DK164596B - 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer, disse forbindelser til anvendelse til bekaempelse af sygdomme og deres anvendelse til fremstilling af et laegemiddel indeholdende dem - Google Patents
7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer, disse forbindelser til anvendelse til bekaempelse af sygdomme og deres anvendelse til fremstilling af et laegemiddel indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK164596B DK164596B DK249885A DK249885A DK164596B DK 164596 B DK164596 B DK 164596B DK 249885 A DK249885 A DK 249885A DK 249885 A DK249885 A DK 249885A DK 164596 B DK164596 B DK 164596B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- oxo
- cyclopropyl
- dihydro
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i
DK 164596 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 7--amino-l-cyclopropyl-6,8-dihalogen-l,4-dihydro-4-oxo-3-qui-nolincarboxylsyrer, disse forbindelser til anvendelse til bekæmpelse af sygdomme og deres anvendelse til fremstilling 5 af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende dem.
De her omhandlede 7-amino-l-cyclopropyl-6,8-dihalogen- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer er ejendommelige ved, at de har formlen 10 1 0
r1 xrVSrCOOH
'JvUJ <*> 15 hvori X1 og X2 kan være ens eller forskellige og betyder chlor eller fluor, men dog ikke samtidig kan være fluor, og R1 og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner 20 en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der som ringled yderligere kan indeholde atomer eller grupper valgt blandt -O-, -S-, -SO-, ^N-R3 og -CO-ll-R3, og som eventuelt kan 25 være substitueret en til tre gange på carbonatomerne med C^-C^alkyl, 2-thienyl, hydroxy, alkoxy med 1-3 carbonatomer, amino, methylamino, ethylamino eller eventuelt med chlor, fluor, brom, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy, benzyloxy, nitro eller piperidino en til tre gange substitueret phenyl 30 eller cyclohexyl, hvor R3 betyder hydrogen, en forgrenet eller ligekædet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-6 carbonatomer, der eventuelt kan være substitueret en eller to gange med hydroxy-, alkoxy-, alkylamino- eller dialkyl-aminogrupper med 1-3 carbonatomer i hver alkylgruppe, en 35 cyanogruppe eller en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen, eller R3 betyder en phenylalkylgruppe
DK 164596 B
2 med indtil 4 carbonatomer i den aliphatiske del, en eventuelt med hydroxy, methoxy, chlor eller fluor en eller to gange substitueret phenacylgruppe, en oxoalkylgruppe med indtil 6 carbonatomer eller en gruppe med delstrukturen COR4, CN 5 eller S02R5, hvor R4 betyder hydrogen, alkoxy med 1-4 carbonatomer, amino, alkylamino eller dialkylamino med 1-5 carbonatomer i alkyldelene eller eventuelt med en eller to substituenter valgt blandt amino, alkoxycarbonyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, carboxy eller alkoxy med 1-3 carlo bonatomer eller halogen, såsom chlor, brom eller fluor, substitueret, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, og r5 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-3 carbonatomer, 15 og farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, alkalimetal-, jordalkalimetal- og guanidiniumsalte deraf.
Det har vist sig, at forbindelser med formel (I) og farmaceutisk anvendelige hydrater, syreadditionssalte, al-kalimetal-, jordalkalimetal- og guanidiniumsalte deraf ud-20 viser høj antibakteriel virkning, og de egner sig derfor som aktive stoffer inden for human- og veterinærmedicin, idet man ved veterinærmedicin også forstår behandling af fisk til terapi eller forebyggelse af bakterieinfektioner.
De her omhandlede forbindelser har som antibakterielle 25 midler en kraftigere virkning end både det kendte "Norfloxacin" og de fra EP offentliggørelsesskrift nr. 0.049.355 kendte forbindelser, således som det fremgår af nedenstående tabeller med resultater af biologiske afprøvninger.
Foretrukne er de forbindelser med formlen (I), hvori 30 X1 og X2 kan være ens eller forskellige og betyder chlor eller fluor, men dog ikke samtidig kan være fluor, og R1 og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der som ringled yderligere kan indeholde atomer eller grupper valgt blandt
35 L
-0-, -S-, -SO-, yN-R3 og -CO-N-R3, og som eventuelt kan
DK 164596 B
3 være substitueret en eller to gange på carbonatomerne med Ci-C3-alkyl, cyclohexyl, 2-thienyl, hydroxy, amino, methyl-amino eller eventuelt med chlor, fluor, brom, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy, benzyloxy, nitro eller piperidino en eller 5 to gange substitueret phenyl, hvor R3 betyder hydrogen, en forgrenet eller ligekædet alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe med 1-4 carbonatomer, som eventuelt kan være substitueret med en eller to hydroxygrupper, eller R3 betyder en phenacylgruppe, en oxoalkylgruppe med 10 indtil 5 carbonatomer eller en gruppe med strukturen COR4, hvor R4 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, amino, alkylamino eller dialkylamino med hver især 1-3 carbonatomer i alkyldelene.
15 Særlig foretrukne er de forbindelser med formlen (I), hvori X1 og X2 kan være ens eller forskellige og betyder chlor eller fluor, men dog ikke samtidig kan være fluor, og R1 og R2 sammen med nitrogenatomet, som de er bundet til, danner 20 en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der som ringled yderligere kan indeholde et oxygenatom eller gruppen ^N-R3 eller -CO-N-R3, og som eventuelt kan være substitueret en eller to gange på carbonatomerne med Ci-C2-alkyl, cyclohexyl, 2-thienyl, hydroxy eller eventuelt med chlor, fluor, methyl, 25 phenyl, hydroxy, methoxy, benzyloxy, nitro eller piperidino substitueret phenyl, hvor R3 betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en phenacylgruppe, en oxoalkylgruppe med indtil 4 carbonatomer eller en gruppe med strukturen 30 COR4, hvor R4 betyder hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 carbonatomer.
En specielt foretrukket forbindelse har betegnelsen "V3545" og er den i krav 5 angivne forbindelse.
Opfindelsen angår desuden et lægemiddel, som er ejen-35 dommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 9 angivne, samt anvendelsen af de her omhandlede forbindelser ved frem-
DK 164596 B
4 stilling af det her omhandlede lægemiddel.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) fås, når l-cyclopropyl-7-halogen-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarb-oxylsyrer med formlen 5 1 0
XWV00H
χ3 ^27 (II) x Λ hvori 10 X1 og X2 har den ovenfor anførte betydning, og X3 betyder halogen, fortrinsvis chlor eller fluor, omsættes med aminer med formlen R1 15 \ NH (III) 20 hvori R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eventuelt i nærværelse af syrebindende midler (metode A).
Forbindelser med formlen (I) ifølge opfindelsen fås også, når en 7-(l-piperazinyl)-3-quinoloncarboxylsyre med 25 formlen x^V00" (IV> 35
DK 164596 B
5
O
1 2 hvori X og X har den ovenfor anførte betydning, og pipera-zinylresten ved carbonatomerne kan være substitueret 1-3 gange med C-^-C^ alkyl, 2-thienyl eller eventuelt substitueret cyclohexyl eller phenyl, omsættes med forbindelsen 5 med formlen R3X (V) hvori R3 har den ovenfor anførte betydning, men dog ikke kan være hydrogen, og X betyder fluor, chlor, brom, iod, hydroxy, acyloxy, 10 ethoxy, phenoxy eller 4-nitrophenoxy, eventuelt i nærværelse af syrebindende midler (metode B).
Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen fås også, når en 7-(1-piperazinyl)-3-quinoloncarboxyl-syre med formlen (IV) hvori piperazinylgruppen ved car-15 bonatomerne kan være substitueret 1-3 gange med C^-C^ alkyl, 2-thienyl eller eventuelt substitueret cyclohexyl eller phenyl, omsættes med Michael-acceptorer med formlen b-ch=ch2 (VI) hvori B betyder CN, CO-R6 eller COOR7, 20 hvori R6 betyder methyl eller ethyl, og 7 R betyder methyl, ethyl, n- eller i-propyl (metode C).
