JPS6117516A - ヌクレオシド含有輸液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、蛋白質・窒素代謝動態に好影響を及ぼすヌク
レオシド含有輸液に関する。

すなわち本発明の目的は、栄養輸液療法を必要とする種
々の病態及び術後の患者に対し、完全非経腸栄養輸液と
併用、又は予めヌクレオシド及び塩基とアミノ酸類、糖
質、電解質あるいはビタミン等とを配合した輸液を使用
することによって、同化的窒素代謝を高め、病態の治癒
促進を図るヌクレオシド含有輸液を提供することにある
。

以下、本発明を完成するに至った技術的背景、次いで本
発明の詳細について述べる。

蛋白同化に関与する核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）の合成には
、その前駆体であるプリンヌクレオチドとピリミジンヌ
クレオチドの供給を必須とする。

これらヌクレオチドの合成は炭酸ガス、アンモニヤ等の
低分子基質より始まるドウノボ（ｄｅｎｏｖａ　）経路
と、核酸の代謝回転により生ずる分解産物（ヌクレオシ
ド、塩基）を回収再利用するサルベージ（ｓａｌｖａｇ
ｅ　）経路との相互関係により規定されている。分裂増
殖、蛋白質合成の盛んな組織、例えば腫瘍や再生肝では
、ヌクレオチド合成系の律速酵素の活性が上昇すること
はよく知られている。

また、正常組織のなかには脳、骨髄組織の如くドウノボ
のプリン合成経路を殆んど欠くとされるものがあり、組
織によっては血中のヌクレオシドないし塩基を基質とす
るサルベージ経路への依存度が大きいものもある。従っ
てこれら核酸成分の外来性供給は、核酸合成のうえで重
要な意義を有するものと考えられる。

最近になって、５′−アデニル酸、５′−シチジル酸、
５′−グアニル酸、５′−ウリジル酸、５′−イノシン
酸の５種又は５′−アデニル酸を除いた４種を処方した
核酸成分の輸液について肝切除ラットの高カロリー輸液
に及ぼす影響をしらべ、手術直後の窒素平衡において有
意な効果が認められたとの報告が開示された（小越章平
はか、　ＪＪＰＩＣＮ、　６（２）。

１９９〜２０３（＋９８４））。

しかし、リン酸基を有するヌクレオチドは、一般に不安
定な化合物であり、またそのままの形では細胞膜を殆ん
ど通過しないと考えられる。

本発明者らは、外来供給の核酸成分としては、その安定
性、膜透過性すなわちサルベージ経路での利用率、ある
いは製剤上の経済性、いずれの点でもヌクレオチドより
ヌクレオシドの方が有利であるとの観点から、ヌクレオ
シドの蛋白質代謝と窒素代謝に及ぼす影響について種々
検討してきた。

さらに詳しくは、犬を用いた動物実験及び組織培養法に
おいて、ヌクレオシドに加えて塩基、カロリー源として
の糖質、窒素源としてのアミノ酸を同時に投与又は添加
し、ヌクレオシドと塩基の前記代謝に及ぼす効果を調べ
た。

その結果、（１）少なくともイノシンとウリジンを含ん
だヌクレオシド組成が高い有効性を示すこと、（２）塩
基であるヒポキサンチンを加えるとさらにその効果が高
まることとを見出し、この知見に基づいて本発明を完成
するに至った。

本発明によれば、ヌクレオシド又は塩基として少なくと
もイノシン、ウリジン及びヒポキサンチンの３種を含む
ヌクレオシド含有輸液が提供される。本発明において、
「ヌクレオシド」とは、すべてのプリンヌクレオシド及
びピリミジンヌクレオシドを意味するが、前記イノシン
、ウリジンを必須とし、その他好ましくは、シチジンと
チミジンである。また、「塩基」とは、すべてのプリン
系塩基及びピリミジン系塩基を意味し、プリン系の前記
　ヒポキサンチンを必須とする。

本発明のヌクレオシド含有輸液は、ヌクレオシド及び塩
基のみを処方した輸液剤とし、例えば現在市販されてい
る完全非経腸栄養輸液剤と併用してもよく、また、予め
アミノ酸、糖質、ビタミン、。

あるいは生体内に存在する微量金属元素とともに配合し
た輸液剤として使用してもよい。

上記アミノ酸としては、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−７エニルアラニ
ン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン
、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン１
！、Ｉｔ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチ
ジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリ
シン等が好ましく、糖質としては、５単糖、６単糖、２
〜５糖類いずれも使用できるが、好ましくはブドウ糖で
ある。

次に、ヌクレオシドと塩基、アミノ酸類、糖質の好まし
い相対重量範囲を、まとめて第１表に示す。

第１表 第１表中のアミノ酸類に関し、好ましいアミン酸組成の
相対重量範囲を例示すれば第２表の如くである。

第２表 但し、各アミノ酸は、薬理的に許容される鉱酸塩、有機
酸塩、金属塩、又はＮ−アシル体で代替できる。

本発明のヌクレオシド含有輸液を製造するにあたり、ヌ
クレオシド及び塩基の濃度は、水に対する溶解度以下で
あれば、特に制限はないが、好ましくは、前記両者の総
重量で０，５〜１０Ｗ／Ｖ％である。製造方法について
は、特に困難はなく、輸液製剤上必要な安定化剤も含め
た各成分の水への溶解、ｐＨ調整、ろ過、充填、窒素置
換、滅菌等、′通常のアミノ酸輸液又は糖質輸液の製造
方法に準拠すればよい。

実施例１〜６ 下記成分を下記濃度で注射用蒸留水に溶解させる。得ら
れた水溶液のｐＨを中性付近に調整したのち除菌ろ過す
る。次いでこの溶液をバイアルビン、又は合成樹脂製バ
ッグに充填し窒素置換後、塞栓し、常法により加熱滅菌
して目的のヌクレオシド含有輸液を製造する。

実施例４〜６ 実施例１〜６の方法に従い、下記成分を下記濃度にした
目的のヌクレオシド含有輸液を得る。

実施例７〜９ 実施例１〜５の方法に従い、下記成分を下記濃度にした
目的のヌクレオシド含有輸液を得る。

比較液１〜３ 実施例１〜乙の方法に従い、下記成分及び濃度の輸液を
製造し、以下の試・験例に供した。

急速負荷試験 体重約１０に９の雑種成犬を用い、実施例乙の輸液２０
０ｄを急速に静注負荷し、高速液体クロマトグラフィー
を用いて、該輸液６成分の代謝産物につき血漿中濃度変
化を観察した。

その結果、６成分ともよく組織に取り込まれ代謝処理さ
れることがわかった。また、有為な副作用は認められな
かった。

試験例１ （１）試験液の調製（混合） 上記混合の試験液は、下記方法の１日投与量に相当する
。

（２）方法 体重約１０ＩＣ９の雑種成犬を用い、中心静脈カニュレ
ーションを行い、同時に膀胱屡を造設。前記試験液につ
いて、定速輸注を６日間行った後、該試験液とともに１
５Ｎ−グリシン５０ｑを、２日間定速輸注して、経時的
に採尿した。これより、内圧の方法（内１）孝はか、外
科と代謝・栄養、第１８巻（臨時号、１月）、第１４頁
、１９８・４年２日本外科代謝栄養学会発行）により尿
中総窒素量。

尿中Ｉ５．の存在化を分析し、定常状態での窒素平衡、
蛋白質合成量及び分解量を求めた。

（５）結果 ａ、　ｂ）対照を１００とする。

上記表から明らかなように実施例１及び７の試験液が最
も効果的に定常状態での窒素平衡及び蛋白合成を促進し
たことがわかる。

試験例２ 実施例４と前記比較液ろを各々４倍に希釈し、次の試験
液とした。

（１）方法 人線維芽細胞（２〜３　Ｘ　、１０”個）を、培地ＤＭ
１６０（商品名）１ｍｅに試験液０．２　ｍｅを加えた
培地でブレインキュベーションし、１２０分後トレース
量の１４０−ロイシンを添加してさらに１５０分インキ
エベートした。次いで培地を除去し、細胞中に含まれる
蛋白質の放射活性を測定した。

（２）結果 この表から、明らかに実施例４の試験液が最も効果的に
、人線維芽細胞増殖のアミノ酸利用を促進したことがわ
かる。この促進効果は、各種病態の窒素平衡の改善、あ
るいは創傷治癒の促進と密接に関係する。

以上のように、本発明は、医療上極めて有用なヌクレオ
シド含有輸液を提供するものである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）ヌクレオシド又は塩基として少なくともイノシン
   、ウリジン及びヒポキサンチンの３種を含むことを特徴
   とするヌクレオシド含有輸液。
2. （２）前記以外のヌクレオシドとしてさらにシチジン及
   び／又はチミジンを含むことを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載のヌクレオシド含有輸液。
3. （３）ヌクレオシドと塩基を、下記の相対重量範囲内で
   配合したことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   ヌクレオシド含有輸液。 イノシン　１〜５ ウリジン　１〜５ ヒポキサンチン　１０＾−＾４〜５ シチジン　０〜５ チミジン　０〜０．５
4. （４）ヌクレオシドと塩基を、アミノ酸類及び／又は糖
   質とともに下記の相対重量範囲内で配合したことを特徴
   とする特許請求の範囲第３項記載のヌクレオシド含有輸
   液。 イノシン　１〜５ ウリジン　１〜５ ヒポキサンチン　１０＾−＾４〜５ シチジン　０〜５ チミジン　０〜０．５ アミノ酸類（全窒素量換算）　１〜１５ 糖質　０〜５００
5. （５）アミノ酸類が、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン
   、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン
   、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、
   Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、
   Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、
   Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシン及
   びこれらアミノ酸のＮ−アシル誘導体から選ばれた１種
   又は２種以上である特許請求の範囲第４項記載のヌクレ
   オシド含有輸液。
6. （６）糖質がブドウ糖である特許請求の範囲第４項記載
   のヌクレオシド含有輸液。