством препаративной НРБС.
'Н ЯМР (БМ8О-б6) δ м.д. 12.82 (Ьг.в., 1Н), 8.48 (в, 1Н), 8.02 (б, 1Н), 7.84-7.90 (т, 2Н), 7.59-7.68 (т, 2Н), 7.37-7.48 (т, 4Н), 7.23-7.35 (т, 2Н), 6.99 (Ьг.в., 2Н), 3.42-3.50 (т, 2н), 3.07-3.20 (т, 2Н);
М8 (Ε8Ι) т/ζ 456 [М-1]-.
а) (Е)-4-(2-(4-(Бензофуран-2-ил)фенил)винилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид о
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 203, с 12%-ным выходом, начиная с (Е)-К,К-диаллил-4-(2-(4-(бензофуран-2-ил)фенил)винилсульфонамидо)пиридин-3 -сульфон- 78 017940 амида, и нагревали при 120°С в течение 1 ч 15 мин. Очистка посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (97:3-9:1) в качестве элюента.
1Н ЯМР (ОМ80^6) δ м.д. 13.01 (Ьг.з., 1Н), 8.51 (з, 1Н), 8.09 (ά, 1Н), 7.96 (ά, 2Н), 7.80 (ά, 2Н), 7.67 (άάά, 2Н), 7.55 (ά, 1Н), 7.43 (άά, 2Н), 7.23-7.40 (т, 3Н), 6.98 (Ьг.з., 2Н);
М8 (Ε8Σ) т/ζ 454 [М-1]-.
Ь) (Е)-№,Х-Диаллил-4-(2-(4-(бензофуран-2-ил)фенил)винилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид
Смесь (Е)-№,Х-диаллил-4-(2-(4-бромфенил)винилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамида (0,47 г, 0,94 ммоль), 2-бензофуранбороновой кислоты (0,20 г, 1,23 ммоль), (1,2-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(П) (0,039 г, 0,050 ммоль), карбоната цезия (0,46 г, 1,41 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (9 мл) и воды (1 мл) в атмосфере аргона нагревали при 120°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и разбавленной соляной кислотой, органическую фазу сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (98:2) в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение с 38%-ным выходом.
1Н ЯМР (ОМ80^6) δ м.д. 13.03 (Ьг.з., 1Н), 8.52 (ά, 1Н), 8.04 (άά, 1Н), 7.96 (ά, 2Н), 7.83 (ά, 2Н), 7.67 (άάά, 2Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.43-7.51 (т, 2Н), 7.25-7.41 (т, 3Н), 5.60-5.73 (т, 2Н), 5.00-5.15 (т, 4Н), 3.87-3.96 (т, 4Н);
М8 (Ε8Σ) т/ζ 534 [М-1]-.
с) (Е)-НХ-Диаллил-4-(2-(4-бромфенил)винилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид
Триэтиламин (0,440 мл, 3,16 ммоль) добавляли к раствору Х,Х-диаллил-4-аминопиридин-3сульфонамида (0,40 г, 1,58 ммоль) в пиридине (10 мл), смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли (Е)-2-(4-бромфенил)этенсульфонилхлорид (0,53 г, 1,89 ммоль). После перемешивания в течение ночи пиридин выпаривали, добавляли разбавленную соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (97:3) в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение с 60%-ным выходом.
1Н ЯМР (ПМ80^6) δ м.д. 13.03 (Ьг з, 1Н), 8.52 (ά, 1Н), 8.03 (άά, 1Н), 7.58-7.72 (т, 4Н), 7.30-7.47 (т, 3Н), 5.57-5.74 (т, 2Н), 4.99-5.15 (т, 4Н), 3.89 (ά, 4Н).
Пример 205. 2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194, с 37%-ным выходом, начиная с (Е)-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамида. Реакционную смесь обрабатывали при 180°С. Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (ОМ80^6) δ м.д. 8.85 (з, 1Н), 7.75 (з, 2Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.16 (ά, 1Н), 6.99 (ά, 1Н), 6.90 (άά, 1Н), 3.68 (з, 3Н), 3.39-3.47 (т, 2Н), 2.88-2.96 (т, 2Н), 2.33 (з, 3Н);
М8 (Ε8Σ) т/ζ 417 [М-1]-.
а) Е)-2-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамид
- 79 017940
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194(а), с 81%-ным выходом, начиная с 2-амино-5-метилбензолсульфонамида и (Е)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфонилхлорида (1 экв.).
Ή ЯМР (ЭМ8О-66) δ м.д. 8.95 (8, 1Н), 7.76 (8, 2Н), 7.60-7.66 (т, 2Н), 7.48-7.59 (т, 2Н), 7.34-7.44 (т, 2Н), 7.19 (6, 1Н), 7.06 (66, 1Н), 3.88 (8, 3Н), 2.29 (8, 3Н);
М8 (ЕЗр т/ζ 415 [М-1]-.
Пример 206. 4-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 194, с 38%-ным выходом, начиная с (Е)-4-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамида. Реакционную смесь обрабатывали при 180°С. Очистка посредством препаративной ΗΡΓ-С.
Ή ЯМР (ОМ8О-66) δ м.д. 12.83 (Ьг.8, 1Н), 8.48 (8, 1Н), 8.01 (6, 1Н), 7.36 (6, 1Н), 7.22 (6, 1Н), 7.04 (6, 1Н), 6.87-7.01 (т, 3Н), 3.82 (8, 3Н), 3.23-3.30 (т, 2Н), 2.94-3.04 (т, 2Н);
М8 (ЕЭД т/ζ 404 [М-1]-.
а) (Е)-4-(2-(4-Хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 203, с 65%-ным выходом, начиная с (Е)-^№диаллил-4-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамида и нагревая при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали с последующей очисткой посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (98:2-9:1) в качестве элюента.
1Н ЯМР (ЭМ8О-66) δ м.д. 13.04 (Ьг.8, 1Н), 8.52 (8, 1Н), 8.09 (6, 1Н), 7.68 (6, 1Н), 7.51-7.59 (т, 1Н), 7.37-7.47 (т, 2Н), 7.19 (6, 1Н), 7.06 (66, 1н) 6.96 (Ьг.8, 2Н), 3.90 (8, 3Н);
М8 (ЕЗр т/ζ 402 [М-1]-.
Ь) (Е)-Х,№Диаллил-4-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 204(с), с 50%-ным выхо- 80 017940 дом, начиная с ^№диаллил-4-аминопиридин-3-сульфонамида и (Е)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфонилхлорида. Очистка посредством колоночной хроматографии, используя смесь хлороформ/метанол (98:2) в качестве элюента.
1Н ЯМР (СЭС13) δ м.д. 9.27 (Ьг.8, 1Н), 8.88 (8, 1Н), 8.56 (б, 1Н), 7.82 (б, 1Н), 7.54 (б, 1Н), 7.37 (б, 1Н),
7.10 (б, 1Н), 7.01 (бб, 1Н), 6.96 (б, 1Н), 5.59-5.73 (т, 2Н), 5.18-5.29 (т, 4Н), 3.88-3.97 (т, 7Н); М8 (Е81) т/ζ 482 [М-1]-.
Пример 207. (Е)-2-(2-(4-Циклопентенилфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
О
II дчн2
2-[(Е)-2-(4-Бромфенил)этенилсульфониламино]бензолсульфонамид (75 мг, 0,18 ммоль), циклопентен-1-илбоновую кислоту (40,2 мг, 0,36 ммоль), (1,2-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(11) (14,79 мг, 0,02 ммоль) карбонат натрия (38,1 мг, 0,36 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и фильтровали через целит. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной НРЬС. Остаток очищали второй раз посредством колоночной хроматографии, используя градиент смеси этилацетат/гептан в качестве элюента (0%-100% этилацетат), с получением 50 мг (69%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ПМ80-б6) δ м.д. 7.84 (т, 3Н), 7.62 (т, 2Н), 7.56 (т, 2Н), 7.49 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 2.65 (т, 2Н), 2-49 (т, 2Н), 1.49 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 403 М-.
Пример 208. (Е)-2-(2-(4-(3,3 -Диметилбут-1 -инил)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
2-[(Е)-2-(4-Бромфенил)этенилсульфониламино]бензолсульфонамид (79 мг, 0,19 ммоль), (2-третбутил-1-этинил)диизопропоксиборан (80 мг, 0,38 ммоль), (1,2-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) (7,79 мг, 9,47 мкмоль) и карбонат натрия (40,1 мг, 0,38 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (2,5 мл) и воде (0,2 мл) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через набивку целита, растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной НРЬС с получением 10 мг (23%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СП30П) δ м.д. 7.88 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.50 (т, 4Н), 7.33 (т, 2Н), 7.20 (Ьг.8., 1Н), 7.10 (т, 1Н), 1.30 (8, 9Н);
М8 (Е81) т/ζ 417 [М-1]-.
Пример 209. (Е)-2-(2-(4-(3 -Г идрокси-3 -метилбут-1 -инил)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
О=5=О
НО
2-[(Е)-2-(4-Бромфенил)этенилсульфониламино]бензолсульфонамид (79 мг, 0,19 ммоль), 2-метил-3бутин-2-ол (18 мкл, 0,19 ммоль), йодид меди(1) (9,00 мг, 0,05 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30,0 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламин (79 мкл, 0,57 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 4 ч и затем пе
- 81 017940 ремешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали, растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной НРЬС с получением 4 мг (5%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (С1+О1)) δ м.д. 7.78 (т, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 7.5 (т, 4Н), 7.38 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 1.54 (з, 6Н);
М8 (Е81) т/ζ 419 [М-1]-.
Пример 210. 2-{2-[4-(3,3-Диметил-бут-1-инил)фенил]этансульфониламино}-5-метилбензолсульфонамид
Смесь 2-[2-(4-бромфенил)этансульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида (0,08 г, 0,18 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,1 мл, 0,55 ммоль), и йодид меди(1) (7 мг, 0,04 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (2 мл) дегазировали азотом в течение 30 мин. Добавляли (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(11) (14 мг, 0,02 ммоль) и 3,3-диметил-1-бутин (0,045 мл, 0,37 ммоль) и реакционную смесь нагревали в запаянной пробирке при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТЬС, используя 5%-ный метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением 20 мг (25%-ный выход) ука занного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, С1+О1)) δ м.д. 7.77 (з, 1Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.22 (ά, 2Н), 7.20 (ά, 2Н),
3.48 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 2.37 (т, 3Н), 1.28 (з, 9Н);
М8 (Е81) т/ζ 433 [М-1]-.
а) 2-[2-(4-Бромфенил)этансульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид
О
Смесь 2-амино-5-метилбензолсульфонамида (0,1 г, 0,53 ммоль) и 2-(4-бромфенил)этансульфонилхлорида (0,14 г, 0,49 ммоль) в безводном пиридине (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и органическую фазу промывали водной соляной кислотой (1М, 20 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл) и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТЬС, используя 5%-ный метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением 80 мг (38%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, С1+О1)) δ м.д. 7.77 (з, 1Н), 7.64 (ά, 1Н), 7.40-7.37 (т, 3Н), 7.11 (ά, 2Н), 3.49-3.45 (т, 2Н), 3.04-3.02 (т, 2Н), 2.37 (з, 3Н).
Ь) 2-(4-Бромфенил)этансульфонилхлорид
Тионилхлорид (1,51 мл, 20,8 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к суспензии 2-(4бромфенил)этансульфоната натрия (4,33 г, 15,08 ммоль) в смеси безводного бензола (50 мл) и Ν,Νдиметилформамида (1 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали при 80°С в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через набивку целлита. Твердые вещества промывали бензолом и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом. Остаток переносили в гексан (30 мл) и полученную суспензию нагревали при 50°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением 4,06 г (95%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1..) δ м.д. 7.42 (ά, 2Н), 7.17 (ά, 2Н), 2.89-2.79 (т, 2Н), 2.80-2.68 (т, 2Н); М8 (Е81) т/ζ 263 [М-1]- (соответствующая сульфоновая кислота МА (молекулярная масса)=265).
с) 2-(4-Бромфенил)этансульфонат натрия
- 82 017940
Сульфит натрия (4,75 г, 37,68 ммоль) добавляли к суспензии 1-бром-4-(2-бромэтил)бензола (5,00 г, 18,94 ммоль) в воде (60 мл). Реакционную смесь нагревали при 105-107°С в течение 18 ч и затем охлаждали до -5°С. Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием, промывали водой (50 мл) и сушили под вакуумом с получением 4,33 г (86%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
'И ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОД) δ м.д. 7.44 (ά, 2Н), 7.18 (ά, 2Н), 2.88-2.80 (т, 2Н), 2.68-2.61 (т, 2Н);
М8 (Е8р т/ζ 263 [М-1]- (соответствующая сульфоновая кислота, М^=265).
Пример 211. 2-{2-[4-(3,3-Диметил-бут-1-инил)фенил]этансульфониламино}-5-гидроксиметилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 210, с 5%-ным выходом, начиная с 2-[2-(4-бромфенил)этансульфониламино]-5-гидроксиметилбензолсульфонамида и 3,3-диметил1-бутина. Очистка посредством препаративной НРЬС.
'Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО) δ м.д. 7.97 (з, 1Н), 7.74 (ά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 2Н), 7.09 (ά, 2Н), 4.60 (з, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 1.28 (з, 9Н);
М8 (Е8р т/ζ 449 [М-1]-.
а) 2-[2-(4-Бромфенил)этансульфониламино]-5-гидроксиметилбензолсульфонамид (3)
О
Алюмогидрид лития (1М в тетрагидрофуране, 1,9 мл, 1,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4[2-(4-бромфенил)этансульфониламино]-3-сульфамоилбензойной кислоты (0,22 г, 0,47 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, охлаждали до 0°С и гасили добавлением насыщенного раствора сульфата натрия (20 мл). Осадок удаляли фильтрованием и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,15 г (71%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
'н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО) δ м.д. 7.82 (з, 1Н), 7.49 (ά, 2Н), 7.39 (ά, 1Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.13 (ά, 2Н), 4.56 (з, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 3.06 (т, 2Н);
М8 (Е8^ т/ζ 447, 449 [М-1]-.
Ъ) 4-[2-(4-Бромфенил)этансульфониламино]-3-сульфамоилбензойная кислота
О
К суспензии 2-[2-(4-бромфенил)этансульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида (0,3 г, 0,69 ммоль) в воде (12 мл) добавляли 2,5М гидроксид натрия до получения прозрачного раствора (приблизит. 12 мл). Добавляли перманганат калия (0,55 г, 3,46 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Горячий раствор фильтровали через набивку целита и твердые вещества промывали водой. Твердый бисульфит натрия добавляли к фильтрату до тех пор, пока не исчезало розовое окрашивание. Водный раствор обрабатывали углем, фильтровали и доводили рН до величины рН приблизительно 1, используя 6М соляную кислоту. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 0,22 г (69%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
'н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО) δ м.д. 8.58 (з, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 7.39 (ά, 2Н), 7.13 (ά, 2Н), 3.63-3.59 (т, 2Н), 3.10-3.06 (т, 2Н);
М8 (Е8^ т/ζ 461, 463 [М-1]-.
Пример 212. 2-[2-(4-Циклопентилэтинилфенил)этансульфониламино]-5-гидроксиметилбензол- 83 017940 сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 210, с 11%-ным выходом, начиная с 2-[2-(4-бромфенил)этансульфониламино]-5-гидроксиметилбензолсульфонамида и этинилциклопентана. Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ м.д. 7.96 (8, 1Н), 7.75 (δ, 1Н), 7.55 (δ, 1Н), 7.21 (δ, 2Н), 7.09 (δ, 2Н), 4.62 (8, 2Н), 3.40-3.53 (т, 2Н), 2.98-3.10 (т, 2Н), 2.68-2.85 (т, 1Н), 1.89-2.06 (т, 2Н), 1.54-1.83 (т, 6Н);
М8 (Е8Г) т/ζ 461 [М-1]’.
Пример 213. 2- [2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино] -5 -гидроксиметилбензолсульфонамид
К раствору метилового эфира 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино]-3-сульфамоилбензойной кислоты (0,18 г, 0,39 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) маленькими порциями добавляли алюмогидрид лития (0,20 г, 5,27 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Смесь охлаждали до -10°С, гасили добавлением насыщенного водного сульфата натрия, подкисляли, используя смесь 2М соляной кислоты, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной НРЬС давала 12,8 мг (7,5%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, (СП3ОП) δ м.д. 8.84 (8, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 7.74 (δ, 1Н), 7.56-7.64 (т, 1Н), 7.10-7.22 (т, 3Н), 6.83-6.96 (т, 3Н), 4.67 (8, 2Н), 4.67 (8, 3Н), 3.47-3.56 (т, 2Н), 3.02-3.09 (т, 2Н);
М8 (Е8Г) т/ζ 433, 435 [М-1]’.
а) Метиловый эфир 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино]-3-сульфамоилбензойной кислоты
К раствору 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино]-3-сульфамоилбензойной кислоты (0,18 г, 0,40 ммоль) в безводном метаноле (15 мл) добавляли тионилхлорид (1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением 0,18 г (97%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ м.д. 8.56 (Ьг. 8., 1Н), 8.15 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.06-7.12 (т, 1Н), 6.86 (δδ, 1Н), 6.82 (δδ, 1Н), 3.92 (8, 3Н), 3.67 (8, 3Н), 3.38-3.46 (т, 2Н), 3.00-3.10 (т, 2Н);
М8 (Е8Г) т/ζ 461, 463 [М-1]’.
Ь) 4-[2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино]-3-сульфамоилбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 211(Ь), с 34%-ным выходом, начиная с 2-[2-(4-хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ м.д. 9.16 (Ьг. 8., 1Н), 8.82 (8., 1Н), 8.43 (δ, 1Н), 8.12 (δδ, 1Н), 8.08 (Ьг
8., 2Н), 7.17 (δ, 2Н), 6.98 (δδ, 1Н), 6.90 (δδ, 1Н), 3.67 (8, 3Н), 3.47-3.41 (т, 2Н), 3.00-2.85 (т, 2Н);
М8 (Е8Г) т/ζ 447, 449 [М-1]’.
с) 2-[2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид
- 84 017940
Палладий на углероде (5 мас.%, 0,4 г) добавляли к раствору 2-[2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида (0,55 г, 1,32 ммоль) в этилацетате (20 мл) и реакционную смесь встряхивали в атмосфере водорода (30 фунт-сила на кв.дюйм (207 кПа)) в течение 4 ч. Раствор фильтровали через набивку целита и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,31 г (57%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.77 (б, 1Н), 7.63 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.08 (б, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 6.83 (бб, 1Н), 3.64 (к, 3Н), 3.36-3.46 (ш, 2Н), 2.92-3.05 (ш, 2Н), 2.37 (к, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 417, 419 [М-1]-.
б) 2-[2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этенсульфониламино]-5-метилбензолсульфонамид (2)
2-(4-Хлор-2-метоксифенил)этенсульфонилхлорид (0,50 г, 1,87 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-амино-5-метилбензолсульфонамида (0,38 г, 2,05 ммоль) в безводном пиридине (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в этилацетате (30 мл). Органическую фазу промывали 1М соляной кислотой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки посредством колоночной хроматографии получали 0,42 г (54%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.70 (к, 1Н), 7.52-7.61 (ш, 2Н), 7.42 (б, 1Н), 7.36 (б, 1Н), 7.14 (б, 1Н), 7.06 (к, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 3.72 (к, 3Н).
д) 2-(3,4-Дихлорфенил)этансульфонилхлорид
Тионилхлорид (1,15 мл, 15,83 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 2-(3,4-дихлорфенил)этансульфоната натрия (3,17 г, 11,47 ммоль) в смеси безводного бензола (50 мл) и безводного Ν,Νдиметилформамида (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через набивку целита. Твердые вещества промывали бензолом и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом. Остаток переносили в гексан и полученную суспензию нагревали при 50°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирали фильтрованием с получением 2,20 г (70%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.44 (б, 1Н), 7.36 (б, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 3.84-3.93 (ш, 2Н), 3.27-3.34 (т, 2Н); -
М8 (Е81) т/ζ 253 [М-1]- (соответствующая сульфоновая кислота М\\=255).
Пример 214. Амид 3-{2-[4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]этансульфониламино}тиофен-2сульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 210, с 18%-ным выходом, начиная с амида 3-[2-(4-бромфенил)этансульфониламино]тиофен-2-сульфоновой кислоты и 3,3-диметил1-бутина. Очистка посредством колоночной хроматографии, используя 50%-ный этилацетат в гексанах в
- 85 017940 качестве элюента, с последующей очисткой посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ м.д. 7.66 (б, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.22 (б, 2Н), 7.12 (б, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 3.04 (т, 2Н), 1.29 (8, 9Н);
М8 (Е81) т/ζ 425 [М-1]+.
а) Амид 3-[2-(4-бромфенил)этансульфониламино]тиофен-2-сульфоновой кислоты
Смесь 3-аминотиофен-2-сульфонамида (0,10 г, 0,56 ммоль) и 2-(4-бромфенил)этансульфонилхлорида (0,18 г, 0,62 ммоль) в безводном пиридине (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и органическую фазу промывали 1М соляной кислотой (25 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл) и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,16 г (67%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ м.д. 7.65 (б, 1Н), 7.41 (б, 2Н), 7.32 (б, 1Н), 7.12 (б, 2Н), 3.43 (т, 2Н), 3.04 (т, 2Н).
57%-ный водный раствор иодисто-водородной кислоты (15 мл) добавляли к чистому 3-нитротиофен-2-сульфонамиду (1,02 г, 4,90 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (50 мл). Смесь промывали раствором тиосульфата натрия и рН доводили до величины рН приблизительно 8 с помощью бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали 10%-ным метанолом в этилацетате и органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя градиент 30-70% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получали 65%-ный выход указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О) δ м.д. 7.54 (б, 1Н), 7.29 (8, 2Н), 6.62 (б, 1Н), 5.85 (8, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 179 [М+1]+.
с) 3-Нитротиофен-2-сульфонамид
Гидроксид аммония (28%-ный водный, 2,4 мл, 17,57 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-нитротиофен-2-сульфонилхлорида (1,00 г, 4,39 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре. Через 15 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в метаноле и дихлорметане. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 1,02 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ м.д. 7.93 (б, 1Н) 7.74 (б, 1Н) 7.58 (Ьг. 8., 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 207 [М-1]-.
б) 3-Нитротиофен-2-сульфонилхлорид
Воду (35 мл) и муравьиную кислоту (35 мл) добавляли к раствору 2-бензилсульфанил-3-нитротиофена (1,00 г, 3,98 ммоль) в дихлорметане (70 мл). Реакционную смесь охлаждали до -5°С и газообразный хлор барботировали через гетерогенную смесь с интенсивным перемешиванием в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин под током азота для удаления избытка газообразного хлора. Добавляли дихлорметан (50 мл) и фазы разделяли. Ор
- 86 017940 ганическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя градиент 15-30% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получали 59%-ный выход указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 7.78 (ф 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 208 [М-1]- (соответствующая сульфоновая кислота, М\У=209).
е) 2-Бензилсульфанил-3 -нитротиофен
Смесь 2-хлор-3-нитротиофена (1,00 г, 6,11 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,1 мл, 12,22 ммоль) и бензилмеркаптана (0,8 мл, 6,72 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) помещали в запаиваемую пробирку. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и сушили под вакуумом с получением 97%-ного выхода указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 7.61 (б, 1Н), 7.40-7.48 (т, 2Н), 7.29-7.41 (т, 5Н), 7.07 (4, 1Н), 4.27 (з, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 252 [М+1]+.
Пример 215. 3-[3 -(5-Хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)бензолсульфониламино]тиофен-2-сульфонамид
Хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (4,65 мг, 6,62 мкмоль) добавляли к дегазированной смеси 3-хлор-2-метоксипиридин-5-бороновой кислоты (62,02 мг, 0,33 ммоль), сульфонамида 3-(3-бромбензолсульфониламино)тиофен-2-сульфоновой кислоты амида (146,10 мг, 0,37 ммоль), триэтиламина (0,10 мл, 0,73 ммоль) в безводном этаноле (5 мл). Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 10 мин, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (10 мл), фильтровали через набивку целита и концентрировали под вакуумом. В результате очистки посредством препаративной НРЬС, используя смесь 0,1%-ная водная трифторуксусная кислота/ацетонитрил в качестве элюента, получали 83,3 мг (55%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ м.д. 8.31 (4, 1Н), 7.96-8.06 (т, 2Н), 7.79-7.86 (т, 2Н), 7.56-7.64 (т, 2Н), 7.33 (4, 1Н), 4.04 (з, 3Н);
М8 (Е81) т/ζ 460, 462 [М+1]+.
а) Амид 3-(3-бромбензолсульфониламино)тиофен-2-сульфоновой кислоты
Смесь амида 3-аминотиофен-2-сульфоновой кислоты (100 мг, 0,56 ммоль) и 3-бромбензолсульфонилхлорида (97 мкл, 0,67 ммоль) в безводном пиридине (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток переносили в дихлорметан (25 мл). Органическую фазу промывали 1М соляной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя 4-6%-ный метанол в дихлорметане в качестве элюента, получали 147,6 мг (66%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ м.д. 7.87 (4, 1Н), 7.68 (т, 2Н), 7.53 (4,1Н), 7.34 (ΐ, 1Н), 7.16 (4,1Н);
М8 (Е81) т/ζ 395, 397 [М-1]- (соответствующая сульфоновая кислота М^= 397).
Общая процедура для синтеза стиролилсульфонилхлоридов
Способ С.
- 87 017940
Способ С.1. Синтез этиловых эфиров арилэтенсульфоновой кислоты (Е)
н-Бутиллитий (11 ммоль, 2,5М раствор в гексанах) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору этилового эфира диэтокси(фосфорил)метансульфоновой кислоты Е (11 ммоль) в 150 мл тетрагидрофурана при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и по каплям добавляли раствор соответствующего альдегида (10 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и гасили рассолом. Большую часть тетрагидрофурана удаляли под вакуумом и добавляли дихлорметан (200 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь гексан/этилацетат (2:1) в качестве элюента, получали сложный эфир Е.
Соединения, перечисленные в табл. 4, синтезировали согласно этой процедуре.
Таблица 4
| Структура Выход | Аналитические данные
СНР2 40,. 50% *Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.48-7.65 (т, ЗН), 7.22-7.36 (т, 2Н), 6.73 (ά, 1Н), 5.94 (ΐ, 1Н), 4.25 (ц, 2Н), 1.41 (1, ЗН)
ОСН Ь 000х 8О3Е1 90% ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.79 (άά, ΙΗ), 7.40- 7.48 (т, ΙΗ), 7.35 (ά, ΙΗ), 7.24-7.31 (т, ΙΗ), 7.16 (ά, ΙΗ), 6.56 (1, ΙΗ), 6.48 (ά, ΙΗ), 4.15 (ς, 2Η), 1.25 (ΐ, 3Η)
°СНМе2 90% *Η ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.77 (ά, ΙΗ), 7.34- 7.46 (т, 2Η), 6.91-7.01 (т, ЗН), 4.67 (т, 1Н), 4.22 (ч, 2Н), 1.37-1.46 (т, 9Н)
90% ГН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.61-7.73 (т, 9Н), 6.81 (ά, 1Н), 4.26 (ч, 2Н), 1.42 (1, ЗН)
сс 65% хНЯМРне доступен
/^,оср3 0-0000 50 ; И 71% ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.81 (ά, 1Н), 7.62 (ά, 1 Н), 7.45-7.56 (т, 1Н), 7.32-7.43 (т, 2Н), 6.85 (ά, 1Н), 4.25 (ч, 2Н), 1.42(1, ЗН)
00^8О3В 79% ХНЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.77 (ά, 1Н), 7.33- 7.46 (т, 2Н), 6.88-7.07 (т, ЗН), 4.19-4.30 (т, 2Н), 4.06- 4.19 (т, 2Н), 1.45-1.55 (т, ЗН), 1.32-1.44 (т, ЗН)
Способ С.2. Синтез арилэтенсульфонилхлоридов (I). а) Арилэтенсульфонаттетрабутиламмоний (Н)
- 88 017940
Αη+ ΝΒυ4
Йодид тетрабутиламмония (12 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира арилэтенсульфоновой кислоты Р в ацетоне (500 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии, используя смесь дихлорметан/метанол (95:5) в качестве элюента. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением Н (загрязненного йодидом тетрабутиламмония) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь) Арилэтенсульфонилхлориды (I)
О //
Тионилхлорид (45 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к раствору Н (15 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10-15°С в течение 15-45 мин, выливали на измельченный лед и добавляли этилацетат (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь 10% этилацетат в гексанах в качестве элюента, с последующей перекристаллизацией из смеси пентан/диэтиловый эфир получали желаемый сульфонилхлорид I.
Соединения, перечисленные в табл. 5, синтезировали согласно этому способу.
- 89 017940
Таблица 5
Структура Выход (за две стадии) Аналитические данные
снг2 г- ¢. 8О2С1 19% ’Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 7.72 (ά, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 7.34 (т, 2Н), 7.22 (б, 1Н), 5.94 (ΐ, Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 299 [М-1]' (соответствующая сульфоновая кислота МЧ=300) ΟΗΝ Рассч.: С, 38,25; Н, 2,39. Найдено: С, 38,18; Н, 2,59 (1/22 гексан)
8О2С1 43% 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 7.86 (б, 1Н), 7.54 (б, 1Н), 7.38-7.49 (ш, 2Н), 6.93-7.05 (т, 2Н), 4.63-4.78 (т, 1Н), 1.44 (ά, 6Н). М8 (Ε8Ι) т/ζ 241 [М-1]' (соответствующая сульфоновая кислота Μλν=242).
ϋΗΝ Рассч.: С, 50,67; Η, 5,03. Найдено: С, 50,84; Η 4,43.
^^.оснг2 зо2а 53% *Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 7.93 (б, 1 Н), 7.49-7.64 (т, 2Н), 7.27-7.43 (т, 2Н) 7.24 (з, 1Н), 6.64 (1, 1Н). М8 (Ε8Ι) т/ζ 249 [М-1]’ (соответствующая сульфоновая кислота М\¥=250). ΓΗΝ Рассч.: С, 40,23; Н, 2,63. Найдено: С, 40,55; Н, 2,82.
57% ‘Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 7.65-7.82 (ш, 9Н), 7.29 (б, 1Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 327 [М-1] (соответствующая сульфоновая кислота Μ\ν=328). ϋΗΝ Рассч.: С, 51,96; Н, 2,91. Найдено: С, 51,99; Н, 3,02.
§ο2α 68% ХН ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 8.26 (б, 1Н), 7.52 (б, 1Н), 7.38-7.49 (т, 2Н) 7.22- 7.29 (т, 2Н), 2.53 (з, ЗН) М8 (Ε8Ι) т/ζ 229 [М-1]’ (соответствующая сульфоновая кислота Μλν=230). СН№ Рассч.: С, 43,46; Н, 3,65. Найдено: С, 43,44; Н, 4,04
ΖΑ/0®3 \Ζ\Ζ\ зо2а 31% ’НЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 7.93 (б, 1Н), 7.64 (бб, 1Н), 7.54-7.61 (т, 1Н), 7.37-7.45 (т, 2Н), 7.34 (б, 1Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 267 [М-1]’ (соответствующая сульфоновая кислота М\¥=268) СН№ Рассч.: С, 37,71; Н, 2,11. Найдено: С, 37,78; Н, 2,21
§ο2α 24% ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ м.д. 7.86 (б, 1Н), 7.57 (б, 1Н), 7.40-7.52 (т, 2Н), 6.91-7.11 (т, 2Н), 4.19 (ц, 2Н), 1.42-1.63 (т, 4Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 227 [М-1]’ (соответствующая сульфоновая кислота Μλν=228). ΓΗΝ Рассч.: С, 48,68; Н, 4,49. Найдено: С, 48,84; Н, 4,63
- 90 017940
Способ Ό.
Общий способ синтеза стиролилсульфонамидов
Раствор 2-аминобензолсульфонамида (1 ммоль) и стиренилсульфонилхлорида I (1 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промывали 1М соляной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя смесь 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента, или посредством препаративной НРЬС получали указанное в заголовке соединение I.
Соединения, перечисленные в табл. 6, синтезировали согласно этой процедуре.
Таблица 6
Пример Структура Выход Аналитические данные
216 ,χχ,οσ2αΓ2 νθ2ΝΗ2 77% ГН ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ м.д. 9.12 (з, 1Н), 7.72-7.89 (т, 5Н), 7.52-7.66 (т, ЗН), 7.39-7.48 (т, 1Н), 7.31 (ά, 2Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 6.80 (ΐ, 1Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 455 [М+1]+
217 ссах 55% *Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-φ) δ м.д. 9.12 (з, 1Н), 7.75-7.85 (т, 4Н), 7.38-7.67 (т, 6Н), 7.24-7.31 (т, ЗН) М8 (Ε8Ι) т/ζ 403 [М-1]’
218 αΧ 25% ХН ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ м.д. 9.15 (з, 1Н), 7.94 (ф 2Н), 7.78-7.88 (т, 9Н), 7.56- 7.69 (т, ЗН), 7.51 (ф 1Н), 7.28 (ΐ, 1Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 481 [М-1]'
219 НО [| 1 К. ,Χ 0 ОСНМе2 Χθ2ΝΉ2 42% ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8.43 (з, 1Н), 7.91-7.97 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.68 (ф 1Н), 7.50-7.57 (т, 1Н), 7.32 -7.42 (т, 2Н),
7.14-7.25 (т, 2Н), 6.89 -6.97 (т, 2Н), 5.26 (з, 2Н), 4.64 (т, 1Н), 1.37 (ф 6Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 395 [М-1]'
220 30% М8 (Ε8Ι) т/ζ 383 [М-1]' ΟΗΝ Рассч.: С, 48,86; Н, 4,19. Найдено: С, 47,02; Н, 4,21
221 аХ δΟ,ΝΗ, 25% 'Н ЯМР (400 МГц, СОзОЭ) δ м.д. 7.90 (бб, 1Н), 7.69-7.76 (т, 2Н), 7.63 (ф 1Н), 7.487.57 (т, 2Н), 7.32-7.41 (т, 2Н), 7.18-7.28 (т, 2Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 421 [М-1]'
222 с/А? ΧΟ,ΝΙί2 < 64% ’Н ЯМР (400 МГц, СЦ3ОЦ) δ м.д. 7.85 - 7.95 (т, ΙΗ), Ί.63-Ί.ΊΊ (т, 2Н), 7.48 -7.59 (т, 1Н),7.44 (бф 1Н), 7.29-7.40 (т, 1Н), 7.17-7.26 (т, 2Н), 6.99 (ф 1Н), 6.92 (ΐ, 1Н), 4.09 (ς, 2Н), 1.41 (1, ЗН) М8 (Ε8Ι) т/ζ 381 [М-1]’
- 91 017940
Общий способ синтеза (арилэтансульфониламино)бензолсульфонамидов
Способ Е.
Палладий на углероде (10 мас.%) добавляли к раствору стиренилсульфонамидов I (0,2 ммоль) в абсолютном спирте (10 мл) или в смеси абсолютного спирта (10 мл) и этилацетата (5 мл) и полученную смесь встряхивали в аппарате Пара в атмосфере водорода (50 фунт-сила на кв.дюйм (345 кПа)) в течение 4-16 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки посредством препаративной IΙΡΙΑ получали указанное в заголовке соединение К.
Соединения, перечисленные в табл. 7, синтезировали согласно этой процедуре.
Таблица 7
Пример Структура Выход Аналитические данные
223 27% ’Н ЯМР (400 МГц, (СОз)2О) δ м.д. 7.97 (άά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.34-7.40 (т, 2 Н), 7.31 (1, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 6.47 (т, 1Н), 3.59 - 3.70 (т, 2Н), 3.09 -3.23 (т, 2Н) Е8М8 т/ζ [М-1] 455
224 26% ’Н ЯМР (400 МГц, (ϋϋ3)2Ο) δ м.д. 7.97 (ά, ΙΗ), 7.75-7.89 (т, 4Н), 7.61-7.68 (т, 4Н), 7.40 (ά, 2 Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 3.63-3.73 (т, 2Н), 3.153.24 (т, 2Н) Е8М8 т/ζ [М-1] 483
Пример 225. 2-[2-(2-Гидроксифенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамид
Трибромид бора (1М В дихлорметане, 5,4 мл, 5,44 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к суспензии 2-[2-(2-этоксифенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамида (пример 222) (0,21 г, 0,54 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Охлаждали до -20°С и медленно добавляли метанол (5 мл). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и нагревали при 50°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в метанол (5 мл). Смесь концентрировали под вакуумом и процесс повторяли еще раз. Остаток переносили в воду (5 мл) и этилацетат (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. В результате очистки посредством препаративной IΙΡΡΕ получали 31 мг (16%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, СОэОО) δ м.д. 7.87 (66, 1Н), 7.65-7.71 (т, 2Н), 7.46-7.54 (т, 1Н), 7.37 (6, 1Н), 7.09-7.24 (т, 3Н), 6.79-6.85 (т, 2Н);
М8 (ЕМ) т/ζ 355 [М+1]+.
Общий способ синтеза аминосульфонамидных строительных блоков
Способ Р.
а) Общий способ синтеза 1,2,4-бензотиадиазиновых производных
ь м
Раствор анилина Ь (50 ммоль) в безводном нитрометане (50 мл) медленно добавляли к интенсивно
- 92 017940 перемешиваемой смеси хлорсульфонилизоцианата (58 ммоль) в безводном нитрометане (150 мл) при -5°С. К полученной суспензии небольшими порциями добавляли безводный хлорид алюминия (62,5 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячий раствор выливали на лед (800 г) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой (75 мл) и суспендировали в водном бикарбонате натрия (10 г/200 мл воды). Суспензию нагревали до растворения большей части осадка, обрабатывали углем и фильтровали. рН фильтрат доводили до величины рН приблизительно 1, используя 6М соляную кислоту, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, сушили на воздухе и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь) Общая процедура синтеза аминосульфонамидных строительных блоков
Суспензию производных 1,2,4-бензотиадиазина М (20,64 ммоль) в водной серной кислоте (50% мас./об.) нагревали с обратным холодильником в течение 17-24 ч до получения прозрачного раствора. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и рН доводили до величины рН приблизительно 7, используя водный гидроксид натрия (30% мас./об.). Сырой продукт собирали фильтрованием, промывали водой, сушили на воздухе и очищали посредством колоночной хроматографии, используя 20-50% этилацетата в гексанах в качестве элюента, или посредством препаративной НРЬС.
Соединения, перечисленные в табл. 8, синтезировали согласно этому способу.
Таблица 8
Структура Выход Аналитические данные
Г о о А”’ 19% ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ м.д. 7.60 (Ьг. 8., 2Н), 6.64 (Ьг. 8., 2Н), 6.34-6.44 (ш, 2Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 207 [М-1]’
у/ ί °х \—/ 21% ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ м.д. 7.61 (Ьг. 8., 2Н), 7.42 (άάά, 1Н), 7.17-7.26 (ш, 1Н), 5.69 (Ьг. 8., 2Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 209 [М+1]+
θ о ΎΎ^ 29% ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ м.д. 7.49 (άά, ΙΗ), 7.40 (Ьг. 8., 2Н), 6.77 (άά, ΙΗ), 5.97 (Ьг. з., 2Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 209 [М+1]+
А < \___/ о 34% ’Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ м.д. 7.26 (ά, ΙΗ), 7.19 (Ьг.8., 2Н), 6.51 (ά, ΙΗ), 5.76 (Ьг.з., 2Н), 3.80 (з, ЗН) М8 (Ε8Ι) т/ζ 221 [М+1]+
О 0 ЙО Р 23% 'И ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ м.д. 7.45 (8, 2Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.19-7.30 (т, 1Н), 6.62 (т, 1Н), 5.79 (з, 2Н) М8 (Ε8Ι) т/ζ 198 [М-1]’
V п 2 27% ’Н ЯМР (400 МГц, СОзОЦ) δ м.д. 7.34 (ά, 1Н), 7.24 (ά, 1Н), 6.99 (άά, ΙΗ) М8 (Ε8Ι) т/ζ 299 [М+1]+
22% 'Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ м.д. 7.79 (ά, ΙΗ), 7.48 (άά, ΙΗ), 7.34 (Ьг. 8., 2Η), 6.64 (ά, ΙΗ), 6.02 (Ьг. в., 2Η) Μ8 (Ε8Ι) т/ζ 299 [М+1]+
- 93 017940
Способ С
Общий способ синтеза циано-бензолсульфонамидов
Цианид меди(Г) (10 ммоль) добавляли к раствору йодбензолсульфонамида О (5 ммоль) в безводном пиридине (15 мл) при комнатной температуре и полученную смесь нагревали в запаянной пробирке при 160°С в течение 4 ч. Большую часть пиридина удаляли под вакуумом и остаток переносили в этилацетат (100 мл). Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентри ровали при пониженном давлении.
В результате очистки посредством колоночной хроматографии, используя 50%-ный этилацетат в пентане в качестве элюента, получали указанное в заголовке соединение Р.
а) 2-Амино-4-цианобензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано для способа С, с 31%-ным выходом, начиная с 2-амино-4-йодбензолсульфонамида.
1Н ЯМР (400 МГц, (СО3)2О)) δ м.д. 7.80 (ά, 1Н), 7.26 (ά, 1Н), 7.03 (άά, 1Н), 6.77 (Ъг. з., 2Н), 6.01 (Ъг. з., 2Н);
М8 (Е8^ т/ζ 196 [М-1]-.
Ъ) 2-Амино-5-цианобензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано для способа С, с 42%-ным выходом, начиная с 2-амино-5-йодбензолсульфонамида.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 7.96 (ά, 1Н), 7.50 (άά, 1Н), 6.88 (ά, 1Н);
М8 (Е8^ т/ζ 196[М-1]-.
Пример 226. 4-Хлор-2-(2-(4-(дифторметокси)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
(Е)-4-Хлор-2-(2-(4-(дифторметокси)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид (0,426 г, 0,97 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли ацетат натрия (0,318 г, 3,88 ммоль) и гидразид п-толуолсульфоновой кислоты (0,723 г, 3,88 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 60 мин. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. В результате очистки посредством препаративной НРЬС получали 41 мг (10%-ный выход) ука занного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ЭМ8ОД) δ м.д. 9.03 (Ъг. з., 1Н), 7.93 (Ъг. з., 2Н), 7.86 (ά, 1Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.33-7.26 (т, 2Н), 7.07 (ά, 2Н), 3.73-3.60 (т, 2Н), 3.07-2.91 (т, 2Н);
М8 (Е8^ т/ζ 439 [М-1]-.
а) (Е)-4-Хлор-2-(2-(4-(дифторметокси)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
- 94 017940
2-Амино-4-хлорбензолсульфонамид (200 мг, 0,97 ммоль) и (Е)-2-(4-(дифторметокси)фенил)этенсульфонилхлорид (260 мг, 0,97 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) и продували аргоном. Добавляли безводный пиридин (0,391 мл, 4,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Реакционную смесь гасили, используя 2М соляную кислоту (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением 426 мг (100%ный выход) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е81) т/ζ 437 [М-1]’.
Пример 227. 4-Хлор-2-(2-(2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226, с 21%-ным выходом, начиная с (Е)-4-хлор-2-(2-(2-метоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида.
1Н ЯМР (ЭМ8О^6) δ м.д. 9.03 (8, 1н), 7.94 (Ьг. 8., 2Н), 7.88 (δ, 1Н), 7.66 (δ, 1Н), 7.42 (δ, 1Н), 7.23-
7.13 (т, 2Н), 6.92 (δ, 1Н), 6.84 (1, 1Н), 3.59-3.52 (т, 2Н), 3.66 (8, 3Н), 3.00-2.93 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 403 [М-1]’.
а) (Е)-4-Хлор-2-(2-(2-метоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), начиная с 2амино-4-хлорбензолсульфонамида и (Е)-2-(2-метоксифенил)этенсульфонилхлорида.
М8(Е81) т/ζ 401 [М-1]’.
Пример 228. 4-Хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226, с 41%-ным выходом, начиная с (Е)-4-хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида.
1Н ЯМР (ЭМ8О^6) δ м.д. 9.03 (Ьг. 8., 1Н), 7.92 (Ьг. 8., 2Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.63 (δ, 1Н), 7.41 (δ, 1Н), 7.19 (δ, 1Н), 6.99 (δ, 1Н), 6.90 (δδ, 1Н), 3.68 (8, 3Н), 3.60-3.51 (т, 2н), 2.98-2.90 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 437 [М-1]’.
а) (Е)-4-Хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
- 95 017940
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), со 100%-ным выходом, начиная с 2-амино-4-хлорбензолсульфонамида и (Е)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфонил хлорида.
М8(Е8^ т/ζ 435[М-1]’.
Пример 229. 2-(2-(3,4-Дихлорфенил)этилсульфонамидо)-3,5-дифторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226, с 3%-ным выходом, начиная с (Е)-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-3,5-дифторбензолсульфонамида.
1Н ЯМР (ОМ80^6) δ м.д. 9.28 (Ьг. з., 1Н), 7.81-7.67 (т, 3Н), 7.64-7.49 (т, 3Н), 7.32 (άά, 1Н), 3.623.52 (т, 2Н), 3.20-3.07 (т, 2Н);
М8 (ЕЗД) т/ζ 443 [М-1]’.
а) (Е)-2-(2-(3,4-Дихлорфенил)винилсульфонамидо)-3,5-дифторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), со 100%-ным выходом, начиная с 2-амино-4-хлорбензолсульфонамида и (Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенсульфонилхлорида.
М8 (ЕЗД) т/ζ 442 [М-1]’.
Пример 230. 2,3-Дихлор-Ы-(4-фтор-5-метокси-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамид
2-Амино-5-фтор-4-метоксибензолсульфонамид (200 мг, 0.91 ммоль) и 2,3-дихлорбензол-1сульфонилхлорид (290 мг, 1,18 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляли безводный триэтиламин (0,290 мл, 2,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь гасили, используя 2М соляную кислоту (20 мл), и экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. В результате очистки посредством препаративной НРЬС получали 23 мг (6%-ный выход) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СВ30В) δ м.д. 8.05 (άά, 1Н), 7.53 (άά, 1Н), 7.35-7.21 (т, 2Н), 6.95 (ά, 1Н), 3.61 (з, 3Н);
М8 (ЕЗД) т/ζ 427 [М-1]’.
Пример 231. 4-Хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
- 96 017940
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226, с 3%-ным выходом, начиная с (Е)-4-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида.
1Н ЯМР (СП3ОП) δ м.д. 7.80 (ά, 1Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.32-7.27 (т, 2Н), 7.16 (άά, 1Н), 7.05 (άά, 1Н), 3.513.42 (т, 2Н), 3.02-2.95 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 443 [М-1]’.
а) (Е)-4-Хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамид
2-Амино-4-хлорбензолсульфонамид (100 мг, 0,48 ммоль) и (Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенсульфонилхлорид (171 мг, 0,63 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) и продували аргоном. Добавляли безводный триэтиламин (0,155 мл, 1,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение ночи. Реакционную смесь гасили, используя 2М соляную кислоту (20 мл), и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением 194 мг (91%ный выход) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е81) т/ζ 441 [М-1]’.
Пример 232. 5-Хлор-2-(2-(4-хлорфенил)этилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226, с 24%-ным выходом, начиная с (Е)-5-хлор-2-(2-(4-хлорфенил)винилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамида.
1Н ЯМР (СП3ОП) δ м.д. 7.92 (ά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.16-7.04 (т, 4Н), 3.51-3.42 (т, 2Н), 3.03-2.90 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 425 [М-1]’.
а) (Е)-5-Хлор-2-(2-(4-хлорфенил)винилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), с 61%-ным выходом, начиная с 2-амино-5-хлор-4-фторбензолсульфонамида и (Е)-2-(4-хлорфенил)этенсульфонилхлорида.
М8 (Е81) т/ζ 423 [М-1]’.
Пример 233. 5-Хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226, с 15%-ным выходом,
- 97 017940 начиная с (Е)-5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамида.
1Н ЯМР (СВ3ОО) δ м.д. 7.90 (б, 1Н), 7.52 (б, 1Н), 7.33-7.26 (т, 2Н), 7.06 (бб, 1Н), 3.51-3.44 (т, 2Н), 3.02-2.96 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 461 [М-1]-.
а) (Е)-5-Хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), с 40%-ным выходом, начиная с 2-амино-5-хлор-4-фторбензолсульфонамида и (Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенсульфонилхлорида.
М8 (Е81) т/ζ 459 [М-1]-.
Пример 234. 5-(2-(4-(Фуран-2-ил)фенил)этилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226, с 40%-ным выходом, начиная с (Е)-5-(2-(4-(фуран-2-ил)фенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида.
1Н ЯМР (С1)СЬ) δ м.д. 7.61 (б, 2Н), 7.46 (бб, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 7.22 (б, 2Н), 6.63 (бб, 1Н), 6.47 (бб, 1Н), 3.53-3.47 (т, 2Н), 3.31-3.19 (т, 4Н), 2.94 (ί, 2Н), 2.19-2.09 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 445 [М-1]-.
а) (Е)-6-(2-(4-(Фуран-2-ил)фенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), с 18%-ным выходом, начиная со смеси соединения 5-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид и 6-амино-2,3дигидро-1Н-инден-5-сульфонамида (1:1). Два изомера разделяли посредством препаративной НРЬС.
М8 (Е81) т/ζ 443 [М-1]-.
Ь) 5-Амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид в сочетании с 6-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-5сульфонамидом (1:1)
Хлорсульфонилизоцианат (0,752 мл, 8,63 ммоль) и безводный нитроэтан (10 мл) смешивали, охлаждали до -5°С (баня лед/соль) и по каплям при интенсивном перемешивании добавляли раствор 2,3дигидро-1Н-инден-5-амина (1 г, 7,51 ммоль) в безводном нитроэтане (10 мл). После завершения добавления добавляли безводный хлорид алюминия (1,251 г, 9,39 ммоль) и суспензию нагревали при 110°С в течение 60 мин. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Смесь фильтровали и слои разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в серной кислоте и воде (1:1, 30 мл) и нагревали при 140°С в течение 90 мин, после чего ее оставляли нагреваться до комнатной температуры и переме
- 98 017940 шивали в течение ночи. Смесь нейтрализовали, используя 15%-ный гидроксид натрия, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением 0,664 г (21%-ный выход) указанной в заголовке смеси.
М8 (Е81) т/ζ 211 [М-1]-.
Пример 235. 6-(2-(4-(Фуран-2-ил)фенил)этилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226, с 47%-ным выходом, начиная с (Е)-6-(2-(4-(фуран-2-ил)фенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамида. Нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 15 мин. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом.
1Н ЯМР (СЭС13) δ м.д. 7.80 (к, 1Н), 7.61 (6, 2Н), 7.49-7.43 (т, 2Н), 7.23 (6, 2Н), 6.63 (66, 1Н), 6.47 (66, 1Н), 3.61-3.47 (т, 2Н), 3.27-3.18 (т, 2Н), 3.02-2.89 (т, 4Н), 2.23-2.04 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 445 [М-1]-.
а) (Е)-6-(2-(4-(Фуран-2-ил)фенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), с 18%-ным выходом, начиная со смеси 5-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид соединение и 6-амино-2,3дигидро-1Н-инден-5-сульфонамида (1:1). Эти два изомера разделяли посредством препаративной ИРЬС.
М8 (Е81) т/ζ 443 [М-1]-
Пример 236. 5-(2-(3,4-Дихлорфенил)этилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226, с 20%-ным выходом, начиная со смеси (Е)-5-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида и (Е)-6-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамида (1:1).
Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (СВ3ОВ) δ м.д. 7.50 (6, 1Н), 7.39-7.29 (т, 3Н), 7.08 (66, 1Н), 3.51-3.42 (т, 2Н), 3.30-3.21 (т, 2Н), 3.05-2.99 (т, 2Н), 2.90 (ΐ, 2Н), 2.02-2.16 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 447 [М-1]-.
а) (Е)-5-(2-(3,4-Дихлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид и (Е)-6(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамид (1:1).
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), с 38%-ным выхо- 99 017940 дом, начиная со смеси 5-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида и 6-амино-2,3-дигидро-1Н-инден5-сульфонамида (1:1).
М8 (Е81) т/ζ 445 [М-1]-.
Пример 237. (Е)-5-(2-(4-Хлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), с 41%-ным выходом, начиная со смеси 5-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида и 6-амино-2,3-дигидро-1Н-инден5-сульфонамида (1:1). Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (ΟϋΟ13) δ м.д. 7.79 (8, 1Н), 7.55 (б, 1Н), 7.48 (8, 1Н), 7.46-7.37 (т, 3Н), 6.94 (б, 1Н), 5.05 (8, 1Н), 2.94 (ббб, 4Н), 2.22-2.07 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 411 [М-1]-.
Пример 238. (Е)-6-(2-(4-Хлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 226(а), с 60%-ным выходом, начиная со смеси 5-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид и 6-амино-2,3-дигидро-1Н-инден5-сульфонамида (1:1). Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (ΟϋΟ13) δ м.д. 8.72 (8, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 7.37-7.27 (т, 4Н), 6.82 (б, 1Н), 5.00 (8, 1Н), 3.19 (1, 2Н), 2.84 (1, 2Н), 2.09-2.00 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 411 [М-1]-.
Пример 239. 2-[[3-(3,4-Дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-Х-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично получению соединения из примера 148, с 47%-ным выходом, начиная с 3-(3,4-дихлорфенил)бензолсульфонилхлорида.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-б6) δ м.д. 9.30 (Ьг. 8., 1Н), 8.19 (Ьг. 8., 1Н), 8.03 (б, 1Н), 7.90-7.98 (т, 3Н), 7.77 (б, 1Н), 7.66-7.74 (т, 3Н), 7.58-7.66 (т, 2Н), 7.29 (1, 1Н), 2.30 (б, 3Н);
М8 т/ζ 469, 471 [М-1]-.
Пример 240. 2-(2-(6-((4-(Трифторметил)фенил)этинил)пиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 179(а), с 28%-ным выхо- 100 017940 дом, начиная с 2-(2-(6-бромпиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида и 4-этинил-а,а,атрифтортолуола. Очистка посредством препаративной НРЬС.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ м.д. 8.98 (з, 1Н) 8.51 (б, 1Н) 7.89 (44, 1Н) 7.81-7.86 (т, 6Н) 7.77 (44, 1Н) 7.59-7.69 (т, 3Н) 7.32-7.37 (т, 1Н) 3.67-3.74 (т, 2Н) 3.06-3.12 (т, 2Н);
М8 (Е81) т/ζ 508 [М-1]-.
Анализы для определения биологической активности Ингибирование активности простагландин-Е-синтазы
Соединения тестировали в качестве ингибиторов активности микросомальной простагландин-Есинтазы в анализах микросомальной простагландин-Е-синтазы и цельноклеточных анализах. В этих анализах измеряют синтез простагландина Е2 (РОЕ2) в качестве меры активности простагландин-Е-синтазы. В биохимических анализах микросомальной простагландин-Е-синтазы использовали микросомальную простагландин-Е-синтазу-1 в микросомальных препаратах. Источником микросом могут быть, например, простимулированные интелейкином-1в человеческие клетки А549 (которые экспрессируют человеческую МРОЕ8-1) ИЛИ 8Г9 клетки, трансфицированные плазмидами, кодирующими кДНК человеческой МРОЕ8-1.
Цельноклеточный анализ [описан Райтдпаш, Р. е! а1., 1оигпа1 оГ РЬагтасо1оду ап4 Ехрептеп(а1 ТЬсгарсибсз. 1994, уо1. 271, рр. 1705-1712] использовали как цельноклеточный анализ для тестирования соединений. Цельная кровь дает белок и богатый клетками осадок для исследования биохимической эффективности противовоспалительных соединений, таких как ингибиторы простагландинсинтазы. Для изучения ингибиторных активностей этих соединений человеческую кровь стимулировали липополисахаридом (ЬР8) обычно в течение 16 ч для индукции экспрессии МРОЕ8-1, после чего измеряли концентрацию продуцируемого РОЕ2 посредством конкурентного иммуноанализа (гомогенная флуоресценция с разрешением по времени, НТКГ) как раскрыто для эффективности против МРОЕ8-1-зависимого продуцирования РОЕ2.
Биохимический анализ микросомальной простагландин-Е-синтазы
Раствор тестируемого соединения добавляли к разбавленному микросомальному препарату, содержащему человеческую МРОЕ8-1, и подвергали предварительной инкубации в течение 15 мин в буфере на основе фосфата калия с рН 6,8 с кофактором глутатионом (О8Н). Соответствующие растворы без тестируемого соединения использовали в качестве положительных контролей, а соответствующие растворы без тестируемого соединения и без микросом использовали в качестве отрицательных контролей. Затем запускали ферментативную реакцию добавлением субстрата РОН2 в органическом растворе (сухой ацетонитрил). Типичные реакционные условия для ферментативной реакции были следующими: тестируемое соединение: в диапазоне от 60 до 0,002 мкМ, или ноль в положительных и отрицательных контролях; буфер на основе фосфата калия с рН 6,8: 50 мМ; О8Н: 2,5 мМ; МРОЕ8-1-содержащие микросомы: 2 мкг/мл (образец и положительные контроля) или 0 мкг/мл (отрицательный контроль); РОН2: 10,8 мкМ; ацетонитрил: 7,7% (об./об.); ЭМ8О: 0,6% (об./об.). Реакцию останавливали через 1 мин добавлением кислого раствора (рН 1,9) хлорид железа(111) и цитрата (конечные концентрации 7 и 47 мМ соответственно), посредством чего РОН2 был пассивирован (РОН2 восстанавливается главным образом до 12гидроксигептадекатринеовой кислоты (12-ННТ), которая не обнаруживается на последующей стадии обнаружения РОЕ2). Полученный раствор затем доводили до нейтрального рН добавлением буфера на основе фосфата калия, после чего аликвоту полученного раствора разбавляли слабым буфером на основе фосфата калия (50 мМ, рН 6,8), содержащим 0,2% В8А (бычий сывороточный альбумин, мас./об.). [Адаптировано из 1асоЬззоп е! а1., Ргос. №111. Аса4. 8сг И8А, 1999, уо1. 96, рр. 7220-7225]. Образовавшийся РОЕ2 определяли количественно с помощью имеющегося в продаже набора на основе НТКГ (каталожный номер #62РО2РЕС или #62Р2АРЕС от С1зЫо 1п1егпайопа1). 100%-ную активность определяли как продукцию РОЕ2 в положительных контролях за вычетом продукции РОЕ2 в отрицательных контролях. Затем определяли величины 1С50, используя стандартные процедуры.
Данные из этого анализа для репрезентативных соединений показаны в таблице ниже. Эффективность выражают как 1С50, и указанное значение является средней величиной по меньшей мере для п=2. Данные свидетельствуют о том, что следует ожидать, что соединения по изобретению обладают полезными терапевтическими свойствами.
- 101 017940
№ Примера 1С50(мМ) № Примера 1С50(мМ)
1 0,13 121 0,22
2 0,27 122 6,7
3 0,14 123 9,3
4 0,079 124 1,3
5 0,04 125 7,2
6 0,074 126 1,2
7 0,28 127 5,1
8 2,2 128 1,7
9 0,61 129 2,5
10 0,45 130 5,2
И 0,59 131 6,6
12 1 132 4,5
13 0,52 133 2,2
14 3,1 134 3,7
15 7,6 135 8,3
16 0,19 136 3,8
17 5,3 137 2,1
18 0,044 138 0,57
19 1,4 139 1,8
20 0,7 140 2,9
21 0,32 141 3,1
22 0,43 142 4,9
23 0,27 143 1,1
24 0,3 144 1,1
25 0,077 145 4,1
26 0,42 146 4,7
27 0,27 147 3,9
28 0,29 148 0,38
29 0,28 149 0,65
№ Примера 1С50(мМ) № Примера 1С50(мМ)
30 5,9 150 4,2
31 5,7 151 3,7
32 5,1 152 3,9
33 1,1 153 3,2
34 0,12 154 9,3
35 0,17 155 9,8
36 0,057 156 5,4
37 0,16 157 1,1
38 0,22 158 8,7
39 1,4 159 3,5
40 1,2 160 1,2
41 1,1 161 1,3
42 1,6 162 5,7
43 0,11 163 0,46
44 0,75 164 0,19
45 1,3 165 2,3
46 1,1 166 4,8
47 1,6 167 3,8
48 0,59 168 0,63
49 0,036 169 0,022
50 0,13 170 0,29
51 4,9 171 1,7
52 0,084 172 7,3
53 0,16 173 1,5
54 0,27 174 0,22
55 0,36 175 3,7
56 0,53 176 0,9
57 0,62 177 2,2
58 0,3 178 2,7
59 2,3 179 6,2
60 2,4 180 1,4
- 102 017940
№ Примера 1С50(мМ) № Примера 1С50(мМ)
61 2,4 181 0,37
62 2,5 182 0,52
63 3 183 0,081
64 3,1 184 9,6
65 3,8 185 2,5
66 6,2 186 0,25
67 6,4 187 0,68
68 9,1 188 0,27
69 0,27 189 1,4
70 0,22 190 0,68
71 0,3 191 8,3
72 0,49 192 3,2
73 0,29 193 7,9
74 9,8 194 1
75 2,6 195 5,5
76 1,2 196 1,9
77 3,1 197 0,64
78 0,35 198 0,29
79 9,9 199 2,5
80 0,57 200 1,4
81 2,9 201 0,72
82 7,3 202 2,9
83 0,43 203 2,1
84 0,19 204 0,62
85 0,8 205 0,56
86 0,7 206 9,1
87 2,4 207 0,097
88 1,3 208 0,055
89 2,8 209 0,22
90 0,87 210 0,36
91 0,31 211 0,075
№ Примера 1С50(мМ) № Примера 1С50 (ММ)
92 0,091 212 0,041
93 0,65 213 0,33
94 0,65 214 1,4
95 0,31 215 0,74
96 4,8 216 0,13
97 3,4 217 0,11
98 0,68 218 0,18
99 0,29 219 0,95
100 4 220 0,27
101 1,6 221 0,42
102 0,85 222 0,38
103 9,2 223 0,42
104 4,6 224 0,1
105 0,67 225 6,3
106 0,074 226 1,3
107 0,14 227 1,9
108 4,9 228 0,13
109 6,1 229 5,5
110 0,49 230 6,1
111 0,76 231 0,13
112 6,1 232 0,87
113 0,48 233 0,15
114 0,83 234 6,2
115 2,6 235 6,2
116 1,7 236 4,6
117 1,3 237 8,9
118 4,7 238 2,1
119 4,5 239 6,06
120 3,3 240 0,031
- 103 017940
Цельноклеточныи анализ
Человеческую кровь, собранную от людей-волонтеров в гепаринизированные пробирки, инкубировали со 100 мкМ ацетилсалициловой кислоты с тем, чтобы ингибировать конституитивно экспрессируемые ферменты циклооксигеназа (СОХ)-1/СОХ-2, и затем стимулировали 0,1 мкг/мл ЬР8 для индукции экспрессии ферментов СОХ-2 пути, например СОХ-2 и МРСЕ8-1. ПО 100 мкл этой крови добавляли в лунки 384-луночного планшета, содержащие по 1 мкл растворов соединений в ЭМ80 обычно в конечной концентрации, варьирующей от 316 до 0,01 мкМ. В качестве эталонного соединения использовали напроксен. Смесь инкубировали при 37°С в течение 16 ч. Плазму собирали центрифугированием и хранили при -70°С до последующих анализов уровней РСЕ2. Для расчетов величину 0%-активности представляли кровью, обработанной ацетилсалициловой кислотой, ЬР8 и эталонным соединением (1 мМ напроксен). Величину 100%-активности представляли кровью, обработанной аспирином, ЬР8 и ЭМ80 [ссылка: Раΐπ§παηΐ еΐ а1., 1оигпа1 о£ РЬагтасо1оду а^ ЕхрептеЫа1 ТЬегареийсз, 1994, νοί. 271, рр. 1705-1712]. Образовавшийся РСЕ2 определяли количественно после разведения слабым буфером на основе фосфата калия (50 мМ, рН 6,8), содержащим 0,2% В8А (мас./об.), с помощью имеющегося в продаже набора на основе НТКР (каталожный номер #62РС2РЕС или #62Р2АРЕС от С1зЬю ИйегпаНопа!). Затем определяли величины ГС50, используя стандартные процедуры.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где А представляет собой фенил, пиридил, тиенил или 2,3-дигидроинденил;
    К1 независимо выбран из хлоро, фторо, бромо, СК, ОН, С0КК5К6, метила, 1-бутинила, метокси, С3, 0С3 или 0СН2С3; где указанный метил и 1-бутинил возможно замещен ОН или метилом;
    т означает целое число 0, 1 или 2;
    С3 представляет собой фенил, пиридил или 2-метил-1,3,4-оксадиазол;
    К3, К5, К6 и К10 представляют собой водород;
    Б1 представляет собой прямую связь, этилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, этенилен, -С(СН3)СН-, -СНС(СН3)- или -СН2С(СН2)-;
    Б2 представляет собой прямую связь, -О-, -ОСН2-, -КНС0КН- или -С=С-;
    С1 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, тиенил, 2,3-дигидроинденил, тетрагидронафтил,
  2. 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 8,8-диоксодибензотиенил;
    С2 представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил, изопропил, фенил, пиридил, пиримидил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, тиазолил, пиразолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, индолил, тетрагидронафтил или дибензофуранил;
    любой метил, этил, трет-бутил, изопропил, фенил, пиридил, пиримидил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, тиазолил, пиразолил, бензофуранил, 2,3дигидробензофуранил, индолил, тетрагидронафтил или дибензофуранил в С1 и С2 возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из бромо, хлоро, фторо, СК, ОН, метила, третбутила, метилтио, КК12К13, -КНС0С(0Н)(СН3)СР3, 802КК10КП и метокси; где указанный метил, третбутил или метокси возможно замещен ОН или одним или более атомами Р;
    К 11 , К 12 и К13 представляют собой метил.
    2. Соединение по п.1, выбранное из
    2-[2-(4-бензофуран-2-илфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-[4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-бензофуран-2-илфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамида;
    2-[1-(4-хлорфенил)пропан-2-илсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-(1-фенилпропан-2-илсульфониламино)бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[1-(4-хлорфенил)пропан-2-илсульфониламино]-4-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-1 -(4-хлорфенил)проп-1 -ен-2-ил]сульфониламино] -4-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-1 -(4-хлорфенил)проп-1 -ен-2-ил]сульфониламино] -6-фторбензолсульфонамида;
    - 104 017940
    2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-3-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-1-(4-хлорфенил)проп-1-ен-2-ил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида; 2-[2-[4-(2-фурил)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-[4-(оксолан-2-ил)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-[4-(дифторметокси)фенил]этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-[4-(дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(5-бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(5-бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(5-бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(5-бром-2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-цианофенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-цианофенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-цианофенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамида; 2-[[(Е)-2-(4-цианофенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    4- фтор-2-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    5- фтор-2-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-фтор-6-[[(Е)-2-[4-(2-фурил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    4- фтор-2-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    5- фтор-2-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-фтор-6-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-метилсульфанилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-[4-(дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-[4-(дифторметокси)фенил]этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида; 2-[[(Е)-2-[4-(дифторметокси)фенил] этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамида; 2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-5-(гидроксиметил)бензолсульфонамида;
    2-[2-(4-хлорфенил)этансульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида;
    2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-5-(пиридин-2-илметокси)бензолсульфонамида; 2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-5-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метокси]бензолсульфонамида;
    2-[2-(2-хлорфенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамида; 2-[2-(4-хлор-2-метоксифенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамида; 2-фтор-6-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(3-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида;
    5-фтор-2-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    4- фтор-2-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    5- фтор-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    5-фтор-2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(3-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамида;
    2- фтор-6-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    4-фтор-2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
  3. 3- фтор-2-[[(Е)-2-(4-фенилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3- фтор-2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
  4. 4- фтор-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-фтор-6-[[(Е)-2-(2-фторфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(3-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида;
    2- [[(Е)-2-(3-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-3-фторбензолсульфонамида;
    3- фтор-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-фтор-6-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    4- фтор-2-[[(Е)-2-(2-фторфенил)этенил] сульфониламино]бензолсульфонамида;
  5. 5- метил-2-[[(Е)-2-[3-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-(4-циклопентилфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-(4-трет-бутилфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    4-фтор-2-[2-(4-трет-бутилфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-(фенэтилсульфониламино)бензолсульфонамида;
    - 105 017940
    2-[[(Е)-2-фенилэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-(2-хлорфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамида;
    2-(2-фенилпропилсульфониламино)бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-метилфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(2-метоксифенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-(4-хлорфенил)этилсульфониламино]-4-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-хлорфенил)проп-1-енил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-(4-хлорфенил)проп-2-енилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-фтор-6-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-фтор-6-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-фтор-6-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]-6-фторбензолсульфонамида;
    4-фтор-2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    4-фтор-2-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    4- фтор-2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]-4-фторбензолсульфонамида;
    5- метил-2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    5-метил-2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида;
    5-фтор-2-[[(Е)-2-нафталин-2-илэтенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    5-фтор-2-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    5-фтор-2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]-5-фторбензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(2,6-дифторфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-[2-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-[4-(трифторметил)фенил]этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[(Е)-2-(4-бромфенил)этенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[(Е)-2-(4-бромфенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[2-(4-хлорфенил)пропилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2- [2-(2-метоксифенил)этилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-(2-нафталин-2-илэтилсульфониламино)бензолсульфонамида;
    4-фтор-2-(2-нафталин-2-илэтилсульфониламино)бензолсульфонамида;
    2-[(4-хлорфенил)метилсульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[3-(2,3-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2- [[3-(3,5-дифторфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3- (5-хлор-2-метоксифенил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-[[3-(3-цианофенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2- [[3-(4-цианофенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3- (2,4-диметоксиииримидин-5-ил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-[[3-(3-фурил)фенил]сульфониламино] бензолсульфонамида;
    2-[[3-(1Н-индол-5-ил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[3-[3-(трифторметокси)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    N-(2-сульфамоилфенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамида;
    7-метил-Ы-(2-сульфамоилфенил)-10-окса-7-азабицикло[4.4.0]дека-1,3,5-триен-3-сульфонамида;
    2-(3,4-дихлорфенил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-[[4-[3-хлор-5-(трифторметил)ииридин-2-ил]оксифенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    N-(2-сульфамоилфенил)тетралин-2-сульфонамида;
    4- фенилметокси-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2- [(4-циклогексилфенил)сульфониламино] бензолсульфонамида;
    3- фенил-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    5- (1-метил-5-трифторметил-1Н-ииразол-3-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты (2- сульфамоилфенил)амида;
    N-(2-сульфамоилфенил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамида;
    2- [[3-(2,5-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3- дибензофуран-4-ил-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-[[3-[4-(трифторметил)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3 -(3 -метоксифенил)-Ы-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    - 106 017940
    3-бензофуран-2-ил-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-[[3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3 -(6-метоксипиридин-3 -ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2- [[3-(2,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3- (1 -метилиндол-2-ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-[[3-[3-(трифторметил)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    4- бензофуран-2-ил-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-[[3-(2,4-дифторфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    5- бром-2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2- [[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-фенилбензолсульфонамида;
    2.3- дифтор-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2.3- дифтор-К-(4-фтор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    3- хлор-2-фтор-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2.3- дихлор-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-метилбензолсульфонамида;
    4- [[3 -(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино] -3 -сульфамоилбензамида;
    5- метил-2-[[3-[3-(трифторметокси)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-5-гидроксиметилбензолсульфонамида;
    2-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-5-метилбензолсульфонамида;
    2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-5-феноксибензолсульфонамида;
    5-фенокси-2-[[3-[3-(трифторметокси)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2- (2,3-дихлорбензолсульфониламино)-5-гидроксибензолсульфонамида; (2К)-К-[2-хлор-4-[(2-сульфамоилфенил)сульфамоил] фенил] -3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2- метилпропанамида;
    5-хлор-К-(2-сульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонамида;
    4,5-дихлор-К-(2-сульфамоилфенил)тиофен-2-сульфонамида;
    3.4- дихлор-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    3- (6-метоксипиридин-2-ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2- [[4-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метокси]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3- (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    3 -(2-метоксипиридин-3 -ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2- [[3-(5-хлорпиридин-3-ил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3- (5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    3-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-[[3-[3-(гидроксиметил)фенил]фенил]сульфониламино] бензолсульфонамида;
    2-[[3-[4-(гидроксиметил)фенил]фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[4-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    2- [[4-(4-хлорфенокси)фенил]сульфониламино]бензолсульфонамида;
    3- (4-хлорфенил)-1-[3-метил-4-[(2-сульфамоилфенил)сульфамоил]фенил]мочевины;
    К-метил-К'-(2-сульфамоилфенил)дибензо[Ь,б]тиофен-2,8-дисульфонамида 5,5-диоксида;
    2.3- дихлор-К-(4,5-дифтор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    (Е)-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-5-(3 -гидрокси-3 -метилбут-1 инил)бензолсульфонамида;
    4- циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-4-цианобензолсульфонамида;
    2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-5-цианобензолсульфонамида;
    2-(2-(4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида; 2-(2-(4-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    3 -(3,3-диметилбут-1-инил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    2-(2-(6-(3,3-диметилбут-1-инил)пиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    2-(2-(6-(циклогексилэтинил)пиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    2- (2-(4-бромфенил)этилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамида;
    (Е)-2-(2-(4-бромфенил)винилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамида;
    3- (2-метилтиазол-4-ил)-К-(2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    (Е)-2-(2-(3-(трифторметил)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    (Е)-2-(2-(2-фторфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    5- хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    2.3- дихлор-К-(4-хлор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    - 107 017940
    2,3 -дихлор-Ν-(3,5 -дифтор-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида; 2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамида; 2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-4,6-дифторбензолсульфонамида; 5-циано-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида; (Е)-2-(2-(3,4-дихлорфенил)винилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамида; 2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-4-метилбензолсульфонамида; 5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    4-(3 -(5 -хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)фенилсульфонамидо)пиридин-3 -сульфонамида;
    4-(2-(4-(бензофуран-2-ил)фенил)этилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамида; 2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)-5-метилбензолсульфонамида;
    4-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)пиридин-3-сульфонамида; (Е)-2-(2-(4-циклопентенилфенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида; (Е)-2-(2-(4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида; (Е)-2-(2-(4-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида; 2-{2-[4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил]этансульфониламино}-5-метилбензолсульфонамида;
    2-{2-[4-(3,3 -диметилбут-1 -инил)фенил]этансульфониламино }-5гидроксиметилбензолсульфонамида;
    2-[2-(4-циклопентилэтинилфенил)этансульфониламино]-5-гидроксиметилбензолсульфонамида;
    2- [2-(4-хлор-2-метоксифенил)этансульфониламино]-5-гидроксиметилбензолсульфонамида;
    3- {2-[4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил]этансульфониламино}тиофен-2-сульфоновой кислоты амида;
    3- [3 -(5 -хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)бензолсульфониламино]тиофен-2-сульфоновой кислоты амида; (Е)-2-(2-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида; (Е)-2-(2-(2-(дифторметокси)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    (Е)-2-(2-(4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида; (Е)-2-(2-(2-изопропоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида; (Е)-2-(2-(2-(метилтио)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    (Е)-2-(2-(2-(трифторметокси)фенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида; (Е)-2-(2-(2-этоксифенил)винилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    2-(2-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида; 2-(2-(4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида; 2-[2-(2-гидроксифенил)этенсульфониламино]бензолсульфонамида;
    4- хлор-2-(2-(4-(дифторметокси)фенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    4-хлор-2-(2-(2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    4-хлор-2-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)-3,5 -дифторбензолсульфонамида;
    2,3 -дихлор-Ν-(4-фтор-5 -метокси-2-сульфамоилфенил)бензолсульфонамида;
    4- хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида;
    5- хлор-2-(2-(4-хлорфенил)этилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамида;
    5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)-4-фторбензолсульфонамида;
    5- (2-(4-(фуран-2-ил)фенил)этилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида;
  6. 6- (2-(4-(фуран-2-ил)фенил)этилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамида;
    5-(2-(3,4-дихлорфенил)этилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида; (Е)-5-(2-(4-хлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида; (Е)-6-(2-(4-хлорфенил)винилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульфонамида; 2-[[3-(3,4-дихлорфенил)фенил]сульфониламино]-Ы-метилбензолсульфонамида и 2-(2-(6-((4-(трифторметил)фенил)этинил)пиридин-3-ил)этилсульфонамидо)бензолсульфонамида; и фармацевтически приемлемых солей любого из них.
    3. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (II) где Н1, Н3, А и т являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (III) где Ь1, Ь2, О1 и О2 являются такими, как определено в формуле (I), и X представляет собой уходя- 108 017940 щую группу, такую как галоген;
    и возможно последующее осуществление одной или более из следующих стадий: превращение полученного соединения в другое соединение по изобретению, образование фармацевтически приемлемой соли соединения.
    4. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, когда Ь2 представляет собой прямую связь, и О1 и О2, обе, представляют собой ароматические группировки, включающий взаимодействие соединения формулы (IV)
    Н где На1 представляет собой атом галогена и К1, К2, А, т и Ь1 являются такими, как определено в формуле (I), с нуклеофилом О2-М, где М представляет собой оловоорганическую группу или группу органической бороновой кислоты;
    и возможно последующее осуществление одной или более из следующих стадий:
    превращение полученного соединения в другое соединение по изобретению, образование фармацевтически приемлемой соли соединения.
    5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 или 2 вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
    6. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  7. 7. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении острой или хронической боли, ноцицептивной боли или невропатической боли.
  8. 8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, доброкачественных или злокачественных новообразований, апноэ, внезапной детской смерти (8ГО), атеросклероза, рака, аневризмы, гипертермии, миозита, болезни Альцгеймера или артрита.
  9. 9. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении или снижении риска развития воспалительного заболевания или состояния.
  10. 10. Способ лечения или снижения риска развития заболеваний или состояний у человека, при котором модуляция активности микросомальной простагландин-Е-синтазы-1 является благоприятной, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201001013A 2007-12-20 2008-12-18 Бис(сульфониламино)производные для применения в терапии EA017940B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1528707P 2007-12-20 2007-12-20
PCT/SE2008/051500 WO2009082347A1 (en) 2007-12-20 2008-12-18 Bis- (sulf onylamino) derivatives for use in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001013A1 EA201001013A1 (ru) 2010-12-30
EA017940B1 true EA017940B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=40789387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001013A EA017940B1 (ru) 2007-12-20 2008-12-18 Бис(сульфониламино)производные для применения в терапии

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20090163586A1 (ru)
EP (1) EP2234993B1 (ru)
JP (1) JP5555175B2 (ru)
KR (1) KR20100098711A (ru)
CN (1) CN101945859B (ru)
AR (1) AR069919A1 (ru)
AU (1) AU2008341173B2 (ru)
BR (1) BRPI0821299A2 (ru)
CA (1) CA2709510A1 (ru)
CL (1) CL2008003848A1 (ru)
CO (1) CO6270307A2 (ru)
CR (1) CR11517A (ru)
DO (1) DOP2010000191A (ru)
EA (1) EA017940B1 (ru)
EC (1) ECSP10010272A (ru)
ES (1) ES2397502T3 (ru)
HK (1) HK1149259A1 (ru)
IL (1) IL205758A0 (ru)
NI (1) NI201000109A (ru)
PE (1) PE20091175A1 (ru)
TW (1) TW200932210A (ru)
UY (1) UY31546A1 (ru)
WO (1) WO2009082347A1 (ru)
ZA (1) ZA201004226B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2799427T1 (sl) 2006-07-05 2018-12-31 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Terapevtske spojine
TW200930369A (en) * 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
KR101593708B1 (ko) 2007-12-21 2016-02-12 피브로테크 세라퓨틱 피티와이 엘티디 항섬유증 제제의 할로겐화 유사체
US20100292279A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Astrazeneca Ab Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy
WO2010144959A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
CN102574843B (zh) 2009-10-22 2015-06-17 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
CN102838567B (zh) * 2011-06-23 2014-12-31 深圳市湘雅生物医药研究院 一种苯磺酰或苯甲酰哌嗪类化合物及其制备方法和用途
LT6064B (lt) 2012-10-15 2014-08-25 Vilniaus Universitetas Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai
WO2014148258A1 (ja) * 2013-03-18 2014-09-25 日本曹達株式会社 ジスルホニルアミンアルカリ金属塩の製造方法
CN107001309B (zh) * 2014-11-27 2021-03-05 格辛塔制药公司 双(磺酰胺)衍生物及其作为mpges抑制剂的用途
JP2017537157A (ja) * 2014-11-27 2017-12-14 アクチュラム・リアル・エステート・アクチエボラーグ ビス（スルホンアミド）誘導体およびｍＰＧＥＳ阻害薬としてのその使用
CA3005212C (en) * 2015-11-11 2024-01-23 Warner Babcock Institute for Green Chemistry Benzofuran derivatives for the treatment of cns and other disorders
CA3052036A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 Certa Therapeutics Pty Ltd. Anti-fibrotic compounds
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
PL4045083T3 (pl) 2019-10-18 2024-05-13 Forty Seven, Inc. Terapie skojarzone do leczenia zespołów mielodysplastycznych i ostrej białaczki szpikowej
MX2022005123A (es) 2019-10-31 2022-05-30 Forty Seven Inc Tratamiento basado en anti-cd47 y anti-cd20 para cancer hematologico.
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
AU2020412875A1 (en) 2019-12-24 2022-06-23 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
AU2021219668A1 (en) 2020-02-14 2022-08-25 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to CCR8 and uses thereof
MX2022013619A (es) 2020-05-01 2022-11-16 Gilead Sciences Inc Compuestos de 2,4-dioxopirimidina que inhiben cd73.
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
TW202330504A (zh) 2021-10-28 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 嗒𠯤—３（２ｈ）—酮衍生物
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
WO2007042817A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Biolipox Ab Naphthalene-disulfonamides useful for the treatment of inflammation
WO2008129288A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation
WO2008129276A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB775467A (en) 1953-06-12 1957-05-22 Emi Ltd Improvements in or relating to cathode ray tube apparatus
US5529976A (en) * 1990-01-10 1996-06-25 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridyl sulphonyl ureas as herbicides and plant growth regulators
DE19629144A1 (de) * 1996-07-19 1998-01-22 Bayer Ag Substituierte Triazoloazinsulfonamide
DE19941559A1 (de) * 1999-09-01 2001-03-15 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Bissulfonamiden zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidömie
WO2001081312A2 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
AU2001288053A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US7071220B2 (en) * 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
AUPR738301A0 (en) * 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
UA78021C2 (en) 2002-03-28 2007-02-15 Applied Research Systems Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of prostaglandine f receptors
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
NZ554493A (en) 2004-10-12 2009-09-25 Decode Genetics Ehf Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
UY31468A1 (es) 2007-11-15 2009-07-17 Derivados bis-(sulfonilamino) en terapia 065
TW200930369A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
US20100292279A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Astrazeneca Ab Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
WO2007042817A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Biolipox Ab Naphthalene-disulfonamides useful for the treatment of inflammation
WO2008129288A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation
WO2008129276A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN International, File REGISTRY, Registry Copyright 27 June 2008 ACS on STN compound RN 1031151-11-7 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201001013A1 (ru) 2010-12-30
HK1149259A1 (en) 2011-09-30
CA2709510A1 (en) 2009-07-02
BRPI0821299A2 (pt) 2015-06-16
DOP2010000191A (es) 2010-08-31
EP2234993A4 (en) 2012-02-08
UY31546A1 (es) 2009-08-03
JP2011507837A (ja) 2011-03-10
ES2397502T3 (es) 2013-03-07
EP2234993A1 (en) 2010-10-06
NI201000109A (es) 2012-05-14
AU2008341173B2 (en) 2011-12-15
CO6270307A2 (es) 2011-04-20
KR20100098711A (ko) 2010-09-08
ZA201004226B (en) 2011-04-28
EP2234993B1 (en) 2012-11-07
CR11517A (es) 2010-08-05
TW200932210A (en) 2009-08-01
IL205758A0 (en) 2010-11-30
PE20091175A1 (es) 2009-09-03
AU2008341173A1 (en) 2009-07-02
US9145380B2 (en) 2015-09-29
US20100331321A1 (en) 2010-12-30
JP5555175B2 (ja) 2014-07-23
ECSP10010272A (es) 2010-08-31
US20090163586A1 (en) 2009-06-25
CL2008003848A1 (es) 2010-02-05
CN101945859A (zh) 2011-01-12
CN101945859B (zh) 2014-04-09
WO2009082347A1 (en) 2009-07-02
AR069919A1 (es) 2010-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017940B1 (ru) Бис(сульфониламино)производные для применения в терапии
AU2011340258C1 (en) Hydantoin derivatives useful as Kv3 inhibitors
CA2489276C (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
EA017573B1 (ru) Производные индол-1-илуксусной кислоты и их терапевтическое применение
KR20040007744A (ko) 플라스미노겐 활성화제 억제제 유형-1(ｐａｉ-1)의억제제로서의 치환된 나프틸 인돌 유도체
NO341965B1 (no) Benzimidazolmodulatorer av VR1
SK286314B6 (en) 4,5-Diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
MXPA04008176A (es) Derivado de acido fenilalcanoico sustituido y uso del mismo.
JP2008520670A (ja) アルツハイマー病の治療のための大環状第三アミンβ−セクレターゼ阻害剤
MX2007004526A (es) Arilsulfonamidas biciclicas peri-sustituidas para la enfermedad arterial oclusiva.
WO2014202528A1 (en) Olefin substituted oxindoles having ampk activity
KR20150127722A (ko) Gpr120의 작용제로서 유용한 벤조 융합된 헤테로사이클릭 유도체
KR102047816B1 (ko) 염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드
EP2970182A1 (en) Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of gpr120
EP3131893B1 (en) Polycyclic herg activators
EA012310B1 (ru) Активаторы рецептора ampa
RU2468009C2 (ru) Ингибитор связывания s1p1
EP3114111A1 (en) Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of gpr120
JP2014510145A (ja) グルコキナーゼ調節タンパク質と相互作用する糖尿病治療用ベンゾジオキセピンおよびベンゾジオキシン化合物
ES2853975T3 (es) Agonistas del GPR40

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU