EA008465B1

EA008465B1 - γ-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ

Info

Publication number: EA008465B1
Application number: EA200600320A
Authority: EA
Inventors: Стефан Орва; Мари-Ноэль Огюст; Жерар Дамьен
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-27
Publication date: 2007-06-29
Also published as: UY29406A1; TWI314143B; KR100835447B1; US7361650B2; DE602006001312D1; CR8249A; RS50598B; FR2882555A1; JP4628974B2; ES2308689T3; FR2882555B1; TW200640872A; GEP20084467B; AR052926A1; HRP20080406T5; CA2537400A1; CN100402502C; JP2006241156A; GT200600088A; ZA200601764B

Abstract

γ-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (I)которая характеризуется ее рентгеновской дифракционной порошкограммой. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новой γ-кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина формулы (I), к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат.

Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и при сердечной недостаточности.

Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0534859.

Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень хорошей чистотой. Также является важной возможность его синтеза с помощью способа, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, в особенности в форме, которая позволяет осуществлять быструю фильтрацию и сушку. Кроме того, эта форма должна быть в полной мере воспроизводима, легко подвергаться превращению в лекарственные формы и являться достаточно стабильной, что позволяет ее хранить в течение длительного времени без особых требований к температуре хранения, освещенности или уровню кислорода.

В заявке на европейский патент ЕР 0534859 описан способ синтеза ивабрадина и его гидрохлорида. Однако в этом документе не описаны условия получения ивабрадина в форме, которая обладает этими свойствами, которые могут быть воспроизведены.

Сейчас заявителем было обнаружено, что определенная соль ивабрадина, а именно гидрохлорид, может быть получена в кристаллической форме, которая точно определена и обладает ценными характеристиками стабильности и способностями к переработке.

В частности, настоящее изобретение относится к γ-кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной при помощи дифрактометра РАХа1уйса1 Х'Рег! Рго совместно с детектором Х'Се1ега1ог и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2Θ, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсаххградусы), ширины луча при половине высоты (РАУНМ, выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния ά (выраженного в А).

№ луча	Угол 20 (градусы)	Высота (импульсы)	Площадь (импульсы х градусы)	РХУНМ (градусы)	Межплоскостное расстояние (А)
1	4,2	1456	144	0,1004	20,762
2	6,9	125	99	0,8029	12,880
3	8,4	182	18	0,1004	10,503
4	10,7	240	32	0,1338	8,249
5	11,3	74	15	0,2007	7,858
6	12,0	644	64	0,1004	7,392
7	12,5	1476	219	0,1506	7,060
8	13,4	2691	400	0,1506	6,612
9	14,5	541	80	0,1506	6,119
10	14,8	104	17	0,1673	5,981
11	15,9	815	67	0,0836	5,559
12	16,3	501	74	0,1506	5,419
13	17,0	1168	154	0,1338	5,210
14	17,9	430	43	0,1004	4,962
15	19,0	667	121	0,184	4,672
16	19,8	527	104	0,2007	4,483
17	20,2	726	144	0,2007	4,392
18	20,5	282	28	0,1004	4,323
19	21,1	2255	260	0,1171	4,208
20	21,4	694	68	0,1004	4,147
21	21,6	744	86	0,1171	4,111
22	22,3	175	35	0,2007	3,987

- 1 008465

№ луча	Угол 2Θ (градусы)	Высота (импульсы)	Площадь (импульсы х градусы)	П¥НМ (градусы)	Межплоскостное расстояние (А)
23	23,5	310	61	0,2007	3,784
24	24,2	1635	270	0,1673	3,683
25	24,5	1335	220	0,1673	3,625
26	24,9	523	95	0,184	3,568
27	25,5	657	130	0,2007	3,485
28	26,0	933	154	0,1673	3,431
29	26,4	1549	230	0,1506	3,380
30	26,8	419	83	0,2007	3,323
31	27,3	350	69	0,2007	3,267
32	28,0	1108	146	0,1338	3,186
33	29,1	144	19	0,1338	3,066

Изобретение также относится к способу получения γ-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина, который характеризуется тем, что смесь гидрохлорида ивабрадина и 2-этоксиэтанола, смесь гидрохлорида ивабрадина, 2-этоксиэтанола и воды или смесь гидрохлорида ивабрадина, этанола и воды нагревают до полного растворения, затем охлаждают до завершения кристаллизации и продукт собирают путем фильтрации.

В способе кристаллизации в соответствии с изобретением можно применять гидрохлорид ивабрадина, полученный при помощи любого способа, например гидрохлорид ивабрадина, полученный способом, описанным в заявке на европейский патент ЕР 0534859.

Раствор предпочтительно можно затравливать при осуществлении стадии охлаждения.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента γ-кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина совместно с одним или более подходящими инертными нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья.

Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение.

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей измеряли в следующих экспериментальных условиях:

ΡΑΝηΙνОса! Х'РеП Рго дифрактометр, Х'Сс1сгаЮг детектор, камера для регулирования температуры; напряжение: 45 кВ;

сила тока: 40 мА;

установка: Θ-Θ;

никелевый фильтр: (Κβ);

щель Соллера между падающим лучом и отраженным лучом: 0,04 рад;

постоянный угол отклонения щелей: 1/8°;

ширма: 10 мм;

антирассеивающая щель: 1/4°;

метод измерения: непрерывный от 3 до 30°, с возрастанием на 0,017°;

время измерения на шаг: 19,7 с;

общее время: 4 мин 32 с;

скорость измерения: 0,108 °/с;

температура измерения: температура окружающей среды.

Пример 1. γ-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина.

мл 2-этоксиэтанола предварительно нагревали до 80°С и затем порциями, при перемешивании, добавляли 8,4 г гидрохлорида ивабрадина, полученного согласно способу, описанному в заявке на европейский патент ЕР 0534859, и смесь нагревали при 80°С до завершения растворения. После возвращения температуры до температуры окружающей среды раствор выдерживали в течение 8 дней, а затем образованные кристаллы собирали путем фильтрации и промывали циклогексаном.

Содержание воды в полученных кристаллах, определенное с помощью кулонометрии, составляло 3,5%, что соответствует моногидрату.

Рентгеновская порошковая дифрактограмма.

Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) γ-формы гидрохлорида ивабрадина установлен для значимых лучей, объединенных в следующей таблице.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. γ-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (I) .НС1, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой:

№ луча Угол 2Θ (градусы) Высота (импульсы) Площадь (импульсы х градусы) ГДУНМ (градусы) Межплоскостное расстояние (А) 1 4,2 1456 144 0,1004 20,762 2 6,9 125 99 0,8029 12,880 3 8,4 182 18 0,1004 10,503 4 10,7 240 32 0,1338 8,249 5 11,3 74 15 0,2007 7,858 6 12,0 644 64 0,1004 7,392 7 12,5 1476 219 0,1506 7,060 8 13,4 2691 400 0,1506 6,612 9 14,5 541 80 0,1506 6,119 10 14,8 104 17 0,1673 5,981 11 15,9 815 67 0,0836 5,559 12 16,3 501 74 0,1506 5,419 13 17,0 1168 154 0,1338 5,210 14 17,9 430 43 0,1004 4,962 15 19,0 667 121 0,184 4,672 16 19,8 527 104 0,2007 4,483 17 20,2 726 144 0,2007 4,392 18 20,5 282 28 0,1004 4,323 19 21,1 2255 260 0,1171 4,208 20 21,4 694 68 0,1004 4,147 21 . 21,6 744 86 0,1171 4,111 22 22,3 175 35 0,2007 3,987 23 23,5 310 61 0,2007 3,784 24 24,2 1635 270 0,1673 3,683 25 24,5 1335 220 0,1673 3,625 26 24,9 523 95 0,184 3,568 27 25,5 657 130 0,2007 3,485 28 26,0 933 154 0,1673 3,431 29 26,4 1549 230 0,1506 3,380 30 26,8 419 83 0,2007 3,323 31 27,3 350 69 0,2007 3,267 32 28,0 1108 146 0,1338 3,186 33 29,1 144 19 0,1338 3,066

2. Способ получения γ-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с π. 1, характеризующийся тем, что смесь гидрохлорида ивабрадина и 2-этоксиэтанола, смесь гидрохлорида ивабрадина, 2-этоксиэтанола и воды или смесь гидрохлорида ивабрадина, этанола и воды нагревают до полного растворения, затем охлаждают до завершения кристаллизации и продукт собирают путем фильтрации.
3. Способ в соответствии с п.2, отличающийся тем, что раствор гидрохлорида ивабрадина затравливают при осуществлении стадии охлаждения.
4. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента γкристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными носителями.
5. Применение γ-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с π. 1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются в качестве брадикардических средств.
6. Применение γ-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с π. 1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и при сердечной недостаточности.