EA014331B1 - Способ получения эзетимиба и промежуточных продуктов, используемых в этом способе - Google Patents
Способ получения эзетимиба и промежуточных продуктов, используемых в этом способе Download PDFInfo
- Publication number
- EA014331B1 EA014331B1 EA200801548A EA200801548A EA014331B1 EA 014331 B1 EA014331 B1 EA 014331B1 EA 200801548 A EA200801548 A EA 200801548A EA 200801548 A EA200801548 A EA 200801548A EA 014331 B1 EA014331 B1 EA 014331B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- fluorophenyl
- group
- ezetimibe
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 title claims description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 44
- -1 imino compound Chemical class 0.000 claims description 24
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- DURKZLMXWDUBFD-UHFFFAOYSA-N C(CO)O.FC1=CC=C(C(=O)CCCC(=O)O)C=C1 Chemical compound C(CO)O.FC1=CC=C(C(=O)CCCC(=O)O)C=C1 DURKZLMXWDUBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSSTWZINYCULLM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]butanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(CCCC(=O)O)OCCO1 XSSTWZINYCULLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- ZBQROUOOMAMCQW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZBQROUOOMAMCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N (4s)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SSUBCIAIHPHLAW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-4-(4-phenylmethoxyphenyl)azetidin-3-yl]propanoyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)C(CCC(Cl)=O)C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SSUBCIAIHPHLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220471968 Single-stranded DNA cytosine deaminase_K10A_mutation Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZJCJCEPKYNGX-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Zn+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Zn+])C=C1 HTZJCJCEPKYNGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006213 aryl hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JCAZSWWHFJVFPP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(Cl)=O JCAZSWWHFJVFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FLALGSYYVIWTFQ-UHFFFAOYSA-K propan-2-olate;titanium(4+);trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].CC(C)O[Ti+3] FLALGSYYVIWTFQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000009628 steelmaking Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- General Factory Administration (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Multi-Process Working Machines And Systems (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение обеспечивает новый, легко реализуемый в промышленности и рентабельный способ, содержащий только небольшое число стадий и основанный на использовании новых промежуточных продуктов, для получения 1-(4-3(R)-[3(S)-(4-фторфенил)-3-гидрокспропил]-4(S)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона (эзетимиба) согласно следующей реакционной схеме: (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) где соединения общих формул II, IV, VI, VIII, IX, X и XI являются новыми веществами, формула III обозначает невыделенный промежуточный продукт, R1, R2 и R3 представлены соединениями формул Va-Vd, (Va), (Vb), (Vc), (Vd) и R4 представляет собой синильную, например трет-бутилдиметилсилильную, трет-бутилдифенилсилильную группу.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новому способу получения эзетимиба, т.е., 1-(4)-3(К)-[3(8)-(4фторфенил)-3-гидроксипропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона формулы I. Кроме того, данное изобретение относится к новым промежуточным продуктам, используемым в данном способе.
Уровень техники
В развитых странах значительная часть смертей вызвана сердечно-сосудистыми нарушениями. Эти заболевания, главным образом, инициируются атеросклеротическими изменениями коронарных артерий. Среди факторов риска, приводящих к развитию болезни, таких как высокое кровяное давление, диабет, курение и т.д. наиболее важным является высокая концентрация холестерина в сыворотке крови. Активные ингредиенты и композиции, уменьшающие концентрацию сывороточного холестерина, являются полезными агентами в лечении и предотвращении атеросклероза.
Эзетимиб, т.е., 1-(4)-3(К)-[3(8)-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2азетидинон формулы I является активным ингредиентом некоторых современных продаваемых на рынке фармацевтических препаратов, проявляющих значительный гипохолестеринемический эффект, используемых для лечения и предотвращения атеросклероза, описанных в патенте США № 5767115 (Бсйегшд Со. И.8.А.) и Европейском патенте № 720599.
Первые синтетические способы получения эзетимиба и его производных опубликованы в этих описаниях. Согласно одному из описанных в них способов соответствующее транс-производное азетидинона получают в одной стадии по реакции основания [4-(бензилокси)бензилиден]-(4-фторфенил)амина с метил-4-(хлорформил)бутиратом, и после гидролиза и образования хлорангидрида данным 3-[2-(4бензилоксифенил)-1 -(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-3 -ил]пропионилхлоридом ацилируют (4фторфенил)цинкхлорид в присутствии тетраксис(трифенилфосфин)палладия. Чистый 1-(4-фторфенил)3(К)-[3-оксо-3-(4-фторфенил)пропил)]-4(8)-(4-бензилоксифенил)-2-азетидинон получают разделением с использованием хиральной ВЭЖХ, и затем конечный продукт эзетимиб получают последующим энантиоселективным восстановлением и каталитическим гидрированием. В этом способе кольцо замещённого азетидинона не образуется энантиоселективным способом, поэтому предпоследний промежуточный продукт очищают способом хиральной колоночной хроматографии. Таким образом по меньшей мере 50% последнего промежуточного продукта теряется, что значительно увеличивает стоимость процедуры.
Чтобы избежать использования дорогостоящей хиральной хроматографии, в патенте США № 5919672 (Бсйегшд Со.) использовали микробиологический и ферментативный способы разделения. Хотя микробиологический способ снижает стоимость разделения рацемата, даже в этом случае выход на стадии разделения не может быть увеличен больше 50%.
В Европейском патенте № 720599 (Бсйегшд Со.) раскрыты способы получения некоторых тризамещённых производных азетидинона, обладающих гипохолестеринемической активностью. Для образования β-лактамного кольца описаны одностадийный и двухстадийный способы, и формирование арилгидроксиалкильной боковой цепи проводят несколькими способами. Для синтеза эзетимиба предложен энантиоселективный способ. Сначала азетидиновое кольцо образуется в результате двухстадийного синтеза из метилового эфира 5-оксо-5-((8)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил)пентановой кислоты и [4(бензилокси)бензилиден]-(4-фторфенил)амина. Ацилирование проводят при помощи полученного 3[(28,3К)-2-(4-бензилоксифенил)-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-3-ил]пропионилхлорида в присутствии (4-фторфенил)цинкхлорида-тетракис(трифенилфосфин)палладия. Данный промежуточный продукт 1-(4фторфенил)-3(К)-[3-оксо-3-(4-фторфенил)пропил)]-4(8)-(4-бензилоксифенил)-2-азетидинон очищают колоночной хроматографией, затем после энантиоселективного восстановления оксогруппы и удаления защитной группы получают активный ингредиент.
Из предшествующих процедур стратегически отличающийся способ был опубликован в международной заявке на патент № \¥О 97/45406 и в патенте США № 5739321 (Бсйегшд Со). Согласно этим публикациям энантиоселективное образование транс-замещённого промежуточного продукта азетидинона выполняют взаимодействием 4(8)-гидроксибутиролактона с защищенным имином в присутствии основания, затем 3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропильную боковую группу формируют синтезом, состоящим из нескольких стадий, с использованием в качестве исходного вещества вышеупомянутого промежуточного продукта 1-(4-фторфенил)-3(К)-[3-оксо-3-(4-фторфенил)пропил]-4(8)-(4-бензилоксифенил)-2азетидинона. Бензильную защитную группу удаляют каталитическим гидрированием.
Другой реакционный путь раскрыт в патенте США № 5856473 (Бсйегшд Со.). Согласно описанию (3К,48)-4-(4-бензилоксифенил)-1-(4-фторфенил)-3-[(Е)-3-(4-фторфенил)аллил]азетидин-2-он, содержащий двойную связь в боковой цепи, получают алкилированием 1-4-( фторфенил)-4(8)-(4
- 1 014331 бензилоксифенил)-2-азетидинон-4-фторциннамоилбромидом, или энантиоселективным синтезом с использованием в качестве исходного вещества (8)-3-[5-(4-фторфенил)пент-3-еноил]-4-фенилоксазолидин2-она. Промежуточный продукт 1-(4-фторфенил)-3(К)-[3-оксо-3-(4-фторфенил)пропил]-4(8)-(4бензилоксифенил)-2-азетидинон получают окислением боковой цепи, после чего конечный продукт эзетимиб получают удалением защитной группы вышеупомянутым энантиоселективным восстановлением.
Эти энантиоселективные процедуры обычно используют впоследствии при использовании много стадийных способов синтеза с оптически чистыми производными азетидинона, полученными относительно дорогостоящими энантиоселективными синтетическими способами. Ключевой промежуточный продукт, 1-(4-фторфенил)-3(В)-[3-оксо-3-(4-фторфенил)пропил]-4(8)-(4-бензилоксифенил)-2-азетидинон, очищают только хроматографически, что значительно увеличивает стоимость промышленных способов.
В заявках на патент № \УО 2000/34240 (Бсйеппд Со.) и № \УО 1995/08 532 и в европейском патенте № 0720599 (Бейсппд Со.) описан улучшенный и более эффективный энантиоселективный способ синтеза эзетимиба. Согласно данной процедуре сначала 3-[(8)-5-(4-фторфенил)-5-гидроксипентаноил]оксазолидин-2-он получают с 98%-ной чистотой (бе, диастереомерный избыток) из соответствующего оксосоединения энантиоселективным восстановлением. 3-[(8)-5-(4-фторфенил)-5гидроксипентаноил]оксазолидин-2-он и Ы-(4-гидроксибензилиден)-4-фторанилин силилируют ίη яйи хлортриметилсиланом в одном сосуде. Соответствующий продукт β-аминоамид получают обработкой смеси реагентом Т1С14 в присутствии основания с использованием процедуры, хорошо известной в данной области. Авторы обнаружили неожиданную стабильность триметилсилильной группы, являющейся защитной группой для фенольной ОН-группы. Несмотря на стабильность силильной группы промежуточный продукт удалось выделить только с 65% выходом после обработки и дополнительной стадии силилирования. Эзетимиб получают после циклизации β-аминоамида и последующего удаления защитных групп. В этой процедуре образование 3(8)-гидроксигруппы осуществляют в начале синтеза относительно дорогостоящим энантиоселективным способом, затем продукт выделяют после дополнительных стадий реакции и процедуры очистки.
Стереоселективное образование 3(8)-ОН группы является одной из ключевых стадий получения эзетимиба. В каждой из вышеупомянутых процедур используют один из вариантов способов энантиоселективного восстановления, катализируемого СВ8-оксазаборолидином, хорошо известный из литературы (Е. 1. Согеу е1 а1., 1.Ат.Сйет.8ос. 1987, 109, 5551-5553). Достигаемая величина бе (диастереомерный избыток) составляет 88-98%, как и должно быть в типичных случаях.
Патенты США с номерами 5886171 и 5856473 (Бейеппд Со.) описывают способ энантиоселективного восстановления с использованием СВ8-оксазаборолидинового катализатора, в котором защищенный
1- (4-фторфенил)-3(В)-[3-оксо-3-(4-фторфенил)пропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон превращается в защищенный 1-(4-фторфенил)-3(В)-[3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-
2- азетидинон.
Патенты США с номерами 6207822 и 6627757 (Бсйеппд Со.) описывают применение подобных восстанавливающих агентов и хиральных катализаторов для превращения 3-[5-(4-фторфенил)-5оксопентаноил]-4(8)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-она в 3-[5(8)-5-(4-фторфенил)-5-гидроксипентаноил]4(8)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он.
В патенте США № 5618707 и в заявке на патент № XV О 1997/12053 (Бсйеппд Со.) описана другая возможность энантиоселективного восстановления, когда предыдущий промежуточный продукт 3-[5-(4фторфенил)-5-оксопентаноил]-4(8)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он превращают стереоселективным микробиологическим восстановлением в 3-[5(8)-5-(4-фторфенил)-5-гидроксипентаноил]-4(8)-4-фенил-1,3оксазолидин-2-он.
Достигаемая величина бе >95% (диастереомерный избыток) сходна с величиной, полученной с использованием СВ8-оксазаборолидинового катализатора.
В патенте США № 6133001 стереоселективное микробиологическое восстановление описано для превращения 1 -(4-фторфенил)-3(В)-[3 -оксо-3 -(4-фторфенил)пропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2азетидинона в 1-(4-фторфенил)-3(В)-[3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2азетидинон (эзетимиб). Конечный продукт получают в малых количествах и очищают препаративной тонкослойной хроматографией.
В международной заявке на патент № VО 2005/066120 (ВапЬаху Ь1б.) энантиоселективное восстановление оксогруппы 3-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентаноил]-4(8)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-она и 1-(4фторфенил)-3(В)-[3 -оксо-3 -(4-фторфенил)пропил] -4(8)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона выполняют при помощи (-)-В-хлордиизопинокамфеилборана, достигая селективности, подобной полненной при СВ8-восстановлении. Однако интересно, что при восстановлении 20 г 1-(4-фторфенил)-3(В)-[3-оксо-3-(4фторфенил)пропил]-4(8)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона таким способом после очистки колоночной хроматографией получают только 3 г конечного продукта эзетимиба.
- 2 014331
Сущность изобретения
Данное изобретение обеспечивает новый, легко реализуемый в промышленности и экономичный способ, состоящий всего из небольшого числа стадий, и основанный на использовании новых промежуточных продуктов для получения 1-(4-3 (К)-[3(8)-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)]-4(8)-(4гидроксифенил)-2-азетидинона (эзетимиба) в соответствии со следующей реакционной схемой:
II ш -1 ιν
IX
XI где соединения общих формул II, IV, VI, VIII, IX, X и XI являются новыми; формула III представляет собой невыделенный промежуточный продукт;
К1, К2 и КЗ представлены соединениями формул να-νά
силильную, например трет-бутилдиметилсилильную, трети К4 представляет собой бутилдифенилсилильную группу.
Подробное описание изобретения
Принимая во внимание недостатки известных синтетических процедур получения эзетимиба, авторы попытались разработать промышленный безопасный способ получения, содержащий рентабельные технологические стадии, обеспечивающие активный ингредиент с чистотой, удовлетворяющей требованиям фармакологии. Авторы поставили задачу разработать такую стратегию синтеза, которая не содержит утомительных технологических стадий или стадий, требующих экстремальных условий, и в котором промежуточные продукты могут быть получены простыми процедурами с высокой эффективностью и могут быть выделены с высокой чистотой. Для защиты функциональных групп авторы старались использовать такие защитные группы, которые являются стабильными во время синтеза, могут быть введены простыми и дешёвыми способами и селективно удалены. Авторы намеревались осуществлять более до рогостоящие технологические стадии в конце синтеза и регенерировать дорогие вспомогательные материалы (например, оптически активные).
Во время экспериментов авторы неожиданно обнаружили, что в следующем реакционном пути синтеза с использованием комбинации специальных защитных групп в большинстве случаев получаются такие превосходные промежуточные продукты, которые могут быть легко очищены простыми способами и с высокими эффективностями, благодаря их выдающейся способности кристаллизоваться. Некристаллизующиеся промежуточные продукты могли быть использованы на следующих стадиях без очистки. Была открыта новая реакция, не опубликованная ранее в литературе, где стереоизомерное соединение, образующееся в качестве побочного продукта в реакции типа реакции Манниха, катализируемой
- 3 014331
Τί(ΐν), могло быть превращено в желаемый промежуточный продукт.
Процедура данного изобретения, использующая новые промежуточный продукты, содержит семь стадий, перечисленных ниже.
Стадия 1.
4-(4-фторбензоил)масляную кислоту (II) превращают в 4-[2-(4-фторфенил)-[1,3]диоксолан-2ил]масляную кислоту (IV) через невыделенное промежуточное соединение (III).
Хиральный оксазолидинон (V) ацилируют 4-[2-(4-фторфенил)-[1,3]диоксолан-2-ил]масляной кислотой (IV) с получением производного оксазолидинона (VI)
где К1, К2 и КЗ представлены следующими структурами (Уа-У4)
Стадия 3.
Следующий ацилированный оксазолидинон (VI) реагирует с имином (VII), и выделяют соединение формулы (VIII)
где К4 представляет собой силильную, например трет-бутилдиметилсилильную (ΤΒΌΜ8), третбутилдифенилсилильную группу.
Стадия 4.
Защищенный азетидинон (IX) получают циклизацией соединения формулы (VIII)
Соединение формулы (X) получают гидролизом кетальной группы соединения формулы (IX).
- 4 014331
Стадия 6.
Энантиоселективным восстановлением соединения формулы X получают соединение формулы XI
Удалением силильной защитной группы в соединении формулы XI получают конечный продукт, эзетимиб (I)
Стадия 1.
В инертном, безводном растворителе, например в дихлорметане, в присутствии сильной кислоты, например, концентрированной серной кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты, преимущественно концентрированной серной кислоты, и связывающего воду вспомогательного материала, например триметил-ортоформиата, 4-(4-фторбензоил)масляная кислота (II) взаимодействует в одной стадии с этиленгликолем при температуре 20-25°С. Реакцию останавливают добавлением основания, например ΝαΗί.Ό3. Растворитель заменяют на спиртовой растворитель, предпочтительно на метанол, и образующийся сложноэфирный промежуточный продукт (III) гидролизуют раствором основания, предпочтительно раствором гидроксида калия. Образующуюся 4-[2-(4-фторфенил)-[1,3]диоксалан-2-ил]масляную кислоту (IV) выделяют после концентрирования реакционной смеси, затем после подкисления слабой кислотой, например винной кислотой, лимонной кислотой, предпочтительно лимонной кислотой, с последующей экстракцией подходящим растворителем, например этилацетатом. Продукт очищают кристаллизацией из неполярного растворителя, например из н-гексана или н-гептана.
Стадия 2.
Продукт со стадии 1 превращают в смешанный ангидрид в инертном, безводном растворителе, например тетрагидрофуране или дихлорметане, предпочтительно в тетрагидрофуране, с использованием 11,7-кратного молярного количества, предпочтительно 1,05-1,10 эквивалента хлорангидрида, например пивалоилхлорида в присутствии триэтиламина при температуре в диапазоне от -20 до -10°С. Оксазолидинон формулы V, предпочтительно 8-(+)-4-фенил-2-оксазолидинон (να), добавляют в раствор полученного смешанного ангидрида в присутствии подходящего активирующего агента, например хлорида лития (ЫС1) или 4-диметиламинопиридина, предпочтительно хлорида лития, затем раствор перемешивают в течение 4-8 ч при температуре в диапазоне от -20 до 25°С. Продукт выделяют экстракцией и очищают кристаллизацией.
Стадия 3.
Способ А:
Продукт стадии 2 взаимодействует с имином формулы VII (где К4 представляет собой, предпочтительно, трет-бутилдиметилсилильную группу) в инертном, безводном растворителе, например дихлорметане, и в атмосфере Ν2 при температуре в диапазоне от - 40 до -25°С в присутствии Т1С14 и Τί(! V)изопропоксида и в присутствии третичного основания, например диизопропилэтиламина в течение 1-2 ч. Реакцию останавливают добавлением спирта, предпочтительно изопропилового спирта, и продукт (VIII) выделяют экстракцией и после упаривания очищают при его перемешивании с метанолом.
Для защиты фенольного гидроксила используют силильную защитную группу, предпочтительно трет-бутилдиметилсилильную группу, которая особенно предпочтительна в сравнении с другими группами силильного типа, способными отщепляться даже в более мягких условиях, и в сочетании с другими защитными группами алкильного и ацильного типа. Поскольку трет-бутилдиметилсилильная защитная группа стабильна в условиях синтеза, нет необходимости повторно силилировать перед выделением промежуточный продукт, который во время обработки частично теряет свою защитную группу. Кроме того, трет-бутилдиметилсилильная защитная группа может быть легко удалена при обработке кислотой в отсутствие побочных реакций. С другой стороны, удаление защитных групп бензильного типа требует или технологически более трудоёмкого и более опасного каталитического гидрирования или способа удаления более сильной кислотой. К сожалению, карбениевый катион, образующийся во время отщепления защитных групп бензильного и алкильного типа в кислой среде, приводит к образованию значительного количества побочных продуктов алкилирования фенильного кольца. Как хорошо известно из лите
- 5 014331 ратуры, удаление защитных групп ацильного типа основанием сопровождается значительным количеством побочных реакций (например, раскрытием лактамного цикла).
Эксперименты авторов доказали, что в равновесной реакции типа реакции Манниха, катализируемой Τί(ΐν), кроме ожидаемого К4=трет-бутилдиметилсилильного производного (УШа), также образуется изомерный побочный продукт (УШЬ) в значительных количествах. Авторы показали, что с использованием в качестве исходных веществ с (УШа) и (УШЬ) в описанных выше условиях реакции образуются те же самые продукты, что и при проведении реакции с использованием в качестве исходных веществ (У1а) и (УНа). При подходящем выборе параметров эксперимента равновесие может быть сдвинуто в направлении, благоприятствующем образованию (УШа), и продукт может быть выделен с выходом 73-78%.
Изомер (УШЬ), который может присутствовать в маточном растворе, полученном после фильтрования продукта из метанольной суспензии, может быть превращен в (УШа) в условиях Τι (1У)катализируемой реакции типа реакции Манниха. Таким образом, выход реакции может быть значительно повышен.
С этой целью метанольный маточный раствор упаривают, растворитель заменяют на подходящий растворитель, например толуол, раствор обесцвечивают силикагелем и затем после фильтрования упаривают. При использовании этой процедуры из этой смеси может быть получено дополнительное количество продукта формулы УШ следующим образом.
Осадок после упаривания растворяют в дихлорметане и в присутствии Т1(1У)-изопропоксида и третичного основания, например диизопропилэтиламина, раствор перемешивают в инертной атмосфере, например Ν2, при температуре в диапазоне от - 40 до -25°С в течение 1-2 ч. Чистый продукт формулы (УШа) выделяют способом, описанным выше.
Способ В:
В альтернативной процедуре сначала получают соединение формулы (У11а) ίη-δίΐιι в дихлорметане в присутствии диизопропилэтиламина (ΌΙΡΕΑ) реакцией (Е)-(4-гидроксибензилиден)-(4-фторфенил)амина (У11Ь) с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (ΤΒΌΜ8-Ο1), затем раствор полученного продукта формулы У11а используют, как описано в способе А.
Стадия 4.
Продукт со стадии 4 формулы УШ силилируют в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране, толуоле, метил-трет-бутиловом эфире или ацетонитриле, предпочтительно, в ацетонитриле, подходящим силилирующим агентом, например бис(триметилсилил)ацетамидом, при температуре в диапазоне от 20 до 25°С в течение 1-3 ч. Фторсодержащее соединение, предпочтительно тригидрат тетрабутиламмонийфторида добавляют к смеси в каталитическом количестве (0,1-10 мол.%), предпочтительно в количестве 0,5-1 мол.%. Такую реакционную смесь, полученную при циклизации, дополнительно перемешивают в течение 0,5-3 ч, предпочтительно в течение 0,5 ч, затем реакцию останавливают водой и продукт формулы IX выделяют при помощи растворителя алканового типа, например н-гексана. Хиральный вспомогательный материал 8-(+)-4-фенил-2-оксазолидинон (Уа), после извлечения из ацетонитрильной фазы и его последующего концентрирования экстрагируют дихлорметаном и очищают кри
- 6 014331 сталлизацией.
Стадия 5.
Соединение формулы IX, полученное на стадии 4, обрабатывают в инертном растворителе, например, дихлорметане, минеральной глиной кислотного типа, предпочтительно, с монтмориллонитом при температуре в диапазоне от 20 до 25°С в течение 3-6 ч. В этих условиях трет-бутилдиметилсилильная защитная группа стабильна, и кетальная защитная группа может быть селективно удалена. Полученный таким образом продукт формулы X отделяют простым фильтрованием и после упаривания очищают кристаллизацией.
Стадия 6.
В процедуре авторов энантиоселективное восстановление для образования 3-(8)-гидроксильной группы проводят в конце синтеза. В этом случае особые расходы на дорогой хиральный катализатор являются более низкими. Поскольку асимметрический центр входит в состав оптически чистого индивидуального изомера, очистка конечного продукта упрощается до разделения двух диастереомеров. Соответственно, полученное таким образом соединение формулы X на стадии 5 восстанавливают восстанавливающим агентом боранового типа, таким как боран-диметилсульфид, боран-тетрагидрофуран, борандиэтиланилин или катехин-боран, предпочтительно, смесью боран-диметилсульфида и борантетрагидрофурана в присутствии хирального катализатора СВ8-оксазаборолидинового типа, хорошо известного для достижения данной цели, в инертном растворителе, например дихлорметане, в инертной атмосфере, например, в Ν2, при температуре в диапазоне от -20 до 20°С, предпочтительно от -5 до +5°С. Хиральный СВ8-оксазаборолидин (соединения Х11а-Х1И), предпочтительно оксазаборолидин (соединение Х11а), используют в качестве катализатора.
Продукт выделяют экстракцией и затем вводят в следующую реакцию без очистки.
Стадия 7.
Полученный таким образом продукт формулы XI нагревают в смеси с разбавленным водным раствором хлористо-водородной или серной кислоты, предпочтительно с раствором серной кислоты и спиртовым растворителем, например метанолом или изопропиловым спиртом, предпочтительно изопропиловым спиртом, при температуре в диапазоне от 50 до 70°С в течение 1-3 ч. Конечный продукт кристаллизуют из реакционной смеси с добавлением воды, затем очищают перекристаллизацией.
Преимущества данного изобретения суммированы следующим образом:
a) в способе авторов на новом синтетическом пути, основанном на использовании новых соединений, ключевые промежуточный продукты, благодаря их превосходной способности кристаллизоваться могут быть эффективно очищены простыми операциями кристаллизации;
b) для защиты фенольной ОН-группы используют группу силильного типа, предпочтительно третичную бутилдиметилсилильную группу, которая является более предпочтительной, чем отщепляющиеся в более мягких условиях, например, в сравнении с группами алкильного и ацильного типа;
c) в энантиоселективной катализируемой Т1(1У) реакции типа реакции Манниха соответствующий промежуточный продукт (УШа) образуется с высоким выходом (85-90%), однако стереоизомерный побочный продукт не теряется в равновесной реакции, а главным образом превращается в желаемый промежуточный продукт;
6) таким образом, большая часть хирального вспомогательного вещества, 8-(+)4-фенил-2оксазолидинона (>70% введённого количества) регенерируется простым способом в процессе синтеза;
е) в этой процедуре энантиоселективное восстановление с образованием 3-(8)-гидроксильной группы проводят в конце синтеза. Благодаря этому специальные затраты на дорогостоящий хиральный катализатор являются меньшими. Поскольку асимметрический центр входит в состав оптически чистого индивидуального изомера, очистка конечного продукта упрощается до разделения двух диастереомеров.
Подводя итоги, можно сказать, что в данном изобретении раскрыта такая новая процедура, которая может быть использована для рентабельного получения эзетимиба в промышленном масштабе. Чистота активного ингредиента, получаемого с использованием этой процедуры, может отвечать современным всё более и более растущим требованиям к качеству фавмацевтически активных ингредиентов.
Примеры
Следующие примеры являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объёма заявленного изобретения.
Пример 1. Получение 4-[2-(4-фторфенил)-[1,3]диоксалан-2-ил]масляной кислоты (IV)
21,0 г (0,1 моль) 4-(4-фторбензоил)масляной кислоты (II) взвешивают в круглодонной колбе на 500 мл и суспендируют в 210 мл дихлорметана. При непрерывном перемешивании к суспензии по каплям
- 7 014331 добавляют 28 мл (31,2 г, 0,5 моль) этиленгликоля, 32 мл (31,04 г, 0,3 моль) триметил-о-формиата и 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 3-6 ч. Реакцию контролируют аналитически тонкослойной хроматографией. Когда кетон заканчивается, о чём судят по данным тонкослойной хроматографии, показывающим исчезновение его пятна, реакцию останавливают добавлением 5 г твёрдого №НСО31. Суспензию перемешивают в течение 0,5 мин, затем растворитель удаляют выпариванием и осадок растворяют в 150 мл метанола. Этот раствор охлаждают на водяной бане со льдом и добавляют при охлаждении 100 мл 10%-ного раствора ΝαΟΗ. Колбу закрывают и мутную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1 ч. Гидролиз контролируют аналитически тонкослойной хроматографией. Когда сложный эфир заканчивается, о чём судят по данным тонкослойной хроматографии, показывающим исчезновение его пятна, метанол удаляют выпариванием в вакууме и при интенсивном охлаждении на водяной бане со льдом добавляют раствор 350 мл 10% лимонной кислоты для достижения значения кислого рН в диапазоне от 3 до 4. Осаждённый продукт экстрагируют 200 мл этилацетата. Водную фазу дважды экстрагируют 50-50 мл этилацетата и затем объединённую органическую фазу промывают до нейтральной реакции 5x50 мл воды. Этилацетатный раствор сушат над безводным №ь8О+ дегидратирующий агент отфильтровывают, и фильтрат упаривают в вакууме. Осадок после упаривания кристаллизуют добавлением 50 мл н-гексана при 0°С. Кристаллический материал соединения (IV) выделяют фильтрованием и сушат.
Выход: 23 г, (90%).
Точка плавления: 65-67°С
Данные '11 ЯМР: (500 МГц, БМЗО-бб, 25°С) δ 1,41-1,52 (м, 2Н), 1,79-1,87 (м, 2Н), 2,18 (т, 1=7,5 Ηζ, 2Н), 3,63-3,73 (м, 2Н), 3,91-4,01 (м, 2Н), 7,13-7,22 (м, 2Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 11,97 (шире, 1Н) м. д.
Пример 2. Получение (8)-3-{4-[2-(4-фторфенил)-[1,3]диоксалан-2-ил]бутирил}-4-фенилоксазолидин-2-она (νΐα) г (165 ммоль) соединения формулы IV, продукта примера 1, растворяют в 340 мл безводного тетрагидрофурана и сосуд продувают сухим газообразным Ν2. Раствор охлаждают до -20°С и добавляют 55 мл (390 ммоль) триэтиламина. Через капельную воронку добавляют смесь 40 мл тетрагидрофурана и 20,2 мл пивалоилхлорида (19,8 г, 164 ммоль) в течение приблизительно 30 мин при температуре в диапазоне от -10 до - 20°С. Смесь, содержащую осадок, перемешивают в течение 2 ч при температуре в диапазоне от -10 до -20°С и затем к ней последовательно добавляют 24,45 г (150 ммоль) твёрдого 8 (+)-4фенил-2-оксазолидинона (να) и 7,5 г (177 ммоль) безводного хлорида лития. Затем суспензию перемешивают в течение 4 ч при нагревании до 20-25°С.
Реакцию контролируют аналитически тонкослойной хроматографией. Когда пятно 8(+)-4-фенил-2оксазолидинона уменьшается до 3%, реакцию останавливают добавлением 300 мл толуола и 150 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Фазы разделяют, затем водную фазу экстрагируют 50 мл толуола. Объединённый толуольный раствор промывают 2x150 мл раствором 10% лимонной кислоты, 2x150 мл раствором 1М ΝαΟΗ и, наконец, 3x150 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным Ыа28О4, дегидратирующий агент отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Осадок кристаллизуют при 0°С в 150 мл изопропилового спирта. Продукт (νΐα) сушат в вакууме в присутствии Р2О5. Выход: 55,7 г (93%).
Точка плавления: 100-102°С [а]25 с =+54,3°, (с=1, дихлорметан)
Данные '11 ЯМР: (500 МГц, БМ8О-66, 25°С) δ 1,42-1,56 (м, 2Н), 1,76-1,85 (м, 2Н), 2.80 (дт, 1= 17,2,
7,5 Ηζ, 1Η), 2,90 (дт, 1=17,2, 7,5 Ηζ, 1Η), 3,61-3,71 (м, 2Н), 3,89-3,99 (м, 2Н), 4,13 (дд, 1 = 8,7, 3,6 Ηζ, 1Η), 4,71 (т, 1=8,7 Ηζ, 1Η), 5,43 (дд, 1=8,7, 3,6 Ηζ, 1Η), 7,12-7,19 (м, 2Η), 7,23-7,28 (м, 2Η), 7,29-7,34 (м, 1Η), 7,34-7,42 (м, 4Н) м.д.
Пример 3.
Получение (8)-3 -{(Е)-2-[(8)-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил] -(4-фторфениламин)метил]4-[2-(4-фторфенил)-[1,3]диоксалан-2-ил]бутирил}-4-фенилоксазолидин-2-она (νΐΐΐα)
Получение реагента трихлоридизопропоксида титана реагента 0,95 мл (0,9 г, 3,2 ммоль) изопропоксида Τί(ΐν) добавляли к раствору 0,99 мл (1,71 г, 9 ммоль) Т1С14, приготовленному в 34 мл дихлорметана при температуре 0°С и в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С. Данный раствор используют на следующей стадии конденсации.
Конденсация (способ А).
4,0 г (10 ммоль) соединения формулы νΐα и 6,6 г (20 ммоль) иминосоединения формулы νΐΐα взвешивают в сосуде на 250 мл, снабжённом магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и входным отверстием для Ν2, и растворяют в 50 мл дихлорметана. Смесь охлаждают до -40°С и прибавляют 3,6 мл (20,7 ммоль) ΌΙΡΕΑ. Раствор титантрихлоридизопропоксидного реагента постепенно прибавляют из капельной воронки в течение приблизительно 30 мин. Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре в диапазоне от -30 до -40°С, затем реакцию останавливают добавлением 25 мл изопропилового спирта и 50 мл дихлорметана при температуре между -30 и -40°С и после этого реакцию перемешивают дополнительно в течение 30 мин при той же самой температуре. Полученную таким образом оран
- 8 014331 жевую суспензию медленно выливают в 100 мл тартратного буфера при рН=7, затем после 15-минутного перемешивания фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством дихлорметана (3x30 мл), затем объединённый дихлорметановый раствор промывают 30 мл воды, сушат безводным Να28Ο4, дегидратирующий агент отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. К осадку прибавляют 50 мл метанола, полученную таким образом суспензию перемешивают при 20-25°С в течение 10 мин и затем продукт выделяют фильтрованием. Белое кристаллическое соединение (УШа) сушат в вакууме в присутствии Р2О5. Выход: 5,5 г (76%).
Конденсация (способ В).
25,8 г (120 ммоль) (Е)-(4-гидроксибензилиден)-(4-фторфенил)амина взвешивают в сосуде на 2 л, снабжённом магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и входным отверстием для Ν2, его растворяют в 500 мл дихлорметана, затем добавляют 57,8 мл (332 ммоль) диизопропилэтиламина (ΌΙΡΕΆ) при 20-25°С. Добавляют 19,9 г (132 ммоль) трет-бутилдиметилсилилхлорида и раствор перемешивают при 20-25°С в течение 1-2 ч.
Гидролиз контролируют аналитически тонкослойной хроматографией. Когда на хроматограмме исчезает пятно исходного вещества, (Е)-(4-гидроксибензилиден)-(4-фторфенил)амина, добавляют 40 г (100 ммоль) соединения (У1а) и смесь охлаждают до температуры в диапазоне от -25 до 30°С. Приблизительно через 30-минутный период через капельную воронку постепенно добавляют раствор 9,5 мл (9 г, 32 ммоль) тетраизопропоксида титана и 9,9 мл (17,1 г, 90 ммоль) тетрахлорида титана (Т1С14) в 340 мл дихлорметана при 0°С. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч при температуре от -25 до -30°С, реакцию в смеси останавливают добавлением 250 мл изопропилового спирта и 500 мл дихлорметана при температуре в диапазоне от -30 до 40°С и после этого перемешивают в течение ещё 30 мин при той же самой температуре. Полученную таким образом смесь медленно выливают в 1000 мл тартратного буфера при рН=7, затем после 15-минутного перемешивания фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством дихлорметана (3x250 мл), затем объединённый дихлорметановый раствор промывают 300 мл воды, сушат безводным Ν;·ι2δΟ4. дегидратирующий агент отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. К осадку прибавляют 500 мл метанола, полученную таким образом суспензию перемешивают при 20-25°С в течение 10 мин, и затем продукт выделяют фильтрованием. Белое кристаллическое соединение (У111а) сушат в вакууме в присутствии Р2О5. Выход: 57 г (78%).
Точка плавления: 211-213°С [а]25 с=-0,9°, (с=1, дихлорметан)
Данные '11 ЯМР: (500 МГц, СОСЕ 25°С) δ 0,17 (с, 6Н), 0,97 (с, 9Н), 1,22-1,35 (м, 1Н), 1,66-1,90 (м, 3Н), 3,58-3,77 (м, 2Н), 3,84-3,96 (м, 2Н), 4,21 (дд, 1 = 8,7, 2,9 Ηζ, 1Н), 4,26 (д, 1 = 9,1 Ηζ, 1Н), 4,46-4,57 (м, 1Н), 4,66 (т, 1 = 8,7 Ηζ, 1Н), 5,06 (шир, 1Н), 5,44 (дд, 1 = 8,7, 2,9 Ηζ, 1Н), 6,33-6,41 (м, 2Н), 6,65-6,78 (м, 4Н), 6,91-6,98 (м 2Н), 7,02-7,13 (м, 6Н), 7,13-7,19 (м, 1Н), 7,25-7,31 (ср, 2Н) м.д.
Обработка маточного раствора
Полученный метанольный маточный раствор упаривают, растворитель заменяют на 200 мл толуола, к толуольному раствору добавляют 10 г силикагеля δί 60, суспензию перемешивают при 20-25°С в течение 15 мин. Силикагель отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат упаривают. Остаток после упаривания растворяют в 100 мл дихлорметана, смесь охлаждают до -30°С и добавляют 7 мл (40 ммоль) ΌΙΡΕΆ в атмосфере N2. 2 мл раствора реагента трихлоридизопропоксида титана, приготовленного из (1,9 г, 6,74 ммоль) тетраизопропоксид титана и 1,81 мл (3,12 г, 16,3 ммоль) Т1С14, добавляют через капельную воронку в течение 30-минутного периода. Реакционную смесь перемешивают при температуре между -30 и -40°С, затем чистый продукт формулы УШа выделяют таким же способом, как в случае реакции конденсации. Выход: 8,0 г. Объединённый выход: 65 г (89%).
Пример 4.
Получение (3К,48)-4-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-{2-[2-(4фторфенил)-[1,3]диоксалан-2-ил]этил}азетидин-2-она (IX, Β4=ΤΒΌΜδ)
20,25 г (28 ммоль) соединения формулы УШа суспендируют в 556 мл безводного ацетонитрила при 20-25°С, затем добавляют 13,6 мл (56 ммоль) ^О-бис-(триметилсилил)ацетамида. Реакционную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 2 ч, затем добавляют 0,1 г (0,28 ммоль) тригидрата тетрабутиламмонийфторида и дополнительно перемешивают при той же самой температуре. В конце реакции (0,5-1 ч) суспензия становится прозрачным раствором. Реакцию контролируют аналитически тонкослойной хроматографией. Когда исчезает пятно исходного вещества, аминосоединения с линейной цепью (УШа), реакционную смесь разбавляют 556 мл воды и 556 мл н-гексана. После разделения фаз водную ацетонитрильную фазу экстрагируют 556 мл н-гексана. Объединённую н-гексановую фазу сушат безводным №2δΟ4, дегидратирующий агент отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Полученное таким образом соединение (1Ха) представляет собой масло, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии реакции.
Данные Ή ЯМР: (500 МГц, ΌΜδΟ-άβ, 25°С) δ (м.д.) 0,16 (с, 3Н), 0,16 (с, 3Н), 0,92 (с, 9Н), 1,70-1,82 (м, 2Н), 1,89-2,09 (м, 2Н), 3,07 (тд, 1 = 7,7, 2,3 Ηζ, ΙΗ), 3,62-3,72 (м, 2Н), 3,91-4,01 (м, 2Н), 4,85 (д, 1 = 2,3 Ηζ, 1Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 7,07-7,22 (м, 6Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,38-7,43 (м, 2Н) м.д.
- 9 014331
Регенерация 8(+)-4-фенил-2-оксазолидинона, возвращённого в качестве побочного продукта из водной ацетонитрильной фазы:
Ацетонитрильную водную фазу, полученную, как описано выше, концентрируют до объёма приблизительно в 500 мл и продукт, осаждённый из оставшегося раствора, экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Объединённый дихлорметановый раствор упаривают, осадок кристаллизуют из смеси этилацетата и н-гексана. Регенерированный 8 (+)-4-фенил-2-оксазолидинон выделяют фильтрованием.
Выход: приблизительно 3,9 г (приблизительно 85%, в расчёте на введённый УШа).
Пример 5.
Получение (3В,48)-4-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]- 1-(4-фторфенил)-3-[3 -(4-фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-она (X, Β4=ΤΒΌΜ8)
Приблизительно 17 г соединения, полученного по примеру 4 (IX, Κ4=ΤΒΌΜ8) (с содержанием по меньшей мере 15,8 г, 28 ммоль), растворяют в 330 мл дихлорметана и прибавляют при 20-25°С 42 г монтмориллонита К10. Гетерогенную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 2-4 ч. Реакцию контролируют аналитически тонкослойной хроматографией. После исчезновения пятна исходного материала на хроматограмме реакционную смесь фильтруют, отфильтрованный монтмориллонит К10А сначала промывают 50 мл дихлорметана, а затем 3x50 мл смесью дихлорметана и метанола (2:1 об./об.). Объединённый фильтрат упаривают, осадок кристаллизуют из смеси этанола и воды при 0°С.
Выход: 11,6 г высушенного продукта (80%, объединены стадии 4 и 5.)
Точка плавления: 110-112°С [а]25 с =+4,0°, (с=1, дихлорметан)
Данные Ή ЯМР: (500 МГц, ΌΜ8Ο-66, 25°С) δ 0,16 (с, 3Н), 0,17 (с, 3Н), 0,93 (с, 9Н), 2,12- 2,23 (м, 2Н), 3,14-3,30 (м, 3Н), 4,99 (д, I = 2,3 Ηζ, 1Н), 6,81-6,88 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,297,38 (м, 4Н), 7,99-8,07 (м, 2Н) м.д.
Пример 6.
Получение (3В,48)-4-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[(5)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-она (Х1а)
5,00 г (9,6 ммоль) (3В,48)-4-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-она растворяют в 9,6 мл не содержащего воду дихлорметана, и затем добавляют 0,5 М толуольный раствор 1,92 мл (0,96 ммоль) (В)-о-толил-СВ8-оксазаборолидина. Смесь охлаждают до температуры в диапазоне от 0 до -5°С и при этой температуре в течение 6 ч прибавляют 1,9 мл 1,0 М дихлорметанового раствора боран-диметилсульфида. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре, пока по данным тонкослойной хроматографии не исчезнет пятно исходного кетона. Затем добавляют 10 мл метанола, 0,5 мл 5%-ного раствора пероксида водорода и 10 мл 2 М серной кислоты. После перемешивания этой смеси в течение 0,5 ч фазы разделяют. Органическую фазу промывают 50 мл 2 N серной кислоты и затем 50 мл 5 %-ного раствора сульфита. Раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.
Выход: 5,05 г бесцветного масла.
Диастереомерный избыток: >98% бе (хиральная ВЭЖХ)
Данные '11 ЯМР: (500 МГц, ΌΜ8Ο-66, 25°С) δ 0,17 (с, 3Н), 0,18 (с, 3Н), 0,93 (с, 9Н), 1,65-1,94 (м, 4Н), 3,07-3,15 (м, 1Η), 4,46-4,54 (м, 1Η), 4,88 (д, I = 2,3 Ηζ, 1Η), 5,29 (д, I = 4,5 Ηζ, 1Η), 6,83-6,89 (м, 2Н), 7,07-7,17 (м, 4Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 4Н) м.д.
Пример 7.
Получение (3В,48)-1-(4-фторфенил)-3-[(8)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)азетидин-2-она (I, эзетимиба)
5,0 г (9,6 ммоль) (3В,48)-4-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[(8)-3-(4фторфенил)-3-гидроксипропил)азетидин-2-она (XI, Κ4=ΤΒΌΜ8) растворяют в 35 мл 2-пропанола и добавляют 10 мл 2М серной кислоты. Раствор нагревают при 60-70°С в течение 1-2 ч и затем ему дают охладиться. Продукт кристаллизуют добавлением деионизованной воды. Кристаллический продукт отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.
Выход: 3,2 г (81%, объединённые стадии 7 и 8.)
Данные Ή ЯМР: (500 МГц, ΌΜ8Ο-66, 25°С) δ 1,65-1,92 (м, 4Н), 3,05-3,13 (м, 1Н), 4,46-4,55 (м, 1Η), 4,81 (д, I = 2,3 Ηζ, 1Η), 5,29 (д, I = 3,7 Ηζ, 1Η), 6,74-6,80 (м, 2Н), 7,08-7,17 (м, 4Н), 7,19-7,26 (м, 4Н), 7,287,35 (м, 2Н), 9,54 (м, 1Η) м.д.
Пример 8.
Получение (Е)-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бензилиден]-(4-фторфенил)амина (УШа)
21,5 г (0,1 моль) (Е)-(4-гидроксибензилиден]-(4-фторфенил)амина (УШЬ) растворяют в 125 мл безводного тетрагидрофурана, к раствору добавляют 10,2 г (0,15 моль) имидазола и затем к нему добавляют по каплям 40 мл тетрагидрофуранового раствора 18,8 г (0,125 моль) трет-бутилдиметилсилилхлорида при 20-25°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре до исчезновения в реакционной смеси, по данным тонкослойной хроматографии, исходного материала. Ожидаемое время реакции составляет 1-2 ч. Реакционную смесь разбавляют 50 мл толуола и выливают её в 100 мл воды. Водную фазу
- 10 014331 экстрагируют 50 мл толуола и затем объединённую органическую фазу промывают 3x50 мл воды до нейтральной реакции. Раствор упаривают и продукт кристаллизуют из холодного н-гексана.
Выход: 28 г (85%).
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения эзетимиба формулы Iа) превращение этиленгликолевого эфира 4-(4-фторбензоил)масляной кислоты формулы II в 4-[
- 2-(4фторфенил)-[1,3]диоксалан-2-ил]масляную кислоту формулы IV через невыделенное промежуточное соединение формулы III (Ь) ацилирование хирального соединения формулы V соединением формулы IV с получением аци- где соединение формулы V выбирают из соединений формул Vа, Ш. V или Vά и где К1, К2 и К3 представляют собой:в случае Vа: К1=РЬ, К2=К3=Н, в случае Ш: К1=К2=К3=Рй, в случае V:: К1=метил, К2=Рй, К3=Н, в случае Vά: К1=изопропил, К2=К3=Рй, и где Р11 представляет собой фенильную группу.с) взаимодействие ацилированного производного оксазолидинона формулы VI с защищенным иминосоединением формулы VII и выделение соединения формулы VIII, где К4 представляет собой силильную группу циклизацию соединения формулы VIII с получением защищенного производного азетидинона общей формулы IX- 11 014331б) гидролиз кетальной группы соединения формулы IX с получением соединения формулы Xе) энантиоселективное восстановление соединения общей формулы X с получением соединения формулы XI где одно из хиральных СВ8-оксазаборолидиновых соединений формул XIIа, XIIЬ, XIIс и XIIб выбрано в качестве катализатора и1) удаление силильной защитной группы в соединении общей формулы XI с получением конечного продукта, эзетимиба формулы I включающий изомеризацию соединения формулы УШЬ в присутствии производного Т|(!У)
- 3. Соединение формулы III, IV- 12 014331 где К представляет собой группу -СН2-СН2-ОН или -Н.
- 4. Соединение формулы VI где Κι, К2 и К3 представляют собой:(a) : К1=РЬ, IV IV 11.(b) : К1=К2=К3= Рй (c) : К1=метил. К2=Рй. К3=Н (б): К1 =изопропил. К2 =К3=Рй.и где Рй представляет собой фенильную группу
- 5. Соединение формулы VIII (УШ) где обозначения К1. К2. К3 независимо представляют собой να. УЬ. Ус или νά и К4 является силильной защитной группой.
- 6. Соединение общей формулы IX (IX) где К4 является силильной защитной группой.
- 7. Соединение формулы Ха
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0501164A HUP0501164A2 (en) | 2005-12-20 | 2005-12-20 | New industrial process for the production of ezetimibe |
| PCT/HU2006/000116 WO2007072088A1 (en) | 2005-12-20 | 2006-12-18 | Process for the production of ezetimibe and intermediates used in this proces |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801548A1 EA200801548A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EA014331B1 true EA014331B1 (ru) | 2010-10-29 |
Family
ID=37492156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801548A EA014331B1 (ru) | 2005-12-20 | 2006-12-18 | Способ получения эзетимиба и промежуточных продуктов, используемых в этом способе |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8178665B2 (ru) |
| EP (1) | EP1963260B1 (ru) |
| CN (1) | CN101346349B (ru) |
| AT (1) | ATE486848T1 (ru) |
| CA (1) | CA2630737A1 (ru) |
| CY (1) | CY1111307T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006018063D1 (ru) |
| DK (1) | DK1963260T3 (ru) |
| EA (1) | EA014331B1 (ru) |
| ES (1) | ES2354728T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20110013T1 (ru) |
| HU (2) | HUP0501164A2 (ru) |
| PL (1) | PL1963260T3 (ru) |
| PT (1) | PT1963260E (ru) |
| RS (1) | RS51613B (ru) |
| SI (1) | SI1963260T1 (ru) |
| WO (1) | WO2007072088A1 (ru) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2550215A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| HRP20121007T1 (hr) | 2004-12-20 | 2013-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Postupak za sintezu azetidinona |
| UY29607A1 (es) | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| AR057072A1 (es) | 2005-06-22 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| WO2007119106A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-10-25 | Medichem, S.A. | Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe |
| EP2007718A2 (en) * | 2006-03-29 | 2008-12-31 | Medichem, S.A. | Processes for preparing ezetimibe and intermediate compounds useful for the preparation thereof |
| US20080032964A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-02-07 | Kansal Vinod K | Process for the synthesis of azetidinone |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BRPI0706041A2 (pt) * | 2006-08-29 | 2011-03-22 | Teva Pharmaceutichal Ind Ltd | processos para purificação de (3r,4s)-4-(fenil-4-hydroxi-protegido)-1-(4-fluorofenil)- 3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxoprofil]azetidina-2-ona |
| CZ302395B6 (cs) * | 2007-03-02 | 2011-04-27 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
| CZ2007843A3 (cs) * | 2007-11-30 | 2009-06-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty |
| CZ2008317A3 (cs) * | 2008-05-21 | 2009-12-02 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
| AR074752A1 (es) * | 2008-12-17 | 2011-02-09 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Metodo para preparar ezetimiba e intermediarios usados en la misma |
| WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| CN101935309B (zh) * | 2009-06-29 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 依泽替米贝的制备方法及其中间体 |
| US8781844B2 (en) | 2009-09-25 | 2014-07-15 | Nokia Corporation | Audio coding |
| US9040262B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-05-26 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
| ES2372460B1 (es) | 2010-07-09 | 2012-11-16 | Moehs Ibérica S.L. | Nuevo método para la preparación de ezetimiba. |
| CN102477008B (zh) * | 2010-11-22 | 2014-05-21 | 沈阳药科大学 | 依泽替米贝的合成方法 |
| WO2012076030A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of intermediate compounds useful in the preparation of ezetimibe |
| CN102731489B (zh) * | 2011-04-11 | 2016-10-26 | 天津药物研究院有限公司 | 一种依折麦布关键中间体的制备方法 |
| CN102952055A (zh) * | 2011-08-16 | 2013-03-06 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种依泽替米贝和其中间体的制备方法 |
| CN103204795B (zh) * | 2012-01-11 | 2016-12-14 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法 |
| CN103896700B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-12-23 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 依泽替米贝手性中间体的制备方法 |
| CN103450065B (zh) * | 2013-07-15 | 2015-10-14 | 和鼎（南京）医药技术有限公司 | 制备依泽替米贝的方法 |
| CN103739537B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-05-20 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依折麦布的新合成方法 |
| CN104892537B (zh) * | 2015-05-15 | 2018-07-17 | 江西施美药业股份有限公司 | 依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法 |
| CN105566243B (zh) * | 2016-01-15 | 2017-10-31 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 从依折麦布生产废液中回收(s)‑(+)‑4‑苯基‑2‑噁唑烷酮的方法 |
| CN107098841A (zh) * | 2016-02-19 | 2017-08-29 | 常州方楠医药技术有限公司 | 一种依折麦布的制备方法及该方法中所用的中间体 |
| CN107488173B (zh) * | 2016-06-10 | 2021-05-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依折麦布中间体及其合成方法 |
| CN107488138B (zh) * | 2016-06-10 | 2021-05-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依折麦布合成方法 |
| CN107488165B (zh) * | 2016-06-10 | 2021-05-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依折麦布中间体化合物 |
| CN107488190B (zh) * | 2016-06-10 | 2021-07-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依折麦布中间体及其制备方法 |
| CN107488164B (zh) * | 2016-06-10 | 2020-08-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依折麦布中间体化合物 |
| CN116283948A (zh) * | 2023-02-24 | 2023-06-23 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种依折麦布中间体的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995008532A1 (en) * | 1993-09-21 | 1995-03-30 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| WO1997045406A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| WO2000034240A1 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7361796A (en) | 1995-09-27 | 1997-04-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction process |
| US5618707A (en) | 1996-01-04 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof |
| AU7472896A (en) | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon |
| US5886171A (en) | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| US6133001A (en) | 1998-02-23 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US5919672A (en) | 1998-10-02 | 1999-07-06 | Schering Corporation | Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US6207822B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| EA006898B1 (ru) | 2001-03-28 | 2006-04-28 | Шеринг Корпорейшн | Энантиоселективный синтез промежуточных соединений для получения азетидинонов |
| WO2005066120A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for asymmetric synthesis of hydroxy-alkyl substituted azetidinone derivatives |
| EP1893570A4 (en) * | 2005-06-22 | 2009-12-23 | Reddy Manne Satynarayana | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF EZETIMIBE |
| US20070259845A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-11-08 | Kansal Vinod K | Processes for the preparation of (3R,4S)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe |
| WO2007119106A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-10-25 | Medichem, S.A. | Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe |
| EP2007718A2 (en) * | 2006-03-29 | 2008-12-31 | Medichem, S.A. | Processes for preparing ezetimibe and intermediate compounds useful for the preparation thereof |
| US20080032964A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-02-07 | Kansal Vinod K | Process for the synthesis of azetidinone |
| BRPI0706041A2 (pt) * | 2006-08-29 | 2011-03-22 | Teva Pharmaceutichal Ind Ltd | processos para purificação de (3r,4s)-4-(fenil-4-hydroxi-protegido)-1-(4-fluorofenil)- 3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxoprofil]azetidina-2-ona |
| CN101679236B (zh) * | 2007-01-24 | 2013-03-06 | 克尔克公司 | 依泽替米贝的制备方法和其的衍生物 |
| CZ302395B6 (cs) * | 2007-03-02 | 2011-04-27 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
| US20090047716A1 (en) * | 2007-06-07 | 2009-02-19 | Nurit Perlman | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
| US20080318920A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ezetimibe |
| WO2009032264A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction |
| CZ2007843A3 (cs) * | 2007-11-30 | 2009-06-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty |
| CZ305066B6 (cs) * | 2008-02-25 | 2015-04-22 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
| CZ2008317A3 (cs) * | 2008-05-21 | 2009-12-02 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
-
2005
- 2005-12-20 HU HU0501164A patent/HUP0501164A2/hu unknown
- 2005-12-20 HU HU0501164A patent/HU0501164D0/hu unknown
-
2006
- 2006-12-18 AT AT06831516T patent/ATE486848T1/de active
- 2006-12-18 ES ES06831516T patent/ES2354728T3/es active Active
- 2006-12-18 PL PL06831516T patent/PL1963260T3/pl unknown
- 2006-12-18 EP EP06831516A patent/EP1963260B1/en active Active
- 2006-12-18 DK DK06831516.7T patent/DK1963260T3/da active
- 2006-12-18 DE DE602006018063T patent/DE602006018063D1/de active Active
- 2006-12-18 US US12/097,185 patent/US8178665B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 SI SI200630888T patent/SI1963260T1/sl unknown
- 2006-12-18 PT PT06831516T patent/PT1963260E/pt unknown
- 2006-12-18 HR HR20110013T patent/HRP20110013T1/hr unknown
- 2006-12-18 RS RS20100505A patent/RS51613B/sr unknown
- 2006-12-18 EA EA200801548A patent/EA014331B1/ru unknown
- 2006-12-18 CN CN2006800485754A patent/CN101346349B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 WO PCT/HU2006/000116 patent/WO2007072088A1/en not_active Ceased
- 2006-12-18 CA CA002630737A patent/CA2630737A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-12-27 CY CY20101101193T patent/CY1111307T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995008532A1 (en) * | 1993-09-21 | 1995-03-30 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| WO1997045406A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| WO2000034240A1 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1963260T3 (da) | 2011-01-17 |
| DE602006018063D1 (de) | 2010-12-16 |
| EP1963260A1 (en) | 2008-09-03 |
| CN101346349A (zh) | 2009-01-14 |
| HUP0501164A2 (en) | 2007-07-30 |
| US20090216009A1 (en) | 2009-08-27 |
| HRP20110013T1 (hr) | 2011-02-28 |
| PT1963260E (pt) | 2010-12-27 |
| PL1963260T3 (pl) | 2011-04-29 |
| US8178665B2 (en) | 2012-05-15 |
| RS51613B (sr) | 2011-08-31 |
| EP1963260B1 (en) | 2010-11-03 |
| WO2007072088A1 (en) | 2007-06-28 |
| CY1111307T1 (el) | 2015-08-05 |
| ES2354728T3 (es) | 2011-03-17 |
| CA2630737A1 (en) | 2007-06-28 |
| ATE486848T1 (de) | 2010-11-15 |
| HK1128156A1 (en) | 2009-10-16 |
| CN101346349B (zh) | 2011-04-20 |
| SI1963260T1 (sl) | 2011-02-28 |
| EA200801548A1 (ru) | 2008-10-30 |
| HU0501164D0 (en) | 2006-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA014331B1 (ru) | Способ получения эзетимиба и промежуточных продуктов, используемых в этом способе | |
| EP0481671A1 (en) | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents | |
| WO2008106900A1 (en) | Method of manufacturing (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4 -fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hyd roxyphenyl) -2-azetidinone | |
| US4585767A (en) | Antibacterial penem derivatives | |
| US4584133A (en) | Process for the production of penems | |
| KR890004560B1 (ko) | 페넴 중간체 및 이의 제조방법 | |
| JPH0737462B2 (ja) | ペネム類の合成方法 | |
| US5189158A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| JPS6328423B2 (ru) | ||
| HK1128156B (en) | Process for the production of ezetimibe and intermediates used in this process | |
| US5075439A (en) | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| KR100201564B1 (ko) | 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 | |
| JP2899707B2 (ja) | β―ラクタム系化合物の製造法 | |
| JP5059355B2 (ja) | オキサゾリジン誘導体の製造方法 | |
| KR100283608B1 (ko) | 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법 | |
| JPS6363655A (ja) | 光学活性β−ラクタムの製造方法 | |
| IE910495A1 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S'4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR | |
| IL109356A (en) | N-substituted-2-azetidinones and their use in the preparation of N-unsubstituted-2-azetidinones | |
| JPH02237954A (ja) | ４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| HU204055B (en) | Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| JPH1067737A (ja) | メルカプトケトンおよびメルカプトアルコールならびにそれらの製造方法 | |
| GB2252769A (en) | Improved process for azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| WO2017140251A1 (zh) | 依折麦布的制备方法及其中间体化合物 | |
| JPH0565291A (ja) | （３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−［１−オキソ−３−チオールアニルチオ（チオカルボニル）チオアゼチジン−２−オンおよびこれらのための中間体の改良された製造方法 | |
| HU214819B (hu) | Új eljárás 2-karboxi-karbapeném-származékok előállítására |