CN105229020A - 氟化嘧啶类似物及其使用方法 - Google Patents

氟化嘧啶类似物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105229020A
CN105229020A CN201380075852.0A CN201380075852A CN105229020A CN 105229020 A CN105229020 A CN 105229020A CN 201380075852 A CN201380075852 A CN 201380075852A CN 105229020 A CN105229020 A CN 105229020A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
experimenter
cancer
fluoro
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380075852.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105229020B (zh
Inventor
R·戴富库
A·S·高尔
D·S·谢尔古伊夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Epigenetics Pharma LLC
Original Assignee
Epigenetics Pharma LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epigenetics Pharma LLC filed Critical Epigenetics Pharma LLC
Publication of CN105229020A publication Critical patent/CN105229020A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105229020B publication Critical patent/CN105229020B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

氟化嘧啶类似物化合物、包括氟化嘧啶类似物化合物的组合物、制备氟化嘧啶类似物化合物的方法和通过施用氟化嘧啶类似物化合物抑制DNA甲基转移酶、治疗实体瘤和治疗血癌的方法。

Description

氟化嘧啶类似物及其使用方法
背景技术
异常DNA甲基化是可以使抑制肿瘤发生的基因表达失活的表观遗传机制。所涉及的基因包括肿瘤抑制基因；抑制细胞凋亡、转移和血管发生的基因；修复DNA的基因；和表达肿瘤相关抗原的基因。沉默基因表达的分子机制显示归因于5-甲基胞嘧啶结合蛋白连接至甲基化启动子，这阻断转录因子作用(参见图1)。
因为这种表观遗传改变是可逆的，所以它提供了用于化疗干预的有意义的靶标。5-氮杂胞嘧啶核苷是被FDA首先批准用于治疗肿瘤的去甲基化剂，且脱氧-类似物5-氮脱氧胞嘧啶或地西他滨更近来被批准用于同一适应证(参见图2)。两种药物在所治疗的一半以上具有骨髓异常增生(myelodysplatic)综合征(MDS)的患者中均产生缓解或临床改善。响应的特征包括对多个周期的疗法的需求、慢反应和实际克隆消除。疗法的优化包括：(1)减小剂量以有利于去甲基化超过细胞毒性；(2)延长施用方案；和(3)在不达到细胞毒性的情况下增加剂量强度。在分子上，已经证实去甲基化和基因复活并且显示出是响应所需的。MDS中的数据代表表观遗传疗法的原理验证。尽管该疗法是有效的，即在一些患者中完全响应持续数个月至数年，但是在大部分患者中显示发生抗药性且抗药性机制未知。
来自这两种目前经批准的药物的数据启示骨髓恶性肿瘤是对DNA甲基化抑制剂最敏感的肿瘤。然而。尚不知晓为什么实体瘤也无应答的原因。近来，使用DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTIs)的前期临床研究已经证实它们也是有效的血管生成抑制剂，在体外和体内抑制肿瘤内皮细胞和血管发生，从而将其添加到使用这些活性剂治疗实体瘤的原理中。
已知5-氮杂胞嘧啶核苷和地西他滨在水中不稳定，在胞嘧啶环的6-位上的碱基裂解(参见图3，IIIa)。已知这两种核苷的半衰期短。据报道皮下施用后5-氮杂胞嘧啶核苷的半衰期为41分钟，而地西他滨的半衰期为30分钟。这两种药物均为胞苷脱氨酶的良好底物且短半衰期主要归因于碱基脱氨基成无活性的尿嘧啶。
吉西他滨因在2'-位上的二氟化糖而不同于胞苷。参见图4。
吉西他滨的细胞毒性作用归因于二磷酸和三磷酸核苷的两种作用的组合，其导致DNA合成抑制。首先，二磷酸吉西他滨抑制核苷酸还原酶，该酶负责催化生成用于DNA合成的脱氧核苷三磷酸的反应。二磷酸核苷抑制这种酶导致脱氧核苷酸(包括dCTP)的浓度降低。其次，三磷酸吉西他滨与dCTP竞争并入DNA。dCTP的胞内浓度降低(通过二磷酸的作用)增强三磷酸吉西他滨并入DNA(自我-增强作用)。在吉西他滨核苷酸并入DNA后，仅另一个核苷酸被添加到生长的DNA链上。这种添加后，抑制了进一步的DNA合成。DNA聚合酶不能除去吉西他滨核苷酸和修复生长的DNA链(掩蔽的链终止)。
对于具有改善的效能、安全性和/或药代动力学特性的新的癌症治疗剂存在需求。本发明提供用于治疗癌症的新的氟化嘧啶类似物和组合物。
发明内容
在一个方面，本发明提供氟化嘧啶类似物。
在一个实施方案中，本发明提供2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(zebularine)、其正位异构体及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供包括氟化嘧啶类似物的药物组合物。该药物组合物包括一种或多种氟化嘧啶类似物、药学上可接受的载体或稀释剂和任选的一种或多种另外的治疗剂。所述药物组合物用于施用氟化嘧啶类似物以便治疗癌症。
