HU214819B - Új eljárás 2-karboxi-karbapeném-származékok előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány szerint előállítőtt vegyületeket – melyek (I) általánősképletében R1 jelentése 1–4 szénatőmős hidrőxi-alkil-csőpőrt vagy 1–4szénatőmős (triszűbsztitűált szilil-őxi)-alkil-csőpőrt, R2 jelentésehidrőgénatőm vagy 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt, R3 jelentése benzil-tiő-csőpőrt, fenil-tiő-csőpőrt, 3–7 szénatőmős ciklőalkil-tiő-csőpőrt,alkilrészeiben 1–4 szénatőmős alkőxi-karbőnil-alkil-csőpőrt, 1–4szénatőmős hidrőxi-alkil tiő-csőpőrt, alkilrészeiben 1–4 szénatőmős 2-(dialkil-aminő-karbőnil)-1-(p-nitrő-benzil-őxi-karbőnil)-pirrőlidi-nil-tiő-csőpőrt, alkilrészeiben 1–4 szénatőmős dialkőxi-PO-CH2-csőpőrt, benzőxazőlil-tiő-csőpőrt vagy 3,5-bisz[(4-nitrő-benzil-őxi)-karbőnil]-pirazőlidin-4-il-tiő csőpőrt, R5 jelentése fenil-1–4szénatőmős alkil-csőpőrt vagy nitrő-fenil-1–4 szénatőmős alkil-csőpőrt– (III) általánős képletű vegyületek ciklizációjával állítják elő. ŕ

Description

KIVONAT

A találmány szerint előállított vegyületeket - melyek (I) általános képletében

R¹ jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos (triszubsztituált szilil-oxi)-alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése benzil-tio-csoport, fenil-tio-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, alkilrészeiben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-csoport,

1-4 szénatomos hidroxi-alkil-tio-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos 2-(dialkil-aminokarbonil)-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karboníl)-pirrolidinil-tio-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkoxi-PO-CHj-csoport, benzoxazolil-tio-csoport vagy 3,5-bisz[(4-nitro-benzil-oxi)-karbonil]-pirazolidin-4-il-tio-csoport,

R⁵ jelentése fenil-1-4 szénatomos alkil-csoport vagy nitro-fenil-1—4 szénatomos alkil-csoport - (III) általános képletű vegyületek ciklizációjával állítják elő.

HU 214 819 B

A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 9 lap ábra)

HU 214 819 Β

A találmány tárgya új eljárás antibakteriális hatású I általános képletű 2-karboxi-karbapeném-származékok előállítására új III általános képletű 4-szubsztituáltazetidinon-származékok gyűrűzárásával.

A karbapeném-származékok általában az A képletű alapszerkezettel rendelkeznek, és az irodalom szerint antibakterális hatást mutatnak. Különösen előnyös antibakteriális szerek a 2-helyzetben szubsztituált karbapeném-szérmazékok. így például T. H. Salzmann és munkatársai: Recent Andvances in the Chemistry of b-Lactam Antibiotics, P. H. Bentley és R. Southgate kiadók, Royal Society of Chemistry, 171-189 (1989) (1) Al általános képletű 2-alkil-3-karboxi-karbapenémszármazékokat ismertet, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek. R. B. Sykes és munkatársai: Antibiotic Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biosynthesis, D. J. Tipper kiadó, Pergamon Press, 184—188 (1987) (2) A2 általános képletű 2-helyzetben szubsztituált-3 -karboxi-karbapeném-származékokat ismertet, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek.

A 4707547 számú USA-beli szabadalmi leírás A3 képletű 2-amino-szubsztitutált-3-karboxi-karbapeném-származékokat ismertet, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek. Minden olyan, 2-helyzetben szubszttituált-3 -karboxi-karbapeném-származék j elentős antibakteriális hatással rendelkezik, amelyben a 2-helyzetű szubsztituens a karbapeném gyűrűhöz szénatomon, kénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kötődik.

A karbapeném-alapváz előállításához csak korlátozott számú eljárás ismert. A 4 350 631 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint az α-diazo-P-keto-észterek ródium(II)-acetáttal katalizált gyűrűzárása 2-oxo-3karboxi-karbapeném-magot eredményez. Ez a termék fő intermedierként szolgál egyéb 2-szubsztituált-3karboxi-karbapeném-származékok előállításához. Az eljárást az i reakcióvázlat szemlélteti. Szintén ródium(II)-acetáttal katalizált gyűrűzárást alkalmaz a fent említett 4 707 547 számú USA-beli szabadalmi leírás.

A 4888 344 és a 4952 397 számú USA-beli szabadalmi leírás (3, 4) szerint egy több lépéses szintézissel először a karbapeném alapvázat állítják elő, majd ezt egy merkaptán vegyülettel reagáltatják.

A karbapeném mag előállítására alkalmas másik eljárást ismertet a 89 139 számú európai szabadalmi leírás (5). Eszerint a karbapeném magot az ii reakcióvázlat szerinti intramolekuláris Wittig-reakcióval állítják elő (a reakció vázlatban PNB jelentése p-nitrobenzil-csoport), amelyre speciális példaként a 2-tio-pirimidinil-3karboxi-karbapeném-származékot említik.

A 330 108 számú európai szabadalmi leírás szerint ez az intramolekuláris Wittig-reakció más 2-alkilszubsztituált-3-karboxi-karbapeném-származékok előállítására is alkalmas.

H. Wassermann és munkatársai szerint [Tetrahedron Letters, 25. kötet, 3747-3750. oldal (1984)] a 4350631 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel más ismert karbapenémek és karbacefámok is előállíthatok. Eszerint egy diketo-észtert aktivált molekulárszűrővel dehidratálva 3-hidroxikarbapenémmé zárnak. A köztitermék hidroxilcsoportját redukcióval eltávolítva β-ketoészterkarbapeném-származékot kapnak. Az eljárást az iii reakcióvázlat szemlélteti.

Az ismert eljárások hátránya, hogy sok szintézis lépésből állnak, és több esetben olyan drága reagenseket igényelnek, mint a ródium(II)-acetát. Az ismert iratok nem utalnak arra, hogy az I általános képletű vegyületek előállíthatok a III általános képletű vegyületek közvetlen ciklizálásával.

Azt találtuk, hogy a III általános képletű 4szubsztituált-azetidinon-származékok köztitermékként alkalmazhatók, és savval közvetített gyűrűzárási reakcióval az előzőekben ismertetett dokumentumokban leírt I általános képletű szubsztituált karbapeném-származékokká alakíthatók.

A képletekben

R¹ jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy

1-4 szénatomos (triszubsztituált szilil-oxi)-alkilcsoport. A hidroxi-alkil-csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Példaként említhető a hidroximetil-csoport, 2-hidroxi-etil-csoport, hidroxi-propilcsoport és 1-hidroxi-etil-csoport. A (triszubsztituált szilil-oxi)-alkil-csoport olyan fent említett hidroxialkil-csoportot jelent, amelynek hidroxilcsoport)át triszubsztituált szililcsoporttal védjük [P. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons, New York (1981)]. Védőcsoportként alkalmazható például trimetil-szilil-csoport, trietilszilil-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport, vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport.

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport. Az R² helyén álló szubsztituens lehet a vagy β konfigurációban, ezért az oltalmi kör kiterjed az egyes a és β izomerekre és ezek elegyére is. Előnyösek a β konfigurációjú szubsztituensek, ezen belül elsősorban a β-metilcsoport.

R³ jelentése benzil-tio-csoport, fenil-tio-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, alkilrészeiben 1—4-szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-tio-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos 2-(dialkil-aminokarbonil)-1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin il-tio-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkoxi-PO-CH₂-csoport, benzoxazolil-tio-csoport vagy 3,5-bisz[(4-nitro-benzil-oxi)-karbonil]pirazolidin-4-il-tio-csoport.

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy az amid nitrogén védelmére szolgáló és könnyen eltávolítható védőcsoport, amelyekre példaként említhető a triszubsztituált szililcsoport, így trimetil-szililcsoport, trietil-szililcsoport, triizopropil-szililcsoport, terc-butil-dimetil-szililcsoport és terc-butildifenil-szililcsoport.

R⁵ jelentése alkilrészében fenil-1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (nitro-fenil)-l—4 szénatomos alkilcsoport, amelyre példaként említhető a benzilcsoport, o-nitro-benzil-csoport vagy p-nitro-benzilcsoport.

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy hidrolitikusan oxigénatommá alakítható csoport. Ezekre példaként említhetők az -NR⁶- általános képletű imincsoportok, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport vagy izobutilcsoport, trialkil-szililcsoport, így terc-butildimetil-szililcsoport, valamint -NR⁷- általános képletű oximcsoport, ahol R⁷ jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú rövidláncú alkoxicsoport, így metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxicsoport, izopropoxicsoport, n-butoxicsoport, izobutoxicsoport, szek-butoxicsoport vagy tercbutoxicsoport, szililoxicsoport, így trimetilszililoxicsoport, terc-butil-dimetil-szililoxicsoport, fenil-dimetil-szililoxicsoport vagy fenil-di-tercbutil-szililoxicsoport.

X jelentése lehet továbbá =N-NR⁸R⁹ általános képletű hidrazoncsoport, ahol R⁸ és R⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, -CO2R⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése a fenti, vagy R⁸ és R⁹ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-6tagú cikloalkil-csoportot képeznek. =N-NR⁸R⁹ előnyös jelentése ezen belül =N-NH2, =N-NHCH₃, =NNHCH₂CH₃, =NNHCH(CH₃)₂, =NH(CH₃)₂, =NH(CH₂CH₃)₂, =NH[CH(CH₃)₂]₂,

N-1 -pirrolidinilcsoport, N-1 -piperidinilcsoport, Ν-4-morfolinilcsoport, =N-NH(C₆H₅), =N-N(CH₃)C₆H₅, =N-N(C₆H₅)₂, =N-NH(CH₂C₆H₅), =N-N(CH₂C₆H₅)₂, =N-NH-(CO₂-terc-butil), =N-NH(CO₂-4-nitrobenzil), =N-NH(CO₂CH₂C₆H₅), =N-N(CO₂CH₂C₆H₅)₂ vagy =N-N(terc-butil-dimetil-szilil)₂.

A találmány értelmében az I általános képletű karbapeném-származékok előállíthatok, ha a az új III általános képletű 4-alkil-szubsztituált-azetidinon-származékokat inért oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban megfelelő savval, így sósavval és/vagy titánium-tetrakloriddal reagáltatjuk -70 °C és +50 °C, előnyösen 0-40 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióidő 1-240 perc, az alkalmazott azetidinon-származékon található szubsztituensek típusától függően.

A találmány oltalmi körébe tartozó I általános képletű vegyületeket az idézett dokumentumok, elsősorban az (1)-(5) iratok ismertetik.

Az új III általános képletű 4-alkil-azetidinon-származékok különböző eljárásokkal állíthatók elő.

A b eljárás (A reakcióvázlat) 1. lépésében egy V általános képletű aldehid-származékot, amely irodalomból ismert eljárásokkal előállítható, egy VI általános képletű foszfonát anionnal reagáltatunk, amelynek során a megfelelő VII általános képletű adduktumot kapjuk, ahol R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, R¹¹ jelentése alkilcsoport vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport vagy terc-butilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, így benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, etilcsoporttal vagy propilcsoporttal szubsztituálva lehet, R¹² jelentése szubsztituált szililcsoport, így trimetil-szililcsoport vagy terc-butildimetil-szililcsoport, acilcsoport, így rövidszénláncú alifás acilcsoport, például acetilcsoport, propionilcsoport vagy aralkil-karbonilcsoport, így benzilkarbonilcsoport, vagy 4-nitro-benzil-karbonilcsoport, R¹⁰ jelentése fém kation, így lítium, nátrium vagy kálium kation, ahol R¹¹ és R¹² előnyös jelentése metilcsoport vagy terc-butil-dimetil-szililcsoport.

Az V általános képletű aldehid-származék és a VI általános képletű foszfonát anion reakcióját előnyösen Nakamura: Tetrahderon Letters, 22, 663-666 (1981) módszerével végezzük.

A 2. lépésben a VII általános képletű vinil-éter adduktumot megfelelő halogénforrással, például brómmal, N-bróm-szukcinimiddel, jóddal, N-jódszukcinimiddel, N-klór-szukcinimiddel, előnyösen brómmal reagáltatjuk megfelelő oldószer, így tetrahidrofurán, dietil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, toluol vagy metilén-klorid, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében. A halogénezőszert előnyösen feleslegben alkalmazzuk a VII általános képletű vegyülethez viszonyítva, amelynek értéke általában 1,1 mólekvivalens halogénforrás, 1 mólekvivalens VII általános képletű vinil-éterre vonatkoztatva. A reakcióelegy koncentrációja általában 0,2 mol/1 a VII általános képletű vegyületre vonatkoztatva.

A VII általános képletű vinil-éter és a halogénforrás reakcióját megfelelő oldószerben -70 °C és +40 °C közötti, előnyösen -70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában 1-120 perc, előnyösen 5-10 perc.

A Vili általános képletű reakcióterméket, a képletben R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, a szokásos módon, például szűréssel, mosással és kromatográfiával tisztítjuk. A VIII általános képletű halogénezett termék kitermelése általában 60-95%.

A 3. lépésben a VIII általános képletű ketoészter halogénatomját megfelelő R³ nukleofil-csoportra cseréljük. A IX általános képletű ketoészter előállításához a VIII általános képletű vegyületet R³-H általános képletű konjugált bázissal reagáltatjuk megfelelő oldószerben és megfelelő hőmérsékleten. Az R³-H általános képletű konjugált bázis előállításához az R³-H általános képletű vegyületet megfelelő vízmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban megfelelő bázissal, így lítium-, nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szililamid)-dal, nátrium-hidroxiddal, nátrium-hidriddel, trietilaminnal, diizopropil-etil-aminnal, 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) vagy alkil-lítiummal, így metil- vagy butil-lítiummal kezeljük -70 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten.

Tehát a VIII általános képletű halogénezett ketoésztert ezután az R³-H általános képletű konjugált bázissal reagáltatjuk. Az eljárás megvalósítható a fent leírt sorrendben vagy in situ körülmények között,

HU 214 819 Β amikor is a megfelelő bázist az R³-H általános képletű vegyület és a VIII általános képletű halogénezett ketoészter elegyével érintkeztetjük.

Az R³-H általános képletű konjugált bázist a VIII általános képletű vegyületre vonatkoztatva általában feleslegben alkalmazzuk, amelynek értéke előnyösen 1,1-1. A reakcióelegy koncentrációja általában 0,2-1,0 mol/1 a VIII általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakció szakember számára ismert módon megvalósítható. A reakciótípus általános ismertetését N. DeKimpe és R. Verhe adja meg (The Chemistry of α-Haloketones, oc-Haloaldehydes and α-Haloimines, S. Patai és Z. Rappaport kiadó, John Wiley and Sons, 1988, 1-368). A IX általános képletű terméket a szokásos módon, például savas mosással, hígítással, szűréssel, vizes mosással, kromatográfiával és kristályosítással izoláljuk. A termék kitermelése 20-95%. A IX általános képletű vegyületben R'-R⁵ jelentése a fenti.

Előnyösek azok a IX általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése l-(terc-butil-dimetil)sziloxi-etil-csoport vagy 1-(trimetil-sziloxi-etil)-csoport, R⁴ jelentése terc-butil-dimetil-szilil-csoport, trimetil-szilil-csoport vagy trietil-szilil-csoport. Az ilyen típusú védőcsoportok a szokásos módon, például a szilil-alapú csoportok savas hidrolízisével vagy a karbonát-alapú csoportok katalitikus redukciójával eltávolíthatók.

A 4. lépésben az R¹ helyén előnyösen l-(terc-butildimetil)-sziloxi-etil-csoportot és R⁴ helyén előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-csoportot tartalmazó IX általános képletű ketoésztert a megfelelő 1-hidroxi-etil-csoportot és N-H-kötést tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk önmagában ismert módon, amelynek során a IX általános képletű ketoésztert előnyösen hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk acetonitril/víz oldószerelegyben. Az eljárás általános ismertetését R. F. Newton és munkatársai adják meg [Tetrahedron Letters, 41, 3981-3982 (1979)]. A kapott termék kitermelése 40-90%, a terméket a szokásos módon, például enyhe bázissal, így nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végzett semlegesítéssel, extrahálással, vizes mosással, kromatografálással és kristályosítással izoláljuk.

Megjegyezzük, hogy a IX általános képletű vegyületben található R⁴ hidrolizálható az R¹ hidrolízise nélkül is, amelynek során X általános képletű vegyület keletkezik, a képletben R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti. Ilyen reakciót ábrázol az A reakcióvázlat.

Sőt, az R¹ és R⁴ csoportok típusától függően a 4. lépés szerinti védőcsoport-eltávolítás esetenként elhagyható, és a IX általános képletű ketoészter a következő 5. lépésben közvetlenül gyűrűvé zárható.

Az 5. lépésben a X általános képletű vegyületet megfelelő savval reagáltatjuk megfelelő oldószer jelenlétében -100 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten. Bár a hőmérséklet széles határok között változtatható, előnyösen -20 °C és +30 °C között dolgozunk a nemkívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében.

Az 5. lépésben savként alkalmazhatók vizes vagy nemvizes savak, amelyekre példaként említhetők:

- titánium-tetraklorid,

- titánium-triklorid,

- titánium-izopropoxid,

- Ti A_y(OR^l3)_x általános képletű titánium-alapú savak, a képletben R¹³ jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport vagy n-butilcsoport; fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, így benzilcsoport; A jelentése fluor- vagy klóratom; x és y értéke 0, 1,2,3 vagy 4, ahol x és y összege 4,

- hidrogén-klorid,

- hidrogén-bromid,

- hidrogén-jodid,

- kénsav,

- salétromsav,

- trifluor-ecetsav,

- Sn A_x(OR¹³)_y általános képletű ón-alapú savak, ahol A, R¹³, x és y jelentése a fenti,

- vas(III)-klorid,

- cirkónium-tetraklorid,

- bór-trifluorid,

- hidrogén-fluor-bórsav,

- cink-klorid vagy cink-bromid,

- magnézium-halogenid, így magnézium-klorid, -bromid vagy -jodid,

- Al A_a(R¹⁴)_b általános képletű alumínium-alapú savak, ahol A jelentése klór- vagy fluoratom; R¹⁴ jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport, a és b értéke 0-3, ahol a+b értéke 3.

Az eljárás során alkalmazható egyéb erős savak is, például a „Modem Synthetic Reactions” H. House, W. A. Benjámin Inc., Menlo Park, CA, USA (1972) irodalomban felsorolt savak.

Oldószerként alkalmazhatók vízmentes vagy legalább részben vizes oldószerek, valamint ezek elegyei. A megfelelő oldószerekre példaként említhető:

- tetrahidrofurán (THF) és THF/víz,

- dimetoxietán (DME) és DME/víz,

- dietil-éter vagy diizopropil-éter,

- dioxán,

- aceton és aceton/víz,

- acetonitril és acetonitril/víz,

- metanol és metanol/víz,

- etanol és etanol/víz,

- propanol és izopropanol,

- benzol és toluol,

- N,N-dimetil-formamid,

- N,N-dimetil-acetamid,

- N-metil-pirrolidinon,

- ecetsav és ecetsav/víz,

- trifluor-ecetsav,

- metilén-klorid,

- kloroform,

- 1,2-diklór-etán,

- széntetraklorid és

- etil-acetát.

Az oldószert olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a X általános képletű ketoészter teljesen oldatlan legyen. A X általános képletű vegyületet általában

0,05-2,0 mol/l, előnyösen 0,15-0,5 mol/l koncentrációjú oldat formájában alkalmazzuk a savval közvetített gyűrűzáráshoz, amelynek során I általános képletű vegyület keletkezik.

Az 5. lépésben a X általános képletű ketoésztert 1,1-5 mólekvivalens, előnyösen 3 mólekvivalens savval reagáltatjuk -100 °C és +40 °C közötti, előnyösen -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, 0,02-1 óra, előnyösen 0,15 óra reakcióidővel, inért atmoszférában, így argon vagy nitrogén atmoszférában.

Az I általános képletű reakcióterméket a szokásos módon izoláljuk, amelynek során a reakcióelegyhez előnyösen 1—5 mólekvivalens gyenge bázist adunk, amelynek bázicitása általában pH = 8-10, ezekre példaként említhető a nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát, majd az elegyet 0-20 °C közötti hőmérsékleten hagyjuk kiegyenlítődni, és a szokásos módon, például mosással, kristályosítással és/vagy kromatográfiával feldolgozzuk. A tisztított I általános képletű vegyület kitermelése 40-80%.

A kívánt I általános képletű karbapeném-származék előállítása után az R⁵ karboxil-védőcsoportot a szokásos módon, így szolvolizissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. A védőcsoportként alkalmazott p-nitro-benzil-csoport vagy benzilcsoport eltávolítható például megfelelő oldószerben, így dioxán/víz/etanol elegyben, tetrahidrofurán/dietiléter/puffer elegyben, vagy tetrahidrofurán/vizes dikálium-hidrogén-foszfát/izopropanol elegyben végzett katalitikus hidrogénezéssel, amelynek során a hidrogénnyomás előnyösen 1-4 atm, és a redukciót palládium/szén, palládium-hidroxid vagy palládium-oxid katalizátor jelenlétében 20-40 °C közötti hőmérsékleten 0,2-4 óráig végezzük.

Ennek megfelelően egy további lépésben az I általános képletű karbapeném-észter védőcsoportját az észter típusától és kémiai reaktivitásától függő módon eltávolítjuk, és így XI általános képletű karbapeném-származékot kapunk, amelynek képletében R² és R³ jelentése a fenti. Az így kapott vegyület izolálását a védőcsoport eltávolításához alkalmazott módszertől függően végezzük. Az eljárás során önmagában ismert módon dolgozunk, amelynek során az izoláláshoz kromatográfiát és liofílizálást is alkalmazhatunk.

A XI általános képletű karbapeném-származékot előnyösen alkálifémsó formájában izoláljuk, amikoris R¹⁵ jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumion, vagy izolálhatjuk vízben oldható ikerionos szerkezet formájában is, amikoris R¹⁵ a belső só anionos komponensét jelenti, az R³ szubsztituens típusától függően.

A IX általános képletű ketoészterek a fent ismertetett eljárás mellett előállíthatók a c eljárással is, amit a B reakcióvázlat szemléltet.

A c eljárás 1. lépésében az V általános képletű azetidinon-aldehid-származék és a XII általános képletű triklór-ecetsav-észter, a képletben R⁵ jelentése a fenti, hexametil-foszfor-triamiddal közvetített kondenzálásával XIII általános képletű hidroxi-diklór-észtert kapunk, ahol R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti. Az eljárást a hasonló átalakításoknál szokásos körülmények között végezzük [J. Villieras és munkatársai: Bull. Chem. Soc. Francé, 898 (1971)].

A c eljárás 2. lépésében XIV általános képletű a-klór-a,p-epoxi-észtert, a képletben R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, állítunk elő úgy, hogy a XIII általános képletű hidroxi-diklór-észtert megfelelő bázissal reagáltatjuk megfelelő oldószer jelenlétében. A XIV általános képletű a-klór-a,P-epoxi-észter előállításához bázisként alkalmazható például lítium-, nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szilil-amid), nátrium-hidrid, lítiumdiizopropilamid, lítium-piperidid és kálium-tercbutoxid, míg oldószerként alkalmazható például tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dietil-éter, dimetilformamid, acetonitril, toluol és metilén-klorid. A bázist előnyösen feleslegben alkalmazzuk a XIII általános képletű vegyülethez viszonyítva, amelynek értéke általában 1,1-2,0:1. A reakcióelegy koncentrációja általában 0,2-1,0 mol/l a XIII általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Az átalakítást -20 C és +20 °C közötti hőmérsékleten és a bázistól függően 0,1-12,0 óra reakcióidővel végezzük.

A XIV általános képletű reakcióterméket a szokásos módon izoláljuk, amelynek során a reakcióelegyet például enyhe feleslegben alkalmazott gyenge savval, így ecetsavval, vagy 1 mol/l koncentrációjú káliumdihidrogén-foszfát oldattal hígítjuk, majd a szokásos módon, így szűréssel, mosással, kristályosítással és kromatográfíával feldolgozzuk.

A c eljárás 3. lépésében a XIV általános képletű a-klór-a,P-epoxi-észtert R³-H általános képletű nukleofil konjugált bázissal felnyitjuk, ahol R³ jelentése a fenti, amelynek során megfelelő oldószerben és hőmérséklettartományban dolgozunk. Az R³-H általános képletű konjugált bázis előállításához az R³-H általános képletű vegyületet megfelelő vízmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dietil-éterben, acetonitrilben, toluolban, dioxánban vagy dimetilformamidban megfelelő bázissal, például lítium-, nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal, nátriumhidriddel, nátrium-hidroxiddal, kálium-terc-butoxiddal, trietilaminnal, diizopropil-etilaminnal, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU), alkil-lítiummal, így metil-, n-butil- vagy szek-butil-lítiummal vagy metilmagnézium-bromiddal vagy etil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk. A konjugált bázis előállítását általában -70 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük az R³-H általános képletű vegyület típusától függően.

A XIV általános képletű a-klór-a,P-epoxi-észtert ezután az R³-H általános képletű konjugált bázissal reagáltatjuk. Az eljárás megvalósítható a fent leírt sorrendben, vagy in situ, amikoris a megfelelő bázist reagáltatjuk az R³-H általános képletű vegyület és az XIV általános képletű a-klór-a,p-epoxi-észtcr elegyével. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy külön lépésben állítjuk elő az R³-H általános képletű konjugált bázist, amelyet a szokásos módon izolálunk és tisztítunk. Ez utóbbi megoldás előnye, hogy a XIV általános képletű cx-klór-α,βepoxi-észterrel történő reagáltatás során kevésbé kell számítani nem kívánt mellékreakciókra, ami megkönnyíti a termék izolálását és tisztítását.

A c eljárás 3. lépésében az R³-H általános képletű konjugált bázist előnyösen feleslegben alkalmazzuk a

XIV általános képletű vegyületre vonatkoztatva, amelynek értéke általában 1,1-2,0:1. A reakcióelegy koncentrációja általában 0,2-1,0 mol/1 a XIV általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakcióhőmérséklet általában -20 °C és +50 °C közötti az alkalmazott R³-H általános képletű konjugált bázis nukleofilitásától függően. A fenti reakciót általában inért atmoszférában, így nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük.

A c eljárás 3. lépésében a IX általános képletű vegyületet a b eljárás ismertetésénél megadott módon izoláljuk.

A XIV általános képletű vegyület előállításának egy másik lehetőségét ismerteti a c eljárás 4. lépése, amikoris a K. Takai és munkatársai: Bull. Chem. Soc. Japan, 53, 1698 (1980) irodalmi helyen leírt módon az aldehidet XII általános képletű triklór-ecetsav-észterrel reagáltatjuk cink és dietil-alumínium-klorid jelenlétében oldószerként tetrahidrofuránban, amelynek során

XV általános képletű α-klór-akrilát-észter keletkezik, a képletben R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti. A reakció kitermelése 40-85% az R², R⁴ és R⁵ szubsztituens típusától függően, a termék izolálását és tisztítását a szokásos módon, így hígítással, mosással, kromatográfiával és/vagy kristályosítással végezzük.

A c eljárás 5. lépésében a XV általános képletű α-klór-akrilát-észtert XIV általános képletű oc-klór-α,βepoxi-észterré epoxidáljuk. Az alkalmazott epoxidálószerek és a reakciókörülmények széles határok között változtathatók. W. Adam és munkatársai szerint [Tetrahedron Letters, 31, 331-334 (1990)] dimetildioxiránnal epoxidálhatjuk a XV általános képletű vegyületben találhatóhoz hasonló elektronhiányos kettős kötéseket. Az átalakításhoz alkalmazható továbbá M. Ashwell és munkatársai módszere is [Tetrahedron, 46, 7429-7442 (1990)]. A termék izolálását és tisztítását a szokásos módon végezzük, a XIV általános képletű vegyület kitermelése 45-85% az R², R⁴ és R⁵ szubsztituens típusától függően.

A d eljárásban (C reakcióvázlat) egy másik eljárást ismertetünk a III általános képletű vegyületek szűkebb körét képező ΧΧΠ általános képletű alkil-szubsztituált α-ketoészter-származékok előállításához, amelyek az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező XXIII általános képletű 2-alkil-szubsztituált karbapeném-származékokká ciklizálhatók.

A d eljárás 1. lépésében az V általános képletű aldehidet egy megfelelő XVI vagy XVII általános képletű Witting-reagenssel XVIII általános képletű olefinadduktummá alakítjuk. Az átalakítást a Witting-reakció szokásos reakciókörülményei között végezzük. Ennek során előnyösen Η. O. House: Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjámin Inc., Menlo Park, CA, USA, 682-709 (1972) irodalmi módszer szerint dolgozunk.

A XVIII általános képletű olefm-adduktum a C reakcióvázlatban ábrázolt módszer mellett előállítható az V általános képletű aldehid-bázissal katalizált reakciójával is, amelyet CHC1₂CO₂R⁵ általános képletű diklóracetáttal végzünk, ahol R⁵ jelentése a fenti. Az eljárást közelebbről A. Takeda és munkatársai: Bull. Chem. Soc. Japan, 43,2997 (1997) ismerteti.

A XVI-XVIII általános képletekben R¹, R², R⁴ és R¹¹ jelentése a fenti, R¹⁶ jelentése valamely elektronszívó csoport, például 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkoxiPO-csoport, R¹⁷ jelentése hidrogénatom.

Az V általános képletű aldehidnek XVIII általános képletű olefinné történő átalakítása a Wittig-reakció mellett más eljárással is megvalósítható. A Knoevenagel-reakció alkalmazható az R^-CHRMU⁷ általános képletű vegyületek, a képletben R^k jelentése a fenti, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése elektronszívó-csoport, konjugált bázis formáihoz. Az eljárást közelebbről Jones: Organic Reactions, 75,204-599 (1967) ismerteti.

A XVIII általános képletű vegyületben a kettős kötés geometriája lehet E vagy Z.

A d eljárás 2. lépésében a XIX általános képletű lítium-adduktumot, a képletben R⁵ jelentése a fenti, XVIII általános képletű vegyülettel reagáltatva XX általános képletű 1,4-addíciós termékké alakítjuk. A XIX általános képletű lítium-adduktum alkalmazása hasonló rendszerű 1,4-addíciós konjugátumokban ismert, és megvalósítható J. L. Hermann és munkatársai módszerével [Tetrahedron Letters, 28, 2599-2602 (1973)]. A 2. lépésben kapott terméket a szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk, a termék kitermelése 60-95% az R¹⁶ és R¹⁷ szubsztituens típusától függően.

A d eljárás 3. lépésében a XX általános képletű ditio-ketál R⁴ terc-butil-dimetil-szililcsoportját a szokásos módon hidrolizálva a megfelelő N-H-kötést alakítjuk ki, amelyhez a XX általános képletű vegyületet például tetra-n-butíl-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk ecetsav/tetrahidrofurán elegyben. Az eljárást előnyösen Guthikonda és munkatársai módszerével [J. Med. Chem., 30, 871—880 (1987)] végezzük. A kapott termék izolálását és tisztítását a szokásos módon végezzük, a kitermelés 70-95%. A XX általános képletű vegyületnek XXI általános képletű vegyületté történő átalakítása megvalósítható továbbá a b eljárás 4. lépésében leírt módon.

A d eljárás 4. lépésében a XXI általános képletű ditio-ketált XXII általános képletű vegyületté hidrolizáljuk N-bróm-szukcinimid (NBS) segítségével aceton/víz elegyben. A hidrolízist a szokásos módon, például E. J. Corey és munkatársai módszerével [J. Org. Chem., 36, 3553-3560 (1971)] végezzük. A termék izolálását és tisztítását a szokásos módon végezzük, a ΧΧΠ általános képletű vegyület kitermelése 80-90%.

A d eljárás 5. lépésében a XXII általános képletű α-ketoésztert megfelelő savval reagáltatjuk megfelelő oldószerben és megfelelő hőmérsékleten, amikoris ciklizálás közben XXIII általános képletű karbapenémszármazék keletkezik, a képletben R¹, R², R⁵, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése a fenti. Az eljárásban savként előnyösen a fent ismertetett savakat alkalmazzuk. Ezt az 5. lépést előnyösen a b eljárás 5. lépésének ismertetése során megadott módon valósítjuk meg. Eljárhatunk úgy is, hogy a

3. lépés kihagyásával a XX általános képletű vegyület6

HU 214 819 Β bői a ditiolán-részt a 4. lépés körülményei között eltávolítjuk, majd savval az 5. lépés szerint gyűrűzárást végzünk, és így a XXIII általános képletű vegyületet nyerjük.

Egy további lépésben (6. lépés) a kapott XXIII általános képletű karbapeném-észter védőcsoportját kívánt esetben és az észter típusától és kémiai reaktivitásától függő módon eltávolítjuk, amelynek során olyan XXIV általános képletű karbapeném-származék keletkezik, amelynek a képletében R¹, R², R¹⁶ és R¹⁷ jelentése a fenti. A termék izolálása a védőcsoport eltávolításához alkalmazott módszertől függően valósítható meg, amit a szokásos módon, például kromatográfiásan és liofilizálással végzünk.

Az így kapott XXIII általános képletű karbapenémszármazékot előnyösen alkálifémsó formájában izoláljuk, amikoris R⁵ jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumion.

A III általános képletű 4-alkil-azetidinon-származékok előállíthatok továbbá az e eljárás szerint (D reakcióvázlat).

Az e eljárás 1. lépésében az V általános képletű aldehidet egy XXV általános képletű ditio-ketál-észter alkálifémsójával reagáltatjuk, amikoris enyhe savas kezelés után XXVI általános képletű hidroxi-adduktumot kapunk, ahol R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, n értéke 1 vagy 2. Az átalakítást a szokásos aldol-kondenzáció módszerével végezzük. A fent leírt módon a XXVI általános képletű hidroxi-ditio-ketál mindkét diasztereomerjét izoláljuk. A termék kitermelése 50-85% az R², R⁵ szusztituensek típusa és az n értéke függvényében.

Az eljárás 2. lépésében a XXVI általános képletű vegyület hidroxilcsoportját megfelelő lehasadó csoporttá, így toluol-szulfonát (OTS) csoporttá alakítjuk, amelynek során XXVII általános képletű vegyületet kapunk, ahol R>, R², R⁴, R⁵, n jelentése a fenti, T jelentése hidroxil-védőcsoport. Ehhez a XXVI általános képletű hidroxi-vegyületet megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, metilén-kloridban vagy dietil-éterben -70 °C és +20 °C közötti, előnyösen -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten erős bázissal, így n-butil-lítiummal vagy metil-lítiummal reagáltatjuk inért atmoszférában, így argon atmoszférában, majd a közti termékként keletkező alkoxidot toluol-szulfonilkloriddal (TsCl) reagáltatva XXVII általános képletű toziláttá alakítjuk. A XXVII általános képletű termék kitermelése 40-90% az R² és R⁵ szubsztituensek típusa és n értéke függvényében.

Az e eljárás 3. lépésében a XXVII általános képletű vegyület ditio-ketál funkciós csoportját N-brómszukcinimid/aceton/víz rendszerben hidrolizáljuk, amikoris XXVIII általános képletű ketoészter keletkezik, ahol R¹, R², R⁴, R⁵ és T jelentése a fenti. Az e eljárás 3. lépését általában a d eljárás 4. lépése ismertetésekor megadott módon végezzük. A kapott XXVIII általános képletű vegyület kitermelése 55-90%.

Az e eljárás 4. lépésében a tozilátcsoportot megfelelő R³-H általános képletű nukleofil konjugált bázissal reagáltatva III általános képletű ketoésztert kapunk, ahol R'-R⁵ jelentése a fenti. Az e eljárás 4. lépését általában a b eljárás 3. lépése ismertetésekor megadott módon végezzük. A III általános képletű termék kitermelése 20-90% az R³-H általános képletű nukleofil konjugált bázis típusától függően.

A XXXIII általános képletű vegyületek, a képletben R¹, R³, R⁴, R⁵ és X jelentése a fenti, R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előállíthatok továbbá az E reakcióvázlat szerinti eljárással. A XXXIII általános képletű vegyületek az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik, ahol R² helyén R¹⁹ található.

Az eljárás 1. lépésében XXIX általános képletű karbonilcsoporttal szubsztituált azetidinon-származékot XXX általános képletű észter/alkálifém konjugált bázissal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dietil-éterben, toluolban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, ahol R¹⁸ jelentése lítium, nátrium, kálium vagy magnézium. A XXX általános képletű konjugált bázis előállításához a XXXIV általános képletű észtert megfelelő bázissal, így lítium-, nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal, lítium-diizopropilamiddal, nátrium- vagy kálium-hidriddel, alkil-lítiummal, így metil-lítiummal, n-butil-lítiummal vagy szekbutil-lítiummal, alkil-magnézium-halogeniddel, így metil-magnézium-bromiddal vagy etil-magnézium-bromiddal, nátrium-metoxiddal vagy kálium-tercbutoxiddal reagáltatjuk. A bázis szükséges mennyisége a XXXIV általános képletben található X típusától függ. X előnyös jelentése N-OH, amikor is két mólekvivalens bázisra van szükség a XXXIV általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A XXX általános képletű konjugált bázist megfelelő vízmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimetilformamidban -70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten inért atmoszférában, így argon atmoszférában állítjuk elő.