Anvender man ved omsætningen ifølge metode A 2-methylpiperazin og 6-chlor-l-cyclopropyl-7,8-difluor--l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre som udgangs-25 stoffer, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema:
30 O O
^ CI.^X-ooh , p" · ,mT ^ “· 'Δ K *Δ 35
DK 164596 B
o 6
Anvender man ved omsætningen ifølge metode B ethyliodid og 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-l,4-dihydro--4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre som udgangsstoffer, kan reaktionens forløb gengives ved følgen-5 de reaktionsskema: “rCr““
no W C2H5-O^T * HI
Anvendes ved omsætningen mellem forbindelserne med formlerne (IV) og (V) ifølge metode B f.eks. 6-chlor--l-cyclopropyl-8-fluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-pipera- 15 zinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre og myresyre-eddikesyre-anhydrid som udgangsmaterialer, kan reaktionens forløb gengives ved følgende reaktionsskema: o o
H-CO Cl^^JL ^COOH C1 vr^rArcoOH
H co-o ♦ „ry -> . ^XINr
CH3-ci "hnPnW
CH3 3
Anvender man ifølge metode C f.eks. 6-chlor-l-cyclo- 25 propyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-quino lincarboxylsyre og methylvinylketon som udgangsforbindelser, kan reaktionens forløb gengives ved følgende reaktionsskema: 30 C1N<^Y^>|^cooh C1 s^Ioooh
* ch3coch.ch2 ' fcXjT
λ 1 F ch3coch2ch2i/ \ F /\ 35
DK 164596 B
7
De som udgangsstoffer ifølge metode A anvendte 1-cyclopropyl-6,7,8-trihalogen-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyrer med formlen (II) kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema, hvor X1, X2 og X3 har den for formel 5 (II) anførte betydning, medens X4 betyder F eller Cl: y1 CO- ^COOC-He YY . C< Mg (OEt) 2^ io xcooc,h5 > X2 il) {2) Π / n 0 J? ^cooc2h5 1 15 =ooc2„5 - ;χχρ^Λ *2 ? V1 s C-C-COOC-Hp V1 " 20 jQC "h _> -c-cooc •x3Y^F'éc2H5 ^ Χ3Λ^ρ Jb —Ϊ X2 2d \ c hn x Δ (5) (6) 25 >ΥΤ""Λ -, £o3r““ 30 (7) (II) 35
DK 164596B
8
Ifølge dette reaktionsskema acyleres malonsyrediethyl-ester (2) i nærværelse af magnesiumethylat med det tilsvarende benzoylfluorid eller -chlorid (1) til en aroylmalon-ester (3), jvf. Organicum, 3. oplag (1964), side 438.
5 Ved partiel forsæbning og decarboxylering af forbin delsen med formlen (3) i vandigt medium med katalytiske mængder svovlsyre eller p-toluensulfonsyre fås i gode udbytter aroyleddikesyreethylesteren (4), som ved behandling med orthomyresyretriethylester/eddikesyreanhydrid overgår i 2-10 (2,3,4,5-tetrahalogenbenzoyl)-3-ethoxyacrylsyreethylesteren (5). Omsætningen af forbindelsen med formlen (5) med cyclo-propylamin i et opløsningsmiddel som f.eks. methylenchlorid, alkohol, chloroform, cyclohexan eller toluen fører ved let eksoterm reaktion til det ønskede mellemprodukt med formlen 15 (6).
Cycliseringsreaktionen (6)->(7) gennemføres inden for et temperaturområde fra ca. 60°C indtil 300°C, men fortrinsvis fra 80 til 180°C.
Som fortyndingsmiddel kan dioxan, dimethylsulfoxid, 20 N-methylpyrrolidon, sulfolan, hexamethylphosphorsyretrisamid og fortrinsvis Ν,Ν-dimethylformamid anvendes.
Som syrebindende middel til dette reaktionstrin kommer følgende på tale: kalium-tert.butanolat, butyl-lithium, lithiumphenyl, phenylmagnesiumbromid, natrium-25 methylat, natriumhydrid, natrium- eller kaliumcarbonat og særlig foretrukket kalium- eller natriumfluorid. Det kan være fordelagtigt at anvende et overskud på 10 mol-% af basen.
Den i det sidste trin foregående esterhydrolyse 30 af forbindelsen (7) under basiske eller sure betingelser fører til l-cyclopropyl-6,7,8-trihalogen-l,4-dihydro-4--oxo-3-guinolincarboxylsyren (II).
De som udgangsstoffer til denne syntesevej anvendte benzoylhalogenider (1) fremstilles som følger: 35 3,5-Dichlor-2,4-difluorbenzoylfluorid (kogepunkt 97°C/15 mm Hg, n^ = 1,5148) og 5-chlor- 2,3,4-trifluor-benzoylfluorid (kogepunkt 68-70°C/15 mm Hg, n^° = 1,4764) o
DK 164596 B
9 fås ved siden af hinanden ved opvarmning af tetrachlorben-zoylchlorid med kaliumfluorid i sulfolan til forhøjede temperaturer, jvf. følgende skema: 5 co-Cl K*- XC · XT'
Cl Cl F F
Chloreringen af 2,4,5-trifluorbenzosyre i chlor- 10 sulfonsyre fører til 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzosyre, der som råprodukt omsættes med thionylchlorid til 3-chlor- 2,4,5-trif luorbenzoylchlorid (kogepunkt 94°C/13,5 mm Hg, 20 nQ = 1,5164), jvf. reaktionsskemaet:
Cl Cl
De som udgangsstoffer anvendte aminer med formlen (III) er kendte eller kan fås ved fra litteratu- 20 ren kendte fremgangsmåder (jvf. US-patentskrift nr.
4.166.180 og J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)). Ved katalytisk hydrogenering fås ud fra 2-arylpiperaziner de tilsvarende 2-cyclohexylpiperaziner, f.eks. 2-cyclohexyl-piperazin (som er voksagtig og har smeltepunkt 71-73°C).
25 Som eksempler kan nævnes:
Morpholin, piperidin, thiomorpholin, pyrrolidin, pipera-zin, N-methylpiperazin, N-ethylpiperazin, N-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin, N-formylpiperazin, 2-methylpiperazin, 1,2-dimethylpiperazin, cis- og trans-2,5-dimethylpipera- 30 zin, cis- og trans-2,6-dimethylpiperazin, 2-ethylpipera-zin, 2-propylpiperazin, 2-isopropylpiperazin, 2-isobutyl-piperazin, 2-piperazinon, l-methyl-2-piperazinon, 1-ethyl--2-piperazinon, 2-cyclohexylpiperazin, 2-phenylpiperazin, 2-(4-chlorphenyl)-piperazin, 2-(4-fluorphenyl)-piperazin, 35 2-(4-bromphenyl)-piperazin, 2-(4-methylphenyl)-piperazin, 2- (4-biphenyl)-piperazin, 2-(4-methoxyphenyl)-piperazin, 2- (4-benzyloxyphenyl)-piperazin, 2-(4-hydroxyphenyl)-piperazin, 2-(4-nitrophenyl)-piperazin, 2-(3-nitrophenyl)- o 10
DK 164596 B
-piperazin, 2- (4-piperidinophenyl) -piperazin, 2-(3,4-di-methoxyphenyl)-piperazin, 2-(3,4,5-trimethoxypheny1)--piperazin, 2-(3,4-dimethoxy-6-methyl)-piperazin, 2-(2--thienyl)-piperazin og 3-aminopyrrolidin.
5 De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen (V) er kendte. Som eksempler kan nævnes:
Methyliodid, methylbromid, ethyliodid, ethylbromid, ethylchlorid, 2-hydroxyethylchlorid, 3-hydroxypropy1-chlorid, 4-hydroxybutylchlorid, n-propylbromid, i-propyl-10 iodid, n-butylbromid, i-butylbromid, sek.-butylchlorid, n-pentylchlorid, 3-methylbutylchlorid, n-hexylbromid, myresyreeddikesyreanhydrid, eddikesyreanhydrid, propion-syreanhydrid, acetylchlorid, chloracetylchlorid, di-chloracetylchlorid, bromacetylbromid, smørsyrechlorid, 15 4-chlorsmørsyrechlorid, isosmørsyrechlorid, n-(tert.-butoxycarbonyl)-glycin-4-nitrophenylester, N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-alanin-4-nitro-phenylester, N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-leucin-4-nitrophenylester, N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-valin-4-nitrophenylester, 3-methoxy- 20 propionsyrechlorid, chlorcarbonsyremethylester, chlor-carbonysreethylester, chlorcarbonsyre-n-butylester, di-ethylcarbonat, chlorcyan, diphenylcarbonat, bromcyan, di-methylcarbamidsyrechlorid, methansulfonsyrechlorid, ethan-sulfonsyrechlorid, propan-1-sulfonsyrechlorid, myresyre.
25 De ved fremstillingen anvendelige forbindelser med formlen (Vi) er kendte. Som eksempler kan nævnes acrylonitril, methylvinylketon, acrylsyremethylester og acrylsyreethylester.
Omsætningen af forbindelserne med formlerne (II) 30 og (III) ifølge metode A gennemføres fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, N,N-dimethyl- formamid, hexamethylphosphorsyretrisamid, sulfolan, vand, en alkohol, såsom methanol, ethanol, n-propanol eller isopropanol, glycolmonomethylether eller pyridin. Lige-35 ledes kan blandinger af disse fortyndingsmidler anvendes .
o
DK 164596 B
11
Som syrebindende midler kan anvendes alle gængse organiske og uorganiske syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydroxider, alkalimetalcarbonater, organiske aminer og amidiner. Som særlig egnede skal c nævnes følgende enkelte: Triethylamin, 1,4-diaza-bicyclo-[2,2,2]-octan (DABCO), 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU) og overskud af amin med formlen (III).
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. 1 almindelighed arbejdes mellem ca. 20°C 10 og ca. 200°C, men fortrinsvis mellem 80 og 180°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejdes mellem tryk på mellem ca. 1 og ca. 100 atm., men fortrinsvis mellem 1 og 10 atm.
15 Ved gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge op findelsen anvendes pr. 1 mol af carboxylsyren med formlen (II) fra 1 til 15 mol, men fortrinsvis fra 1 til 6 mol, af aminen med formlen (III) .
Omsætningen af forbindelserne med formlerne (IV) 20 og (V) gennemføres fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretrisamid, sulfolan, vand, en alkohol, såsom methanol, ethanol, n-propanol eller isopropa- nol, glycolmonomethylether eller pyridin. Ligeledes kan bian- 25 dinger af disse fortyndingsmidler anvendes.
Som syrebindende midler kan anvendes alle gængse organiske eller uorganiske syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydroxiderne, alkalimetal- carbonaterne, organiske aminer og amidiner. Som særlig 30 velegnede skal nævnes følgende enkelte: Triethylamin, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) eller 1,8-diazabi- cyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. I almindelighed arbejdes mellem ca. 20 35 og ca. 180°C, men fortrinsvis mellem 40 og 110°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk eller ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejdes ved tryk på 12
DK 164596 B
mellem ca. 1 og ca. 100 atm., men fortrinsvis på mellem 1 og 10 atm.
Ved gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen efter metode B anvendes pr. 1 mol af forbindelsen med 5 formlen (IV) fra 1 til 4 mol, men fortrinsvis fra 1 til 1,5 mol, af forbindelsen med formlen (V).
Omsætningen af forbindelsen med formlen (IV) og forbindelsen med formlen (VI) (metode C) gennemføres fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dioxan, dimethylsulfoxid, N,N-10 dimethylformamid, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, glycolmonomethylether eller i blandinger af disse fortyndingsmidler.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. I almindelighed arbejdes mellem ca. 20°C og 15 ca. 150°C, men fortrinsvis mellem 50 og 100“C.
Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejdes ved tryk mellem ca. 1 og ca. 100 atm., men fortrinsvis mellem 1 og 10 atm.
Ved gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindel-20 sen efter metode C anvendes pr. 1 mol af forbindelsen med formlen (IV) fra 1 til 5 mol, men fortrinsvis fra 1 til 2 mol, af forbindelsen med formlen (VI).