在本发明的其它方面，提供使用氟化嘧啶类似物抑制DNA甲基转移酶的方法和使用氟化嘧啶类似物治疗癌症的方法。
在一个方面，本发明提供用于抑制受试者的DNA甲基转移酶的方法，包括对该受试者施用治疗有效量的2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供用于治疗可通过抑制DNA甲基转移酶治疗的癌症的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供治疗实体瘤癌的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐.在一些实施方案中，所述实体瘤癌选自乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌和结肠直肠癌。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗血液恶性肿瘤的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是白血病。在一些实施方案中，所述白血病对地西他滨(5-氮脱氧胞嘧啶)产生抗性。
在一个方面，本发明提供治疗实体瘤癌的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述实体瘤癌选自乳腺、非小细胞肺癌和结肠癌。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗血液恶性肿瘤的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是白血病。
在另一个方面，本发明提供治疗实体瘤癌的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林、其正位异构体及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述实体瘤癌选自乳腺、非小细胞肺癌、结肠和结肠直肠癌。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗血液恶性肿瘤的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林、其正位异构体及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是白血病。
在上述任意方法中，所述受试者可以是人体受试者。
在其它方面，本发明提供制备氟化嘧啶类似物的方法。
附图说明
图1是DNA甲基转移酶(DNMT)超表达的图解示例，当发生在癌细胞中时，这种DNA甲基转移酶(DNMT)超表达可以导致肿瘤抑制和生长调节基因的启动子超甲基化和失活。
图2示例5-氮杂胞嘧啶核苷和地西他滨的化学结构。
图3示例用于溶液中DNA的5-氮胞嘧啶残基的开环和水解(a)和与DNMT活性位点共价键合后(b)的反应路径。
图4示例吉西他滨HCl的化学结构。
图5示例2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC013)的化学结构。
图6比较NUC013和5-氮杂胞嘧啶核苷在结肠癌细胞(HCT116)中的DNMT抑制作用。
图7比较NUC013和地西他滨(DAC)对THP-1白血病细胞系的活性。
图8比较NUC013和地西他滨(DAC)对Kasumi-1白血病细胞系的活性。
图9示例比较地西他滨和NUC013在THP-1和Kasumi-1细胞系对DNMT1的抑制活性的蛋白质印迹。
图10比较用地西他滨或NUC013与用载体(赋形剂)对照品对比处理的THP-1细胞的吉姆萨(Giemsa)染料染色。
图11比较用地西他滨或NUC013与用载体对照品对比处理的Kasumi-1细胞的吉姆萨染料染色。
图12示例2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC014)的化学结构。
图13示例2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(NUC019)的化学结构。
发明详述
本发明提供用于治疗癌症的治疗性药物化合物。本发明的治疗性药物化合物是氟化嘧啶类似物。本发明还提供包括氟化嘧啶类似物的组合物、制备氟化嘧啶类似物的方法和使用氟化嘧啶类似物治疗癌症的方法。
治疗性药物化合物是用来自吉西他滨的糖部分取代了天然糖的DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTIs)家族。
在一个方面，本发明提供氟化嘧啶类似物。本发明有代表性的氟化嘧啶类似物包括：
2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(本文称作"NUC013")；
2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(本文称作"NUC014")；和
2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(本文称作"NUC019")。
在一个实施方案中，本发明提供2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体(α和β)及其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体(α和β)及其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林、其正位异构体(α和β)及其盐。