A XXX általános képletű reagenst általában feleslegben alkalmazzuk a XXIX általános képletű azetidinon-származékra vonatkoztatva, amelynek értéke előnyösen 1,0-3,0:1. A reakcióelegy koncentrációja általában 0,2-1,0 mol/l a XXIX általános képletű vegyületre vonatkoztatva, a reakcióidő általában 0,25-24 óra. A XXXI általános képletű reakcióterméket a szokásos módon, például hígított savval végzett semlegesítéssel, hígítással, vizes mosással, kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

Az eljárás 2. lépésében a XXXI általános képletű hidroxi-vegyületet XXXII általános képletű olefin-származékká dehidratáljuk, ahol R¹, R³-R⁵, R¹⁹ és X jelentése a fenti. A dehidratálást előnyösen megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, acetonitrilben, metilén-kloridban vagy dimetilformamidban végezzük -30 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. A XXXI általános képletű szekunder (R¹⁹ jelentése hidrogénatom) és tercier alkohollal (R¹⁹ jelentése metilcsoport) végzett dehidratálást előnyösen megfelelő sav, így foszfor-pentoxid, cink-klorid, magnézium-jodid, bór-trifluorid-éterát vagy vizes ásványi sav jelenlétében valósítjuk meg. Az eljárást a szokásos módon, előnyösen J. March: Advanced Organic Chemistry,

HU 214 819 Β

John Wiley and Sons, New York, 901-906 (1985) irodalmi helyen leírt módon végezzük.

A XXXII általános képletű termék izolálását és tisztítását a szokásos módon végezzük, amikoris a terméket vizes ásványi savval kezelve az oximot (X jelentése NOH) megfelelő XXXII általános képletű aketoészterré hidrolizáljuk. Az elegyet ezután szerves oldószerrel, így etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és kromatografáljuk és/vagy kristályosítjuk. A XXXII általános képletű termék E és Z geometriai izomerelegy formájában izolálható, amelynek aránya a dehidratálási lépéshez alkalmazott sav típusától és R¹⁹ és R³ jelentésétől függ.

Az eljárás 3. lépésében a XXXII általános képletű vegyület konjugált kettős kötését megfelelő reakciókörülmények között redukáljuk. A XXXIII általános képletű telített alkil-azetidinon-származék az R¹⁹ és R³ szubsztituenseket hordozó szénatomok megfelelő diasztereomer formáinak elegyeként keletkezik, ahol R¹, R³, R⁵ és R¹⁹ jelentése a fenti. Az eljárást az α,β-telítetlen karbonil-vegyületek redukciójánál szokásos körülmények között végezzük. így például T. Tsuda és munkatársai [J. Org. Chem., 51, 537-540 (1986)] szerint diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk metilréz(I) katalizátoron hexametil-foszfor-triamid jelenlétében. A transzformáció megvalósítható nátrium-jodid/trimetil-szilil-klorid elegyével is [J. D. Vankar és munkatársai: Synth. Commun., 17, 181-187 (1987)]. A terméket a szokásos módon izoláljuk, amelynek során például enyhe savval hígítjuk, vízzel mossuk, kromatografáljuk és/vagy kristályosítjuk.

A XXXIII általános képletű α-ketoészter az E eljárás 4. lépése szerint előállítható úgy is, hogy a XXXI általános képletű alkoholt közvetlenül XXXIII általános képletű vegyületté redukáljuk. A XXXI általános képletű szekunder (R¹⁹ jelentése hidrogénatom) és tercier alkoholokkal (R¹⁹ jelentése metilcsoport) végzett redukciót a szokásos módon hajtjuk végre. A szekunderalkoholos reakció megvalósítható például D. H. R. Barton és munkatársai módszerével [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1574-1578 (1975)]. A tercier alkoholhoz módosított reakciókörülményekre (oxalil-klorid, Nhidroxi-piperidin-2-tion katalitikus mennyiségű tercbutil-tiol jelenlétében) van szükség, amelyet közelebbről D. H. R. Barton és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 774-775 (1984) ismertet. A termék izolálását a szokásos módon végezzük.

A XXXIII általános képletű α-ketoészter közvetlen előállítását az eljárás 5. lépése ismerteti. Ebben az egylépéses eljárásban a XXXV általános képletű azetidinon-származékot XXX általános képletű észter/alkálifém konjugált bázissal reagáltatjuk megfelelő oldószerben és megfelelő hőmérsékleten, amelynek során olyan XXXIII általános képletű terméket kapunk, amelynek képletében R¹, R³-R⁵, R¹⁹ és X jelentése a fenti, R²⁰ jelentése lehasadó csoport, például jód- vagy brómatom, -OSO₂H₃, -OSO₂-4-metil-fenilcsoport, -OCOCHj, -OCOCF3, -OP(O)(OPh)₂ képletű csoport. A XXX általános képletű vegyületet előnyösen feleslegben alkalmazzuk a XXXV általános képletű azetidinon-származékra vonatkoztatva, amelynek értéke általában 1,0-5,0:1. A reakcióelegy koncentrációja általában 0,2-3 mol/1 a XXXV általános képletű vegyületre vonatkoztatva, a reakcióidő általában 0,25—4 óra. Az 5. lépésben oldószerként alkalmazható például tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dioxán, dimetilformamid és dimetil-szulfoxid. A reakcióhőmérséklet -30 °C és +50 °C között változhat. A XXXIII általános képletű terméket a szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk, amelynek során a reakcióelegyet előnyösen enyhe vizes savval hígítjuk, és megfelelő reakcióidő után a nyersterméket hidrolizálva az oximot (XXXIII) általános képletű α-ketoészterré alakítjuk. Ezután szerves oldószerrel, így etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, kromatografáljuk és/vagy kristályosítjuk.

A XXXIII általános képletben R¹ és R⁴ jelentése a fenti, amikoris R¹ előnyös jelentése l-(terc-butildimetil)-sziloxietil-csoport és R⁴ előnyös jelentése tercbutil-dimetil-szilil-csoport. A védőcsoport eltávolítását a szokásos módon végezzük, amelynek során előnyösen hidrogén-fluoridot alkalmazunk acetonitril/víz elegyben [R. Newton és munkatársai: Tetrahedron Letters, 47,3981-3982(1979)].

A b eljárás 5. lépéséhez hasonló módon a XXXIII általános képletű α-ketoésztert a megfelelő karbapeném-származékká ciklizáljuk, ahol R² jelentése azonos R¹⁹ jelentésével. A termék izolálását és tisztítását a b eljárás 5. lépése ismertetése során megadott módon végezzük.

A karbapeném mag konfigurációja lehet 5R vagy 5S és 6R vagy 6S, ahol az 5R, 6S konfiguráció az előnyös.

Az antibakteriális hatású karbapeném-származékok előállítására alkalmas fent leírt reakciólépésekben a konkrét reakcióparaméterek megfelelő határok között változtathatók. A változtatási lehetőségek korlátáira az alkalmazható oldószer-rendszerek, hőmérséklet-intervallumok, védőcsoportok és reagensek ismertetésekor utaltunk.

A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódnak.

1. példa [2R-[2a(R* és S*),

3$(R *)]]-2-[l-[l-[(l, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]3-[l-[[(l ,ldimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxil]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-3-(metoxi-karbonil)-2-propil]-2(benzil-oxi-karbonil)-l,3-ditiolán

682 mg 2-(benzil-oxi-karbonil)-l,3-ditiolánt [Gazz. Chim. Ital., 120(3), 165-170 (1990)] 9,3 ml tetrahidrofuránban oldunk, és argon atmoszféra alatt -78 °C hőmérsékletre hűtjük. A hűtött elegyhez 3,1 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett, lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten csepegtetjük, majd 1,14 g [2R-[2a(E), 3β(Κ.*)]]-4-[1-[(1,1dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxo]-etil]-4-oxo-2-azetidinil]-2-buténsavmetíl-észtert csepegtetünk hozzá 4,6 ml tetrahidrofuránban felvett oldat formájában. 1 óra elteltével a reak8 cióelegyet 5 ml 10 tömeg%-os ecetsawal megállítjuk, és etil-acetáttal hígítjuk. Megosztás után a szerves fázist kétszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás és szűrés után a kapott oldatot bepároljuk, és a nyers olajat flash kromatográfiásan szilikagélen 15 tömeg%-os etil-acetát/hexáneleggyel eluálva tisztítjuk. így 1,4 g (80%) diasztereomer-elegyet kapunk. A terméket és előállítását ismerteti a Tetrahedron Letters, 24, 3251-3254 (1983) irodalmi hely is.

Ή NMR (CDC1₃): fő izomer: δ 7,33 (br s, 5H),

5,18 (ABq, 2H), 4,1 (m, IH), 3,65 (s, 3H),

3,52 (m, IH), 3,4-3,2 (m, 4H), 2,9 (m, IH),

2,8-2,7 (m, 2H), 2,33 (dd, IH), 1,84 (brt, IH),

1,48 (t, IH), 1,1 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,2-0 (4s, 3H), mellék izomer: δ 7,32 (brs, 5H),

5,22 (d, IH), 5,1 (d, IH), 4,15 (m, IH), 3,9 (m,

IH), 3,6 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,0-2,9 (m, 2H),

2.5 (dd, IH), 2,35 (dd, IH), 2,21 (m, IH), 1,38 (m, IH), 1,19 (d, 3H), 0,9 (s, 9H), 0,85 (s, 9H),

0,2-0 (4s, 3H).

2. példa [2R-[2o.(R* és S*),

3$(R*)]]-2-[3-[l-[[l ,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidinil]-3-(metoxi-karbonil)-2propil]-2-(benzil-oxi-karbonil)-l ,3-ditiolán 504 mg 1. példa szerint előállított vegyületet 8,3 ml diklór-metánban jeges fürdőn lehűtünk, és 0,064 ml jégecettel kezeljük, majd 1,1 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá. Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet további 20 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, majd kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen 30 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. Mindkét diasztereomert elválasztjuk. Mellékizomer: 95,8 mg, főizomer: 271 mg, össz-kitermelés: 366,8 mg (87%).

Ή NMR (CDCI3): δ 7,35 (br s, sH), 5,95 (br s, IH), 5,20 (s, 2H), 4,12 (m, IH), 3,67 (s/m, 4H),

3,4-3,2 (m, 4H), 3,0 (m, IH), 2,83 (dd, IH),

2,65 (m, IH), 2,35 (dd, IH), 1,9 (m, IH),

1.6 (m, IH), 1,15 (d, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

3. példa [2R-[2d(R* és S*),

3(3(R*)JJ-3-[[3-[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidinil]-metil]-2-oxo-l,5pentémdisav-(l-benzilészter)-(5-metilészter)

748 mg N-bróm-szukcinimidet 10 ml aceton/víz

97:3 elegyben oldunk és -10 °C hőmérsékletre hűtjük. A hideg elegyhez 298 mg 2. példa szerinti ditiolán 10 ml ecetsavban felvett elegyét adagoljuk 5 perc alatt. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, az elegyet hagyjuk 10 °C hőmérsékletre melegedni, és 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 10 tömeg%-os nátrium-tioszulfát-oldattal megállítjuk, és az elegyet elszíntelenedésig kevertetjük. Az elegyet ezután etil-acetáttel hígítjuk és megosztjuk. A szerves fázist egyszer 1 mol/1 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A nyers α-ketoésztert szilikagélen 30 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 150 mg (58%) színtelen olajat kapunk.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,95 (br s, IH),

5,35 (d, mellék izomer), 5,30 (s, 2H), 5,14 (d mellék izomer), 4,1 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,63 (s, mellék izomer), 3,6 (s, 3H), 3,57 (m, IH), 2,88 (dd, IH), 2,75 (m, IH), 2,55 (dd, IH), 2,05 (m, IH), 1,76 (m, IH), 1,15 (d, 3H), 0,86 (s, mellék izomer), 0,84 (s, 9H), 0,05-0 (3s, 6H).

4. példa [5R-[5a, 6β (R *)]]-6-[1-[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil]-7-oxo-2-(benzil-oxi-karbonil)-3(met-oxi-karbonil-metil)-l-azabiciklo[3.2.0]hept2- én

0,350 ml 37 tömeg%-os koncentrált sósavat adunk ml diklór-metánhoz. Intenzív kevertetés közben hozzáadjuk a 3. példa szerinti a-ketoészter 2 ml diklór-metánban felvett elegyét. A kapott reakcióelegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és 1 mol/1 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megállítjuk a reakciót. A szerves fázist egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20 tömeg% etilacetát/hexán-eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 78,4 mg (35%) tiszta karbapeném-származékot kapunk.

IR(cm-i) 1780

Ή NMR (CDCI3): δ 7,46-7,25 (m, 5H), 5,26 (ABq, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,85 (d, IH), 3,7 (s, 3H),

3,6 (d, IH), 3,15 (m, IH), 2,95 (m, IH), 1,15 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).

5. példa [2R-[2o.(R* vagy S*),

3β (R *)]]-2-[2-[l-[(l, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]3- [l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-l-hidroxi-etil]-2-(benzil-oxikarbonil)-l,3-ditiém

1,45 g 2-(benzil-oxi-karbonil)-l,3-ditiánt [J. Org.

Chem., 452-459 (1978)] 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyét argon atmoszféra alatt -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 6,3 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd [2R-[2a^(R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-oxo-1 -(trietil-szilil)-2-azetidinil-acetaldehid 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd a reakciót -78 °C hőmérsékleten 10 tömeg% vizes ecetsav hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet

HU 214 819 Β hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután etilacetáttal hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist háromszor vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kristályos maradékot 10 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel hígítjuk és jégen lehűtjük. A kristályokat összegyűjtjük, és 10 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel, majd hexánnal mossuk. Vákuumban szárítva 2,04 g (61%) fehér kristályokat kapunk, amely fő komponensként a cím szerinti diasztereomert tartalmazza, olvadáspont: 170-172 °C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,38 (br s, 5H), 5,27 (s, 2H),

4,08—4,02 (m, 2H), 3,75 (br d, 1H), 3,16 (t, 2H),

2,90 (d, 1H), 2,68 (m, 3H), 2,02-2,05 (m, 2H),

1.83 (br q, 2H), 1,22 (d, 3H), 0,94 (s, 9H),

0,89 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,20 (s, 3H),

0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).

6. példa [2R-[2a, 3$(R*)]]-2-[2-[l -[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-l-(acetoxi)-etil]-2-(benziloxi-karbonil)-l ,3-ditián

0,340 g 5. példa szerinti alkoholt 5 ml piridinben oldunk és 1 ml ecetsavanhidriddel kezeljük. Ezután 0,05 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá, és az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, kétszer 10 tömeg% sósavval, és egyszer sóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,348 g (96%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

7. példa [2R-[2<x,3$(R *)]]-4-[l-[(l ,l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-3-acetoxi-2-oxo-butánsavbenzil-észter

0,774 g N-bróm-szukcinimid 9,8 ml aceton/víz 97:3 elegyben felvett oldatát-10 ^QC hőmérsékletre hűtjük és 0,37 g 6. példa szerinti ditiolán 3 ml acetonban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet hagyjuk 30 perc alatt 8 °C hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót 10 tömeg% nátrium-szulfittal megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. Szétválasztás után a szerves fázist egyszer 1 mol/1 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen 30 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,227 g (70%) kívánt α-ketoésztert kapunk színtelen olaj formájában.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,36 (m, 5H), 5,4 (br d, 1H),

5,29 (ABq, 2H), 5,21 (ABq, mellék izomer),

4,95 (m, mellék izomer), 4,29 (mellék izomer),

4,1 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,6 (m, mellék izomer),

2.83 (m, 1H), 2,7 (m, mellék izomer), 2,18 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,94 (s, mellék izomer),

1,88 (m 1H), 1,1 (d, 3H), 0,9 (s, 9H), 0,84 (s, 9H),

0,1-0 (4s, 3H).

8. példa [2R-[a.(R* vagy S*),

3$(R*)]]-2-[2-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4οχο-2-azetidinil]-l-hidroxi-etil]-2- (benzil-oxikarbonil)-] ,3-ditiolán

1,37 g 2-(benzil-oxi-karbonil)-l,3-ditiolánt [Gazz. Chim. Ital., 120(3), 165-170 (1990)] 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát argon atmoszféra alatt -78 °C hőmérsékletre hűtjük és 6,4 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldattal elegyítjük. 40 perc elteltével 2,0 g [2R-[2a,3p(R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-oxo-l-(trietil-szilil)-2-azetidinil-acetaldehid 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük gyorsan hozzá. Az elegyet 35 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 5 ml 10 tömeg% ecetsavval megállítjuk, és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, majd szétválasztjuk. A szerves fázist egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szüljük. Bepárlás után sárga olajos kristályokat kapunk, amit hexánban felveszünk és jégen lehűtünk. A kristályok szűrése után 1,29 g (40%) cím szerinti alkoholt kapunk egyetlen diasztereomer formájában, olvadáspont: 133-136 °C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,35 (m, 5H), 5,27 (ABq, 2H),

4.2- 3,95 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,5-3,27 (m, 4H),

2,94 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,08 (m, 1H),

1,62 (t, 1H), 1,20 (d, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,20 (s, 3H), 0,08 (s, 3H),

0,06 (s, 3H).

9. példa [2R-[2a,3$(R*)]]-2-[2-[l-[(l,l-dimetil-etil)dimetil-szilil]-3-[1-[[(1, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidinil]-l-[[(4-metilfenil)-szulfonil]-oxi]-etil]-2-(benzil-oxi-karbonil)1.3- ditiolán

1,29 g 8. példa szerinti alkoholt 12 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk argon atmoszféra alatt, és 24 ml száraz dietil-éterrel hígítjuk. Az elegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,54 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú, hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Néhány perc elteltével egy részletben 0,433 g szilárd-ptoluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 30 perc alatt hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. A reakciót vízzel megállítjuk és az elegyet etilacetáttal hígítjuk. Szétválasztás után a szerves fázist egyszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az oldószert eltávolítva 1,66 g nyers tozilátot kapunk halványsárga olaj formájában.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,8 (d, 2H), 7,37 (br s, 5H),

7,3 (d, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,07 (d, 1H),

4,24 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,4-3,15 (m, 4H),

2.9 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (m, 1H),

1.9 (m, 1H), 1,26 (d, 3H), 0,91 (s, 9H),

0,88 (s, 9H), 0,18 (s, 3H), 0,10 (s, 3H),

0,06 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).

10. példa [2R-[2a., 3$(R*)]]-4-[1-[(1, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-3-[[(4-metil-fenil)szulfonil]-oxi]-2-oxo-butánsav-benzil-észter

1,52 g N-bróm-szukcinimidet 19 ml aceton/víz

97:3 elegyben oldunk és -5 °C hőmérsékletre hűtjük. 0,831 g 9. példa szerinti ditiolán 7 ml acetonban felvett elegyét csepegtetjük hozzá 5 perc alatt. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 40 perc alatt hagyjuk 10 °C hőmérsékletre melegedni. A reakciót 10 °C hőmérsékleten 10 tömeg% nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal megállítjuk, és az elegyet a narancssárga szín eltűnéséig kevertetjük. Ezután etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, majd szétválasztjuk, a szerves fázist 1 mol/1 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Biosil A tölteten kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,239 g (32%) cím szerinti vegyületet kapunk közel színtelen olaj formájában, amely diasztereomer-elegy.

’H NMR (CDClj): δ 7,79 (m, 4H),

7,44-7,28 (m, 14H), 5,47 (m, 1H), 5,38 (d, 1H),

5,3 (ABq, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,88 (m, 1H),

4,13 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,85 (m, 1H),

2,66 (m, 1H), 2,44 (d, 6H), 2,3 (m, 1H),

2,18 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,10 (d, 3H),

1,04 (d, 3H), 0,9 (m, 36H), 0,1-0 (m, 24H).

11. példa [2R-[2a(R* és S*),

3$(R*)]]-4-[l-[(l, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-3-(benzil-tio)-2-oxo-butánsavbenzil-észter

0,07 ml benzil-merkaptán 4,2 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát argon atmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A jéghideg elegyhez 0,406 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adunk. 15 perc elteltével 0,238 g 10. példa szerinti tozilát 2,8 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá, majd 20 percen keresztül kevertetjük. A reakciót víz hozzáadásával megállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A diasztereomer-elegy formájában kapott nyers terméket szilikagélen 20 tömeg% etil-acetát/hexáneleggyel eluálva részlegesen elválasztjuk. így 0,122 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή NMR (CDC1₃): gyors izomer: δ 7,

47-7,22 (m, 10H), 5,35 (ABq, 2H), 4,05 (m, 1H),

3,77 (dd, 1H), 3,60 (ABq, 2H), 3,39 (m, 1H),

2,53 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,55 (m, 1H),

0,94 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,21-0,02 (4S, 3H); lassú izomer: 7,45-7,16 (m, 10H), 5,4 (d, 1H),

5,27 (d, 1H), 4,18-3,96 (m, 2H), 3,8 (m, 1H),

3,57 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 2,79 (m, 1H),

2,5-1,99 (m, 2H), 1,08 (d, 3H), 0,95 (s, 9H),

0,87 (s, 9H), 0,25-0,04 (4s, 3H).

12. példa

2-(dimetoxi-foszfinil)-2-hidroxi-ecetsav-benzilészter

A cím szerinti vegyületet E. Nakamura [Tét, Lett., 22, 663 (1981)] módszerével állítjuk elő. 4,9 g benzilglioxalátot és dimetil-foszfitot 20 ml benzolban katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsawal kezelünk. Az elegyet Dean-Stark-feltéten 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 30 tömeg% hexán/etil-acetát/100 tömeg% etil-acetát-eleggyel kromatografálva tisztítjuk. így 4,9 g alkoholt kapunk halványsárga olaj formájában.

1H NMR (CDClj): δ 7,45-7,30 (m, 5H), 5,3 (ABq,

2H), 4,65 (br d, 1H), 3,9-3,7 (4s, br s, 7H).

13. példa

2-(dimetoxi-foszfinil)-2-[[(l, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-ecetsav-benzil-észter

A 12. példa szerinti alkohol szililezéséhez 3,66 g alkoholt 13 ml dimetil-formamidban oldunk, és hozzáadunk 2,21 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 2,27 g imidazolt. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd dietil-éterrel hígítjuk és ötször vízzel, majd egyszer sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 4,88 cím szerinti vegyületet kapunk közel színtelen olaj formájában.

Ή NMR (CDClj): δ 7,45-7,3 (m, 5H), 5,25 (ABq,

2H), 4,67 (d, 1H), 3,81 (d, 3H), 3,77 (d, 3H),

0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,085 (s, 3H).

14. példa

2-(dimetoxi-foszfinil)-2-hidroxi-ecetsav-(4-nitrobenzil)-észter

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő. 4,32 g p-nitrobenzil-glioxalátot és 2,0 ml dimetil-foszfitot 25 ml benzolban katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavval kezelünk. Az elegyet 1,5 órán keresztül Dean-Stark-feltéten visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott kristályos masszát etilacetátban felvesszük és szűrjük. így 3,48 g fehér kristályt kapunk.

•HNMR (CDCI3): δ 8,30 (d, 2H), 7,73 (d, 2H),

5,42 (ABq, 2H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (2d, 6H).

15. példa

2-(dimetoxi-foszfinil)-2-[[(l, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-ecetsav-(4-nitro-benzil)-észter

3,48 g 14. példa szerinti alkoholt 12 ml dimetilformamidban oldunk, és 1,81 g terc-butil-dimetil-szilil11

HU 214 819 Β kloriddal és 1,86 g imidazollal elegyítjük. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 tömeg% etil-acetát/dietil-éterrel hígítjuk, ötször vízzel, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 3,90 g szililezett terméket kapunk halványsárga kristály formájában.

•H NMR (CDClj): δ 8,23 (d, 2H), 7,59 (d, 2H),

5,35 (ABq, 2H), 4,71 (d, 1H), 3,84 (d, 3H),

3,61 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 3H),

0,09 (s, 3H).

16. példa [2R-[2a(E),

3$(R*)J]-4-[1-[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-2-[[(1, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-2-buténsav-benzilészter

0,111 g 13. példa szerinti Homer-Emmons-reagenst ml száraz tetrahidrofuránban argon atmoszféra alatt -40 °C hőmérsékletre hűtünk és 0,311 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldattal elegyítjük. 5 perc elteltével [2R[2a,3b(R*)]]-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[l[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szílil]-oxí]-etil]-4-oxo-2azetidinil-acetaldehid 0,4 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 30 perc alatt hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, a reakciót vízzel megállítjuk, a szerves fázist egyszer vízzel, és egyszer sóoldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban történő bepárlás után a nyersterméket szilikagélen 10 tömeg% etilacetát/hexán-eleggyel eluálva szűrjük. így 160 mg (95%) közel színtelen olajat kapunk, ahol az E/Z izomerek aránya 82:18.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,43-7,25 (m, 5H), 6,0 (t, 1H, mellék Z izomer), 5,45 (t, 1H), 5,2 (s, 2H),

4,1 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,0-3,1 (m, 1H),

2,8 (m, 1H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H, mellék Z izomer), 0,94 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H),

0,2 (s 6H), 0,06 (s, 12H).

17. példa [2R-[2a[S*-(E),

3$(R*)]]-4-[l-[(l ,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[í-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-2-[[(1, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-2-penténsav-benzilészter A cím szerinti vegyületet a 16. példában leírt módon állítjuk elő [2R2a(R*), 3p(R*)]]-l-[(l,1-dimetil-etil)dimetil-szilil] -3 - [ 1 - [ [(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil] oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidinil-2-propion-aldehid alkalmazásával.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,36 (m, 5H), 5,45 (d, 1H),

5,18 (s, 2H), 4,06 (t, 1H), 3,64 (m, 1H),

3,5 (br s, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,26 (d, 3H),

1,05 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 18H), 0,19-0,0 (m, 18H).

18. példa [2S-[2a(S*-E),

3$(S*)]]-4-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-2-[[(l, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-2-penténsav-(4-mtro-benzil)-észter (E/Z arány 88:12)

A cím szerinti vegyületet a 16. példában leírt módon állítjuk elő [2R2a(R*), 3p(R*)]]-l-[(l,l-dimetil-etil)dimetil-szilil]-3-[l-[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidinil-2-propion-aldehid és 15. példa szerinti Homer-Emmons-reagens felhasználásával.

Ή NMR (CDCI3): E izomer: δ 8,2 (d, 2H),

7,6 (d, 2H), 5,5 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,07 (m, 1H),

3,64 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,88 (m, 1H),

1,27 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,91 (s,

9H), 0,89 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,09 (s,

3H), 0,087 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H); Z izomer: δ 8,2 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,28 (q, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,5 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,95 (s,

9H), 0,92 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,165 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,09 (s, 3H),

0,06 (s, 3H).

19. példa [2S-[2a[S*(R*) és S*(S*)J,

3$(S*)]]-4-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[1-[[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-3-bróm-2-oxo-pentánsav-(4-nitrobenzil)-észter

38,1 mg 18. példa szerinti szilil-enol-étert 0,5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk argon atmoszféra alatt, és jeges fürdőn lehűtjük. Az oldathoz 0,004 ml brómot csepegtetünk, és 15 percen keresztül kevertetjük. A reakciót 10 tömeg% nátrium-tioszulfát-oldattal megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist egyszer sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és leszűrjük. A bepárlás után kapott maradékot szilikagélen 20 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta bromidot 4:1 arányú diasztereomerelegy formájában kvantitatív kitermeléssel kapjuk.

Ή NMR (CDCI3): δ 8,26 (d, 2H), 7,59 (d, 2H),

5,48-5,36 (ABq és d, 3H), 5,05 (d, mellék izomer),

4,12-4,02 (m, 1H), 3,67 (t, 1H), 3,43 (m, 1H),

2,87 (m, mellék izomer), 2,58 (m, 1H), 1,25 (d, 3H),

1,18 (d, 3H), 1,08 (d, mellék izomer), 0,98 (s, mellék izomer), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, mellék izomer), 0,33,0,26,0,07 (3s, mellék izomer), 0,21 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).

20. példa [2R-[2a, 3$-(R*)]]-4-[l-[(l ,1 -dimetil-etil)-dimetilszilil]-3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidiml]-3-bré>m-2-oxo-butánsavbenzilészter

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő aló. példában előállított szilil-enol-éter felhasználásával.

HU 214 819 Β

Ή NMR (CDClj): δ 7,40 (m, 5H), 5,35 (ABq, 2H),

4,95 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H),

2,76 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,17 (m, 1H),

1,26 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,92 (s, 9H),

0,26 (s, 3H), 0,22 (s, 3H), 0,11 (s, 3H),

0,10 (s, 3H).

21. példa [2S-[2u[S*(R*) és S*(S*)],

SpfS*)7]-4-[ 1-[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[/ -[[(A /-dimetil-etil)-dimetil-szililfoxi]-etilj-4oxo-2-azetidinil]-3-bróm-2-oxo-pentánsavbenzilészter

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő a 17. példa szerinti szilil-enol-éter felhasználásával.

Ή NMR (CDClj): δ 7,4 (m, 5H), 5,45-5,26 (m, 3H),

5,02 (d, mellék izomer), 4,08 (m, 1H és 2H mellék izomer), 3,67 (t, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,86 (m, mellék izomer), 2,68-2,5 (m, 1H + 1H mellék izomer), 0,97 (s, mellék izomer), 0,9 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, mellék izomer), 0,31, 0,24, 0,09,

0,07 (s, mellék izomer), 0,2 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).

22. példa [2S-[2a[S*(R*) vagy S*(S*)],

3$(S*)]]-4-[l-[(l, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-3-(benzil-tio)-2-oxo-pentánsavbenzilészter

0,483 g 21. példa szerinti bromidot 6,5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk argon atmoszféra alatt és 0,1 ml benzil-merkaptánt adunk hozzá. Az elegyhez 0,12 ml trietil-amint adunk, és 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megállítjuk. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatografáljuk. A két diasztereomer szétválasztása után 0,078 g mellék izomert és 0,365 g fő izomert kapunk. Az össz-kitermelés 0,443 g (86%).

IR (Neat) 1744 cm¹

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,44-7,17 (m, 10H + mellék izomer), 5,32 (s, 2H), 5,28 (s, mellék izomer),

4,23 (d, mellék izomer), 4,14 (m, 1H),

4,09 (m, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,59 (d, 1H),

3,36 (d, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,45 (m, 1H),

1,15 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (s, 9H),

0,89 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,16 (s, 3H),

0,08 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).

23. példa [2S-[2a(S*),

3§(S*)]]-4-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-3-(fenil-tio)-2-oxo-pentémsavbenzilészter

220 mg 21. példa szerinti vegyület és 0,04 ml tiofenol 3 ml száraz tetrahidrofuránban argon atmoszféra alatt felvett oldatához 0,092 ml diizopropil-etil-amint adunk. 30 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megállítjuk, és az elegyet etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 190 mg (83%) diasztereomer-elegyet kapunk.

IR (Neat) 1744 cm¹

Ή NMR (CDCI3): δ 7,45-7,24 (m, 10H), 5,3 (ABq,

2H), 4,39 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,17 (m, 1H),

2,84 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,16 (d, 3H),

1,02 (d, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,93 (s, 9H),

0,24 (s, 3H), 0,19 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).

24. példa [2R-[2a(R* és C*),

3P(R *)]]-4-[l-[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-3-(ciklopentil-tio)-2-oxobutánsav-benzilészter

0,135 g 20. példa szerinti bromid 2 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában 0,026 ml ciklopentilmerkaptánt adunk. Az elegyhez 0,265 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldatot csepegtetünk. 15 perc elteltével a reakciót 10 tömeg% ecetsavval megállítjuk, és az elegyet dietil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10 tömeg% etil-acetát/hexáneleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,109 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk diasztereomer-elegy formájában.

IR 1746 cmΉ NMR (CDClj): δ 7,41 (m, 10H), 5,33 (2ABq, 4H),

4,14 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H),

3,50 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,81 (m, 1H),

2,77 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,26 (m, 1H),

2,12 (m, 1H), 2,0-1,3 (m, 18H), 1,12 (d, 3H),

1,08 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,95 (s, 9H),

0,88 (s, 9H), 0,84 (s, 9H).

25. példa [2S-[2v.(S*),

3$(S*)]]-4-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-3-(3-etoxi-3-oxo-propil-tio)-2oxo-pentánsav-benzilészter

A cím szerinti vegyületet a 22. példában leírt módon etil-3-merkapto-propionát alkalmazásával állítjuk elő.

’H NMR (CDCI3): diasztereomer-elegy δ 7,4 (m, 5H),

5,4-5,25 (m, 2H), 4,22-3,98 (m, 5H),

3,3-2,3 (m, 6H), 1,25 (m, 6H), 0,95 (s, 9H),

0,89 (s, 9H).

26. példa [2S-2a[S*(R*) és S*(S*),

3$(S*)]-4-[l-[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4οχο-2-azetidinil]-3-[[3,5-bisz[(4-nitro-benzil)-oxikarbonil]-pirazolidin-4-il]-tiol]-2-oxo-pentánsav(4-nitro-benzil)-észter

A cím szerinti vegyületet a 24. példában leírt módon a 19. példa szerinti bromid és 4-merkapto-pirazolidin3,5-dikarbonsav-bisz[(4-nitro-benzil)-észter] alkalmazásával állítjuk elő.

IR (Neat) 1738 cm-i

H NMR (CDC1₃): diasztereomer-elegy δ

8.35- 8,1 (m, 6H), 7,65-7,40 (m, 6H),

5,45-5,15 (m, 6H), 4,4-2,55 (m, 10H),

1.35- 0,85 (m, 24H).

27. példa [3S-[2(S*),

3a(S*)]]-4-[l ,[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-3-(2-benzoxazolil-tio)-2-oxopentánsav-(4-nitro-benzil)-észter A cím szerinti vegyületet a 24. példában leírt módon a 19. példa szerinti bromid és 2-merkapto-benzoxazol alkalmazásával állítjuk elő.

Ή NMR (CDC1₃): fő izomer: δ 8,05 (d, 2H),

7,42 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (m, 2H),

7,20 (m, 2H), 5,55 (d, 1H), 5,26 (s, 1H),

4,0 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,35 (m, 1H),

2,82 (m, 1H), 1,20 (m, 6H), 0,95 (s, 9H),

0,85 (s, 9H), 0,25-0 (4s, 3H).

28. példa [2S-[2a[$-R* vagy S*), c-S*J,

3a(S*)]]-4-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[!-[[([ l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-3-[(2-hidroxi-etil)-tiol-2-oxopentcmsav-(4-nitro-benzil)-észter A cím szerinti vegyületet a 22. példában leírt módon a 19. példa szerinti bromid és 2-merkapto-etanol alkalmazásával állítjuk elő.

Ή NMR (CDC1₃): diasztereomer-elegy δ 8,26 (d, 2H),

7,58 (d, 2H), 5,37 (q, 2H), 4,3-3,4 (m, 6H),

3,15-2,4 (m, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,17 (d, 3H),

0,93 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,18 (s, 6H),

0,08 (d, 6H).

29. példa [4R-[4 a, 5 β, όβ(Κ *)]]-6-[l-[[(l,l -dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil]-7-oxo-2-(benzil-oxikarbonil)-3-(benzil-tio)-4-metil-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én

0,129 g 22. példa szerinti a-ketoésztert 3 ml acetonitrilben oldunk és 0,21 ml trietilamintrisz(hidrofluorid)-dal elegyítjük. 1 óra elteltével a reakció megállításához az elegyet gyorsan kevertetett telített nátrium-hidrogén-karbonát/etil-acetát-elegybe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,102 g nyers N-H β-laktámot kapunk, amely a ciklizáláshoz további tisztítás nélkül felhasználható.

0,102 g nyers N-H β-laktámot 1,3 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk argon atmoszférában, és 0,7351 mol/1 koncentrációjú, metilén-kloridos titániumtetraklorid-oldattal kezeljük. Az elegyet 1 óra 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd gyorsan kevertetett telített nátrium-hidrogén-karbonát/etil-acetátelegyre öntjük. A szerves fázist egyszer vízzel és kétszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,056 g (55%) tiszta karbapenémet kapunk fehér kristály formájában, olvadáspont: 116-118 °C.

>H NMR (CDC1₃): δ 7,47-7,28 (m, 10H), 5,28 (ABq,

2H), 4,20 (m, 1H), 4,18-M,04 (m, 3H),

3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,23 (2d, 6H),

0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).

MS (FAB): 537 (M+)

30. példa [4R-[4a, 5β, 6β(7? *)]]-6-(1 -hidroxi-etil)-7-oxo-2(benzil-oxi-karbonil)-3-(fenil-tio)-4-metil-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én

0,0837 g 23. példa szerinti a-ketoésztert 0,6 ml acetonitrilben felveszünk, és 4 ml 10 tömeg% hidrofluorsav acetonitrilben felvett elegyéhez adjuk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet gyorsan kevertetett etil-acetát/telített nátrium-hidrogén-karbonát-elegyre öntjük. Az eredetileg zavaros oldat kitisztulásáig további telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 0,053 g nyersterméket kapunk halványsárga olaj formájában.

A nyersterméket 0,9 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk argon atmoszféra alatt, és 0,624 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, diklór-metános titánium-tetraklorid-oldattal elegyítjük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet gyorsan kevertetett etil-acetát/telített nátrium-hidrogén-karbonát-elegyre öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist kétszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers karbapeném-származékot szilikagélen 40 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,0143 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

>H NMR (CDC1₃): δ 7,6-7,25 (m, 10H), 5,34 (ABq,

2H), 4,25-4,1 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H),

3,06 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 0,96 (d, 3H).

31. példa [5R-[5a, 6a(R *)]]-6-(l -hidroxi-etil)-7-oxo-2(benzil-oxi-karbonil)-3-(ciklohexil-tio)-l-azabiciklo [3.2.0Jhept-2-én

A cím szerinti vegyületet a 24. példa szerinti aketoészterből a 30. példában leírt módon állítjuk elő.

H NMR (CDC1₃): δ 7,51-7,15 (m, 5H), 4,2 (m, 2H),

3,5-3,0 (m, 4H), 2,2-1,4 (m, 8H), 1,35 (d, 3H).

32. példa [4R-[4a,5$, 6 β (R *)]]-6-(l -hidroxi-etil)-7-oxo-2-(4mtro-benzil-oxi-karbonil)-3-(2-benzoxazolil-tio)-4metil-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én

A cím szerinti vegyületet a 27. példa szerinti aketoészterből a 30. példában leírt módon állítjuk elő.

IR (Neat) 1773 cm’H NMR (CDC1₃): δ 8,25 (d, 2H), 7,65 (d, 2H),

7.40 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,55-5,30 (ABq, 2H),

4,46 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),

3.40 (m, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,15 (d, 3H).

33. példa [4R-[4a,5$,6$(R)]]-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-2(benzil-oxi-karbonil)-3-[[3,5-bisz[(4-nitro-benzil)oxi-karboml]-pirazolidin-4-il]-tio]-4-metil-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én

A cím szerinti vegyületet a 26. példa szerinti aketoészterből a 30. példában leírt módon állítjuk elő.

IR (Neat) 3500, 1770 cm-’ ’H NMR (CDClj): δ 8,33-8,10 (m, 6H),

7,7-7,4 (m, 6H), 5,55-5,15 (m, 6H),

4,4-3,98 (m, 5H), 3,75-3,15 (m, 5H), 1,37 (d, 3H),

1,25 (m, 3H).

34. példa [4R[4a, 5β, 6β (R *)]]-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-2(4-mtro-benzil-oxi-karbonil)-3-[(2-hidroxi-etil)tiol]-4-metil-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én

A cím szerinti vegyületet a 28. példa szerinti aketoészterből a 30. példában leírt módon állítjuk elő.

’H NMR (CDCI3): δ 8,22 (d, 2H), 7,65 (d, 2H),

5,38 (q, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,84 (m, 1H),

3,29 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 1,38 (d, 3H),

1,24 (d, 3H).

35. példa [2R-[2a(R* és S*),

3$(R*)]]-4-[l-[(l,l -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4οχο-2-azetidinil]-3- (benzil-tio)-2-oxo-butánsav-(4nitro-benzil)-észter mg 36. példa szerinti epoxid, 0,05 ml benzilmerkaptán és 0,05 ml dietil-izopropilamin 1,0 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét 22 óra alatt szobahőmérsékleten argon atmoszférában kevertetjük. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:4 eleggyel eluálva izoláljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok és 300 MHz NMR spektroszkópiás vizsgálatok szerint a kapott két diasztereomer azonos a 13. szerinti termékkel.

36. példa [3S-[2(S*),

3a(S*)]]-4-[l-[l(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[!-[[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-2-klór-2,3-epoxi-butánsav-(4nitro-benzil)-észter

0,63 ml hexametil-foszfor-triamidot adunk kevertetés közben 1,39 g [2R-[2oc,3 β^*)]]-2-[ 1-(1,1-dimetiletil)-dímetí 1-szilíl]-3 - [ 1 -[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidinil]-acetaldehid (lásd 37 081 számú európai szabadalmi leírás) és 1,04 g pnitro-benzil-trilór-acetát 10 ml tetrahidrofuránban felvett és -78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához argon atmoszféra alatt. A reakcióelegyet 1,25 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót 0,20 ml ecetsav 1,0 ml tetrahidrofuránban felvett elegyével megállítjuk. A reakcióelegy feldolgozását a 38. példában leírt módon végezzük, a nyersterméket szilikagélen etil-acetát/hexán 1:4 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így a kívánt epoxidot kapjuk.

’H NMR (CDCI3): δ 8,24 (d, 2H), 7,55 (d, 2H),

5,35 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,68 (m, 1H),

3,42 (d, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,35 (d, 3H),

1,15 (d, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (s, 9H),

0,20-0 (4s, 3H).

37. példa [3S(S*)]-4-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[1-[[(1 .l-dimetil-etilj-dimetil-szililj-oxiJ-etilJMoxo^-azetidinilJ^-klör^-buténsav-benzil-észter A cím szerinti alkén-származékot a 42. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,40 (s, 5H), 7,07 (t, 1H),

5,30 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,70 (m, 1H),

2,95-2,80 (széles m, 2H), 2,55 (m, 1H),

1,17 (d, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,88 (s, 9H),

0,28-0(4s, 3H).

38. példa [3S-[3a(S*)]J-4-[l-[(l, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-2,2-diklór-3-hidroxi-butánsav-benzil-észter

1,2 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú lítium-hexametildiszilazid-oldatot csepegtetünk 219 mg benzil-diklóracetát és a 36. példában alkalmazott kiindulási aldehidszármazék 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához jeges hűtés közben. Az elegyet 1 órán keresztül hűtés közben kevertetjük, majd a reakciót 0,12 ml ecetsavval megállítjuk. Az elegyet 0,5 mol/1 kálium-dihidrogénfoszfát-oldatra öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal elkeverve a kiváló diklórhidroxi-vegyületet szűrjük.

’H NMR (CDCI3): δ 7,38 (s, 5H), 5,31 (d, 2H),

4,26 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,73 (m, 1H),

2,88 (d, 1H), 2,71 (t, 1H), 2,18 (m, 1H),

1,79 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 0,95 (s, 9H),

0,88 (s, 9H), 0,23-0 (4s, 3H).

39. példa [3S-[3a(S*)]]-4-[l-[(l, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-3-[l-[[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-2-klór-2,3-epoxi-butánsavbenzil-észter

A 38. példa szerinti, az ecetsavas kezelés nélkül nyert lúgos szűrletet szárazra pároljuk, és szilikagélen etil-acetát/hexán 1:4 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így a kívánt epoxidot kapjuk.

>H NMR (CDC1₃): δ 7,32 (s, 5H), 5,19 (d, 2H),

4,07 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,40 (m, 1H),

2,88 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (m, 1H),

1,08 (d, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,80 (s, 9H),

0,2-0 (4s, 3H).

40. példa [3S-[3a(S*)]]-4-[l-[(l, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-3 -[1 -[[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-2-klór-2,3-epoxi-butánsavbenzil-észter

0,60 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános kálium-hexametil-diszilazid-oldatot adunk 302 mg 38. példa szerinti hidroxi-diklór-vegyület 2,5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához argon atmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és a 38. példában leírt módon feldolgozzuk. A termék 300 MHz NMR spektroszkópiás vizsgálat szerint azonos a 39. példa szerinti vegyülettel.

41. példa [3S-[3a(S*)]]-4-[l-[(1, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-2-klór-2,3-epoxi-butánsavbenzil-észter

A 37. példában leírt alkén-származékot M. Ashwell és munkatársai módszerével [Tetrahedron, 21, 7429 (1990)] epoxiddá alakítjuk. A kapott termék 300 MHz NMR spektroszkópiás vizsgálat szerint azonos a 39. példa szerinti vegyülettel.

42. példa [3S-[2(S*),

3a(S*)]]-4-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-2,2-klór-3-hidroxi-pentémsavbenzil-észter

545 mg 17. példában alkalmazott aldehid és 414 mg benzil-triklór-acetát 4 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát argon atmoszférában 266 mg cink és 0,38 ml 1,8 mol/1 dietil-alumínium-klorid 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához adagoljuk 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül hidegen kevertetjük, majd etil-acetátot és 0,30 ml piridint adunk hozzá. Az elegyet 1,0 n sósavval, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen 15 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 412 mg hidroxi-diklór-vegyületet kapunk.

>H NMR (CDC1₃): δ 7,38 (s, 5H), 5,31 (d, 2H),

4,59-4,56 (dd, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,47 (m, 1H),

3,34 (dd, 1H), 2,93 (d, OH), 2,57 (m, 1H),

1,27 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,97 (s, 9H),

0,87 (s, 9H), 0,26-0 (4s, 3H).

A D₂O csere után a d 2,93 duplett és a 4,59—4,56 csúcs széles szingletté alakul.

43. példa [2S-[2alfa,4alfa[R*(vagy S*)[1S* 1[2R*

3R*-3(S*)]J]J]-2-[(dimetil-amino)-karbonil]-4-[[l[l-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[l-[[(1,1dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-oxo-2azetidinil]-etil]-3-[(4-nitro-benzil)-oxi]-2,3dioxopropil]-tio]-l -pírról idin-karbonsav-(4-nitrobenzil)-észter és 2S-[2alfa,4alfa[S*(vagy R *)[1S*,

1[2R*, 3R*-3(S*)]]]]]-2-[(dimetil-amino)karbonil]-4-[[l-[l-[l-[(I,l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-etil]-3-[(4-nitro-benzil)oxi]-2,3-dioxopropil]-tio]-l-pirrolidin-karbonsav(4-nitro-benzil)-észter

1,584 g 19. példa szerinti vegyület 1,5 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 0,39 ml trietil-aminnal, majd 1,000 g (3S-cisz)-2-[(dimetil-amino)-karbonil]-4merkapto-1 -pirrolidin-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter [M. Sunagana és munkatársai: J. Antibiotica, XLIII, 519-532 (1990)] 5,5 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyével elegyítjük, majd 30 perc elteltével szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen 70-80 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatografáljuk. A két izomer fehér szilárd anyag formájában válik le.

Mellék izomer: 301 mg, fő izomer (kevésbé poláros); 576 mg, izomerelegy; 735 mg, össz-kitermelés: 1,612 g (72,4%).

Fő izomer;

IR(KBr) 1660 cnr¹,11718 cm^-1, 1740 cm¹

Elemanalízis a C₄₄H₆₅N₅O₁₂Si₂S összegképlet alapján:

számított: C 55,97% H 6,94% N 7,42% Si 5,95%

S 3,40%, talált: C 55,63% H 6,95% N7,15% Si 5,71%

S 3,32%.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (m, 4H), 7,52 (m, 4H),

5,24 (m, 4H), 4,61 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 8H), 2,55 (m, 2H), 1,81 (m, 1H),

1,16 (m, 6H), 0,91 (m, 18H), 0,24 (m, 6H),

0,07 (m, 6H).

44. példa [2S-[2alfa,4alfa[R*(vagy S*)[IS* 1[2R*

3R*-3(S*)]]]]]-2-[(dimetil-amino)-karbonilJ-4-[[l[l-[3-[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-etil]-3-[(4-nitro-benzil)oxi]-2,3-dioxopropil]-tio]-l-pirrolidin-karbonsav(4-nitro-benzil)-észter

A cím szerinti vegyület előállításához 444 mg 43. példa szerinti [2S-[2alfa,4alfa[R*(vagy S*)[1S*, 1[2R*, 3R*-3(S*)]]]]]-2-[(dimetil-amino)-karbonil]-4-[[l-[l[ 1 -[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[ 1 -[[(1,1 -dimetiletil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidinil]-etil]-3[(4-nitro-benzil)-oxi]-2,3-dioxopropil]-tio]-l-pirrolidinkarbonsav-(4-nitro-benzil)-észter 7,5 ml acetonitrilben felvett oldatát 29 csepp trietil-amin-trisz(hidrofluorid)dal elegyítjük szobahőmérsékleten kevertetés közben 30 perc alatt. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 390 mg (100%) terméket kapunk halványsárga olaj formájában.

’H NMR (CDClj): δ 8,25 (m, 4H), 7,50 (m, 4H),

5,95 (d, 1H), 5,15 (m, 4H), 4,65 (m, 1H),

4,10 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,0 (m, 8H),

2,5 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,1 (m, 6H),

0,82 (m, 9H), 0,05 (m, 6H).

45. példa [4R-[3(3S*, 5S*), alfa, 4béta(R *)]]-6-[l ·[[(l, 1 -dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil]-7-oxo-2-[[(4-mtro-benzil)-oxi]karbonil]-3-[[5-[(dimetil-amino)-karbonil]-l-[[(4nitro-benzil)-oxi]-karbonil]-pirrolidm-3-il]-tio]-4metil-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én

3,12 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú, diklór-metános titánium-tetrakloridot adunk 1,5 ml száraz tetrahidrofuránhoz argon atmoszférában szobahőmérsékleten. Az elegyhez 0,392 g [2S-[2alfa,4alfa[R*(vagy S*)[1S*, [2R*, 3R*-3(S*)]]]]]-2-[(dimetil-amino)-karbonil]4-[[ 1 -[1 - [3 - [ 1 -[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil]-4-oxo-2-azetidinil]-etil]-3-[(4-nitro-benzil)-oxi]2,3-dioxopropil]-tio]-l-pirrolidin-karbonsav-(4-nitrobenzil)-észter 2,5 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez adagoljuk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers karbapeném-származékot szilikagélen 80 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,2965 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.

Elemanalízis a C₃₈H₄gN₅0i ^iS összegképlet alapján: számított: C 56,21% H 5,08% N 8,63% Si 3,46%

S 3,95%, talált: C 55,66% H6,02% N 8,03% Si 3,21%

S 3,87%.

IR(Neat) 1685 cm-', 1711 cm-’, 1772 cm-’ ’H NMR (CDClj): δ 8,22 (m, 4H), 7,54 (m, 4H),

5,26 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 4,20 (m, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,02 (4S, 6H), 2,72 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,25 (m, 6H), 0,87 (S, 9H), 0,07 (m, 6H).

46. példa [4R-[3(3S*, 5S*), alfa,5béta(R*)]]-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-2-[[(4nitro-benzil)-oxi]-karbonil]-3-[[5-[(dimetil-amino)karbonil]-l-[[(4-nitro-benzil)-oxi]-karbonil]pirrolidin-3-il]-tio]-4-metil-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én

276 mg 45. példa szerinti vegyületet 6,2 ml száraz tetrahidrofuránban 0,29 ml jégecettel, majd 1,7 ml mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal elegyítjük, és 19 órán keresztül argon atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, egyszer telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, kétszer sóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen etil-acetáttal, majd 10 tömeg% metanol/etil-acetát-eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk, így 100 mg (42%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

’H NMR (CDClj): Ö 8,22 (m, 4H), 7,55 (m, 4H),

5,29 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 4,16 (m, 3H),

3,50 (m, 4H), 3,02 (4S, 6H), 2,68 (m, 1H),

1,97 (m, 1H), 1,37 (d, 3H), 1,27 (dd, 4H).

MS (FAB) 698 (M+H)

47. példa [2R-[2a(E),

3$(R*)]]-3-[l-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3[l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4oxo-2-azetidinil]-l-(dimetoxi-foszfinil)-l-propén 0,038 g nátrium-hidrid-szuszpenzió 2,2 ml száraz benzolban argon atmoszféra alatt felvett elegyéhez tetrametil-metilén-difoszfonát 2,2 ml száraz benzolban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd 10 g [2R-[2oc,3P-(R*)]]-3-[l[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-oxo-1 (trietil-szilil)-2-azetidinil-acetaldehid (37 081 számú európai szabadalmi leírás) 2,2 ml száraz benzolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót vízzel megállítjuk és az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 0,549 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk viaszos halványsárga kristály formájában.

’H NMR (CDClj): δ 6,75-6,55 (m, 1H),

5,8-5,6 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,7 (s, 3H),

3,65 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,38 (m, 1H),

1,09 (d, 3H).

48. példa [2R-[2a,3$(R*)]]-2-[2-(dimetoxi-foszfinil)-l -[[1 [(1 ,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[l-[[(l ,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidiml]metil]-etil]-í,3-ditiolán-2-karbonsav-benzil-észter

2,15 g 2-(benzil-oxi-karbonil)-l,3-ditiolánt 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és argon atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 8,96 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot csepegtetünk. 15 percen keresztül kevertetjük, majd 47. példa szerinti vinilfoszfonát 11 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk -78 °C hőmérsékletről -25 °C hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót 10 tömeg% ecetsavval megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szüljük. A nyersterméket szilikagélen 50 tömeg% etil-acetát/hexán-eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így

1,58 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk közel színtelen olaj formájában.

’H NMR (CDClj): δ 7,35 (m, 5H), 5,2 (ABq, 2H),

4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (2d, 6H), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,05 (br s, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,2 (m, 1H),

2,0-1,6 (m, 3H), 1,07 (d, 3H).

49. példa [2R-[2a,3^(R *)]j-4-[1-[(1, l-dimetoxi-etil)-dimetilszilil]-3-[1-[[(1,I-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxijetil]-4-oxo-2-azetidinil]-3[(dimetoxi-foszfinil)metilj-2-oxo-butánsav-benzil-észter ml 30 tömeg% víz/aceton-elegyhez 1,67 g Nbróm-szukcinimidet adunk és -15 °C hőmérsékletre hűtjük. 0,859 g 48. példa szerinti ditiolán-vegyület 14 ml acetonban felvett elegyét csepegtetjük hozzá 9-10 perc alatt. A reakcióelegyet 30 perc alatt hagyjuk -5 °C hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót 10 tömeg% nátrium-tioszulfát-oldattal megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist egyszer 1 mol/1 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 50 tömeg% hexán/etil-acetát-eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,504 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, amely lehűtve fehér kristályokká alakul.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,35 (m, 5H), 5,3 (s, 2H),

4,15 (m, 1H), 3,65-3,4 (2d, m, 8H), 2,8 (m, 1H),

2,4-2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,15 (d, 3H).

50. példa [5R-[5a, 6a(R *)]]-6-[l-[[(l, l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil]-7-oxo-2-(benzil-oxi-karbonil)-3[(dimetoxi-foszfinil)-metilj- l-azabiciklo[3.2 .jhept2-én

0,493 g 49. példa szerinti a-ketoésztert 12 ml acetonitrilben 0,650 ml trietilamin-trihidro-fluoriddal elegyítünk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet gyorsan kevert etil-acetát és telített vizes nátrium-hidra gén-karbonát-elegyére öntjük. A szerves fázist egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 0,406 g nyers monodeszililezett köztiterméket kapunk.

A nyersterméket 5,4 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk argon atmoszféra alatt, és 3 ml 1 mol/1 koncentrációjú, metilén-kloridos titánium-tetraklorid-oldattal elegyítjük csepegtetve. 10 perc elteltével a reakcióelegyet gyorsan kevert etil-acetát/telített nátrium-hidrogén-karbonát-elegyre öntjük. A szerves fázist egyszer vízzel, egyszer sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket (0,389 g) szilikagélen etil-acetáttal eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,218 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR(cm-i) 1780

Ή NMR (CDCI3): δ 7,42-7,23 (m, 5H), 5,23 (br s, 2H), 4,22-4,05 (m, 2H), 3,7 (2d, 6H),

3,5-2,9 (m, 5H), 1,2 (d, 3H), 0,8 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben

   R¹ jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos (triszubszitutált szilil-oxi)-alkílcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R³ jelentése benzil-tio-csoport, fenil-tio-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-tio-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-tio-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos 2-(dialkil-amino-karbonil)-l-(pnitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidinil-tio-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkoxi-PO-CH₂csoport, benzoxazolil-tio-csoport vagy 3,5-bisz[(4nitro-benzil-oxi)-karbonil]-pirazolidin-4-il-tiocsoport,

   R⁵ jelentése fenil-1-4 szénatomos alkil-csoport vagy (nitro-fenil)-l—4 szénatomos alkil-csoport, vagy alkálifém-ion, azzal jellemezve, hogy (a) egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a tárgyi körben megadott,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy az amid nitrogén védelmére szolgáló megfelelő eltávolítható védőcsoport,

   X jelentése oxigénatom, kénatom, -NR⁶- általános képletű csoport, ahol

   R⁶ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   -NR⁷- általános képletű csoport, ahol R⁷ jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy egy szililoxicsoport, vagy =N-NR⁸R⁹ általános képletű csoport, ahol

   R⁸ és R⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport -CO₂R⁵ általános képletű csoport, ahol

   R⁵ jelentése a fenti, vagy

   R⁸ és R⁹ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5vagy 6-tagú ciklikus csoportot képez, savval reagáltatunk, vagy (b) 1) egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben

   R¹, R² és R⁴ jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

   R⁵ jelentése a fenti,

   R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy fém kation, előnyösen lítium, nátrium vagy kálium kation,

   HU214 819 Β

   R¹¹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,

   R¹² jelentése szubsztituált szililcsoport, acilcsoport vagy aralkil-karbonil-csoport, amelynek során egy (VII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁴, R⁵ és R¹² jelentése a fenti, majd
2. 2) az 1) lépésben kapott vegyület hidroxilcsoportját védőcsoporttá, előnyösen tozilcsoporttá alakítjuk, amelynek során egy (XXVII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁴, R⁵ jelentése és n értéke a fenti, és T jelentése hidroxil-védőcsoport, majd

   3) a 2) lépésben kapott vegyületet hidrolizáljuk, amelynek során egy (XXVIII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁴, R⁵ és T jelentése a fenti, majd

   4) a 3) lépésben kapott vegyületet egy R³-H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben

   R³ jelentése a fenti, amelynek során egy (III) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R^l, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, majd

   5) a 4) lépésben kapott vegyületet savval reagáltatjuk, melynek során (I) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, majd kívánt esetben bármely fenti eljárással előállított

   i) (I) általános képletű vegyületben az R¹ jelentésében előforduló szilil-oxi-csoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk és/vagy ii) az (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.

   HU214 819B Int. Cl.⁶: C 07 D 477/20

   HU 214 819 Β Int. Cl.⁶: C 07 D 477/20

   CO₂H ( _A )

   HU 214 819 Β Int. Cl.⁶: C 07 D 477/20 , i I ireakciovazlat

   HU214819B Int. Cl.⁶: C 07 D 477/20 iii; reakcióvázlat t-Bu

   HU214819B Int. Cl.⁶: C 07 D 477/20

   2) az 1) lépésben kapott vegyületet egy XIX általános képletű lítium-adduktummal reagáltatjuk, a képletben

   R⁵ jelentése a fenti, amelynek során egy (XX) általános képletű 1,4-addíciós termék keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁴, R⁵, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése a fenti, majd

   3) a 2) lépésben kapott vegyületet savval reagáltatjuk, amelynek során egy (XXI) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁵, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése a fenti, majd

   4) a 3) lépésben kapott vegyületet hidrolizáljuk, amelynek során egy (XXII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁵, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése a fenti, majd

   5) a 4) lépésben kapott vegyületet savval reagáltatjuk, melynek során egy (XXIII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁵, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése a fenti, vagy

   e) 1) egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben

   R¹, R² és R⁴ jelentése a fenti, egy (XXV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

   R⁵ jelentése a fenti és n értéke 1,2, amelynek során egy (XXVI) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁴, R⁵ jelentése és n értéke 1,2 a fenti, majd

   2) az 1) lépésben kapott vegyületet bázissal reagáltatjuk, amelynek során egy (XIV) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, majd

   3) a 2) lépésben kapott vegyületet egy R³-H általános képletű reagenssel reagáltatjuk, a képletben

   R³ jelentése a fenti, amelynek során egy (IX) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, majd

   4) a 3) lépésben kapott vegyületet savval reagáltatjuk, amelynek során (I) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a fenti, vagy (d) 1) egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben

   Rl, R², és R⁴ jelentése a fenti, egy (XVI) vagy (XVII) általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatunk, a képletben R'¹ jelentése a fenti,

   R¹⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy alkilrészeiben 1—4 szénatomos dialkoxi-PO-csoport,

   R¹⁷ jelentése hidrogénatom, amelynek során egy (XVIII) általános képletű olefinadduktum keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁴, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése a fenti, majd

   2) az 1) lépésben kapott vegyületet megfelelő halogénforrással reagáltatjuk, amelynek során egy (VIII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, majd

   3) a 2) lépésben kapott vegyületet egy R³-H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben

   R³ jelentése a fenti, amelynek során egy (IX) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R>, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, majd

   4) a 3) lépésben kapott vegyületet savval reagáltatjuk, amelynek során egy (X) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a fenti, majd

   5) a 4) lépésben kapott vegyületet savval reagáltatjuk, amelynek során (I) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a fenti, vagy (c) 1) egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben

   R¹, R² és R⁴ jelentése a fenti,

   C1₃CO₂R⁵ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

   R⁵ jelentése a fenti, amelynek során egy (XIII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben

   R¹, R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, majd
3. 3.lépés

   R?-H bázis