EA011440B1 - Новые стронциевые соли сульфоновых кислот, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые стронциевые соли сульфоновых кислот, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
EA011440B1
EA011440B1 EA200700618A EA200700618A EA011440B1 EA 011440 B1 EA011440 B1 EA 011440B1 EA 200700618 A EA200700618 A EA 200700618A EA 200700618 A EA200700618 A EA 200700618A EA 011440 B1 EA011440 B1 EA 011440B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
strontium
group
linear
branched
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA200700618A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700618A3 (ru
EA200700618A2 (ru
Inventor
Франсуа Лефулон
Ив Роллан
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200700618A2 publication Critical patent/EA200700618A2/ru
Publication of EA200700618A3 publication Critical patent/EA200700618A3/ru
Publication of EA011440B1 publication Critical patent/EA011440B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/17—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Стронциевые соли сульфоновых кислот формулы (I)в которой А представляет собой группу, выбранную из ОН, NH, SOH и СОН, В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвлённую C-Салкиленовую цепь, где один или более атомов углерода необязательно заменён на атом кислорода, на атом азота или на SOгруппу. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым стронциевым солям сульфоновых кислот, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Большое количество неорганических и органических солей стронция уже известны из литературы. Среди соединений сульфоновой кислоты стронция бис(аминометансульфонат) и его применение в фотографической бумаге описаны в патенте США 4419433. Стронция метандисульфонат описан в публикации Кееией: 1оигиа1 οί 111е Коуа1 №1йет1апб8 Сйеш1еа1 8ос1е1у 1981, 100 (12), 449-452. Стронция м-бензолдисульфонат описан в публикации 1. Рйуз. Сйеш. 1963, 67, 337-339. Стронция 6-сульфонатогексаноат описан в публикации ВепсЫе 1897, 63, 164248. Стронция 1,5-нафталиндисульфонат описан в публикации Лс1а Стук!. 2001, 57 (4), 520-530. Стронция 1,6-нафталиндисульфонат описан в публикации Не1у. СЫш. Лс1а 1923, 6 (1), 1133-1146. Стронция бис(6гидрокси-2-нафталинсульфонат) описан в публикации Не1у. СЫш. Лс1а 1925, 8 (1), 229-241. Стронция 2оксо-1,3-пропандисульфонат описан в ТЫегт. Апа1. 1980, 6-ой, том 2, 425-430. Стронция гидроксиметансульфонат описан в патентной заявке 1Р 37006516. Стронция бис(4-аминобензолсульфонат) описан в публикациях 1. Аррйеб Ро1утег 8с. 2000, 77 (11), 2363-69 и 1. Ртак!. Сйет. 1934, 245-253. Стронция бис(2-аминобензолсульфонат) и стронция бис(3-аминобензолсульфонат) описаны в публикации 1. Ртак1. Сйет. 1935, 6-10. Стронция 1,2-этандисульфонат описан в публикации КгЩаПодг. 1<п51а11деот. Кпйайсйет. 1913, 51, 502. Стронция 3-амино-3-карбокси-1-пропансульфонат хлорид описан в публикации 1погд. Сйет. 2005, 44 (11), 3890-95.
Применение стронциевых солей для терапевтических целей уже описано как объект публикаций и патентов. Например, патент США 4152431 описывает соли щелочных металлов, которые могут быть использованы для лечения воспаления. Патентная заявка ^0-94/09798 представляет сульфатные комплексы различных металлов, которые являются активными в лечении кожных заболеваний. Работы О11е 8уеп8§оп и др. (Ас1а Ра1й. МюгоЬю1. 1ттипо1. 8сапб., 8ес1. А, 1985, 93, 115-120) демонстрируют, что стронций играет роль в некоторых случаях рахита.
Стронция ранелат и его применение в лечении остеопороза описаны в патентной заявке ЕР 0415850.
Настоящее изобретение относится к новым стронциевым солям, полученным из сульфоновой кислоты, и к их применению в лечении остеоартрита и остеопороза. Остеопороз представляет собой снижение в кальциевой минерализации в скелете. Как и все живые ткани, кость представляет собой объект постоянного процесса деструкции-восстановления: костной коррекции. В первую очередь, она характеризуется фазой резорбции старой костной матрицы остеокластами, что сопровождается фазой репарации путем образования белковой матрицы остеокластами, которые затем будут минерализованы. У молодых людей костное равновесие сбалансировано, но с возрастом происходит дисбаланс между костной резорбцией и образованием кости в ущерб последнему.
Остеоартрит представляет собой дегенеративную патологию, которая повреждает суставной хрящ более чем у 50% населения старше 65 лет. Она всегда характеризуется разложением хрящевой матрицы, окружающей хондроциты (хрящевые клетки). В непатологических условиях эти клетки обеспечивают гомеостаз хряща. С другой стороны, под влиянием определенного количества факторов (биомеханические и/или биохимические) хондроциты находятся в источнике разложения этой окружающей ткани, потому что в таких случаях они могут секретировать металлопротеазы, которые разлагают коллаген типа II и протеогликаны, характерные особенности матричных компонентов хряща.
Более особенно, настоящее изобретение относится к стронциевым солям сульфоновых кислот формулы (I)
А-В-8О3Н (I) в которой
А представляет собой группу, выбранную из ОН, ΝΗ2, 8О3Н и СО2Н,
В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную С1-С12алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, 803Н и СО2Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на 802 группу, за исключением таких, как стронция бис(аминометансульфонат), стронция метандисульфонат, стронция 1,3-бензолдисульфонат, стронция 6-сульфонатогексаноат, стронция 1,5-нафталиндисульфонат, стронция 1,6-нафталиндисульфонат, стронция бис(6-гидрокси-2-нафталинсульфонат), стронция 2-оксо1,3-пропандисульфонат, стронция гидроксиметансульфонат, стронция бис(4-аминобензолсульфонат), стронция бис(2-аминобензолсульфонат), стронция бис(3-аминобензолсульфонат), стронция 1,2-этандисульфонат и стронция 3-амино-3-карбокси-1-пропансульфонат хлорид.
Арилен, как предполагается, представляет собой фенилен, бифенилилен или нафтилен, каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной С1-С6алкильной группы, ОН, ΝΠ2, 8О3Н и СО2Н.
Одно воплощение настоящего изобретения касается стронциевых солей соединений формулы (I), в которой А представляет собой ΝΠ2 или 8О3Н.
Другое воплощение настоящего изобретения касается стронциевых солей соединений формулы (I), в которой В представляет собой замещенную или незамещенную линейную С1-С6алкиленовую цепь.
Другое воплощение настоящего изобретения касается стронциевых солей соединений формулы (I),
- 1 011440 в которой В представляет собой замещенную или незамещенную линейную Сз-Сбалкиленовую цепь.
Другое воплощение настоящего изобретения касается стронциевых солей сульфоновых кислот формулы (1а), частного случая сульфоновых кислот формулы (I):
А-В-8О3Н (1а) в которой
А представляет собой группу, выбранную из ΝΗ2 и 8О3Н,
В представляет собой незамещенную линейную или разветвленную С3-Сбалкиленовую цепь.
Другое воплощение настоящего изобретения касается следующих стронциевых солей: стронция 1,3-пропандисульфонат;
стронция бис(3 -амино-1 -пропансульфонат);
стронция сульфонатоацетат;
стронция бис(2-амино-1-этансульфонат);
стронция 1,4-бутандисульфонат и стронция 1,2-бензолдисульфонат.
Данное изобретение относится также к первому способу получения стронциевых солей в соответствии с данным изобретением путем введения в реакцию сульфоновой кислоты формулы (I)
А-В-8О3Н (I) в которой
А и В принимают значения, представленные выше, с гидроксидом стронция, что сопровождают выделением стронциевой соли, полученной таким образом.
Данное изобретение относится также к второму способу получения стронциевых солей в соответствии с данным изобретением путем введения в реакцию натриевой или калиевой соли сульфоновой кислоты формулы (I)
А-В-8О3Н (I) в которой
А и В принимают значения, представленные выше, с хлоридом стронция, что сопровождают выделением стронциевой соли, полученной таким образом.
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента стронциевую соль в соответствии с данным изобретением с одним или более приемлемыми инертными, нетоксичными наполнителями, такими как разбавители, любриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты, абсорбенты, красители, подсластители и т. п.
С помощью неограничивающего примера можно отметить в качестве разбавителей: лактозу, декстрозу, сахарозу, маннитол, сорбит, целлюлозу, глицерин, в качестве любрикантов: кремнезем, тальк, стеариновую кислоту и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль, в качестве связующих веществ: силикат алюминия, силикат магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметил крахмал и поливинилпирролидон, в качестве дезинтегрирующих агентов: агар-агар, альгиновую кислоту и ее натриевую соль, шипучие смеси.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением можно отметить, более особенно, те, которые подходят для применения пероральным, парентеральным (внутривенным или подкожным) и назальным путем, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, леденцы, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии.
Полезная дозировка изменяется в соответствии с полом, возрастом и весом пациента, путем применения, природой расстройства и любых связанных лечений, если применяются, и находится в интервале от 5 мг до 3 г в 24 ч, например от 100 мг до 2 г в 24 ч.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1. Стронция 1,3-пропандисульфонат.
Смесь 222 г 70% 1,3-пропандисульфоновой кислоты в воде (0,76 моль) и 200,4 г гидроксида стронция октагидрата (0,75 моль) в 200 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровывают горячей и затем охлаждают до 4°С. Образованный осадок удаляют фильтрованием и 500 мл 96% этанола добавляют к указанному фильтрату. Осадок отфильтровывают, промывают с помощью 250 мл 70/30 смеси этанол/вода и сушат с получением 139 г белого кристаллического продукта 1,3-пропандисульфоновой кислоты стронциевой соли (выход 63%).
Температура плавления: >250°С.
Элементный микроанализ:
%С %Н %8 % Яг
Рассчитано 12,43 2,09 22,13 30,23
Найдено 12,56 3,44 22,76 26,88
- 2 011440
Пример 2. Стронция бис(3-амино-1-пропансульфонат).
Ожидаемый продукт получают реакцией 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1.
Пример 3. Стронция сульфонатоацетат.
Ожидаемый продукт получают реакцией сульфоуксусной кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1.
Температура плавления: >270°С.
Элементный микроанализ:
% С % Н % 8
Рассчитано 10,64
0,89
14,21
Найдено 9,77 1,20
14,18
Пример 4. Стронция бис(2-амино-1-этансульфонат).
Ожидаемый продукт получают реакцией 2-амино-1-этансульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1.
Пример 5. Стронция 1,4-бутандисульфонат.
0,75 моль хлорида стронция гексагидрата и 0,75 моль динатрия 1,4-бутан-дисульфоната растворяют в 600 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч добавляют 1 л 96% этанола. Образованный осадок отфильтровывают, промывают с помощью 500 мл 70/30 смеси этанол/вода и сушат с получением ожидаемого продукта.
Пример 6. Стронция 1,2-бензолдисульфонат.
Ожидаемый продукт получают реакцией дикалия 1,2-бензолдисульфоната с хлоридом стронция гексагидратом в соответствии с процедурой примера 6.
Пример 7. Стронция бис(2-гидроксиэтансульфонат).
Ожидаемый продукт получают реакцией натрия 2-гидроксиэтансульфоната с хлоридом стронция гексагидратом в соответствии с процедурой примера 6.
Пример 8. Дистронция 2,2-бис(сульфонатометил)-1,3-пропандисульфонат.
Ожидаемый продукт получают реакцией 2,2-бис(сульфометил)-1,3-пропандисульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1.
Пример 9. Стронция 1,5-пентандисульфонат.
Ожидаемый продукт получают реакцией динатрия 1,5-пентандисульфоната с хлоридом стронция гексагидратом в соответствии с процедурой примера 6.
Пример 10. Стронция 1,6-гександисульфонат.
Ожидаемый продукт получают реакцией динатрия 1,6-гександисульфоната с хлоридом стронция гексагидратом в соответствии с процедурой примера 6.
Пример 11. Стронция бис(4-амино-1-бутансульфонат).
Ожидаемый продукт получают реакцией 4-амино-1-бутансульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1.
Пример 12. Стронция бис(1-амино-2-бензолсульфонат).
Ожидаемый продукт получают реакцией 1-амино-2-бензолсульфоновой кислоты с гидроксидом стронция октагидратом в соответствии с процедурой примера 1.
Фармакологическое исследование
Пример 13. Ιη νίίτο изучение ингибирования катаболизма хряща быка с помощью соединения примера 1.
Протокол
Изучение проводили на фрагментах хряща быка в культуральной среде (96-ячейковый планшет), разложение которого стимулируют добавлением ΤΝΕα и онкостатина М (8сЬа11ег, 8., Неппкзеп, К., Ноедй-Апбегаеп, Р., 8опбегдаагб, В.С., 8итег, Е.и., Тапко, Ь.В., ΟνίδΙ. Р., Каг§ба1, М.А. Ιη νίίτο, ех νίνο, апб ш νίνο теШобо1о§1са1 арргоасйек Гог вшбушд Шегареибс ίατ^ίδ οί оЧеорогобх апб бедепегабуе .ίοίπί бщеазез: 1ιο\ν Ьютагкега сап а88181? Аззау. Эгид Эег. ТесЬтЕ 3, 553-580 (2005)).
Продолжительность периода культивирования составляет 21 день (культуральную среду меняют каждые 2 дня).
Группа, не обработанная с помощью ΤΝΕα и онкостатина М, представляет собой контрольную группу.
Пять групп стимулированных хрящевых фрагментов обрабатывают соединением примера 1, каждую различной дозой: 0,01; 0,1; 1; 3 и 10 мМ. 5 повторов проводят для каждой дозы.
На Ό19, концентрацию СТХ II (фрагмент коллагена типа II, полученный из разложения указанного коллагена металлопротеазами) в культуральной среде измеряют, используя технологию ЕЫ8А. Указанный параметр выражают в нг/мл/мг хряща.
На Ό21, в хряще, оставшемся в конце культивирования, измеряют следующее:
- 3 011440 количество белков, используя набор, продаваемый Вютаб. Для групп, обработанных соединением примера 1, результаты указанного параметра выражают как процент ингибирования разложения белков в хряще необработанной контрольной группы;
и количество гликозаминогликанов (ГАГ), используя колориметрический метод с метиленовым синим (ИМВ). Указанный параметр также выражают как процент ингибирования разложения ГАГ-ов, оцененный в контрольной группе после культивирования в течение 21 дня.
Результаты
Результаты обработки с помощью соединения примера 1 показывают значительное (р<0,001) и дозозависимое ингибирование высаливания СТХ II в культуральной среде (1С5о=3,5 мМ);
защиту против разложения компонентов хряща, начиная с дозы 1 мМ.
Более того, обработка хорошо переносится клетками в течение 21 дня культивирования (используемый тест на токсичность: А1атаг синий - негативный, какой бы ни была доза).
Это результаты показывают, что соединение примера 1 обеспечивает значительную защиту против разложения характеристических компонентов хряща путем ингибирования коллагенолитической активности.
Пример 14. Фармацевтическая композиция.
Формула для получения 1 г таблетки, содержащей дозу 500 мг:
Соединение примера 1 500 мг
Повидон К30 24 мг
Целлюлоза микрокристаллическая РМ 102 417 мг
Карбоксиметиловый крахмал Рпто)с1 21 мг
Стеарат магния 6 мг
Тальк 32 мг

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Стронциевые соли сульфоновых кислот формулы (I)
    А-В-80зИ (I) в которой
    А представляет собой группу, выбранную из ОН, ΝΗ2, 80ЗН и СО2Н,
    В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную С1-С12алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, 80ЗН и СО2Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на 802 группу, за исключением таких, как стронция бис(аминометансульфонат), стронция метандисульфонат, стронция 1,3-бензолдисульфонат, стронция 6-сульфонатогексаноат, стронция 1,5-нафталиндисульфонат, стронция 1,6-нафталиндисульфонат, стронция бис(6-гидрокси-2-нафталинсульфонат), стронция 2-оксо1,3-пропандисульфонат, стронция гидроксиметансульфонат, стронция бис(4-аминобензолсульфонат), стронция бис(2-аминобензолсульфонат), стронция бис(З-аминобензолсульфонат), стронция 1,2-этандисульфонат и стронция З-амино-З-карбокси-1-пропансульфонат хлорид, арилен следует понимать в значении фенилена, бифенилилена или нафтилена, где каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной С1-С6алкильной группы, ОН, ΝΗ2, 80ЗН и СО2Н.
  2. 2. Стронциевые соли по п.1, в которых А представляет собой 80ЗН или ΝΗ2.
  3. 3. Стронциевые соли по п.1 или 2, в которых В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную С1-С12алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, 80ЗН и СО2Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода или на 802 группу.
  4. 4. Стронциевые соли по п.З, в которых В представляет собой линейную С£-С6алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, 80ЗН и СО2Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода или на 802 группу.
  5. 5. Стронциевые соли по п.4, в которых В представляет собой линейную Сз-Сбалкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, 8О3Н и СО2Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода или на 8О2 группу.
  6. 6. Стронциевые соли по п.3, в которых А представляет собой группу, выбранную из ΝΗ2 и 8О3Н, и В представляет собой незамещенную линейную или разветвленную С3-Сбалкиленовую цепь.
  7. 7. Стронциевая соль по п.1, выбранная из таких, как стронция 1,3-пропандисульфонат; стронция бис(3-амино-1-пропансульфонат); стронция сульфонатоацетат; стронция бис(2-амино-1-этансульфонат); стронция 1,4-бутандисульфонат и стронция 1,2-бензолдисульфонат.
  8. 8. Способ получения стронциевой соли по п.1 путем введения в реакцию сульфоновой кислоты формулы (I)
    А-В-8О3Н (I) в которой А и В принимают значения, указанные выше, с гидроксидом стронция с последующим выделением стронциевой соли, полученной таким образом.
  9. 9. Способ получения стронциевой соли по п.1 путем введения в реакцию натриевой или калиевой соли сульфоновой кислоты формулы (I)
    А-В-8О3Н (I) в которой А и В принимают значения, указанные выше, с хлоридом стронция, с последующим выделением стронциевой соли, полученной таким образом.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента стронциевую соль сульфоновой кислоты формулы (I)
    А-В-8О3Н (I) в которой
    А представляет собой группу, выбранную из ОН, Ν^, 8О3Н и СО2Н,
    В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную С1-С12алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, 8О3Н и СО2Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на 8О2 группу, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными нетоксичными носителями, арилен следует понимать в значении фенилена, бифенилилена или нафтилена, где каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной С1-Сбалкильной группы, ОН, ПН2, 8О3Н и СО2Н.
  11. 11. Применение стронциевой соли сульфоновой кислоты формулы (I)
    А-В-8О3Н (I) в которой
    А представляет собой группу, выбранную из ОН, Ν^, 8О3Н и СО2Н,
    В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную С1-С12алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, 8О3Н и СО2Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на 8О2 группу, в производстве лекарственных средств для применения в профилактике или лечении остеоартрита, арилен следует понимать в значении фенилена, бифенилилена или нафтилена, где каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различньми группами, выбранными из линейной или разветвленной С1-Сбалкильной группы, ОН, ИН2, 8О3Н и СО2Н.
  12. 12. Применение стронциевой соли сульфоновой кислоты формулы (I)
    А-В-8О3Н (I) в которой
    А представляет собой группу, выбранную из ОН, ИН2, 8О3Н и СО2Н,
    В представляет собой ариленовую группу или линейную или разветвленную С1-С12алкиленовую цепь, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, 8О3Н и СО2Н, и где 1 или более атомов углерода необязательно заменен на атом кислорода, на атом азота или на 8О2 группу, в производстве лекарственных средств для применения в профилактике или лечении остеопороза, арилен следует понимать в значении фенилена, бифенилилена или нафтилена, где каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной С1-Сбалкильной группы, ОН, ИН2, 8О3Н и СО2Н.
EA200700618A 2006-04-12 2007-04-11 Новые стронциевые соли сульфоновых кислот, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их EA011440B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0603224A FR2899895B1 (fr) 2006-04-12 2006-04-12 Nouveaux sels de strontium d'acides sulfoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200700618A2 EA200700618A2 (ru) 2007-10-26
EA200700618A3 EA200700618A3 (ru) 2008-02-28
EA011440B1 true EA011440B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=37487610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700618A EA011440B1 (ru) 2006-04-12 2007-04-11 Новые стронциевые соли сульфоновых кислот, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7999009B2 (ru)
EP (1) EP1845082A1 (ru)
JP (1) JP4584952B2 (ru)
KR (1) KR100878100B1 (ru)
CN (1) CN101054352B (ru)
AP (1) AP2133A (ru)
AR (1) AR060426A1 (ru)
AU (1) AU2007201607A1 (ru)
BR (1) BRPI0701535A (ru)
CA (1) CA2584083C (ru)
CO (1) CO5840250A1 (ru)
CR (1) CR9021A (ru)
EA (1) EA011440B1 (ru)
FR (1) FR2899895B1 (ru)
GE (1) GEP20094657B (ru)
GT (1) GT200700030A (ru)
HK (1) HK1108315A1 (ru)
IL (1) IL182458A0 (ru)
MA (1) MA28990B1 (ru)
MX (1) MX2007004291A (ru)
MY (1) MY146821A (ru)
NO (1) NO20071857L (ru)
NZ (1) NZ554433A (ru)
PE (1) PE20080128A1 (ru)
SA (1) SA07280169B1 (ru)
SG (1) SG136883A1 (ru)
TN (1) TNSN07116A1 (ru)
TW (1) TW200815327A (ru)
UA (1) UA96120C2 (ru)
UY (1) UY30261A1 (ru)
WO (1) WO2007116149A1 (ru)
ZA (1) ZA200703012B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2349988A4 (en) * 2008-11-14 2012-05-02 Bellus Health Inc ORGANIC NUTRIENT SALTS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOF
FR2953139B1 (fr) 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU319590A1 (ru) * Т. С. Сафонова, К. В. Левшина, Т. А. Андрианова, Н. А. Гринева СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ 1-ХЛОРПРОПАНОЛ-2-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ•^•?:О2НАЯ-;, .,::-,-jj.
EP0415850A1 (fr) * 1989-09-01 1991-03-06 Adir Et Compagnie Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1999037606A1 (fr) * 1998-01-27 1999-07-29 Lipha Nouveaux derives d'acides aminoalkane sulfoniques, phosphoniques et phosphiniques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JP2002234868A (ja) * 2001-02-08 2002-08-23 Rekkutekku Laboratories Kk アシルタウリン塩の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236708A (en) * 1963-04-24 1966-02-22 Fmc Corp Etching of metals
CA1111050A (en) * 1977-06-23 1981-10-20 Feike De Jong Macrocyclic polyether complexes
JPH0822985B2 (ja) * 1987-10-16 1996-03-06 東洋インキ製造株式会社 グラビアインキ用アゾ顔料組成物
JPH01282313A (ja) * 1988-05-10 1989-11-14 Asahi Chem Ind Co Ltd 炭素繊維の製造方法
FR2749759B1 (fr) * 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
WO2000044710A2 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
US7335686B2 (en) * 2003-10-20 2008-02-26 Council Of Scientific And Industrial Research Method and composition for treating osteoporosis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU319590A1 (ru) * Т. С. Сафонова, К. В. Левшина, Т. А. Андрианова, Н. А. Гринева СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ 1-ХЛОРПРОПАНОЛ-2-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ•^•?:О2НАЯ-;, .,::-,-jj.
EP0415850A1 (fr) * 1989-09-01 1991-03-06 Adir Et Compagnie Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1999037606A1 (fr) * 1998-01-27 1999-07-29 Lipha Nouveaux derives d'acides aminoalkane sulfoniques, phosphoniques et phosphiniques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JP2002234868A (ja) * 2001-02-08 2002-08-23 Rekkutekku Laboratories Kk アシルタウリン塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007201607A1 (en) 2007-11-01
UA96120C2 (ru) 2011-10-10
TNSN07116A1 (fr) 2008-06-02
GT200700030A (es) 2007-12-10
IL182458A0 (en) 2008-01-20
MA28990B1 (fr) 2007-11-01
EP1845082A1 (fr) 2007-10-17
ZA200703012B (en) 2008-07-30
BRPI0701535A (pt) 2008-04-01
MX2007004291A (es) 2009-02-16
PE20080128A1 (es) 2008-03-29
US20070244191A1 (en) 2007-10-18
AP2007003954A0 (en) 2007-04-30
CO5840250A1 (es) 2007-12-31
CA2584083C (fr) 2011-01-04
SG136883A1 (en) 2007-11-29
WO2007116149A1 (fr) 2007-10-18
EA200700618A3 (ru) 2008-02-28
HK1108315A1 (en) 2008-05-02
SA07280169B1 (ar) 2011-04-05
CR9021A (es) 2007-08-28
GEP20094657B (en) 2009-03-25
UY30261A1 (es) 2007-05-31
CN101054352A (zh) 2007-10-17
TW200815327A (en) 2008-04-01
NZ554433A (en) 2008-08-29
KR100878100B1 (ko) 2009-01-14
MY146821A (en) 2012-09-28
FR2899895B1 (fr) 2010-09-17
EA200700618A2 (ru) 2007-10-26
US7999009B2 (en) 2011-08-16
AP2133A (en) 2010-07-12
FR2899895A1 (fr) 2007-10-19
CA2584083A1 (fr) 2007-10-12
JP4584952B2 (ja) 2010-11-24
NO20071857L (no) 2007-10-15
KR20070101795A (ko) 2007-10-17
AR060426A1 (es) 2008-06-18
CN101054352B (zh) 2011-05-11
JP2007302654A (ja) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI102371B (fi) Menetelmä indol-3-yyli-amino-guanidiiniyhdisteiden valmistamiseksi
ES2650225T3 (es) Compuestos (Tieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4-il)piperazin-1-ilo con doble actividad como agonistas inversos de H1/antagonistas de 5-HT2A
CN105924362B (zh) 芳香环丙基胺类化合物、其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途
EA020259B1 (ru) Соединения бензотиадиазепина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
BRPI0808503B8 (pt) composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica
Jangir et al. A unique dithiocarbamate chemistry during design & synthesis of novel sperm-immobilizing agents
EA011440B1 (ru) Новые стронциевые соли сульфоновых кислот, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
FR2973378A1 (fr) Derives d&#39;acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels
ES2865335T3 (es) Nuevo derivado de catecol y composición farmacéutica que lo comprende
ES2665035T3 (es) Compuestos de (tieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4-il)piperazin-1-ilo como agonistas inversos de H1/antagonistas de 5-HT2A de actividad doble
CZ293326B6 (cs) Použití mono- a disulfosubstituovaných anthrachinonů pro přípravu léčiva, mono- a disulfosubstituované anthrachinony, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek
CN116514779A (zh) 2,4-二取代-5-氟嘧啶衍生物及其制备方法和应用
BR0306701A (pt) Composto, sal do composto, sal de cálcio, método de preparação de um sal, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição, e, uso de um sal
WO2002066046A1 (en) Cancer therapeutic agent comprising thiopeptide with multiple thiazole rings
DK146851B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer
EP2062884A1 (en) Novel phenylacetic acid derivative
JP4587955B2 (ja) 骨粗鬆症の治療薬を開発するための新規分子
BR112012022349B1 (pt) Composto, método para tratar uma doença, e, processo
KR101828706B1 (ko) 디페닐이미다졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제
WO2023168240A1 (en) Small molecule inhibitors of enpp1
JP2022051171A (ja) オートファジー阻害剤
HU0500730D0 (en) New 1,2-diaryl-heterocyclic compounds and their preparation
CN110229146A (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途
WO2008113863A2 (en) Nitrosated derivatives of 2,5-dihydroxybenzene compounds
KR20180015799A (ko) 페닐-나프탈레닐-피라졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU