EA008465B1 - γ-CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT - Google Patents

γ-CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT Download PDF

Info

Publication number
EA008465B1
EA008465B1 EA200600320A EA200600320A EA008465B1 EA 008465 B1 EA008465 B1 EA 008465B1 EA 200600320 A EA200600320 A EA 200600320A EA 200600320 A EA200600320 A EA 200600320A EA 008465 B1 EA008465 B1 EA 008465B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ivabradine hydrochloride
crystalline form
accordance
ivabradine
degrees
Prior art date
Application number
EA200600320A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200600320A1 (en
Inventor
Стефан Орва
Мари-Ноэль Огюст
Жерар Дамьен
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34954955&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008465(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200600320A1 publication Critical patent/EA200600320A1/en
Publication of EA008465B1 publication Critical patent/EA008465B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • G—PHYSICS
    • G04—HOROLOGY
    • G04F—TIME-INTERVAL MEASURING
    • G04F1/00—Apparatus which can be set and started to measure-off predetermined or adjustably-fixed time intervals without driving mechanisms, e.g. egg timers
    • G04F1/04—Apparatus which can be set and started to measure-off predetermined or adjustably-fixed time intervals without driving mechanisms, e.g. egg timers by movement or acceleration due to gravity
    • G04F1/06—Apparatus which can be set and started to measure-off predetermined or adjustably-fixed time intervals without driving mechanisms, e.g. egg timers by movement or acceleration due to gravity by flowing-away of a prefixed quantity of fine-granular or liquid materials, e.g. sand-glass, water-clock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L51/00—User-to-user messaging in packet-switching networks, transmitted according to store-and-forward or real-time protocols, e.g. e-mail
    • H04L51/21—Monitoring or handling of messages
    • H04L51/214—Monitoring or handling of messages using selective forwarding
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L51/00—User-to-user messaging in packet-switching networks, transmitted according to store-and-forward or real-time protocols, e.g. e-mail
    • H04L51/21—Monitoring or handling of messages
    • H04L51/212—Monitoring or handling of messages using filtering or selective blocking

Abstract

A γ Crystalline form of ivabradine hydroxychloride of formula (I):characterized by the following powder X-ray diffraction data.Medicaments.

Description

Настоящее изобретение относится к новой γ-кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина формулы (I), к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат.The present invention relates to a new γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride of formula (I), to a method for its preparation and to pharmaceutical compositions that contain it.

Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и при сердечной недостаточности.Ivabradine and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more preferably its hydrochloride, possess valuable pharmacological and therapeutic properties, especially bradycardic properties, which makes these compounds suitable for the treatment or prevention of various clinical conditions of myocardial ischemia, such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disturbances, as well as various pathologies associated with rhythm disturbances, especially supraventular rhythm disturbances, and in cardiac liver failure.

Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0534859.The preparation and therapeutic use of ivabradine and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more preferably its hydrochloride, is described in European patent application EP 0534859.

Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень хорошей чистотой. Также является важной возможность его синтеза с помощью способа, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, в особенности в форме, которая позволяет осуществлять быструю фильтрацию и сушку. Кроме того, эта форма должна быть в полной мере воспроизводима, легко подвергаться превращению в лекарственные формы и являться достаточно стабильной, что позволяет ее хранить в течение длительного времени без особых требований к температуре хранения, освещенности или уровню кислорода.Given the pharmaceutical value of this compound, it is extremely important to obtain it with very good purity. It is also important that it can be synthesized using a method that can be easily carried out on an industrial scale, especially in a form that allows fast filtration and drying. In addition, this form must be fully reproducible, easily converted to dosage forms, and be stable enough that it can be stored for a long time without any special requirements for storage temperature, illumination, or oxygen level.

В заявке на европейский патент ЕР 0534859 описан способ синтеза ивабрадина и его гидрохлорида. Однако в этом документе не описаны условия получения ивабрадина в форме, которая обладает этими свойствами, которые могут быть воспроизведены.European patent application EP 0534859 describes a method for the synthesis of ivabradine and its hydrochloride. However, this document does not describe the conditions for the production of ivabradine in a form that has these properties that can be reproduced.

Сейчас заявителем было обнаружено, что определенная соль ивабрадина, а именно гидрохлорид, может быть получена в кристаллической форме, которая точно определена и обладает ценными характеристиками стабильности и способностями к переработке.It has now been discovered by the applicant that a specific salt of ivabradine, namely the hydrochloride salt, can be obtained in crystalline form, which is precisely defined and has valuable stability characteristics and processability.

В частности, настоящее изобретение относится к γ-кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной при помощи дифрактометра РАХа1уйса1 Х'Рег! Рго совместно с детектором Х'Се1ега1ог и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2Θ, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсаххградусы), ширины луча при половине высоты (РАУНМ, выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния ά (выраженного в А).In particular, the present invention relates to a γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride, which is characterized by the following X-ray powder diffraction pattern, measured using a PAX-1UIS1 X'Reg diffractometer! Rgo together with the X'Se1eg1og detector and expressed on the basis of the beam position (Bragg angle 2 угол, expressed in degrees), beam height (expressed in pulses), beam area (expressed in pulses of degree), beam width at half height (RAUNM, expressed in degrees ) and interplanar distance ά (expressed in A).

№ луча Beam number Угол 20 (градусы) Angle 20 (degrees) Высота (импульсы) Height (pulses) Площадь (импульсы х градусы) Area (pulses x degrees) РХУНМ (градусы) RHUNM (degrees) Межплоскостное расстояние (А) Interplanar distance (A) 1 one 4,2 4.2 1456 1456 144 144 0,1004 0,1004 20,762 20,762 2 2 6,9 6.9 125 125 99 99 0,8029 0.8029 12,880 12,880 3 3 8,4 8.4 182 182 18 eighteen 0,1004 0,1004 10,503 10,503 4 4 10,7 10.7 240 240 32 32 0,1338 0.1338 8,249 8,249 5 5 11,3 11.3 74 74 15 fifteen 0,2007 0,2007 7,858 7,858 6 6 12,0 12.0 644 644 64 64 0,1004 0,1004 7,392 7,392 7 7 12,5 12.5 1476 1476 219 219 0,1506 0,1506 7,060 7,060 8 8 13,4 13,4 2691 2691 400 400 0,1506 0,1506 6,612 6,612 9 nine 14,5 14.5 541 541 80 80 0,1506 0,1506 6,119 6,119 10 10 14,8 14.8 104 104 17 17 0,1673 0.1673 5,981 5,981 11 eleven 15,9 15.9 815 815 67 67 0,0836 0.0836 5,559 5,559 12 12 16,3 16.3 501 501 74 74 0,1506 0,1506 5,419 5,419 13 thirteen 17,0 17.0 1168 1168 154 154 0,1338 0.1338 5,210 5,210 14 14 17,9 17.9 430 430 43 43 0,1004 0,1004 4,962 4,962 15 fifteen 19,0 19.0 667 667 121 121 0,184 0.184 4,672 4,672 16 sixteen 19,8 19.8 527 527 104 104 0,2007 0,2007 4,483 4,483 17 17 20,2 20,2 726 726 144 144 0,2007 0,2007 4,392 4,392 18 eighteen 20,5 20.5 282 282 28 28 0,1004 0,1004 4,323 4,323 19 nineteen 21,1 21.1 2255 2255 260 260 0,1171 0,1171 4,208 4,208 20 twenty 21,4 21,4 694 694 68 68 0,1004 0,1004 4,147 4,147 21 21 21,6 21.6 744 744 86 86 0,1171 0,1171 4,111 4,111 22 22 22,3 22.3 175 175 35 35 0,2007 0,2007 3,987 3,987

- 1 008465- 1 008465

№ луча Beam number Угол 2Θ (градусы) Angle 2Θ (degrees) Высота (импульсы) Height (impulses) Площадь (импульсы х градусы) Area (pulses x degrees) П¥НМ (градусы) P ¥ NM (degrees) Межплоскостное расстояние (А) Interplanar distance (A) 23 23 23,5 23.5 310 310 61 61 0,2007 0,2007 3,784 3,784 24 24 24,2 24.2 1635 1635 270 270 0,1673 0.1673 3,683 3,683 25 25 24,5 24.5 1335 1335 220 220 0,1673 0.1673 3,625 3,625 26 26 24,9 24.9 523 523 95 95 0,184 0.184 3,568 3,568 27 27 25,5 25.5 657 657 130 130 0,2007 0,2007 3,485 3,485 28 28 26,0 26.0 933 933 154 154 0,1673 0.1673 3,431 3,431 29 29th 26,4 26,4 1549 1549 230 230 0,1506 0,1506 3,380 3,380 30 thirty 26,8 26.8 419 419 83 83 0,2007 0,2007 3,323 3,323 31 31 27,3 27.3 350 350 69 69 0,2007 0,2007 3,267 3,267 32 32 28,0 28.0 1108 1108 146 146 0,1338 0.1338 3,186 3,186 33 33 29,1 29.1 144 144 19 nineteen 0,1338 0.1338 3,066 3,066

Изобретение также относится к способу получения γ-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина, который характеризуется тем, что смесь гидрохлорида ивабрадина и 2-этоксиэтанола, смесь гидрохлорида ивабрадина, 2-этоксиэтанола и воды или смесь гидрохлорида ивабрадина, этанола и воды нагревают до полного растворения, затем охлаждают до завершения кристаллизации и продукт собирают путем фильтрации.The invention also relates to a method for producing a γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride, which is characterized in that a mixture of ivabradine hydrochloride and 2-ethoxyethanol, a mixture of ivabradine hydrochloride, 2-ethoxyethanol and water, or a mixture of ivabradine hydrochloride, ethanol and water are heated to complete dissolution, then cooled until crystallization is complete and the product is collected by filtration.

В способе кристаллизации в соответствии с изобретением можно применять гидрохлорид ивабрадина, полученный при помощи любого способа, например гидрохлорид ивабрадина, полученный способом, описанным в заявке на европейский патент ЕР 0534859.In the crystallization method in accordance with the invention, ivabradine hydrochloride obtained by any method, for example ivabradine hydrochloride obtained by the method described in European patent application EP 0534859, can be used.

Раствор предпочтительно можно затравливать при осуществлении стадии охлаждения.The solution can preferably be seeded during the cooling step.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента γ-кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина совместно с одним или более подходящими инертными нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья.The invention also relates to pharmaceutical compositions which contain, as an active component, a γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride together with one or more suitable inert non-toxic excipients. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous) or nasal administration, tablets or dragees, sublingual tablets, gelatin capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, skin gels, injectable compositions can be especially noted. suspensions for drinking.

Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.The useful dosage may vary depending on the nature and severity of the disorder, the route of administration, as well as the age and weight of the patient. The dosage varies from 1 to 500 mg per day for one or more administrations.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение.The following examples illustrate the invention.

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей измеряли в следующих экспериментальных условиях:The powder X-ray diffraction spectrum was measured under the following experimental conditions:

ΡΑΝηΙνОса! Х'РеП Рго дифрактометр, Х'Сс1сгаЮг детектор, камера для регулирования температуры; напряжение: 45 кВ;ΡΑΝηΙνHasp! X'ReP Rgo diffractometer, X'Cs1sgaYug detector, camera for temperature control; voltage: 45 kV;

сила тока: 40 мА;current strength: 40 mA;

установка: Θ-Θ;setting: Θ-Θ;

никелевый фильтр: (Κβ);nickel filter: (Κβ);

щель Соллера между падающим лучом и отраженным лучом: 0,04 рад;Soller gap between the incident beam and the reflected beam: 0.04 rad;

постоянный угол отклонения щелей: 1/8°;constant angle of deviation of cracks: 1/8 °;

ширма: 10 мм;screen: 10 mm;

антирассеивающая щель: 1/4°;anti-scattering gap: 1/4 °;

метод измерения: непрерывный от 3 до 30°, с возрастанием на 0,017°;measurement method: continuous from 3 to 30 °, with an increase of 0.017 °;

время измерения на шаг: 19,7 с;measurement time per step: 19.7 s;

общее время: 4 мин 32 с;total time: 4 min 32 s;

скорость измерения: 0,108 °/с;measurement speed: 0.108 ° / s;

температура измерения: температура окружающей среды.measurement temperature: ambient temperature.

Пример 1. γ-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина.Example 1. The γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride.

мл 2-этоксиэтанола предварительно нагревали до 80°С и затем порциями, при перемешивании, добавляли 8,4 г гидрохлорида ивабрадина, полученного согласно способу, описанному в заявке на европейский патент ЕР 0534859, и смесь нагревали при 80°С до завершения растворения. После возвращения температуры до температуры окружающей среды раствор выдерживали в течение 8 дней, а затем образованные кристаллы собирали путем фильтрации и промывали циклогексаном.ml of 2-ethoxyethanol was preheated to 80 ° C and then, portionwise, with stirring, 8.4 g of ivabradine hydrochloride prepared according to the method described in European patent application EP 0534859 were added, and the mixture was heated at 80 ° C until complete dissolution. After returning the temperature to ambient temperature, the solution was kept for 8 days, and then the formed crystals were collected by filtration and washed with cyclohexane.

Содержание воды в полученных кристаллах, определенное с помощью кулонометрии, составляло 3,5%, что соответствует моногидрату.The water content in the obtained crystals, determined by coulometry, was 3.5%, which corresponds to monohydrate.

Рентгеновская порошковая дифрактограмма.X-ray powder diffractogram.

Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) γ-формы гидрохлорида ивабрадина установлен для значимых лучей, объединенных в следующей таблице.The X-ray powder diffraction profile (diffraction angles) of the γ-form of ivabradine hydrochloride is set for the significant rays combined in the following table.

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. γ-Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (I) .НС1, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой:1. The γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride of formula (I). HC1, which is characterized by the following x-ray powder diffraction pattern: № луча Beam number Угол 2Θ (градусы) Angle 2Θ (degrees) Высота (импульсы) Height (impulses) Площадь (импульсы х градусы) Area (pulses x degrees) ГДУНМ (градусы) GDUNM (degrees) Межплоскостное расстояние (А) Interplanar distance (A) 1 one 4,2 4.2 1456 1456 144 144 0,1004 0,1004 20,762 20,762 2 2 6,9 6.9 125 125 99 99 0,8029 0.8029 12,880 12,880 3 3 8,4 8.4 182 182 18 eighteen 0,1004 0,1004 10,503 10,503 4 4 10,7 10.7 240 240 32 32 0,1338 0.1338 8,249 8,249 5 5 11,3 11.3 74 74 15 fifteen 0,2007 0,2007 7,858 7,858 6 6 12,0 12.0 644 644 64 64 0,1004 0,1004 7,392 7,392 7 7 12,5 12.5 1476 1476 219 219 0,1506 0,1506 7,060 7,060 8 8 13,4 13,4 2691 2691 400 400 0,1506 0,1506 6,612 6,612 9 nine 14,5 14.5 541 541 80 80 0,1506 0,1506 6,119 6,119 10 10 14,8 14.8 104 104 17 17 0,1673 0.1673 5,981 5,981 11 eleven 15,9 15.9 815 815 67 67 0,0836 0.0836 5,559 5,559 12 12 16,3 16.3 501 501 74 74 0,1506 0,1506 5,419 5,419 13 thirteen 17,0 17.0 1168 1168 154 154 0,1338 0.1338 5,210 5,210 14 14 17,9 17.9 430 430 43 43 0,1004 0,1004 4,962 4,962 15 fifteen 19,0 19.0 667 667 121 121 0,184 0.184 4,672 4,672 16 sixteen 19,8 19.8 527 527 104 104 0,2007 0,2007 4,483 4,483 17 17 20,2 20,2 726 726 144 144 0,2007 0,2007 4,392 4,392 18 eighteen 20,5 20.5 282 282 28 28 0,1004 0,1004 4,323 4,323 19 nineteen 21,1 21.1 2255 2255 260 260 0,1171 0,1171 4,208 4,208 20 twenty 21,4 21,4 694 694 68 68 0,1004 0,1004 4,147 4,147 21 . 21. 21,6 21.6 744 744 86 86 0,1171 0,1171 4,111 4,111 22 22 22,3 22.3 175 175 35 35 0,2007 0,2007 3,987 3,987 23 23 23,5 23.5 310 310 61 61 0,2007 0,2007 3,784 3,784 24 24 24,2 24.2 1635 1635 270 270 0,1673 0.1673 3,683 3,683 25 25 24,5 24.5 1335 1335 220 220 0,1673 0.1673 3,625 3,625 26 26 24,9 24.9 523 523 95 95 0,184 0.184 3,568 3,568 27 27 25,5 25.5 657 657 130 130 0,2007 0,2007 3,485 3,485 28 28 26,0 26.0 933 933 154 154 0,1673 0.1673 3,431 3,431 29 29th 26,4 26,4 1549 1549 230 230 0,1506 0,1506 3,380 3,380 30 thirty 26,8 26.8 419 419 83 83 0,2007 0,2007 3,323 3,323 31 31 27,3 27.3 350 350 69 69 0,2007 0,2007 3,267 3,267 32 32 28,0 28.0 1108 1108 146 146 0,1338 0.1338 3,186 3,186 33 33 29,1 29.1 144 144 19 nineteen 0,1338 0.1338 3,066 3,066
2. Способ получения γ-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с π. 1, характеризующийся тем, что смесь гидрохлорида ивабрадина и 2-этоксиэтанола, смесь гидрохлорида ивабрадина, 2-этоксиэтанола и воды или смесь гидрохлорида ивабрадина, этанола и воды нагревают до полного растворения, затем охлаждают до завершения кристаллизации и продукт собирают путем фильтрации.2. A method of obtaining a γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride in accordance with π. 1, characterized in that the mixture of ivabradine hydrochloride and 2-ethoxyethanol, a mixture of ivabradine hydrochloride, 2-ethoxyethanol and water, or a mixture of ivabradine hydrochloride, ethanol and water is heated to complete dissolution, then cooled until crystallization is complete and the product is collected by filtration. 3. Способ в соответствии с п.2, отличающийся тем, что раствор гидрохлорида ивабрадина затравливают при осуществлении стадии охлаждения.3. The method in accordance with claim 2, characterized in that the solution of ivabradine hydrochloride is seeded during the implementation of the cooling stage. 4. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента γкристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными носителями.4. A pharmaceutical composition which contains, as an active component, a γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride in accordance with claim 1 in combination with one or more pharmaceutically acceptable inert non-toxic carriers. 5. Применение γ-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с π. 1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются в качестве брадикардических средств.5. The use of the γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride in accordance with π. 1 for the preparation of medicines that are used as bradycardic drugs. 6. Применение γ-кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с π. 1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и при сердечной недостаточности.6. The use of the γ-crystalline form of ivabradine hydrochloride in accordance with π. 1 for the preparation of drugs that are used to treat or prevent various clinical conditions of myocardial ischemia, such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disturbances, as well as various pathologies associated with rhythm disturbances, especially supraventular rhythm disturbances, and in heart failure.
EA200600320A 2005-02-28 2006-02-27 γ-CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT EA008465B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0501989A FR2882555B1 (en) 2005-02-28 2005-02-28 CRYSTALLINE GAMMA FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600320A1 EA200600320A1 (en) 2006-08-25
EA008465B1 true EA008465B1 (en) 2007-06-29

Family

ID=34954955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600320A EA008465B1 (en) 2005-02-28 2006-02-27 γ-CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT

Country Status (42)

Country Link
US (3) US7361650B2 (en)
EP (1) EP1707562B1 (en)
JP (1) JP4628974B2 (en)
KR (1) KR100835447B1 (en)
CN (1) CN100402502C (en)
AP (1) AP1956A (en)
AR (1) AR052926A1 (en)
AT (1) ATE396974T1 (en)
BR (1) BRPI0600796B8 (en)
CA (1) CA2537400C (en)
CO (1) CO5770097A1 (en)
CR (1) CR8249A (en)
CU (1) CU23616B7 (en)
CY (1) CY1109010T1 (en)
DE (1) DE602006001312D1 (en)
DK (1) DK1707562T3 (en)
EA (1) EA008465B1 (en)
ES (1) ES2308689T3 (en)
FR (1) FR2882555B1 (en)
GE (1) GEP20084467B (en)
GT (1) GT200600088A (en)
HK (1) HK1096659A1 (en)
HR (1) HRP20080406T5 (en)
IL (1) IL173959A0 (en)
JO (1) JO2515B1 (en)
MA (1) MA28134A1 (en)
ME (1) ME02747B (en)
MY (1) MY158129A (en)
NO (1) NO338481B1 (en)
NZ (1) NZ545578A (en)
PE (1) PE20061142A1 (en)
PL (1) PL1707562T3 (en)
PT (1) PT1707562E (en)
RS (1) RS50598B (en)
SA (1) SA06270040B1 (en)
SG (1) SG125229A1 (en)
SI (1) SI1707562T1 (en)
TW (1) TWI314143B (en)
UA (1) UA86595C2 (en)
UY (1) UY29406A1 (en)
WO (1) WO2006092492A1 (en)
ZA (1) ZA200601764B (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619121C2 (en) * 2011-11-04 2017-05-12 Уркуима, С.А. Form iv of ivabradine hydrochloride

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868777B1 (en) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab NOVEL PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ITS SALTS OF ADDITION TO A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID
FR2882554B1 (en) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab IVABRADINE HYDROCHLORIDE BETA D-CRYSTALLINE FORM, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2882555B1 (en) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab CRYSTALLINE GAMMA FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2882556B1 (en) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab CRYSTALLINE GAMMA D FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2882553B1 (en) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab CRYSTALLINE BETA FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2891827B1 (en) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab CRYSTALLINE DELTAD FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2891826B1 (en) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab CRYSTALLINE FORM 6 OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2894825B1 (en) * 2005-12-21 2010-12-03 Servier Lab NOVEL ASSOCIATION OF SINUSAL IF CURRENT INHIBITOR AND CONVERSION ENZYME INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
ES2381771T3 (en) 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedure for the preparation of ivabradine hydrochloride
CN101353325B (en) * 2007-07-27 2011-11-09 上海优拓医药科技有限公司 Stable Ivabradine crystal and preparation thereof
EP2471780B1 (en) 2007-05-30 2014-11-26 Ind-Swift Laboratories Limited Crystalline Ivabradine Oxalate Salts and Polymorphs Thereof
ES2402765T3 (en) 2008-12-22 2013-05-08 Krka, D.D., Novo Mesto Ivabradine preparation procedure
CN101774969B (en) 2009-01-13 2012-07-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 Ivabradine sulfate and method for preparing type I crystal thereof
WO2010128525A2 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Dinesh Shantilal Patel A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease
SI2902384T1 (en) 2010-02-12 2018-03-30 Krka, D.D., Novo Mesto Form of ivabradine hydrochloride
HUP1000245A2 (en) 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
TWI499587B (en) * 2010-06-03 2015-09-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co Method for the preparation of ivabradine sulfate and form i thereof
WO2012025940A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of ivabradine hydrochloride and process for preparation thereof
EP2726462B1 (en) 2011-08-02 2017-03-22 Sandoz AG Acetone solvate of ivabradine hydrochloride
EP2773621B1 (en) 2011-11-04 2015-12-30 Synthon BV A process for making crystalline delta-form of ivabradine hydrochloride
US9120755B2 (en) 2011-11-14 2015-09-01 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of ivabradine hydrochloride
CN103183639B (en) * 2011-12-30 2015-06-17 浙江京新药业股份有限公司 Stable hydrochloric acid Ivabradine II crystal form and preparation method
EP2948432B1 (en) 2013-01-24 2018-09-19 Synthon BV Process for making ivabradine
ITMI20130416A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-20 Chemo Res S L NEW POLIMORFO OF IVABRADINA CHLORIDRATE AND METHOD FOR ITS PREPARATION
HUE047705T2 (en) * 2013-03-19 2020-05-28 Chemo Res S L New polymorph of ivabradine hydrochloride and method for its preparation
CZ2013767A3 (en) 2013-10-02 2015-04-29 Zentiva, K.S. Solid form of ivabradine hydrochloride and (S)-mandelic acid as well as pharmaceutical composition thereof
WO2015001133A1 (en) 2013-12-12 2015-01-08 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine
PT2774606T (en) 2014-02-14 2019-05-06 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising ivabradine hydrochloride polymorph iv
CZ2014478A3 (en) 2014-07-10 2015-09-16 Zentiva, K.S. Ivabradine hydrochloride and (R)-mandelic acid solid form and pharmaceutical composition thereof
US11273162B2 (en) * 2016-04-01 2022-03-15 Mississippi State University Compositions and methods targeting HCN channels for breathing therapeutics
EP3366282A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine
TR201703066A2 (en) 2017-02-28 2018-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine
WO2020092288A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Amgen Inc. Process of making ivabradine hydrochloride drug product
CA3161960A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef)
IT202000025312A1 (en) 2020-10-26 2022-04-26 Cambrex Profarmaco Milano S R L PROCESSES FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HCL POLYMORPHS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
SU1160935A3 (en) * 1981-05-19 1985-06-07 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Method of obtaining derivatives of benzazepone or their acid-additive salts with inorganic acids
EP0534859A1 (en) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie Benzocyclobutyl- or indanyl-alkyl-amino-alkyl substituted 3-benzazepin-2-ones useful in the treatment of cardiovascular diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868777B1 (en) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab NOVEL PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ITS SALTS OF ADDITION TO A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID
FR2882554B1 (en) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab IVABRADINE HYDROCHLORIDE BETA D-CRYSTALLINE FORM, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2882553B1 (en) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab CRYSTALLINE BETA FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2882556B1 (en) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab CRYSTALLINE GAMMA D FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2882555B1 (en) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab CRYSTALLINE GAMMA FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2891826B1 (en) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab CRYSTALLINE FORM 6 OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2891827B1 (en) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab CRYSTALLINE DELTAD FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
SU1160935A3 (en) * 1981-05-19 1985-06-07 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Method of obtaining derivatives of benzazepone or their acid-additive salts with inorganic acids
EP0534859A1 (en) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie Benzocyclobutyl- or indanyl-alkyl-amino-alkyl substituted 3-benzazepin-2-ones useful in the treatment of cardiovascular diseases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619121C2 (en) * 2011-11-04 2017-05-12 Уркуима, С.А. Form iv of ivabradine hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
MY158129A (en) 2016-08-30
FR2882555B1 (en) 2007-05-04
ES2308689T3 (en) 2008-12-01
HRP20080406T3 (en) 2008-09-30
CU23616B7 (en) 2011-01-27
JP2006241156A (en) 2006-09-14
HRP20080406T5 (en) 2008-11-30
US20080153803A1 (en) 2008-06-26
JP4628974B2 (en) 2011-02-09
CO5770097A1 (en) 2007-06-29
HK1096659A1 (en) 2007-06-08
TWI314143B (en) 2009-09-01
ME02747B (en) 2010-05-07
US20060194963A1 (en) 2006-08-31
NO338481B1 (en) 2016-08-22
NZ545578A (en) 2007-02-23
DK1707562T3 (en) 2008-10-13
BRPI0600796B1 (en) 2019-02-19
EP1707562A1 (en) 2006-10-04
BRPI0600796A (en) 2007-08-14
RS50598B (en) 2010-05-07
UY29406A1 (en) 2006-07-31
PT1707562E (en) 2008-07-08
EP1707562B1 (en) 2008-05-28
FR2882555A1 (en) 2006-09-01
WO2006092492A1 (en) 2006-09-08
UA86595C2 (en) 2009-05-12
AP2006003521A0 (en) 2006-02-28
US7867996B2 (en) 2011-01-11
SG125229A1 (en) 2006-09-29
GEP20084467B (en) 2008-08-25
DE602006001312D1 (en) 2008-07-10
CR8249A (en) 2008-01-21
GT200600088A (en) 2006-10-24
TW200640872A (en) 2006-12-01
PE20061142A1 (en) 2006-12-30
CY1109010T1 (en) 2014-07-02
AU2006200857A1 (en) 2010-01-28
BRPI0600796B8 (en) 2021-05-25
IL173959A0 (en) 2006-07-05
MA28134A1 (en) 2006-09-01
AP1956A (en) 2009-02-18
KR100835447B1 (en) 2008-06-09
US7361650B2 (en) 2008-04-22
JO2515B1 (en) 2010-03-17
NO20060948L (en) 2006-08-29
ATE396974T1 (en) 2008-06-15
CU20060037A7 (en) 2008-06-30
SI1707562T1 (en) 2008-10-31
CA2537400C (en) 2009-12-15
CN1827602A (en) 2006-09-06
SA06270040B1 (en) 2010-03-23
ZA200601764B (en) 2007-05-30
CA2537400A1 (en) 2006-08-28
CN100402502C (en) 2008-07-16
US20090318417A1 (en) 2009-12-24
KR20060095499A (en) 2006-08-31
PL1707562T3 (en) 2008-08-29
AR052926A1 (en) 2007-04-11
EA200600320A1 (en) 2006-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008465B1 (en) γ-CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT
EA008466B1 (en) BETA d CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT
EA008532B1 (en) γd -CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT
EA008464B1 (en) Beta-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EA010296B1 (en) Beta-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EA010286B1 (en) Delta d crystalline form of ivabradine hydrochloride, process of preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EA008474B1 (en) Alpha crystalline form of strontium ranelate, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
MXPA06002274A (en) Beta-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
MXPA06002276A (en) Gamma d-crystalline form of ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it