DK167359B1

DK167359B1 - Nucleosidphosphoniter

Info

Publication number: DK167359B1
Application number: DK131691A
Authority: DK
Inventors: Joachim Engels; Alfred Jaeger
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1983-09-06
Filing date: 1991-07-05
Publication date: 1993-10-18
Also published as: AU601257B2; PT79172B; ES8505384A1; AU1138488A; AU3275684A; CA1235079A; DK131691A; EP0136543A3; DK131591D0; EP0136543B1; DK131591A; DK166585B; DK166585C; ATE38839T1; JPS6072899A; DK162895B; DK424784A; ES535627A0; GR80287B; IE842268L

Description

DK 167359 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte nucleosidphosphoniter, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel (IV) 5 T—0—i/ 0yj N-Y (IV) 0

R - P

V

y 10 hvori T betyder en triphenylmethyl-, p-anisoyldiphenylmethyl-eller di-(p-anisoyl)-phenylmethylbeskyttelsesgruppe for en primær hydroxygruppe, B betyder 1-thyminyl, 1-(N-4-benzoylcytosinyl), 9-(N-6-15 benzoyladeninyl) eller 9-(N-2-isobutyroylguaninyl), hvori en tilstedeværende exo-aminofunktion er beskyttet, R betyder alkyl med indtil 8 carbonatomer, cyclohexyl, benzyl eller eventuelt med fluor, chlor, brom, lavere 20 alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl substitueret phenyl, og Y betyder en gruppe med strukturen R1 /

25 -N

hvor R1 og R2 er ens eller forskellige alkyl- eller cycloalkylgrupper med indtil 8 carbonatomer eller 30 phenyl grupper, eller R-*- og R2 danner sammen med nitro genet en imidazolo-, triazolo-, benzotriazolo- eller tetrazologruppe.

Som grupper med den almene formel -NR1R2 kommer f.eks. følgende på tale: dimethylamino, diethylamino, 35 diisopropylamino, methylethylamino, methylpropylamino, methylhexylamino, methylcyclohexylamino, N-methylanilino, diphenylamino, imidazolo, triazolo, benzotriazolo og tetrazolo.

2 DK 167359 B1

Ikke-ioniske analoge af desoxyribonucleinsyrer (DNA) har betydning til undersøgelse af DNA-DNA- og DNA-protein-vekselvirkninger. Især har phosphonsyrees-5 tere af desoxyribonucleotider interesse som følge af deres kemiske stabilitet, på grund af deres celletilgængelighed samt deres forøgede resistens mod nucleaser.

Hidtil har der været beskrevet fire forskellige syntesestrategier til fremstilling af nucleotidernes methyl-10 phosphonatanaloge: 1. Ogilvie m.fl. (M.J. Nemer og K.K. Ogilvie, Tetrahedron Lett. 21, side 4149 (1980)), fremstillede et fuldstændigt beskyttet uridyl-3',5'-uridin-methylphospho-nat ved Michaelis-Arbuzovsche omlejring af det tilsvaren-15 de phosphitmellemtrin. Denne reaktion (behandling med me-thyliodid i 20 timer ved 50°C) turde som følge af de her herskende drastiske betingelser ikke være alment anvendelig, da man f.eks. kan vente en methylering af purin-baserne.

20 2. Ts'o m.fl. (P.S. Miller, J. Yano, E. Yano, C. Caroll, K. Jayaraman og P.O.P Ts'o, Biochemistry 1_8, 5134 (1979),

Proc. Natl. Acad. Sci., jUSA 78, 1537 (1981), P.S. Miller, N. Drean, S.M. Pulford, K.B. McParland, J. Biol.Chem.

225, 9659 (1980) udviklede en syntesevej, som er analog 25 med phosphotriestermetoden ved oligonukleotidsyntesen.

Hertil anvendes som vigtigste mellemtrin en beskyttet nucleotid-3 ’ -0-methylphosphonsyre-/3-cyanoethylester.

Denne metode har phosphotriestermetodens kendte fordele og ulemper, idet man specielt som ulempe kan nævne phos-30 phor (V)-forbindelsens ringe reaktivitet.

3. Agarwal m.fl. (jvf. K.L. Agarwal og F.Riftina, Nucl.

Acid Res. _6, 3009 (1979)) anvendte methylphosphonsyre-dichlorid som bifunktionelt phosphonyleringsmiddel.

Ved det andet trin behøver man her en aktivering af chlo-35 ridet med tetrazol. Det opnåede råprodukt kan kun renses via effektiv chromatografi.

3 DK 167359 B1 4. J. Engels og A. Jager går ifølge Angew. Chem. Suppl.

1982, 2010, ud fra methyldichlorphosphan. Dette fører dog til dannelse af 8% symmetrisk 3',3'-forbindelse som biprodukt. Det er endvidere angivet, at phosphorsyriing-5 esterforbindelsen reagerer glat med S eller Se, hvorved der åbnes mulighed for fremstilling af de S- eller Seanaloge forbindelser. N.D. Sinha, V. Grossbruchhaus og H. Koster i Tetrahedron Lett. 24, 887 (1983), går også ud fra methyldichlorphosphan og syntetiserer nucleotid-10 methylphosphonaterne på polymer bærer. En karakterisering af de opnåede produkter mangler endnu.

Medens man på den ene side hos methylphosphonsy-redichloridet er udsat for, at det andet halogens reaktivitet for det meste er for ringe og derfor nødvendig-15 gør en yderligere aktivering, er tilfældet hos phosphin-syredichloriderne tværtimod, at aktiviteten er for høj.

Således forekommer der vanskeligheder ved håndteringen (ekstremt vandfrit medium), og oven i købet dannes der uundgåeligt symmetrisk phosphorsyrlingester.

20 Det har nu vist sig, at de her omhandlede nucleo-

sidphosphoniter med den almene formel (IV) er værdifulde mellemprodukter ved fremstilling af desoxyribonucleo-sidphosphonater, -thiophosphonater eller -selenphospho-nater med den almene formel 25 B

’-°T$ 0 1 (I) Z = P - R v

30 I B

X) G-0 hvori T, B og R har den ovenfor anførte betydning, idet 35 R fortrinsvis er methyl, ethyl, phenyl eller benzyl, navnlig methyl, medens 4 DK 167359 B1 G betyder en beskyttelsesgruppe for en sekundær hydroxy-gruppe, og Z betyder oxygen, svovl eller selen.

Omdannelsen af forbindelserne med formel (IV) til 5 forbindelserne med formel (I) sker ved, at en forbindelse med den almene formel (IV) T—°—i/ °\) V/ (IV) 10 o R - P v

Y

hvori substituenterne har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel

15 B

*-°-0 (V1 G-0 20 hvori B og G har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis ved en temperatur fra -20 til +100°C, især ved stuetemperatur, og den opnåede forbindelse med den almene formel ,0.1 » '"ig* o (VI) R - P B 1 2 3 4 5 6 G- 0 2 hvori T, R, B og G har den ovenfor anførte betydning, 3 oxidativt eller ved behandling med svovl eller selen 4 overføres til forbindelser med den almene formel (I), 5 fortrinsvis ved en temperatur fra -80 til +100°c, især 6 ved en temperatur fra -20°C til stuetemperatur.

Forbindelserne med formel (IV) fremstilles på deres side ved, at et bifunktionelt phosphonyleringsrea- gens med den almene formel 5 DK 167359 B1

5 X

/ R-P (II) \

Y

10 hvori R har den ovenfor anførte betydning, X er chlor eller Y, og Y har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et nucleosid med den almene formel

B

15 T_0TW* (XII) H-0 hvori T og B har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis ved en temperatur fra -80 til +100°C, især ved -20 20 til 0°C.

Udgangsmaterialerne med den almene formel (II) , hvori X betyder chlor, kan fås ved omsætning af den tilsvarende dichlorphosphan, fortrinsvis methyldichlorphos-phan, med en sekundær amin med den almene formel 25 H - NR1R2 (VII) 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning.

2

Forbindelser med den almene formel (II), hvori X 30 betyder en gruppe med strukturen Y, kan tilsvarende fås ved yderligere omsætning af samme eller en anden sekundær amin med den almene formel (VII). Forbindelserne med formel (II) kan renses ved vakuumdestillation. Eksempler på forbindelser med formel (II) findes i neden-35 stående tabel 1.

6 DK 167359 B1

Omsætningen af phosphonyleringsreagenset med den almene formel (II) med et egnet beskyttet nucleosid med den almene formel (III) sker i et moderat polært opløsningsmiddel, fortrinsvis chloroform, under udelukkel-5 se af fugtighed. Som hjælpebase på denne reaktion kan anvendes tertiære aminer, fortrinsvis ethyldiisopro- pylamin (Hiinig-base) . Oparbejdningen sker ved vandig ekstraktion og fældning af produkterne med den almene formel (IV) ved hjælp af et upolært opløsningsmiddel 10 såsom petroleumsether eller pentan. De således udvundne phosphorsyrlingesteramider med den almene formel (IV) fremkommer som farveløse pulvere og kan karakteriseres 1 31 ved spektroskopiske data såsom H-NMR, P-NMR eller UV- eller elementæranalyse. Yderligere kan de også ved 15 direkte oxidation overføres til phosphorsyreesterami-derne med den almene formel 7 DK 167359 B1 løsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril, chloroform eller tetrahydrofuran, og blandes med nucleosidet med den almene formel (V) (beskyttet i 31-stillingen). Egnede beskyttelsesgrupper G på forbindelserne med den almene formel (V) 5 er acylgrupper, såsom benzoyl, acetyl, pivaloyl eller laevulonyl, eller silylgrupper, såsom tert.butyldimethyl-silyl. Reaktionen katalyseres med en syre, fortrinsvis en azol eller et amin-hydrochlorid. Særlig egnet er ben-zotriazol. Det er bemærkelsesværdigt, at HPLC-analyse af 10 produktet ikke viser tilstedeværelse af de symmetriske 51,51-isomere og kun spor af de 3 1,31-isomere phosphona- ter.

Det labile mellemprodukt, phosphorsyrlingtrieste-ren med den almene formel (VI) oxideres direkte til phos-15 phonat med den almene formel (I), hvor Z betyder 0. Ud over de hertil gængse oxidationsmidler, såsom dinitrogen-tetroxid eller iod, har peroxider, især vandfrit tert.bu-tylhydroperoxid, vist sig velegnede hertil. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et moderat polært opløsnings-20 middel, fortrinsvis acetonitril eller chloroform. Især må man tage hensyn til den kendte (jvf. F.W. Hoffmann, R.G. Roth, T.C. Simmons, J. Amer. Chem. Soc. 80, 5937-40 (1958)) syrekatalyserede omestring af diacylalkylphospho-niterne.

25 Karakteriseringen af forbindelserne (som til . 31 dels allerede er kendte) sker ved hjælp af P-NMR og 1H-NMR samt ved chromatografiske sammenligninger med autentiske materialer.

30 35 8 DK 167359 B1 0 Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel (I), hvori Z betyder svovl eller selen, sker ved 'direkte omsætning af forbindelserne med den almene formel (VI) med elementært svovl eller selen. Indrøring i et polært opløsningsmiddel såsom tetrahyarofuran sammen 5 med den støkiometriske mængde svovl eller selen fører i gode udbytter til de tilsvarende thio- eller selenphos- phonater med den almene formel (I). Karakteriseringen 31 sker foruden ved elementæranalyse også via P-NMR og 1H-NMR.

10 På grund af tilstedeværelsen af et asvmmetri- centrum på nucleosiddelen og tilvejebringelsen af et nyt med phosphoret foreligger phosphonaterne med den almene formel (I) som diastereomere blandinger. En variation af parametrene såsom opløsningsmiddel, temperatur og 15 rækkefølgen for tilsætningen indvirker kun i meget ringe omfang på isomerforholdet, som ligger i nærheden af det statistiske 1:1-forhold.

I øvrigt tjener de følgende eksempler til at belyse opfindelsen nærmere: 20

Fremstilling af udgangsmaterialet H3C-P[N(CH3)2]2· I en trehalset 1000 ml kolbe med dråbetragt og mekanisk omrører anbringes 125 ml (1,9 mol) dimethylamin 25 i 400 ml vandfri diethylether, og under isafkøling tilsættes i løbet af 60 minutter 60 ml (0,40 mol) methyldi-chlorphosphan opløst i 200 ml vandfri ether. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur og i 1 time ved 50°C filtreres bundfaldet fra under beskyttende gas, eftervaskes 2 „n gange med 100 ml ether, og filtratet inddampes ved ca.

0,1 bar. Den tilbageblivende remanens destilleres hurtigt over ved 0,5 bar/124°C. En findestillation med en Vigreux-kolonne på 50 cm giver ved 64-65°C/65 mbar et udbytte på 36,6 g (66% af det teoretiske) af en farveløs væske.

35 9 DK 167359 B1

O

Analyse: Cl - <0,2% 31P-NMR (THF) / = 87 ppm XH-NMR (CDC13) <P = 1,23 ppm (d, 7Hz, P-CH3) S = 2,66 ppm (d, 7Hz, N(CH3)2 5

Eksempel a) 5'—Tritylnucleosidet med formel (III) (1 mmol) opløses i 6 ml vandfrit chloroform under indifferent nitrogenatmosfære, og hertil sættes 2 mmol H3CP[N(CH3)2]2· 10 Reaktionen er tilendebragt efter 12 timer ved stuetemperatur (omrøring) eller allerede efter 2 timer ved tilsætning af katalytiske mængder (på 0,1 mmol) collidin-hydro-chlorid. Derefter overføres opløsningen sammen med 100 ml methylenchlorid til en 250 ml skilletragt og rystes 15 to gange med 50 ml mættet kogsaltopløsning (indeholdende 0,1 ml triethylamin). Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til et skum. Dette omrøres i 2 timer med 50 ml pentan. Remanensen suges fra, opløses i 2 ml diethylether og tildryppes langsomt 20 til 50 ml godt omrørt pentan. Det fine bundfald filtreres fra og tørres, hvilket giver et udbytte på 85 til 95% af forbindelsen med den almene formel (IV) (se tabel 2 og 3).

Forbindelserne kan påvises direkte ved 31P-ker-neresonansspektroskopi.

25 Inden for 31P-NMR-spektret viser disse stoffer indtil 3% hydrolyseret produkt (nucleosidmethylphosphi-nat), men ingen påviselig mængde af symmetrisk 3', 3'-dinucleosidphosphit. Dette er en fordel i forhold til de hidtil kendte metoder, der konsekvent har leveret fra 30 ca. 5 til ca. 10% af disse produkter. Som tørrede pulvere opbevares det dannede produkt ved -20°C, og der kan ingen sønderdeling iagttages inden for 1 måned.

Analogt anvendes følgende reagenser: 35 10 DK 167359 B1 o

N(C H ) N /CH(CH-.) J

H C - P^ 1 b 2 H-.C - P"" J 2 2 3 XC1 3 ''Cl 5 / C6H5 / XCH N(C II ) H C - P^ CH3 H^C - P^ 652

Cl J NC1 b) 5'-Tritylnucleosid med formlen (III) (1,00 10 mmol) og 1,71 ml (10 mmol) Ν,Ν,Ν-ethyldiisopropylamin kommes i 6 ml THF, og der tildryppes langsomt 2,00 mmol phosphonyleringsmiddel med formlen (II). Efter omrøring ved stuetemperatur natten over tildryppes reaktionsopløsningen i 50 ml med NaCl mættet, iskoldt vand. Efter eks-15 traktion to gange med hver gang 20 ml methylenchlorid tørres den organiske fase med natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Den yderligere rensning sker ved fældning således som ovenfor (se tabellerne 2 og 3) .

20

Omdannelse til et produkt med formel (I).

Den under a) eller b) fremstillede forbindelse med formel (IV) tørres sammen med 0,20 mmol 31-0-benzoyl-thymidin og 0,80 mmol 1-H-benzotriazol i en rundbundet 25 kolbe og opløses derpå i 1,0 ml tørt acetonitril. Inden for et minut er reaktionen afsluttet, hvorved der opstår et meget luft- og syrelabilt phosphonit med formlen (VI), som, opløst i acetonitril eller tetrahydrofuran, direkte eller ved oxidation med 0,25 mmol vandfrit tert.butyl-30 hydroperoxid (ifølge H. Langhals, E. Fritz og J. Mer- gelsberg, Chem. Ber. 113, 3662 (1980)) i et udbytte på 80 til 90% overføres i phosphonatet med formlen (I), hvor Z betyder oxygen.

35 DK 167359 B1 11

Alternativt tilsættes 30 mg (0,95 mmol) svovl til 0,7 mmol af forbindelsen med formlen (VI) ved -20°C, idet der omrøres natten over ved stuetemperatur. For det meste er reaktionen allerede afsluttet efter nogle få 5 timer. Derefter tilsættes 20 ml chloroform, og den organiske fase rystes tre gange med vand. Efter tørring over natriumsulfat og fjernelse af opløsningsmidlet fås et råprodukt, som renses ved chromatografi på kiselgel, og som i et udbytte på 80 til 90% giver forbindelsen med 10 formlen (I), hvor Z betyder svovl.

Alternativt sættes 118 mg (1,5 mmol) sort selen til 0,7 mmol af forbindelsen med formlen (VI), og der omrøres natten over. Efter oparbejdningen (gennemføres således som ovenfor anført) fås i et udbytte på 60% for-15 bindeisen med formlen (I), hvor Z betyder selen.

HPLC-analyse af reaktionsproduktet (i tilfældet Z = 0 ved sammenligning med autentisk reference ifølge P.O.P. Τ'so m.fl., Biochemistry 18, 5134 (1979)) viser et indhold på ca. 1% 3',3'-phosphonater, men intet 5',5'-20 -isomer.

25 30 35 12 DK 167359 B1

N

„ E o ro

N ' O

v <=o E

co Jl i

J3 U

rtf 0 +> E rt

0) ft O

•g Ti m £ < Ε E Ε Ε E ffi £1-1 Z.S CM ^ 03 CM 03 03 > O *- CU-fe •'Μ E · *· > ·. » v.

> i'- r~< cn mm m m m m ζ- V I *· -O ww '— ^ ^ w * V 1 E VD r- h ό m i m ld ι—Γ'σ» co I ^ in ‘ μ·<λ m o co co O*· ø *- E ·-*. ·.·.·.

ro ^ o- ' o- '— r~ vx> co co co co

E ro •—I

— u

H Q

HU ^

E JS

H g * ^ ^

J! 2 * N N . *N

E I CO CO æ K NN ffi £ Ε E V ^ ° SS ^ O r— r i ·' ^ *— οι σι IH V T~ ^ ro τ- Oli 03 II OO II O 11 ' r* inji CM 1-0 rot-3 ^1-3 ID 4 fil sO ’H) ·- ν'-- ^ V-— ^ t-'— " '-f CM rd 03 Ό 03 Ό 03 T3 Φ t— Ό

E

m 00 CO

Φ i 1

rH O O —· U

73 r- *- m U o

<D i, \ I .O O

Ti H ^ 1 O r— C « O- ^ og ^ h O. X τη E 1 1 ^

tj ^ r* 03 03 I

Q U ^sT C3 Ol ·· ii

Pn o & Cu ε ε co co ·· i—1 'ok^Tæ xt u ϋ

XI S — 03 CM

ίο 2 Ε

Eh . ID,· v- cm E Di co 03 t— ·—· r— T— O' t—

Π CTi CO

I 1 I l|| -¾1 o

E

03 co

CM Q E

in ^ j_

. JH 2-, /r& V-S ^-¾ S

s u° 5» ο **> Ό v: s » r * 1 i 3 5 • 1 ? ^ g

•o Q

Ή r

03 X H

* ή ΰ η ξ\ Il £1 fi Ss! , I · 1; %/ V ,, r-Ba 1 *rO S”cj θ' 13 DK 167359 B1 'Τί ””th p cm « — u o cm '—’ Ή ΐ i —. o **rn N N ^ OO £d — P o\ b ro o - cm - “ — B- · — o P ro r- .H ro \ ,U p

-- Il G) P mt -—i O

53 b w U 0 2 T

- V· CM *- 2 ^ Ό £K <- - — -- — u x ~ D- N _ O'. T r-N ID —

CM M1 a £^0“ op CO CM

P - σν u\ - p - r> -S

T- CM - O CO I t— - CM

P XCO X I xio x*. - & VD II *3* CO ro II CM ro r- b or- *- b o n V. Χ-*· k X X «W» * V b N Ό t— cm t-b co ·—· Ό

*N · "N

P P

o o

V£) N Γ0 r— N ON

t— x T-p t—oo s *- P

ro -ro -ιο -in -co -co . CM .___ p T— >. t— — t— - t— - r~ - p* p ,Q o x* r- χ* r~ x co l co x~ cn P___ t~ ^ T o ii co ii co π ro ii in ii H & β & *- b *- b *- b mb b -r~ Z Qj v ^— v 'w' x -w v'—- χ O I Dl V- t- t) T-bt-OdT-b

\/~ ° —ΐ Si *N £ JN

m o p r- p * ro - o co σν Q P— -· — - -

T ΓΟ ΓΟΝΟτ- VDNCOOOO

EH i—i «< P \ ro P ro x. ro χ- O -cm -cm -o -ro -cm Q r— — t— - *— - t— — T— — r> O ro X t— -V» r— X O X T— X ΤΗ χ- p ii T- ii r- ii o il o il U ^ b. ^ 3 rob'^’b'Tb w'aj § r- Ό τ— ^ r- Ό v- T3 v-

H ε P

tu S i ?0 P — — — —

ζ ih V- Γ- r-N Cl N O N r-N

in in p mpinp'g’P

•P - — CM -CM -CM -CM

bi?, r- — r- - r- - fx - r- - PS ID X CO X — X τ- X t- X t-

fe I O — σι II r- II t- II Ον II

p vd in o id b m b ro b r- Γ-ΐ3 r- na r- T3 tx Ό

I M

Di Θ tx CM

DM - id \—- O O VD -

Ss rH ro 00

°P r- T“ CM

- U I * Γ-

P -H \ 'x v. O

SQ id ro (X ro p] I x x xxx , * I CM CTi Γ- O MT O *

P - ro ro <M ro ro opW

T— t— t— t— T— t~ r- Ss ro — I I I I I So El

CM

' in --- ,-1 H

CM ro p ro ^

PP CM P in in +jD

U U U P P _.

" VD VD Ό ^ 5 ° U 0 0 Λ ·Ρ CM U £ O 0 co m ^

P

in b in -π ·Η

T- ro K —- ro P

p P cm P P id U U U u U to Λ 14 DK 167359 B1 ΟΛ *N t- K - co co t ·.

O 11 CM £} (¾ - — T- T3

03 N

— in k

co CN CO

?T} v k

U CN CO

\ II

2 r- ^

I ID

Pc CN CO in

CO CO

§ s

««—» V

cn r0 ro 'To .

Kg —

CQ “tv. ^ ί~·ί *“H

TV z ^ ¥ pjq1 O 1 v^jj CN »~ >1+1 >/·°"? i 51 é> u ~ ^ ~ U >,

T CO CO v rH C

EH K rH CO >, <0 y c λ D (1)¾

u .d I

P-l /««» ^ CN Ή i—1 β r- Ό >i g cp *. rH σ

Z I CO —. >1 CO

I K ^ tn o-H

Ό K (O'— Cl) c

cu > «- i" ·η S

» i i

(UH Q, I

tn cu

*1 % S HS

g 5 CO jjrH £ s “I «Ϊ ft - 3 t o S * 1? -i £ s ^ ^ >1^d-Sp .. 6¾°1 cn co cTh-hwEp H S -H ' ' “i δ >1 c o r-f 2d m id —, x; c (D +J >i Η ' I ^ -=7 ^ US ΐ ^ ^

Q) Pc CN γ γ P- *H £ (0 O M O

D Y * 1 I i M D-, i—I i—1 >, &< « ro r- 1 ? Τ» ^ tJ æ E-< 15-i O O d ” >i-P N EJ 5 tfn s>, i § s g p 5H?V^ -r- _ W£ ID T N H •'-t •Q N d g lp I 1 I D -u ^ co, N m o o z 2 2 m 3d α TI g g * - * «Ό

< o ø o-g i i i h tJ

SQ-ci t- c* o 2

χ; -C

Il 11 11 11 II ^ ft gas n s “o tj >{ ΰ |Q Sfflu'd H’1 EH 2 Q D “θ' · λ 'ϋ'Ο

Claims

5 B T—0—i/ N t—i (IV) 0 R - P v y 10 hvori T betyder en triphenylmethyl-, p-anisoyldiphenylmethyl-eller di-(p-anisoyl)-phenylmethylbeskyttelsesgruppe for en primær hydroxygruppe, 15. betyder 1-thyminyl, 1-(N-4-benzoylcytosinyl), 9-(N-6-benzoyladeninyl) eller 9-(N-2-isobutyroylguaninyl), hvori en tilstedeværende exo-aminofunktion er beskyttet, R betyder alkyl med indtil 8 carbonatomer, cyclohexyl, 20 benzyl eller eventuelt med fluor, chlor, brom, lavere alkyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl substitueret phenyl, og Y betyder en gruppe med strukturen
25 R1 / -N \2 30 hvor R1 og R2 er ens eller forskellige alkyl- eller cyc-loalkylgrupper med indtil 8 carbonatomer eller phenyl-grupper, eller R1 og R2 danner sammen med nitrogenet en imidazolo-, triazolo-, benzotriazolo- eller tetrazolo-35 gruppe.