适合的盐包括药学上可接受的盐。有代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、1,2-乙二磺酸盐(1,2-ethanedisulfonate)(乙二磺酸盐(edisylate))、乙磺酸盐(ethanesulfonate)(乙磺酸盐(esylate))、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)(甲磺酸盐(mesylate))、2-萘磺酸盐(2-naphthalenesulfonate)(萘磺酸盐(napsylate))、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的至少一种氟化嘧啶类似物与适合于人或动物受试者施用的药学上可接受的载体或稀释剂，该药物组合物可以单独施用或与另外的治疗剂和/或抗癌药联用。可以将本发明的氟化嘧啶类似物配制成还包含适合的药学上可接受的载体(包括赋形剂)和有利于氟化嘧啶类似物施用于哺乳动物受试者的其它化合物的制剂。该药物组合物用于施用氟化嘧啶类似物以便治疗癌症。
施用包括一种或多种本发明的氟化嘧啶类似物的组合物以便递送治疗有效量的氟化嘧啶类似物。氟化嘧啶类似物的治疗有效量的范围一般至多为最大耐受剂量，但浓度并不关键且可以广泛改变。当然，临床医师使用的精确用量根据化合物、施用途径、患者的健康状况和其它因素的不同而改变。可以将每日剂量作为单剂量施用或将每日剂量分成多个施用剂量。本发明氟化嘧啶类似物的施用通过任意有效途径进行，例如，胃肠外或口服。
本发明氟化嘧啶类似物的实际施用量为治疗有效量，本文所用的该术语表示产生主要的有益效果所需的用量。可以从来源于体外或动物模型测试系统的剂量响应曲线中外推有效剂量。动物模型也典型地用于确定期望的剂量范围和施用途径。然后这样的信息可以用于测定在人或其它哺乳动物中的有用的剂量和施用途径。有效剂量的测定充分属于本领域技术人员的能力范围。因此，实际施用的用量取决于治疗所施用的个体且优选为优化用量，以便达到期望的效果，而没有明显的副作用。
具体实施方案
在本发明的另一个方面，提供用于制备氟化嘧啶类似物的方法。实施例1中提供了2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC013)的制备。实施例2中提供了2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC014)的制备。实施例3中提供了2',2'-二氟折布拉林(NUC019)的制备。
在另一个方面，本发明提供使用本发明的氟化化合物治疗患有细胞增殖性疾病(例如癌症)的人或动物受试者的方法。可用本发明化合物治疗的有代表性的细胞增殖性疾病包括血癌，例如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤；和非血液癌，例如实体瘤癌(例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌和膀胱癌)、肉瘤和神经胶质瘤。本发明提供对需要这种治疗的人或动物受试者的治疗方法，包括对该受试者施用治疗有效量的本发明的一种或多种氟化嘧啶类似物，可以将其单独地施用或与一种或多种另外的治疗剂和/或抗癌药联用。
有代表性的氟化嘧啶化合物
研发该族分子的主要原理基于使用吉西他滨注意到的自我增强机制，不过，这种分子可以提供另外的有意义的特征。
NUC013.2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC013)(参见图5)是新的胞苷类似物，其涉及5-氮杂胞嘧啶核苷和地西他滨，由此产生已知的代谢物。已知的代谢物有利于通过降低无法预料的毒性风险而有利于临床研发。例如，代谢物毒性使得5-氟脱氧胞苷作为DNMTI的临床研发复杂化。
已经在细胞系中筛选了NUC013的活性并且与5-氮杂胞嘧啶核苷和地西他滨相比较。参见表1。
表1.NUC013与地西他滨和5-氮杂胞嘧啶核苷相比较的体外细胞毒性
正如可以从表1中观察到的，NUC013对各种肿瘤细胞系(既可以是实体瘤也可以是血癌)的细胞毒性具有独特的特性。NUC013对耐受地西他滨的细胞系、特别是实体瘤细胞系具有活性。
还测试了NUC013的DNA甲基转移酶抑制作用(参见图6)。在结肠癌细胞中，NUC013的有效性约为作为DNMTI的5-氮胞嘧啶(azacytine)的10-倍之大。然而，当在该细胞系中5-氮杂胞嘧啶核苷的细胞毒性大于NUC013时(分别为0.62μM与4.54μM的GI50)，能够在NUC013与5-氮杂胞嘧啶核苷相比较细胞毒性低的药物浓度下基本上达到DNMT的抑制作用。
图7比较NUC013与地西他滨对白血病细胞系THP-1和Kasumi1的活性。图8比较NUC013和地西他滨(DAC)对Kasumi-1白血病细胞系的活性。NUC013展示出对THP-1白血病细胞生长的抑制作用强于地西他滨，但在等摩尔浓度下在Kasumi-1细胞中的作用稍弱。图9示例比较地西他滨和NUC013在THP-1和Kasumi-1细胞系中对DNMT1的抑制活性的蛋白质印迹。
与地西他滨相比，NUC013耗尽DNMT1显示出与图5和6中显示的细胞减少相关。实际上，在图7中测试的两种浓度下，根据与等摩尔地西他滨在THP-1细胞中比较的蛋白质印迹，NUC013显示类似的DNMT抑制作用，同时显示更强的细胞减少作用，而对涉及较弱细胞减少作用的Kasumi-1细胞具有较弱的DNMT1抑制作用。这些数据进一步证实NUC013是DNMT抑制剂。
图10比较用地西他滨或NUC013处理与载体对照品处理相对比的THP-1细胞的吉姆萨染料染色。图11比较用地西他滨或NUC013处理(与载体对照品处理相对比)的Kasumi-1细胞的吉姆萨染料染色。
正如图8和9中所示，用NUC013或地西他滨处理THP-1或Kasumi-1细胞导致启示细胞分化的形态改变，其中对于NUC013处理的THP-1观察到的作用大于对Kasumi-1细胞处理的作用，与在THP-1细胞中的较大DNMT1抑制作用可相比拟。
实施例1中描述了2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC013)的制备。实施例4中描述了NUC013的体外细胞毒性(非小细胞肺癌、结肠直肠癌、白血病和乳腺癌)。实施例5中描述了体外NUC013的DNA甲基转移酶抑制作用。
NUC014.NUC014是NUC013的5,6-二氢衍生物。图12示例2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC014)的化学结构。已经发现它在水性环境中是稳定的且不会在胞嘧啶的6-位上发生水解裂解。将NUC014的有代表性的体外细胞毒性概括在表2中。
表2.NUC014的体外细胞毒性。
NUC014显示对白血病细胞系L1210的中度细胞毒性。基于5,6-二氢-5-氮杂-2'-脱氧胞苷(DHADC)与地西他滨相对比显示较低细胞毒性的可得到的数据，NUC014的细胞毒性也低于NUC013并不令人惊奇。
2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC014)的制备如实施例2中所述。
NUC019和NUC020.NUC019是折布拉林的衍生物。图13示例2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(NUC019)的化学结构。将折布拉林和折布拉林衍生物NUC019及其α-正位异构体NUC020的有代表性的体外细胞毒性概括在表3中。
表3.折布拉林和折布拉林衍生物的体外细胞毒性
实施例3中描述了2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(NUC019)的制备。实施例4中描述了NUC019的体外细胞毒性(非小细胞肺癌、结肠直肠癌、白血病和乳腺癌)。
提供下列实施例的目的在于示例本发明，而非限定本发明。
实施例1
2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC013)的制备
方案I中所示的两种可选路径用于制备2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物IV)(NUC013)。
A.通过1-溴-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-3,5-二苯甲酸酯(化 合物I)制备3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物III)
(1)通过国际专利申请WO2006/070985中所述类似的方法将本领域已知的原料2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-3,5-二苯甲酸酯(Chou等人,Synthesis1992,v.p.565-570)转化成1-溴类似物。将原料核糖(3.9g,10.3mmol)溶于31ml甲苯，加入无水三乙胺(1.43ml,10.3mmol)。将该溶液冷却至0℃，在15min过程中加入在8ml甲苯中的二苯基磷酰氯(2.64ml,12.3mmol)。将该反应混合物温热至室温，温育3.5小时。通过添加1MHCl(10.2ml)终止反应，分离甲苯层，用10ml乙醚反萃取水层。合并有机层，随后用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl(各20ml)萃取，用MgSO4干燥。除去溶剂，通过硅胶快速色谱法、用己烷-乙酸乙酯梯度分离产物。收率4.6g,73％。
(2)向步骤(1)中所述制备的中间体二苯基磷酸酯类似物(4.6g,7.5mmol)中加入HBr的乙酸溶液(30％,16.2ml,81.3mmol)，将该反应混合物在室温温育6.5h。用80ml二氯甲烷稀释该反应混合物，用冰水、饱和NaHCO3和饱和NaCl(各100ml)萃取2次。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发，得到1-溴-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-3,5-二苯甲酸酯(化合物I,3.1g,93％)，其为9:1的α和β异构体的混合物。
(3)将5-氮胞嘧啶(98％,Aldrich,5.0g,44.8mmol)和硫酸铵(25mg)混悬于六甲基二硅氮烷(25ml)，加入氯三甲基硅烷(0.2ml)。将该反应混合物回流加热17h。冷却澄清溶液，蒸发，与无水二甲苯一起共蒸发2次，真空干燥，得到白色固体甲硅烷基化5-氮胞嘧啶(～7g)，将其整体应用于接下来的糖基化步骤。
(4)对于糖基化步骤，将如步骤(2)中所述制备的1-溴-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-3,5-二苯甲酸酯(化合物I)(0.78g,1.77mmol)溶于4ml茴香醚，转入如步骤(3)中制备的甲硅烷基化5-氮胞嘧啶固体。将该混悬液加热至150℃，加入2ml茴香醚以使全部固体完全溶解。4小时后，冷却该反应混合物，加入SnCl4(0.2ml,2mmol)。将该反应混合物再加热至150℃6小时，冷却至室温，通过添加二氯甲烷(30ml)、甲醇(10ml)和硅胶(20g)猝灭，干燥，得到3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物III)。使得到的粉末上填充的硅胶柱顶，通过使用氯仿-甲醇梯度的快速色谱法分离产物。首先洗脱β-异构体，然后洗脱α-异构体(仅实现部分分离，得到β-异构体12％，α-异构体5％)。完全异构体分离通过使用GeminiC185u(21.2x250mm柱)的RPHPLC、应用50mM乙酸三乙基铵(pH7.5)-乙腈梯度进行。
1HNMR，CDCl3中，化合物IIIβ-异构体：8.12ppm(s,1H,H6),7.8-8.1(m,4H,苯甲酰基),7.4-7.6(m,2H,苯甲酰基),7.2-7.4(m,4H,苯甲酰基),6.38(br.t,J＝8.0Hz,1H,H1'),5.65(m,1H,H3'),4.70(m,2H,H5'),4.58(m,1H,H4').ESIMS:473.3[M+H]+,471.1[M-H]-.
B.2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物IV)的制备.将如步骤A中制备的3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物III)(15mg,3:1的α和β异构体混合物)溶于2ml无水MeOH，加入1MNaOMe的MeOH溶液(0.1ml)。在室温1h后，蒸发该反应混合物，通过RPHPLC、使用GeminiC185u(21.2x250mm柱)、应用50mM乙酸三乙基铵(pH7.5)-乙腈梯度分离脱保护的异构体。分离后即刻收集相当于β异构体的级分，在低于10℃蒸发，得到0.4mg(19％)2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物IV)。
1HNMR，DMSO-d6中，化合物IVβ-异构体：8.48ppm(s,1H,H6),7.79(br,2H,NH2),6.35(br,1H,3'-OH),6.07t,J＝8.0Hz,1H,H1'),5.30(br,1H,5'-OH),4.90(br,1H,5'-OH),4.23(br.m,1H,H3'),3.85(m,1H,H4'),3.78(m,1H,H5'),3.63(m,1H,H5'),UV240nm(sh)，用50mM乙酸三乙基铵(pH7.5)。
C.通过1-甲基磺酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-3,5-二苯 甲酸酯(化合物II)制备3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化 合物III)
在130℃将如步骤A(3)中所述制备的甲硅烷基化5-氮胞嘧啶(2.3g,9mmol)溶于2ml茴香醚。将如本领域中所述制备的1-甲基磺酰基-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-3,5-二苯甲酸酯(化合物II)(0.4g,0.87mmol)(Chou等人,Synthesisv.p.565-570,1992)溶于1ml茴香醚，加入到甲硅烷基化5-氮胞嘧啶的热溶液中。将该反应混合物在150℃温育7小时，冷却至室温，通过添加15ml二氯甲烷、15g硅胶和5ml甲醇猝灭，真空干燥该混悬液。使得到的粉末上填充的硅胶柱顶，通过使用氯仿-甲醇梯度的快速色谱法分离产物。收集适合的级分，蒸发，得到3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物III)，为2:1的α-和β-异构体的混合物(100mg,25％收率)。
D.2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物IV)的制备.将如步骤C中制备的3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物III)(80mg,2:1的α和β异构体的混合物)溶于2ml无水MeOH，加入1MNaOMe的MeOH溶液(0.1ml)。在室温1h后，蒸发该反应混合物，通过RPHPLC、使用GeminiC185u(21.2x250mm柱)、应用50mM乙酸三乙基铵(pH7.5)-乙腈梯度分离脱保护的异构体。分离后即刻收集相当于β异构体的级分，在低于10℃蒸发，得到2.1mg(13％)2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物IV)。
化合物IV的RPHPLC保留时间和光谱特征(即1HNMR和UV)与步骤B中相同。ESIMS:265.2[M+H]+.
Ms＝甲基磺酰基；TMS＝三甲基甲硅烷基；Bz＝苯甲酰基；Ph＝苯基；Me＝甲基
方案1.3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物III)和2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物IV)(NUC013)的合成.
实施例2
2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC014)的制备
2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物VI)(NUC014)的制备如方案2中所示。
A.3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物V)的制 备.将如实施例1中制备的3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物III)的纯β-异构体(144mg,0.30mmol)溶于3ml二氯甲烷，加入三乙胺(0.12ml)和氯三甲基硅烷(0.1ml)。0.5小时后，用5ml乙酸稀释该反应混合物，加入作为粉末的硼氢化钠(100mg,2.6mmol)。在室温1h后，蒸发该反应混合物，通过RPHPLC、使用GeminiC185u(21.2x250mm柱)、应用50mM乙酸三乙基铵(pH7.5)-乙腈梯度分离。收集相当于产物的级分，蒸发，得到83mg(57％)3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物V)。
1HNMR，DMSO-d6中，化合物Vβ-异构体：7.93-8.07(m,4H,苯甲酰基),7.64-7.77(m,2H,苯甲酰基),7.47-7.62(m,4H,苯甲酰基),6.08(t,J＝7.2Hz,1H,H1'),5.63(m,1H,H3'),4.55-4.70(m,3H,H4'和H5'),4.48(s,2H,CH2).ESIMS:475.4[M+H]+.
B.2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物VI)的制备.将如步骤A中制备的3',5'-二苯甲酰基-2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物V)(80mg,0.168mmol)溶于6ml无水MeOH，加入1MNaOMe的MeOH溶液(0.3ml)。在室温1h后，通过添加乙酸(0.02ml)使该反应混合物猝灭，蒸发，通过RPHPLC、使用GeminiC185u(21.2x250mm柱)、应用50mM乙酸三乙基铵(pH7.5)-乙腈梯度分离脱保护的产物。收集适合的级分，蒸发，得到49mg(95％收率)的2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物VI)。
1HNMR，DMSO-d6中，化合物VI：5.87(dd,J1＝9.6Hz,J2＝10.8Hz,1H,H1'),4.51和4.29(AB,2H,CH2),3.98(ddd,J1＝8.4Hz,J2＝12.8Hz,J3＝12.8Hz,1H,H3'),3.67(m,1H,H5'),3.58(m,1H,H4'),3.52(m,1H,H5').ESIMS:267.0[M+H]+.
方案2.2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物VI)(NUC014)的合成。
实施例3
2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(NUC019)的制备
2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(化合物VIII)(NUC019)的制备如方案3中所示。
(1)如实施例1中所示制备原料1-溴-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-3,5-二苯甲酸酯(化合物I)。
(2)将2-羟基嘧啶盐酸盐(0.57g,4.3mmol)混悬于六甲基二硅氮烷(10ml)。将该反应混合物回流加热1.5h。在氩气气氛中滗析澄清溶液，蒸发，与无水二甲苯一起共蒸发2次，真空干燥。
(3)对于糖基化步骤，将如步骤(1)中制备的1-溴-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基-3,5-二苯甲酸酯(化合物I)(1.20g,2.7mmol)溶于20ml二氯乙烷，转入包含甲硅烷基化2-羟基嘧啶的烧瓶。将该反应混合物在氩气气氛中回流16hr，然后用10mL茴香醚替代二氯乙烷，使温度升至150℃。将该反应混合物在150℃搅拌18hr，冷却至室温，通过使用甲醇/氯仿(3:97)的硅胶快速色谱法分离1-β-(2'-脱氧-2',2'-二氟-D-呋喃核糖基)-嘧啶-2-酮(化合物VII)，为β-和α-异构体的混合物(1:6)。收率：0.09g或7％。
(4)将如步骤(1)-(3)中制备的1-β-(2'-脱氧-2',2'-二氟-D-呋喃核糖基)-嘧啶-2-酮(化合物VII)(85mg,6:1的α和β异构体的混合物)溶于2ml无水MeOH，加入1MNaOMe的MeOH溶液(0.1ml)。在4℃1h后，蒸发该反应混合物，通过RPHPLC、使用GeminiC185u(21.2x250mm柱)、应用50mM乙酸三乙基铵(pH7.5)-乙腈梯度分离脱保护的异构体。分离后即刻收集相当于β异构体的级分，蒸发，得到3.4mg(7.4％)的2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(化合物VIII)。
1HNMR，DMSO-d6中，化合物VIIIβ-异构体：8.66ppm(dd,J1＝4Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.57(dd,J1＝6.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J1＝6.8Hz,J2＝4Hz,1H),6.07(t,J＝7.2Hz,1H),4.42-4.29(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.88-3.82(m,1H).ESIMS:249[M+H]+.
方案3.2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(化合物VIII)(NUC019)的合成。
实施例4
嘧啶类似物的体外细胞毒性
在本实施例中，使用本领域公知的测定法测定，如通过GI50(50％的生长抑制)测定的如下嘧啶类似物的体外细胞毒性：吉西他滨、5-氮脱氧胞嘧啶、5-氮杂胞嘧啶核苷、2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC013)、5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶和2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林(NUC019)。
测定如下细胞系中的体外细胞毒性：NCI-H460(ATCC#HTB-177)(非小细胞肺癌)、HCT-116(ATCC#CCL-247)(结肠直肠癌)、HL-60(ATCC#CCL-240)(白血病)和MDA-MB-231(ATCC#HTB-26)(乳腺癌)。
计算的GI50值如表4中所示。
表4.选择的细胞系的生长抑制(GI50)值(μM)
实施例5
体外DNA甲基转移酶抑制
测定癌细胞系HCT-116(ATCC#CCL-247)(结肠直肠癌)中的DNA甲基转移酶(DNMT)活性，并且计算用5-氮杂胞嘧啶核苷(5-氮杂-C)或2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(化合物IV)(NUC013)处理细胞产生的DNMT抑制百分比。使用EpiQuickDNA甲基转移酶活性/抑制测定试剂盒(Epigentek,Brooklyn,NY)进行测定。将HT-116细胞与1μM和10μM浓度的每种药物一起温育24小时期限。DNMT的抑制百分比如表5中所示。
表5.DNMT的抑制百分比
表8中的结果表明2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶(NUC013)是DNA甲基转移酶抑制剂。
尽管已经示例和描述了本发明的优选实施方案，但是可以理解，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下对其进行各种改变。

Claims (24)

1.2',2'-二氟-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐。
2.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
3.用于抑制受试者的DNA甲基转移酶的方法，包括对该受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
4.用于治疗可通过抑制DNA甲基转移酶治疗的癌症的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
5.治疗实体瘤癌的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌和结肠直肠癌。
7.治疗血液恶性肿瘤的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病。
9.权利要求8的方法，其中所述白血病对地西他滨(5-氮脱氧胞嘧啶)产生抗性。
10.权利要求3-9任一项的方法，其中所述受试者是人。
11.2',2'-二氟-5,6-二氢-5-氮脱氧胞嘧啶、其正位异构体及其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，包含权利要求11的化合物和药学上可接受的载体。
13.治疗实体瘤癌的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求11的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌、非小细胞肺癌和结肠癌。
15.治疗血液恶性肿瘤的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求11的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病。
17.权利要求13-16任一项的方法，其中所述受试者是人。
18.2'-脱氧-2',2'-二氟折布拉林、其正位异构体及其药学上可接受的盐。
19.药物组合物，包含权利要求18的化合物和药学上可接受的载体。
20.治疗实体瘤癌的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求18的化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌和结肠直肠癌。
22.治疗血液恶性肿瘤的方法，包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求18的化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病。
24.权利要求20-23任一项的方法，其中所述受试者是人。
CN201380075852.0A 2013-03-15 2013-03-15 氟化嘧啶类似物及其使用方法 Active CN105229020B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2013/032593 WO2014143051A1 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Fluorinated pyrimidine analogs and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105229020A true CN105229020A (zh) 2016-01-06
CN105229020B CN105229020B (zh) 2018-09-25

Family

ID=51537388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380075852.0A Active CN105229020B (zh) 2013-03-15 2013-03-15 氟化嘧啶类似物及其使用方法

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP2970359B1 (zh)
JP (1) JP6431520B2 (zh)
KR (1) KR20150141968A (zh)
CN (1) CN105229020B (zh)
AU (1) AU2013381886B2 (zh)
CA (1) CA2906284A1 (zh)
ES (1) ES2877103T3 (zh)
HK (1) HK1220694A1 (zh)
WO (1) WO2014143051A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109152791A (zh) * 2016-02-26 2019-01-04 表观遗传学药业有限责任公司 2＇,2＇-二氟-5-氮杂-2＇-脱氧胞苷或其前药治疗tp53 野生型肿瘤的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3960182A1 (en) 2015-12-03 2022-03-02 Epidestiny, Inc. Compositions containing decitabine, 5-azacytidine and tetrahydrouridine and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006063111A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations cytidine analogs and derivatives
WO2008028193A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
CN102088969A (zh) * 2008-06-09 2011-06-08 西克拉塞尔有限公司 沙帕他滨或cndac与dna甲基转移酶抑制剂如地西他滨和普鲁卡因的组合
WO2012106299A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA41261C2 (uk) * 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
US6933287B1 (en) * 1999-03-01 2005-08-23 Sheldon B. Greer Dramatic simplification of a method to treat neoplastic disease by radiation
US20060128653A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
US7250416B2 (en) * 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
WO2009058394A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Celgene Corporation Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes
US20110042247A1 (en) * 2009-06-25 2011-02-24 Chandrasekhar Kocherlakota Formulations of azacitidine and its derivatives
WO2011158414A1 (ja) * 2010-06-15 2011-12-22 パナソニック株式会社 発泡樹脂成形方法と発泡樹脂成形金型

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006063111A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations cytidine analogs and derivatives
WO2008028193A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
CN102088969A (zh) * 2008-06-09 2011-06-08 西克拉塞尔有限公司 沙帕他滨或cndac与dna甲基转移酶抑制剂如地西他滨和普鲁卡因的组合
WO2012106299A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMANDA J. GODDARD 等: "SYNTHESIS OF A PHOSPHORAMIDITE OF 2"-DEOXY-5,6-DIHYDRO-5-AZACYTIDINE. ITS POTENTIAL APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF DNA CONTAINING IIIHYDRO-5-AZA- AND 5-AZACYTOSINE RASES.", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
CHRISTINE B. YOO ET AL.: "Epigenetic therapy of cancer:past, present and future", 《NATURE REVIEWS》 *
STEVEN G. GRAY EA AL.: "Gemcitabine reactivates epigenetically silenced genes and functions as a DNA methyltransferase inhibitor", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109152791A (zh) * 2016-02-26 2019-01-04 表观遗传学药业有限责任公司 2＇,2＇-二氟-5-氮杂-2＇-脱氧胞苷或其前药治疗tp53 野生型肿瘤的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2970359A1 (en) 2016-01-20
AU2013381886A1 (en) 2015-10-29
JP2016512237A (ja) 2016-04-25
HK1220694A1 (zh) 2017-05-12
AU2013381886B2 (en) 2018-08-16
ES2877103T3 (es) 2021-11-16
EP2970359A4 (en) 2016-10-12
EP2970359B1 (en) 2021-04-07
CA2906284A1 (en) 2014-09-18
CN105229020B (zh) 2018-09-25
KR20150141968A (ko) 2015-12-21
WO2014143051A1 (en) 2014-09-18
JP6431520B2 (ja) 2018-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6978524B2 (ja) 抗がん性化合物としての新規な２’および／または５’アミノ酸エステルホスホロアミダート３’−デオキシアデノシン誘導体
KR102398714B1 (ko) 암 치료를 위한 우리딘의 디옥솔란 유사체
KR101115210B1 (ko) 신규 시타라빈 모노포스페이트 전구약물
WO2015089511A2 (en) Modified nucleic acid molecules and uses thereof
WO2015196118A1 (en) Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
EA028974B1 (ru) Ингибиторы полимеразы hcv
CA2700267A1 (en) Azacytidine analogues and uses thereof
JPH09504541A (ja) ５‐フルオロウラシル誘導体
KR20210139237A (ko) 변형된 마이크로rna 및 암 치료에 있어서의 이의 용도
CN105229020A (zh) 氟化嘧啶类似物及其使用方法
KR101869940B1 (ko) 암 치료를 위한 제불라린 또는 1'-시아노-시타라빈 및 단쇄 지방산을 포함하는 상호 전구약물
WO2018199048A1 (ja) ヌクレオシド系抗がん剤または抗ウィルス剤の５'位モノ燐酸ジベンジルエステル誘導体
CN108486117A (zh) 一种rna抑制剂及其在抑制f1f0-atp合成酶活性中的应用
Voorde et al. Inhibition of pyrimidine and purine nucleoside phosphorylases by a 3, 5-dichlorobenzoyl-substituted 2-deoxy-d-ribose-1-phosphate derivative
US11518779B2 (en) Inhibitors of DNMT1 as anticancer therapeutic agents
US9493500B2 (en) Fluorinated pyrimidine analogs and methods of use thereof
US20190054103A1 (en) Method of treatment of tp53 wild-type tumors with 2',2'-difluoro-5-aza-2'-deoxycytidine or prodrugs thereof
WO2018230479A1 (ja) ヌクレオシド系抗がん剤又は抗ウィルス剤の５'位シリルエーテル誘導体
JP2015164913A (ja) １位が環状エーテル基で置換された５−アザシトシン誘導体及びその製造法
US20200061093A1 (en) Novel dnmt inhibitor as solid tumor therapeutic drug
JP2005232079A (ja) 抗がん剤
UA77718C2 (en) Method for identification of enzymes that are expressed in certain tumor tissue

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant