EA016532B1 - Сульфанилпроизводные и их применение в качестве промежуточных соединений для синтеза - Google Patents

Сульфанилпроизводные и их применение в качестве промежуточных соединений для синтеза Download PDF

Info

Publication number
EA016532B1
EA016532B1 EA201000256A EA201000256A EA016532B1 EA 016532 B1 EA016532 B1 EA 016532B1 EA 201000256 A EA201000256 A EA 201000256A EA 201000256 A EA201000256 A EA 201000256A EA 016532 B1 EA016532 B1 EA 016532B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
sodium
present
mesna
Prior art date
Application number
EA201000256A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000256A1 (ru
Inventor
Жульен Левеке
Никола Барбарен
Магали Паласио
Original Assignee
Юсб Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Фарма С.А. filed Critical Юсб Фарма С.А.
Publication of EA201000256A1 publication Critical patent/EA201000256A1/ru
Publication of EA016532B1 publication Critical patent/EA016532B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/12—Dithiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/14—Esters of dithiocarbonic acids
    • C07C329/16—Esters of dithiocarbonic acids having sulfur atoms of dithiocarbonic groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C07C333/26—Esters of dithiocarbamic acids containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acyldithiocarbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к сульфанилпроизводным формулы (I) и к их применению в качестве промежуточных соединений для синтеза, прежде всего для получения фармацевтически активного соединения месны. Предлагается соединение формула (I), где X обозначает О или N-C(NH)NH, Mобозначает водород, натрий, калий, аммоний (NH), четвертичный аммоний, кальций или магний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым сульфанилпроизводным и их применению в качестве промежуточных соединений для синтеза, прежде всего для получения фармацевтически активных соединений.
Было установлено, что натриевую соль 2-меркаптоэтансульфоновой кислоты (1:1) (Н8
СН2СН28О3Иа), также известную под торговым названием месна (2-меркаптоэтансульфонат натрия), можно использовать в качестве терапевтического агента для лечения некоторых заболеваний. Известно, что указанное соединение обладает муколитической активностью (патент И8 № 3576835), а также является антивирусным агентом, прежде всего противогриппозным средством (патент ЕР № 1596851 В). Известно также, что месну вводят местным способом в ходе хирургических операций, которые включают иссечение тканей (патент ЕР № 0930878 В). Месна защищает мочевые пути от уротоксических симптомов при лечении опухолевых заболеваний ифосфамидом (патент И8 № 6322812).
В настоящем изобретении предлагается альтернативный способ получения месны.
В настоящем изобретении предлагается также улучшенный способ получения месны, который является безопасным и экономичным способом.
В первом объекте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I) и их соли
X (I)
где X обозначает О или Ν-6'(ΝΙΙ)ΝΙΙ2:
М+ обозначает водород, натрий, динатрий, калий, дикалий, аммоний (ИН4)+, диаммоний, четвертичный аммоний, кальций или магний.
Обычно М+ обозначает водород, натрий или динатрий.
Обычно соединением по настоящему изобретению является 2-(2-сульфоэтилсульфанилгуанидиносульфанил)этансульфоновая кислота и ее соли. Обычно соединением по настоящему изобретению также является 2-(2-сульфоэтилсульфанилкарбонилсульфанил)этансульфоновая кислота и ее соли.
Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является динатриевая соль 2-(2сульфоэтилсульфанилгуанидиносульфанил)этансульфоновой кислоты ((С6Н11И384О6)2Иа2).
Другим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является динатриевая соль 2(2-сульфоэтилсульфанилкарбонилсульфанил)этансульфоновой кислоты ((С5Н884О7)2Иа2).
Соединения формулы (I) могут находиться в форме соли, в форме любой фармацевтически приемлемой соли, обычно соли щелочного металла, предпочтительно натрия, динатрия, калия, дикалия, аммония (N114)‘, диаммония, четвертичного аммония, кальция, магния. Более предпочтительно соединения формулы (I) находятся в форме динатриевой соли.
Амины соединений формулы (I) характеризуются следующей структурой:
ΝΗ
X
Χ = Ν ΝΗ2
30.
Ν
ΗΝ ΝΗ2
Соединения формулы (I) могут находиться в форме сольвата, который включен в объем настоящего изобретения. Указанные сольваты включают, например, гидраты, алкоксиды и т.п.
Соединения формулы (I) обладают чрезвычайно высокой стабильностью и их можно использовать в качестве промежуточных соединений для синтеза. Прежде всего, при гидролизе соединений по настоящему изобретению получают месну и димесну.
Соединения по настоящему изобретению можно получать при конденсации калиевой соли Оэтилового эфира дитиоугольной кислоты (этилксантат) с натриевой солью 2-бромэтансульфоновой кислоты (2-бромэтансульфонат натрия), при этом получают натриевую соль этил-2-сульфоэтилового эфира ксантогеновой кислоты и после радикальной реакции получают динатриевую соль 2-(2сульфоэтилсульфанилкарбонилсульфанил)этансульфоновой кислоты. Для получения динатриевой соли 2-(2-сульфоэтилсульфанилгуанидинсульфанил)этансульфоновой кислоты в вышеуказанную реакционную смесь добавляют гуанидин.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I)
