DK166601B1 - Praeparat af nucleinsyrekomponenter til parenteral indgivelse - Google Patents
Praeparat af nucleinsyrekomponenter til parenteral indgivelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK166601B1 DK166601B1 DK585684A DK585684A DK166601B1 DK 166601 B1 DK166601 B1 DK 166601B1 DK 585684 A DK585684 A DK 585684A DK 585684 A DK585684 A DK 585684A DK 166601 B1 DK166601 B1 DK 166601B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nucleic acid
- ump
- gmp
- thymidine
- cmp
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i DK 166601 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte præparater af nucleinsyrekomponenter til parenteral indgivelse.
Proteiner er essentielle komponenter for den levende organisme og en direkte forudsætning for den le-5 vende organismes enestående funktioner og aktiviteter.
Dette påvises tydeligt af enzymer, hormoner, antistoffer etc.
På den anden side er aminosyrer essentielle komponenter i proteiner, og nucleotidsekvensen i DNA eller 10 RNA siges at være den endelige determinant for proteinernes aminosyrerarrangement. Nucleinsyrerne er således nært forbundet med aminosyreproteinsyntesen. Den le vende organisme befinder sig i en tilstand af dynamisk ligevægt, hvorunder proteiner hele tiden syntetiseres og 15 nedbrydes, og livet opretholdes på grund af den konjugerede tilstedeværelse af nucleinsyrer og proteiner.
Typiske organer, der syntetiserer proteiner, er f.eks. leveren, som syntetiserer serumproteiner, pancreas, som udskiller fordøjelsesenzymer, benmarven, 20 hvori røde blodlegemer dannes, musklerne etc. Den levende organisme behøver til opretholdelse af dens nitrogenbalance exogen tilførsel af proteiner eller aminosyrer, som er komponenterne i proteinerne. Følgelig gives patienten sædvanligvis parenteralt tilskud af aminosyrer 25 og andre næringsstoffer til regulering af ernæringstilstanden og opretholdelse af nitrogenbalancen i tilfælde, hvor proteinmetabolismen er svækket, dvs. når det er umuligt eller vanskeligt for patienten oralt at optage en diæt eller næringsstoffer, f.eks. på grund af lever-30 sygdomme, gastrointestinale sygdomme, cancer, brandsår, kirurgiske indgreb eller andre årsager.
Til dette formål er forskellige proteinpræparater og aminosyrerpræparater blevet udviklet og gjort kommercielt tilgængelige som næringstilskud. I de senere år 35 er der imidlertid rapporteret om forskellige tilfælde, hvor administreringen af sådanne kendte protein- eller 2 DK 166601 B1 aminosyrerpræparater ikke er i stand til at sikre en tilfredsstillende regulering af ernæringstilstanden og opretholdelse af nitrogenbalancen. Det er derfor ønskeligt at tilvejebringe hidtil ukendte næringstilskud.
5 Følgelig tilsigtes det med opfindelsen at tilve jebringe et præparat af nucleinsyrekomponenter som næringstilskud af en hidtil ukendt type.
Præparatet ifølge opfindelsen er et hidtil ukendt præparat af nucleinsyrekomponenter til næringstilskud, 10 som forbedrer udnyttelsen af aminosyrerne i den levende organisme og sikrer en tilfredsstillende regulering af ernæringstilstanden og en tilfredsstillende nitrogenbalance .
Præparatet af nucleinsyrekomponenter ifølge op-15 findelsen, vil, når det gives sammen med et aminosyre-præparat, forbedrer udnyttelsen af aminosyrerne, der er til stede i den levende organisme, og aminosyrerne, der indgives, og sikrer en tilfredsstillende regulering af ernæringstilstanden og en tilfredsstillende nitrogenba-20 lance.
Andre fordele ved opfindelsen vil fremgå af det følgende.
Det tilsigtede ifølge opfindelsen kan opnås med et præparat af nucleinsyrekomponenter til parenteral 25 indgivelse som er ejendommelig ved at det som aktive komponenter indeholder nucleinsyreforbindelser som en kombination valgt blandt kombinationerne: CMP/UMP/IMP/thymid in, AMP/GMP/CMP/UMP/thymidin, IMP/ GMP/CMP/UMP/thymidin og inosin/cytidin/GMP/uridin/thy-30 midin, hvor hver af komponenterne, som indgår i kombinationen, kan være et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Det har vist sig, at præparatet ifølge opfindelsen indeholdende mindst to nucleinsyrebaser, nucleosider 35 eller nucleotider, som er komponenterne i nucleinsyrer, når det administreres til den levende organisme, ikke 3 DK 166601 B1 kun giver en næringseffekt i sig selv, men også forbedrer udnyttelsen af aminosyrerne i den levende organisme og sikrer tilfredsstillende regulering af ernæringstilstanden og opretholdelse af nitrogenbalancen. Det har 5 endvidere vist sig, at præparatet, når det gives sammen med et kendt aminosyrepræparat, forbedrer udnyttelsen af de aminosyrer, der er til stede i den levende organisme, og de aminosyrer, der indgives, og sikrer en mere tilfredsstillende regulering af ernæringstilstanden og op-10 retholdelse af nitrogenbalancen. Det står tilbage at forklare, hvorledes præparatet ifølge opfindelsen forbedrer udnyttelsen af de aminosyrer, der er til stede i den levende organisme, og/eller de aminosyrer, der indgives, og hvorledes det sikrer tilfredsstillende regule-15 ring af ernæringstilstanden og opretholdelse af nitrogenbalancen. Årsagen til disse resultater formodes at kunne tilskrives følgende: Nucleinsyreforbindelserne, der tjener som aktive forbindelser, danner nucleinsyrer i den levende organisme til opnåelse af en næringseffekt 20 i sig selv og desuden til fremkaldelse af proteinsyntese in vivo ud fra de aminosyrer, der er til stede i den levende organisme og/eller de aminosyrer, der indgives.
Udtrykket "næringstilskud" betyder, som det anvendes her i teksten i forbindelse med præparatet af 25 nucleinsyrekomponenter ifølge opfindelsen, at det fremstillede præparat giver en næringseffekt i sig selv, og desuden at præparatet forbedrer udnyttelsen af de aminosyrer, der er til stede i den levende organisme, og/eller de aminosyrer, der indgives, til opnåelse af en næ-30 ringseffekt.
Eksempler på nucleinsyrebaser, der er egnede som nucleinsyrerkomponenter til anvendelse i præparatet ifølge opfindelsen, er baser såsom adenin, hypoxanthin, guanin, cytosin, uracil, thymin og orotinsyre, og farma-35 ceutisk acceptable salte deraf. Af disse foretrækkes adenin, hypoxanthin, guanin, cytosin, uracil og thymin.
4 DK 166601 B1
Eksempler på egnede nucleosider er ribonucleosider såsom adenosin, inosin, guanosin, cytidin, uridin og orotidin; og deoxyribonucleosider, såsom deoxyadenosin, deoxycyti-din, deoxyguanosin, deoxyuridin og thymidin, og farma-5 ceutisk acceptable salte af disse nucleosider. Af disse foretrækkes adenosin, inosin, guanosin, cytidin, uridin og thymidin.
Eksempler på egnede nucleotider bestående af nucleosider, som de, der er angivet ovenfor, og en til tre 10 phosphorsyregrupper bundet dertil, er ribonucleotider, såsom adenosin-n'-monophosphat (AMP), adenosin-n'- di-phosphat (ADP), adenosin-n'-triphosphat (ATP), inosin-n'monophosphat (IMP); inos in-n'-diphosphat (IDP), ino-sin-n'-triphosphat (ITP), guanosin-n'-monophosphat 15 (GMP), guanosin-n'diphosphat (GDP) guanosin-n'-triphosphat (GTP), cytidin-n'-monophosphat (CMP), cytidin-n'-diphosphat (CDP), cytidin-n'-triphos-phat (CTP), uri-din-n'-monophosphat (UMP), uridin-n'diphosphat (UDP) og uridin-n'-triphosphat (UTP), hvori n' er 2', 3' eller 20 5', og deoxyribonucleotider, såsom deoxyadenosin-m'-monophosphat (dAMP), deoxyadenosin-m1diphosphat (dADP), deoxyadenosin-m'-triphosphat (dATP), deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP), deoxyguanosin-m'diphosphat (dGDP), deoxyguanosin-m'-triphosphat (dGTP), deoxycytidin-m'-25 monophosphat (dCMP), deoxycytidin-m'diphosphat (dCDP), deoxycytidin-m'-triphosphat (dCTP), thymidin-m'-monophosphat (TMP), thymidin-m'-diphosphat (TDP) og thymi-din-m'-triphosphat (TTP), hvori m' er 3' eller 5', og farmaceutisk acceptable salte af disse nucleotider. Af 30 disse foretrækkes AMP, IMP, GMP, CMP, UMP og TMP.
Nucleinsyreforbindelserne vil herefter blive betegnet med symboler ifølge IUPAC-IUB-reglerne eller med de symboler, der sædvanligvis anvendes inden for dette fagområde.
35 Præparaterne af nucleinsyrekomponenter ifølge op findelsen kan omfatte blot to af disse forbindelser, der 5 DK 166601 B1 er eksemplificeret ovenfor, men det foretrækkes at anvende mindst tre, fortrinsvis fire til seks, af disse forbindelser i egnede kombinationer.
Når mindst to nucleinsyreforbindelser anvendes, 5 er fortrukne kombinationer som følger: Skønt der i kom binationerne er angivet de frie former af forbindelserne, kan de ligeledes være anvendelige, når de findes i form af farmaceutisk acceptable salte.
Eksempler på repræsentative kombinationer af to 10 forbindelser er cytosin/IMP, inosin/AMP, inosin/GMP, CMP/UMP, AMP/CMP, guanosin/GMP, uridin/IMP, thymidin/ dAMP, CDP/TTP, IMP-GMP, CMP/IMP, osv. Eksempler på repræsentative kombinationer af tre forbindelser er ura-cil/CMP/TMP, adenosin/inosin/IMP, inosin/AMP/UMP, 15 AMP/CMP/GMP, UMP/TMP/IMP, cytosin/uridin/GMP, adenin/ UMP/GMP, guanosin/uridin/TMP, uracil/IMP/CMP, deoxycyti-din/GMP/IMP, thymidin/uracil/IMP, GMP/UMP/dCMP, osv. Eksempler på repræsentative kombinationer af fire forbindelser er inosin/thymidin/CMP/UMP, cytosin/thymidin/ 20 UMP/IMP, deoxyinosin/thymidin/UMP/IMP, AMP/CMP/GMP/UMP, CTP/GMP/UTP/IMP, adenin/cytosin/AMP/uridin, adenin/ thymin/IMP/UMP, thymidin/GMP/UMP/IMP, thymidin/CMP/UMP/ IMP, cytosin/CMP/UMP/lMP, uridin/GMP/UMP/lDP, thymidin/ inosin/AMP/dGMP, osv. I tilfælde af fem forbindelser er 25 repræsentative kombinationer for eksempel: inosin/cyti-din/GMP/uridin/thymidin, uridin/thymidin/CMP/GMP/IMP, inosin/thymidin/CMP/GMP/UMP, cytosin/thymidin/GMP/UMP/ IMP, thymin/inosin/AMP/CMP/GMP, AMP/CMP/GMP/UMP/TMP, AMP/CTP/dGMP/UTP/IMP, cytosin/uridin/AMP/CMP/UMP, ade-30 nin/cytosin/inosin/UMP/TDP, thymin/CMP/dATP/dGMP/UTP, thymidin/AMP/CMP/GMP/UMP, thymidin/CMP/GMP/UMP/IMP, cytosin/thymidin/GMP/UMP/IMP, osv. Repræsentative kombinationer af seks forbindelser er for eksempel: inosin/ cytid in/thymidin/CMP/GMP/UMP, cytos in/inosin/AMP/UMP/ 35 GMP/IMP, adenin/inosin/thymidin/CMP/UMP/IMP, dAMP/ATP/ GMP/UDP/IMP/dCMP, guanosin/inosin/uridin/UMP/lMP/dGMP, 6 DK 166601 B1 AMP/CMP/dGMP/UTP/TMP/IMP, thymidin/CMP/GMP/UMP/IMP/TMP, cytosin/thymidin/UMP/CMP/dAMP/d GMP, ATP/dCMP/GMP/UDP/ TTP/IMP, osv. Repræsentative kombinationer af syv forbindelser er for eksempel; inosin/uridin/thymidin/AMP/ 5 CMP/GMP/UMP osv. Foretrukne kombinationer af otte forbindelser er: inosin/cytidin/uridin/thymidin/CMP/GMP/ IMP/UMP osv.
Præparaterne ifølge opfindelsen er ikke begrænset til disse eksempler, men omfatter også kombinationer af 10 ni eller flere forbindelser. I de ovenfor eksemplificerede kombinationer kan nucleinsyrebasen og salte deraf, nucleosidet og saltet deraf med en sukkerart bundet til den ovennævnte nucleinsyrebase og nucleotider og salte deraf med 1 til 3 phosphorsyregrupper, bundet til det 15 ovennævnte nucleosid, erstatte hinanden, idet der kan opnås den samme påtænkte farmakologiske effekt. For eksempel kan en kombination af: inosin/GMP/cytidin/uridin/ thymidin erstattes af inosin/GMP/cytosin/uridin/thymin, IMP/GMP/CMP/UMP/thymidin osv.
20 Foretrukne eksempler på præparaterne ifølge op findelsen er de, der indeholder fire til seks nuclein-syreforbindelser, valgt blandt a) nucleinsyrebaserne adenin, hypoxanthin, guanin, cytosin, uracil og thymin, og farmaceutisk acceptable salte deraf, b) nucleosider-25 ne adenosin, inosin, guanosin, cytidin, uridin og thymidin og farmaceutisk acceptable salte deraf, og c) nuc-leotiderne adenosin-n'-monophosphat (AMP), inosin-n'-monophosphat (IMP), guanosin-n'-monophosphat (GMP), cy-tidin-n1-monophosphat (CMP), uridinn'-monophosphat (UMP) 30 og thymidin-n'-monophosphat (TMP), og farmaceutisk acceptable salte deraf. Af disse kombinationer foretrækkes især de, der indeholder fire til seks nucleinsyre-forbindelser, valgt blandt nucleosiderne adenosin, inosin, guanosin, cytidin, uridin og thymidin og farmaceu-35 tisk acceptable salte deraf, og nucleotiderne AMP, IMP, GMP, CMP, UMP og TMP og farmaceutisk acceptable salte 7 DK 166601 B1 deraf. Eksempler på de ovennævnte specielt foretrukne kombinationer er CMP/UMP/IMP/thymidin, AMP/GMP/CMP/UMP/ thymidin, IMP/GMP/CMP/UMP/thymidin og inosin/cytidin/ GMP/uridin/thymidin. Forholdet mellem mængderne af nuc-5 leinsyreforbindelserne, der skal anvendes i kombination, f.eks. molforholdet mellem disse, kan hensigtsmæssigt vælges fra et bredt område, afhængigt af arten af forbindelserne, patientens tilstand eller symptomer etc. Eksempler på foretrukne molforhold for de ovennævnte 10 specielt foretrukne kombinationer erCMP:UMP:IMP:thymidin = 4:3:8:1 eller 7,5:4:12,5:1, AMP:GMP:CMP:UMP:thymidin = 4:4:4:3:1, IMP:GMP:CMP:UMP:thymidin « 4:4:4:3:1 eller 2:2:2:1:1, og inosin:cytidin:GMP:uridin:thymidin = 4:4:4:3:1.
15 Præparatet ifølge opfindelsen anvendes helst som en parenteral opløsning til intravenøs administrering. Dosisformen af præparatet kan vælges hensigtsmæssigt, afhængigt af formålet osv.
Præparatet ifølge opfindelsen kan fremstilles som 20 parenteral opløsning, som er den mest foretrukne form, ved i det væsentlige samme fremgangsmåde som sædvanlige parenterale opløsninger af aminosyrer, elektrolyter osv.
En sådan parenteral opløsning kan f.eks. typisk fremstilles ved opløsning af den ønskede nucleinsyreforbin-25 delse i destilleret vand eller lignende til injektion, tilsætning af additiver til opløsningen, hvis dette ønskes, og sterilisation af den opnåede vandige opløsning ved opvarmning eller filtrering. Eksempler på egnede additiver er stabilisatorer, såsom natriumsulfit, natri-30 umbisulfit, natriumpy rosulfit og natriumthiosulfat, midler til indstilling af pH, såsom saltsyre., eddikesyre, mælkesyre, æblesyre, citronsyre og natriumhydroxid osv.
For at hindre, at aminosyrerne i den levende 35 organisme i at blive konsumeret som en energikilde uden at blive omdannet til proteiner, kan carbonhydrater, så- 8 DK 166601 B1 som glucose, fructose, xylitol, sorbitol og maltose inkorporeres i præparatet ifølge opfindelsen. Endvidere kan større effekt opnås ved tilsætning af andre komponenter, såsom lipider, vitaminer, elektrolyter og spor-5 elementer, til præparatet, hvilke komponenter er almindeligt kendte til anvendelse i parenterale opløsninger af denne type. Eksempler på nyttige lipider er sojabønneolie, bomuldsfrøolie, sesamolie, æggeblommeleci-thin, sojabønnelecithin etc. Eksempler på egnede vita-10 miner er vitamin A, vitamin B, vitamin B2, vitamin B6, nikotinsyre, pantothensyre, vitamin C, vitamin D, vitamin E, biotin, folinsyrer etc. Eksempler på nyttige elektrolytter er natriumchlorid, natriumacetat, kalium-chlorid, magnesiumsulfat, magnesiumchlorid, calciumch-15 lorid, dikaliumphosphat, natriumbifosfat osv. Eksempler på nyttige sporelementer er jern, zink, mangan, kobber, iod, cobolt etc. -
Præparaterne ifølge opfindelsen kan forefindes i form af et pulverformigt præparat, som opløses, når det 20 skal anvendes. Et sådant pulverformigt præparat kan fremstilles let ved en egnet kendt fremgangsmåde, såsom frysetørring, med eller uden tilsætning af additiver.
pH i den således fremstillede parenterale opløsning af nucleinsyrekomponenter ifølge opfindelsen kan 25 varieres over et lige så stort område som pH i konventionelle parenterale opløsninger og ligger sædvanligvis mellem 3,0 og 9,0, fortrinsvis mellem 3,0 og 8,0, helst mellem 5,0 og 8,0. Den parenterale opløsning har en koncentration af nucleinsyrekomponenter på 0,5 til 10 30 vægt/vol%, fortrinsvis 2 til 8 vægt/vol%.
Den parenterale opløsning af nucleinsyrekomponen-ter fremstilles i form af en steriliseret vandig opløsning og gives intravenøst via en perifer eller central vene, hvorved der, som tilsigtet, kan opnås i iøjnefal-35 dende supplerende næringseffekt.
Præparatet kan endvidere indeholde solubilise- 9 DK 166601 B1 ringsmidlér, puffere, analgetika, konserveringsmidler, farvestoffer, parfume, aromastoffer, sødestoffer etc., når det kræves. Disse additiver kan anvendes selektivt, afpasset i overensstemmelse med hvilken enhedsform af 5 præparatet, der skal indgives, hvorved en tilfredsstil-' lende supplerende næringseffekt kan opnås som i tilfældet med den parenterale opløsning. Når man fremstiller en isotonisk opløsning til oparbejdning af flydende præparater, suspensions- eller emulsionspræparater, kan 10 en tilstrækkelig mængde af almindeligt salt, glukose eller glycerin, inkorporeres i præparatet.
Præparatet ifølge opfindelsen gives parenteralt til patienter med forringet proteinmetabolisme, for hvilke patienter det er vanskeligt eller umuligt ad oral 15 vej at optage en diæt eller næringsstoffer, f.eks. på grund af leversygdomme, gastrointestinale sygdomme, cancer, brændsår, kirurgiske indgreb eller andre årsager. Når præparatet indgives, tilvejebringes næringsstoffer, endvidere accelereres proteinmetabolismen in 20 vivo, og udnyttelsen af aminosyrer forbedres til sikring af tilfredsstillende regulering af ernæringstilstanden og tilfredsstillende nitrogenbalance. Disse effekter bliver mere udtalte, når præparatet gives sammen med et aminosyrepræparat, hvilket resulterer i, at in vivo-25 syntesen af proteiner ud fra de indgivne aminosyrer fremmes og muliggør anvendelse af aminosyrerne med stærkt forøget effektivitet. Følgelig bliver det muligt at sikre mere tilfredsstillende regulering af ernæringstilstanden og tilfredsstillende nitrogenbalance, når 30 præparatet ifølge opfindelsen indgives til patienter sammen med et aminosyrepræparat, som ikke giver en tilstrækkelig effekt, når det anvendes alene.
I det tilfælde, hvor en kendt parenteral amino-syreopløsning og den parenterale opløsning af nuclein-35 syrekomponenter ifølge opfindelsen skal gives i kombination, kan de to opløsninger blandes sammen til en enkelt 10 DK 166601 B1 opløsning til indgivelse, eller de kan gives som to opløsninger. I begge tilfælde gives nucleinsyreforbindel-serne i sådanne mængder, at vægtforholdet mellem nucle-insyreforbindelser og aminosyrer sædvanligvis er fra 5 1:20 til 1:1, fortrinsvis fra 1:12 til 1:3. Til anven delse som en enkelt opløsning blandes de to opløsninger til en parenteral opløsning indeholdende aminosyrerne og nucleinsyrerne i de ovennævnte forhold. Når de to opløsninger gives separat, anvendes de i sådanne mængder, 10 at de to slags aktive komponenter vil forefindes i det ovennævnte forhold.
Selv når præparatet ifølge opfindelsen anvendes på en anden måde end den parenterale opløsning, giver præparatet, hvis det anvendes i kombination med et ami-15 nosyrepræparat, den samme effekt som det er tilfældet med den parenterale opløsning. Det er unødvendigt at sige, at præparatet ifølge opfindelsen kan anvendes i kombination med andre næringspræparater end aminosyre-præparater, såsom proteinpræparater, glucose etc.
20 Dosen af præparatet ifølge opfindelsen kan varie res i vid udstrækning, afpasset efter patientens patologiske tilstand, ernæringstilstand, alder og legemsvægt, arten af præparatet, der skal anvendes samtidig osv. Præparatet gives generelt i en daglig dosis på 1 til 50 25 g, fortrinsvis 6 til 16 g, pr. voksen person, beregnet som de aktive komponenter. Når præparatet forefindes i form af en parenteral opløsning, gives det sædvanligvis i en daglig dosis på 20 til 500 ml, fortrinsvis 30 til 200 ml, for voksne personer.
30 Præparatet ifølge opfindelsen kan, alt efter patientens patologiske tilstand, også anvendes som et terapeutisk hjælpepræparat i kombination med helbredende midler for sårskader, ulcera og cancer, antibiotiske stoffer, etc. Dette tjener til helbredelse af sygdomme 35 meget hurtigere, end når sådanne helbredende midler anvendes alene og desuden til reduktion af dosen af læge- 11 DK 166601 B1 midlerne, og er således hensigtsmæssig.
Typiske eksempler på fremstilling af parenterale præparater af nucleinsyrekomponenter ifølge opfindelsen gives i det følgende. I disse eksempler er molforhol-5 dene tilnærmede værdier.
Fremstillingseksempel 1
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold 10 5'-Amp·2Na 2,34 59,8 4 51-CMP·2Na 2,20 59,9 4 5'-GMP·2Na 2,44 59,9 4 51-UMP·2Na 1,65 44,8 3
Thymidin 0,36 14,9 l 15 Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 8,0_
Rene krystaller af nucleinsyreklomponenter blev 20 sat til destilleret vand til injektion i de mængder, der giver den ovennævnte sammensætning, og opløst ved omrøring. 0,3 g natriumbisulfit blev sat til opløsningen som stabilisator, og opløsningens pH blev indstillet til ca. 7,4 med saltsyre, der tjente som middel til ind-25 stilling af pH. Den opnåede vandige opløsning af nucleinsyrekomponenter blev steriliseret ved filtrering og fyldt i en beholder. Beholderen blev lukket efter udskiftning af luften deri med nitrogen. Opløsningen blev dernæst steriliseret i en autoklav ved 105°C i 40 minut-30 ter til opnåelse af en parenteral opløsning af nucleinsyrekomponenter ifølge opfindelsen. (Total koncentration af frie nucleinsyrerkomponenter 8,0 vægt/vol%).
Fremstillingseksempel 2 12 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold 51-CMP·2Na 2,21 60,2 4 5 51-GMP·2Na 2,45 60,2 4 51-UMP·2Na 1,66 45,1 3 5'-IMP·2Na 2,36 60,2 4
Thymidin 0,36 14,9 1
Totalindhold af 10 frie nuclein- syrekomponenter 8,0_
Rene krystaller af nucleinsyreklomponenter blev sat til destilleret vand til injektion i de mængder, der 15 giver den ovennævnte sammensætning, og opløst ved omrøring. 0,3 g natriumbisulfit blev sat til opløsningen som stabilisator, og opløsningens pH blev indstillet til ca. 7,3 med eddikesyre, der tjente som middel til indstilling af pH. Den opnåede vandige opløsning af nucle-20 insyrekomponenter blev steriliseret ved filtrering og fyldt i en beholder. Beholderen blev lukket efter udskiftning af luften deri med nitrogen. Opløsningen blev dernæst steriliseret i en autoklav ved 115°C i 40 minutter til opnåelse af en parenteral opløsning af nuclein-25 syrekomponenter ifølge opfindelsen. (Total koncentration af frie nucleinsyrerkomponenter 8,0 vægt/vol%).
Fremstillinqseksempel 3 13 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komponent_væqt/vol%_mmol/1_Molforhold 51-CMP·2Na 1,12 30,5 2 5 51-GMP·2Na 1,24 30,5 2 5'-UMP-2Na 0,56 15,2 1 5'-IMP·2Na 1,20 30,6 2
Thymidin 0,37 15,3 l
Totalindhold af 10 frie nuclein- syrekomponenter 4,0_
Rene krystaller af nucleinsyreklomponenter blev sat til destilleret vand til injektion i de mængder, der 15 giver den ovennævnte sammensætning, og opløst ved omrøring. 0,3 g natriumbisulfit blev sat til opløsningen som stabilisator, og opløsningens pH blev indstillet til ca. 6,4 med saltsyre, der tjente som middel til indstilling af pH. Den opnåede vandige opløsning af nucle-20 insyrekomponenter blev steriliseret ved filtrering og fyldt i en beholder. Beholderen blev lukket efter udskiftning af luften deri med nitrogen. Opløsningen blev dernæst steriliseret i en autoklav ved 105°C i 40 minutter til opnåelse af en parenteral opløsning af nuclein-25 syrekomponenter ifølge opfindelsen. (Total koncentration af frie nucleinsyrerkomponenter 4,0 vægt/vol%).
Fremstillingseksempel 4 14 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Inosin 0,80 29,8 4 5 Cytidin 0,73 30,0 4 5'-GMP·2Na 1,22 30,0 4
Uridin 0,55 22,5 3
Thymidin 0,18 7,4 1
Totalindhold af 10 fri nuclein- syrekomponenter 3,4_
Rene krystaller af nucleinsyreklomponenter blev sat til destilleret vand til injektion i de mængder, der 15 giver den ovennævnte sammensætning, og opløst ved omrøring. 0,3 g natriumbisulfit blev sat til opløsningen som stabilisator, og opløsningens pH blev indstillet til ca. 8,0 med natriumhydroxid, der tjente som middel til indstilling af pH. Den opnåede vandige opløsning af 20 nucle-insyrekomponenter blev steriliseret ved filtrering og fyldt i en beholder. Beholderen blev lukket efter udskiftning af luften deri med nitrogen. Opløsningen blev dernæst steriliseret i en autoklav ved 105°C i 40 minutter til opnåelse af en parenteral opløsning af nuc-25 leinsyrekomponenter ifølge opfindelsen. (Total koncentration af frie nucleinsyrerkomponenter 3,4 vægt/vol%).
Fremstillingseksempel 5
En parenteral opløsning med den følgende sammen-30 sætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 2,0 vægt/vol%).
15 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Inosin 0,87 32,4 i 5'-AMP·2Na 1,27 32,5 1 5 Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 2,0_
Fremstillingseksempel 6 10 En parenteral opløsning med den følgende sammen sætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyre-komponenter 4,0 vægt/vol%).
15 Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold 51-CMP·2Na 2,27 61,8 1 51-UMP·2Na 2,27 61,7 1
Totalindhold af 20 frie nuclein- syrekomponenter 4,0_
Fremstillinqseksempel 7
En parenteral opløsning med den følgende sammen-25 sætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 5,0 vægt/vol%).
Nucleinsyre- 30 komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold 5'-AMP·2Na 2,93 74,9 1 5'-CMP·2Na 2,73 74,4 1
Totalindhold af frie nuclein- 35 syrekomponenter 5,0_ 16 DK 166601 B1
Fremstillingseksempel 8
En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyre-5 komponenter 2,0 vægt/vol%).
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Uracil 0,11 9,8 1 10 5'-CMP 0,95 29,4 3 51-TMP 0,94 29,2 3
Totalindhold af fri nuclein- syrekomponenter 2,0_ 15
Fremstillingseksempel 9
En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 20 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 4,0 vægt/vol%).
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold 25 Cytosin 0,75 67,5 2
Uridin 0,82 33,6 1 5'-GMP·2Na 2,72 66,8 2
Totalindhold af frie nuclein- 30 syrekomponenter 4,0_
Fremstillingseksempel 10 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 35 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 8,0 vægt/vol%).
17 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold 51-AMP·2Na 3,04 77,7 1 5'-CMP·2Na 2,84 77,4 1 5 5'-GMP·2Na 3,14 77,1 1
Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 8,0_ 10 Fremstillingseksempel 11
En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel l fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 4,0 vægt/vol%).
15
Nucleinysyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Cytosin 0,08 7,2 1
Thymidin 0,36 14,9 2 20 51-UMP·2Na 1,66 45,1 6 51 -IMP· 2Na 2,37 60,4 8
Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 4,0_ 25
Fremstillinqseksempel 12 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-30 ponenter 6,0 vægt/vol%).
DK 166601 Bl 18
Nucleinsyre- komponent_væqt/vol%_mmol/1_Molforhold
Uridin 0,73 29,9 1 5'-GMP·2Na 2,47 60,7 2 5 5'-UMP 0,97 29,9 1 5'-IMP·2Na 2,37 60,4 2
Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 6,0_ 10
Fremstillingseksempel 13 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-15 ponenter 8,0 vægt/vol%).
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Mol forhold 51-CMP·2Na 2,22 60,5 4 20 5'-UMP·2Na 1,67 45,4 3 5'-IMP·2Na 4,74 120,9 8
Thymidin 0,37 15,3 1
Totalindhold af frie nuclein- 25 syrekomponenter 8,0_
Fremstillingseksempel 14 En parenteral opløsning med den følgende sammen-30 sætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 8,0 vægt/vol%).
19 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold 5'-CMP·2Na 2,65 72,2 7,5 51-UMP·2Na 1,42 38,6 4 5 5'-IMP·2Na 4,72 120,4 12,5
Thymidin 0,23 9,5 1
Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 8,0_ 10
Fremstillingseksempel 15 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel i fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-15 ponenter 8,0 vægt/vol%).
Nucleinysyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold 5'-CMP·2Na 2,16 58,8 1 20 5'-GMP·2Na 2,40 58,9 1 5'-UMP·2Na 2,17 58,9 1 5'-IMP * 2Na 2,31 58,9 1
Totalindhold af frie nuclein- 25 syrekomponenter 8,0_
Fremstillingseksempel 16 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 30 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 6,0 vægt/vol%).
20 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komp orient_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Cytosin 0,34 30,6 2
Thymidin 0,37 15,3 1 5 5'-GMP·2Na 2,47 60,7 4 5'-UMP·2Na 1,11 30,2 2 51-IMP·2Na 2,38 60,7 4
Totalindhold af fri nuclein- 10 syrekomponenter 6,0_
Fremstillingseksempel 17 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel l 15 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 4,0 vægt/vol%).
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold 20 51-dAMP 0,59 17,8 1 5'-ATP 0,90 17,7 1 5'-GMP 0,64 17,6 1 51-UDP 0,71 17,6 1 5'-IMP 0,62 17,8 1 25 51-dCMP 0,54 17,6 1
Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 4,0_ 30 Fremstillingseksempel 18
En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 8,0 vægt/vol%).
21 DK 166601 B1
Nucleinysyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Cytosin 0,33 29,7 2
Inosin 0,40 14,9 1 5 5'-AMP·2Na 1,17 29,9 2 51-UMP·2Na 2,21 60,0 4 51-GMP·2Na 2,46 60,4 4 5'-IMP·2Na 2,35 59,9 4
Totalindhold af 10 frie nuclein- syrekomponenter 8,0_
Fremstillinqseksempel 19 En parenteral opløsning med den følgende sammen-15 sætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet (total koncentration af frie nucleinsyrekom-ponenter 10,0 vægt/vol%).
Nucleinsyre- 20 komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Thymidin 0,36 14,9 1 5'-CMP·2Na '2,21 60,2 4 5'-GMP·2Na 2,46 60,4 4 51-UMP·2Na 2,22 60,3 4 25 51-IMP·2Na 2,36 60,2 4 5'-TMP·2Na 1,65 45,1 3
Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 10,0_ 30
Fremstillingseksempel 20 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel l fremstillet.
22 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komponent_væqt/vol%_mmol/1_Molforhold
Inosin 0,81 30,2 1 5'-GMP·2Na 2,46 60,4 2 5 Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 3,0_
Fremstillingseksempel 21 10 En parenteral opløsning med den følgende sammen sætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel l fremstillet.
JTucleinysyre- 15 komponent_væqt/vol%_mmol/1_Molforhold
Inosin 0,41 15,3 1 51-AMP·2Na 1,79 45,8 3 5'-UMP·2Na 1,14 31,0 2
Totalindhold af 20 frie nuclein- syrekomponenter 3,0_
Fremstillinqseksempel 22 En parenteral opløsning med den følgende sammen-25 sætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel l fremstillet.
23 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Mol forhold
Inosin 0,80 29,8 2 5'-CMP·2Na 2,18 59,3 4 5 5'-UMP·2Na 2,18 59,2 4
Thymidin 0,36 14,9 1
Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 5,0_ 10
Fremstillingseksempel 23 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel l fremstillet.
15
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Uridin 0,37 15,2 1 5'-CMP·2Na 2,23 60,7 4 20 51-GMP·2Na 2,47 60,7 4 5'-IMP·2Na 2,38 60,7 4
Thymidin 0,36 14,9 l
Totalindhold af frie nuclein- 25 syrekomponenter 7,0________
Fremstillingseksempel 24 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel l 30 fremstillet.
24 DK 166601 B1
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Inosin 0,80 29,8 2 51-CMP♦2Na 2,75 74,9 5 5 5'-GMP·2Na 2,44 59,9 4 51-UMP·2Na 2,76 75,0 5
Thymidin 0,36 14,9 1
Totalindhold af frie nuclein- 10 syrekomponenter 8,2_
Fremstillingseksempel 25 En parenteral opløsning med den følgende sammensætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 15 fremstillet.
Nucleinsyre- komponent_vægt/vol%_mmol/1_Mol forhold
Inosin 0,80 29,8 2 20 Cytidin 0,36 14,8 .1 5'-CMP·2Na 1,10 30,0 2 51-GMP·2Na 0,61 15,0 1 5'-UMP*"Na 1,10 29,9 2
Thymidin 0,36 14,9 1 25 Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 4,0_
Fremstillingseksempel 26 30 En parenteral opløsning med den følgende sammen sætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet.
25 DK 166601 B1
Nucleinysyre- komponent_væqt/vol%_mmol/1_Mol forhold
Inosin 0,80 29,8 4
Uridin 0,55 22,5 3 5 51-AMP·2Na 1,17 29,9 4 5'-CMP·2Na 2,18 59,4 8 5'-GMP·2Na 1,19 29,2 4 51-UMP·2Na 1,65 44,8 6
Thymidin 0,18 7,4 1 10 Totalindhold af frie nuclein- syrekomponenter 7,0_
Fremstillinqseksempel 27 15 En parenteral opløsning med den følgende sammen sætning blev på samme måde som i Fremstillingseksempel 1 fremstillet.
Nucleinsyre- 20 komponent_vægt/vol%_mmol/1_Molforhold
Inosin 0,81 30,2 2
Cytidin 0,73 30,0 2
Uridin 0,37 15,2 1 5'-CMP·2Na 1,11 30,2 2 25 51-GMP♦2Na 2,46 60,4 4 5'-IMP·2Na 1,77 45,1 3 5'-UMP·2Na 1,11 30,2 2
Thymidin 0,37 15,3 1
Totalindhold af 30 frie nuclein- syrekomponenter 8,0_
Nedenfor gives typiske eksempler, hvori præparater til enteral indgivelse blev fremstillet.
26 DK 166601 B1
Fremstillingseksempel 28 51-AMP·2Na 2,93 g 5'-CMP·2Na 2,73 5 Rene krystaller af de ovennævnte nucleinsyrekom- ponenter blev ledet gennem en 60-mesh-sigte, og de ovennævnte mængder af de fraktioner, der gik gennem sigten, blev blandet ensartet sammen og placeret i en glasbeholder til opnåelse af et pulverpræparat ifølge opfindel- s 10 sen. Præparatet indeholdt komponenterne, dvs.
5'-AMP·2Na og 5'-CMP*2Na, i et molforhold på ca. 1:1.
Pulverpræparatet kan, når det opløses i en passende mængde renset vand, oparbejdes til et præparat med en egnet koncentration til enteral indgivelse.
15
Fremstillingseksempel 29 51-CMP·2Na 2,27 vægt/vol% 5'-UMP·2Na 2,27 vægt/vol%
Raffineret hvidt sukker 20,00 vægt/vol% 20 Natriumbisulfit 0,03 vægt/vol%
Ethyl-p-oxybenzoat 0,009 vægt/vol%
Butyl-p-oxybenzoat 0,006 vægt/vol%
Renset vand blev opvarmet, og raffineret hvidt sukker, der tjente som sødestof, blev opløst i vandet 25 under omrøring. Til opnåelse af den ovennævnte sammensætning tilsatte man dernæst efter afkøling nucleinsyre-komponenterne, natriumbisulfit som stabilisator og ethy-len- og butyl-p-oxybenzoat, der var opløst i en lille smule ethanol og tjente som konserveringsmidler, hvoref-30 ter man omrørte. Mængden af den resulterende opløsning blev justeret med renset vand, og opløsningen blev filtreret og dernæst placeret i en glasbeholder. Beholderen blev lukket efter udskiftning af luften deri med nitrogen. Opløsningen blev derefter steriliseret ved op-35 varmning til opnåelse af et flydende præparat.
Præparatet indeholdt nucleinsyrerne, dvs.
27 DK 166601 B1 51 -CMP·2Na og 5'-UMP-2Na, i et molforhold på ca. 1:1.
Det totale indhold af frie nucleinsyrekomponenter var 4,0 vægt/vol%.
5 Fremstillingseksempel 30 5'-AMP·2Na 2,34 g 5'-CMP*2Na 2,20 g 5'-GMP·2Na 2,44 g 51-UMP·2Na 1,65 g 10 Thymidin 0,36 g
Stivelse 91,01 g
Rene krystaller af nucleinsyrekomponenter blev ledet gennem en 60-mesh-sigte i de mængder, der giver den ovennævnte sammensætning, og komponenterne blev 15 blandet ensartet sammen med stivelse som excipient til opnåelse af en dispersion af nucleinsyrekomponenter.
Præparatet indeholdt nucleinsyrekomponenterne, dvs. 51-AMP·2Na, 5'-CMP*2Na, 5'-GMP*2Na, 5'-UMP*2Na og thymidin i et molforhold på ca. 4:4:4:3:1. Totalind-20 holdet af frie nucleinsyrekomponenter var 8,0 vægt/vol%.
Fremstillingseksempel 31 Uridin 0,73 g 5'-GMP·2Na 2,47 g 25 5'-UMP 0,97 g 51-IMP·2Na 2,37 g
Stivelse 91,46 g
Methylcellulose 2,00 g
Rene krystaller af nucleinsyrekomponenterne blev 30 ledet gennem en 100-mesh-sigte i de mængder, der giver den ovennævnte sammensætning, og komponenterne blev dernæst blandet ensartet sammen under tilsætning af stivelse, der tjener som excipient og desuden som et desintegreringsmiddel. Blandingen blev æltet yderligere med en 35 vandig opløsning af methylcellulose, der tjente som bindemiddel, og dernæst ledet gennem en 24-mesh-sigte.
28 DK 166601 B1
Blandingen blev derefter tørret og desuden ledet gennem en 20-mesh-sigte til opnåelse af en fraktion med ensartet partikelstørrelse, hvorved der opnåedes et granulært præparat af nucleinsyrekomponenter.
5 Præparatet indeholdt nucleinsyrekomponenterne, dvs. uridin, 5'-GMP*2Na, 5'-UMP og 5'-IMP*2Na, i et molforhold på ca. 1:2:1:2. Totalindholdet af frie nucleinsyrekomponenter var 6 vægt/vol%.
De parenterale opløsninger ifølge opfindelsen 10 fremstillet i nogle af de foregående fremstillingseksempler blev testet ved dyreforsøg, med de resultater, der er beskrevet nedenfor i detailler.
Testeksempel 1 15 Wistar hanrotter, der vejede ca. 250 g, blev be døvet med pentobarbital. Med en kanyle indført i vena jugular is i hver rotte blev 70% af levermassen fjernet fra rotten ifølge Higgins-Anderson's metode (Arch. Pathol., 12, 186 (1931)). Rotterne blev placeret i et 20 bur, og man gav dem en hyperernæringsopløsning i tre dage umiddelbart efter operationen.
Man gav en hyperernæringsopløsning fremstillet ved tilsætning af glucose, elektrolyt og vitaminer til en kommerciel parenteral aminosyreopløsning (12%, FAO/-25 WHO-præparat) til en kontrolgruppe (herefter betegnet "gruppe A"). Opløsningen opnået i Fremstillingseksempel 2 ifølge opfindelsen blev sat til den ovennævnte opløsning, og man gav den resulterende opløsning til en anden gruppe (herefter betegnet "gruppe B"). Nitrogenbalancen 30 blev undersøgt hos rotterne fra hver gruppe. På basis af eksperimentelle resultater opnået med normale rotter blev opløsningen ifølge Fremstillingseksempel 2 givet i sådanne mængder, at den ikke ville have stor indflydelse på blodplasmakomponenten og mængden af udskilt urinsyre.
35 Mængden var følgelig således, at nucleinsyrekomponen-terne udgjorte 1/10 af den indgivne mængde aminosyre på 29 DK 166601 B1 vægtbasis.
I hver gruppe var aminosyredosen 8 g/kg/dag, den totale mængde vand var 200 ml/kg/dag og den totale mængde indgivne kalorier var 200 Kcal/kg/dag. på opera- 5 tionsdagen gav man 75% af disse mængder.
Resultaterne er angivet i Tabel l, som viser at nitrogenbalancen for gruppe B er langt bedre end for gruppe A.
10 Tabel 1
Kumulativ nitrogen/balance for de første 3 dage efter operationen (mg/kg).
Gruppe A (n=10) Gruppe B (n=10) -210 ± 273 +352 ± 183*
15 Middel ± SE
* (P< 0,05)
Testeksempler 2-7
Dyreforsøg blev udført på samme måde som i 20 Testeksempel l med brug af de parenterale opløsninger ifølge opfindelsen opnået i fremstillingseksemplerne 3, 4, 5, 10, 14 og 15.
DK 166601 B1 30
Tabel 2
Kumulativ nitrogenbalance for de første 3 dage efter operationen (mg/kg).
Gruppe A (n=6) Gruppe B (n=6) 5 Testeksempel 2 -132 ± 189 +318 ± 160 (Prep.Ex. 3)
Testeksempel 3 -131 ± 137 +389 ± 198 (Prep.Ex. 4)
Testeksempel 4 -115 ± 129 +147 + 92 10 (Prep.Ex. 5)
Testeksempel 5 18 + 109 +251 ± 128 (Prep.Ex. 10)
Testeksempel 6 -54 ± 117 +287 ± 126 (Prep.Ex. 14) 15 Testeksempel 7 -66 ± 144 +304 ± 131 (Prep.Ex. 15)
middel ± DR
Tabel 2 viser, at resultaterne for gruppe B i 20 hver af testeksemplerne var langt bedre end for gruppe A.
Præparatet ifølge opfindelsen opnået i fremstillingseksempel 28 til enteral indgivelse blev indgivet enteralt til testdyr, med de nedenfor beskrevne resulta-25 ter.
Testeksempel 8
Wistar hanrotter, der vejede ca. 200 g, blev bedøvet med pentobarbital, og 70% af levermassen blev 30 fjernet fra hver rotte på samme måde som i testeksempel 1. Samtidig blev mavesækken taget ud, og en kanyle blev fastgjort til den forreste del for maven til gastrosto-mi. Kanylen blev placeret subkutant under anvendelse af et rør af en siliconeharpiks og forbundet til et pumpe-35 rør. Opløsningen, der skulle testet, blev derefter indgivet kontinuerligt i tre dage. Et kommercielt nærings-
Claims (5)
1. Præparat af nucleinsyrekomponenter til parenteral indgivelse, kendetegnet ved, at den som 30 aktive komponenter indeholder nucleinsyreforbindelser som en kombination valgt blandt kombinationerne: CMP/UMP/IMP/thymidin, AMP/GMP/CMP/UMP/thymidin, IMP/GMP/CMP/UMP/thymidin og inoson/cytidin/GMP/uri-din/thymidin, hvor hver af komponenterne, som indgår i 35 kombinationen, kan være et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 166601 B1
2. Præparat ifølge krav l, kendetegnet ved, at kombinationen af nucleinsyreforbindelserne har det følgende molforhold: CMP/UMP/IMP/thymidin = 4:3:8:1 eller 7,5:4:12,5:1, hvor hver af komponenterne, som ind- 5 går i kombinationen, kan være et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kombinationen af nucleinsyreforbindelserne har det følgende molforhold: inosin/cytidin/GMP/uridin/thy- 10 midin = 4:4:4:3:1, hvor hver af komponenterne, som indgår i kombinationen kan være et farmaceutisk salt deraf.
4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kombinationen af nucleinsyreforbindelserne har det følgende molforhold: AMP/GMP/CMP/UMP/thymidin = 15 4:4:4:4:1, eller IMP/GMP/CMP/UMP/thymidin = 4:4:4:3:1 eller 2:2:2:1:1, hvor hver af komponenterne, som indgår i kombinationen, kan.være et farmaceutisk salt deraf.
5. Præparat ifølge krav l til anvendelse i kombination med en parenteral aminosyreopløsning.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23314283 | 1983-12-09 | ||
| JP58233142A JPS60126220A (ja) | 1983-12-09 | 1983-12-09 | 核酸成分組成物 |
| JP4324216A JPH0662422B2 (ja) | 1983-12-09 | 1992-12-03 | 核酸成分組成物 |
| JP32421692 | 1992-12-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK585684D0 DK585684D0 (da) | 1984-12-07 |
| DK585684A DK585684A (da) | 1985-06-10 |
| DK166601B1 true DK166601B1 (da) | 1993-06-21 |
Family
ID=26530870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK585684A DK166601B1 (da) | 1983-12-09 | 1984-12-07 | Praeparat af nucleinsyrekomponenter til parenteral indgivelse |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4758553A (da) |
| EP (1) | EP0149775B1 (da) |
| JP (2) | JPS60126220A (da) |
| CA (1) | CA1258632A (da) |
| CH (1) | CH671497A5 (da) |
| DK (1) | DK166601B1 (da) |
| FR (1) | FR2560045B1 (da) |
| GB (1) | GB2152814B (da) |
| IT (1) | IT1180633B (da) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049372A (en) * | 1982-07-13 | 1991-09-17 | Eliezer Rapaport | Anticancer activities in a host by increasing blood and plasma adenosine 5'-triphosphate (ATP) levels |
| JPS6117516A (ja) * | 1984-07-04 | 1986-01-25 | Morishita Seiyaku Kk | ヌクレオシド含有輸液 |
| JPH0669953B2 (ja) * | 1985-08-16 | 1994-09-07 | 日産化学工業株式会社 | 脳脊髄系神経栄養剤 |
| KR890701609A (ko) * | 1987-10-28 | 1989-12-21 | 원본미기재 | 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체 및 그의 사용 |
| US6020322A (en) * | 1993-11-09 | 2000-02-01 | Pro-Neuron, Inc. | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
| US5246708A (en) * | 1987-10-28 | 1993-09-21 | Pro-Neuron, Inc. | Methods for promoting wound healing with deoxyribonucleosides |
| US6919320B1 (en) | 1987-10-28 | 2005-07-19 | Wellstat Therapeutics Corporation | Pharmaceutical compositions containing deoxyribonucleosides for wound healing |
| US6743782B1 (en) * | 1987-10-28 | 2004-06-01 | Wellstat Therapeutics Corporation | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
| US6348451B1 (en) | 1987-10-28 | 2002-02-19 | Pro-Neuron, Inc. | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
| US5268365A (en) * | 1988-03-11 | 1993-12-07 | Rudolph Frederick B | Nucleotides, nucleosides, and nucleobases in immune function restoration enhancement or maintenance |
| GB2216416B (en) * | 1988-03-11 | 1992-06-24 | Sandoz Ltd | Nucleobase source for the stimulation of the immune system |
| SU1575359A1 (ru) * | 1988-06-14 | 1991-05-15 | Институт Морфологии Человека Амн Ссср | Способ получени рибонуклеотидов |
| FR2634374B1 (fr) * | 1988-07-19 | 1993-10-15 | Laboratoires Serobiologiques | Agents photoprotecteurs, cytophotoprotecteurs cutanes ayant une activite photoprotectrice des cellules constitutives, fonctionnelles de la peau, en particulier des cellules de langerhans, a base de composes nucleiques : nucleoprotides, ribonucleotides et desoxyribonucleotides, ribonucleosides et desoxyribonucleosides, compositions cosmetiques ou dermo-pharmaceutiques contenant un tel agent ainsi que des nouveaux composes en soi |
| US7169765B1 (en) | 1988-10-27 | 2007-01-30 | Wellstat Therapeutics Corporation | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
| US5231085A (en) * | 1988-10-31 | 1993-07-27 | Sandoz Ltd. | Compositions and methods for the enhancement of host defense mechanisms |
| EP0374096B1 (de) * | 1988-12-14 | 1992-12-02 | Ciba-Geigy Ag | 2',3'-Dideoxypurinnucleosid/Purinnucleosid-Phosphorylase-Inhibitor Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dafür |
| JPH02204489A (ja) * | 1989-02-02 | 1990-08-14 | Ajinomoto Co Inc | 易溶性２’，３’―ジデオキシイノシン、その製造法及び２’，３’―ジデオキシイノシン水性溶液の製造法 |
| US5576351A (en) * | 1989-12-29 | 1996-11-19 | Mcgaw, Inc. | Use of arginine as an immunostimulator |
| DE4102240C1 (da) * | 1991-01-24 | 1992-04-09 | Birkmayer, Joerg, Univ.-Prof. Ddr., Wien, At | |
| US5320846A (en) * | 1991-04-17 | 1994-06-14 | New England Deaconess Hospital Corp. | Method and composition for testing patients with metabolic depleting diseases |
| US5292498A (en) * | 1991-06-19 | 1994-03-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of treating lung disease with uridine triphosphates |
| USH1637H (en) * | 1991-09-18 | 1997-03-04 | Offord; Bruce W. | Laser-assisted fabrication of bipolar transistors in silicon-on-sapphire (SOS) |
| US5264220A (en) * | 1991-11-12 | 1993-11-23 | Long David M Jr | Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents |
| JP3173844B2 (ja) * | 1992-03-03 | 2001-06-04 | 雪印乳業株式会社 | 生体組織内ω３系脂肪酸増加剤及びそれを含む栄養組成物 |
| US5780039A (en) * | 1992-04-23 | 1998-07-14 | Novartis Nutrition Ag | Orally-ingestible nutrition compositions having improved palatability |
| AU713021B2 (en) * | 1992-10-09 | 1999-11-18 | University Of North Carolina At Chapel Hill, The | Method of treating lung disease with uridine triphosphates |
| US5422343A (en) * | 1992-12-21 | 1995-06-06 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Prophylactic and therapeutic composition for MRSA infection |
| US5852000A (en) * | 1993-08-25 | 1998-12-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Cardiac rehabilitation agent |
| US5602109A (en) * | 1994-01-10 | 1997-02-11 | Abbott Laboratories | Method to enhance the immune system of a human |
| US6136858A (en) | 1994-01-10 | 2000-10-24 | Abbott Laboratories | Infant formula and methods of improving infant stool patterns |
| US5492899A (en) * | 1994-01-10 | 1996-02-20 | Abbott Laboratories | Infant nutritional formula with ribo-nucleotides |
| US5700590A (en) * | 1994-01-10 | 1997-12-23 | Abbott Laboratories | Nutritional formula with ribo-nucleotides |
| US5488039A (en) * | 1994-01-10 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Method for the production of an enteral formula containing ribo-nucleotides |
| US20030026782A1 (en) * | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
| US5968913A (en) * | 1996-07-03 | 1999-10-19 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of uridine triphosphate |
| JP2002521451A (ja) * | 1998-07-31 | 2002-07-16 | エイチエムイー エンタープライゼズ，リミテッド ライアビリティ カンパニー | 抗酸化物質組成物及び該組成物を用いて疾患を処理する方法 |
| US6977245B2 (en) * | 1999-04-12 | 2005-12-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response |
| ATE431080T1 (de) * | 1999-10-13 | 2009-05-15 | Ewos Ltd | Fischfutter mit erhöhtem gehalt an nukleotiden |
| DE60131430T2 (de) * | 2000-01-14 | 2008-10-16 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Oligodeoxynukleotide und ihre verwendung zur induktion einer immunreaktion |
| JP2004527501A (ja) * | 2001-03-05 | 2004-09-09 | ピー． アーネスト，スティーヴン | 経腸処方 |
| US7666674B2 (en) | 2001-07-27 | 2010-02-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of sterically stabilized cationic liposomes to efficiently deliver CPG oligonucleotides in vivo |
| US7354909B2 (en) | 2001-08-14 | 2008-04-08 | The United States Of America As Represented By Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for rapid generation of mature dendritic cells |
| AU2002366710A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of | USE OF CpG OLIGODEOXYNUCLEOTIDES TO INDUCE ANGIOGENESIS |
| US8466116B2 (en) | 2001-12-20 | 2013-06-18 | The Unites States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of CpG oligodeoxynucleotides to induce epithelial cell growth |
| US6916795B1 (en) * | 2002-06-14 | 2005-07-12 | N.R. Youssef, Llc | Energy-protective composition comprising adenosine phosphates |
| US7345028B1 (en) * | 2002-06-14 | 2008-03-18 | Youssef Nazih R | Energy-protective composition comprising adenosine phosphates |
| US8263091B2 (en) * | 2002-09-18 | 2012-09-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating and preventing infections in immunocompromised subjects with immunostimulatory CpG oligonucleotides |
| EP1908492A4 (en) * | 2005-06-22 | 2008-12-10 | Ajinomoto Kk | METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR ACTIVATOR |
| PT1800675E (pt) * | 2005-12-23 | 2011-08-30 | Nutricia Nv | COMPOSIÇÃO CONTENDO ÁCIDOS GORDOS POLI-INSATURADOS, PROTEÍNAS E MANGANjS E/OU MOLIBDÉNIO PARA O MELHORAMENTO DA COMPOSIÇÃO DA MEMBRANA |
| US20120189597A1 (en) * | 2009-08-13 | 2012-07-26 | Nestec S.A. | Nutritional compositions including exogenous nucleotides |
| CN112340649B (zh) * | 2020-11-04 | 2022-06-17 | 湖南长乐建材有限公司 | 一种移动式液压举升油管枕 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2786051A (en) * | 1952-04-18 | 1957-03-19 | American Home Prod | Growth-promoting substances and their recovery |
| SE302878B (da) * | 1960-12-29 | 1968-08-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US3686392A (en) * | 1965-01-27 | 1972-08-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nutrient ration for increasing growth of livestock and poultry |
-
1983
- 1983-12-09 JP JP58233142A patent/JPS60126220A/ja active Granted
-
1984
- 1984-12-04 CA CA000469297A patent/CA1258632A/en not_active Expired
- 1984-12-04 GB GB08430577A patent/GB2152814B/en not_active Expired
- 1984-12-07 FR FR8418726A patent/FR2560045B1/fr not_active Expired
- 1984-12-07 IT IT05242/84A patent/IT1180633B/it active
- 1984-12-07 EP EP84114914A patent/EP0149775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-07 CH CH5856/84A patent/CH671497A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-07 DK DK585684A patent/DK166601B1/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-30 US US07/104,550 patent/US4758553A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-03 JP JP4324216A patent/JPH0662422B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2560045B1 (fr) | 1988-08-19 |
| DK585684A (da) | 1985-06-10 |
| US4758553A (en) | 1988-07-19 |
| IT1180633B (it) | 1987-09-23 |
| GB2152814A (en) | 1985-08-14 |
| FR2560045A1 (fr) | 1985-08-30 |
| EP0149775B1 (en) | 1990-02-21 |
| CA1258632A (en) | 1989-08-22 |
| GB8430577D0 (en) | 1985-01-09 |
| IT8405242A0 (it) | 1984-12-07 |
| JPS60126220A (ja) | 1985-07-05 |
| GB2152814B (en) | 1987-12-09 |
| DK585684D0 (da) | 1984-12-07 |
| CH671497A5 (da) | 1989-09-15 |
| JPH0662422B2 (ja) | 1994-08-17 |
| EP0149775A1 (en) | 1985-07-31 |
| JPH0534337B2 (da) | 1993-05-21 |
| JPH05320052A (ja) | 1993-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166601B1 (da) | Praeparat af nucleinsyrekomponenter til parenteral indgivelse | |
| CN104640444B (zh) | 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药 | |
| BR112020018209A2 (pt) | Composições farmacêuticas, recipiente pressurizado, e, métodos para tratar ou prevenir uma infecção viral e para tratar ou prevenir um coronavírus humano, coronavírus sars, coronavírus mers, vírus da encefalite equina oriental, vírus da encefalite equina ocidental, vírus da encefalite equina venezuelana, vírus da chicungunha, vírus ross river, rsv, vírus influenza a, vírus influenza b, vírus tacaribe, vírus pichinde, vírus junin, vírus da febre lassa, vírus da cariomeningite linfocitária, vírus da febre rift valley, vírus punta toro, vírus lacrosse, vírus maporal, vírus heartland, e vírus da síndrome de trombocitopenia de febre severa, poliovírus, vírus de coxsackie, infecção de norovírus ou enterovírus em um paciente | |
| CN100528173C (zh) | 4′-取代的核苷 | |
| CN103816174B (zh) | 用于治疗病毒感染的化合物和方法 | |
| FI111722B (fi) | Menetelmä valmistaa cis-4-amino-1-(2-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5-yyli)-(1H)-pyrimidin-2-onin (-)-enantiomeeriä käytettäväksi virustenvastaisena aineena | |
| US5736531A (en) | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides | |
| EP1274713B1 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| CN102939291B (zh) | 用于病毒感染治疗的具有降低的毒性的膦酸酯 | |
| CN1106296A (zh) | 营养补剂 | |
| KR20030032967A (ko) | 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 3'-프로드럭 | |
| CN108697701B (zh) | 平衡型核苷转运蛋白1的抑制剂Rapadocin及其用途 | |
| KR100256144B1 (ko) | 아실화된 피리미딘 누클레오사이드를 이용한 화학요법제 및 항비루스제의 독성의 치료 | |
| KR20100091978A (ko) | 시티딘 탈아미노효소 억제제로서 2'-플루오로-2'-데옥시테트라하이드로우리딘 | |
| CN109689672A (zh) | 用于rna病毒治疗的2’-取代的-n6-取代的嘌呤核苷酸 | |
| CN102318795A (zh) | 一种具有抗疲劳作用的保健食品 | |
| CN1216893C (zh) | 具有抗乙型肝炎病毒活性的核苷 | |
| ES2587850T3 (es) | Combinación de desoxinucleósido/nucleósido para usar en el tratamiento de tumores | |
| JPS61277619A (ja) | 肝疾患治療剤 | |
| CA2468099A1 (en) | Phospholipid derivatives of nucleosides as antitumoral medicaments | |
| CN104072558B (zh) | 具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体及其制备方法 | |
| JP2714741B2 (ja) | Ｍｒｓａ感染症予防及び治療剤 | |
| JPS61291519A (ja) | 抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |