JPS61277619A - 肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は肝疾患治療剤に関する。

従来の技術 一般に肝臓疾患は肝臓の正常細胞数が減少して惹起され
るものと、肝臓の細胞＠能の低下によっては引き起され
るものとの２つに大別される。

従来より、い（つかの肝疾患治療剤が知られているが、
後者の肝毒物等により肝代謝障害が惹起され、肝ＮＪ胞
の機能低下に基づいておきる肝障害、例えば、急性又は
慢性の肝炎、肝硬変、劇症肝炎、薬物性肝炎、ウィルス
性肝炎、アルコール性肝炎、脂肪肝あるいは術後肝障害
等の肝疾患を治療する公知の肝疾患治療剤は、その治療
効果、副作用等の問題などで、なお満足されるには至っ
ていない実状にある。

殊に、何らかの原因で食餌等の栄養源を経口摂取できな
いか又は困難な患者で低蛋白血症状態あるいは低栄養状
態におちいっている上記肝疾患患者に対して、肝疾患自
身を治療すると共に、窒素平衡の維持及び栄養管理をも
併せて行ないうる肝疾患治療剤は従来知られていなかっ
た。

本発明者らは先に、蛋白質合成を司どる核酸の構成成分
に注目し、該成分につき鋭意研究を重ねた結果、特定の
核酸構成成分を含有する組成物を輸液剤等の形態で生体
内に投与するときには、蛋白合成を促進し、優れた栄養
管理及び窒素平衡の維持効果を奏することを児い出し、
この知見に基づ〈発明を完成した（特願昭５８−２３３
１４２号）。

引き続く研究の結果、本発明者らは、上記発明に係る核
酸成分組成物が、肝疾患治療効果を奏するという新しい
知見を得た。

λ更版監人見圭二点工杢コ１ん 本発明は、新規な肝疾患治療剤を提供することをその目
的とする。更に詳しくは、肝毒物等により肝代謝障害が
惹起され、肝細胞の機能低下に基づいておきる肝疾患の
治療剤を、殊に経口的な栄養源の摂取が不可能な２等肝
疾患患者に対し、栄養管理も併せて行ない得る肝疾患治
療剤を、提供するものである。

問題点を解決するための手段 本発明は、核酸構成成分の核Ｍ塩基、ヌクレオシド類及
びヌクレオチド類からなる群から選択される少なくとも
２種を有効成分として含有することを特徴とする肝疾患
治療剤に係る。

上記核酸構成成分の核酸塩基としては、例えばアデニン
、ヒポキサンチン、グアニン、シトシン、ウラシル、チ
ミン、オロチン酸等の塩基及びその無毒性塩を、ヌクレ
オシド類としては、アデノシン、イノシン、グアノシン
、シチジン、ウリジン、オロチジン等のりボヌクレオシ
ド及びデオキシアデノシン、デオキシシチジン、デオキ
シグアノシン、デオキシウリジン、チミジン等のデオキ
シリボヌクレオシド及びこれらヌクレオシド類の無毒性
塩を夫々例示できる。

更に上記ヌクレオシド類にリン酸が１〜３個結合したヌ
クレオチド類としては、例えばアデノシン−ｎ’　−−
リン酸（ＡＭＰ＞　、アデノシン−ｎ′−二リン酸（Ａ
ＤＰ＞、アデノシン−ｎ’　−三リン酸（ＡＴＰ）　、
イノシン−ｎＬ　−一リン酸（ＩＭＰ）、イノシン−ｎ
′−ニリン酸＜ＩＤＰ）、イノシン−〇′−三リン酸（
Ｉ丁Ｐ）、グアノシン−ｎ’　−一リン酸（ＧＭＰ）　
、グアノシン−ｎ′−二リン酸（ＧＤＰ）　、グアノシ
ン−ｎ′　−三リン酸（Ｇ丁Ｐ）、シチジン−ｎ’　−
−リン酸（ＣＭＰ）、シチジン−ｎ′−二リン酸（ＣＤ
Ｐ＞　、シチジン−ｎ′−三リン酸（ＣＴＰ）　、ウリ
ジン−ｎ’　−−リン酸（ＵＭＰ）　、ウリジン−ｎ′
−二リン酸（ＵＤＰ）　、ウリジン−ｎ′−三リンｉ　
（ＵＴＰ）等のりボヌクレオチド（但し、上記ｎ′は２
′、３′又は５′を示す）及びデオキシアデノシン−ｎ
’　−−リン酸（ｄＡＭＰ＞　、デオキシアデノシン−
ｎ′−二リン酸（ｄＡＤＰ）　、デオキシアデノシン−
ｎ′−三リンｌ　（ｄＡ丁Ｐ）、デオキシグアノシン−
ｎ＋　−一リン酸（ｄＧＭＰ）　、デオキシグアノシン
−ｎ′−二リン酸（ｄ’Ｇ　Ｄ　Ｐ　）、デオキシグア
ノシン−ｎ′−三リン酸 （ｄＧＴＰ）　、デオキシシチジン−ｎ／　−一リン酸
（ｄＣＭＰ）、デオキシシチジン−ｎ′−二リン酸（ｄ
ＣＤＰ）　、デオキシシチジン−ｎ′−三リン酸（ｄＧ
ＴＰ）、チミジン−ｎ’　−一リン酸（ＴＭＰ）　、チ
ミジン−ｎ′−二リン酸（丁ＤＰ）、チミジン−ｎ′−
三リン酸（丁丁Ｐ）等のデオキシリボヌクレオチド（但
し、上記ｎ′は３′又は５′を示す）及びこれらヌクレ
オチド類の無毒性塩を挙げることができる。

尚、以下核酸構成成分の表示はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの規
定、あるいは当該分野における慣用記号に従うものとす
る。

本発明肝疾患治療剤の有効成分は、上記各群に属する核
酸構成成分のうち２種のみから構成されていてもよいが
、好ましくは３種以上、より゛好ましくは４〜６種を有
効成分として適宜選択しこれらを組合せて用いるのがよ
い ２種以上の核酸構成成分を用いる場合の組合せをその遊
離形で示すと例えば次のとおりである。

即ち、２種の場合は、シトシン／ＩＭＦ、イノシン／Ａ
ＭＰ、ＣＭＰ／ＵＭＰ、ＡＭＰ／ＣＭＰ。

グアノシン／ＧＭＰ、ウリジン／ＩＭＦ、チミジン／ｄ
ＡＭＰ、ＣＤＰ／ＴＴＰ、ＩＭＰ／ＧＭＰ。

ＣＭＰ／ＩＭＰ等を挙げることができ、３種の場合は、
ウラシル／ＣＭＰ／丁ＭＰ、アデノシン／イノシン／Ｉ
ＭＦ、ＡＭＰ／ＣＭＰ／ＧＭＰ。

ＵＭＰ／丁ＭＰ／ＩＭＰ、シトシン／ウリジン／ＧＭＰ
、アデニン／ＵＭＰ／ＧＭＰ、グアノシン／ウリジン／
ＴＭＰ、ウラシル／ＩＭＦ／ＣＭＰ。

デオキシシチジン／ＧＭＰ／ＩＭＦ、チミジン／ウラシ
ル／ＩＭＰ、ＧＭＰ／ｌＪＭＰ／ｄＣＭＰ等、４種の場
合は、シトシン／チミジン／ＵＭＰ／ＩＭＰ１デオキシ
イノシン／チミジン／ＵＭＰ／ＪＭＰ、ＡＭＰ／ＣＭＰ
／ＧＭＰ／ｌＪＭＰ。

ＣＴＰ／ＧＭＰ／１ＪＴＰ／ＩＭＰ、アデニン／シトシ
ン／ＡＭＰ／ウリジン、アデニン／チミン／ＩＭＰ／Ｕ
ＭＰ、チミジン／ＧＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰ、チミジン／
ＣＭＰ／ＬＩＰＭ／ＩＭＰ、シトシン／ＣＭＰ／ＵＭＰ
／ＩＭＰ、ウリジン／ＧＭＰ／ＵＭＰ／Ｉ　ＤＰ、チミ
ン／イノシン／ＡＭＰ／ｄＧＭＰ等、５種の場合は、シ
トシン／チミジン／ＧＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰ、チミン／
イノシン／ＡＭＰ／ＣＭＰ／ＧＭＰ、ＡＭＰ／ＣＭＰ、
／ＧＭＰ／ＬＩＭＰ／ＴＭＰ、ＡＭＰ／ＣＴＰ／ｄＧＭ
Ｐ／ＵＴＰ／ＩＭＰ、シトシン／ウリジン／ＡＭＰ／Ｃ
ＭＰ／ＵＭＰ°、アデニン／シトシン／イノシン／ＬＩ
ＭＰ／ＴＤＰ、チミン／ＣＭＰ／ｄＡＴＰ／ｄＧＭＰ／
ＬＩＴＰ、チミジン／ＡＭＰ／ＣＭＰ／ＧＭＰ／ＬＪＭ
Ｐ、チミジン／ＣＭＰ／ＧＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰ、シト
シン／チミジン／ＧＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰ、イノシン／
シチジン／ウリジン／チミジン／ＧＭＰ等、６種の場合
は、シトシン／イノシン／ＡＭＰ／ＵＭＰ／ＧＭＰ／Ｉ
ＭＰ、アデニン／イノシン／チミジン／ＣＭＰ／ＵＭＰ
／ＩＭＰ、ｄＡＭＰ／ＡＴＰ／。

ＧＭＰ／ＵＤＰ／ＩＭＰ／ｄＣＭＰ、グアノシン／イノ
シン／ウリジン／ＵＭＰ／ＩＭＰ／ｄＧＭＰＳＡＭＰ／
ＣＭＰ／ｄＧＭＰ／ＬＪＴＰ／丁ＭＰ／ＩＭＰ、チミジ
ン／ＣＭＰ／ＧＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰｚ／丁ＭＰ、シト
シン／チミジン／ＬＪＭＰ／ＣＭＰ／ｄＡＭＰ／ｄＧＭ
Ｐ、ＡＴＰ／ｄＣＭＰ／ＧＭＰ／ＵＤＰ／丁ＴＰ／ＩＭ
Ｐ等を挙げることができる。なお、本発明の治療剤有効
成分は、上記組合せに限定されるものではなく、前記例
示の各種核酸成分を７種以上組合せた場合をも包含する
ものである。また上記核酸構成成分の核酸塩基、ヌクレ
オシド類及びヌクレオチド類は、夫々対応す°るもの、
例えば核酸塩基であるグアニンは、その配糖体であるヌ
クレオシド即ちグアノシンや、該ヌクレオシドにｇｉ酸
が更に結合したヌクレオチド即ちＧＭＰ、ＧＤＰ又はＧ
丁Ｐに相互に代替使用することができ、他の各成分も夫
々同様である。

本発明治療剤有効成分とする上記核酸構成成分の配合割
合は、利用する核酸構成成分の種類、患者の病態、所望
の治療効果等に応じて広い範囲から適宜選択して決定す
ることができ、特に制限はない。好ましい有効成分の組
み合せ例につき、上記配合割合をモル比で示せば、例え
ばＣＰＭ：ＵＭＰ：ＩＭＰ：チミジン＝４：３：８：１
又は７．５：４：１２．５：１、イノシン：シチジン：
ＧＭＰ：ウリジン：チミジン＝４：４：４：３：１、Ａ
ＭＰ：ＧＭＰ：　ＣＭＰ：　ＵＭＰ　：チミジン＝４：
４：４：３：１又はＩＭＰ：ＧＭＰ：ＣＭＰ：　ＵＭＰ
：チミジン＝４：４：４：３：１あるいは２：２：２：
１　：１をあげることができる。上記組成においても各
成分は、その一部又は全部を対応する核酸塩基、ヌクレ
オシド又はヌクレオチドに代替することができる。

本発明治療剤は、一般的に経静脈的投与するための注射
剤の形態で使用することが好ましいが、経口及び経管等
で経腸投与するために散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤等の形態としても使用することができ、投与単位形態
は目的等に応じて適宜に選択できる。

本発明治療剤の好ましい投与形態としての注射剤は、肝
毒物等により肝代謝障害が惹起され、肝細胞の機能低下
に基づいて起きる肝疾患、例えば、急性又は慢性肝炎、
肝硬変、劇症肝炎、薬物性肝炎、ウィルス性肝炎、アル
コール性肝炎、脂肪肝おるいは術後肝障害等の肝疾患患
者に有効である。

殊に之等患者であって食餌等の栄養源を経口摂取できな
いか又は比較的困難な患者に投与され、これにより、所
望の治療効果を奏すると共に蛋白質代謝回転を速め窒素
平衡の維持及び栄養管理をも行なうことができる。

本発明治療剤は、単独投与でも充分効果が認められるが
、栄養管理もあわせて考えた場合には通常のアミノ酸製
剤と併用することにより、更に良好な効果を奏し得る。

又、上記の如く併用投与したアミノ酸の利用率を倍加し
、２等アミノ酸の生体内での蛋白への合成を助け、エネ
ルギー源としての浦費を抑制するために例えば、グルコ
ース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マ
ルトース等の糖質を添加配合することもでき、之等糖質
以外にも通常この種の製剤に添加配合できることが知ら
れている各種成分例えば、脂質、ビタミン類、電解質、
微量元素等を任意に添加配合することにより、より一層
の効果が認められる。

上記脂質としては例えば、大豆油、綿実油、ゴマ油、卵
黄レシチン、大豆レシチン等を、ビタミン類としてはビ
タミンＡ１ビタミンＢ、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、
ニコチン酸、パントテン酸、ビタミンＣ、ビタミンＤ１
ビタミンＥ１ビオチン、葉酸等を、電解質としては塩化
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグ
ネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸
二カリウム、リン酸−ナトリウム等を、及び微量元素と
しては鉄、亜鉛、マンガン、銅、ヨウ素、コバルト等を
夫々挙げることができる。

本発明治療剤を注射剤として使用する場合のその調製方
法は、通常のアミノ酸製剤、電解質製剤等の輸液剤と実
質的に異ならず、例えば代表的には注射用蒸留水等に上
記各種の核酸構成成分又はその無毒性塩を混合溶解し、
必要に応じて安定化剤例えば、亜硫酸すトリウム、亜硫
酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナ
トリウム等、ＤＨ調節剤例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リ
ンゴ酸、クエン酸又は水酸化ナトリウム等及びその他の
添加剤を加え、得られる水溶液を加熱滅菌又は無菌１濾
過等により無菌化する方法により調製される。

又、開時に溶解して使用される粉末製剤とすることもで
き、その場合は常法に従い、各種添加剤を加え、又は加
えることなく、例えば凍結乾燥等の適当な手段により容
易に調製することができる。

斯くして調製される本発明治療剤のｐＨは通常の輸液剤
等の注射剤と同様とすることができ、好ましくは３．０
〜９．０１特に好ましくは５．０〜８．０とするのがよ
い。また核酸成分濃度としては０．５〜１０Ｗ／Ｖ％、
好ましくは２〜８Ｗ／■％とするのがよい。

注射剤形態の本発明治療剤は、無菌水溶液の形態に調製
され、末梢静脈内又は中心静脈内等の経静脈的投与又は
経腸投与により投与される。

注射剤形態の本発明治療剤の投与量は一般には１日成人
１人当り約２０〜５００ｍＱ、好ましくは約３０〜２０
０ｍＧを目安としてこれを投与すべき患者の病理状態、
栄養状態、年齢、体重あるいは併用薬剤等に応じて適宜
に増減させることができる。一方、本発明治療剤を経腸
投与する場合、上記注射剤をそのまま利用しても良いが
、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤及び顆粒剤等の形態に調製
して使用することもできる。その場合、有効成分は通常
の添加剤と共に目的とする製剤の形態に加工され用いら
れる。添加剤としては、使用形態に応じて薬剤を調製す
るのに通常使用される希釈剤、充填剤、増量剤、結合剤
、懸濁剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤あるいは賦形剤
等を例示できる。

また上記製剤には通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
、保存剤等、更に必要に応じて着色剤、香料、風味剤、
甘味剤等をも含有せしめてもよい。

これらは本発明治療剤の投与単位形態に応じて適゛　　
宜選択でき、注射剤の場合と同様に優れた効果を奏し得
る。又、液剤、懸濁剤及び乳剤の調製に際し、等仮性の
溶液を調製する場合には充分な最の度広、ブドウ糖ある
いはグリセリンを上記製剤の形態中に含有せしめてもよ
い。

更に、上記製剤は注射剤と同様に単独でも投与できるが
、栄養管理もあわせて考えた場合、ブドウ糖、アミノ酸
等の通常の補液あるいは市販の経腸栄養剤等と混合して
調製し、経腸投与すれば一層好適である。

本発明治療剤の投与単位形態はその目的等に応じて適宜
に選択できる。又、経腸投与用の製剤の投与量は前記注
射剤で投与する有効成分含量と略々同量を目安として、
これを投与すべき患者の病理状態、栄養状態、年令、体
重あるいは併用薬剤等に応じて適宜増減させて投与すれ
ば良い。

尚、本発明治療剤は患者の病理内容により、従来公知の
肝疾患治療剤と併用することもでき、それによって上記
治療剤単独で投与した場合にみられた治癒までの治療期
間を著しく短縮できると共に薬剤の投与量を軽減するこ
ともでき、一層好適である。

実　　　施　　　例 以下、本発明治療剤の代表例につきそれらの製造例を挙
げる。なお、以下の製造例におけるモル比は概算値を示
す。

製造例１ 上記組成となる量の各核酸成分純結晶を注射用蒸留水に
添加し、撹拌溶解した後、ｐＨ調節剤として塩酸を用い
ｐＨを約７．４にした。次いで得られた核酸成分水溶液
を無菌２濾過し、注射用容器に充填し、窒素置換後容器
を閉塞し、これをオートクレーブ中１０５°Ｃ下に４０
分間滅菌処理して注射剤（総遊離核酸成分濃度８Ｗ／Ｖ
％）としての本発明治療剤を得る。

製造例２ 上記組成となる量の各核酸成分純結晶を注射用蒸留水に
添加し、撹拌溶解した後、Ｉ）Ｈ調節剤として酢酸を用
いｐＨを約７．３にした。次いで得られた核酸成分水溶
液を無菌才濾過し、注射用容器に充填し、窒素置換後容
器を閉塞し、これをオートクレーブ中１１０℃下に４０
分間滅菌処理して注射剤（総遊離核酸成分濃度８Ｗ／Ｖ
％）としての本発明治療剤を得る。

製造例３ 上記組成となる量の各核酸成分純結晶を注射用蒸留水に
添加し、撹拌溶解した後、ｐＨ調節剤・とじて塩酸を用
いｐＨを約６゜４にした。次いで得られた核酸成分水溶
液を無菌濾過し、注射用容器に充填し、窒素置換後容器
を閉塞し、これをオートクレーブ中１０５°Ｃ下に４０
分間滅菌処理して注射剤（総遊離核酸成分濃度４Ｗ／Ｖ
％）としての本発明治療剤を得る。

製造例４ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度２Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例５ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度４Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例６ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度５Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例７ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度２Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例８ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度４Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例９ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度８Ｗ／Ｖ％）としての本発明冶）剤を得る。

製造例１０ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総デ離核酸成
分濃度４Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

袈 製造例１つ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊−離核酸
成分濃度６Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療淀　　剤を得
る。

製造例１２ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度８Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例１３ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤く総遊離核酸成
分濃度６Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例１４ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度４Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例１５ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度８Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例１６ 製造１例］と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸
成分濃度’ＩＯＷ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る
。

製造例１７ 上記組成となる足の各核酸成分純結晶を注射用蒸留水に
添加し、撹拌溶解した後、ｐＨ調節剤として水酸化ナト
リウムを用いｌ）Ｈを約８．０にした。次いで得られた
核酸成分水溶液を無ｍン濾過し、注射剤容器に充填し、
窒素置換後容器を閉塞し、これをオートクレー１９１０
５°Ｃ下に４０分間滅菌処理して注射剤（総遊離核酸成
分濃度３．４ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例１８ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（総遊離核酸成
分濃度８Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例１９ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（境遇離核酸成
分濃度８Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例２０ 製造例１７と同様にして下記組成の注射剤（境遇ｍ核酸
成分濃度３Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例２１ 製造例１と同様にして下記組成の注射剤（境遇離核酸成
分濃度３Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例２２ 製造例］と同様にして下記組成の注射剤（境遇離核酸成
分濃度５Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例２３ 製造例１７と同様にして下記組成の注射剤（、境遇離核
酸成分濃度７Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例２４ 製造例１７と同様にして下記組成の注射剤（境遇離核酸
成分濃度８．２Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る
。

製造例２５ 製造例１７と同様にして下記組成の注射剤（境遇離核酸
成分濃度４Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例２６ 製造例１７と同様にして下記組成の注射剤（境遇離核酸
成分濃度７Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

製造例２７ 製造例１７と同様にして下記組成の注射剤（境遇離核酸
成分濃度８Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る。

以下、本発明治療剤を経腸投与用のとしでに調製した代
表例につき、それらの製造例を挙げる。

製造例２８ 製造例１７と同様にして下記組成の注射剤（境遇離核酸
成分濃度２．１Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る
。

製造例２９ 製造例１７と同様にして下記組成の注射剤（境遇離核酸
成分濃度３．２Ｗ／Ｖ％）としての本発明治療剤を得る
。

以下、本発明治療剤を経腸投与用の形態に調製した代表
例につき、それらの製造例を挙げる。

製造例３０ ５’　−ＡＭＰ−２Ｎａ　　　２．９３Ｃ１５’−ＣＭ
Ｐ−２Ｎａ　　　２．７３ｇ上記組成となる量の各核酸
成分純結晶を６０メツシユの篩で篩過した後、均等に混
和し、ガラス容器に充填して本発明治療剤の（散剤）を
得る。

この治療剤における核酸成分５’　−ＡＭＰ−２Ｎａ及
び５’　−ＣＭＰ−２Ｎａの比率は、モル比で約１：１
である。

なお、上記散剤は開時に適量の精製水に＠解することに
より適宜所望の濃度の経腸投与用のとしてに調製するこ
とができる。

製造例店台 ５’　−ＣＭＰ−２Ｎａ　　　　　２．２７Ｗ／Ｖ％５
’　−ＵＭＰ−２Ｎａ　　　　　２．２７Ｗ／Ｖ％精製
白糖　　　２０．　ＯＯＷ／Ｖ％ パラオキシ安息香酸エチル　０．００９Ｗ／Ｖ％パラオ
キシ安息香酸ブチル　０．００６Ｗ／Ｖ％精製水を加温
し、これに甘味剤としての精製白糖を添加して撹拌溶解
する。冷接、上記組成となる量の各核酸成分、更に少量
のエタノールに溶解した保存剤としてのパラオキシ安息
香酸エチル及びパラオキシ安息香酸ブチルを添加して撹
拌溶解する。精製水で液量を合わせた後ｊ濾過し、ガラ
ス容器に充填し、窒素置換後容器を閉塞し、これを加熱
滅菌処理して本発明の治療剤（液剤）を得る。

この治療剤における核酸成分５’　−ＣＭＰ−２Ｎａ及
び５’　−ＬＩＭＰ−２Ｎａの比率はモル比で約１：１
である。又、含量は境遇離核酸成分として４Ｗ／Ｖ％で
ある。

製造例３２ ５’　−ＡＭＰ−２Ｎａ　　　２．３４Ｑ５’−ＣＭＰ
−２Ｎａ　　　２．２０ｑ５’　−ＧＭＰ−２Ｎａ　　
　２．４４ＣＩ５’　−ｔＪＭＰ−２Ｎａ　　　１．６
５ＣＩチ　　ミ　　ジ　　ン　　　　　　　　０．３６
ｇデンプン　　９１．０１″Ｑ 上記組成となる量の各核酸成分純結晶を６０メツシユの
篩で篩過した後、賦形剤としてのデンプンを添加し、こ
れを均等に混合して本発明治療剤（散剤）を得る。

この治療剤における核酸成分５’　−ＡＭＰ−２Ｎａ１
５’−ＣＭＰ−２Ｎａ、５’　−ＧＭＰ−２Ｎａ、５’
　−ＵＭＰ−２Ｎａ及びチミジンの比率はモル比で約４
：４：４：３：１である。又、含量は境遇離核酸成分と
して８Ｗ／Ｗ％である。

製造例３３ ウ　　リ　　ジ　　ン　　　　　　　　０．　７３Ｃ］
５’　　−ＧＭＰ−２Ｎ８　　　２．４７ＣＩ５’　　
−ＵＭＰ　　　　　　　　　　０．　９７ＣＩ５’　　
−ＩＭＰ−２Ｎａ　　　　２．３７ＣＩデンプン　　９
１．４６０ メチルセルロース　　　　２．ＯＯＣＩ上記組成となる
量の各核酸成分純結晶を１００メツシユの篩で篩過した
後、賦形剤並びに崩壊剤であるデンプンを添加し、これ
を均等に混合し、結合剤としてのメチルセルロース水溶
液で練合し、２４メツシユの篩で篩過した後、乾燥し、
更に２０メツシユの篩で篩過して粒子径をととのえ、本
発明治療剤（顆粒剤）を得る。

この治療剤における核酸成分ウリジン、５′−〇ＭＰ−
２Ｎａ、５’　−ＵＭＰ及び５’　−ＩＭＰ−２Ｎａの
比率はモル比で約１：２：１：２である。又、含量は境
遇離核酸成分として６Ｗ／Ｗである。

以下、上記各製造例で調製した本発明治療剤（注射剤）
を例にとり、これを動物実験に供した結果につき詳述す
る。

試験例１ ガラクトサミン誘　肝障害に対する効果体重２５０ｇ前
後８週令のクイスター（ｗｉｓｔｅｒ）系雄性ラットを
一晩絶食させたのち、代謝ケージ内で高カロリー注射剤
を施行できるように右上大静脈起始部にカテーテル留置
術を行った。このラットに生理食塩水１５０鵬／ｋｇを
２４時間にわたり定速投与して維持したのち、Ｄ−ガラ
クトサミンＩＩ塩（Ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ　ｈｙ
ｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を２５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投
与して肝障害を誘起せしめた。この直後より２４時間に
わたり高カロリー注射剤を施行した。

実験群としては、アミノ酸（ＦＡＯ／ＷＨＯ処方の１２
％市販アミノ酸注射剤）、ブドウ糖、電解質及びビタミ
ンを加えた通常の高カロリー注射剤群を対照群（０群）
とし、これに製造例１７で得た本発明治療剤（以下これ
をｒ　ＯＧ　−Ｖ（Ｊとす、る）を添加した群（ＥＯ群
）、ウリジンを０Ｇ−Ｖｌの含量と同量添加した群（Ｅ
ＬＩ群）及びアデラビン（株式会社三和化学研究所製）
を添加した群（ＥＡ群）を設定した。

ＯＧ　−Ｖｌの投与量は、投与アミノ酸に対する核酸成
分の重量比が１０分の１となる量とした。また通常の高
カロリー注射剤群（０群）の投与アミノ酸Ｍハ８　Ｑ／
ｋＭｄａｙ　、総水分量は２００ｍ２／ｋＭｄａｌ／　
、総投与カロリー量は２００　Ｋａｌ／ｋｇ／ｄａｙと
した。その組成及びＥＯ群注射剤組成は次の通りである
。

０Ｇ−ＶＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２５．７１Ｍ　乳酸ナトリウム　　　　　　４．０　
　　　　　２．３１Ｍ　塩化ナトリウム　　　　　　１
．０　　　　　　１．０１Ｍ　塩化カリウム　　　　　
　　４．０　　　　　　４．００．５Ｍ　　ｍ酸水素ニ
アＪ’Ｊウム　　２．０　　　　　　２．００．５Ｍ　
硫酸マグネシウム　　　１．５　　　　　　　’１．５
※１カルチコール注躬液　　　　　３．８　　　　　　
３．８※２シーパラ注　　　　　　　　　０．１　　　
　　　０．１※３フレスミンＳ往躬液　　　　　１（滴
）　　　　　１（滴）アミノ酸　　　　　　　　　　　
　８．０　　　　　　８．０ヌクレオシド　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．８Ｎａ÷　（ｍＥｑ＞
　　　　　　　　１５．６　　　　　１５．６に＋　　
　　　　　　　　　　　　　６．０　　　　　　６．Ｏ
Ｃａ”　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．
５　　　　　　　　　１．５ＭＣｌ”　　　　　　　　
　　　　　１．５　　　　　　１．５ＣＱ−１５，６１
５，６ ＨＰＯａ″″−２，０２，０ ３Ｏａ−−１，５１，５ ※３　武田薬品工業■製 以上の輸液施行終了３０分後に血液及び肝を採取し血漿
中ＧＯＴ、ＧＰＴ活性、肝グリコーゲン含量を指標とし
てガラクトサミン肝障害の程度を推定した。

結果を第１表及び第２表に示す。

第　　　１　　　表 Ｍｅａｎ＋３［） ※：Ｐ＜０．０５　　対　０群 ※：Ｐ＜０．０１　　対　０群 第　　　２　　　表 Ｄ−ガラクトサミン−ＨＣＱ　　２５０ｍａ／ｋｇ、ｉ
ｐ投与Ｍｅａｎ＋ＳＤ ※：Ｐ＜０．０５　　対　０群 ※：Ｐ＜０．０１　　対　０群 試験例２ 四塩化炭素誘発肝障害に対する効果 体重２５０ＣＩ前後のウィスター（ｗｉｓｔｅｒ）系雄
性ラットを一夜絶食させたのち、代謝ケージ内で高カロ
リー輸液を施行できるように右上大静脈起始部にカテー
テル留置術を行った。このラットに生理食塩液１５０１
Ｔｌ１２／ｋ（］を２２４時にわたり定速投与して維持
したのち、２０％四塩化炭素オリーブ油溶液１ｍＱ／ｋ
ｇを、腹腔内および皮下に半量ずつ投与して肝障害を誘
起せしめた。この直後より４８時間にわたり高カロリー
輸液を施行した。

実験群としては、アミノＭ（ＦＡＯ／ＷＨ（］ｌａ方の
１２％市販アミノ酸輸液）、ブドウ糖、電解質およびビ
タミンを加えた通常の高カロリー輸液群（Ｃ’群、対照
群）とし、これにＯＧ　−Ｖｌを添加した群（ＥＯ’群
）を設けた。通常高カロリー輸液群（Ｃ’群）の投与ア
ミノ酸量はｌ／ｋｃｌ／ｄａｙ、総投与カロリー量は２
００　Ｃａｔ／ｋＭｄａｙとし、ＥＯ’群でのＯＧ　−
ＶＪ投与量は投与アミノ酸に対する核酸成分の重量比が
１Ｑ分の１となる量とした。

尚上記Ｃ′群及びＥＯ’群の組成は試験例１の０群及び
６０群と夫々同一である。

以上の輸液施行終了３０分後に工大動脈より採血し面漿
中ＧＯＴ、ＧＰＴ活性を測定した。

結果を下記第３表に示す。

第　　　３　　　表 Ｍｅａｎ±ＳＤ ※※：Ｐ＜０．０１対Ｃ′群 上記第３表に示すように、本発明治療剤群（ＥＯ群）で
は、血漿ＧＯＴ、ＧＰＴ値が低下し、明らかな肝障害治
療効果が認められた。

（以　上） 手　　続　　補　　正　　書　（自発）昭和６０年１１
月１日 １　事件の表示 昭和６０年特許願第１２１２３５号 ２　発明の名称 肝疾患治療剤 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 株式会社大塚製薬工場　（ばか１名） ４　　代　　理　　人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル自　　　　発 ６　補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第９頁第９行にｒＵＭＰ／ＩＭＰｚ／ＴＭＰ
ＪとあるをｒＵＭＰ／ＩＭＰ／ＴＭＰＪと訂正する。

２　明Ｉｌｌ書第２２頁に記載の製造例８の表中、核酸
成分の項に「ウラシル」とあるを「シトシン」と訂正す
る。

３　明細書第３８頁下害載の製造例１５の表中、境遇離
核酸成分濃度の欄にｒ４Ｗ／Ｖ％」とあるをｒ　’８　
Ｗ　／　Ｖ％」と訂正する。

４　明細書第３８頁下から第６〜５行に「以下、・・・
・・・例を挙げる。」とあるを削除する。

５　明細書第４０頁第７行に「治療剤のく散剤）」とあ
るを「治療剤（散剤）」と訂正する。

６　明細書第４３頁第１１行にｒ６Ｗ／Ｗｌとあるをｒ
６Ｗ／Ｗ％」と訂正する。

７　明細書第４３頁最下行及び第４９頁第３行にｒ　（
Ｗｉｓｔｅｒ　）　Ｊとあるを各々ｒ　（Ｗｉｓｔａｒ
　）　Ｊと訂正する。

８　明細書第４４頁第１行に「−晩」と為るを「−夜」
と訂正する。

９　明細書第４４頁第２行、同頁第８゛〜９行、同頁第
１２〜１３行及び第４５頁第３行に「高カロリー注射剤
」とあるを各々「高カロリー輸液」と訂正する。

１０　明細書第４４頁第１１行に［１２％市販アミノ酸
注射剤］とあるを「１２％市販アミノ酸輸液」と訂正す
る。

１１　明細書第４５頁第５行にｒＫａｌＪとあるをｒＫ
ｃａｌＪと訂正する。

１２　明細書第４５頁第６行に「ＥＯ群注射剤」とある
を「Ｅｏ群輸液」と訂正する。

１３　明細書第４７頁最下行に「※：Ｐく０．０１対Ｃ
群」とあるを「※※：Ｐく０．０１対Ｃ群」訂正する。

１４　明細書第４８頁最下行に「※：Ｐ〈ｏ、ｏｉ対Ｃ
群」とあるを次の通り訂正する。

「※※：Ｐ＜０．０１対Ｃ群 上記第１表及び第２表に示すように、本発明治療剤群（
ＥＯ群）では、血漿ＧＯＴ、ＧＰＴ値の低下、肝グリコ
ーゲン量の上昇が認められ、肝障害治療効果が明らかで
あった。一方・ＥＵ群やＥＡ群では上記効果は認められ
ず・このことから、本発明治療剤群では、これに含有さ
れる各核酸成分が総合的に作用し、上記優れた効果を発
揮したものと考えられる。」 １５　明細書第４９頁最下行にｒｃａｌＪとあるをｒＫ
ｃａｌＪと訂正する。

１６　明細書第５１頁第１行に「（Ｅｏ群）」とあるを
ｒ（ＥＯ’群）」と訂正する。

（以　上）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）核酸構成成分の核酸塩基、ヌクレオシド類及びヌ
   クレオチド類からなる群から選択される少なくとも２種
   を有効成分として含有することを特徴とする肝疾患治療
   剤。
2. （２）上記治療剤が注射剤の形態に調製されることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の肝疾患治療剤。
3. （３）上記治療剤が経腸投与用の形態に調製されること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の肝疾患治療
   剤。