- 1 016532 в качестве промежуточных соединений для синтеза, прежде всего для получения фармацевтически активных соединений.
Согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) используют для синтеза месны.
Месну получают при гидролизе соединения формулы (I) с последующим выделением и очисткой.
Применение соединений общей формулы (I) в качестве промежуточных соединений для синтеза позволяет получать месну с высоким выходом (по крайней мере 80%) и с высокой степенью чистоты (по крайней мере 85%, обычно более чем 90%, а предпочтительно более 95%), с использованием краткосрочного и простого, а также главным образом безопасного и экономичного способа синтеза.
Настоящее изобретение подробно описано в примерах, приведенных ниже, которые представлены только для иллюстрации настоящего изобретения. Специалисту в указанной области техники представляется очевидным, что возможны стандартные варианты и модификации представленных примеров, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1.
Получение натриевой соли этил-2-сульфоэтилового эфира ксантогеновой кислоты.
В раствор 2-бромэтансульфоната натрия (0,42 г, 2,00 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) порциями добавляли каждые 1,5 ч О-этилксантат калия (3x95 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в атмосфере азота в течение 6 ч. После охлаждения суспензию фильтровали, промывали ацетонитрилом и сушили на воздухе, при этом получали твердое вещество грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,67 (ф 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 1,39 (1, 3Н).
Пример 2.
Получение динатриевой соли 2-(2-сульфоэтилсульфанилкарбонилсульфанил)этансульфоновой кислоты.
Натриевую соль этил-2-сульфоэтилового эфира ксантогеновой кислоты, полученную, как описано в примере 1, (0,20 г, 0,79 ммоль) добавляли в 1,2-дихлорэтан (5 мл) и нагревали с обратным холодильником (85°С). Затем в реакционную смесь порциями добавляли лауроилпероксид (8x157 мг, 0,40 ммоль) в течение 3 суток. После охлаждения полученное твердое вещество фильтровали, промывали 1,2дихлорэтаном, затем дихлорметаном и сушили на воздухе.
Указанное выше твердое вещество (100 мг, 0,28 ммоль) суспендировали в этаноле (5 мл) и нагревали с обратным холодильником при слабом кипении (образуется стабильное соединение по данным анализа 'И ЯМР). Затем добавляли воду (~0,5 мл) для полного растворения и продолжали нагревание с обратным холодильником в течение 2 ч (образуется стабильное соединение по данным анализа 1Н ЯМР). Раствор охлаждали в течение ночи, при этом получали суспензию, которую затем фильтровали. Твердое вещество белого цвета промывали холодным этанолом (1 мл) и сушили на вакуумном фильтре, при этом получали очищенное соединение, 75 мг (выход 75%). Чистоту соединения подтверждали методом 1Н ЯМР. Тпл: 284,8°С.
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,26 (4Н, т), 3,08 (4Н, т).
13С ЯМР (ДМСО-б6): δ 51,4, 26,8.
Пример 3.
Получение месны из соединения, полученного, как описано в примере 2.
Соединение, полученное, как описано в примере 2, (2 г, 5,65 ммоль) растворяли в 1н. водном растворе гидроксида натрия (20 мл, 20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и для удаления избытка растворителя смесь упаривали при пониженном давлении. Затем полученное твердое вещество белого цвета растирали в этаноле (40 мл) в атмосфере азота, при этом получали суспензию белого цвета, в которую затем добавляли ледяную уксусную кислоту (2,4 мл). Затем после перемешивания в течение 5 мин суспензию быстро фильтровали, промывали этанолом (20 мл) и быстро сушили на вакуумном фильтре. Затем полученное твердое вещество белого цвета сушили в вакууме (40°С) в течение 30 мин, при этом получали месну (содержание минорных примесей менее 0,1% по данным 1Н ЯМР) в виде твердого вещества белого цвета, 2,0 г.
Указанный способ позволяет получать активный ингредиент, месну, с высокой степенью чистоты.
Исходный материал (натриевая соль этил-2-сульфоэтилового эфира ксантогеновой кислоты) является безопасным реагентом, который поддается простой переработке. При его использовании не требуется специальных мер предосторожности, так как оно не относится к взрывчатым веществам. Указанная методика позволяет исключить из синтеза опасные промежуточные соединения, такие как тиомочевина и сульфоэтилтиомочевина.
!Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,26 (4Н, т), 3,08 (4Н, т).
- 2 016532
Пример 4.
Получение динатриевой соли 2-(2-сульфоэтилсульфанилгуанидиносульфанил)этансульфоновой кислоты.
Натриевую соль ксантогеновой кислоты, полученную, как описано в примере 1, (0,20 г, 0,79 ммоль) добавляли в 1,2-дихлорэтан (5 мл) и нагревали с обратным холодильником (85°С). Затем добавляли гуанидин (1,25 экв.) и в реакционную смесь порциями добавляли лауроилпероксид (8x157 мг, 0,40 ммоль) в течение 3 суток. После охлаждения полученное твердое вещество фильтровали, промывали 1,2дихлорэтаном, затем дихлорметаном и сушили на воздухе.
Пример 5.
Получение месны из соединения, полученного в примере 4.
Соединение, полученное, как описано в примере 4, перекристаллизовывали, как описано в примере
2. Из полученного соединения получали месну, как описано в примере 3.

Claims (5)

1. Соединение формулы (I) и его соли м м
X (I) где X обозначает О или Ν-Ο(ΝΗ)ΝΗ2;
М+ обозначает водород, натрий, калий, аммоний (ΝΗ4)+, четвертичный аммоний, кальций или магний.
2. Соединение по п.1, где X обозначает Ν-Ο(ΝΗ)ΝΗ2.
3. Соединение по п.1, где X обозначает О.
4. Соединение по п.1 или 2, которое обозначает динатриевую соль 2-(2- сульфоэтилсульфанилгуанидиносульфанил)этансульфоновой кислоты.
5. Соединение по п.1 или 3, которое обозначает динатриевую соль 2-(2- сульфоэтилсульфанилкарбонилсульфанил)этансульфоновой кислоты.
<5 Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201000256A 2007-08-03 2008-07-17 Сульфанилпроизводные и их применение в качестве промежуточных соединений для синтеза EA016532B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07015316 2007-08-03
EP07019390 2007-10-03
PCT/EP2008/059396 WO2009019119A1 (en) 2007-08-03 2008-07-17 Sulfanyl derivatives and their use as synthesis intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000256A1 EA201000256A1 (ru) 2010-08-30
EA016532B1 true EA016532B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=39708930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000256A EA016532B1 (ru) 2007-08-03 2008-07-17 Сульфанилпроизводные и их применение в качестве промежуточных соединений для синтеза

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8084638B2 (ru)
EP (1) EP2173708B1 (ru)
JP (1) JP5264904B2 (ru)
KR (1) KR20100043220A (ru)
CN (1) CN101796023B (ru)
AT (1) ATE501117T1 (ru)
AU (1) AU2008285765B2 (ru)
BR (1) BRPI0814449A2 (ru)
CA (1) CA2695075A1 (ru)
DE (1) DE602008005459D1 (ru)
EA (1) EA016532B1 (ru)
HK (1) HK1141786A1 (ru)
MX (1) MX2010000826A (ru)
PL (1) PL2173708T3 (ru)
WO (1) WO2009019119A1 (ru)
ZA (1) ZA201000259B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017002948A (es) * 2014-09-08 2017-08-15 Gotham Biopharmaceuticals Inc Métodos de tratamiento para la sarcoidosis pulmonar.
US10158458B2 (en) * 2015-05-29 2018-12-18 Huawei Technologies Co., Ltd. Systems and methods for partial collision multiple access

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2695310A (en) * 1951-12-12 1954-11-23 Lever Brothers Ltd Preparation of guanidinium mercaptoalkanesulfonate
WO1998014426A1 (en) * 1996-10-01 1998-04-09 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for producing mercaptoalkanesulfonates and phosphonates and derivatives thereof
WO2002006216A1 (fr) * 2000-07-18 2002-01-24 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Procede de preparation du 2,2'-dithiobis(ethanesulfonate) de disodium
WO2005058005A2 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesizing disulfides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59231064A (ja) * 1983-06-13 1984-12-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ２−メルカプトエチルアミン類の製造法
JP2881033B2 (ja) * 1991-02-05 1999-04-12 三井化学株式会社 メルカプトアミン類の製造法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2695310A (en) * 1951-12-12 1954-11-23 Lever Brothers Ltd Preparation of guanidinium mercaptoalkanesulfonate
WO1998014426A1 (en) * 1996-10-01 1998-04-09 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for producing mercaptoalkanesulfonates and phosphonates and derivatives thereof
WO2002006216A1 (fr) * 2000-07-18 2002-01-24 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Procede de preparation du 2,2'-dithiobis(ethanesulfonate) de disodium
WO2005058005A2 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesizing disulfides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JARY, JIRI ET AL.: "METHOD OF 2-MERCAPTOETHANESULFONIC ACID PRODUCTION". CAPLUS, 12 February 1987 (1987-02-12), XP002160848, CS252564, abstract *
SCHRAMM, S.N. ET AL.: "The synthesis of mercaptoalkanesulfonic acids". J. AM. CHEM. SOC., vol. 77, no. 23, 1955, pages 6231-6233, XP002467264, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010000826A (es) 2010-03-01
JP5264904B2 (ja) 2013-08-14
PL2173708T3 (pl) 2011-08-31
AU2008285765A1 (en) 2009-02-12
ZA201000259B (en) 2011-03-30
KR20100043220A (ko) 2010-04-28
EP2173708B1 (en) 2011-03-09
CN101796023A (zh) 2010-08-04
AU2008285765B2 (en) 2011-02-03
US8084638B2 (en) 2011-12-27
DE602008005459D1 (de) 2011-04-21
EA201000256A1 (ru) 2010-08-30
WO2009019119A1 (en) 2009-02-12
HK1141786A1 (en) 2010-11-19
ATE501117T1 (de) 2011-03-15
JP2010535168A (ja) 2010-11-18
CA2695075A1 (en) 2009-02-12
US20100292505A1 (en) 2010-11-18
CN101796023B (zh) 2012-06-27
EP2173708A1 (en) 2010-04-14
BRPI0814449A2 (pt) 2015-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR122013033343B1 (pt) Dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino} -7-((s)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, seu uso e seu processo de preparação, e composições farmacêuticas
JP4676884B2 (ja) シクロヘキサンカルボン酸類
JP5477974B2 (ja) キノリン類化合物及びその医薬組成物、製造方法並びに使用
RU2090566C1 (ru) Способ получения 9-замещенных производных гуанина
JP5558492B2 (ja) ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の合成のための主要中間体
EA016532B1 (ru) Сульфанилпроизводные и их применение в качестве промежуточных соединений для синтеза
JP2001240581A (ja) アミノベンズアミド誘導体およびその用途
RU2330018C2 (ru) Производные 4-аминометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, способы их получения (варианты) и применение
KR101571915B1 (ko) Ｈｄａｃ 저해제로서의 술포닐피롤의 신규 제조 방법
EP2213660A1 (en) 5-substituted indol-3-carboxylic acid derivatives exhibiting antiviral activity a method for the production and use thereof
ES2362698T3 (es) Derivados de sulfanilo y su uso como intermedios de síntesis.
ES2593630T3 (es) Proceso para la preparación de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1h-pirrol-3-carboxamidas
EP3919480A1 (en) 2-homopiperazine-1-yl-4h-1,3-benzothiazine-4-one derivatives and process for the preparation of 2-(homo)piperazine 1,3-benzothiazine-4-one hydrochlorides
JPS6355512B2 (ru)
DK168377B1 (da) N-(1H-indol-4-yl)-benzamidderivater og deres salte, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende dem
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
CZ20012482A3 (cs) Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii
KR800001133B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
RU2007113880A (ru) Средство для профилактики рака и способ его получения
CZ279426B6 (cs) Způsob výroby 5(6)-thio-benzimidazolových derivátů
HU210053B (en) Process for preparation of imidazole derivatives
PL195787B1 (pl) Sposób wytwarzania N-(1,1-dimetyloetylo)-4-[[5&#39;-etoksy-4-cis-[2-(4-morfolino)etoksy]-2&#39;-oksospiro[cykloheksan-1,3&#39;-[3H]indol]-1&#39;(2&#39;H)-ilo]-sulfonylo]-3-metoksybenzamidu i jego soli
HU187648B (en) Process for preparing 3,3-dithio-bis/propionic acid/derivatives
US20070129546A1 (en) Manufacture of pure hydralazine salts
NO136711B (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU