ES2587850T3

ES2587850T3 - Combinación de desoxinucleósido/nucleósido para usar en el tratamiento de tumores

Info

Publication number: ES2587850T3
Application number: ES12842329.0T
Authority: ES
Inventors: Shizhuang Zhang; Xin Cheng; Zhiqin GAO; Ming Han
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-03-02
Filing date: 2012-10-16
Publication date: 2016-10-27
Anticipated expiration: 2032-10-16
Also published as: CN102499937A; PL2769727T3; EP2769727A1; DK2769727T3; HUE029492T2; EP2769727B1; WO2013056510A1; EP2769727A4; US20140309188A1; CN102172359A

Abstract

La combinación de desoxinucleósidos y un nucleósido para uso en el tratamiento de tumores, en la que los desoxinucleósidos comprenden desoxiadenosina y desoxiguanosina y en la que el nucleósido es un ribonucleósido seleccionado de adenosina, guanosina, citidina o uridina.

Description

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DESCRIPCION

Combinacion de desoxinucleosido/nucleosido para usar en el tratamiento de tumores.

Campo tecnico

La invencion se refiere a la combinacion de desoxinucleosido y un nucleosido para uso en el tratamiento de tumores. Antecedentes

El nucleosido es ligado por base y pentosa (ribosa o desoxirribosa), es decir, es un compuesto ligado por N-9 de purina o N-1 de pirimidina y C-1 de ribosa o desoxirribosa via enlace p glucosfdico, incluyendo ribonucleosido y desoxirribonucleosido. El ribonucleosido es nucleosido de ARN y principalmente incluye adenosina, guanosina, citidina y uridina; desoxirribonucleosido (en adelante referido como desoxinucleosido) es nucleosido de ADN y principalmente incluye desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxitimidina y desoxicitidina. El nucleosido se puede preparar a partir de la hidrolisis de acido nucleico. Se puede usar disolucion de piridina, alumina o hidrolisis enzimatica de ARN para obtener ribonucleosido; se puede usar alumina o hidrolisis enzimatica de ADN para obtener desoxirribonucleosido. El nucleosido tambien puede ser sintetizado de manera qmmica. Se obtendra ribosa o desoxirribosa protegida, condensada con derivados de base, el correspondiente ribonucleosido y desoxirribonucleosido.

El ribonucleosido es un compuesto unido mediante enlaces por purina (excepto timidina) o molecula de pirimidina y ribosa, que incluye principalmente adenosina, guanosina, citidina y uridina. El nucleosido de adenina es referido como adenosina, nombre qmmico: 9-PD-ribofuranosil adenina, CAS N°: 58-61-7, FM: C10H13N504, PM: 267,24. Guanosina, nombre qmmico: 9-PD-furan guanina nucleosido, CAS N°: 118-00-3, FM: C1GH13N5O5, PM: 283,24. Citidina, nombre qmmico: 1-p-D-ribofuranosil-citosina, CAS N°: 65-46-3, FM: C9H13N3O5, PM: 243,22. Uridina, nombre qmmico: 1-p-D-ribofuranosil uracilo, CAS N°: 58-96-8, FM: C9H12N2O6, PM: 244,20.

El desoxirribonucleosido es un compuesto ligado por N-9 de base purina (adenina, guanina) o N-1 de pirimidina (citosina, timina) y C-1 de 2-desoxi-D-ribosa via enlace p glucosfdico, el principal desoxinucleosido incluye desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxicitidina y timidina (referido como timidina). La desoxiadenosina, es decir, 2'-adenina desoxirribonucleosido, nombre qmmico: 9-p-D-2'-desoxinucleosido furano adenina, que es un compuesto ligado por N-9 de adenina y C-1 de 2-desoxi-D-ribosa via enlace p glucosfdico, CAS N°: 958-09-8, FM: C1 () H13N5O3, PM: 251,24. La desoxiguanosina, es decir, guanina desoxirribonucleosido, nombre qmmico: 9-p-2 furano desoxinucleosido guanina, que es un compuesto ligado por N-9 de guanina y C-1 de 2-desoxi-D- ribosa via enlace p glucosfdico, CAS N°: 961-07-9, FM: C10H13N5O4, PM: 267,24. Desoxicitidina, es decir, 2'-desoxicitidina nucleosido, nombre qmmico: 1-p-2'-furano desoxinucleosido citosina, que es un compuesto ligado por N-1 de citosina y C-1 de 2-desoxi-D-ribosa via enlace p glucosfdico, CAS N°: 951-77- 9, FM: C9H13N3O4, PM: 227,22. Timidina, es decir, 2'- desoxitimidina o p-timidina, nombre qmmico: 9-PD-furano nucleosido timidina, CAS N°: 50-89-5, FM: C10H14N2O5, PM: 242,023.

El monofosfato desoxirribonucleosido es un fragmento estructural de ADN acido desoxirribonucleico, el nucleosido y sus derivados presentan buena actividad ffsica y son materias primas importantes de la medicina genetica y de la investigacion de ingeniena genetica. Se pueden usar tales como 2-clorodesoxiadenosina para el tratamiento de leucemia, 2' desoxi, 3' desoxiadenosina, 2 desoxi adenosina y 3 desoxiadenosina extrafdas del material compuesto cordicepina pueden inhibir significativamente el tumor, la guanosina dclica desoxi-exenta (dixiluowei) presenta una actividad antivmca significativa, la 2 desoxicitidina (citidina Tashi) son medicamentos comunmente usados para tratar de manera clmica el SIDA. Asf, los analogos de nucleosidos son muy buenos compuestos intermedios para muchos medicamentos antivmcos, antitumorales, anti-SIDA. Pero la combinacion de desoxinucleosido y/u otro nucleosido usado en areas antitumorales aun no se ha indicado.

Sumario de la invencion

La invencion esta destinada a proporcionar una combinacion de desoxinucleosidos y un nucleosido para uso en el tratamiento de tumores, en el que los desoxinucleosidos comprenden desoxiadenosina y desoxiguanosina y en el que el nucleosido es un ribonucleosido seleccionado de adenosina, guanosina, citidina o uridina. La combinacion puede conseguir un efecto antitumoral significativamente mejorado despues de un solo uso, reduce los efectos secundarios y retrasa la aparicion de resistencia a los medicamentos.

Programa tecnico de la invencion:

La combinacion de desoxinucleosido/nucleosido para uso en el tratamiento de tumores, los denominados desoxinucleosidos incluyen desoxiadenosina, desoxiguanosina; dicho ribonucleosido incluye adenosina, guanosina, citidina y uridina.

En el que dichos desoxinucleosidos incluyen desoxiadenosina y desoxiguanosina; dicho ribonucleosido incluye uno

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o mas de adenosina, guanosina, citidina y uridina.

Preferiblemente, dicho ribonucleosido incluye uno o dos de adenosina, guanosina, citidina, uridina y el desoxinucleosido seleccionado sera diferente del ribonucleosido.

Ademas, cada componente presenta el mismo numero de moles.

Dicho tumor incluye cancer de estomago, cancer de pulmon, cancer hepatico, cancer de colon, cancer de mama, leucemia, cancer del sistema reproductor y muchos otros tumores malignos comunes.

El estudio encontro que: la diferente combinacion de medicamentos de nucleosidos disminuira la concentracion de medicamento en la sangre que el medicamento solo y disminuyen asf los efectos secundarios. Al mismo tiempo, el tratamiento con multiples medicamentos puede retrasar la aparicion de resistencia al tumor. Mediante una combinacion de medicacion, se puede reducir la dosis de cada componente comparado con el medicamento solo y disminuira la concentracion absoluta de cada nucleosido espedfico y disminuiran tambien los efectos secundarios por el medicamento; mientras tanto, dos o mas agentes quimioterapeuticos en tratamiento asociado pueden reducir enormemente la aparicion de resistencia. Comparado con medicamento de desoxinucleosido y otro nucleosido, la combinacion de desoxinucleosido y otros dos nucleosidos reducira enormemente la resistencia; comparado con la combinacion de desoxinucleosido y medicamento de otros cuatro nucleosidos, la combinacion de desoxinucleosido y otros dos nucleosidos sera facil de usar y preparar al tiempo que se reduce la resistencia.

Despues de la combinacion de desoxinucleosido y los ribonucleosidos, se usara en la preparacion del medicamento para tumores anterior, que puede ser producido directamente en una inyeccion para uso de inyeccion; la inyeccion puede ser convencional, pero tambien varios tipos de inyecciones de liberacion prolongada.

Los diferentes tumores presentan diferente metabolismo de los nucleotidos y caractensticas de combinacion y cada nucleosido presentara diferente resistencia de inhibicion en diferentes celulas tumorales. El estudio encontro que el efecto anti-tumor del nucleosido purina es mas fuerte que el del nucleosido pirimidina y los metabolitos de nucleosido purina, es decir, inosina (es decir, inosina) tambien presentan algo de efecto antitumoral; el efecto antitumor del desoxinucleosido con la misma base es mas fuerte que el de no desoxinucleosido. Desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxicitidina y su correspondiente no desoxinucleosido (es decir, adenosina, guanosina, citidina, uridina) presentan una diferencia de atomos de oxfgeno en la molecula, el peso molecular es menor que 16D y pueden presentar una actividad anti-tumor por encima de una concentracion de 0,03 mmoles/l y la tasa de inhibicion in vitro puede alcanzar mas del 80% por encima de una concentracion de 0,4 mmoles/l. Los efectos anti-tumor del desoxinucleosido son significativos, el tratamiento con desoxiadenosina sola de 15% del tamano de tumor cancengeno se alivia completamente, la tasa eficaz sera mayor que 91,0% y el uso de dosis es bajo, que sera 4,0 ~ 35,0 mmoles/Kg/dfa, goteo intravenoso lento continuo.

Ventajas de la invencion:

1. La combinacion de desoxiadenosina y ribonucleosido es para uso en el tratamiento de medicamento de muchos tumores comunes, tales como cancer gastrico, cancer de pulmon, cancer hepatico, cancer de colon, cancer de mama, cancer del sistema reproductor y otros. Presenta un efecto obvio anti-tumor, tan problema como alta eficacia, amplio espectro y caractensticas de baja toxicidad y no efecto citotoxico sobre celulas normales es la mayor ventaja de esta invencion.

2. La combinacion de medicamento de desoxiadenosina y ribonucleosido presenta menor concentracion en la sangre que medicamento solo, reduciendo de ese modo los efectos secundarios;

3. La combinacion de medicamento de desoxiadenosina y ribonucleosido puede retrasar la aparicion de resistencia al tumor.

Realizaciones detalladas

En adelante, se describiran las realizaciones preferidas de la invencion, se debena entender que las realizaciones preferidas descritas en la presente memoria se usan para ilustrar y explicar la invencion solo, que no esta destinado a limitar la invencion.

Ejemplo 1

Ensayos de inhibicion de tumores de desoxiadenosina y ribonucleosido.

I. Metodo de ensayo

Las celulas tumorales Bel-7402 de hepatoma humano y celulas PG de cancer de pulmon humano (proporcionadas por Shanghai Institute of Cell, que son cultivados por medio RPMI 1640 que contiene suero fetal bovino al 10%, se siembran celulas en fase de crecimiento logantmico en placas de 96 pozos con 3x103 agujeros despues de ser

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digeridas con tripsina al 0,25% puestas en una incubadora a 37°C, CO2 al 5% durante 24 horas, cada serie ocho agujeros. A los grupos de ensayo se anadieron 60 ul de disolucion de nucleosido con la concentracion total de 10,0 mmoles/l, medio de cultivo enriquecido para cada agujero 200 ul, grupo de tratamiento de 5-FU del grupo de control presenta la misma cantidad de desoxiadenosina (mmoles/l), que se diluye con medio exento de suero y se filtra por 5 la membrana de microporos esteril de 0,22jxm. En las 48 horas del tiempo de medicion, se invierte un microscopio para observar y fotografiar la morfologfa celular y despues se anaden a cada agujero 20 ul de disolucion de MTT 5 mg/ml, se pone en incubadora de CO2 al 5% a 37°C, se cultiva durante 4 horas. Despues de la terminacion del cultivo, se succiona y abandona el sobrenadante cultivado, se anaden a cada agujero 150 pl de DMSO, se agita durante 10 minutos para disolver completamente los cristales y se miden los grados de absorbancia a 570 mn con 10 lector automatico de microplacas (Thermo, Modelo MULTISKANMK3). Cada placa fijara 8 agujeros, cada ensayo se repetira tres veces y los datos en la Tabla 1 son el promedio de tres numeros de ensayo. En las realizaciones posteriores, se calculan los datos con el mismo metodo con la presente realizacion.

La tasa de inhibicion del crecimiento celular tumoral se calcula como sigue:

Viabilidad celular tumoral (%)=valor DE real del agujero de dosificacion/valor DE del agujero de control negativo;

15 Tasa de inhibicion de crecimiento celular tumoral (%)=100% - supervivencia celular.

Tabla 1 Tasa de inhibicion de 48 Horas de Varios Nucleosidos en Celulas Tumorales 7402 y PG (%)

Grupo: A G C U dA dG dC T 5-FU

Cancer hepatico: 86 83 65 49 96 95 86 87 91

Cancer por arsina: 84 87 53 52 94 96 84 88 90

(Tabla: A, G, C, U representaran adenosina, guanosina, citidina y uridina, dA, dG, dC,

T representara desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxicitidina y timidina)

II. Resultados analisis

20 De la Tabla 1 se puede observar que:

1. 1 Tanto desoxiadenosina como no desoxiadenosina presentan efectos anti-tumor;

2. El efecto antitumor del nucleosido purina es mas fuerte que el del nucleosido pirimidina;

3. El efecto anti-tumor de la desoxiadenosina es mas fuerte que el de la no desoxiadenosina.

Ejemplo 2

25 Ensayos de inhibicion tumoral de la combinacion de una desoxiadenosina y un nucleosido, medicamento unico de la misma clase desoxiadenosina y nucleosido.

I. Metodo de ensayo

En la Tabla 2 se presentan varias combinaciones de ensayos de desoxirribonucleosido y ribonucleosido y el grupo de control (5-FU). Se aplica tratamiento en las celulas tumorales HT-29 de estirpes celulares de cancer de colon 30 humano (proporcionado por Institute of Basic Medical, academia china de ciencias), los metodos y condiciones son los mismos que en el Ejemplo 1. La concentracion total de nucleosido, concentracion de nucleosido solo y concentracion de 5-FU seran iguales que en el Ejemplo 1.

Tabla 2 Tasa de Inhibicion de la Combinacion de Desoxinucleosido / Nucleosido en Celulas HT-29 (%)

Grupo dA: dA+G dA+C dA+U dA+A dA+dC dA 5-FU

48 Hora: 95 86 87 93 92 86 91

Grupo dG: dG+G dG4C dG+U dG+A dG+dA dG+dC dG 5-FU

48 Hora: 93 87 85 96 95 91 91 93

Grupo dC: dC+G dC+C dC+U dC+A dC Grupo 5-FU

48 Hora: 91 80 83 90 89 96

Grupo T: T+G T+C T+U T+A T+dA T+dG T Grupo 5-FU

48 Hora: 92 82 80 91 87 86 85 95

II. Resultados analisis

Como se puede observar en la Tabla 2, los efectos antitumor de la combinacion de desoxinucleosido y nucleosido son mas fuertes que la tasa de inhibicion de nucleotido solo; debido a concentraciones de nucleotido solo se 5 reducen por 50%, asf tambien se reducen sus efectos secundarios como resultado.

Ejemplo 3

Ensayos de inhibicion tumoral de la combinacion de dos desoxinucleosidos, desoxinucleosido unico, ribonucleosido unico y el grupo de control (5-FU) en el hepatoma Bel-7402 humano.

I. Metodo de ensayo:

10 Se presentan varias combinaciones de ensayos de desoxirribonucleosido y ribonucleosido y el grupo de control (5- FU) en la Tabla 3. El tratamiento se aplica en celulas tumorales de hepatoma Bel-7402 humano (proporcionadas por Institute of Basic Medical, Academia China de Ciencias), los metodos y las condiciones son los mismos que en el Ejemplo 1. La concentracion total de nucleosido, concentracion de nucleosido solo y concentracion de 5-Fu seran iguales que con el Ejemplo 1.

15 Tabla 3 La tasa de inhibicion de diferente combinacion de desoxirribonucleosidos en 7402 (%)

: dG+A+T dG A+T 5-FU

48 H: 92 87 86 91

72 H: 95 93 94 95

II. Resultados analisis

Como se puede observar en la Tabla 3, la combinacion de un desoxinucleosido y dos nucleosidos presenta significativa tasa de inhibicion obvia, que es mayor que la tasa de inhibicion de desoxinucleosido solo o solo la 20 combinacion de dos nucleotidos y los hallazgos clmicos de su efecto secundario por toxicidad son menores.

Ejemplo 4

Los ensayos de inhibicion tumoral de la combinacion de un desoxinucleosido y dos nucleosidos (una desoxidacion y una no desoxidacion) y la misma clase de desoxirribonucleosido unico, unicos dos ribonucleosidos solos y el grupo de control (5-FU) en las estirpes celulares BGC823 de cancer gastrico humano.

25 I. Metodo de ensayo

Varias combinaciones de ensayos de desoxirribonucleosido y ribonucleosido y el grupo de control (5-FU) se presentan en la Tabla 4. El tratamiento se aplica en celulas tumorales BGC823 de estirpes celulares de cancer gastrico humano (proporcionadas por Institute of Basic Medical, Academia China de Ciencias), los metodos y las condiciones son los mismos que en el Ejemplo 1. La concentracion total de nucleosido, concentracion de nucleosido 30 solo y concentracion de 5-FU seran iguales que con el Ejemplo 1.

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Tabla 4 La tasa de inhibicion de diferente combinacion de desoxirribonucleosidos en BGC823 (%)

: dA+dG+C dG+C dA dG+dC+U dC+U dG dC+T+A 5-FU

48 H: 95 90 89 90 83 85 88 91

72 H: 98 93 91 94 89 90 91 95

II. Resultados analisis

Se puede se observar de la Tabla 4 que:

1. Los efectos de inhibicion tumoral de un desoxinucleosido, la combinacion de una desoxidacion y un nucleosido de no desoxidacion, la combinacion de dos desoxinucleosidos y un no desoxinucleosido se mejoran en orden, en el que, debido a dA + dG + C presenta dos clases de nucleosido desoxipurina, presenta el efecto de inhibicion mas obvio en estirpes celulares BGC823 de cancer gastrico;

2. La combinacion de nucleosidos no solo disminuye los efectos de inhibicion sobre el tumor sino que tambien aumenta los efectos de inhibicion en el tumor.

Ejemplo 5

Los ensayos de inhibicion de tumores de la combinacion de dos desoxinucleosidos y un nucleosido y la misma clase de dos unicos desoxirribonucleosidos, un unico ribonucleosido solo y el grupo de control (5-FU) en las estirpes celulares Bcap-37 de cancer de mama humano.

I. Metodo de ensayo

Los ensayos de varias combinaciones de desoxirribonucleosido y ribonucleosido y el grupo de control (5-FU) se presentan en la Tabla 5. Se aplica tratamiento en celulas tumorales Bcap-37 de celulas de cancer de mama humano (proporcionadas por Institute of Basic Medical, Academia China de Ciencias), los metodos y las condiciones son los mismos que en el Ejemplo 1. La concentracion total de nucleosido, concentracion de nucleosido solo y concentracion de 5-FU seran iguales que con el Ejemplo 1.

Tabla 5 La tasa de inhibicion de dos desoxirribonucleosidos y un ribonucleosido en Bcap-37 (%)

: dA+dG +C dA+dG C dG+dC+U dG+dC U dC+T+A 5-FU

48 H: 93 90 65 89 80 58 85 92

72 H: 96 93 71 92 85 67 90 95

III. Resultados analisis

Se puede observar de la Tabla 5 que:

1. Los efectos de inhibicion tumoral de un desoxinucleosido, la combinacion de dos desoxidaciones no y la combinacion de dos desoxinucleosidos y un no desoxinucleosido se mejoran en orden, en el que, la combinacion de dos desoxinucleosidos y un ribonucleosido presenta el efecto de inhibicion mas obvio en Bcap-37;

2. Los cambios de la combinacion de nucleosido y otra tasa de inhibicion son relevantes para las caractensticas de inhibicion de tumores de nucleosido.

Ejemplo 6

Los ensayos de inhibicion de tumores de la combinacion de dos desoxinucleosidos y dos no desoxinucleosidos, single dos desoxirribonucleosidos, unicos dos ribonucleosidos solos y el grupo de control (5-FU) en la estirpe celular (Hela) de cancer cervical humano.

I. Metodo de ensayo

Los ensayos de varias combinaciones de desoxirribonucleosido y ribonucleosido y el grupo de control (5-FU) se presentan en la Tabla 6. El tratamiento se aplica en la estirpe celular (Hela) de cancer cervical humano (proporcionada por Institute of Basic Medical, Academia China de Ciencias), los metodos y las condiciones son los 5 mismos que en el Ejemplo 1. La concentracion total de nucleosido, concentracion de unico nucleosido y concentracion de 5-FU seran iguales que con el Ejemplo 1.

Tabla 6 La tasa de inhibicion de la combinacion de dos desoxirribonucleosidos y combinacion de dos no desoxirribonucleosidos en Hela (%)

: dA+dG +C+U dA+dG c+u dG+dC +A+G dG+dC A+G dC+T+ G4C 5-FU

48 H: 87 93 60 SO 85 80 78 92

72 H: 92 97 67 84 90 87 82 96

10 II. Resultados analisis

Se puede observar a partir de la Tabla 6 que:

1. Comparado con la combinacion de 3 clases, las ventajas de la combinacion de 4 clases no son obvias;

2. Las celulas de Hela presentan que el efecto anti-tumor del desoxinucleosido es superior al del no desoxinucleosido.

15 Ejemplo 7

Los ensayos de inhibicion tumoral de la combinacion de dos desoxinucleosidos y otros dos desoxinucleosidos, unicos dos desoxirribonucleosidos solos y el grupo de control (5-FU) en la estirpe celular SHG-44 de glioma humano.

I. Metodo de ensayo

20 Los ensayos de varias combinaciones de desoxirribonucleosido y el grupo de control (5-FU) se presentan en la Tabla 7. El tratamiento se aplica en celulas tumorales SHG-44 de glioma humano (proporcionadas por Institute of Basic Medical, Academia China de Ciencias), los metodos y las condiciones son los mismos que en el Ejemplo 1. La concentracion total de nucleosido, concentracion de nucleosido solo y concentracion de 5-FU seran iguales que con el Ejemplo 1.

25 Tabla 7 La tasa de inhibicion de la combinacion de cuatro desoxirribonucleosidos y la combinacion de dos desoxirribonucleosidos en SHG-44 (%)

: dA+dG +dC+T dA+dG dG+ dC dC+T T+ dA 5-FU

48 H: 84 94 80 74 79 91

72 H: 90 98 86 81 85 96

II. Resultados analisis

Se puede observar a partir de la Tabla 7 que: comparado con una combinacion de dos desoxirribonucleosidos y 30 combinacion de cuatro desoxinucleosidos, el efecto anti-tumor de dos nucleosidos de desoxipurina es el mas fuerte, el efecto de la combinacion de cuatro desoxinucleotidos es el segundo mas fuerte y el efecto del nucleosido pirimidina es el mas pequeno.

Ejemplo 8

Ensayos de inhibicion tumoral de la combinacion de dos desoxinucleosidos y un no desoxinucleosido con una 35 proporcion diferente en estirpe celular PANC-1 de cancer pancreatico humano.

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I. Metodo de ensayo

El ensayo inhibitorio con la combinacion de dos desoxinucleosidos (dA + dG) y un desoxinucleosido (C) y el grupo de control (5-FU), se muestra en la Tabla 8. El tratamiento se aplica en celulas tumorales SHG-44 de glioma humano (proporcionadas por Institute of Basic Medical, Academia China de Ciencias), los metodos y las condiciones son los mismos que en el Ejemplo 1. La concentracion total de nucleosido, concentracion de nucleosido solo y concentracion de 5-FU seran iguales que con el Ejemplo 1.

En los que, la relacion de medicamento A1 es 1:1:1, la relacion de medicamento A2 es 2:2:1, la relacion de medicamento A3 es 1:1:2, la relacion de medicamento A4 es 2:1:2, la relacion de medicamento A5 es 3: 3: 1, la relacion de medicamento A6 es 1:1:3 y la relacion de medicamento A7 es 3:1:3.

Tabla 8 La tasa de inhibicion de dos desoxirribonucleosidos (dA+ dG) y un no desoxirribonucleosido (C) en PANC-1

(%)

: A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 5-FU

48 H: 86 91 80 82 93 71 88 93

72 H: 91 96 85 86 97 86 91 95

II. Resultados analisis

Se puede observar de la Tabla 8 que: se consigue el efecto anti-tumor optimo cuando la relacion de medicacion de dos desoxirribonucleosidos y un no desoxirribonucleosido es A5 (la relacion de medicacion es: dA: dG: C 3: 3: 1). Mientras tanto, en la preparacion de medicamento de tumor clmico, se tendra en cuenta la viabilidad y la seguridad de la medicina clinica.

Basandose en las realizaciones ya descritas de ensayos de inhibicion de celulas tumorales humanas, se ha encontrado comparado con medicacion unica, que la combinacion de desoxinucleosido y nucleosido no presento efectos citotoxicos.

Finalmente, se debena observar que: las anteriores son solo realizaciones preferidas de la invencion, no destinadas a limitar la invencion. Aunque las realizaciones de referencia anteriores han hecho descripcion detallada de la invencion, el experto en el campo tambien puede modificar las soluciones tecnicas descritas en las realizaciones de ejemplo o hacer sustituciones equivalentes a algunas caractensticas tecnicas. Cualquier modificacion, sustitucion equivalente, mejora, etc., dentro del espiritu y los principios de la invencion se debenan incluir dentro del alcance de proteccion de la invencion.

Claims

REIVINDICACIONES

1. La combinacion de desoxinucleosidos y un nucleosido para uso en el tratamiento de tumores, en la que los desoxinucleosidos comprenden desoxiadenosina y desoxiguanosina y en la que el nucleosido es un ribonucleosido seleccionado de adenosina, guanosina, citidina o uridina.

5 2. La combinacion para uso segun la reivindicacion 1, en la que el ribonucleosido incluye uno o mas de adenosina,

guanosina, citidina y uridina.
3. La combinacion para uso segun las reivindicaciones 1 y 2, en la que el ribonucleosido incluye dos de adenosina, guanosina, citidina o uridina.
4. La combinacion para uso segun las reivindicaciones 1a 3, en la que cada ribonucleosido y desoxinucleosido 10 presenta el mismo numero de moles.
5. La combinacion para uso segun las reivindicaciones 1a 4, en la que los tumores incluyen: cancer gastrico, cancer de pulmon, cancer hepatico, cancer colorrectal, cancer de mama, leucemia y cancer del sistema reproductor.