EA012909B1 - Гидроксаматы как ингибиторы гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Гидроксаматы как ингибиторы гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA012909B1
EA012909B1 EA200701970A EA200701970A EA012909B1 EA 012909 B1 EA012909 B1 EA 012909B1 EA 200701970 A EA200701970 A EA 200701970A EA 200701970 A EA200701970 A EA 200701970A EA 012909 B1 EA012909 B1 EA 012909B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidin
hydroxycarbamoylpropyl
carboxylic acid
benzyl
piperidine
Prior art date
Application number
EA200701970A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701970A1 (ru
Inventor
Кристина Росси
Марина Порчеллони
Пьеро Д'Андреа
Даниэла Фаттори
Елена Марастони
Original Assignee
Менарини Интернэшнл Оперейшнз Люксембург С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Менарини Интернэшнл Оперейшнз Люксембург С.А. filed Critical Менарини Интернэшнл Оперейшнз Люксембург С.А.
Publication of EA200701970A1 publication Critical patent/EA200701970A1/ru
Publication of EA012909B1 publication Critical patent/EA012909B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Описаны соединения структурной формулы I, обладающие активностью ингибиторов гистондеацетилаз (HDAC). В химическом отношении соединения характеризуются наличием гидроксамовой кислоты, цинка в качестве хелатора и ароматического ядра, соединенного линкером, в котором присутствует бициклическая ароматическая система или кольцо пиперидина.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается соединений-ингибиторов гистондеацетилазы, отличающихся наличием гидроксамовой группы, способов их получения и применения их для получения фармацевтических форм, предназначенных для лечения тех патологий, в которых важную роль играет механизм генной регуляции.
В частности, настоящее изобретение касается соединений общей формулы I
где ν = 0, 1, 2;
В означает химическую связь или выбран из группы -О-, -ΝΒ5, -СО-, -ΝΚ5-ΟΘ-, -О-СО-, -8О2-, -ΝΒ58О2-, либо означает одну из следующих структур:
в которой η = 0, 1, 2, а В5 означает Н или С1-3-алкил;
В1 означает Н или выбран из группы: С1-3-алкил, С1-3-ацил либо ацил от одной из следующих кислот: бензойной, фенилуксусной, бензотиофенкарбоновой, индолкарбоновой.
В2 означает Н или С1-3-алкил;
либо В1 и В2 вместе с атомом азота представляют собой 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина;
В3 означает Н или выбран из группы: С1-6-алкил, С1-6-алкилен-^, где выбрано из -ОВ5, -8В5, -СОМВ7В8, -ΝΒ7Β8, -ОСОВ6, -№К5СОК6, гуанидина, а В7 и В8 независимо означают Н или С1-3-алкил, либо В7 и В8 вместе с атомом азота представляют собой 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, и В6 выбран из группы: водород, С1-3-алкил, Аг1, где Аг1 означает ароматическую группу, выбранную из фенила, нафтила, пиридина, хинолина, индола, бензофурана, бензотиофена, и необязательно может быть замещен (вплоть до трех) группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОВ9, 8В9, ΝΒ9Β10, Ν(Β9)Β(')Β10, NО2, СП В, С1, Вг, -СВ3, СООВ9, СОМВ9В10, С112ΝΒ9Β10, НВ9)8О2В10, СН2ОВ9, 8ОН, СН28О3Н, где В9 означает группу, выбранную из Н, С1-3-алкила, -(СН^-ΝΒ^Βπ, пирролидина, а В10 и В11 независимо означают группу, выбранную из Н и С1-3-алкила, д может принимать значения 2 или 3;
В4 означают группу, выбранную из Н и С1-3 алкила;
либо В4 и В3 вместе с атомом азота представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидина и пиперидина;
Ь1 означает группу, присоединенную к любому из атомов углерода в гетероциклическом кольце и выбранную из группы: алкилиден типа -(СН2)т-, необязательно замещенный по каждому атому С одной или двумя метальными группами, причем т может принимать значения 1, 2, 3, 4, 5, либо алкен, выбранный из -(СН2)е-СН=СН-(СН2)г, -(СН2)д-СН=СН-(СН2)ь-СН=СН-(СН2)!-, необязательно замещенный по каждому атому С одной или двумя метальными группами, причем е, ί, д, В и 1 независимо могут принимать значения 0, 1, 2, 3 или 4;
В-2 означает химическую связь или группу, выбранную из: -(СН2)р-, -(СН2)р-СН=СН-, -(СН2)р-Т(СН2)2-, -(СНз)р-СО-, -(СН2)р-СН=СН-СО-, -СО-Т-(СН2)2-, -(СНз)р-Т-СО-, причем каждая группа необязательно замещена по атомам С одной или двумя метальными группами, при этом р и ζ независимо могут принимать значения 0, 1, 2, 3 или 4, а Т выбран из -О-, -8-, -ΝΒ5-;
Аг означает группу, происходящую из следующих ароматических систем: фенил, пиридил, фурил, пиримидил, пиразил, пиперазил, триазолил, тетразолил, бифенил, имидазолил, нафтил, хинолин, изохинолин, дифенилметил, бензофурил, дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, оксазолилфенил, тиодиазолилфенил, пиридилфенил, пиразолилфенил, тиазолилфенил, фурилфенил, тиенилфенил, бензилоксифенил, тетразолилфенил, фенилоксазолил, фенилпиразолил, фенилтиазолил, фенилтиадиазолил, фенилизотиазолил, фенилоксадиазолил, фенилизоксазолил, фенилимидазолил, фенилтриазолил, фенилфурил, фенилтиофенил, фенилпирролил, фенилпирролидил, инданил, флуоренил, бензопиранил, дигидробензопиранил, бензодиоксолил, феноксифенил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, причем каждая группа необязательно может быть замещена вплоть до тремя группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОВ9, 8В9, ΝΒ9Β10, Ν(Β9)Β(')Β10, NО2, СИ В, С1, Вг, -СВ3, -8СВ3, СООВ9, СО№9В10, -(^)ς-ΝΒ9Β10, НВ^ОзВю, СН2ОВ9, 8ОН, СН28О3Н, где В9 означает группу, выбранную из Н, С1-4-алкила, -(СН^-ΝΒ^Βπ, пирролидина, а В10 и В11 независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, д может принимать значения 1, 2 или 3; либо Аг-Ь2-В совместно могут быть выбраны
- 1 012909 из группы, состоящей из
где группа К12 представляет собой Н, С1-3-алкил или С1-3-ацил;
Лг2 означает ароматическую группу, выбранную из бензила или ацила, происходящего из бензойной, фенилуксусной или бензотиофенкарбоновой кислоты;
причем ароматическая часть может быть замещена (вплоть до трех) группами, выбранными независимо из С1-з-алкила, ОК9, 8К9, ΝΚ9Κ10, МКЭСОКю, ΝΟ2, СХ, Р, С1, Вг, -СР3, -8СЕ3, СООК9, СО^Кщ, -(СН2)д-МКсК10, Х(К9)8О2К10, СН2ОК9, 8ОН, СН28О3Н, где К9 означает группу, выбранную из Н, С1-4алкила, -(СН2)д-КК10Кп, пирролидина, а К10 и К11 независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, ς может принимать значения 1, 2 или 3.
Исключенными из настоящего изобретения следует считать продукты, у которых В выбран из -ΝΚ5СО- или -КК5-8О2- и в то же время Ь2 выбран из -(СН2)р-СО- или -(СН2)Р-СН=СН-СО-.
В настоящее изобретение также входят соответствующие пролекарственные формы общей формулы III и IV:
(III) (IV) где Ь означает
при этом Аг, Ь2, В, ν и Ь1 определены выше, Кх может означать Ас, СОЕ1, СО-пРг, СО-ϊΡγ, СО-1Ви, бензоил, рХО2-бензоил, СН3, Е1, пРг, 1Рг, 1Ви, бензил, тетрагидропиранил, а Ку и Κζ независимо означают Н или С1-3-алкил.
В настоящее изобретение также входят все возможные оптические изомеры, как-то энантиомеры и/или диастереоизомеры, возникающие вследствие возможного присутствия хиральных центров в соединениях общей формулы I, а также их возможные смеси, как рацемические, так и в разных пропорциях, и их соли неорганических и органических кислот.
Уровень техники
Гистондеацетилаза, как известно, играет важную роль в механизме, регулирующем экспрессию генов. Ингибиторы гистондеацетилазы (НОАС) вызывают гиперацетилирование гистонов с последующим изменением самой экспрессии генов. Следовательно, такие ингибиторы полезны как средства для терапии или профилактики патологических состояний, вызванных нарушением экспрессии генов, как-то воспалительных заболеваний, диабета, осложнений диабета, гомозиготной талассемии, фиброза, цирроза, острой промиелоцитарной лейкемии (АРЕ), отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний, протозойных инфекций, опухолей и др.
Фермент гистондеацетилаза уже хорошо изучен и, при исследовании различных классов ингибиторов методами рентгенографии и 8АК, были установлены структурные характеристики, которыми должен обладать потенциальный ингибитор; в частности, это: а) домен, способный связывать металл (а именно Ζη), Ь) линкер, способный занимать канал фермента, и с) домен поверхностного узнавания, который взаимодействует со структурами, находящимися на кромке активного центра фермента (I. Меб. Сйеш. 2003, 46(24), 5097-5116).
За последние несколько лет появилось много примеров ингибиторов I ЮАС с вышеприведенными структурными характеристиками.
- 2 012909
Например, соединения, в которых присутствуют Ν-гидроксиамид и линейный линкер, описаны в Вюогдашс & Медюша1 СНет. ЬеВегз (2002), 12, 2919-2923; I Мед СНет (2002) 45(13), 2877-2885; I Мед СНет (2002) 45(4), 753-757; Вюогдатс & Медюта1 СНет. Ьейегз (2004), 14, 449-453. В других публикациях отмечены гидроксамовые кислоты, у которых линкер не является линейным; в Вюогдашс & Мед1С1па1 СНет. Ьейегз (2001), 11, 2847-2890 линкер представлен фенилэтилом или стирилом, в Вюогдашс & Мед1С1па1 СНет. Ьейегз (2002), 12, 1347-1349 линкер представлен фенилом или циклогексилом, а в соединениях, описанных в Ж') 2004/013130, присутствует линкер, состоящий из тиофена.
Другие авторы показали возможность замещения гидроксамовой кислоты другими группами, способными связывать металл из активного центра фермента, к примеру, амидами (I Мед СНет (2003) 46, 820-830; или в ЕР 847992) либо электрофильными кетонами. В Ж') 2004/069133 описаны соединения, у которых, в соответствии с вышеприведенной схемой, металлосвязывающая группа представлена фенилендиаминамидом, а линкер представлен гетероциклом, выбранным из индола, бензотиофена или бензофурана.
В Ж') 2005/040101 (чтобы избежать возможного формального совпадения между заявленными соединениями и общей формулой, приведенной в этом документе, в п.1 настоящей формулы была вставлена соответствующая оговорка) также заявлены гидроксаматы, содержащие группы карбамоилпиперидина или что-то подобное в общем смысле.
Несмотря на всё то, что уже известно по этой тематике, всё еще существует большая потребность в выявлении новых ингибиторов НОАС, что даст возможность получить новые лекарства для лечения многих патологий, которые потенциально излечимы по этому механизму действия.
Осуществление изобретения
Целью настоящего изобретения является получение новых ингибиторов НОАС общей формулы I, полезных в качестве лекарств, и фармацевтических композиций, содержащих их в качестве активных ингредиентов, для лечения или профилактики таких патологий, как воспалительные заболевания, диабет, осложнения диабета, гомозиготная талассемия, фиброз, цирроз, острая промиелоцитарная лейкемия (АРЬ), отторжение трансплантатов, аутоиммунные заболевания, протозойные инфекции, опухоли и др.
Настоящим изобретением предусмотрены соединения общей формулы I, как описано выше.
Группу предпочтительных соединений настоящего изобретения составляют соединения общей формулы II:
(II) где ν=1;
В означает химическую связь или выбран из группы -СО-, -\В5-СО-, -О-СО-, -8О2-, -ΝΒ5-8Θ2-, либо означает одну из следующих структур:
в которой п = 0, 1, 2, а В5 означает Н или С1-3-алкил;
В! означает Н или выбран из группы: С1-3-алкил, С1-3-ацил либо ацил от одной из следующих кислот: бензойной, фенилуксусной, бензотиофенкарбоновой, индолкарбоновой.
В2 означает Н или С1-3-алкил;
либо В! и В2 вместе с атомом азота представляют собой 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина;
В3 означает Н или выбран из группы: -С1-6-алкил, -С]-6-алктлен-А, где выбрано из -ОВ5, -8В5, -СО\В-И8, -\В7В8, -ОСОВ6, -\В5СОВб, гуанидина, а В7 и В8 независимо означают Н или С1-3-алкил, либо В7 и В8 вместе с атомом азота представляют собой 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, и В6 выбран из группы: водород, С1-3-алкил, Аг1, где Аг1 означает ароматическую группу, выбранную из фенила, нафтила, пиридина, хинолина, индола, бензофурана, бензотиофена, и необязательно может быть замещен (вплоть до трех) группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОВ9, 8В9, \В9В10, \(В9)СОВ10, \О2, С\ Е, С1, Вг, -СЕ3, СООВ9, СО\В9В10, С\2\В9В10, \(В9)8О2В10, СН2ОВ9, 8ОН, СН28О3Н, где В9 означает группу, выбранную из Н, С1-3-алкила, -(СН2)Ч-\В10ВЬ пирролидина, а В10 и В11 независимо означают группу, выбранную из Н и С13-алкила, ς может принимать значения 2 или 3;
Вд означают Н или С1-3-алкил;
либо В4 и В3 вместе с атомом азота представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидина и пиперидина;
Ь1 выбран из группы: алкилиден типа -(СН2)т-, необязательно замещенный по каждому атому С од
- 3 012909 ной или двумя метальными группами, причем т может принимать значения 1, 2, 3;
Ь2 означает химическую связь или группу, выбранную из: -(СН2)Р-, -(СН2)Р-СН=СН-, -(СН2)Р-Т(СН2)г-, -(СН2)р-СО-, -(СН2)р-СН=СН-СО-, -СО-Т-(СН2)г-, -(СВДр-Т-СО-, причем каждая группа необязательно замещена по атомам С одной или двумя метильными группами, при этом р и ζ независимо могут принимать значения 0, 1, 2, 3 или 4, а Т выбран из -О-, -8-, -ЫК5-;
Аг означает группу, происходящую из следующих ароматических систем: фенил, пиридил, фурил, пиримидил, пиразил, пиперазил, триазолил, тетразолил, бифенил, имидазолил, нафтил, хинолин, изохинолин, дифенилметил, бензофурил, дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, оксазолилфенил, тиодиазолилфенил, пиридилфенил, пиразолилфенил, тиазолилфенил, фурилфенил, тиенилфенил, бензилоксифенил, тетразолилфенил, фенилоксазолил, фенилпиразолил, фенилтиазолил, фенилтиадиазолил, фенилизотиазолил, фенилоксадиазолил, фенилизоксазолил, фенилимидазолил, фенилтриазолил, фенилфурил, фенилтиофенил, фенилпирролил, фенилпирролидил, инданил, флуоренил, бензопиранил, дигидробензопиранил, бензодиоксолил, феноксифенил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, причем каждая группа необязательно может быть замещена вплоть до тремя группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОК9, 8К9, ЫК9К10, Ы(К9)СОК10, ЫО2, СЫ, Г, С1, Вг, -СР3, -8СР3, СООК9, СОЫКцуКдо, -(СНДц-ЫК^К-ю, Ы(К.9)8О2К40, СН2ОК9, 8ОН, СН28О3Н, где К9 означает группу, выбранную из Н, С1-4-алкила, -(Сн2)д-ЫК10К1, пирролидина, а К10 и К11 независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, ς может принимать значения 1, 2 или 3;
либо Аг-Ь2-В совместно могут быть выбраны из группы, состоящей из
где группа К12 представляет собой Н, С1-3-алкил или С1-3-ацил;
Аг2 означает ароматическую группу, выбранную из бензила или ацила, происходящего из бензойной, фенилуксусной или бензотиофенкарбоновой кислоты;
причем ароматическая часть может быть замещена (вплоть до трех) группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОК9, 8К9, ЫК9К10, Ы(К9)СОК10, ЫО2, СЫ, Г, С1, Вг, -СГ3, -8СГ3, сОоК9, СОЫК9К10, -(СН2)д-ЫК9К10, Ы(К9)8О2К10, СН2ОК9, 8ОН, СН28О3Н, где К9 означает группу, выбранную из Н, С1-4алкила, -(СН2)д-ЫК10К11, пирролидина, а К10 и К11 независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, ς может принимать значения 1, 2 или 3.
Исключенными из настоящего изобретения следует считать продукты, у которых В выбран из -ЫК5СО- или -ЫК5-8О2- и в то же время Ь2 выбран из -(СН2)р-СО- или -(СН2)Р-СН=СН-СО-.
В настоящее изобретение также входят соответствующие пролекарственные формы общей формулы III и IV:
где Ь означает
при этом Аг, Ь2, В, ν и Ь1 определены выше, Кх может означать Ас, СОЕ1, СО-пРг, СО-ϊΡγ, СО-1Ви, бензоил, рЫО2-бензоил, СН3, ΕΙ, пРг, ϊΡγ, 1Ви, бензил, тетрагидропиранил, а Ку и Κζ независимо означают Н или С1-3-алкил.
В настоящее изобретение также входят все возможные оптические изомеры, как-то энантиомеры и/или диастереоизомеры, возникающие вследствие возможного присутствия хиральных центров в соединениях общей формулы I, а также их возможные смеси, как рацемические, так и в разных пропорциях, и их соли от неорганических и органических кислот.
Группу особенно предпочтительных соединений настоящего изобретения составляют соединения общей формулы II, где ν=1;
- 4 012909
В означает химическую связь или выбран из группы -СО-, -ΝΚ5-ΟΘ-, -О-СО-, либо означает одну из следующих структур:
в которой η = 0, 1, а К5 означает Н или С1-3-алкил;
Κ1 означает Н или выбран из группы С1-3-алкил, С1-3-ацил;
К2 означает Н или С1-3-алкил;
К3 означает Н или С 1-6-алкилен-^, где выбрано из -ОК5, -ΝΚ7Κ8, а К7 и К8 независимо означают Н или С1-3-алкил;
К4 означают Н или С1-3-алкил;
Е1 выбран из группы: алкилиден типа -(СН2)т-, необязательно замещенный по каждому атому С одной или двумя метальными группами, причем т может принимать значения 2, 3;
Ь2 означает химическую связь или группу, выбранную из -(СН2)Р-, -(СН2)Р-СН=СН-, -(СН2)Р-Т(СН2)2-, -(СН2)р-СО-, -СО-Т-(СН2)2-, -(СН2)р-Т-СО-, причем каждая группа необязательно замещена по атомам С одной или двумя метальными группами, при этом р и ζ независимо могут принимать значения 0,1, 2, 3, а Т выбран из -О-, -8-, -ΝΚ5-;
Аг означает группу, происходящую из следующих ароматических систем: фенил, пиридил, фурил, триазолил, бифенил, нафтил, хинолин, изохинолин, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, оксазолилфенил, тиодиазолилфенил, пиридилфенил, пиразолилфенил, тиазолилфенил, фурилфенил, тиенилфенил, бензилоксифенил, тетразолилфенил, фенилоксазолил, фенилпиразолил, фенилтиазолил, фенилтиадиазолил, фенилизотиазолил, инданил, флуоренил, бензодиоксолил, феноксифенил, причем каждая группа необязательно может быть замещена вплоть до тремя группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОК9, ΝΚ9Κ10, ^К9)СОК10, СИ Е, С1, Вг, -СЕ3, -8СЕ3, -(СНг^-ИККщ, где К9 означает труппу, выбранную из Н, С1-4-алкила, а Κ10 и Κ11 независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, ς может принимать значения 2 или 3;
либо Аг-Е2-В совместно могут быть выбраны из группы, состоящей из
в которой группа Κ12 представляет собой Н или С1-3-алкил;
Аг2 означает ароматическую группу, выбранную из бензила или ацила, происходящего из бензойной, фенилуксусной или бензотиофенкарбоновой кислоты;
причем ароматическая часть может быть замещена (вплоть до трех) группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОК9, ΝΚ9Κ10, И(К9)СОК10, СИ, Е, С1, Вг, -СЕ3, -8СЕ3, -(СН2)д-ЫК9К10, где К9 означает группу, выбранную из Н, С1-4-алкила, а Κ10 и Κ11 независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, ς может принимать значения 2 или 3.
Исключенными из настоящего изобретения следует считать продукты, у которых В выбран из -ΝΚ5СО- и в то же время Е2 выбран из -(СН2)р-СО-.
В настоящем изобретении предпочтительными являются следующие значения: для С1-3-алкила группа, выбранная из метила, этила, пропила, изопропила; для С1-4-алкила - группа, выбранная из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила; для С1-6-алкила - группа, выбранная из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, гексила; для С1-6-алкилидена - группа, выбранная из метилена, этилена, пропилена, метилэтилена, тетраметилена, метилпропилена, пентаметилена, гексаметилена; для С1-3-ацила - группа, выбранная из формила, ацетила, пропионила.
Кроме того, предпочтительными можно считать соли неорганических или органических кислот, выбранных их соляной, бромисто-водородной, фосфорной, серной, азотной, уксусной, трифторуксусной, метансульфоновой, толуолсульфоновой, щавелевой, янтарной, малоновой, адипиновой, бензойной ки слот.
Ингибиторы НИАС настоящего изобретения могут быть синтезированы согласно реакциям, которые известны в этой области, но могут сильно варьировать, исходя из серии стадий синтеза, необходимых для получения индивидуальных соединений, представленных общей формулой I.
Некоторые описательные схемы приведены ниже в качестве неограничивающих примеров.
Из таких схем специалисты могут вывести или экстраполировать синтез всех соединений, представленных общей формулой I.
- 5 012909
Схема 1. Амиды
- 6 012909
В некоторых случаях образование амидных связей также позволяет следовать по разработанным в химии пептидов путям твердофазного синтеза на основе применения смол.
Примеры
Далее приводятся некоторые репрезентативные примеры настоящего изобретения и способы синтеза.
Общие методики
Синтез амидов типа 2. Метиловый эфир 4-(1-фенилацетилпиперидин-4-ил)масляной кислоты.
Вносили ΌΙΡΕΑ (0,11 мл, 0,66 ммоль) и фенилацетилхлорид (0,043 мл, 0,33 ммоль) в суспензию гидрохлорида метилового эфира 4-пиперидиномасляной кислоты (100 мг, 0,33 ммоль) в безводной СН2С12 (10 мл), содержащуюся при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную смесь оставляли с перемешиванием на 2 ч при комнатной температуре.
По окончании реакции (по данным НРЬС) смесь разбавляли СН2С12 и добавляли 15 мл 5% №НСО3. Проводили разделение двух фаз, а затем органическую фазу дополнительно промывали 5% №НСО3 (3 раза) и насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушили над №28О4 и упаривали растворитель при пониженном давлении, получая требуемый амид с количественным выходом.
Синтез гидроксаминовых кислот 3, 5, 7, 9, 11, исходя из соответствующих эфиров (способ А) или карбоновых кислот (способ Б).
Способ А. Раствор КОН (210 мг, 3,74 ммоль) в МеОН (2 мл) вносили в раствор гидрохлорида гидроксиламина (190 мг, 2,72 ммоль) в МеОН (2 мл), содержащийся при 0°С. Затем раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Добавляли раствор метилового эфира (0,34 ммоль) в МеОН/ТНЕ (4 мл) и образовавшуюся смесь держали 12 ч при комнатной температуре с перемешиванием. По окончании реакции (по данным НРЬС) значение рН доводили примерно до 8 добавлением 6Ν раствора НС1.
На этой стадии можно предпринять экстрагирование в органическую фазу, если продукт плохо растворяется в воде, или, в противном случае, очистку методом обратнофазовой хроматографии.
Способ Б. №Гидрокси-4-(1-фенилацетилпиперидин-4-ил)бутирамид.
Вносили ΌΙΡΕΑ (0,085 мл, 0,48 ммоль) и Б8А (0,234 мл, 0,96 ммоль) в раствор гидрохлорида 4пиперидинмасляной кислоты (100 мл, 0,48 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл). Смесь оставляли для протекания реакции на 2 ч при комнатной температуре, а затем добавляли фенилацетилхлорид (0,063 мл, 0,48 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч.
По окончании реакции (по данным НРЬС) добавляли 15 мл 5% №НСО3 и оставляли на 30 мин при сильном перемешивании. Проводили разделение двух фаз и водную фазу подкисляли до рН 2.
Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1, сушили над №28О4 и упаривали растворитель при пониженном давлении, получая требуемую карбоновую кислоту (130 мг, 95%) с подходящей степенью чистоты.
Вносили СОС12 (0,045 мл, 0,54 ммоль) и каталитическое количество ΌΜΕ в раствор кислоты (130 мг, 0,45 ммоль) в 5 мл безводного СН2С12. Через два часа СН2С12 выпаривали при пониженном давлении, а неочищенный продукт дважды растворяли в СН2С12 и опять упаривали. К образовавшемуся при этом ацилхлориду, растворенному в 5 мл безводного СН2С12, медленно добавляли 5 мл водного раствора NН2ОН НС1 (32 мг, 0,45 ммоль) и №НСО3 (75 мг, 0,9 ммоль). Смесь оставляли для протекания реакции на 1 ч при сильном перемешивании при комнатной температуре.
По окончании реакции (по данным НРРС) проводили разделение двух фаз и органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный при этом неочищенный продукт очищали методом обратнофазовой хроматографии, получая 82 мг требуемого продукта (60%).
Синтез аминов 4. Метиловый эфир 4-(1-фенэтилпиперидин-4-ил)масляной кислоты.
Последовательно вносили фенилуксусный альдегид (0,046 мл, 0,40 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (190 мг, 0,90 ммоль) в раствор гидрохлорида метилового эфира 4-пиперидин-4-илмасляной кислоты (80 мг, 0,36 ммоль) в ТНЕ (3 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали четыре часа при комнатной температуре. Затем добавляли 10% №НСО3 (10 мл) и ЕЮАс (10 мл) и проводили разделение
- 7 012909 двух фаз. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором №С1 и сушили над Να28Ο4.
После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении получали требуемый продукт с количественным выходом, который можно использовать в таком виде при последующей реакции.
Синтез мочевины 6. Метиловый эфир 4-(1-бензилкарбамоилпиперидин-4-ил)масляной кислоты.
Раствор гидрохлорида метилового эфира 4-пиперидин-4-илмасляной кислоты (98 мг, 0,443 ммоль), ΌΙΡΕΆ (0,091 мл, 0,532 ммоль) и бензилизоцианата (0,051 мл, 0,499 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали 3 ч при комнатной температуре.
По окончании реакции (по данным НРЬС) добавляли порцию аминометилполистиреновой смолы, чтобы удалить излишек изоцианата, и полученную смесь перемешивали еще 2 ч. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая требуемый продукт (140 мг, 99%), который можно использовать в таком виде при последующей реакции.
Синтез сульфонамидов 10. Метиловый эфир 4-(1-бензолсульфонилпиперидин-4-ил)масляной кислоты.
Вносили порцию бензолсульфонилхлорида (45 мг, 0,26 ммоль) и порцию ΌΙΡΕΆ (70 мг, 0,54 ммоль) в раствор гидрохлорида метилового эфира 4-пиперидин-4-илмасляной кислоты (60 мг, 0,27 ммоль) в безводной СН2С12 (2 мл).
По окончании реакции (по данным НРЬС) смесь разбавляли СН2С12 и промывали 5% Ν;·ιΗ8Ο4. 5% №1НСО3 и насыщенным раствором №С1; органическую фазу сушили над Ν;·ι38Ο3 и упаривали. Полученный при этом неочищенный продукт очищали методом хроматографии (силикагель, петролейный эфир/АсОЕ! = 8:2). Получали 75 мг (90%) требуемого продукта с подходящей степенью чистоты.
Пример синтеза гидроксаминовых кислот типа 3, 7, 9,11 на твердой фазе.
4-[1-(2-(К.)-Амино-3-фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид 200 мг коммерческой смолы №Етос-гидроксиламин-2-хлортритилполистирена (конц. 0,5 ммоль/г) оставляли для набухания на 1 ч в 2 мл дихлорметана (Ό0Μ). Смолу отфильтровывали и суспендировали в 2 мл 20% раствора пиперидина в дихлорметане. Через 30 мин смолу отфильтровывали и ресуспендировали в 2 мл раствора, содержащего 20% пиперидина в ΌΜΕ. Через 30 мин смолу отфильтровывали и промывали ЭСМ (4x2 мл). После этого смолу снова оставляли для набухания в ЭСМ на 20 мин.
Раствор НОА1 (68 мг, 0,50 ммоль) в 1,5 мл безводного ΌΜΕ вносили в раствор 4-[№(флуорен-9илметоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-бутановой кислоты (200 мг, 0,50 ммоль) в 1,5 мл ЭСМ. Медленно добавляли 0,08 мл диизопропилкарбодиимида (63 мг, 0,50 ммоль) и смесь держали 1 ч с перемешиванием при комнатной температуре. Раствор выливали на полистиреновую смолу и перемешивали суспензию 18 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и суспендировали в 2 мл 20% раствора пиперидина в дихлорметане. Через 30 мин смолу отфильтровывали и промывали последовательно ΌΜΕ (2x2 мл) и ЭСМ (2x2 мл). После этого смолу снова оставляли для набухания в ЭСМ на 20 мин.
Качественная проба с нингидрином на завершение реакции ацилирования (Какет с1 а1., Апа1. Βίοсйет. 1970, 34, 595) была отрицательной.
Раствор НОА1 (68 мг, 0,05 ммоль) в 1,5 мл безводного ОМЕ вносили в раствор Етос-Э-Рйе-ОН (194 мг, 0,50 ммоль) в 1,5 мл ЭСМ. Медленно добавляли диизопропилкарбодиимид (0,08 мл, 63 мг, 0,50 ммоль) и смесь держали 1 ч при комнатной температуре с перемешиванием. Раствор выливали на полистиреновую смолу и перемешивали суспензию 18 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и суспендировали в 2 мл 20% раствора пиперидина в дихлорметане. Через 30 мин смолу отфильтровывали и промывали последовательно ОМЕ (2x2 мл) и ЭСМ (2x2 мл). К полученной при этом смоле, оставленной для набухания в 2 мл ЭСМ на 20 мин, добавляли 100 мкл трифторуксусной кислоты и 100 мкл триэтилсилана. Все это держали 15 мин с перемешиванием при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и дважды поочередно промывали ЭСМ и МеОН. Фильтраты объединяли и упаривали досуха. После растирания полученного неочищенного продукта с этиловым эфиром получали требуемый продукт (35 мг, выход 80%) с чистотой 95%. Мол. формула: С|8Н3-У,О3. мол. вес: 333,43.
4-[1-(2-(К.)-Ацетиламино-3-фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
Добавляли 0,048 мл (51 мг, 0,50 ммоль) Ас2О и 0,085 мл Э1РЕА (65 мг, 0,50 ммоль) к полученной на стадии Е смоле, оставленной для набухания в 2 мл ЭСМ на 20 мин. Смолу перемешивали 18 ч при комнатной температуре, а затем отфильтровывали и промывали последовательно ОМЕ (2x2 мл) и ЭСМ (2x2 мл). К полученной при этом смоле, оставленной для набухания в 2 мл ЭСМ на 20 мин, добавляли 100 мкл трифторуксусной кислоты и 100 мкл триэтилсилана. Все это держали 15 мин с перемешиванием при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и дважды поочередно промывали ЭСМ и МеОН. Фильтраты объединяли и упаривали досуха. После растирания полученного неочищенного продукта с этиловым эфиром получали требуемый продукт (28 мг, выход 75%) с чистотой 95%. Мол. формула: С20Н29^О4, мол. вес: 375,47.
2-[(Бензо[й]тиофен-2-карбонил)-(К.)-амино]-3-[4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)-пиперидин-1 -ил]-3оксопропиловый эфир бензо [й]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Смесь из НОА1 (20 мг, 0,16 ммоль), Етос-Э-8ет-ОН (49 мг, 0,15 ммоль) и диизо
- 8 012909 пропилкарбодиимида (0,024 мл, 18 мг, 0,15 ммоль) в 3 мл ΌΜΡ/ΏΟΜ, предварительно выдержанную при комнатной температуре в течение часа, добавляли к полученной на стадии С смоле, оставленной для набухания в 2 мл ЭСМ на 20 мин. Суспензию перемешивали 18 ч при комнатной температуре, а затем отфильтровывали и промывали последовательно ΌΜΕ (2x2 мл) и ЭСМ (2x2 мл).
Смолу отфильтровывали и суспендировали в 2 мл 20% раствора пиперидина в дихлорметане. Через 30 мин смолу отфильтровывали и промывали последовательно ΌΜΕ (2x2 мл) и ЭСМ (2x2 мл).
К полученной на стадии Е смоле, оставленной для набухания в 2 мл ЭСМ на 20 мин, добавляли смесь из НОА1 (68 мг, 0,5 ммоль), бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (90 мг, 0,5 ммоль) и 0,08 мл диизопропилкарбодиимида (63 мг, 0,5 ммоль) в 3 мл ^ΜΕ/^СΜ, предварительно выдержанную при комнатной температуре в течение часа. Суспензию перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали последовательно ΌΜΕ (2x2 мл) и ЭСМ (2x2 мл).
К полученной при этом смоле, оставленной для набухания в 2 мл ЭСМ на 20 мин, добавляли 100 мкл трифторуксусной кислоты и 100 мкл триэтилсилана. Все это держали 15 мин с перемешиванием при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и дважды поочередно промывали ЭСМ и ΜβΟΗ. Фильтраты объединяли и упаривали досуха. После растирания полученного неочищенного продукта с этиловым эфиром получали требуемый продукт (41 мг, выход 75%) с чистотой 95%. Мол. формула: СзоНз1Ыз0682, мол. вес: 593,73.
В настоящее изобретение также входят соответствующие пролекарственные формы общей формулы III и IV, для получения которых вообще предпочтительно получение подходящих синтонов, у которых функциональная группа гидроксамовой кислоты блокирована гидролизуемой группой пролекарственной формы. Такие синтоны затем используются для синтеза требуемых соединений такими способами, которые полностью аналогичны способам, используемым для соединений, не подходящих под определение пролекарственных форм.
Далее следуют неограничивающие примеры синтеза синтонов для пролекарственных форм.
Синтез пролекарственной формы А. Бензиламид 4-(3-ацетоксикарбамоилпропил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
Вносили пиридин (0,019 мл, 0,23 ммоль, 1,5 экв.) и уксусный альдегид (0,022 мл, 0,23 ммоль, 1,5 экв.) в раствор бензиламида 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ЭСМ и полученную смесь оставляли для протекания реакции при комнатной температуре на 12 ч.
По окончании реакции, после разбавления ЭСМ и промывки 1 N НС1 (5 мл), проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, сушили над №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный при этом неочищенный продукт очищали методом флэшхроматографии (30% петролейного эфира в ЛсОЕ1, затем АсОЕ1), получая 45 мг требуемого моноацетилированного продукта в виде белого вещества (80%).
’Н-ЯМР (1)\18О-й.. 400 МГц): δ (ррт) 0,90-1,03 (2Н, т), 1,16-1,29 (2Н, т), 1,32-1,48 (1Η, т), 1,48-
1,67 (4Н, т), 2,11 (2Н, I, I = 6,8 Гц, СН2СО), 2,15 (3Н, 8, ОСН3), 2,65 (2Н, т, Ν^ΗΗ)2), 3,98 (2Н, т, Ν(ΟΗΗ)2), 4,24 (2Н, й, I = 5,2 Гц, РйСН2), 6,97 (1Η, т, Ν^ΝΗ), 7,16-7,36 (5Η, т, АгН), 11,53 (1Η, 8, ΝΗΟ). Мол. формула: С19Н27ЩО4, мол. вес: 361,43.
Синтез пролекарственной формы В. Бензиламид [3-(5,5-диметил-[1,4,2]диоксазол-3-ил)пропил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Вносили камфорсульфоновую кислоту (37 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) в раствор бензиламида 4-(3гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) и 2,2-диэтоксипропана (0,076 мл, 0,47 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (3 мл) и полученную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре на 4 ч. По окончании реакции добавляли насыщенный водный раствор №ьС’О3 (5 мл) и проводили разделение фаз. Водную фазу промывали Е12О (4x5 мл). Наконец, объединенную органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (30% петролейного эфира в АсОЕ1), получая 45 мг требуемого продукта (80%).
!Н-ЯМР (ΌΜδΟ-й^ 400 МГц): δ (ррт) 0,87-0,96 (2Н, т), 1,17-1,30 (2Н, т), 1,30-1,45 (1Η, т), 1,46-
1,68 (4Н, т), 1,49 (6Н, 8, 2x0»)), 2,28 (2Н, I, I = 7,2 Гц, СН2СО), 2,63 (2Н, т, Ν(ΟΗΗ)2), 3,96 (2Н, т, Ν(ΟΗΗ)2), 4,22 (2Н, й, I = 5,2 Гц, РйСН2), 7,01 (1Η, т, Ν^ΝΗ), 7,16-7,33 (5Н, т, АгН). Мол. формула: С20Н29ЩОз, мол. вес: 359,46.
Синтез пролекарственной формы С. Бензиламид 4-[3-(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)пропил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Вносили ЕЭЛС (69 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) и ΗΟΒΙ (49 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) в раствор бензиламида 4-(1-бензилкарбамоилпиперидин-4-ил)масляной кислоты (100 мг, 0,328 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ΌΜΕ (5 мл) и полученную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре на 1 ч. Затем добавляли О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (13 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) и ЭФЕ А (0,042 мл, 0,49 ммоль, 1,5 экв.) и полученную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре на 12 ч.
- 9 012909
По окончании реакции (по данным НРЬС) добавляли раствор 5% раствор ИаНСО3 (5 мл) и проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали насыщенным раствором ИаС1. сушили над Иа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный при этом неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (АсОЕ1). получая 92 мг требуемого продукта (70%).
!Н-ЯМР (ЭМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0.93 (2Н. άφ I = 3.6 и 12.0 Гц). 1.11-1.22 (2Н. т). 1.28-1.44 (1Н. т). 1.44-1.74 (10Н. т). 1.96 (2Н. 1. I = 7.2 Гц. СН2СО). 2.62 (2Н. т. И(СНН)2). 3.49 (1Н. т. ОСНН). 3.84-4.05 (3Н. т. И(СНН)2 и ОСНН). 4.21 (2Н. ά. I = 5.6 Гц. РйСЕ2). 4.79 (1Н. 8. ОСНО). 7.00 (1Н. т. ИСОИН). 7.16-7.33 (5Н. т. АгН). 10.91 (1Н. 8. ИНО). Мол. формула: С22Н33И3О4. мол. вес: 403.51.
Далее приводятся неограничивающие примеры. представляющие осуществление настоящего изобретения в соответствии с вышеописанными схемами синтеза и их вариантами.
Пример 1. 4-[1-(2-Хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц): δ (ррт) 0.93-1.25 (4Н. т). 1.25-1.41 (1Н. т). 1.47 (2Н. т). 1.70 (2Н. ά. 1 = 12.6 Гц). 1.91 (2Н. 1. I = 7.2 Гц. СН2СО). 2.67 (2Н. т. И(СНН)2). 3.70 (2Н. ά. I = 12.6 Гц. И(СНН)2). 7.57 (1Н. т. АгН). 7.65-7.75 (2Н. т. АгН). 7.98 (1Н. ά. I = 7.5 Гц. АгН). 8.65 (1Н. 8. ОН). 10.32 (1Н. 8. ИН). Мол. формула: С15Н21С1И2О48. мол. вес: 360.85.
Пример 2. И-Гидрокси-4-[1-(4-метилнафталин-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 300 МГц): δ (ррт) 1.17-1.23 (5Н. т). 1.38-1.46 (2Н. т). 1.63-1.69 (2Н т). 1.87 (2Н. 1. I = 7.3 Гц. СН2СО). 2.43-2.48 (2Н. т. (И(СНН)2). 2.76 (3Н. 8). 3.70 (2Н. ά. 1 = 12.0 Гц. (И(СНН)2). 7.56 (1Н. ά. 1 = 7.5 Гц. АгН). 7.71-7.75 (2Н. т. АгН). 8.02 (1Н. ά. 1 = 7.5 Гц. АгН). 8.18-8.21 (1Н. т. АгН). 8.63 (1Н. 8 ОН). 8.68-8.71 (1Н. т. АгН). 10.27 (1Н. 8. ИН). Мол. формула: С20Н26И2О48. мол. вес: 390.49.
Пример 3. И-Гидрокси-4-[1-(нафталин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О^6. 300 МГц): δ (ррт) 1.09-1.12 (2Н. т). 1.14-1.24 (2Н. т.). 1.49-1.56 (3Н т). 1.601.76 (2Н. т.). 1.94 (2Н. 1. I = 7.3 Гц. СН2СО). 2.88-3.14 (2Н. т. (И(СНН)2). 3.61-3.64 (1Н. т. (И(СНН)2). 4.41-4.60 (1Н. т. (И(СНН)2). 7.47-7.50 (1Н. ά. 1 = 8.3 Гц. АгН). 7.56-7.61 (2Н. т. АгН). 7.95-8.02 (4Н. т. АгН). 8.66 (1Н. 8. ОН). 10.34 (1Н. 8).
Мол. формула: С20Н24ИО3. мол. вес: 340.41.
Пример 4. И-Гидрокси-4-[1-(нафталин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 300 МГц): δ (ррт) 0.75-1.24 (3Н. т). 1.39-1.61 (4Н. т). 1.76-1.87 (1Н. т). 1.94 (2Н. 1. I = 7.3 Гц. СН2СО). 2.80-3.00 (2Н. т). 3.18-3.21 (1Н. т. (И(СНН)2). 3.61-3.64 (1Н. т. (И(СНН)2). 4.63-4.70 (1Н. т. (И(СНН)2). 7.37-8.02 (7Н. т. АгН). 8.66 (1Н. 8.ОН). 10.34 (1Н. 8.ИН). Мол. формула: С20Н24ИО3. мол. вес: 340.41.
Пример 5. Ν-Гидрокси-4-|1-(2 -нафталин-1 -илацетил) пиперидин-4 -ил] бутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 0.86-1.04 (2Н. т). 1.11-1.20 (2Н. т). 1.40-1.70 (5Н. т). 1.94 (2Н. 1. I = 7.5. Гц. СН2СО). 2.57 (1Н. 1. I = 11.6 Гц. ИСНН). 3.04 (1Н. 1. I = 11.6 Гц. И(СНН).). 4.00 (1Н. ά. 1 = 12.9 Гц. ИСНН). 4.15 (2Н. 8. СН2Аг). 4.40 (1Н. ά. 1 = 12.9 Гц. ИСНН). 7.32-7.99 (7Н. т. АгН). 8.66 (1Н. 8. ОН). 10.33 (1Н. 8. ИН). Мол. формула: С2!Н26И2О3. мол. вес: 354.44.
Пример 6. И-Гидрокси-4-[1-(1 -нафталин-1 -илацетил) пиперидин-4-ил] бутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 0.80-1.00 (2Н. т). 1.11-1.20 (2Н. т). 1.40-1.70 (5Н. т). 1.91 (2Н. 1. I = 7.1 Гц. СН2СО). 2.53 (1Н. 1. I = 11.6 Гц. ИСНН). 2.97 (1Н. 1. I = 11.6 Гц. ИСНН). 3.88 (2Н. 8. СН2Аг). 4.00 (1Н. ά. 1 = 12.9 Гц. ИСНН). 4.40 (1Н. ά. 1 = 12.9 Гц. ИСНН). 7.39 (1Н. ά. 1 = 8.5 Гц. АгН). 7.44-7.55 (2Н. т. АгН). 7.74 (1Н. 8). 7.83-7.93 (3Н. т). 8.64 (1Н. 8. ОН). 10.31 (1Н. 8. ИН). Мол. формула: С21Н26И2О3. мол. вес: 354.44.
Пример 7. Бензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 0.95 (2Н. άφ I = 3.4 и 12.0 Гц). 1.12-1.23 (2Н. т). 1.30-1.45 (1Н. т). 1.51 (2Н. т). 1.56-1.66 (2Н. т). 1.94 (2Н. 1. I = 7.0 Гц. СН2СО). 2.64 (2Н. т. И(СНН)2). 3.93-4.03 (2Н. т. И(СНН)2). 4.23 (2Н. ά. 1 = 5.8 Гц. РйСН2). 6.99 (1Н. 1. I = 7.0 Гц. ИСОИН). 7.17-7.34 (5Н. т. АгН). 8.65 (1Н. 8. ОН). 10.34 (1Н. 8. ИН). Мол. формула: С17Н25И3О3. мол. вес: 319.39.
Пример 8. Фениламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 300 МГц): δ (ррт) 0.86-0.93 (2Н. т). 1.13-1.17 (3Н. т). 1.47-1.49 (2Н. т). 1.611.65 (2Н. т). 1.92 (2Н. 1. I = 6.9 Гц. СН2СО). 2.96 (2Н. т. И(СНН)2). 3.93 (1Н. ά. 1 = 12.9 Гц. ИСНН). 4.36 (1Н. ά. 1 = 12.9 Гц. ИСНН). 7.19 (1Н. ά. 1 = 6.9 Гц. ИСОИН). 7.30-7.40 (5Н. т. АгН). 8.66 (1Н. 8. ОН). 10.34 (1Н. 8. ИН). Мол. формула: С!6Н23И3О3. мол. вес: 305.37.
Пример 9. И-Гидрокси-4-[1-(нафталин-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О^6. 300 МГц): δ (ррт) 1.04-1.28 (5Н. т). 1.42 (2Н. т). 1.66 (2Н. ά. 1 = 12.3 Гц). 1.86 (2Н. 1. I = 6.9 Гц. СН2СО). 2.46 (2Н. т. И(СНН)2). 3.73 (2Н. ά. 1 = 12.3 Гц. И(СНН)2). 7.68-7.72 (3Н. т. АгН). 8.12 (2Н. 1. I = 6.5 Гц. АгН). 8.29 (1Н. ά. 1 = 8.1 Гц. АгН). 8.64 (1Н. ά. 1 = 6.5 Гц. АгН). 8.68 (1Н. 8. ОН). 10.28 (1Н. 8. ИН). Мол. формула: С19Н24И2О48. мол. вес: 376.47.
Пример 10. И-Гидрокси-4-[1-(нафталин-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 300 МГц): δ (ррт) 1.12 (5Н. т). 1.42 (2Н. т). 1.67-1.70 (2Н. т). 1.86 (2Н. 1. I = 6.9 Гц. СН2СО). 2.22 (2Н. т. И(СНН)2). 3.70 (2Н. ά. 1 = 10.8 Гц. И(СНН)2). 7.70-7.77 (3Н. т. АгН). 8.09 (1Н. ά. 1 = 8.1 Гц. АгН). 8.16-8.23 (2Н. т. АгН). 8.64 (1Н. 8. АгН). 8.63 (1Н. 8. ОН). 10.27 (1Н. 8. ИН). Мол.
- 10 012909 формула: С19Н24^О48, мол. вес: 376,47.
Пример 11. П-{3-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбонил]фенил}бензамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,96-1,16 (2Н, т), 1,16-1,32 (2Н, т), 1,41-1,58 (3Н, т), 1,581,83 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,62-2,83 (1Н, т, ЫСНН), 2,92-3,12 (1Н, т, ЫСНН), 3,57-3,70 (1Н, т, ЫСНН), 4,40-4,54 (1Н, т, ЫСНН), 7,09 (1Н, 6, 1 = 7,6 Гц, АгН), 7,42 (1Н, 6, 1 = 7,6 Гц, АгН), 7,51-
7,59 (2Н, т, АгН), 7,59-7,66 (1Н, т, АгН), 7,81-7,88 (2Н, т, АгН), 7,97 (2Н, 6, 1 = 6,8 Гц, АгН), 8,69 (1Н, 8, ОН), 10,39 (1Н, 8, ΝΠ). Мол. формула: С2зН27ЫзО4, мол. вес: 409,48.
Пример 12. 4-[1-(Бетофуран-2-карбонил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-66, 300 МГц): δ (ррт) 1,03-1,34 (4Н, т), 1,50-1,59 (3Н т), 1,76 (2Н, 6, 1 = 12,6 Гц),
1.94 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц), 2,83 (1Н, Ьг8), 4,17-4,29 (1Н, Ьг8), 4,29-4,50 (1Н, Ьг8), 7,32-7,36 (2Н, т, АгН), 7,44 (1Н, т, АгН), 7,67 (1Н, 6, АгН, 1 = 8,4 Гц), 8,66 (1Н, 8, ОН), 10,34(1Н,8^). Мол. формула: С18Н22^О41, мол. вес: 330,39.
Пример 13. №Гидрокси-4-[1-(6-метоксинафталин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 1,18-1,26 (4Н, т), 1,48-1,82 (5Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,70-3,20 (2Н, т), 3,60-3,75 (1Н, т, ЩСНН)2), 3,90 (3Н, 8, ОСН3), 4,40-4,60 (1Н, т, ЩСНН)2), 7,24 (1Н, 6, 1 = 7,2 Гц, АгН), 7,38 (1Н, 8, АгН), 7,45 (1Н, 6, 1 = 7,2 Гц, АгН), 7,85-7,95 (3Н, т, АгН), 8,65 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ΝΚ). Мол. формула: С11. ΝΙλ. мол. вес: 370,44.
Пример 14. (3-Фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,95-1,25 (4Н, т), 1,40-1,60 (4Н, т), 1,68 (1Н, 6, 1 = 12,3 Гц),
1.95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,75 (2Н, ΐ, 1 = 12,3 Гц, ЩСНН)2), 4,10 (2Н, 6, 1 = 13,1 Гц, ЩСНН)2), 6,72 (1Н, т, АгН), 7,25 (2Н, т, АгН), 7,45 (1Н, 6, 1 = 12,2 Гц, АгН), 8,61 (2Н, 8, ОН, ΝΙΛα 10,31 (1Н, 8, ΝΚ). Мол. формула: С16Н22Р^О3, мол. вес: 322,36.
Пример 15. №Гидрокси-4-[1-(2-метилнафталин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,40-1,30 (4Н, т), 1,22-1,60 (4Н, т), 1,85 (1Н, 6, 1 = 13,4 Гц),
1,92 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,30 (3Н, 8, СН3), 2,70-3,40 (3Н, т, ЩСНН)2), 4,70 (1Н, ΐ, 1 = 13,4 Гц, ЩСНН)2), 7,40-7,58 (3Н, т, АгН), 7,65 (1Н, 6, 1 = 8,4 Гц, АгН), 7,68 (1Н, 6, 1 = 8,4 Гц, АгН), 7,84 (1Н, 6, 1 = 8,4 Гц, АгН), 8,61 (1Н, 8, ОН), 10,29 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С21Н2(№О3, мол. вес: 354,44.
Пример 16. (4-Бромфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,95-1,22 (4Н, т), 1,40-1,60 (4Н, т), 1,68 (1Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,75 (2Н, ΐ, 1 = 12,1 Гц, ЩСНН)2), 4,10 (2Н, 6, 1 = 13,2 Гц, ЩСНН)2), 7,35 (2Н, 6, 1 = 8,9 Гц, АгН), 7,42 (2Н, 6, 1 = 8,9 Гц, АгН), 8,60 (1Н, т, Ν^γ), 8,54 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, ΝΚ). Мол. формула: С16Н22ВШ3О3, мол. вес: 384,27.
Пример 17. (4-Хлорфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, 6д, 1 = 3,2 и 12,4 Гц), 1,14-1,29 (2Н, т), 1,37-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, дшп, 1 = 7,4 Гц), 1,62-1,72 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,75 (2Н, т, ЩСНН)2), 4,10 (2Н, т, ЩСНН)2), 7,26 (2Н, 6, 1 = 8,8 Гц, АгН), 7,50 (2Н, 6, 1 = 8,8 Гц, АгН), 8,54 (1Н, т, ΝΕΌΝ^, 8,63 (1Н, Ь8, ОН), 10,31 (1Н, Ь8, БИОН). Мол. формула: С16Н22СШ3О3, мол. вес: 339,82.
Пример 18. (3-Хлорфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Мол. формула: С^^СШЮ^ мол. вес: 339,82.
Пример 19. (3-Фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Мол. формула: ί^Ή^ΡΝ^, мол. вес: 323,36.
Пример 20. (4-Метоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, 6д, 1 = 3,6 и 12,0 Гц), 1,12-1,28 (2Н, т), 1,34-1,47 (1Н, т) 1,53 (2Н, дшп, 1 = 7,4 Гц), 1,60-1,71 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,72 (2Н, т, ЩСНН)2), 3,71 (3Н, 8, ОСН3), 4,08 (2Н, т, ЩСНН)2), 6,81 (2Н, 6, 1 = 9,2 Гц, АгН), 7,33 (2Н, 6, 1 = 9,2 Гц, АгН), 8,24 (1Н, т, Ν^ΝΗ), 8,63 (1Н, Ь8, ОН), 10,31 (1Н, Ь8, БНОН). Мол. формула: С17Н25^О4, мол. вес: 335,40.
Пример 21. (3-Метоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: С17Н25^О4, мол. вес: 335,40.
Пример 22. η-Толиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, 6д, 1 = 3,2 и 12,0 Гц), 1,12-1,28 (2Н, т), 1,33-1,47 (1Н, т) 1,53 (2Н, дшп, 1 = 7,6 Гц), 1,61-1,71 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,23 (3Н, 8, СН3), 2,73 (2Н, т, ЩСНН^), 4,09 (2Н, т, ЩСНН)2), 7,02 (2Н, 6, 1 = 8,0 Гц, АгН), 7,33 (2Н, 6, 1 = 8,0 Гц, АгН), 8,30 (1Н, т, Ν^ΝΗ), 8,63 (1Н, Ь8, ОН), 10,31 (1Н, Ь8, Ν Ю11).
Мол. формула: С17Н25^О3, мол. вес: 319,40.
Пример 23. о-Толиламид 4-(3-гидроксикарбамоилиропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Мол. формула: С17Н25^О3, мол. вес: 319,40.
Пример 24. 4-[1-(Бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)пииперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 300 МГц): δ (ррт) 0,86-0,91 (2Н, т), 1,08-1,40 (3Н, т), 1,50-1,59 (2Н, т), 1,75
- 11 012909 (1Н, ά, 1 = 12,1 Гц), 1,96 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц), 2,91 (3Н, Ьг8, Ы(СНН)2), 4,27 (2Н, Ьг8), 7,41-7,46 (1Н, т, АгН),
7,68 (1Н, 8, АгН), 7,91-8,04 (2Н, т, АгН), 8,63 (1Н, 8, ОН), 10,34 (1Н, 8, НН). Мол. формула: С18Н22М2О385, мол. вес: 346,44.
Пример 25. (3-Фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (1)\18О-сГ. 400 МГц): δ (ррт) 0,95-1,25 (4Н, т), 1,40-1,60 (4Н, т), 1,68 (1Н, ά, 1 = 12,3 Гц),
1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,75 (2Н, ΐ, 1 = 12,3 Гц, Ы(СНН)2), 4,10 (2Н, ά, 1 = 13,1 Гц, Ы(СНН)2), 6,72 (1Н, т, АгН), 7,25 (2Н, т, АгН), 7,45 (1Н, ά, 1 = 12,2 Гц, АгН), 8,61 (2Н, 8, ОН, ΝΉΑτ), 10,31 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С16Н22ГН3О3, мол. вес: 322,363.
Пример 26. 4-[1-(Бензилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-М-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,93-1,03 (2Н, т), 1,15-1,51 (5Н, т), 1,66 (2Н, ά, 1 = 13,2 Гц),
1,93 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц), 2,78 (2Н, Ьг8), 3,99 (2Н, ά, 1 = 13,1 Гц), 5,07 (2Н, 8, СН2Рй), 7,36 (5Н, 8, АгН), 8,62 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С17Н24НО4, мол. вес: 320,38.
Пример 27. Н-Гидрокси-4-[1-(3-фенилакрилоил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,95-1,25 (4Н, т), 1,49-1,57 (3Н, т), 1,66-1,75 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,62 (1Н, ΐ, 1 = 13,3 Гц, Н(СНН)2), 3,06 (1Н, ΐ, 1 = 12,8 Гц, Н(СНН)2), 4,47 (1Н, ά, 1 = 12,7 Гц, Н(СНН)2), 4,26 (1Н, ά, 1 = 11,7 Гц, Н(СНН)2), 7,23-7,27 (2Н, т, АгН), 7,37-7,48 (4Н, т, АгН), 7,70-7,72 (2Н, т, АгН), 8,63 (1Н, 8, ОН), 10,31(1Н,8,Б1Н). Мол. формула: С!8Н24Н2О3, мол. вес: 316,39.
Пример 28. Н-Гидрокси-4-[1-(1-метил-1Н-индол-3-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
1Н-ЯМР (ЭМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 1,10 (2Н, ц), 1,19-1,28 (2Н, т), 1,49-1,57 (3Н, т), 1,70 (2Н, ά, 1 = 12,5 Гц), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц), 2,62 (2Н, ΐ, 1 = 13,3 Гц, Н(СН2)2), 4,26 (2Н, ά, 1 = 11,7 Гц, Н(СН2)2), 7,14 (1Н, ΐ, АгН, 1 = 7,4 Гц), 7,22 (1Н, ΐ, АгН, 1 = 7,22 Гц), 7,49 (1Н, ά, АгН, 1 = 8,1 Гц), 7,67 (2Н, т, АгН), 8,63 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С19Н25№О3, мол. вес: 343,42.
Пример 29. Н-Гидрокси-4-[1-(4-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,25 (4Н, т), 1,40-1,70 (7Н, т), 1,79 (2Н, ц, 1 = 7,6 Гц, СН2СН2СН2), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,3 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,6 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2Аг), 2,91 (1Н, ΐ, 1 = 13,0 Гц, Н(СНН)2), 3,75 (1Н, ά, 1 = 13,0 Гц, Н(СНН)2), 4,40 (1Н, ά, 1 = 13,0 Гц, Н(СНН)2), 7,15-7,22 (5Н, т, АгН), 10,31 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С!9Н28Н2О3, мол. вес: 332,43.
Пример 30. N-Гидрокси-4-[1-(2-1Н-индол-3-илацеτил)пиперидин-4-ил]буτирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,23 (4Н, т), 1,30-1,70 (6Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,90 (1Н, ΐ, 1 = 12,4 Гц, К(СНН)>), 3,75 (2Н, 8, СН2 индола), 4,01 (1Н, ά, 1 = 12,4 Гц, К(СНН)2), 4,40 (1Н, ά, 1 = 12,4 Гц, СОСН2 индола), 6,95 (1Н, ΐ, 1 = 7,6 Гц, АгН), 7,08 (1Н, ΐ, 1 = 7,6 Гц, АгН), 7,18 (1Н, 8, АгН), 7,32 (1Н, ά, 1 = 7,6 Гц, АгН), 7,58 (1Н, ά, 1 = 7,6 Гц, АгН), 10,31 (1Н, 8, ΝΉ), 10,70 (1Н, 8, ΝΉ индола). Мол. формула: С19Н25Ы3О3, мол. вес: 332,43.
Пример 31. Ы-Гидрокси-4-{ 1-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,23 (4Н, т), 1,30-1,70 (5Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,3 (3Н, 8, СН3), 2,55 (1Н, ΐ, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 3,05 (1Н, ΐ, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 3,6 (2Н, 8, СН2Аг), 4,00 (1Н, ά, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 4,35 (1Н, ά, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 7,40-7,55 (3Н, т, АгН), 7,757,85 (2Н, т, АгН), 10,31 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С21Н27Ы3О4, мол. вес: 385,45.
Пример 32. Ы-Гидрокси-4-{ 1-[2-(2-фенилтиазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,23 (4Н, т), 1,30-1,70 (5Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,55 (1Н, ΐ, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 3,05 (1Н, ΐ,Ι = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 3,9 (2Н, 8, СН2Аг), 4,05 (1Н, ά, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 4,35 (1Н, ά, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 7,40-7,55 (4Н, т, АгН), 7,75-7,85 (2Н, т, АгН), 8,4 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С20Н25М3О3 8, мол. вес: 387,50.
Пример 33. 4-[1-(2-БензоЩизоксазол-3-илацетил)пииперидин-4-ил]-М-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,23 (4Н, т), 1,30-1,70 (5Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,55 (1Н, ΐ, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 3,05 (1Н, ΐ,Ι = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 4,05 (1Н, ά, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 4,15 (2Н, 8, СН2Аг), 4,35 (1Н, ά, 1 = 12,2 Гц, Ы(СНН)2), 7,38 (1Н, ΐ, 1 = 7,32 Гц, АгН), 7,65 (1Н, ΐ, 1 = 7,32 Гц, АгН), 7,42 (1Н, ά, 1 = 7,32 Гц, АгН), 7,58 (1Н, ά, 1 = 7,32 Гц, АгН), 8,45 (1Н, Ь8, ОН), 10,31 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С18Н23Ы3О4, мол. вес: 387,50.
Пример 34. 4-Хлорбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,82-1,00 (2Н, т), 1,09-1,21 (2Н, т), 1,28-1,43 (1Н, т),1,49 (2Н, ςυΐη, 1 = 7,6 Гц), 1,54-1,64 (2Н, т), 1,91 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,62 (2Н, т, Ы(СНН)2), 3,94 (2Н, т, Ы(СНН)2), 4,18 (2Н, 8, РйСН2), 7,05 (1Н, т, ЫСОМН), 7,24 (2Н, ά, 1 = 8,0 Гц, АгН), 7,35 (2Н, ά, 1 = 8,0 Гц, АгН), 8,62 (1Н, Ь8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ХНОН). Мол. формула: С17Н24С1Ы3О3,мол. вес: 353,84.
Пример 35. 1-Нафтиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02-1,18 (2Н, т), 1,18-1,33 (2Н, т), 1,40-1,52 (1Н, т) 1,57 (2Н, т), 1,66-1,77 (2Н, т), 1,97 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,84 (2Н, т, Ы(СНН)2), 4,18 (2Н, т, Ы(СНН)2), 7,38-7,56 (4Н, т), 7,72 (1Н, ΐ, 1 = 8,0 Гц, АгН), 7,88-7,96 (2Н, т, АгН), 8,51 (1Н, 8, ЫСОМН), 8,64 (1Н, Ь8, ОН), 10,33 (1Н, 8, ХНОН). Мол. формула: СгоН^зОз, мол. вес: 355,43.
Пример 36. 2-Нафтиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,97-1,12 (2Н, т), 1,16-1,30 (2Н, т), 1,38-1,50 (1Н, т) 1,55
- 12 012909 (2Н, т), 1,63-1,75 (2Н, т), 1,96 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,80 (2Н, т, Х(СНН)2), 4,17 (2Н, т, Х(СНН)2),
7,34 (1Н, ΐ, 1 = 7,4 Гц, АгН), 7,42 (1Н, ΐ, 1 = 1,4 Гц, АгН), 7,62 (1Н, б, 1 = 8,8 Гц, АгН), 7,70-7,83 (3Н, т, АгН), 8,02 (1Н, 8, АгН), 8,64 (2Н, 8, Ν^ΝΉ и ОН), 10,32 (1Н, 8, Ν1О11). Мол. формула: С20Н25№О3, мол. вес: 355,43.
Пример 37. (2-Метоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Мол. формула: С^Н^^Од, мол. вес: 335,39.
Пример 38. (2-Хлорфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Мол. формула: С1бН22СШ3О3, мол. вес: 339,82.
Пример 39. 3-Хлорбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ПМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,23 (4Н, т), 1,30-1,70 (5Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,75 (2Н, ΐ, 1 = 12,2 Гц, ^СННЕ), 3,95 (2Н, б, 1 = 12,2 Гц, ^СНН^), 4,15 (2Н, 8, СН2Аг), 7,007,38 (5Н5 т, амид АгНМН), 8,35 (1Н, Ь8, ОН), 10,31 (1Н, 8, Ν4).
Мол. формула: С17Н24СШ3О3, мол. вес: 387,49.
Пример 40. 4-[1 -(2-(8)-Амино-3 -фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ПМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) -0,23-0,11, 0,61-0,76 (1Н, φ 1 = 11,7 Гц), 0,89-1,67 (8Н, т),
1,95 (2Н, бб 1 = 7,3 и 15,7 Гц), 2,82-3,08 (2Н, т, СЕ2Рй), 3,64 (1Н, б, 1 = 13,4 Гц, ^СННЕ), 4,35 (1Н, б, 1 = 13,1 Гц, ^СНН^), 4,65 (1Н, бб, 1 = 7,0 и 14,7 Гц), 7,20-7,37 (5Н, т, АгН), 8,15 (3Н, Ьг8, ΝΗ3 +), 8,63 (1Н, Ь8, ОН), 10,31 (1Н, 8, Ν4).
Мол. формула: С18Н27ЩО3, мол. вес: 333,42.
Пример 41. 4-[1 -(2-(К)-Амино-3 -фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
Мол. формула: С18Н27ЩО3, мол. вес: 333,42.
Пример 42. 2-Метоксибензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: С18Н27ЩО4, мол. вес: 349,42.
Пример 43. 3-Метоксибензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: С18Н27ЩО4, мол. вес: 349,42.
Пример 44. 4-Метоксибензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (1)\18О-с16. 400 МГц): δ (ррт) 0,87-1,02 (2Н, т), 1,12-1,25 (2Н, т), 1,30-1,45 (1Н, т), 1,51 (2Н, т), 1,56-1,65 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,63 (2Н, т, ^СНН)2), 3,73 (3Н, 8, ОСН3), 3,96 (2Н, т, ^СНН^), 4,15 (2Н, б, 1 = 5,2 Гц, РйСН2), 6,86 (2Н, б, 1 = 8,0 Гц, АгН), 6,87 (1Н, т, Ν^ΝΠ), 7,17 (2Н, б, 1 = 8,0 Гц, АгН), 8,62 (1Н, 8, ОН), 10,30 (1Н, 8, Ν4).
Мол. формула: С18Н27ЩО4, мол. вес: 349,42.
Пример 45. 2-Фторбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц): δ (ррт) 0,89-1,05 (2Н, т), 1,13-1,26 (2Н, т), 1,32-1,46 (1Н, т), 1,52 (2Н, ςωη, 1 = 7,4 Гц), 1,56-1,70 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,66 (2Н, т, ^СНН)2), 3,97 (2Н, т, ^СНН^), 4,28 (2Н, б, 1 = 5,2 Гц, РйСН2), 6,95 (1Н, т, Ν^ΝΗ), 7,09-7,20 (2Н, т, АгН), 7,23-7,34 (2Н, т, АгН), 8,65 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, МН).
Мол. формула: С17Н24КН3О31, мол. вес: 337,39.
Пример 46. 3-Фторбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: С17Н24РГН3О3, мол. вес: 337,39.
Пример 47. 2-Хлорбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Мол. формула: С17Н24СШ3О3, мол. вес: 353,84.
Пример 48. (4-Диметиламинофенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц): δ (ррт) 0,93-1,08 (2Н, т), 1,13-1,34 (2Н, т), 1,34-1,47 (1Н, т), 1,53 (2Н, т), 1,60-1,71 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,71 (2Н, т, ^СНН^), 2,84 (6Н, 8, 2хСН3), 4,08 (2Н, т, ^СНН^), 6,50-6,87 (2Н, т, АгН), 7,18-7,42 (2Н, т, АгН), 8,15 (1Н, т, NСΟNН), 8,63 (1Н, Ь8, ОН), 10,35 (1Н, 8, ЯН). Мол. формула: С18Н28ЩО3, мол. вес: 348,44.
Пример 49. (4-Аминофенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: мол. вес: 320,38.
Пример 50. 2-Метилбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: СиН^Оз, мол. вес: 333,42.
Пример 51. 3-Метилбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Мол. формула: СцИ^КА, мол. вес: 333,42.
Пример 52. 4-Метилбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (1)\18О-с16. 400 МГц): δ (ррт) 0,95 (2Н, бф 1 = 3,2 и 12,0 Гц), 1,12-1,26 (2Н, т), 1,30-1,44 (1Н, т), 1,51 (2Н, дшп, 1 = 7,4 Гц), 1,55-1,66 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,27 (3Н, 8, СН3), 2,63
- 13 012909 (2Н, т, Ы(СНН)2), 3,96 (2Н, т, Ы(СНН)2), 4,18 (2Н, б, 1 = 4,8 Гц, РйСН2), 6,91 (1Н, т, ΝΟΘΝΗ), 7,03-7,17 (4Н, т, АгН), 8,60 (1Н, Ь8, ОН), 10,30 (1Н, 8, Ν4). Мол. формула: С18Н27№,О3, мол. вес: 333,42.
Пример 53. (Пиридин-4-илметил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ΌΜ80-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,90-1,05 (2Н, т), 1,11-1,27 (2Н, т), 1,32-1,46 (1Н, т), 1,53 (2Н, т), 1,58-1,69 (2Н, т), 1,95 (2Н, ί, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,70 (2Н, т, ^СНН)2), 3,97 (2Н, т, ^СНН)2), 4,41 (2Н, б, 1 = 5,2 Гц, РйСН2), 7,26 (1Н, ί, 1 = 7,0 Гц, Ν^ΝΗ), 7,72 (2Н, б, 1 = 5,4 Гц, АгН), 8,74 (2Н, б, 1 = 5,4 Гц, АгН), 10,31 (1Н, 8, N4). Мол. формула: С16Н24ЩО3, мол. вес: 320,39.
Пример 54. (Нафталин-1-илметил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ΌΜ80-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,95-1,23 (4Н, т), 1,30-1,70 (5Н, т), 1,95 (2Н, ί, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,65 (2Н, ί, 1 = 12,4 Гц, ^СНН)2), 4,0 (2Н, б, 1 = 12,4 Гц, ^СНН)2), 4,70 (2Н, 8, СН2Аг), 6,98 (1Н, 8, Б1НСН), 7,40-7,60 (4Н, т, АгН), 7,80 (1Н, б, 1 = 7,88 Гц, АгН), 7,92 (1Н, б, 1 = 7,8 Гц, АгН), 8,18 (1Н, б, 1 = 7,8 Гц, АгН), 8,60 (1Н, Ьз, ОН), 10,32 (1Н, 8, Ν^. Мол. формула: С21Н27№,О3, мол. вес: 369,46.
Пример 55. (Нафталин-2-илметил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,95-1,23 (4Н, т), 1,30-1,70 (5Н, т), 1,95 (2Н, ί, 1 = 7,30 Гц, СН2СО), 2,65 (2Н, ί, 1 = 12,4 Гц, ^СНН)2), 4,0 (2Н, б, 1 = 12,4 Гц, ^СННД), 4,30 (2Н, 8, СН2Аг), 7,20 (1Н, 8, Б1НСН), 7,45-7,55 (3Н, т, АгН), 7,70 (1Н, 8, АгН) 7,88-7,85 (3Н, т, АгН), 8,30 (1Н, Ь8, ОН), 10,28 (1Н, 8, ХН). Мол. формула: С21Н2^3О3, мол. вес: 369,457.
Пример 56. (Бифенил-4-илметил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (1)\18О-б... 400 МГц): δ (ррт) 0,95-1,23 (4Н, т), 1,30-1,65 (5Н, т), 1,95 (2Н, ί, 1 = 7,25 Гц, СН2СО), 2,64 (2Н, У = 12,3 Гц, ^СНН)2), 4,0 (2Н, б, 1 = 12,3 Гц, ^СНН)2), 4,30 (2Н, 8, СН2Аг), 7,00 (1Н, 8, Ν1С11). 7,32 (3Н, ί, 1 = 8,92 Гц, АгН), 7,45 (2Н, ί, 1 = 8,92 Гц, АгН), 7,60 (2Н, 1 = 7,56 Гц, АгН), 7,65 (2Н, 1 = 7,56 Гц, АгН), 8,60 (1Н, Ь8, ОН), 10,30 (1Н, 8, Ν4). Мол. формула: С23Н29№,О3, мол. вес: 395,50.
Пример 57. 4-Феноксибензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты !Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,95-1,23 (4Н, т), 1,30-1,75 (5Н, т), 1,95 (2Н, ί, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,62 (2Н, ί, 1 = 12,4 Гц, ^СНН)2), 4,0 (2Н, б, 1 = 12,4 Гц, ^СНН)2), 4,22 (2Н, 8, СН2Аг), 6,94-7,00 (5Н, т, АгН), 7,12 (1Н, ί, 1 = 7,5 Гц, Б1НСН), 7,26 (2Н, т, АгН), 7,38 (2Н, б, 1 = 7,4 Гц, АгН), 8,50 (1Н, Ь8, ОН), 10,32 (1Н, 8, Ν4).
Мол. формула: С23Н2^3О4, мол. вес: 411,50.
Пример 58. Фенэтиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (1)\18О-б... 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,23 (4Н, т), 1,30-1,65 (5Н, т), 1,95 (2Н, ί, 1 = 7,30 Гц, СН2СО), 2,60 (2Н, ί, 1 = 12,5 Гц, ^СНН)2), 2,72 (2Н, ί, 1 = 7,25 Гц, СН2Рй), 3,40 (2Н, т, СНА11). 3,80 (2Н, б, 1 = 12,5 Гц, ^СННД), 6,50 (1Н, 8, СН2ЛН), 7,25-7,60 (5Н, т, АгН), 8,50 (1Н, Ь8, ОН), 10,32 (1Н, 8, Ν4). Мол. формула: С18Н22Л3О3, мол. вес: 333,42.
Пример 59. Гидроксиамид 6-{[бензил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-7-фторбензо[Ь]тиофен-2карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,23 (4Н, т), 1,30-1,85 (7Н, т), 1,95 (2Н, ί, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,50-2,70 (4Н, т, СН2Рй и СН2Щ, 3,20 (2Н, т, СН^Н), 3,95 (2Н, б, 1 = 12,6 Гц, ^СНН)2), 6,35 (1Н, 8, Θ^ΝΝ), 7,25-7,60 (5Н, т, АгН), 8,50 (1Н, Ь8, ОН), 10,32 (1Н, 8, Ν4).
Мол. формула: С19Н2^3О3, мол. вес: 347,45.
Пример 60. 4-{1-[2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Л-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) -0,13-0,02, 0,63-0,75 (1Н, бб, 1Н, 1 = 13,0 Гц, 1 = 24,9 Гц), 0,99-1,01 (3Н, т), 1,33-1,71 (5Н, т), 1,95 (2Н, бб, 1 = 7,3 и 15,7 Гц), 2,55 (1Н, т), 2,86-3,05 (2Н, т, СН2Рй), 3,64-3,76 (1Н, т, ^СННД), 4,35 (1Н, б, 1 = 13,8 Гц, ^СНН)2), 4,61-4,68 (1Н, т, ^СНН)2), 7,23-7,27 (2Н, ί, АгН, 1 = 7,7 Гц), 7,40-7,44 (2Н, бб, 1 = 6,1 Гц, 1 = 8,2 Гц, АгН), 8,14 (3Н, Ь8, Б1Н3 +), 8,62 (1Н, Ь8, ОН),
10,31 (1Н, 8, ПН).
Мол. формула: С18Н26СШ3О3, мол. вес: 367,87.
Пример 61. 4-{1-[2-Амино-3-(3-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Л-гидроксибутирамид.
Мол. формула: С18Н26СШ3О3, мол. вес: 367,87.
Пример 62. 4-{1-[2-(В)-Амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-М-гидроксибутирамид.
' Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) -0,002-0,09, 0,64-0,73 (1Н, бб, 1Н, 1 = 11,3 Гц, 1 = 24,7 Гц), 1,16-1,24 (2Н, т), 1,35-1,55 (4Н, т), 1,62-1,72 (2Н, т), 1,95 (2Н, бб, 1 = 7,8 Гц, 1 = 16,5 Гц), 2,55 (1Н, т), 2,77-2,84 (1Н, ί, 1 = 12,3 Гц), 2,90-3,04 (2Н, т, С1РР11). 3,72-3,78, 3,82-3,89 (1Н, б, 1 = 13 Гц, ^СННЩ,
4,35 (1Н, б, 1 = 13,3 Гц, ^СННД), 4,63-4,71 (1Н, т, ^СННД), 7,24 (1Н, άί, АгН), 7,52-7,65 (2Н, т, АгН), 8,14 (3Н, Ьг8, Б1Н3 +), 8,62 (1Н, Ь8, ОН), 10,31(1Н, 8, Ν4).
Мол. формула: СЩ^СЬ^О^ мол. вес: 402,31.
- 14 012909
Пример 63. 4-{ 1-[2-(К)-Амино-3-(4-метоксифеиил)нропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид.
1Н-ЯМР (ОМ8О-6... 400 МГц): δ (ррт) -0,16-0,05, 0,64-0,75 (1Н, άά, 1 = 12,2 Гц, 1 = 23,2 Гц), 0,851,04 (2Н, т), 1,28-1,69 (6Н, т), 1,88-1,94 (2Н, т), 2,83-3,03 (3Н, т, СН2Рй, И(СНН)2), 3,61 (1Н, ΐ, 1 = 11,7 Гц, И(СНН)2), 3,74 (3Н, 8, ОСН3), 4,36 (1Н, ά, 1 = 12,4 Гц, И(СНН)2), 4,58 (1Н, Ьгз, И(СНН)2), 6,89-6,92 (2Н, т, АгН), 7,11-7,17 (2Н, ΐ, АгН, 1 = 8,9 Гц), 8,13 (3Н, Ьг8, ИН3+), 8,62 (1Н, Ь8, ОН), 10,31 (1Н, 8, ИН). Мол. формула: С19Н29И3О4, мол. вес: 363,45.
Пример 64. 4-[1-(2-(К)-Амино-2-метил-3-фенил)пропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ОМ8О-6... 400 МГц): δ (ррт) 1,00-1,23 (4Н, т), 1,50-1,60 (2Н, т, СН2ИН), 1,63 (3Н, 8, СН3),
1,80 (2Н, т, СН2ИН),1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,35 Гц, СН2СО), 2,95 (2Н, т, СН2ИН), 3,10 (1Н, ά, 1 = 7,00 Гц, СН2Рй), 3,30 (1Н, ά, 1 = 7,00 Гц, СН2Рй), 4,30 (2Н, т, СН2ИН), 7,20-7,40 (5Н, т, АгН), 8,00 (3Н, 8, ИН3 +),
8.60 (1Н, Ь8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ИН).
Мол. формула: С19Н29И3О3, мол. вес: 347,45.
Пример 65. 4-{ 1-[2-(К)-Амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ЭМ8ОЙ6. 400 МГц): δ (ррт)-0,50-0,30 (1Н, άφ 1 = 12,2 Гц), 0,8-1,7 (6Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 =
7,35 Гц, СН2СО), 2,7 (1Н, ΐ, 1 = 12,4 Гц, И(СНН)2), 3,15 (2Н, т, СН21п), 3,50 (1Н, ΐ, 1 = 13,2 Гц, И(СНН)2),
3.65 (1Н, ΐ, 1 = 13,2 Гц, И(СНН)2), 4,30 (1Н, ΐ, 1 = 11,9 Гц, И(СНН)2), 4,60 (1Н, т, СНИН), 7,00-7,15 (2Н, άΐ, 1 = 7,60 Гц, АгН), 7,25 (1Н, т, АгН), 7,38 (1Н, ά, 1 = 7,60 Гц, АгН) АгН), 7,45-7,55 (1Н, ά, 1 = 7,60 Гц, АгН), 8,2 (3Н, Ь8, ИН3 +), 8,60 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ИН), 11,0 (1Н, 8, ИН индола). Мол. формула: С20Н28И4О3, мол. вес: 372,46.
Пример 66. 4-{ 1-[2-(8)-Амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ЭМ8ОЙ6. 400 МГц): δ (ррт)-0,50-0,30 (1Н, άφ 1 = 12,25 Гц), 0,8-1,7 (6Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,35 Гц, СН2СО), 2,7 (1Н, ΐ, 1 = 12,4 Гц, И(СНН)2), 3,15 (2Н, т, СН21п), 3,50 (1Н, ΐ, 1 = 13,2 Гц, И(СНН)2), 3,65 (1Н, ΐ, 1 = 13,2 Гц, И(СНН)2), 4,30 (1Н, ΐ, 1 = 11,92 Гц, И(СНН)2), 4,60 (1Н, т, СНИН), 7,00-7,15 (2Н, άΐ, 1 = 7,60 Гц, АгН), 7,25 (1Н, т, АгН), 7,38 (1Н, ά, 1 = 7,60 Гц, АгН), 7,45-7,55 (1Н, ά, 1 =
7.60 Гц, АгН), 8,2 (3Н, Ь8, ИН3 +), 8,60 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ИН), 11,0 (1Н, 8, ИН индола). Мол. формула: С20Н28И4О3, мол. вес: 372,46.
Пример 67. 4-[1 -(2-(К)-Амино-3 -бетилоксипропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ЭМ8ОЙ6. 400 МГц): δ (ррт) 0,60-1,23 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,27 Гц, СН2СО), 2,65 (1Н, т, СН2ИН), 2,95 (1Н, т, СН2ИН), 3,60-3,70 (2Н, т, ОСН2Рй), 4,50-4,70 (3Н, т, СНСН2О, СТТИН2), 3,80 (1Н, т, СН2ИН), 4,35 (1Н, т, СН2ИН), 7,20-7,40 (5Н, т, АгН), 8,20 (3Н, 8, ИН3 +),
8.60 (1Н, Ь8, ОН), 10,36 (1Н, 8, ИН). Мол. формула: С19Н29И3О4, мол. вес: 347,45.
Пример 68. 4-{ 1-[2-(К)-Амино-3-(4-трет-бутоксифенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ОМ8Ой6,400 МГц): δ (ррт) 0,0-0,80 (1Н, ά^ 1 = 12,23 Гц), 0,7-1,2 (2Н, т), 1,30 (9Н, 8, О(СН3)3), 1,30-1,70 (5Н, т), 1,95 (2Н, ф 1 = 7,80 Гц, СН2СО), 2,2 (1Н, ΐ, 1 = 11,0 Гц, И(СНН)2), 2,45 (1Н, ΐ, 1 = 11,0 Гц, И(СНН)2), 2,80-3,00 (2Н, т, СН2Рй), 3,60 (1Н, т, И(СНН)2), 4,35 (1Н, ά, 1 = 12,6 Гц, И(СНН)2),
4.65 (1Н, т, СНИН), 6,90-6,96 (2Н, ά, 1 = 7,08 Гц, АгН), 7,10-7,18 (2Н, ά, 1 = 7,08 Гц, АгН), 8,2 (3Н, Ь8, ИН3 +), 8,00 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ИН). Мол. формула: С22Н35И3О4, мол. вес: 372,46.
Пример 69. 4-[1-(2-(К)-Амино-3-бензилсульфанилпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид.
1Н-ЯМР (ЭМ8ОЙ6. 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,23 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,27 Гц, СН2СО), 2,65-3,10 (4Н, т, СН2ИН, СН2Рй), 3,75 (1Н, ΐ, 1 = 12,39 Гц, СН2ИН), 3,85 (2Н, ά, 1 = 8,74 Гц, 8СН2Рй), 4,35 (1Н, ά, 1 = 13,36 Гц, СН2ИН), 4,55 (1Н, т, СН2ИР), 7,20-7,40 (5Н, т, АгН), 8,20 (3Н, 8, ИН3 +), 8,60 (1Н, Ь8, ОН), 10,36 (1Н, 8, ИН). Мол. формула: С19Н29И3О38, мол. вес: 379,517.
Пример 70. Пиридин-3-иламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ЭМ8Ой6. 400 МГц): δ (ррт) 0,98-1,11 (2Н, т), 1,15-1,31 (2Н, т), 1,39-1,62 (3Н, т), 1,621,76 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,82 (2Н, т, И(СНН)2, 4,13 (2Н, т, И(СНН)2), 7,66 (1Н, т, АгН), 8,23 (1Н, ά, 1 = 8,4 Гц, АгН), 8,34 (1Н, ά, 1 = 4,4 Гц, АгН), 8,91 (1Н, т, АгН), 9,08 (1Н, 8, ИСОИН),
10,32 (1Н, 8, ИН). Мол. формула: С15Н22И4О3, мол. вес: 306,36.
Пример 71. (Пиридин-3-илметил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ЭМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,95 (2Н, άφ 1 = 3,2 и 12,0 Гц), 1,11-1,23 (2Н, т), 1,32-1,46 (1Н, т), 1,51 (2Н, дшп, 1 = 7,5 Гц), 1,56-1,71 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,67 (2Н, т, И(СНН)2, 3,95 (2Н, т, И(СНН)2), 4,34 (2Н, ά, 1 = 3,9 Гц, РйСН2), 7,18 (1Н, 8, ИСОИН), 7,73-7,84 (1Н, т, АгН), 8,12-8,22 (1Н, т, АгН), 8,65-8,72 (2Н, т, АгН), 8,46 (1Н, Ь8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ИН). Мол. формула: С16Н24И4О3, мол. вес: 320,39.
Пример 72. (3-Аминофенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Мол. формула: С!6Н24И4О3, мол. вес: 320,39.
- 15 012909
Пример 73. (2-Аминофенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,08 (2Н, бд, 1 = 3,2 и 12,0 Гц), 1,18-1,30 (2Н, т), 1,40-1,50 (1Н, т), 1,55 (2Н, т), 1,64-1,74 (2Н, т), 1,96 (2Н, 1, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,82 (2Н, т, \(СНН)2, 4,12 (2Н, т, \(СНН)2), 7,09-7,25 (4Н, т, АгН), 8,44 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, \Н). Мол. формула: С16Н24\4О3, мол. вес: 320,39.
Пример 74. 4-Диметиламинобензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,94 (2Н, бд, 1 = 3,2 и 12,0 Гц), 1,12-1,23 (2Н, т), 1,30-1,45 (1Н, т), 1,51 (2Н, диш, 1 = 7,6 Гц), 1,56-1,65 (2Н, т), 1,94 (2Н, 1, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,62 (2Н, т, \(СНН)2), 2,95 (6Н, 8, 2хСН3), 3,96 (2Н, т, \(СНН)2), 4,15 (2Н, б, 1 = 5,8 Гц, РНСН2), 6,90 (1Н, 8, \СО\1Н), 7,19 (4Н, т, АгН), 10,31 (1Н, 8, \Н). Мол. формула: С19Н30\4О3, мол. вес: 362,47.
Пример 75. (4-Фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: С16Н22Е\3О3, мол. вес: 323,36.
Пример 76. м-Толиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: С17Н25\3О3, мол. вес: 319,40.
Пример 77. Бензилметиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,95 (2Н, бд, 1 = 3,2 и 12,4 Гц), 1,14-1,24 (2Н, т), 1,31-1,45 (1Н, т), 1,51 (2Н, диш, 1 = 7,4 Гц), 1,58-1,69 (2Н, т), 1,94 (2Н, 1, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,63-2,74 (2Н, т, \(СНН)2), 2,67 (3Н, 8, СН3), 3,57 (2Н, т, \(СНН)2), 4,31 (2Н, 8, РНСН2), 7,22-7,30 (3Н, т, АгН), 7,32-7,39 (2Н, т, АгН), 8,63 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, \Н). Мол. формула: С18Н27\3О3, мол. вес: 333,42.
Пример 78. \-Гидрокси-4-{ 1-[2-(2-1Н-индол-3-илацетиламино)ацетил]пиперидин-4-ил}бутирамид.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,20 (4Н, т), 1,40-1,70 (5Н, т), 1,95 (2Н, 1, 1 = 7,27 Гц, СН2СО), 2,55 (1Н, 1, 1 = 12,3 Гц, СН2\1Н), 2,95 (1Н, 1, 1 = 12,3 Гц, СН2\1Н), 3,58 (2Н, 8, СН2 индола), 3,70 (1Н, б, 1 = 12,3 Гц, СН2\1Н), 3,80-3,95 (2Н, т, СН2\1Н), 4,30 (1Н, б, 1 = 12,3 Гц, СН2\1Н), 6,95-7,10 (2Н, б1, 1 = 7,36 Гц, АгН), 7,25 (1Н, 8, АгН), 7,35 (1Н, 1, 1 = 7,4 Гц, АгН), 7,55 (1Н, б, 1 = 7,4 Гц, АгН), 7,80 (1Н, т, СН2\1Н), 8,60 (1Н, Ь8, ОН), 10,36 (1Н, 8, \Н), 10,85 (1Н, 8, \1Н индола). Мол. формула: С21Н28\4О4, мол. вес: 400,47.
Пример 79. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен2-карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,20 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, 1, 1 = 7,30 Гц, СН2СО), 2,55 (1Н, 1, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 3,00 (1Н, 1, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 3,90 (1Н, б, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 4,15 (2Н, 8, СЕ2С1у), 4,40 (1Н, б, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 7,40-7,50 (2Н, т, АгН), 7,95-8,15 (2Н, б, 1 = 7,4 Гц, АгН), 8,65 (1Н, 8, ОН), 8,65 (1Н, 8, \1НСН), 10,36 (1Н, 8, N4).
Мол. формула: С20Н25\3О48, мол. вес: 403,49.
Пример 80. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид нафталин-1карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,25 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, 1, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,60 (1Н, 1, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 3,05 (1Н, 1, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 3,90 (1Н, б, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 4,15 (2Н, б, 1 = 5,8 Гц, СН2О1у), 4,40 (1Н, б, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 7,55-7,65 (4Н, т, АгН), 7,958,05 (2Н, т, АгН), 8,50 (1Н, 1,1 = 5,6 Гц, \1НСН2), 8,65 (1Н, 8, ОН), 10,36 (1Н, 8, \Н). Мол. формула: С22Н27\3О4, мол. вес: 397,47.
Пример 81. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 2-метилнафталин-1-карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,25 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, 1, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,45 (3Н, 8, СН3), 2,60 (1Н, 1, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 3,05 (1Н, 1, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 3,90 (1Н, б, 1 = 10,9 Гц, СН2\1Н), 4,15 (2Н, б, 1 = 5,8 Гц, СН2О1у), 4,40 (1Н, б, 1 = 10,90 Гц, СН2\1Н), 7,55-7,65 (3Н, т, АгН), 7,95-8,05 (2Н, т, АгН), 8,50 (1Н, 8, \1НСН2), 8,65 (1Н, Ь8, ОН), 10,36 (1Н, 8, \Н). Мол. формула: С23Н29\3О4, мол. вес: 411,49.
Пример 82. 4-[1-(2-(8)-Амино-4-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]-\-гидроксибутирамид.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,86-1,02 (2Н, т), 1,17 (2Н, т), 1,51 (3Н, т), 1,69 (2Н, т),
1,94 (4Н, т), 2,57-2,74 (3Н, т, СН2РН), 2,92-3,07 (1Н, д, 1 = 13,6 Гц), 3,61-3,75 (1Н, т), 4,29-4,42 (2Н, т), 7,21-7,32 (5Н, т, АгН), 8,12 (2Н, 8, \Н3 +), 8,63 (1Н, 8), 10,32 (1Н, 8,\Н). Мол. формула: СПН24\2О4, мол. вес: 320,38.
Пример 83. (3-Хлор-2-фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,04 (2Н, бд, 1 = 3,2 и 12,0 Гц), 1,13-1,29 (2Н, т), 1,37-1,48 (1Н, т), 1,54 (2Н, диш, 1 = 7,4 Гц), 1,61-1,73 (2Н, т), 1,95 (2Н, 1, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,78 (2Н, т, \(СНН)2), 4,06 (2Н, т, \(СНН)2), 7,12 (1Н, т, АгН), 7,27 (1Н,т, АгН), 7,37 (1Н, т, АгН), 8,39 (1Н, 8, \СО\Н), 8,64 (1Н, Ь8, ОН), 10,32 (1Н, 8, \НОН).
Мол. формула: С16Н21С1Т\3О3, мол. вес: 357,81.
- 16 012909
Пример 84. (2,4-Дифторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 400 МГц): δ (ррт) 1,03 (2Н, άφ 1 = 3,2 и 12,0 Гц), 1,14-1,29 (2Н, т), 1,35-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, т), 1,60-1,72 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,76 (2Н, т, М(СНН)2), 4,05 (2Н, т, М(СНН)2), 7,00 (1Н, т, АгЕ), 7,21 (1Н, т, АгН), 7,38 (1Н, т, АгН), 8,18 (1Н, 8, МСОМН), 8,61 (1Н, Ь8, ОН),
10,32 (1Н, 8, МНОН).
Мол. формула: СбН^Е^зОз, мол. вес: 341,35.
Пример 85. (3-Хлор-4-метилфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ5О-Й... 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, άφ 1 = 3,7 и 12,6 Гц), 1,13-1,26 (2Н, т), 1,35-1,47 (1Н, т) 1,53 (2Н, т), 1,60-1,73 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,24 (3Н, 8, СН3), 2,74 (2Н, т, М(СНН)2), 4,09 (2Н, т, М(СНН)2), 7,15-7,21 (1Н, т, АгН), 7,31 (1Н, άά, 1 = 2,1 и 8,3 Гц, АгН), 7,61-7,66 (1Н, т, АгН), 8,50 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, МНОН).
Мол. формула: С(7Н24С1М3О3, мол. вес: 353,84.
Пример 86. (3,4-Дифторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ5О-Й... 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, άφ 1 = 3,7 и 12,5 Гц), 1,14-1,27 (2Н, т), 1,37-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, т), 1,61-1,74 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,76 (2Н, т, М(СНН)2), 4,09 (2Н, т, МСНН)2), 7,17-7,34 (2Н, т, АгН), 7,62 (1Н, άάά, 1 = 2,3 и 7,5 и 13,7 Гц), 8,61 (2Н, Ь8, МСОМН и ОН), 10,31 (1Н, 8, МНОН). Мол. формула: С16Н21Е2М3О3, мол. вес: 341,35.
Пример 87. (3,4-Диметилфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ§ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 1,01 (2Н, άφ 1 = 3,5 и 12,6 Гц), 1,14-1,25 (2Н, т), 1,32-1,47 (1Н, т), 1,53 (2Н, т), 1,61-1,71 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,14 (3Н, 8, СН3), 2,16 (3Н, 8, СН3), 2,72 (2Н, т, М(СНН)2), 4,09 (2Н, т, М(СНН)2), 6,93-6,99 (1Н, т, АгН), 7,13-7,19 (1Н, т, АгН), 7,21-7,25 (1Н, т, АгН), 8,23 (1Н, 8, МСОМН), 8,63 (1Н, Ь8, ОН), 10,31(1Н, 8, МНОН). Мол. формула: С18Н27М3О3, мол. вес: 333,42.
Пример 88. (3-Хлор-4-фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ§ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, άφ 1 = 3,8 и 12,6 Гц), 1,13-1,25 (2Н, т), 1,36-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, т), 1,62-1,73 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,76 (2Н, т, М(СНН)2), 4,09 (2Н, т, М(СНН)2), 7,27 (1Н, ά, 1 = 9,1 Гц, АгН), 7,38-7,45 (1Н, т, АгН), 7,76 (1Н, άά, 1 = 2,6 и 6,9 Гц, АгН), 8,61 (2Н, Ь8, МСОМН и ОН), 10,31 (1Н, 8, МНОН). Мол. формула: С16Н21С1ГМ3О3, мол. вес: 357,81.
Пример 89. (2,5-Дифторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ§ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 1,04 (2Н, άφ 1 = 3,7 и 12,6 Гц), 1,14-1,27 (2Н, т), 1,35-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, т), 1,60-1,74 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,78 (2Н, т, М(СНН)2), 4,03-4,11 (2Н, т, М(СНН)2), 6,84-6,93 (1Н, т, АгН), 7,17-7,26 (1Н, т, АгН), 7,37-7,46 (1Н, т, АгН), 8,30 (1Н, 8, МСОМН), 8,63 (1Н, 8, ОН), 10,33 (1Н, 8, МНОН). Мол. формула: С16Н21Е2М3О3, мол. вес: 341,35.
Пример 90. (4-Хлор-2-фторфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ§ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 1,03 (2Н, άφ 1 = 3,8 и 12,6 Гц), 1,15-1,27 (2Н, т), 1,37-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, дши, 1 = 7,4 Гц), 1,61-1,74 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,77 (2Н, т, М(СНН)2), 4,06 (2Н, т, М(СНН)2), 7,16-7,22 (1Н, т, АгН), 7,38 (1Н, άά, 1 = 2,3 и 10,5 Гц, АгН), 7,42-7,49 (1Н, т, АгН), 8,27 (1Н, 8, МСОМН), 8,62 (1Н, Ь8, ОН), 10,31(1Н, 8, МНОН). Мол. формула: С16Н21С1ГМ3О3, мол. вес: 357,81.
Пример 91. (2,4-Диметоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ§ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 1,03 (2Н, άφ 1 = 3,8 и 12,6 Гц), 1,14-1,28 (2Н, т), 1,33-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, т), 1,63-1,71 (2Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,74 (2Н, т, М(СНН)2), 3,74 (3Н, 8, ОСН3), 3,78 (3Н, 8, ОСН3), 4,01 (2Н, т, М(СНН)2), 6,45 (1Н, άά, 1 = 2,6 и 8,7 Гц, АгН), 6,57 (1Н, ά, 1 = 2,6 Гц, АгН), 7,35-7,39 (1Н, т, АгН), 7,42 (1Н, 8, МСОМН), 8,63 (1Н, Ь8, ОН), 10,31 (1Н, 8, МНОН). Мол. формула: С18Н27М3О5, мол. вес: 365,42.
Пример 92. М-Гидрокси-4-[1-(2-(К)-метиламино-3-фенилпропионил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
Ή-ЯМР (ПМ8ОД6, 400 МГц): δ (ррт) -0,5-0,60 (1Н, άφ 1 = 12,20 Гц), 0,8-1,7 (8Н, т), 1,95 (2Н, ф 1 =
7,80 Гц, СН2СО), 2,05-2,45 (1Н, ά7, 1 = 13,4 Гц, М(СНН)2), 2,5 (3Н, т, СН3), 2,70-2,85 (2Н, т, СН2Рй), 3,10 (1Н, т, М(СНН)2), 3,25 (1Н, т, М(СНН)2), 4,35 (1Н, т, М(СНН)2), 4,45 (1Н, т, СНМНСН3), 7,10-7,40 (5Н, т, АгН), 8,8-9,2 (3Н, Ь8, МН2 +, ОН), 10,32 (1Н, 8, МН). Мол. формула: С19Н29М3О3, мол. вес: 347,452.
Пример 93. 4-[1 -(2-(К)-Амино-3 -нафталин-1-илпропионил)пиперидин-4-ил]-М-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ПМ8ОД6, 400 МГц): δ (ррт) -0,5-0,65 (2Н, άφ 1 = 12,1 Гц), 0,7-1,7 (7Н, т), 1,95 (2Н, ф 1 =
7,80 Гц, СН2СО), 2,15-2,45 (1Н, άΐ, 1 = 13,3 Гц, М(СНН)2), 2,75-2,85 (2Н, т, СН.Т11). 3,10 (1Н, т,
- 17 012909
Ы(СНН)2), 3,45 (1Н, т, Ы(СНН)2), 4,35 (1Н, т, Ы(СНН)2), 4,50 (1Н, т, СНЫН2), 7,40-8,00 (7Н, т, АгН), 8,2-8,5 (4Н, Ь8, ЫН3 +, ОН), 10,28 (1Н, 6, 1 = 13,00 Гц, ЫН). Мол. формула: С22Н29Ы3О3, мол. вес: 383,48.
Пример 94. 4-[1-(2-(К)-Амино-3-бензо[Ь]тиофен-3-илпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ (ррт) -0,57-0,12 (1Н, 6ц), 0,73-1,79 (8Н, т), 1,86 (2Н, т), 2,15-2,28 (1Н, т), 2,37 (1Н, 1, 1 = 12,5 Гц), 2,73 (2Н, т), 3,18-3,36 (2Н, т), 4,26 (1Н, 1, 1 = 13,7 Гц, Ы(СНН)2), 4,73 (1Н, 8, СНЫН2), 7,43 (2Н, т, АгН), 7,61 (1Н, 8, АгН), 7,75-7,81 (1Н, 26, 1 = 7,4 Гц, АгН), 8,02 (1Н, 6, 1 = 7,1 Гц, АгН), 8,2-8,5 (3Н, Ь8, ЫН3+), 8,69 (1Н, Ьг8, ОН), 10,28(1Н,8,ЫН). Мол. формула: С20Н27Ы3О38, мол. вес: 389,51.
Пример 95. 4-[1-(2-(К)-Амино-3 -м-толилпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ (ррт) -0,2-0,75 (1Н, 6ц, 1 = 12,10 Гц), 0,85-1,85 (8Н, т), 1,95 (2Н, ц, 1 = 7,9 Гц, СН2СО), 2,3 (3Н, 8, СН3), 2,25-2,45 (1Н, т, Ы(СНН)2), 2,70-2,75 (1Н, т, Ы(СНН)2), 2,75-2,85 (2Н, т, СН2Рй), 3,40-3,50 (1Н, т, Ы(СНН)2), 4,10-4,20 (1Н, т, Ы(СНН)2), 4,50 (1Н, т, СНЫН2), 7,00-7,40 (4Н, т, АгН), 8,1-8,4 (4Н, Ь8, ЫН3+, ОН), 10,25 (1Н, 6, 1 = 13,0 Гц, ЫН). Мол. формула: С19Н29Ы3О3, мол. вес: 347,45.
Пример 96. 4-{ 1-[2-(8)-Амино-3-(4-бензоилфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ (ррт) -0,20-0,75 (1Н, 2ц, 1 = 12,1 Гц), 0,87-1,06 (2Н, т), 1,12-1,22 (1Н, т), 1,28-1,72 (5Н, т), 1,95 (2Н, 21, 1 = 7,3 Гц), 2,45 (1Н, т, Ы(СНН)2), 2,90 (1Н, 1, 1 = 13,5 Гц, Ы(СНН)2), 3,00-3,20 (2Н, т, СН2Рй), 3,65-3,77 (1Н, т, Ы(СНН)2), 4,37 (1Н, 6, Ы(СНН)2 1 = 12,8 Гц), 4,74 (1Н, т, СНЫН2), 7,41-7,48 (2Н, т, АгН), 7,57-7,61 (2Н, т, АгН), 7,68-7,77 (5Н, т, АгН), 8,20 (3Н, 6, ЫН3 +),
8,61 (1Н, Ьг8, ОН), 10,29 (1Н, 6, 1 = 9,9 Гц, ЫН). Мол. формула: С25Н31Ы3О4, мол. вес: 437,53.
Пример 97. 4-{1-[2-(К)-Амино-3-(2-фторфенил)пронионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид.
'Н-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,0-0,80 (1Н, 6ц, 1 = 12,1 Гц), 0,85-1,85 (8Н, т), 1,95 (2Н, ц, 1 = 7,9 Гц, СН2СО), 2,35-2,45 (1Н, т, Ы(СНН)2), 2,60-2,65 (1Н, т, Ы(СНН)2), 2,75-2,85 (2Н, т, СН2Рй), 3,403,50 (1Н, т, Ы(СНН)2), 4,15 (1Н, 6, 1 = 11,9 Гц, Ы(СНН)2), 4,55 (1Н, т, СНЫН2), 7,10-7,50 (4Н, т, АгН), 8,10-8,35 (4Н, Ь8, ЫН3 +, ОН), 10,20 (1Н, 6, 1 = 13,0 Гц, ЫН). Мол. формула: С18Н26РЫ3О3, мол. вес: 351,42.
Пример 98. 4-{1-[2-(К)-Амино-3-(3-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид. Мол. формула: С18Н26РЫ3О3, мол. вес: 351,42.
Пример 99. 4-{1-[2-(К)-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид.
Мол. формула: С18Н26РЫ3О3, мол. вес: 351,42.
Пример 100. Ы-Гидрокси-4-[1-(2-(К)-гидрокси-3-фенилпропионил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
'Н-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,20 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, 1, 1 = 7,30 Гц, СН2СО), 2,50 (1Н, т, СН2ЫН), 2,70 (1Н, т, СН2ЫН), 2,85 (2Н, т, СН2Рй), 3,90 (1Н, 1, 1 = 12,3 Гц, СН2ЫН),
4,35 (1Н, т, СН2ЫН), 4,40 (1Н, 6, 1 = 10,9 Гц, СН2ЫН), 4,50 (1Н, т, СНОН), 7,15-7,30 (5Н, т, АгН), 8,65 (1Н, Ь8, ОН), 10,35 (1Н, 8, ЫН).
Мол. формула: С!8Н26Ы2О4, мол. вес: 334,41.
Пример 101. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1-(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
'Н-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,20 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, т, СН2СО), 2,55 (1Н, 1,1 = 12,5 Гц, СН2ЫН), 3,05 (1Н, 1, 1 = 12,5 Гц, СН2ЫН), 3,60 (1Н, т, СН2ОН), 3,75 (1Н, т, СН2ОН), 4,05 (1Н, 6, 1 = 12,3 Гц, СН2ЫН), 4,40 (1Н, 6, 1 = 12,3 Гц, СН2ЫН), 4,90 (1Н, т, СН2ОН), 5,00 (1Н, т, СНСН2ОН), 7,40-7,50 (1Н, т, АгН), 7,95 (1Н, 6, 1 = 7,2 Гц, АгН), 8,05 (1Н, 6, 1 = 7,2 Гц, АгН), 8,20-8,25 (1Н, т, АгН), 8,65 (1Н, Ь8, ОН), 8,80 (1Н, т, ЫНСН), 10,35 (1Н, 8, ЫН). Мол. формула: С21Н27Ы3О58, мол. вес: 433,52.
Пример 102. { 2- [4-(3 -Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -ил] -1 -(К)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Мол. формула: С21Н27Ы3О58, мол. вес: 433,52.
Пример 103. 4-[1-(2-(8)-Диметиламино-4-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
'Н-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,20 (4Н, т), 1,40-1,80 (7Н, т, СН2ЫН и СН2СО), 2,502,60 (4Н, т, СН2СН2ЫН), 2,65 (1Н, т, СН2ЫН), 2,75 (3Н, 8, СН3), 2,85 (3Н, 8, СН3), 3,10 (1Н, т, СН2ЫН), 3,90 (1Н, т, СН2ЫН), 4,45 (1Н, т, СН2ЫН), 4,60 (1Н, т, СНЫ), 7,20-7,40 (5Н, т, АгН), 9,80 (1Н, т,+ЫН(СН3)2).
Мол. формула: С21Н33Ы3О3, мол. вес: 375,50.
Пример 104. 2,4-Дихлорбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
'Н-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,87-1,03 (2Н, т), 1,10-1,21 (2Н, т), 1,30-1,45 (1Н, т) 1,451,56 (2Н, с.|шп. 1 = 7,5 Гц), 1,56-1,67 (2Н, т), 1,92 (2Н, т, СН2СО), 2,66 (2Н, т, Ы(СНН)2), 3,97 (2Н, т, Ы(СНН)2), 4,23 (2Н, 8, РйСН2), 7,08 (1Н, 8, ЫСОЫН), 7,27 (1Н, 6, 1 =8,0 Гц, АгН), 7,42 (1Н, 6, 1 = 8,0 Гц, АгН), 7,56 (1Н, 8, АгН), 8,69 (1Н, Ь8, ОН), 10,35 (1Н, Ь8, ЫНОН). Мол. формула: С17Н23С1Ы3О3, мол. вес: 388,29.
- 18 012909
Пример 105. 4-[1 -(2-(8)-Амино-4-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,80-1,20 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,90-2,00 (4Н, т, СН2СО и СН2РВ), 2,55-2,60 (2Н, т, СН2СН2), 2,65 (1Н, т, СН;\Н). 2,95 (1Н, μ, 1 = 14,8 Гц, СН;\Н). 3,60 (1Н, т, СН;\Н). 4,20-4,30 (2Н, т, СН;\Н и СНХН). 7,10-7,40 (5Н, т, АгН), 8,20-8,45 (2Н, Ьв, ОН и ХНСН). 10,36 (1Н, в, ΝΉ).
Мол. формула: С^Н^зОз, мол. вес: 347,45.
Пример 106. (Фуран-2-илметил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц): δ (ррт) 0,92 (2Н, т), 1,07-1,22 (2Н, т), 1,27-1,42 (1Н, т) 1,49 (2Н, т), 1,54-1,64 (2Н, т), 1,91 (2Н, 1, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,60 (2Н, т, К(СНН)2), 3,93 (2Н, т, К(СНН)2), 4,18 (2Н, 5, Х'НСН;). 6,09-6,16 (1Н, т, ВигН), 6,35 (1Н, т, ВигН), 6,90 (1Н, т, ΝΟΝΉ), 7,52 (1Н, т, ВигН), 8,68 (1Н,
5, ОН), 10,33 (1Н, 5, Х'НОН).
Мол. формула: С15Н23N3Θ4, мол. вес: 309,36.
Пример 107. (4-Амино-1-(В)[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбонил]бутил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,20 (4Н, т), 1,40-1,95 (11Н, т, СН2СН2 и СН2СО и СН2К), 2,55 (1Н, μ, 1 = 12,8 Гц, С ГХ'11). 2,80 (2Н, т, СН2]\ГН2), 3,00 (1Н, 1, 1 = 12,8 Гц, СН;ХН). 3,95 (1Н,
6, 1 = 12,5 Гц, С ГХ'11). 4:40 (1Н, 1, 1 = 12,5 Гц, СН;Х'Н). 4,90 (1Н, т, СНХН). 7,20-7,25 (2Н, т, АгН), 7,65 (1Н, т, КН+), 7,90-8,00 (2Н, т, АгН), 8,20 (1Н, в, АгН), 8,60 (1Н, б, 1 = 10,7 Гц, ОН), 8,90-9,10 (1Н, б, 1 = 10,7 Гц, ХНСН). 10,36 (1Н, б, 1 = 10,7 Гц, ЫН). Мол. формула: С^Н^ОА мол. вес: 460,59.
Пример 108. 4-[1-(3-(В)-Амино-4-нафталин-2-илбутирил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,78-1,18 (4Н, т), 1,37-1,53 (3Н, Ьгв), 1,54-1,66 (2Н, т), 1,91 (2Н, бб, 1 = 7,0 и 12,6 Гц), 2,52-2,68 (3Н, т, ЖСНН)2, и СННСНЩ, 2,89 (1Н, т, К(СНН)2), 3,02 (1Н, т, СННСНК), 3,09-3,15 (1Н, т, СННСНЩ, 3,64-3,70 (1Н, т, К(СНН)2), 3,79 (1Н, Ьгв, СН2СНЩ, 4,34 (1Н, б, 1 = 12,7 Гц, К(СНН)2), 7,42-7,54 (3Н, т, АгН), 7,76-7,92 (7Н, т, +ΝΠ3, АгН), 8,68 (1Н, Ьгв, ОН), 10,36 (1Н, б, 1 = 10,7 Гц, ΝΚ). Мол. формула: С23Н31N3Θ3, мол. вес: 379,50.
Пример 109. 4-[1-(3-(8)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,67-0,90 (2Н, т), 0,97-1,12 (2Н, т), 1,35-1,65 (5Н, т), 1,85-
1,92 (2Н, т), 2,54 (1Н, т), 2,92 (1Н, ц), 2,99-3,10 (2Н, т, СОСН2СН), 3,77 (1Н, б, 1 = 13,9 Гц, К(СНН)2), 4,37 (1Н, б, 1 = 12,6 Гц, К(СНН)2), 4,78 (1Н, в, СНХ1П). 7,56-7,58 (2Н, т, АгН), 7,62 (1Н, б, АгН), 7,90-7,98 (3Н, т, АгН), 8,00 (1Н, в, АгН), 8,35 (3Н, в, ΝΗ3 +), 8,67 (1Н, б, ОН), 10,34 (1Н, б, ЬН). Мол. формула: ^Ή^Ν^, мол. вес: 383,48.
Пример 110. {3-Гидрокси-1-(В)-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбонил]пропил} амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,20 (4Н, т), 1,40-1,95 (9Н, т, С1ПХН и СНСН2СН2 и СН2СО), 2,55 (1Н, т, С1ПХН). 3,00 (1Н, 1, 1 = 12,8 Гц, С1ПХН). 3,40-3,50 (2Н, т, СН2ОН), 4,00 (1Н, 1, 1 = 12,5 Гц, С1ПХН). 4,35 (1Н, б, 1 = 12,5 Гц, СН^ХН), 5,00 (1Н, т, СНХН). 7,30-7,45 (2Н, т, АгН), 7,85-8,00 (2Н, т, АгН), 8,20 (1Н, в, АгН), 8,60-8,65 (1Н, т, ОН), 8,90-9,10 (1Н, т, ХНСН). 10,36 (1Н, т, XI ЮН). Мол. формула: С22Н29N3Θ58, мол. вес: 460,59.
Пример 111. 4-[1-(3-(В)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,65-0,93 (2Н, т), 0,97-1,07 (2Н, т), 1,35-1,61 (5Н, т), 1,84-
1,92 (2Н, т), 2,54 (1Н, в, К(СНН)>), 2,91 (1Н, ц, К(СНН)2), 2,96-3,15 (2Н, т, СН2СН2СО), 3,77 (1Н, б, 1 = 13,2 Гц, К(СНН)2), 4,37 (1Н, б, 1 = 12,8 Гц, К(СНН)2), 4,78 (1Н, в, СНХНН. 7,56-7,58 (2Н, т, АгН), 7,907,98 (3Н, т, АгН), 8,00 (1Н, в), 8,38-8,45 (1Н, б, ОН), 10,34 (1Н, в, ЬН). Мол. формула: С22Н29№О3, мол. вес: 383,48.
Пример 112. 4-[1-(3-(8)-Амино-3-фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,76-0,95 (2Н, т), 1,10-1,17 (2Н, т), 1,39-1,52 (3Н, т), 1,56-
1,69 (2Н, т), 1,90 (2Н, μ, 1 = 7,1 Гц), 2,52 (1Н, т, ^СНН^), 2,88-2,99 (3Н, т, СН2СО и К(СНН)2), 3,75 (1Н, б, 1 = 13,6 Гц, Ы(СНН)2), 4,37 (1Н, б, 1 = 12,8 Гц, К(СНН)2), 4,60 (1Н, Ьгв, СНХ1П). 7,32-7,50 (5Н, т, АгН), 8,28 (1Н, б, ОН), 10,33 (1Н, в, №).
Мол. формула: С^Н^Ю^ мол. вес: 333,42.
Пример 113. {3-Гидрокси-1-(8)-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбонил]пропил} амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Мол. формула: С22Н29N3Θ58, мол. вес: 460,59.
Пример 114. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1-(8)-гидроксиметил-2оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,20 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, μ, 1 = 7,4 Гц, СН2СО), 2,55 (1Н, 1, 1 = 11,9 Гц, С1ПХН). 3,05 (1Н, 1, 1 = 12,5 Гц, С1ПХН). 3,55 (1Н, т, СН2ОН), 3,75 (1Н, т, СН2ОН), 4,10 (1Н, б, 1 = 11,9 Гц, С1ПХН). 4,40 (1Н, б, 1 = 11,9 Гц, СН^ХН), 5,00 (1Н, т, СНСН2ОН), 7,55 (1Н, б, 1 = 5,4 Гц, АгН), 7,65 (2Н, т, АгН), 8,10 (1Н, б, 1 = 7,2 Гц, АгН), 8,45 (1Н, б, 1 = 5,4 Гц, АгН),
- 19 012909
8,50-8,60 (1Н, т, ΝΙ1С11). 8,80 (1Н, т, ЫНСН), 10,35 (1Н, 8, ЫН).
Мол. формула: С21Н27М3О58, мол. вес: 433,52.
Пример 115. {1-(К)-Аминометил-1-2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)-пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,25 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,85-1,95 (2Н, άΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,55 (1Н, т, С1 ΠΝΙI). 3,05 (1Н, т, СН^Н), 3,06-3,20 (2Н, т, СН21\Н2), 3,80 (1Н, т, СН^Н), 4,40 (1Н, т, С1 ΠΝΙI). 5,15 (1Н, т, С11С1 ΠΝΙ Ь). 7,20-7,30 (2Н, т, АгН), 7,80-8,05 (3Н, т, АгН и ΝΉ+), 7,65 (2Н, т, АгН), 8,20 (1Н, 8, АгН), 8,50-8,60 (1Н, т, ΝΙ1С11). 9,25-9,40 (1Н, ά, 1 = 8,8 Гц, МКН), 10,35 (1Н, т, ΝΉ). Мол. формула: С21Н28ЩО48, мол. вес: 432,54.
Пример 116. 4-{ 1-[2-(8)-(2-Бензо[Ь]тиофен-3-илацетиламино)-3-гидроксипропионил]пиперидин-4ил }-Ν-гидроксибутирамид.
Ίί-ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,25 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,85-1,95 (2Н, ф 1 = 7,4 Гц, СН2СО), 2,55 (1Н, ΐ, 1 = 11,6 Гц, Ο^ΝΉ), 3,05 (1Н, ΐ, 1 = 11,6 Гц, СН21\Н), 3,30-3,40 (2Н, т, СН2ОН), 4,00 (1Н, ΐ, 1 = 11,6 Гц, СНЛ'Н). 4,35 (1Н, ά, 1 = 11,6 Гц, СН^Н), 4,60 (1Н, т, ОН), 5,00 (1Н, т, СНСН2ОН), 7,00-7,20 (2Н, т, АгН), 7,85-8,05 (2Н, т, АгН), 8,22 (1Н, т, АгН), 8,65 (1Н, 8, ОН), 8,85-8,95 (1Н, т, 1\НСН), 10,35 (1Н, т, ΝΚ).
Мол. формула: СИЩ9ЩО58, мол. вес: 447,55.
Пример 117. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1-(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид бензо [Ь] тиофен-3-карбоновой кислоты.
'Н-ЯМР (ПМ8Ок, 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,30 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,85-1,95 (2Н, т, СН2СО), 2,55 (1Н, ΐ, 1 = 11,8 Гц, СН^Н), 3,05 (1Н, ΐ, 1 = 11,8 Гц, СН21\Н), 3,50-3,75 (2Н, т, СН2ОН), 4,10 (1Н, ά, 1 = 11,6 Гц, СНЛ'Н). 4,40 (1Н, ά, 1 = 11,8 Гц, СН21\Н), 4,85-5,00 (1Н, άΐ, 1 = 5,9 Гц, СН1\Н), 5,10 (1Н, т, ОН), 7,40-7,50 (2Н, т, АгН), 8,04-8,10 (1Н, ά, 1 = 7,9 Гц, АгН), 8,45-8,55 (2Н, т, АгН), 8,60 (1Н, ά, 1 = 7,9 Гц, ΝΙΚΊΙ). 8,75-8,80 (1Н, ά, 1 = 7,9 Гц, ОН), 10,36 (1Н, ά, 1 = 9,6 Гц, ΝΚ). Мол. формула: СЩЭТЩО58, мол. вес: 433,52.
Пример 118. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)-пиперидин-1-ил]-1-(8)-гидроксиметил-2оксоэтил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты.
Ίί-ЯМР (ЛМ8ОЛ6. 400 МГц): δ (ррт) 0,65-1,30 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,85-1,95 (2Н, т, СН2СО), 2,55 (1Н, ΐ, 1 = 11,8 Гц, СН^Н), 3,05 (1Н, ΐ, 1 = 11,8 Гц, СН21\Н), 3,50-3,75 (2Н, т, СН2ОН), 4,10 (1Н, ά, 1 = 11,6 Гц, С1ΠΝΙI). 4,40 (1Н, ά, 1 = 11,8 Гц, СН21\Н), 5,10 (2Н, т, ОН и СН1\Н), 7,25-7,35 (2Н, т, АгН), 7,60 (1Н, ά, 1 = 8,40 Гц, АгН), 7,70 (1Н, ά, 1 = 8,40 Гц, АгН), 7,80 (1Н, ά, 1 = 8,40 Гц, АгН), 8,40-8,55 (2Н, ά, 1 = 7,90 Гц, ΝΙ1С11). 8,75-8,80 (1Н, т, ОН), 10,36 (1Н, 8, ΝΚ). Мол. формула: С21Н27№,О5, мол. вес: 417,46.
Пример 119. N-Гидрокси-4-{1-[3-гидрокси-2-(8)-(2-нафτалин-1-илацеτиламино)пропионил]пиперидин-4-ил}-бутирамид.
'Н-ЯМР (ПМ8Ок, 400 МГц): δ (ррт) 0,54-0,83 (1Н, 2ф, 0,84-1,17 (4Н, т), 1,28-1,66 (5Н, т), 1,85-
1,95 (2Н, т), 2,45 (1Н, т, МСНН)2), 2,85 (1Н, т, МСНН)2), 3,40 (1Н, т, СННО), 3,59 (1Н, т, СННО), 3,81-3,91 (1Н, т, МСНН)2), 3,94 (2Н, 8, СН^аЦ, 4,35 (1Н, т, МСНН)2), 4,79 (1Н, т, С1ΙΝΙΡ'). 4,89 (1Н, ΐ, 1 = 6,0 Гц, ОН), 7,38-7,54 (4Н, т, АгН), 7,76-7,93 (2Н, т, АгН), 8,02-8,13 (1Н, т, АгН), 8,36-8,49 (1Н, 2ά, 1 = 8,22 Гц, ΝΙΚΊΙ). 8,68 (1Н, Ьг8, ОН), 10,36 (1Н, Ьг8, ΝΚ). Мол. формула: С24Н31№О5, мол. вес: 441,52.
Пример 120. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1-(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид 1Н-индол-2-] карбоновой кислоты.
Ίί-ЯМР (ЛМ8ОЛ6. 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,30 (4Н, т), 1,40-1,80 (5Н, т), 1,85-1,95 (2Н, т, СН2СО), 2,55 (1Н, ΐ, 1 = 11,9 Гц, СН^Н), 3,05 (1Н, ΐ, 1 = 11,9 Гц, СН21\Н), 3,50-3,75 (2Н, т, СН2ОН), 4,10 (1Н, ά, 1 = 11,9 Гц, (ΊΡΝΙΙ). 4,40 (1Н, ά, 1 = 11,9 Гц, СН2КН), 4,95 (1Н, т, ОН), 5,10 (1Н, т, СН1\Н), 7,00 (1Н, ΐ, 1 = 7,9 Гц, АгН), 7,15 (1Н, ΐ, 1 = 7,90 Гц, АгН), 7,25 (1Н, ά, 1 = 7,90 Гц, АгН), 7,40 (1Н, ά, 1 = 7,9 Гц, АгН), 7,6 (1Н, ά, 1 = 7,9 Гц, АгН), 8,04-8,10 (1Н, ά, 1 = 7,9 Гц, АгН), 8,40-8,55 (1Н, ά, 1 = 8,2 Гц, 1\НСН), 8,65 (1Н, ά, 1 = 6,8 Гц, ОН), 10,36 (1Н, ά, 1 = 10,25 Гц, Ν^, 11,60 (1Н, т, ЯН индола).
Мол. формула: СЩ^^, мол. вес: 416,47.
Пример 121. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1-(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид хинолин-2-карбоновой кислоты.
Ίί-ЯМР (ЛМ8ОЛ6. 400 МГц): δ (ррт) 0,80-1,30 (4Н, т), 1,45-1,80 (5Н, т), 1,85-1,95 (2Н, т, СН2СО), 2,60 (1Н, ф 1 = 11,7 Гц, СН^Н), 3,05 (1Н, т, СНА'Н). 3,40 (2Н, 8, СН2ОН), 4,10 (1Н, ά, 1 = 11,7 Гц, С1 ΠΝΙI). 4,40 (1Н, ά, 1 = 11,7 Гц, СН^Н), 5,05 (1Н, ф 1 = 5,54 Гц, С1ΙΝΙI). 7,70 (1Н, ΐ, 1 = 7,8 Гц, АгН), 7,90 (1Н, ΐ, 1 = 7,8 Гц, АгН), 8,10-8,40 (3Н, т, АгН), 8,60 (1Н, ά, 1 = 8,6 Гц, АгН), 8,80-8,90 (1Н, т, ^СН), 10,36 (1Н, ά, 1 = 7,8 Гц, ΝΙ1О11).
Мол. формула: С^Н^ЩОз, мол. вес: 428,48.
Пример 122. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1-(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид изохинолин-1-карбоновой кислоты.
Ίί-ЯМР (ЛМ8ОЛ6. 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,30 (4Н, т), 1,45-1,80 (5Н, т), 1,85-1,95 (2Н, ф 1 = 7,6
Гц СН2СО), 2,65 (1Н, т, СН^Н), 3,05 (1Н, ΐ, 1 = 12,0 Гц, С112ΝΙI). 3,55-3,65 (2Н, т, СН2ОН), 4,10 (1Н, ά,
- 20 012909 = 12,0 Гц, СН2ИН), 4,40 (1Н, б, 1 = 12,0 Гц, СН2ИН), 5,05-5,10 (1Н, т, СНИН), 7,40 (1Н, 1, 1 = 7,8 Гц, АгН), 7,75 (1Н, 1, 1 = 7,8 Гц, АгН), 8,05 (2Н, б, 1 = 6,6 Гц, АгН), 8,58 (1Н, б, 1 = 5,6 Гц, АгН), 9,15 (1Н, б, 1 = 8,4 Гц, АгН), 8,85-8,95 (1Н, т, ИНСН), 10,35 (1Н, т, ИНОН).
Мол. формула: С22Н28И4О5, мол. вес: 428,48.
Пример 123. {2-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1-(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид изохинолин-3-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР фМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,30 (4Н, т), 1,45-1,80 (5Н, т), 1,80-1,95 (2Н, ф 1 = 7,8 Гц СН2СО), 2,65 (1Н, ф 1 = 11,9 Гц, СН2ИН), 3,05 (1Н, т, СН2ИН), 3,55-3,65 (2Н, т, СН2ОН), 4,10 (1Н, б, 1 = 12,6 Гц, СН2ИН), 4,40 (1Н, б, 1 = 12,6 Гц, СН2ИН), 5,05-5,10 (1Н, т, СНИН), 7,80-7-92 (2Н, б1, 1 = 7,9 Гц, АгН), 8,22 (1Н, б, 1 = 8,2 Гц, АгН), 8,28 (1Н, б, 1 = 8,2 Гц, АгН), 8,58 (1Н, б, 1 = 4,6 Гц, АгН), 8,85-8,95 (1Н, т, ИНСН), 9,40 (1Н, 8, АгН), 10,35 (1Н, т, ИНОН).
Мол. формула: С22Н28И4О5, мол. вес: 428,48.
Пример 124. {1-Аминометил-2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР фМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,80-1,30 (4Н, т), 1,45-1,80 (5Н, т), 1,80-1,95 (2Н, б1, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,65 (1Н, т, СН2ИН), 3,05 (1Н, т, СН2ИН), 3,00-3,20 (2Н, т, СН2ИН2), 4,10 (1Н, т, СН2ИН), 4,40 (1Н, т, СН2ИН), 5,05-5,10 (1Н, т, СНИН), 7,40-7,50 (2Н, т, АгН), 7,80-8,10 (3Н, т, ИН3 +, АгН), 8,20 (1Н, 8, АгН), 8,60 (1Н, Ь8, ОН), 9,30-9,40 (1Н, т, ИНСН), 10,35 (1Н, т, ИНОН).
Мол. формула: С22Н28И4О5, мол. вес: 432,54.
Пример 125. 4-Хлор-2-фторбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ЭМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,84-1,02 (2Н, т), 1,10-1,26 (2Н, т), 1,29-1,43 (1Н, т) 1,43-
1,70 (4Н, т), 1,92 (2Н, 1, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,63 (2Н, т, И(СНН)2), 3,94 (2Н, т, И(СНН)2), 4,21 (2Н, 8, РйСН2), 7,02 (1Н, 8, ИСОИН), 7,18-7,42 (3Н, т, АгН), 8,67 (1Н, Ь8, ОН), 10,33 (1Н, 8, ИНОН). Мол. формула: С17Н23С1РИ3О3, мол. вес: 371,83.
Пример 126. (2-Амино-4-метилфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ЭМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,05 (2Н, бф 1 = 3,5 и 12,6 Гц), 1,14-1,28 (2Н, т), 1,38-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, дши, 1 = 7,4 Гц), 1,62-1,73 (2Н, т), 1,95 (2Н, 1, 1 = 1,2 Гц, СН2СО), 2,25 (3Н, 8, СН3), 2,77 (2Н, т, И(СНН)2), 4,10 (2Н, т, И(СНН)2), 6,76-6,93 (2Н, т, АгН), 7,23 (1Н, т, АгН), 8,29 (3Н, Ь8, ИН2 +)
8,71 (1Н, Ь8, ОН), 10,36 (1Н, 8, ИНОН). Мол. формула: С17Н26И4О3, мол. вес: 334,41.
Пример 127. (2-Фтор-6-метоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ЭМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, бф 1 = 3,5 и 12,6 Гц), 1,14-1,27 (2Н, т), 1,33-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, т), 1,59-1,70 (2Н, т), 1,95 (2Н, 1, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,72 (2Н, т, И(СНН)2), 3,78 (3Н, 8, ОСН3), 4,06 (2Н, т, И(СНН)2), 6,79 (1Н, т, АгН), 6,82-6,88 (1Н, т, АгН), 7,14,7,23 (1Н, т, АгН), 7,68 (1Н, 8, ИСОИН), 8,70 (1Н, Ь8, ОН), 10,36 (1Н, 8, ИНОН). Мол. формула: С17Н24ГИ3О4, мол. вес: 353,39.
Пример 128. (2-Фтор-5-метилфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ЭМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, бф 1 = 3,8 и 12,6 Гц), 1,13-1,28 (2Н, т), 1,34-1,47 (1Н, т) 1,53 (2Н, т), 1,60-1,72 (2Н, т), 1,94 (2Н, 1, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,25 (3Н, 8, СН3), 2,74 (2Н, т, И(СНН)2), 4,06 (2Н, т, И(СНН)2), 6,85-6,92 (1Н, т, АгН), 6,98-7,08 (1Н, т, АгН), 7,18-7,25 (1Н, т, АгН), 8,14 (1Н, 8, ИСОИН), 8,69 (1Н, 8, ОН), 10,36 (1Н, 8, ИНОН). Мол. формула: С17Н24ГИ3О3, мол. вес: 337,39.
Пример 129. (2-Хлор-6-фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ЭМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,93-1,14 (2Н, т), 1,14-1,32 (2Н, т), 1,38-1,60 (3Н, т) 1,601,75 (2Н, т), 1,95 (2Н, 1, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,78 (2Н, т, И(СНН)2), 4,07 (2Н, т, И(СНН)2), 7,13-7,42 (3Н, т, АгН), 8,21 (1Н, 8, ИСОИН), 8,70 (1Н, Ь8, ОН), 10,36 (1Н, 8, ИНОН). Мол. формула: С16Н21С1ГИ3О3, мол. вес: 357,81.
Пример 130. 4-[1-(3-(В)-Амино-3 -фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР фМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,76-0,92 (2Н, т), 1,07-1,28 (2Н, т), 1,39-1,64 (5Н, т), 1,92 (2Н, φ 1 = 7,1 Гц), 2,52 (1Н, 8, И(СНН)2), 2,86-3,01 (3Н, т, СН2СО, И(СНН)2), 3,75 (1Н, б, 1 = 13,1 Гц, И(СНН)2), 4,37 (1Н, б, 1 = 12,6 Гц, И(СНН)2), 4,60 (1Н, 8, СНИН2), 7,36-7,49 (5Н, т, АгН), 8,23 (3Н, Ь8, ИН3+), 8,67 (1Н, 8, ОН), 10,34 (1Н, 8, ИН). Мол. формула: С!8Н27И3О3, мол. вес: 333,42.
Пример 131. 4-[1-(3-(8)-Амино-5-фенилпентаноил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР фМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,89-1,03 (2Н, т), 1,16 (2Н, т), 1,45-1,53 (2Н, т), 1,66-1,95 (5Н, т), 2,59 (2Н, т, И(СНН)2), 2,68 (2Н, 1, 1 = 8,0 Гц), 2,83 (1Н, бб), 2,97 (1Н, 1, 1 = 12,3 Гц, СН2СО), 3,82 (1Н, б, 1 = 13,6 Гц, И(СНН)2), 4,41 (1Н, Ь8, СНИН2), 7,21-7,32 (5Н, т, АгН), 7,79 (3Н, Ь8, ИН3+), 8,70 (1Н, 8, ОН), 10,36 (1Н, 8, ИН). Мол. формула: С20Н31И3О3, мол. вес: 361,48.
Пример 132. (4-Бутилфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 21 012909
Ή-ЯМР (0Ό013-άι, 400 МГц): δ (ррт) 1,37-1,58 (4Н, т), 1,65-1,81 (1Н, т), 1,81-2,09 (4Н, т), 2,39 (2Н, т, СН2СО), 3,18 (2Н, т, ^СНН)2), 4,41-4,58 (2Н, т, ^СНН)2), 7,60-7,72 (2Н, т, АгН), 7,72-7,82 (1Н, т, АгН), 8,42 (1Н, б, 1 = 8,0 Гц, АгН), 8,74 (1Н, б, 1 = 8,0 Гц, АгН), 9,02 (1Н, 8, АгН), 9,62 (1Н, 8, Ν^ΝΗ).
Мол. формула: С19Н24^О3, мол. вес: 356,42.
Пример 133. №Гидрокси-4-(1-фенилсульфамоилпиперидин-4-ил)бутирамид.
Ή-ЯМР (ПМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,85-0,95 (2Н, т), 1,04-1,11 (2Н, т), 1,17-1,25 (1Н, Ьг8), 1,371,47 (2Н, т), 1,57-1,65 (2Н, б, 1 = 12,4 Гц), 1,88 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц), 2,61 (2Н, ΐ, 1 = 11,8 Гц), 3,57 (2Н, б, 12,1 Гц), 7,01-7,04 (1Н, ΐ, АгН, 1 = 7,3 Гц), 7,16-7,18 (2Н, б, АгН, 1 = 8,3 Гц), 7,26-7,30 (2Н, ΐ, АгН, 1 = 7,7 Гц), 8,70 (1Н, 8, ОН), 9,85 (1Н, 8, №Рй), 10,30 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С15Н23№,О48, мол. вес: 341,43.
Пример 134. 4-[1-(3-(Я)-Амино-5-фенилпентаноил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,05-1,21 (2Н, т), 1,37 (2Н, т), 1,69 (3Н, т), 1,87 (2Н, Ьг8), 2,13 (2Н, 8), 2,45 (2Н, т, СН2СО, ^СНН)>), 3,00-3,20 (3Н, т, СН2Рй, СН2СО), 3,86 (2Н, 8, №Н), 4,59 (1Н, б, 1 = 12,7 Гц, ^СНН)2), 7,47-7,58 (5Н, т, АгН), 8,04-8,06 (3Н, Ь8, ΝΉ3 +), 8,86 (1Н, 8, ОН), 10,56 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С19Н29Ы3О3, мол. вес: 347,45.
Пример 135. Бифенил-4-иламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,93-1,13 (2Н, т), 1,13-1,28 (2Н, т), 1,33-1,47 (1Н, т), 1,52 (2Н, т), 1,61-1,75 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,75 (2Н, т, ^СНН)2), 4,12 (2Н, т, ^СНН)2), 7,30 (1Н, т, АгН), 7,38-7,46 (2Н, т, АгН), 7,50-7,59 (4Н, т, АгН), 7,62 (2Н, б, 1 = 7,6 Гц, АгН), 8,55 (1Н, 8, Ν^ΝΉ), 8,70 (1Н, Ь8, ОН), 10,34 (1Н, 8, ΝΙ1О11). Мол. формула: С22Н27№,О3, мол. вес: 381,47.
Пример 136. (Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,83-1,00 (2Н, т), 1,08-1,22 (2Н, т), 1,27-1,41 (1Н, т), 1,49 (2Н, т), 1,54-1,65 (2Н, т), 1,92 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,61 (2Н, т, 3,94 (2Н, т, ^СНН^),
4,10 (2Н, 8, ОСН2О), 5,96 (2Н, 8, СН2Рй), 6,66-6,73 (1Н, т, АгН), 6,77-6,85 (2Н, т, АгН), 6,93 (1Н, т, Ν^ΝΗ), 10,33 (1Н, 8, ΝΙ1О11).
Мол. формула: С^Н^Юз, мол. вес: 363,41.
Пример 137. (4-Феноксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,93-1,07 (2Н, т), 1,13-1,24 (2Н, т), 1,32-1,46 (1Н, т), 1,52 (2Н, т), 1,59-1,72 (2Н, т), 1,93 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,73 (2Н, т, 4,09 (2Н, т,
6,92 (4Н, т, АгН), 7,07 (1Н, т), 7,34 (2Н, т, АгН), 7,46 (2Н, б, 1 = 8,4 Гц, АгН), 8,46 (1Н, 8, NСΟNΉ), 8,68 (1Н, 8, ОН), 10,34 (1Н, 8, ΝΙ1О11). Мол. формула: С22Н27№,О4, мол. вес: 397,47.
Пример 138. (4-Пропоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,90-1,04 (2Н, т), 0,95 (3Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН3), 1,13-1,26 (2Н, т), 1,33-1,45 (1Н, т), 1,51 (2Н, дшп, 1 = 7,4 Гц), 1,59-1,75 (4Н, т), 1,93 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,70 (2Н, т, ^СНН)^, 3,84 (2Н, ΐ, 1 = 6,4 Гц, РйОСН2), 4,07 (2Н, т, ^СНН^), 6,78 (2Н, б, 1 = 8,8 Гц, АгН), 7,30 (2Н, б, 1 = 8,8 Гц, АгН), 8,25 (1Н, 8, NСΟNΉ), 8,68 (1Н, Ь8, ОН), 10,34 (1Н, 8, ΝΙ1О11). Мол. формула: С19Н29Ы3О4, мол. вес: 397,47.
Пример 139. (4-Изопропоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,90-1,06 (2Н, т), 1,12-1,20 (2Н, т), 1,22 (6Н, б, 1 = 6,0 Гц, СН(СН3)2), 1,32-1,45 (1Н, т), 1,51 (2Н, т), 1,59-1,69 (2Н, т), 1,93 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,70 (2Н, т, ^СНН^), 4,07 (2Н, т, ^СНН^), 4,48 (1Н, йер!, 1 = 6,0 Гц, СН(СН3)2), 6,77 (2Н, б, 1 = 8,4 Гц, АгН), 7,29 (2Н, б, 1 = 8,4 Гц, АгН), 8,25 (1Н, 8, NСΟNΉ), 8,39-8,93 (1Н, Ь8, ОН), 10,34 (1Н, 8, ΝΙ1О11). Мол. формула: С20Н29Н3О4, мол. вес: 363,45.
Пример 140. (1-(Я)-Фенилэтил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,83-0,99 (2Н, т), 1,09-1,20 (2Н, т), 1,26-1,40 (1Н, т), 1,33 (3Н, б, 1 = 6,8 Гц, СН3), 1,43-1,53 (2Н, т), 1,54-1,64 (2Н, т), 1,92 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,59 (2Н, т, ^СННЕ), 3,98 (2Н, т, ^СНН^), 4,81 (1Н, т, С1ΙΝΙI), 6,69 (1Н, б, 1 = 8,0 Гц, АгН), 7,14-7,21 (1Н, т, СНХН), 7,26-7,32 (4Н, т, АгН), 8,68 (1Н, 8, ОН), 10,33 (1Н, 8, ΝΙ1О11). Мол. формула: СдаД мол. вес: 333,42.
Пример 141. (1-(8)-Фенилэтил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: С^Щ^О^ мол. вес: 333,42.
Пример 142. 4-[1-(3-(Я)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)пиперидин-4-ил]-Н-гидроксибутирамид.
Мол. формула: С^Щ^О^ мол. вес: 383,48.
Пример 143. Хинолин-2-иламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,01-1,15 (2Н, т), 1,16-1,25 (2Н, т), 1,40-1,60 (3Н, т), 1,66- 22 012909
1,78 (2Н, т), 1,94 (2Н, I, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,88 (2Н, т, Ν(ΟΗΗ)2), 4,20 (2Η, т, Ν(ΟΗΗ)2), 7,56 (1Η, т, АгН), 7,75-7,87 (2Н, т, АгН), 7,75-7,87 (2Н, т, АгН), 7,98 (2Η, й, 1 = 7,6 Гц, АгН), 8,48 (1Η, т, АгН), 10,34 (1Η, 8, ΝΗΟΗ). Мол. формула: Ο19Η24Ν4Ο3, мол. вес: 356,42.
Пример 144. 4-[1-(3-(К)-Амино-4-нафталин-2-илбутирил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
’Η-ЯМР (ΌΜδΟ-ώ,. 400 МГц): δ (ррт) 0,70-1,30 (4Н, т), 1,45-1,80 (5Н, т), 1,80-1,95 (2Н, т, СН2СО), 2,65 (2Н, I, 1 = 6,6 Гц, СОСН2СН), 2,70-2,85 (1Η, ф 1 = 6,6 Гц, ΟΗ2ΝΗ), 3,00-3,20 (2Н, т, СН2Рй), 3,30-3,80 (3Н, т, ΟΗ2ΝΗ, и ΟΗΝΗ), 4,35 (1Η, т, ΟΗΝΗ), 7,40-7,55 (3Η, т, АгН), 7,80 (1Η, 8, АгН), 7,85-
7,95 (3Н, т, АгН), 8,00-8,20 (1Η, т, ΝΗ3 +), 8,36 (1Η, 8, ΟΗ), 10,35 (1Η, 8, ΝΗΟΗ). Мол. формула: С23Н31ЩО5, мол. вес: 397,51.
Пример 145. [4-(2-Диэтиламиноэтил)фенил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
’Η-ЯМР (ΌΜδΟ-ώ,. 400 МГц): δ (ррт) 0,99 (2Н, т), 1,13-1,24 (2Н, т), 1,21 (6Н, I, .1 = 7,3, Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2), 1,35-1,46 (1Η, т), 1,48-1,57 (2Н, т), 1,61-1,70 (2Н, т), 1,93 (2Н, I, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,72 (2Η, т, Ν(ΟΗΗ)2), 2,82-2,91 (2Н, т, РйСН2), 3,16-3,27 (6Н, т, ΟΗ2Ν(ΟΗ2 СНз)2), 4,08 (2Η, т, Ν(ΟΗΗ)2), 7,15 (2Н, й, 1 = 8,6 Гц, АгН), 7,41 (2Н, й, 1 = 8,6 Гц, АгН), 8,41 (1Η, т, ΝΗΟΟΝ), 9,11 (1Η, Ь8, ΟΗ), 10,32 (1Η, 8, ΝΗΟΗ). Мол. формула: Ο22Η36Ν4Ο3, мол. вес: 404,55.
Пример 146. 4-[1-(3-(§)-Амино-4-бензо[Ь]тиофен-3-илбутирил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
’Η-ЯМР (ΌΜδΟ-ώ,. 400 МГц): δ (ррт) 0,82-0,94 (2Н, т), 1,12-1,17 (2Н, т), 1,39-1,69 (5Н, т), 1,92 (2Н, т), 2,54-2,75 (3Н, т, СОСН2СН, Ν(ΟΗΗ)2), 2,87-2,95 (1Η, т, Ν(ΟΗΗ)2), 3,16 (2Н, т, ΝΟΗΟΗΗ), 3,663,77 (2Н, т, ΝΟΗΟΗ2. Ν(ΟΗΗ)2), 4,38 (1Η, й, 1 = 13,6 Гц, Ν(ΟΗΗ)2), 7,40-7,47 (2Н, т, АгН), 7,61 (1Η, 8, АгН), 7,91-8,04 (3Н, т, АгН и ΝΗ+), 8,66 (1Η, Ьг8, ΟΗ), 10,31 (1Η, 8, ΝΗΟΗ). Мол. формула: Ο2ιΗ29Ν3Ο5δ, мол. вес: 403,54.
Пример 147. 4-[1-(3-(К)-Амино-4-бензо[Ь]тиофен-3-илбутирил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
Мол. формула: Ο2ιΗ29Ν3Ο5δ, мол. вес: 403,54.
Пример 148. {1-Диметиламинометил-2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ΌΜδΟ-ώ„ 400 МГц): δ (ррт) 0,80-1,30 (4Н, т), 1,45-1,80 (5Н, т), 1,85-1,95 (2Н, й, 1 = 7,23 Гц, СН2СО), 2,50-2,70 (1Η, т, ΟΗ2ΝΗ), 2,90-3,10 (1Η, ф 1 = 12,0 Гц, ΟΗ2ΝΗ), 3,00-3,20 (2Н, т, СН2Рй), 3,80 (1Η, I, 1 = 12,0 Гц, ΟΗ2ΝΗ), 4,35 (1Η, й, 1 = 11,7 Гц, ΟΗ2ΝΗ), 5,30 (1Η, т, ΟΗ2ΟΗΝΗ), 7,40-7,50 (2Н, т, АгН), 7,95 (1Η, I, 1 = 8,1 Гц, АгН), 8,05 (1Η, I, 1 = 7,6 Гц, АгН), 8,20 (1Η, 8, АгН), 8,60 (1Η, Ь8, ΟΗ), 9,359,45 (1Η, й, 1 = 8,8 Гц, ΝΗΟΗ), 10,35 (1Η, т, ΝΗΟΗ). Мол. формула: Ο23Η32Ν4Ο4δ, мол. вес: 460,59.
Пример 149. 4-[1-(3-^)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ΌΜδΟ-ώ,. 400 МГц): δ (ррт) 0,63-1,12 (4Н, т), 1,44 (3Н, т), 1,60 (2Н, т), 1,89-1,91 (2Н, 1й, 1 = 7,3 и 14,6 Гц), 2,64 (3Н, 8, СНз), 2,79 (3Н, 8, СНз), 2,98 (1Η, ф 1 = 10,7 Гц), 3,41 (3Н, т, ΝΟΗΟΗ2 и Ν(ΟΗΗ)2), 3,96 (1Η, й, 1 = 12,8 Гц, Ν(ΟΗΗ)2), 4,28 (1Η, й, 1 = 11,6 Гц, Ν(ΟΗΗ)2), 5,01 (1Η, 8, ΝΟΗΟΗ2), 7,59-8,12 (7Н, т, АгН), 9,72 (1Η, 8, ΟΗ), 10,29 (1Η, 8, ΝΗ). Мол. формула: Ο24Η33Ν3Ο3, мол. вес: 411,54.
Пример 150. Бифенил-3-иламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Мол. формула: Ο22Η27Ν3Ο3, мол. вес: 381,46.
Пример 151. (4-Пиридин-2-илфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
’Η-ЯМР (ΌΜδΟ-ώ,. 400 МГц): δ (ррт) 1,03 (2Н, άφ 1 = 3,2 и 12,0 Гц), 1,11-1,28 (2Н, т), 1,36-1,48 (1Η, т), 1,53 (2Н, дши, 1 = 7,4 Гц), 1,62-1,72 (2Н, т), 1,94 (2Н, I, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,77 (2Н, т, Ν(ΟΗΗ)2), 4,13 (2Η, т, Ν(ΟΗΗ)2), 7,41-7,53 (2Н, т, АгН), 7,65 (2Н, й, 1 = 8,0 Гц, АгН), 7,95 (2Н, й, 1 = 8,0 Гц, АгН), 8,00-8,13 (2Н, т, АгН), 8,67 (1Η, т, ΝΗΟΟΝ), 8,72 (1Η, Ь8, ΟΗ), 10,32 (1Η, 8, ΝΗΟΗ). Мол. формула: Ο2!Η26Ν4Ο3, мол. вес: 382,46.
Пример 152. (4-Оксазол-5-илфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
’Η-ЯМР (ΌΜδΟ-ώ,. 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, йй, 1 = 3,0 и 12,4 Гц), 1,13-1,24 (2Н, т), 1,34-1,46 (1Η, т), 1,52 (2Н, дши, 1 = 7,4 Гц), 1,62-1,73 (2Н, т), 1,94 (2Н, I, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,75 (2Н, т, Ν(ΟΗΗ)2), 4,11 (2Н, т, Ν(ΟΗΗ)2), 7,51 (1Η, 8, Ο\;ι/Η). 7,56-7,60 (4Η, т, АгН), 8,35 (1Η, 8, Ο\;ι/Η). 8,62 (1Η, т, ΝΗΟΟΝ), 8,65 (1Η, 8, ΟΗ), 10,32 (1Η, 8, ΝΗΟΗ).
Мол. формула: Οι9Η24Ν4Ο4, мол. вес: 372,42.
Пример 153. (4-Пиридин-3-илфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Мол. формула: Ο2ιΗ26Ν4Ο3, мол. вес: 382,45.
Пример 154. 4-[1-(3-^)-Амино-4-нафталин-1-илбутирил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
Мол. формула: Ο23Η31Ν3Ο3, мол. вес: 397,51.
Пример 155. 4-[1-(3-(К)-Амино-4-нафталин-1-илбутирил)пиперидин-4-ил]-№гидроксибутирамид.
’Η-ЯМР (ΌΜδΟ-ώ,. 400 МГц): δ (ррт) 0,80-0,95 (2Н, т), 1,09-1,20 (2Н, т), 1,39-1,70 (5Н, т), 1,92
- 23 012909 (2Н, ф ί = 7,4 Гц), 2,62-2,67 (2Н, т, СН2СНБН2СН2), 2,89 (1Н, ф 1 = 12,1 Гц), 3,37 (2Н, т, СН2СНБН2СН2), 3,67 (1Н, ά, 1 = 13,9 Гц, Ы(СНН)2), 3,77 (1Н, 8, СН2СНБН2СН2), 4,35 (1Н, ά, 1 = 14,2 Гц, Ы(СНН)2, 7,42-7,63 (4Н, т, АгН), 7,87-7,98 (3Н, т, АгН и ΝΉ+), 8,21 (1Н, ά, 1 = 8,3 Гц, АгН), 8,60 (1Н, Ь8, ОН), 10,32 (1Н, 8, N40^. Мол. формула: С;;11;·Ν;Ο;. мол. вес: 397,51.
Пример 156. 4-(4-(Гидроксиамино)-4-оксобутил)-№(2-фенилтиазол-4-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид.
!Н-ЯМР (ΌΜ80-ά6, 400 МГц): δ (ррт) 0,96 (2Н, т), 1,11-1,21 (2Н, т), 1,31-1,45 (1Н, т) 1,50 (2Н, ςυΐώ, 1 = 7,6 Гц), 1,56-1,65 (2Н, т), 1,92 (2Н, ΐ, 1 = 7,6 Гц, СН2СО), 2,65 (2Н, т, ^СНН)2), 3,98 (2Н, т, ^СНН)2), 4,36 (2Н, т, РйСН2), 7,04 (1Н, Ь8, ΝΟΟΝΉ), 7,29 (1Н, 8, Н тиазола), 7,33-7,53 (3Н, т, АгН), 7,87-7,95 (2Н, т, АгН), 10,30 (1Н, 8, БИОН). Мол. формула: С20Н2(^4Оз8, мол. вес: 402,51.
Пример 157. Г-(Бензо[Ь]тиофен-3-илметил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид.
!Н-ЯМР (ОМ8ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 0,93 (2Н, άφ 1 = 3,6 и 12,4 Гц), 1,10-1,20 (2Н, т), 1,30-1,43 (1Н, т) 1,50 (2Н, дшп1, 1 = 7,6 Гц), 1,54-1,63 (2Н, т), 1,92 (2Н, ΐ, 1 = 7,6 Гц, СН2СО), 2,63 (2Н, т, ГСНН)2), 3,97 (2Н, т, ГСНН)2), 4,46 (2Н, т, РйСН2), 6,96 (1Н, Ь8, ГСОГН), 7,33-7,43 (3Н, т, АгН), 7,93 (2Н, άά, 1 = 1,6 и 12,0 Гц, АгН), 10,31 (1Н, 8, ГНОН). Мол. формула: С19Н25Г3О38, мол. вес: 375,49.
Пример 158. 4-[1-(3-(8)-Амино-3 -нафталин-1-илпропионил) пиперидин-4-ил]-Ν-гидроксибутирамид. Мол. формула: С22Н29Г3О3, мол. вес: 383,48.
Пример 159. 4 - [ 1 -(3 -(К.)-Амино-3 -нафталин-1-илпропионил) пиперидин-4-ил]-Ν-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ОМ8ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 0,61-0,91 (2Н, т), 1,12 (1Н, т), 1,34-1,65 (6Н, т), 1,92 (2Н, ф 1 = 7,4 Гц), 2,51 (1Н, т, ^СННЦ), 2,86 (1Н, ф 1 = 12,2 Гц, ^СННЦ), 2,99-3,16 (2Н, т, СН2СН2СО), 3,70 (1Н, Ьг8, N(СНН)2), 4,36 (1Н, Ьг8, ^СННЦ), 5,48 (1Н, 8, СНБН2), 7,54-7,74 (4Н, т, АгН), 8,00 (2Н, ΐ, 1 = 9,4 Гц, АгН), 8,13 (1Н, ά, 1 = 8,4 Гц, АгН), 8,45-8,50 (2Н, Ь8, ОН, ΝΗ+), 10,32 (1Н, 8, БИОН). Мол. формула: С^Нэ^О^ мол. вес: 383,48.
Пример 160. 4-(4-(Гидроксиамино)-4-оксобуτил)-N-(1-меτоксинафτалин-2-ил)-пиперидин-1-карбоксамид.
!Н-ЯМР (ОМ8ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 0,97-1,14 (2Н, т), 1,14-1,27 (2Н, т), 1,38-1,50 (1Н, т) 1,53 (2Н, дшп, 1 = 7,4 Гц), 1,63-1,73 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,6 Гц, СН2СО), 2,82 (2Н, т, ^СННЦ), 3,82 (3Н, 8, ОСН3), 4,13 (2Н, т, ^СННЦ), 7,42 (1Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, АгН), 7,51 (1Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, АгН), 7,61 (1Н, ά, 1 = 8,8 Гц, АгН), 7,75 (1Н, ά, 1 = 8,8 Гц, АгН), 7,87 (1Н, ά, 1 = 8,0 Гц, АгН), 7,99 (1Н, ά, 1 = 8,0 Гц, АгН), 8,05 (1Н, 8, NСΟNН), 8,66 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ЕНОН). Мол. формула: С^Н^О^ мол. вес: 385,46.
Пример 161. 4-(4-(Гидроксиамино)-4-оксобуτил)-N-(3 -метоксинафталин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксамид.
!Н-ЯМР (ОМ8ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 0,99-1,12 (2Н, т), 1,14-1,25 (2Н, т), 1,37-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, дшп, 1 = 7,6 Гц), 1,65-1,74 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 =1,6 Гц, СН2СО), 2,81 (2Н, т, ^СННЦ), 3,96 (3Н, 8, ОСН3), 4,05 (2Н, т, ^СННЦ), 7,25-7,36 (3Н, т, АгН), 7,66-7,79 (2Н, т, АгН), 8,25-8,29 (1Н, т, АгН), 8,66 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, NΉΟН).
Мол. формула: С^Н^^Од, мол. вес: 385,46.
Пример 162. 4-(4-(Гидроксиамино)-4-оксобуτил)-N-((5-меτил-2-фенилоксазол-4-ил)меτил)пиперидин-1-карбоксамид.
!Н-ЯМР (ОМ8ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 0,91 (2Н, άφ 1 = 3,6 и 11,6 Гц), 1,08-1,20 (2Н, т), 1,27-1,41 (1Н, т) 1,49 (2Н, дшп, 1 = 7,6 Гц), 1,53-1,62 (2Н, т), 1,91 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,37 (3Н, 8, СН3), 2,60 (2Н, т, ^СННЦ), 3,94 (2Н, т, ^€^2), 4,09 (2Н, т, РйСН2), 6,87 (1Н, ΐ, 1 = 5,6 Гц, NСΟNН), 7,43-7,55 (3Н, т, АгН), 7,85-7,95 (2Н, т, АгН), 8,65 (1Н, Ь8, ОН), 10,30 (1Н, 8, NНΟН). Мол. формула: С21Н28НО4, мол. вес: 400,47.
Пример 163. N-(2-(1Н-Индол-3-ил)эτил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобуτил)пиперидин-1-карбоксамид.
!Н-ЯМР (ОМ8ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 0,84-0,99 (2Н, т), 1,11-1,21 (2Н, т), 1,28-1,41 (1Н, т) 1,50 (2Н, дшп, 1 = 7,6 Гц), 1,54-1,62 (2Н, т), 1,92 (2Н, ΐ, 1 = 7,6 Гц, СН2СО), 2,60 (2Н, т, N(СНН)2), 2,80 (2Н, 1 = 7,6 Гц, NΉСН2СН2), 3,26 (2Н, 1 = 7,6 Гц, МНСН2СН2), 3,92 (2Н, т, N(СНН)2), 6,96 (1Н, ΐ, 1 = 7,4 Гц, АгН), 7,05 (1Н, ΐ, 1 = 7,4 Гц, АгН), 7,11 (1Н, 8, Н индола), 7,32 (1Н, ά, 1 = 8,0 Гц, АгН), 7,54 (1Н, ά, 1 = 8,0 Гц, АгН), 10,31 (1Н, 8, БНОН), 10,75 (1Н, 8, NΉ индола).
Мол. формула: С2оН28К|О3, мол. вес: 372,46.
Пример 164. 4-[1-(3-Бензиламинопропионил)пиперидин-4-ил]-N-гидроксибутирамид.
!Н-ЯМР (ОМ8ОД6, 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,30 (4Н, т), 1,45-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, 1 = 7,0 Гц, СН2СО), 2,55 (1Н, ΐ, 1 = 11,5 Гц, СН21\Н), 2,70 (2Н, ΐ, 1 = 6,7 Гц, СН2СО), 2,95 (1Н, ΐ,Ι = 11,5 Гц, СН^БН), 3,10 (2Н, ΐ, 1 = 6,7 Гц, СН^БН), 3,70 (1Н, ά, 1 = 11,5 Гц, СН2МН), 4,18 (2Н, 8, СН2Рй), 4,35 (1Н, ά, 1 = 11,5 Гц, ^^), 7,40-7,55 (5Н, т, АгН), 8,60 (1Н, 8, ΝΗ+), 8,65 (1Н, Ь8, ОН), 10,35 (1Н, 8, МНОН).
Мол. формула: мол. вес: 347,452.
Пример 165. (3'-Фторбифенил-4-ил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой
- 24 012909 кислоты.
Ή-ЯМР (1)\18О-С|6. 400 МГц): δ (ррт) 1.02 (2Н. άφ I = 3.4 и 12.3 Гц). 1.11-1.29 (2Н. т). 1.36-1.48 (1Н. т). 1.48-1.59 (2Н. т). 1.62-1.73 (2Н. т). 1.94 (2Н. 1. I = 7.3 Гц. СН2СО). 2.75 (2Н. т. И(СНН)2). 4.12 (2Н. т. И(СНН)2). 7.07-7015 (1Н. т. АгН). 7.41-7051 (4Н. т. АгН). 7.54-7.62 (3Н. т. АгН). 8.57 (1Н. т. ИНСОИ). 8.67 (1Н. Ь8. ОН). 10.32 (1Н. 8. ИНОН).
Мол. формула: С22Н26РИ3О3. мол. вес: 399.46.
Пример 166. (4'-Фторбифенил-4-ил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 1.02 (2Н. т). 1.13-1.29 (2Н. т). 1.37-1.47 (1Н. т). 1.47-1.60 (2Н. т). 1.63-1.73 (2Н. т). 1.94 (2Н. 1. I = 7.3 Гц. СН2СО). 2.75 (2Н. т. И(СНН)2). 4.11 (2Н. т. И(СНН)2).
7.24 (2Н. т. АгН). 7.53 (4Н. т. АгН). 7.65 (2Н. т. АгН). 8.53 (1Н. т. ИНСОИ). 8.65 (1Н. Ь8. ОН). 10.32 (1Н. 8. ИНОИ). Мол. формула: С22Н26РИ3О3. мол. вес: 399.46.
Пример 167. 4-{ 1-[3-(8)-Амино-3-(2-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид.
Мол. формула: С!8Н26С1И3О3. мол. вес: 367.87.
Пример 168. 4-{ 1-[3-(8)-Амино-3-(3-хлорфенил)пропионил]-пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 0.84-0.96 (2Н. т). 1.13 (2Н. т). 1.47 (3Н. Ьг8). 1.64 (2Н. т).
1.92 (2Н. Ьг8). 2.54 (1Н. т. И(СНН)2). 2.84-3.07 (3Н. т. СН2СО. И(СНН)2). 3.76 (1Н. ά. I = 13.1 Гц. И(СНН)2). 4.37 (1Н. ά. I = 12.8 Гц. И(СНН)2). 4.62 (1Н. 8. СНИН2). 7.45 (3Н. 8. АгН). 7.61 (1Н. 8. АгН). 8.33 (1Н. 8. ОН). 10.30 (1Н. 8. ИН). Мол. формула: С18Н26С1И3О3. мол. вес: 367.87.
Пример 169. (3'-Метоксибифенил-4-ил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 1.02 (2Н. άφ I = 3.6 и 12.5 Гц). 1.15-1.26 (2Н. т). 1.36-1.47 (1Н. т). 1.47-1.58 (2Н. т). 1.61-1.72 (2Н. т). 1.94 (2Н. 1. I = 7.3 Гц. СН2СО). 2.74 (2Н. т. И(СНН)2). 3.77 (3Н. 8. ОСН3). 4.11 (2Н. т. И(СНН)2). 6.98 (2Н. ά. I = 8.8 Гц. АгН). 7.44-7.59 (6Н. т. АгН). 8.48 (1Н. т. ИНСОИ). 8.54 (1Н. Ь8. ОН). 10.32 (1Н. 8. ИНОН).
Мол. формула: С23Н29И3О4. мол. вес: 411.49.
Пример 170. И-(3-(1Н-Индол-3-ил)пропил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1карбоксамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 0.91 (2Н. άφ I = 3.2 и 12.4 Гц). 1.09-1.19 (2Н. т). 1.27-1.40 (1Н. т) 1.49 (2Н. дшп1. I = 7.2 Гц). 1.53-1.62 (2Н. т). 1.76 (2Н. дшп1. I = 7.2 Гц. ИСН2СН2СН2). 1.91 (2Н. 1. I =1.2 Гц. СН2СО). 2.57 (2Н. 1. I = 11.6 Гц. ИСН2СН2СН2). 2.65 (2Н. т. И(СНН)2). 3.07 (2Н. 1. I = 6.8 Гц. ИСН2СН2СН2). 3.91 (2Н. т. И(СНН)2). 6.39 (1Н. 8. ИСОИН). 6.95 (1Н. 1. I = 7.6 Гц. АгН). 7.05 (1Н. 1. I = 7.6 Гц. АгН). 7.11 (1Н. 8. АгН). 7.31 (1Н. ά. I = 8.0 Гц. АгН). 7.47 (1Н. ά. I = 8.0 Гц. АгН). 10.30 (1Н. 8. ИНОН). 10.72 (1Н. Ь8. ИН индола). Мол. формула: С21Н30И4О3. мол. вес: 386.49.
Пример 171. 4-{ 1-[3-(8)-Амино-3-(3-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил }-И-гидроксибутирамид.
Мол. формула: С!8Н26С1И3О3. мол. вес: 367.87.
Пример 172. И-Гидрокси-4-[ 1-(4-метоксибензилтиокарбамоил)пиперидин-4-ил] бутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 0.99 (2Н. άφ I = 3.6 и 12.9 Гц). 1.11-1.26 (2Н. т). 1.46-1.54 (3Н. т). 1.60-1.70 (2Н. т). 1.93 (2Н. 1. I = 7.3 Гц. СН2СО). 2.91 (2Н. т. И(СНН)2). 3.81 (3Н. 8. ОСН3). 4.69 (2Н. т. И(СНН)2). 4.77 (2Н. 8. СН2Рй). 7.86 (2Н. ά. I = 8.6 Гц. АгН). 7.20 (2Н. ά. I = 8.6 Гц. АгН). 8.03 (1Н. т. ИНСОИ). 8.66 (1Н. Ь8. ОН). 10.31 (1Н. 8. ИНОН).
Мол. формула: С!8Н27И3О38. мол. вес: 365.49.
Пример 173. 4-(1-Бензилтиокарбамоилпиперидин-4-ил)-И-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 1.01 (2Н. άφ I = 3.4 и 13.0 Гц). 1.14-1.20 (2Н. т). 1.42-1.54 (1Н. т). 1.62-1.75 (2Н. т). 1.93 (2Н. 1. I = 7.3 Гц. СН2СО). 2.77 (2Н. т. И(СНН)2). 4.65 (2Н. т. И(СНН)2). 4.77 (2Н. 8. СН2Рй). 7.17-7.34 (5Н. т. АгН). 8.11 (1Н. т. ИНСОИ). 8.65 (1Н. 8. ОН). 10.31 (1Н. 8. ИНОН).
Мол. формула: С17Н25И3О28. мол. вес: 335.46.
Пример 174. 4-{ 1-[3-(8)-Амино-3-(4-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид.
Мол. формула: С18Н26РИ3О3. мол. вес: 351.42.
Пример 175. 4-{ 1-[3-(8)-Амино-3-(3-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид.
Мол. формула: С18Н26РИ3О3. мол. вес: 351.42.
Пример 176. 4-{ 1-[3-(8)-Амино-3-(2-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О^6. 400 МГц): δ (ррт) 0.82-1.00 (2Н. т). 1.14 (2Н. т). 1.47 (3Н. т). 1.64 (2Н. т). 1.91 (2Н. т). 2.53 (1Н. т. И(СНН)2). 2.89-3.06 (3Н. т. СН2СО. И(СНН)2). 3.78 (1Н. ά. I = 12.5 Гц. И(СНН)2). 4.33 (1Н. ά. И(СНН)2). 4.81 (1Н. т. ИСНСН2). 7.24-7.61 (4Н. т. АгН). 8.38 (1Н. 8. ИН+). 8.64
- 25 012909 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, Ν4). Мол. формула: С18Н26ΕNзΟз, мол. вес: 351,42.
Пример 177. N-(Бензо[б]изоксазол-3-илметил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1карбоксамид.
!Н-ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц): δ (ррт) 0,91 (2Н, бф 1 = 3,2 и 12,4 Гц), 1,09-1,17 (2Н, т), 1,28-1,43 (1Н, т) 1,48 (2Н, дшШ, 1 = 8,0 Гц), 1,53-1,63 (2Н, т), 1,91 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,64 (2Н, т, ^СНН^), 3,96 (2Н, т, ^СНН^), 4,62 (2Н, 8, РйСН2), 7,25 (1Н, 8, Ν^ΝΗ), 7,37 (1Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, АгН), 7,63 (1Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, АгН), 7,68-7,73 (1Н, т, АгН), 7,92 (1Н, б, 1 = 8,0 Гц, АгН). Мол. формула: С18Н24Ы4О4, мол. вес: 360,41.
Пример 178. (4-[1,2,3]Тиадиазол-4-илфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц): δ (ррт) 1,03 (2Н, бф 1 = 3,6 и 12,5 Гц), 1,17-1,27 (2Н, т), 1,36-1,48 (1Н, т), 1,53 (2Н, т), 1,62-1,75 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,77 (2Н, т, ^СНН^), 4,13 (2Н, т, ^СНН^), 7,65 (2Н, б, 1 = 8,8 Гц, АгН), 7,99 (1Н, б, 1 = 8,8 Гц, АгН), 8,70 (1Н, 8, 9,40 (1Н, 8,
ТЫоН), 10,32 (1Н, 8, \НОН).
Мол. формула: С18Н23Ы5О38, мол. вес: 389,47.
Пример 179. [4-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)фенил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, бф 1 = 3,6 и 12,6 Гц), 1,14-1,28 (2Н, т), 1,37-1,46 (1Н, т), 1,53 (2Н, дшп, 1 = 7,6 Гц), 1,62-1,73 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,16 (3Н, 8, СН3), 2,23 (3Н, 8, СН3), 2,76 (2Н, т, ^СНН^), 4,11 (2Н, т, ^СНН^), 6,02 (1Н, 8, РугН), 7,30 (2Н, б, 1 = 8,9 Гц, АгН), 7,55 (2Н, б, 1 = 8,9 Гц, АгН), 8,60 (1Н, 8, 10,31 (1Н, 8, \1Ю11). Мол. формула: Ο^Ν^, мол.
вес: 399,4.
Пример 180. [3-(2-Метилтиазол-4-ил)фенил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)-пиперидин-1карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, бф 1 = 3,5 и 12,3 Гц), 1,14-1,26 (2Н, т), 1,38-1,48 (1Н, т), 1,52 (2Н, дшп, 1 = 7,4 Гц), 1,61-1,71 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,71 (3Н, 8, СН3), 2,74 (2Н, т, ^СНН^), 4,12 (2Н, т, ^СНН^), 7,25 (1Н, ΐ, 1 = 7,9 Гц, АгН), 7,46 (1Н, ΐ, 1 = 7,4 Гц, АгН), 8,02 (1Н, 8, АгН), 8,54 (1Н, 8, Н тиазола), 8,54 (1Н, 8, 10,31 (1Н, 8, NНΟН). Мол. формула:
С20Н2&Ы4О38, мол. вес: 402,51.
Пример 181. N-(6-Аминонафталин-2-ил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1карбоксамид.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,03 (2Н, бф 1 = 3,2 и 12,4 Гц), 1,12-1,25 (2Н, т), 1,35-1,48 (1Н, т) 1,53 (2Н, дшШ, 1 = 7,6 Гц), 1,63-1,73 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,77 (2Н, т, ^СНН^), 4,14 (2Н, т, ^СНН^), 7,15-7,22 (1Н, т, АгН), 7,39 (1Н, 8, АгН), 7,55-7,61 (1Н, т, АгН), 7,71 (2Н, ΐ, 1 = 9,6 Гц, АгН), 7,96 (1Н, 8, АгН), 8,61 (1Н, 8, NСΟNΉ), 10,32 (1Н, 8, \ИОИ). Мол. формула: С20Н2&Ы4О3, мол. вес: 370,45.
Пример 182. 4-(4-(Гидроксиамино)-4-оксобутил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)пиперидин-1-карбоксамид.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, бф 1 = 3,2 и 12,4 Гц), 1,12-1,26 (2Н, т), 1,35-1,47 (1Н, т), 1,53 (2Н, дшШ, 1 = 8,0 Гц), 1,60-1,71 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 =1,2 Гц, СН2СО), 2,71 (2Н, т, ^СНН^), 4,10 (2Н, т, ^СНН^), 6,30 (1Н, т, АгН), 7,09 (1Н, бб, 1 = 2,0 и 8,8 Гц, АгН), 7,21 (1Н, 8, АгН), 7,22-7,26 (1Н, т, АгН), 7,56 (1Н, 8, АгН), 8,18 (1Н, 8, NСΟNΉ), 8,66 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, \1Ю11). 10,86 (1Н, Ь8, NН индола). Мол. формула: С18Н24Ы4О3, мол. вес: 344,41.
Пример 183. (5-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,01 (2Н, бф 1 = 3,7 и 12,6 Гц), 1,17-1,21 (2Н, т), 1,35-1,46 (1Н, т), 1,52 (2Н, т), 1,59-1,69 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,17 (3Н, 8, СН3), 2,73 (2Н, т, ^СНН^), 4,06 (2Н, т, ^СНН^), 7,37-7,42 (1Н, т, РугН), 7,47-7,55 (5Н, т, АгН), 8,50 (1Н, 8, 10,32 (1Н, 8, NНΟН). Мол. формула: С^Н^^О^ мол. вес: 385,46.
Пример 184. (4-Пиррол-1-илфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, бф 1 = 3,9 и 12,7 Гц), 1,16-1,22 (2Н, т), 1,37-1,47 (1Н, т), 1,52 (2Н, т), 1,62-1,68 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,74 (2Н, т, ^СНН^), 4,10 (2Н, т, ^СНН^), 6,21 (2Н, ΐ, 1 = 2,1 Гц, РугН), 7,25 (2Н, ΐ, 1 = 2,1 Гц, РугН), 7,40 (2Н, б, 1 = 9,0 Гц, АгН), 7,53 (2Н, б, 1 = 9,0 Гц, АгН), 8,50 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н,8, ЫН). Мол. формула: С^^ЩО^ мол. вес: 370,44.
Пример 185. (3-Пиррол-1-илфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (ОМ8О-б6. 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, бф 1 = 3,9 и 12,8 Гц), 1,16-1,23 (2Н, т), 1,38-1,47 (1Н, т), 1,52 (2Н, дшп, 1 = 7,4 Гц), 1,63-1,71 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц, СН2СО), 2,75 (2Н, т, ^СНН^), 4,11 (2Н, т, ^СНН^), 6,25 (2Н, ΐ, 1 = 2,1 Гц, РугН), 7,09 (1Н, бб, 1 = 1,4 и 7,8 Гц, АгН), 7,22 (2Н, ΐ, 1 = 2,1 Гц, РугН), 7,28 (1Н, ΐ, 1 = 8,1 Гц, АгН), 7,33-7,38 (1Н, т, АгН), 7,69 (1Н, ΐ, 1 = 2,0 Гц, АгН), 8,57 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ИН).
- 26 012909
Мол. формула: С20Н26Х4О3, мол. вес: 370,44.
Пример 186. 4-[1 -(3-(1)Нафтиламинопропионил)пиперидин-4-ил]-Х-гидроксибутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,75-1,30 (4Н, т), 1,45-1,80 (5Н, т), 1,95 (2Н, ΐ, I = 7,1 Гц, СН2СО), 2,55 (1Н, ΐ, I = 13,0 Гц, СННХН), 2,76 (2Н, ΐ,Ι = 6,8 Гц, СН2СО), 2,95 (1Н, ΐ, I = 13,0 Гц, СННХН),
3,25 (2Н, ΐ, I = 6,8 Гц, СН2ХН), 3,75 (1Н, ά, I = 13,0 Гц, СННХН), 4,35 (1Н, ά, I = 13,0 Гц, СННХН), 4,70 (2Н, 8, СН2Рй), 7,55-7,75 (4Н, т, АгН), 8,03 (2Н, ά, I = 8,1 Гц, АгН), 8,24 (1Н, ά, I = 8,1 Гц, АгН), 8,60 (1Н, 8, ХН+), 8,65 (1Н, Ь8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ХНОН). Мол. формула: С23Н31Х3О3, мол. вес: 397,51.
Пример 187. 4-(4-(Гидроксиамино)-4-оксобутил)-Х-(1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 1,04 (2Н, άφ I = 3,2 и 12,4 Гц), 1,13-1,26 (2Н, т), 1,35-1,47 (1Н, т) 1,53 (2Н, I = 7,6 Гц), 1,62-1,72 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, I = 7,2 Гц, СН2СО), 2,74 (2Н, т,
Х(СНН)2), 4,13 (2Н, т, Х(СНН)2), 6,93 (1Н, ΐ, I = 7,6 Гц, АгН), 7,04 (1Н,1, I = 7,6 Гц, АгН), 7,28 (1Н, ά, I = 8,0 Гц, АгН), 7,33 (1Н, 8, АгН), 7,58 (1Н, ά, I = 8,0 Гц, АгН), 8,08 (1Н,1> I = 5,6 Гц, ХСОХН), 8,65 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ХНОН), 10,64 (1Н, Ь8, ХН индола). Мол. формула: С^г^А, мол. вес: 344,41.
Пример 188. Х-(5-Хлорбензо [Ь]тиофен-3 -илметил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1карбоксамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,92 (2Н, άφ I = 3,2 и 12,0 Гц), 1,10-1,20 (2Н, т), 1,28-1,42 (1Н, т) 1,49 (2Н, I = 8,0 Гц), 1,53-1,62 (2Н, т), 1,91 (2Н,е, I = 7,2 Гц, СН2СО), 2,63 (2Н, т,
Х(СНН)2), 3,95 (2Н, т, Х(СНН)2), 4,43 (2Н, 8, РйСН2), 7,10 (1Н, ΐ, I = 5,6 Гц, ХСОХН), 7,39 (1Н, άά, I = 2,0 и 8,4 Гц, АгН), 7,55 (1Н, 8, АгН), 7,97-8,04 (2Н, ά, I = 5,2 Гц, АгН), 10,30 (1Н, 8, ХНОН). Мол. формула: С1дН24С1Х3О38, мол. вес: 409,93.
Пример 189. Х-(Бензо[Ь]τиофен-5-ил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобуτил)пиперидин-1-карбоксамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 1,03 (2Н, άφ I = 3,2 и 11,6 Гц), 1,15-1,26 (2Н, т), 1,35-1,47 (1Н, т) 1,53 (2Н, I = 8,0 Гц), 1,61-1,71 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, I = 7,2 Гц, СН2СО), 2,75 (2Н, т,
Х(СНН)2), 4,13 (2Н, т, Х(СНН)2), 7,34 (1Н, ά, I = 5,2 Гц, АгН), 7,42 (1Н, άά, I = 2,0 и 8,8 Гц, АгН), 7,67 (1Н, ά, I = 5,2 Гц, АгН), 7,81 (1Н, ά, I = 8,8 Гц, АгН), 8,02 (1Н, ά, I = 2,0 Гц, АгН), 8,52 (1Н, т, ХСΟNΉ), 8,66 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ХНОН). Мол. формула: С!8Н23Х3О38, мол. вес: 361,46.
Пример 190. Х-(4-(Тиофен-3-ил)бензил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобуτил)пиперидин-1карбоксамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,94 (2Н, άφ I = 3,2 и 12,0 Гц), 1,11-1,21 (2Н, т), 1,30-1,43 (1Н, т) 1,50 (2Н, ςυΐηί, I = 8,0 Гц), 1,55-1,64 (2Н, т), 1,92 (2Н, ΐ, I = 7,2 Гц, СН2СО)3 2,64 (2Н, т, Х(СНН)2), 3,97 (2Н, т, К(СНН)2), 4,22 (2Н, 8, РйСН2), 7,00 (1Н, т, ХСОХН), 7,26 (2Н, ά, I = 8,0 Гц, АгН), 7,51-7,55 (1Н, т, АгН), 7,60-7,66 (3Н, т, АгН), 7,79-7,83 (1Н, т, АгН), 8,65 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, NΉΟН). Мол. формула: С21Н27К3О38, мол. вес: 401,52.
Пример 191. 4-(4-(Гидроксиамино)-4-оксобутил)-Х-(3 -фенилбензил)пиперидин-1 -карбоксамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,90 (2Н, άφ I = 3,6 и 12,4 Гц), 1,10-1,19 (2Н, т), 1,31-1,44 (1Н, т) 1,50 (2Н, ςυΐηί, I = 7,6 Гц), 1,55-1,63 (2Н, т), 1,92 (2Н, ΐ, I =1,2 Гц, СН2СО), 2,64 (2Н, т, Х(СНН)2), 3,98 (2Н, т, К(СНН)2), 4,29 (2Н, 8, РйСН2), 7,04 (1Н, т, ХСОХН), 7,23 (1Н, ά, I = 7,4 Гц, АгН), 7,33-7,42 (2Н, т, АгН), 7,43-7,54 (4Н, т, АгН), 7,61 (2Н, ά, I = 7,4 Гц, АгН), 10,31 (1Н, 8, ХНОН).
Мол. формула: С23Н2ЭХ3О3, мол. вес: 395,49.
Пример 192. 3-(4-(Гидроксиамино)-4-оксобуτил)-Х-фенилпиперидин-1-карбоксамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,95-1,29 (3Н, т), 1,29-1,46 (1Н, т) 1,54 (2Н, I = 7,6
Гц), 1,58-1,68 (1Н, т), 1,74-1,84 (2Н, т), 1,94 (2Н, ΐ, I = 7,2 Гц, СН2СО), 2,36-2,46 (1Н, т, ХСНН), 2,76 (1Н, т, ХСНН), 3,99 (2Н, т, Х(СНН)2), 6,90 (1Н, ΐ,Ι = 7,6 Гц, АгН), 7,20 (2Н, ΐ, I = 7,6 Гц, АгН), 7,43 (2Н, ά, I = 7,6 Гц, АгН), 8,41 (1Н, т, ХСΟNΉ), 8,66 (1Н, 8, ОН), 10,33 (1Н, 8, ХНОН). Мол. формула: С16Н23Х3О3, мол. вес: 305,37.
Пример 193. 2-(8)-Амино-Х-бензил-4-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-4-оксобутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,82-0,94 (2Н, т), 1,13-1,31 (3Н, т), 1,44-1,57 (2Н, т), 1,651,70 (2Н, т), 1,90-1,95 (2Н, ΐ, I = 7,6 Гц), 2,60 (1Н, т), 2,86-2,99 (3Н, т), 3,76 (1Н, ά, I = 14,7 Гц), 4,09-4,14 (1Н, т, ХСНСН2СΟ), 4,32-4,40 (2Н, т, ХСН2Рй), 7,24-7,35 (5Н, т, АгН), 8,10 (1Н, Ьг8, ХН), 8,69 (1Н, 8, ОН), 8,80 (1Н, 8, ХНСН2), 10,30 (1Н, 8, ХН). Мол. формула: ААоХА, мол. вес: 390,48.
Пример 194. 2-(К)-Амино-Х-бензил-4-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-4-оксобутирамид.
Ή-ЯМР (ОМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 0,82-0,94 (2Н, т), 1,13-1,31 (3Н, т), 1,44-1,57 (2Н, т), 1,651,70 (2Н, т), 1,90-1,95 (2Н, ΐ, I = 7,6 Гц), 2,60 (1Н, т), 2,86-2,99 (3Н, т), 3,76 (1Н, ά, I = 14,7 Гц), 4,09-4,14 (1Н, т, ХСНСН2СΟ), 4,32-4,40 (2Н, т, ХСН2Рй), 7,24-7,35 (5Н, т, АгН), 8,10 (1Н, Ьг8, ХН+), 8,69 (1Н, 8, ОН), 8,80 (1Н, 8, ХНСН2), 10,30 (1Н, 8, ХН). Мол. формула: ААоХА, мол. вес: 390,48.
Пример 195. Х-(Бензо [Ь]тиофен)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8Ой6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02-1,26 (4Н, т), 1,39-1,57 (3Н, т), 1,66 (2Н, ά, I = 12,1 Гц), 1,94 (2Н, ΐ, I = 7,3 Гц), 2,80 (2Н, ΐ, I = 11,9 Гц, Х(СНН)2), 4,13 (2Н, ά, I = 13,2 Гц, Х(СНН)2), 7,34-7,41 (2Н,
- 27 012909 т, АгН), 7,53 (1Н, 8, АгН), 7,83-7,92 (2Н, т, АгН), 8,55 (1Н, т, БИСОН), 8,66 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, NΠΟН). Мол. формула: мол. вес: 361,46.
Пример 196. 4-(4-(Гидроксиамино)-4-оксобуτил)-N((3-меτилбензо[Ь]τиофен-2-ил)меτил)пиперидин1-карбоксамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,93 (2Н, 1 = 3,2 и 12,0 Гц), 1,10-1,19 (2Н, т), 1,27-1,43 (1Н, т) 1,49 (2Н, дшШ, 1 = 7,6 Гц), 1,54-1,63 (2Н, т), 1,92 (2Н, ΐ, 1 =7,2 Гц, СН2СО), 2,33 (3Н, 8, СН3), 2,63 (2Н, т, ЩСННЩ, 3,94 (2Н, т, ЩСННЩ, 4,44 (2Н, 8, РЬСН2), 7,15 (1Н, ΐ, 1 = 5,6 Гц, Ν^ΝΗ), 7,29 (1Н, т, АгН), 7,34 (1Н, т, АгН), 7,67 (1Н, 6, 1 = 8,0 Гц, АгН), 7,85 (1Н, 6, 1 = 8,0 Гц, АгН), 10,30 (1Н, 8, NΠΟН). Мол. формула: С20Н27N3Ο38, мол. вес: 389,51.
Пример 197. N-((2,5-Димеτилτиазол-4-ил)меτил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобуτил)пиперидин-1карбоксамид.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,90 (2Н, 1 = 3,6 и 12,0 Гц), 1,09-1,18 (2Н, т), 1,27-1,39 (1Н, т) 1,48 (2Н, дшШ, 1 = 7,6 Гц), 1,52-1,61 (2Н, т), 1,91 (2Н, ΐ, 1 =1,2 Гц, СН2СО), 2,35 (3Н, 8, СН3), 2,462,52 (2Н, т), 2,50 (3Н, 8, СН3), 3,92 (2Н, т, ЩСННЩ, 4,14 (2Н, 8, РЬСН2), 6,84 (1Н, т, Ν^ΝΗ), 10,31 (1Н, 8, 181^4).
Мол. формула: С^^НО^ мол. вес: 354,47.
Пример 198. (5,6,7,8-Тетрагидронафталин-1-ил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 1,01 (2Н, 1 = 3,2 и 12,4 Гц), 1,13-1,24 (2Н, т), 1,35-1,46 (1Н, т) 1,52 (2Н, дшШ, 1 = 7,6 Гц), 1,58-1,75 (6Н, т), 1,93 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,50-2,59 (2Н, т), 2,65-2,79 (4Н, т), 4,04 (2Н, т, ЩСННЩ, 6,84 (1Н, 66, 1 = 2,4 и 6,4 Гц, АгН), 6,95-7,02 (2Н, т, АгН), 7,78 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, 181^4). Мол. формула: С^^О^ мол. вес: 359,46.
Пример 199. (4-Бензилфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,99 (2Н, 1 = 3,6 и 12,4 Гц), 1,13-1,23 (2Н, т), 1,32-1,46 (1Н, т) 1,51 (2Н, дшШ, 1 = 7,6 Гц), 1,58-1,70 (2Н, т), 1,93 (2Н, ΐ, 1 = 7,2 Гц, СН2СО), 2,71 (2Н, т,
ЩСННЩ, 3,84 (2Н, т, Рй2СН2), 4,06 (2Н, т, ЩСННЩ, 7,05 (2Н, 6, 1 = 8,4 Гц, АгН), 7,13-7,22 (3Н, т, АгН), 7,23-7,29 (2Н, т, АгН), 7,34 (2Н, 6, 1 = 8,4 Гц, АгН), 8,34 (1Н, 8, Ν^ΝΗ), 8,65 (1Н, 8, ОН), 10,31 (1Н, 8, NΠΟН). Мол. формула: С23Н29N3Ο3, мол. вес: 395,50.
Пример 200. (4-Бензилоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ОМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,99 (2Н, 1 = 3,6 и 12,4 Гц), 1,13-1,23 (2Н, т), 1,32-1,46 (1Н, т) 1,52 (2Н, ςυΐηί, 1 = 7,6 Гц), 1,60-1,70 (2Н, т), 1,92 (2Н, ΐ, 1 =7,6 Гц, СН2СО), 2,70 (2Н, т, ЩСННЩ, 4,07 (2Н, т, ЩСННЩ, 5,03 (2Н, т, РЬСН2О), 6,77 (2Н, 6, 1 = 8,8 Гц, АгН), 7,27-7,47 (7Н, т, АгН), 8,26 (1Н, Ь8, Ν^ΝΗ), 8,65 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, NΠΟН). Мол. формула: С23Н29НО4, мол. вес: 411,49.
Пример 201. {3-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,84-1,05 (2Н, т), 1,09-1,15 (2Н, т), 1,39-1,51 (3Н, т), 1,64 (2Н, т), 1,91 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц), 2,53 (1Н, т, ЩСННЩ, 2,58-2,62 (2Н, т, 6ΐ, 1 = 2,8 и 7,1 Гц, ^НСНА 2,95 (1Н, ΐ, 1 = 12,7 Гц, ЩСННЩ, 3,37 (2Н, т, ΝΟ^ 3,79 (1Н, 6, 1 = 13,2 Гц, ЩСННЩ, 4,35 (1Н, 6, 1 = 13,1 Гц, ЩСННЩ, 7,40-8,06 (5Н, т, АгН), 8,35 (1Н, 8, ΝΗ+), 8,66 (1Н, 8, ОН), 10,30 (1Н, 8, ΝΗ). Мол. формула: С21Н19N3Ο48, мол. вес: 419,54.
Пример 202. {4-[4-(3-Гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-4-оксобутил}амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,84-1,01 (2Н, т), 1,09-1,15 (2Н, т), 1,47 (3Н, т), 1,64 (2Н, ΐ, 1 = 13,6 Гц), 1,76 (2Н, т, СОСН2СН2С), 1,91 (2Н, ΐ, 1 = 7,3 Гц), 2,36 (2Н, т, СОСН2СН2С), 2,96 (1Н, ΐ, 1 = 12,6 Гц), 3,27 (2Н, т), 3,81 (1Н, 6, 1 = 14,1 Гц, ЩСННЩ, 4,36 (1Н, 6, 1 = 13,3 Гц, ЩСННЩ, 7,45 (2Н, т, АгН), 7,92-8,06 (3Н, т, АгН), 8,73 (1Н, 8, Ν^), 10,30 (1Н, 8, ΝΉ).
Мол. формула: С22Н29N3Ο48, мол. вес: 431,55.
Пример 203. {2-(8)-Амино-3-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,88-0,95 (2Н, т), 1,13-1,24 (2Н, т), 1,37-1,54 (3Н, т), 1,611,76 (2Н, т), 1,80-1,96 (2Н, т), 2,59-2,66 (1Н, т, ЩСННЩ, 2,99-3,11 (1Н, т, ЩСННЩ, 3,51-3,63 (2Н, т), 4,03 (1Н, 6, 1 = 13,5 Гц, ЩСННЩ, 4,37 (1Н, 6, 1 = 13,2 Гц, ЩСННЩ, 4,55 (1Н, т, ^14^), 7,42-8,09 (5Н, т, АгН), 8,26 (1Н, 8, ΝΗ3 +), 8,61 (1Н, 8, ОН), 9,03 (1Н, 8, ΝΗ+), 10,30 (1Н, 6,ΝΗ). Мол. формула: С^Щ^О^, мол. вес: 432,54.
Пример 204. 2-(8)-Амино-4-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)-пиперидин-1-ил]-N-нафτалин-1-илметил-4-оксобутирамид.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-66, 400 МГц): δ (ррт) 0,82-0,95 (2Н, т), 1,13-1,31 (2Н, т), 1,41-1,53 (3Н, т), 1,66 (2Н, т), 1,90-1,95 (2Н, ΐ), 2,52 (1Н, т), 2,87-2,94 (3Н, т), 3,71 (1Н, 6, 1 = 14,0 Гц), 4,10-4,14 (1Н, т,
- 28 012909 \СНСН2СО), 4,32-4,40 (1Н, 1, ί = 11,3 Гц), 4,81 (2Н, 8, \СН2\ар), 7,47-7,57 (4Н, т, АгН), 7,86-8,04 (3Н, т, АгН), 8,14 (1Н, Ьг8, ΝΉ3 +), 8,65 (1Н, 8, ОН), 8,82 (1Н, 8, \НСН2), 10,30 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С24Н32\4О4, мол. вес: 440,53.
Пример 205. [4-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин1-карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,97-1,10 (2Н, т), 1,15-1,23 (2Н, т), 1,36-1,48 (1Н, т), 1,52 (2Н, т), 1,63-1,73 (2Н, т), 1,94 (2Н, 1, ί = 7,3 Гц, СН2СО), 2,76 (2Н, т, \(СНН)2), 4,12 (2Н, т, \(СНН)2), 4,38 (3Н, 8, СН3), 7,65 (2Н, б, ί = 8,8 Гц, АгН), 7,90 (2Н, б, ί = 8,8 Гц, АгН), 8,71 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, \Н). Мол. формула: С18Н25\7О3, мол. вес: 429,51.
Пример 206. [4-(2-Изобутил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 0,92 (6Н, б, ί = 6,7 Гц, СН(СН3)2), 1,02 (2Н, бд, ί = 3,9 и 12,8 Гц), 1,16-1,22 (2Н, т), 1,39-1,47 (1Н, т), 1,52 (2Н, диш, ί = 7,4 Гц), 1,63-1,71 (2Н, т), 1,94 (2Н, 1, ί = 7,3 Гц, СН2СО), 2,31 (1Н, т, СН(СН)2), 2,76 (2Н, т, \(СНН)2), 4,12 (2Н, т, \(СНН)2), 4,53 (2Н, б, ί = 7,1 Гц, СН2СН(СН3)2), 7,65 (2Н, б, ί = 8,7 Гц, АгН), 7,91 (2Н, б, ί = 8,7 Гц, АгН), 8,71 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8, ΝΉ). Мол. формула: С21Н31\7О3, мол. вес: 429,51.
Пример 207. [4-(3-Метилпиразол-1-ил)фенил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,02 (2Н, бд, ί = 3,7 и 12,6 Гц), 1,16-1,21 (2Н, т), 1,33-1,45 (1Н, т), 1,52 (2Н, дшп1, ί = 7,3 Гц), 1,62-1,70 (2Н, т), 1,94 (2Н, 1, ί = 7,3 Гц, СН2СО), 2,25 (3Н, 8, СН3), 2,74 (2Н, т, \(СНН)2), 4,11 (2Н, т, \(СНН)2), 6,27 (1Н, б, ί = 2,3 Гц, РугН), 7,53 (2Н, т, АгН), 7,61 (2Н, т, АгН), 8,22 (1Н, б, ί = 2,3 Гц, РугН), 8,52 (1Н, 8, ОН), 10,32 (1Н, 8,ΝΉ). Мол. формула: С20Н27\5О3, мол. вес: 385,46.
Пример 208. [2-(3-Диметиламинопропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,01 (2Н, бд, ί = 3,2 и 12,8 Гц), 1,11-1,26 (2Н, т), 1,35-1,48 (1Н, т) 1,52 (2Н, дит1, ί = 7,6 Гц), 1,61-1,74 (2Н, т), 1,94 (2Н, 1, ί = 7,6 Гц, СН2СО), 2,17 (2Н, дит1, ί = 7,6 Гц, \СН2СН2СН2Аг), 2,76 (2Н, т, \(СНН)2), 2,80 (6Н, 8, \(СН3)2), 3,02-3,12 (2Н, т, \СН2СН2СН2Аг), 3,12-3,21 (2Н, т, \СН2СН2СН2Аг), 4,13 (2Н, т, \(СНН)2), 7,34-7,52 (1Н, Ь8, \СО\1Н), 7,52-7,66 (2Н, т, АгН), 7,76-8,07 (2Н, т, АгН), 8,69 (1Н, Ь8, ОН), 10,34 (1Н, Ь8, \1НОН). Мол. формула: С22Н34\6О3, мол. вес: 430,54.
Пример 209. 4-[1 -(1Н-Бензимидазол-2-ил)пиперидин-4-ил]-\-гидроксибутирамид.
’Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 400 МГц): δ (ррт) 1,15-1,28 (4Н, т), 1,49-1,58 (3Н, т), 1,81 (2Н, б, ί = 12,3 Гц),
3,26 (2Н, 1, ί = 12,3 Гц, \(СН2)2), 4,01 (2Н, б, ί = 12,1 Гц, \(СН2)2), 7,22-7,38 (4Н, т, АгН), 8,69 (1Н, Ь8, ОН), 10,34 (1Н, Ь8, \НОН), 12,90 (1Н, Ьг8, Н бензимидазола). Мол. формула: С16Н22\4О2, мол. вес: 302,37.
Показания для терапии
Ингибиторы гистондеацетилазы представляют собой класс потенциальных средств для терапии или профилактики патологических состояний, вызванных нарушением экспрессии генов, как-то воспалительных заболеваний, диабета, осложнений диабета, гомозиготной талассемии, фиброза, цирроза, острой промиелоцитарной лейкемии (АРЬ), отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний, протозойных инфекций, опухолей и др.
В частности, они возникают как новый класс лекарств с противоопухолевым действием. Описана связь между некоторыми опухолевыми патологиями, такими как рак молочной железы, толстой кишки и легких, и степенью ацетилирования хроматина в ядре. Препараты, способные модулировать перестройку хроматина, способны ингибировать пролиферацию опухолей и могли бы стать новыми инструменами для лечения раковых патологий в не столь отдаленном будущем. Многие экспериментальные данные ведут к предположению о том, что главной областью применения этого класса препаратов могла бы стать комбинированная терапия. Значительная переносимость, как следует из первых клинических испытаний, вызывает уверенность в том, что этот класс молекул подходит для комбинированной терапии вместе с традиционными лекарствами типа цитотоксических препаратов или вместе с радиотерапевтическим лечением или с противораковыми средствами нового поколения. В частности, настоящим изобретением также предусмотрено комбинирование обладающих активностью ингибиторов гистондеацетилазы соединений общей формулы I с одним или несколькими химиотерапевтическими соединениями из числа обычных цитотоксических средств, деметилирующих средств, ингибиторов циклинзависимых киназ, веществ, способствующих дифференцировке, модуляторов передачи сигналов, антагонистов Н8Р-90, ингибиторов протеасом. Предпочтительными соединениями являются соединения, выбранные из следующих групп:
из обычных цитотоксических средств: флударабин, гемцитабин, децитабин, паклитаксель, карбоплатин и ингибиторы топоизомеразы РП, в том числе этопозид, иринотекан, топотекан, Т-128, и такие антрациклины, как доксорубицин, сабарубицин, даунорубицин;
из деметилирующих средств (вызывающих деметилирование ДНК): 5-аза-2'-дезоксицитидин (5-аза
- 29 012909
ОС). 5-азацитидин;
из ингибиторов циклинзависимых киназ: флавопиридол, оломоуцин, росковитин, пурваланол В, ОЖ>499, 0^5181, С0Р60474, СОР74514, АО12286, АО12275, стауроспорин, иСМ-01;
из веществ, способствующих дифференцировке: ретиноевая кислота и её производные (полностью транс-ретиноевая кислота (АТКА), 13-цис-ретиноевая кислота (СКА)), РМА (форболмиристатацетат);
из модуляторов передачи сигналов: ТКАГЬ, иматинибмезилат, ЬУ-294002, бортезомиб;
из антагонистов Н8Р-90: гелданамицин и его аналоги (17-ААО);
из ингибиторов протеасом: лактацистин, МО132, бортезомиб (Уе1са4е™).
Биологическая активность
Активность соединений в качестве ингибиторов гистондеацетилаз (НЭАС) измеряли методом ацетилирования ίη νίΐΐΌ. Затем соединения оценивали в качестве ингибиторов пролиферации раковых культур клеток человека. Сводка полученных данных представлена в таблице.
Деацетилазная активность в экстрактах ядер клеток НеЬа (раковых клеток шейки матки человека)
Определение (набор Е1иог 4е Ьу8™, ВюМо1) состояло из двух стадий: на первой стадии субстрат, содержащий ацетилированный остаток лизина, реагировал с ядерным экстрактом (НеЬа), содержащим энзиматическую активность, в присутствии и в отсутствие ингибиторов. На второй стадии добавляли флуорогенный реагент, который окрашивает деацетилированные остатки. При ингибировании деацетилазной активности происходит снижение флуоресценции. Результат выражали в процентах ингибирования относительно контроля, не содержащего ингибитора в концентрации 0,1 мкМ.
Оценка цитотоксической активности на культуре клеток карциномы толстой кишки человека НСТ-116
Клетки карциномы толстой кишки человека НСТ-116 высевали на 96-луночные планшеты в культуральной среде КРМ11640 с добавлением 10% ЕБ8 и 2 мМ глутамина. Через 24 часа после посева добавляли соединения в различных концентрациях. Все соединения разводили ОМ8О таким образом, чтобы конечная концентрация в культурах не превышала 0,5%. Через 72 часа после добавления соединений измеряли жизнеспособность клеток при помощи красителя А1атаг В1ие. Результаты выражали в процентах жизнеспособных клеток среди обработанных относительно контроля, получавшего только носитель. Таблица. Биологическая активность новых соединений по ингибированию ацетилирования гистонов и по антипролиферативному действию на линию клеток карциномы толстой кишки человека НСТ-116
Пример % ингиб. при 0,1 μΜ НСТ-116 1С50 (μΜ)
Пример 7 59 0,3
Пример 8 53 0,7
Пример 15 43 0,84
Пример 22 67 0,94
Пример 34 64 0,33
Пример 35 55 0,71
Пример 36 73 0,83
Пример 39 60 0,81
Пример 45 79 0,89
Пример 52 68 0,5
Пример 73 73 0,84
Пример 79 70 0,77
Пример 82 62 0,53
Пример 83 58 0,67
Пример 90 56 0,45
Пример 93 64 0,5
Пример 101 64 0,51
Пример 102 54 . 0,79
Пример 103 49 0,20
Пример 105 59 0,95
Пример 106 52 0,71
Пример 109 71 0,068
Пример 110 54 0,26
Пример 111 66 0,55
- 30 012909
Пример 112 55 0,31
Пример 113 61 0,27
Пример 114 61 0,34
Пример 11.5 62 0,9
Пример 122 . 42 0,42
Пример 126 63 0,4
Пример 137 68 0,15
Пример 139 56 0,4
Пример 144 69 0,24
Пример 146 68 0,06
Пример 149 62 0,13
Пример 150 57 0,18
Пример 151 50 0,1
Пример 154 82 0,53
Пример 157 68 0,6
Пример 158 60 0,9
Пример 159 79 0,2
Пример 160 67 0,2
Пример 161 76 0,03
Пример 164 51 0,6
Пример 165 64 0,7
Пример 168 55 0,09
Пример 170 51 0,2
Пример 171 45 0,4
Пример 175 70 0,6
Пример 178 45 0,3
Пример 179 70 0,5
Пример 181 64 0,47
Пример 186 81 0,36
Пример 188 50 ] 0,21
Пример 190 69 0,48
Пример 192 68 0,6
Пример 193 50 0,9
Пример 195 42 0,4
Пример 198 77 0,4
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (11)

1. Соединение общей формулы II:
где ν=1;
В означает химическую связь или выбран из группы -СО-, -ИЕ5-СО-, -О-СО-, -8О2-, -ИЕ5-8О2-, либо означает одну из следующих структур:
в которой п = 0, 1, 2, а Е5 означает Н или С1-3-алкил;
Ед означает Н или выбран из группы: С1-3-алкил, С1-3-ацил либо ацил от одной из следующих кислот: бензойной, фенилуксусной, бензотиофенкарбоновой, индолкарбоновой;
Е2 означает Н или С1-3-алкил;
либо Ед и Е2 вместе с атомом азота представляют собой 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный
- 31 012909 из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина;
К3 означает Н или выбран из группы: С1-6-алкил, С1-6-алкилен-А, где А выбрано из -ОК5, -8К5, -СОNК7К8, -ΝΚ7Κ8, -ОСОК6, -NК5СОК6, гуанидина, а К7 и К8 независимо означают Н или С1-3-алкил, либо К7 и К8 вместе с атомом азота представляют собой 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, и Кб выбран из группы: водород, С1-3-алкил, Аг1, где Аг1 означает ароматическую группу, выбранную из фенила, нафтила, пиридина, хинолина, индола, бензофурана, бензотиофена, и необязательно может быть замещен (вплоть до трех) группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОК9, 8К9, ΝΚ9Κί0, НЮСОКщ, NО2, СЛ, Е, С1, Вг, -СЕ3, СООК9, СОNК9К10, СN2NК9К10, \(К9)8О2К1|··,, СН2ОК9, 8ОН, СН28О3Н, где К9 означает группу, выбранную из Н, С1-3-алкила, пирролидина, а К10 и Кп независимо означают группу, выбранную из Н и
С1-3-алкила, с] может принимать значения 2 или 3;
Кд означает Н или С1-3-алкил;
либо Кд и К3 вместе с атомом азота представляют собой гетероцикл, выбранный из пирролидина и пиперидина;
Ь1 выбран из группы алкилиден типа -(СН2)т-, необязательно замещенный по каждому атому С одной или двумя метальными группами, причем т может принимать значения 1, 2, 3;
1,2 означает химическую связь или группу, выбранную из -(СН2)Р-, -(СН2)р-СН=СН-, -(СН2)Р-Т(СН2)г-, -(СН2)Р-СО-, -(СН2)Р-СН=СН-СО-, -СО-Т-(СН2)г, -(СН2)Р-Т-СО-, причем каждая группа необязательно замещена по атомам С одной или двумя метальными группами, при этом р и ζ независимо могут принимать значения 0, 1, 2, 3 или 4, а Т выбран из -О-, -8-, -ΝΚ5-;
Аг означает группу, происходящую из следующих ароматических систем: фенил, пиридил, фурил, пиримидил, пиразил, пиперазил, триазолил, тетразолил, бифенил, имидазолил, нафтил, хинолин, изохинолин, дифенилметил, бензофурил, дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, оксазолилфенил, тиодиазолилфенил, пиридилфенил, пиразолилфенил, тиазолилфенил, фурилфенил, тиенилфенил, бензилоксифенил, тетразолил фенил, фенилоксазолил, фенилпиразолил, фенилтиазолил, фенилтиадиазолил, фенилизотиазолил, фенилоксадиазолил, фенилизоксазолил, фенилимидазолил, фенилтриазолил, фенилфурил, фенилтиофенил, фенилпирролил, фенилпирролидил, инданил, флуоренил, бензопиранил, дигидробензопиранил, бензодиоксолил, феноксифенил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, причем каждая группа необязательно может быть замещена вплоть до тремя группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОК9, 8К9, ΝΚ9Κί0, НК9)СОК10, NО2, СН Е, С1, Вг, -СЕ3, -8СЕ3, СООК9, СОМК^ю, -(^)^^10, Н^^Кю, СН2ОК9, 8ОН, СН2$О3Н, где К9 означает группу, выбранную из Н, С1-4-алкила, -(С1 б'^-ХКкКи, пирролидина, а К10 и Кп независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, с] может принимать значения 1, 2 или 3;
либо Аг-Е2-В совместно могут быть выбраны из группы, состоящей из где группа К12 представляет собой Н, С1-3-алкил или С1-3-ацил;
Аг2 означает ароматическую группу, выбранную из бензила или ацила, происходящего из бензойной, фенилуксусной или бензотиофенкарбоновой кислоты;
причем ароматическая часть может быть замещена (вплоть до трех) группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОК9, 8К9, ΝΗ^ο, НК9)СОК10, NО2, СН Е, С1, Вг, -СЕ3, -8СЕ3, СООК9, СОNК9К10, -(СНг^-ЫКсКю, НК9)8О2К10, СН2ОК9, 8ОН, СН28О3Н, где К9 означает группу, выбранную из Н, С1-4алкила, пирролидина, а К10 и Кп независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, с] может принимать значения 1, 2 или 3;
соответствующие пролекарственные формы общей формулы III и IV:
- 32 012909 где Ь означает при этом Аг, Ь2, В, ν и Щ определены выше, Кх может означать Ас, СОЕ1, СО-пРг, СО-ϊΡγ, СО-1Ви, бензоил, рЫО2-бензоил, СН3, Е1, пРг, 1Рг, 1Ви, бензил, тетрагидропиранил, а Ку и Κζ независимо означают Н или С1-3-алкил;
за исключением тех продуктов, у которых В выбран из -ЫК5-СО- или -ЫК5-8О2- и в то же время Ь2 выбран из -(СН2)р-СО- или -(СН2)р-СН=СН-СО-;
его возможные оптические изомеры, как-то энантиомеры и/или диастереоизомеры, их смеси, как рацемические, так и в разных пропорциях, и его соли неорганических и органических кислот.
2. Соединения по п.1 общей формулы II, где ν=1;
В означает химическую связь или выбран из группы -СО-, -ЫК5-СО-, -О-СО-, либо означает одну из следующих структур:
в которой п = 0, 1, а К5 означает Н или С1-3-алкил;
Κι означает Н или выбран из группы: С1-3-алкил, С1-3-ацил;
К2 означает Н или С1-3-алкил;
К3 означает Н или С1-6-алкилен-^, где выбрано из -ОК5, -ЫК7К8, а К7 и К8 независимо означают Н или С1-3-алкил;
К4 означает Н или С1-3-алкил;
Ει выбран из группы: алкилиден типа -(СН2)т-, необязательно замещенный по каждому атому С одной или двумя метальными группами, причем т может принимать значения 2, 3;
Ь2 означает химическую связь или группу, выбранную из -(СН2)Р-, -(СН2)Р-СН=СН-, -(СН2)р-Т(СН2)г-, -(СН2)Р-СО-, -СО-Т-(СН2Д-, -(СН2)Р-Т-СО-, причем каждая группа необязательно замещена по атомам С одной или двумя метальными группами, при этом р и ζ независимо могут принимать значения 0,1, 2, 3, а Т выбран из -О-, -8-, -ЫК5-;
Аг означает группу, происходящую из следующих ароматических систем: фенил, пиридил, фурил, триазолил, бифенил, нафтил, хинолин, изохинолин, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, оксазолилфенил, тиодиазолилфенил, пиридилфенил, пиразолилфенил, тиазолилфенил, фурилфенил, тиенилфенил, бензилоксифенил, тетразолилфенил, фенилоксазолил, фенилпиразолил, фенилтиазолил, фенилтиадиазолил, фенилизотиазолил, инданил, флуоренил, бензодиоксолил, феноксифенил, причем каждая группа необязательно может быть замещена (вплоть до трех) группами, выбранными независимо из С1-3-алкила, ОК9, ЫК9К10, Ы(К9)СОК10, СЫ, Г, С1, Вг, -СГ3, -8СГ3, -(СН2)Я-ЫК9К10, где К9 означает группу, выбранную из Н, С1-4-алкила, а К10 и Кп независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, ς может принимать значения 2 или 3;
либо Аг-Ь2-В совместно могут быть выбраны из группы, состоящей из в которой группа Кп представляет собой Н или С1-3-алкил;
Аг2 означает ароматическую группу, выбранную из бензила или ацила, происходящего из бензойной, фенилуксусной или бензотиофенкарбоновой кислоты;
причем ароматическая часть может быть замещена (вплоть до трех) группами, выбранными независимо из С-3-алкила, ОК9, ЫК9К10, Ы(К9)СОК10, СЫ, Г, С1, Вг, -СГ3, - 8СГ3, -(СН2\-ЫК9К10, где К9 означает группу, выбранную из Н, С1-4-алкила, а К10 и Кп независимо выбраны из Н и С1-3-алкила, ς может принимать значения 2 или 3;
за исключением тех продуктов, у которых В выбран из -ЫК5-СО- и в то же время Ь2 выбран из
-(СН2)р-СО-.
3. Соединения общей формулы II по п.2, а именно: 4-[1-(2-хлорбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, И-гидрокси-4-[1-(4-метилнафталин-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутирамид, И-гидрокси-4-[1-(нафталин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид, И-гидрокси-4-[1-(нафталин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид, И-гидрокси-4-[1-(2-нафталин-1-илацетил)пиперидин-4-ил]бутирамид, И-гидрокси-4-[ 1-(1 -нафталин-1-илацетил)пиперидин-4-ил] бутирамид, бензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, фениламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, И-гидрокси-4-[1-(нафталин-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]-бутирамид, И-гидрокси-4-[1 -(нафталин-1 -сульфонил)пиперидин-4-ил]-бутирамид, И-{3-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбонил] фенил }бензамид, 4-[1-(бензофуран-2-карбонил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, И-гидрокси-4-[1-(6-метоксинафталин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид, (3 -фторфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, И-гидрокси-4-[1-(2-метилнафталин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид, (4-бромфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (4-хлорфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (3 -хлорфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (3 -фторфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (4-метоксифенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (3 -метоксифенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, η-толиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, о-толиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 4-[1-(бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, (3 -фторфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, 4-[1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, И-гидрокси-4-[1-(3-фенилакрилоил)пиперидин-4-ил]бутирамид,
И-гидрокси-4-[1-(1 -метил-1Н-индол-3 -карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид, И-гидрокси-4-[1-(4-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]-бутирамид, И-гидрокси-4-[1-(2-1Н-индол-3-илацетил)пиперидин-4-ил]бутирамид, И-гидрокси-4-{1-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутирамид, И-гидрокси-4 -{1- [2-(2-фенилтиазол-4 -ил)ацетил] пиперидин-4-ил } бутирамид, 4-[1-(2-бензо[б]изоксазол-3-илацетил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, 4-хлорбензиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
1- нафтиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
2- нафтиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2-метоксифенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (2-хлорфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
3- хлорбензиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
4- [1 -(2-(8)-амино-3 -фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, 4-[1-(2-(В)-амино-3-фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид,
2- метоксибензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
3- метоксибензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4- метоксибензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
2- фторбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
3- фторбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
2-хлорбензиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (4-диметиламинофенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-аминофенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
2- метилбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
3- метилбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
4- метилбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (пиридин-4-илметил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (нафталин-1 -илметил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (нафталин-2-илметил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (бифенил-4-илметил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксибензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 4-фенэтиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, гидроксиамид 6-{ [бензил-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-7-фторбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
- 34 012909
4-{1-[2-амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид,
4-{1-[2-амино-3-(3-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, 4-{1-[2-(Е)-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, 4-{1-[2-(Е)-амино-3-(4-метоксифенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, 4-[1-(2-(Е)-амино-2-метил-3-фенил)пропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, 4-{1-[2-(Е)-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, 4-{1-[2-(8)-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, 4-[1-(2-(Е)-амино-3-бензилоксипропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, 4-{1-[2-(Е)-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, 4-[1-(2-(Е)-амино-3-бензилсульфанилпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, пиридин-3-иламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (пиридин-3 -илметил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (3 -аминофенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (2-аминофенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, 4-диметиламинобензиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-фторфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, м-толиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, бензилметиламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, И-гидрокси-4-{1-[2-(2-1Н-индол-3-илацетиламино)ацетил]пиперидин-4-ил}бутирамид, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид нафталин-1-карболовой кислоты, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 2-метилнафталин-1-карбоновой кислоты,
4-[1-(2-(8)-амино-4-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, (3 -хлор-2-фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2,4-дифторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (3 -хлор-4-метилфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (3,4-дифторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (3,4-диметилфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (3 -хлор-4-фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2,5-дифторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-хлор-2-фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2,4-диметоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, И-гидрокси-4-[1-(2-(Е)-метиламино-3 -фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-бутирамид, 4-[1-(2-(Е)-амино-3-нафталин-1-илпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, 4-[1-(2-(Е)-амино-3-бензо[Ь]тиофен-3-илпропионил)пиперидин-4-ил] -И-гидроксибутирамид, 4-[1-(2-(Е)-амино-3-м-толилпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, 4-{1-[2-(8)-амино-3-(4-бензоилфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, 4-{1-[2-(Е)-амино-3-(2-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, 4-{1-[2-(Е)-амино-3-(3-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, 4-{1-[2-(Е)-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-И-гидроксибутирамид, И-гидрокси-4-[1-(2-(Е)-гидрокси-3-фенилпропионил)пиперидин-4-ил]бутирамид, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1 -(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1 -(Е)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
4-[1-(2-(8)-диметиламино-4-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, 2,4-дихлорбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 4-[1-(2-(8)-амино-4-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, (фуран-2-илметил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, {4-амино-1 -(Е)-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбонил]бутил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
4-[1-(3-(Е)-амино-4-нафталин-2-илбутирил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, 4-[1-(3-(8)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, {3-гидрокси-1 -(Е)- [4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбонил] пропил }амид бензо [Ь] тиофен-2-карбоновой кислоты,
4-[1-(3-(Е)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид,
4-[1-(3 -(8)-амино-3 -фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-И-гидроксибутирамид, {3-гидрокси-1 -(8)-[4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбонил]пропил}амид бензо [Ь] тиофен-2-карбоновой кислоты,
- 35 012909 {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1 -(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты, {1-(Я)-аминометил-2-[4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
4-{1-[2-(8)-(2-бензо[Ь]тиофен-3-илацетиламино)-3-гидроксипропионил]пиперидин-4-ил}-Ыгидроксибутирамид, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1 -(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1 -(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты,
N-гидрокси-4-{1-[3-гидрокси-2-(8)-(2-нафталин-1-илацетиламино)пропионил]пиперидин-4-ил}бутирамид, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1 -(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид 1Ниндол-2-карбоновой кислоты, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1 -(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид хинолин-2-карбоновой кислоты, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1 -(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид изохинолин-1-карбоновой кислоты, {2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-1 -(8)-гидроксиметил-2-оксоэтил}амид изохинолин-3-карбоновой кислоты, {1-аминометил-2-[4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
4-хлор-2-фторбензиламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2-амино-4-метилфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2-фтор-6-метоксифенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2-фтор-5-метилфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2-хлор-6-фторфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 4-[1-(3-(К)-амино-3-фенилпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, 4-[1-(3-(8)-амино-5-фенилпентаноил)пиперидин-4-ил]-Н-гидроксибутирамид, (4-бутилфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, N-гидрокси-4-(1-фенил сульфамоилпиперидин-4-ил)бутирамид, 4-[1-(3-(К)-амино-5-фенилпентаноил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, бифенил-4-иламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (бензо [1,3]диоксол-5 -илметил)амид 4-(3-] гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (4-феноксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-пропоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-изопропоксифенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (1 -(Я)-фенилэтил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (1 -(8)-фенилэтил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, 4-[1-(3-(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, хинолин-2-иламид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, 4-[1-(3-(К)-амино-4-нафталин-2-илбутирил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, [4-(2-диэтиламиноэтил)фенил]амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
4-[1-(3-(8)-амино-4-бензо[Ь]тиофен-3-илбутирил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид,
4-[1-(3 -(К)-амино-4-бензо [Ь]тиофен-3 -илбутирил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, {1-диметиламинометил-2-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
4-[1-(3-(8)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, бифенил-3-иламид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (4-пиридин-2-илфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-оксазол-5-илфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-пиридин-3 -илфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 4-[1-(3-(8)-амино-4-нафталин-1-илбутирил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, 4-[1-(3 -(К)-амино-4-нафталин-1-илбутирил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, 4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)-Ы-((2-фенилтиазол-4-ил)метил)пиперидин-1-карбоксамид, N-(бензо[Ь]тиофен-3-илметил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид, 4-[1-(3 -(8)-амино-3 -нафталин-1-илпропионил)пиперидин-4-ил] -Ν-гидроксибутирамид, 4-[1-(3 -(К)-амино-3 -нафталин-1-илпропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, 4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)-Н-(1-метоксинафталин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид, 4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)-Ы-(3 -метоксинафталин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксамид,
- 36 012909
4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)-Ы-((5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)метил)пиперидин-1карбоксамид,
N-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид, 4-[1-(3-бензиламинопропионил)пиперидин-4-ил]-Ы-гидроксибутирамид, (3'-фторбифенил-4-ил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4'-фторбифенил-4-ил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 4-{1-[3-(8)-амино-3-(2-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид, 4-{1-[3-(8)-амино-3-(3-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид, (3'-метоксибифенил-4-ил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, N-(3-(1Н-индол-3-ил)пропил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид, 4-{1-[3-(8)-амино-3-(3-хлорфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид, N-гидрокси-4-[1-(4-метоксибензилтиокарбамоил)пиперидин-4-ил]бутирамид, 4-(1-бензилтиокарбамоилпиперидин-4-ил)-Ы-гидроксибутирамид, 4-{1-[3-(8)-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид, 4-{1-[3-(8)-амино-3-(3-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид, 4-{1-[3-(8)-амино-3-(2-фторфенил)пропионил]пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид, N-(бензо[б]изоксазол-3-илметил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид, (4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, [4-(3,5-диметилпиразол-1 -ил)фенил]амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, [3 -(2-метилтиазол-4-ил)фенил]амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
N-(6-аминонафталин-2-ил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид, 4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)пиперидин-1-карбоксамид, (5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-пиррол-1 -илфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (3 -пиррол-1 -илфенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 4-[1-(3-(1)нафтиламинопропионил)пиперидин-4-ил}-Ы-гидроксибутирамид, 4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)-Ы-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-карбоксамид, №(5-хлорбензо [Ь]тиофен-3-илметил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид, N-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид,
N-(4-(тиофен-3-ил)бензил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид, 4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)-Ы-(3 -фенилбензил)пиперидин-1-карбоксамид,
3- (4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)-Ы-фенилпиперидин-1-карбоксамид, 2-(8)-амино-Ы-бензил-4-[4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -ил]-4-оксобутирамид, 2-(В)-амино-Ы-бензил-4- [4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-4-оксобутирамид, №(бензо [Ь]тиофен)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид,
4- (4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)-Ы-((3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-ил)метил)пиперидин-1карбоксамид,
N-((2,5-диметилтиазол-4-ил)метил)-4-(4-(гидроксиамино)-4-оксобутил)пиперидин-1-карбоксамид, (5,6,7,8-тетрагидронафталин-1 -ил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-бензилфенил)амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (4-бензилоксифенил)амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты, {3-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-3 -оксопропил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты, {4-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пипериди[н-1 -ил]-4-оксобутил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты, {2-(8)-амино-3-[4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-3 -оксопропил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
2-(8)-амино-4-[4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-ил]-Ы-нафталин-1-илметил-4-оксобутирамид, [4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, [4-(2-изобутил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, [4-(3-метилпиразол-1 -ил)фенил]амид 4-(3 -гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, [2-(3-диметиламинопропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]амид 4-(3-гидроксикарбамоилпропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
- 37 012909
4-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-пиперидин-4-ил]-N-гидроксибутирамид.
4. Применение соединений по пп.1-3 для получения фармацевтических композиций, применимых в качестве ингибиторов гистондеацетилаз.
5. Применение по п.4 для получения фармацевтических композиций, применимых для лечения воспалительных заболеваний, диабета, осложнений диабета, гомозиготной талассемии, фиброза, цирроза, острой промиелоцитарной лейкемии (АРЬ), отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний, протозойных инфекций и опухолевых патологий.
6. Применение по п.4 для получения фармацевтических композиций, применимых для лечения опухолевых патологий.
7. Применение соединений по пп.1-3 в комбинации с одним или несколькими активными началами, выбранными из химиотерапевтических средств, для получения фармацевтических композиций, применимых для лечения опухолевых патологий.
8. Применение соединений по пп.1-3 в комбинации с радиотерапевтическим лечением для получения фармацевтических композиций, применимых для лечения опухолевых патологий.
9. Применение по п.7 в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из групп: обычных цитотоксических средств, деметилирующих средств, ингибиторов циклинзависимых киназ, веществ, способствующих дифференцировке, модуляторов передачи сигналов, антагонистов Н8Р90, ингибиторов протеасом.
10. Применение по п.9 в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из обычных цитотоксических средств: флударабина, гемцитабина, децитабина, паклитакселя, карбоплатина и ингибиторов топоизомеразы Ι/ΙΙ, в том числе этопозида, иринотекана, топотекана, Т-128, и таких антрациклинов, как доксорубицин, сабарубицин, даунорубицин; из деметилирующих средств: 5-аза-2'дезоксицитидина (5-аза^С), 5-азацитидина; из ингибиторов циклинзависимых киназ: флавопиридола, оломоуцина, росковитина, пурваланола В, С\У9499. С\У5181, С0Р60474, С0Р74514, А012286, А012275, стауроспорина, ϋΤΝ-01; из веществ, способствующих дифференцировке: ретиноевой кислоты и её производных (полностью транс-ретиноевой кислоты (АТКА), 13-цис-ретиноевой кислоты (СКА)), РМА (форболмиристатацетата); из модуляторов передачи сигналов: ТКА1Ь, иматинибмезилата, ЬУ-294002, бортезомиба; из антагонистов Н8Р-90: гелданамицина и его аналогов (17-АА0); из ингибиторов протеасом: лактацистина, М0132, бортезомиба (Vе1саάе™).
11. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала соединение общей формулы I по пп.1-3, для лечения воспалительных заболеваний, диабета, осложнений диабета, гомозиготной талассемии, фиброза, цирроза, острой промиелоцитарной лейкемии (АРЬ), отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний, протозойных инфекций и опухолевых патологий.
EA200701970A 2005-03-15 2006-03-14 Гидроксаматы как ингибиторы гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции EA012909B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000041A ITFI20050041A1 (it) 2005-03-15 2005-03-15 Idrossammati come inibitori dell'istone deacelitasi, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono
IT000239A ITFI20050239A1 (it) 2005-03-15 2005-11-21 Idrossammati come inibitori dell'istone deacetilasi e formulazioni farmaceutiche che li contegono
PCT/EP2006/060687 WO2006097460A1 (en) 2005-03-15 2006-03-14 Hydroxamates as histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical formulations containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701970A1 EA200701970A1 (ru) 2008-02-28
EA012909B1 true EA012909B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=36617217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701970A EA012909B1 (ru) 2005-03-15 2006-03-14 Гидроксаматы как ингибиторы гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20080207694A1 (ru)
EP (1) EP1868997A1 (ru)
JP (1) JP2008533091A (ru)
KR (1) KR20070112240A (ru)
CN (1) CN101155780A (ru)
AP (1) AP2007004188A0 (ru)
AR (1) AR058002A1 (ru)
AU (1) AU2006224624A1 (ru)
BR (1) BRPI0606290A2 (ru)
CA (1) CA2600528A1 (ru)
CO (1) CO6321134A2 (ru)
CR (1) CR9431A (ru)
EA (1) EA012909B1 (ru)
IL (1) IL185882A0 (ru)
IT (2) ITFI20050041A1 (ru)
MA (1) MA29389B1 (ru)
MX (1) MX2007011072A (ru)
NO (1) NO20075281L (ru)
SA (1) SA06270135B1 (ru)
TW (1) TW200724529A (ru)
WO (1) WO2006097460A1 (ru)
ZA (1) ZA200708749B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080054417A (ko) * 2005-09-27 2008-06-17 노파르티스 아게 카르복시아민 화합물 및 ｈｄａｃ 의존성 질환의 치료에있어서의 그의 용도
GB0523040D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
US20100261710A1 (en) * 2007-08-21 2010-10-14 Arqule, Inc. HDAC Inhibitors
CN102775368B (zh) * 2011-05-10 2016-08-17 上海驺虞医药科技有限公司 一类噻唑类化合物及其制备方法和用途
KR20180098593A (ko) * 2015-12-22 2018-09-04 칸세라 아베 포유류의 히스톤 탈아세틸화효소 활성에 대한 저해제로서 유용한 바이사이클릭 하이드록사믹산
KR102264012B1 (ko) * 2015-12-31 2021-06-10 히트젠 주식회사 술폰아마이드 유도체 및 그 제조방법과 응용
CN112325620B (zh) * 2020-11-13 2022-04-19 南阳中联水泥有限公司 一种水泥生产高效烘干设备
CN112516142B (zh) * 2020-12-11 2021-10-15 北京华氏精恒医药科技有限公司 一种具有hdac抑制活性的药物组合物、制备方法及其用途
WO2023003468A1 (en) * 2021-07-23 2023-01-26 Rijksuniversiteit Groningen Novel inhibitors of histone deacetylase (hdac), and methods, compositions and uses related thereto.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003082288A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
US20040072802A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
WO2005004861A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology A use of novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
WO2005040101A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 S*Bio Pte Ltd Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003082288A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
US20040072802A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
WO2005004861A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology A use of novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
WO2005040101A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 S*Bio Pte Ltd Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEVRIER, CARINE ET AL.: "Simple preparation of N-benzyl-.beta.-aminohydroxamic acids by 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones", SYNTHESIS, (8), 1221-1224 CODEN: SYNTBF; ISSN: 0039-7881, 2003, XP002389635, compounds 6A, 6B *
UESATO S. ET AL: "Novel histone deacetylase inhibitors: N-hydroxycarboxamides possessing a terminal bicyclic aryl group", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 12, 2002, pages 1347-1349, XP002276408, ISSN: 0960-894X, table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CR9431A (es) 2008-07-31
ITFI20050041A1 (it) 2006-09-16
MA29389B1 (fr) 2008-04-01
WO2006097460A8 (en) 2007-11-01
BRPI0606290A2 (pt) 2009-06-09
AP2007004188A0 (en) 2007-10-31
CO6321134A2 (es) 2011-09-20
EA200701970A1 (ru) 2008-02-28
TW200724529A (en) 2007-07-01
WO2006097460A1 (en) 2006-09-21
ZA200708749B (en) 2009-08-26
SA06270135B1 (ar) 2009-07-19
IL185882A0 (en) 2008-01-06
EP1868997A1 (en) 2007-12-26
CN101155780A (zh) 2008-04-02
US20080207694A1 (en) 2008-08-28
KR20070112240A (ko) 2007-11-22
AR058002A1 (es) 2008-01-23
JP2008533091A (ja) 2008-08-21
AU2006224624A1 (en) 2006-09-21
MX2007011072A (es) 2007-10-08
CA2600528A1 (en) 2006-09-21
NO20075281L (no) 2007-10-15
ITFI20050239A1 (it) 2007-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012909B1 (ru) Гидроксаматы как ингибиторы гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции
US6420427B1 (en) Aminobutyric acid derivatives
EP3116859B1 (en) Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1395581A2 (fr) Derives de benzothienyle ou d'indole et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
CA2993918A1 (en) 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
CZ200425A3 (cs) Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin
EP3286183A1 (en) Isoxazolyl substituted benzimidazoles
SK48499A3 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
CN101379059A (zh) N-羟基丙烯酰胺化合物
CA3132077A1 (en) Nitroxide derivative of rock kinase inhibitor
WO2002028829A2 (en) Peptide deformylase inhibitors
WO2009013293A1 (en) Substituted cyclohexanecarboxamides useful as bace inhibitors
KR20060130123A (ko) 프로스타글란딘 ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 오르니틴유도체
WO2000059865A1 (fr) Derives d'acide 4-aminobutanoique et medicaments contenant ces derives en tant que principe actif
CA2245830A1 (en) Beta-thiopropionyl-aminoacid derivatives and their use as beta-lactamase inhibitors
US6610729B1 (en) Hydroxamic acid derivatives and medicinal utilization thereof
EP2265580B1 (en) Novel method for the production of sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
CA3108046A1 (en) Benzene derivative
JP3470692B2 (ja) アミノブタン酸誘導体
WO1999006376A1 (fr) Nouvelles sulfonamides derivees d'anilines substituees utiles comme medicaments
BRPI0711966A2 (pt) compostos de pirrolidina como inibidores de renina
WO2003099812A1 (fr) Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene, leur preparation et leur application a titre de medicament
JP2001031637A (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体
WO1999012912A1 (en) Thiourea derivatives or non-toxic salts thereof for inhibitng ras-transformed cell growth