Foruden de i eksemplerne anførte konkrete forbindelser skal som nye aktive stoffer nævnes følgende specifikke for-25 bindeiser: 8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-phenyl- 1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre, smp. 154-159°C (sønderdeling) , 8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperidino-30 3-quinolincarboxylsyre, smp. 195-197°C (sønderdeling), 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, smp. 231-232°C.
35
O
DK 164596 B
13
De følgende eksempler tjener til at belyse den foreliggende opfindelse.
Eksempel A
5 6-Chlor-l-cyclopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3--quinolincarboxylsyre
O
o·, Jl £OOH
Ά 15,7 g (0,65 mol) magnesiumspåner udrøres i 40 ml ethanol og 2 ml tetrachlormethan, og efter påbegyndt reaktion ved 50-60°C tilsættes dråbevis 103 g (0,64 mol) ma-15 lonsyrediethylester i 80 ml ethanol og 250 ml toluen. Der efterrøres ved denne temperatur i 1 time, afkøles til -5°C til —10°C, tildryppes en opløsning af 138 g (0,65 mol) 5-chlor-2,3,4-benzoylfluorid i 63 ml toluen, omrøres i endnu 1 time ved 0°C, hvorefter reaktionsblandingen lades 20 henstå natten over ved stuetemperatur. Derefter opvarmes til 40-50°C i endnu 2 timer, afkøles og tilsættes 250 ml isvand og 38,5 ml koncentreret svovlsyre. Den organiske fase opdeles, den vandige fase ekstraheres med 2 gange 150 ml toluen, de forenede organiske faser vaskes med 25 mættet natriumchloridopløsning, tørres med natriumsulfat og inddampes.
Remanensen sættes til 200 ml vand (fortrinsvis foretages herved tilsætning af 0,4 g 4-toluensulfonsyre), og der opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer til des-30 ethoxycarbonylering. Der ekstraheres tre gange med 200 ml dichlormethan, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres med natriumsulfat, inddampes og destilleres i højvakuum. Herved fås 103 g (56,5%) 5-chlor-2,3,4-tri-fluorbenzoyl)eddikesyreethylester med et kogepunkt på 110°C/0,9 Torr.
O
14
DK 164596 B
103 g (0,37 mol) af den opnåede ester og 83 g (0,56 mol) orthomyresyretriethylester opvarmes med 95 g eddikesyreanhydrid til 150 til 160°C i 2 timer, hvorefter der inddampes ved 120-130° C under normalt tryk og derefter i højvakuum. Herved fås 115 g (92% af det teoretiske udbytte) 2-(5-chlor-2,3,4-trifluorbenzoyl)-3--ethoxyacrylsyreethylester som olie.
84,1 g (0,25 mol) af denne forbindelse tilsættes i 170 ml ethanol under isafkøling dråbevis 14,8 g 10 (0,26 mol) cyclopropylamin og omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå udrøres i 170 ml vand, afkøles i is, hvorpå det udfældede bundfald frasuges, vaskes med vand og lidt methanol og tørres. Der fås 47 g (54%) 2— (5— -chlor-2,3,4-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylamino-acryl- 15 o 1 syreethylester med smeltepunkt 71-73 C. Ifølge HNMR--spektret foreligger forbindelsen som cis-transblanding.
47 g (0,14 mol) af denne forbindelse opvarmes i 230 ml dimethylformamid sammen med 9,7 g (0,23 mol) natriumfluorid til 160-170°C i 2 timer. Reaktionsblandin- 20 gen hældes i '400 ml isvand, bundfaldet frasuges, vaskes med vand og tørres. Herved isoleres 44 g (99%) 6-chlor- -l-cyclopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin- carboxylsyreethylester med smeltepunkt 169-172°C.
44 g (0,13 mol) af quinoloncarboxylsyreesteren 25 sættes i 300 ml iseddike og 179 ml vand til 33 ml koncentreret svovlsyre og opvarmes til 150°C i 2 timer. Reaktionsblandingen indrøres i 400 ml isvand, bundfaldet suges fra, vaskes med vand og tørres. Der fås 37 g (95% af det teoretiske udbytte) 6-chlor-l-cyclopropyl-7,8-di-
oU
fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med et smeltepunkt på 200-204°C.
35 15
DK 164596 B
O
Eksempel B
8-Chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo--3-quinolincarboxylsyre -,T$r
C1A
3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid omsættes analogt med eksempel A ovenfor, hvorved følgende trin gennemløbes: (3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-eddikesyreethylester som enol (udbytte 42%, smeltepunkt 72-75°C), 2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylsyreethyl-15 ester (råudbytte: 95% olie), 2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacryl-syreethylester (udbytte:67%, smeltepunkt 78-80°C), 8-chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3--quinolincarboxylsyreethylester (udbytte: 85%, smeltepunkt 154-157°C), 8-chlor- l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3--quinolincarboxylsyre (udbytte: 97,6%, smeltepunkt 189-192°C).
Eksempel C 25 - - 6,8-Dichlor-l-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3--quinolincarboxylsyre
ci vi>Y^yC00H
F^A
3,5-Dichlor-2,3-difluor-benzoylfluorid omsættes analogt med eksempel A ovenfor, hvorved følgende trin gennemløbes: 35
O
16
DK 164596 B
(3,5-dichlor-2,3-difluorbenzoyl) -eddikesyreethylester (udbytte: 43%, kogepunkt 133°C/2,5 Torr), 2-(3,5-dichlor-2,4-difluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylsyre-ethylester (råudbytte: 91% olie), 5 2-(3,5-dichlor-2,4-difluorbenzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsyreethylester (udbytte: 96%, smeltepunkt 71-74°C), 6,8-dichlor-l-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyreethylester (udbytte: 97%, smeltepunkt 215-217°C under sønderdeling), 10 6,8-dichlor-l-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- -quinolincarboxylsyre (udbytte: 93%, smeltepunkt 204--206°C).
Eksempel 1
15 O
ci^vV100" 20 12 g '(40 mnol) af produktet fra eksempel A opvarmes i 100 ml pyridin sammen med 17,2 (0,2 mol) piperazin 1 5 timer under tilbagesvaling. Blandingen inddampes i vakuum, udrøres med 120 ml vand og indstilles på pH 5 med 2 N saltsyre. Bundfaldet frasuges, vaskes med vand og 25 methanol, koges op i 80 ml methanol og tørres. Der fas 12,3 g (84% af det teoretiske udbytte) 6-chlor-l-cyclo- propyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- -quinolincarboxylsyre med smeltepunkt 295-298°C (under sønderdeling).
30
Analogt med eksempel 1 fås følgende i 7-stillin-gen substituerede 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer: 35
DK 164596 B
17
Cl^sl, COOH
H2" F Λ R1^
Eksempel nr. N- Smeltepunkt R2^ 1—y
2 HN N- 258-282° C
(sønderdeling) /—v
3 HN N- 191-195°C
W
(sønderdeling) u2n5 i \ 4 HN N- fra —' 274 ° V—' H c CH (sønderdeling)
3 ‘A
5 HN N- 255-261°C
K (sønderdeling) / \ 6 H-C-N N- >320° 3 \_/ (sønderdeling)
• fiC X
/—\ 7 HO-CH2CH2-N^_ Yk- 276-280° (sønderdeling) r~\ 8 HN N- fra ~ 190° / ( (sønderdeling) r~\
9 HN N- 154-158°C
O
DK 164596 B
Eksempel 10 18 o
O
^ JL .COOH
1,83 g (5 mmol) af produktet fra eksempel 1 opvarmes til 80°C i 3 timer i 20 ml dimethylformamid sammen med 1,6 g ethyliodid og 1 g triethylamin. Reaktionsblandingen 10 inddampes i vakuum, remanensen udrøres med 20 ml vand og omkrystalliseres fra methanol. Der fås 0,4 g (15% af det teoretiske udbytte) 6-chlor-l-cyclopropyl-7-(4-ethyl-l--piperazinyl)-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl- syre med smeltepunkt 237-242°C (under sønderdeling).
15
Eksempel 11
O
Cl n^s^yCOOH H0-CH--CH-CH,-NOi
20 2 - 2 U I I
OH F A
.HC1 3,65 g (0,01 mmol) af produktet fra eksempel 1 suspenderes i 150 ml ethanol og 30 ml vand, suspensionen indstilles på pH 4,6 med eddikesyre og tilsættes derefter ved 25 stuetemperatur 3,4 g (0,02 mol) 2,3-cyclohexylidenglycerol- aldehyd og portionsvis 950 mg natriumcyanoborhydrid. Der
omrøres natten over ved stuetemperatur, indstilles til pH
8 med natriumhydrogencarbonat, ekstraheres med dichlorme- than, og ekstrakten inddampes. Remanensen optages i 25 ml 30 ethanol og 25 ml vand tilsat 3 ml koncentreret saltsyre og opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling. Blandingen inddampes, opløses i vand, ekstraheres med chloroform, inddampes endnu en gang, og remanensen udrøres med ethanol og tørres. Der fås 1,3 g 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-35 -1,4-dihydro-7-[4-(2,3-dihydroxypropyl)-1-piperazinyl]--4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-hydrochlorid med smeltepunkt 263-266°C (under sønderdeling).
DK 164596 B
Eksempel 12
O
19
Cls^Y00" 5 CH3-CO-CH2-CH2- Off 1.83 g (5 mmol) af produktet fra eksempel 1 og 1,95 g (28 mmol) methylvinylketon opvarmes under tilbagesvaling i 25 ml ethanol i 6 timer, bundfaldet suges fra og omkry- 1 stalliseres fra glycolmonomethylether. Der fås 1 g (46% af det teoretiske udbytte) 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor- -1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-oxobutyl)-1-piperazinyl]-3- -quinolincarboxylsyre med smeltepunkt 187-190°C (under sønderdeling).
15
Eksempel 13
ci yJ*wC00H
20 CH3-CO-CH2- OTr • HCl 1.83 g (5 mmol) af produktet fra eksempel 1 opvarmes under tilbagesvaling i 25 ml ethanol sammen med 1,95 g 25 (20 mmol) chloracetone i 6 timer. Suspensionen afkøles, bundfaldet suges fra, vaskes grundigt med ethanol og tørres i vakuum, hvorved fås 1 g (44% af det teoretiske udbytte) 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- -7-[4-(2~oxopropyl)-1-piperazinyl]-3-quinolincarboxyl- 30 o syre-hydrochlorid med smeltepunkt ca. 320 C (under sønderdeling) .
35
Eksempel 14
O
20
DK 164596 B
“nV“ 5 ©-C0-CH2-OT^ 3,66 g (0,01 mol) af produktet fra eksempel 1 opvarmes i 10 timer til 60°C i 50 ml dimethylformamid sammen med 2,2 g ω-chloracetophenon og 2,2 g triethylamin. Re-10 aktionsblandingen inddampes i vakuum, udrøres med 30 ml vand, bundfaldet suges fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra acetone. Der fås 1,2 g (25% af det teoretiske udbytte) 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-1,2-dihydro-4-oxo- -7-[4-(2-oxo-2-phenylethyl)-1-piperazinyl]-3-quinolin-15 carboxylsyre med smeltepunkt 175-179°C (under sønderdeling) .
Eksempel 15
2° ? COOH
och-{3
F A
1,5 g (4 mmol) af produktet fra eksempel 1 opløses 25 i en blanding af 10 ml dioxan og 170 mg natriumhydroxid i 2,5 ml vand og tilsættes derpå samtidig en opløsning af 0,7 g myresyreeddikesyreanhydrid i 5 ml dioxan og en opløsning af 340 mg natriumhydroxid i 5 ml vand. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, fortyndes med 30 ml vand, og 30 bundfaldet suges fra, vaskes med vand og methanol og omkrystalliseres fra glycolmonomethylether. Der fås 0,6 g (38%) 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-7-(4-formyl-l-pipe-razinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med smeltepunkt 277-278°C (under sønderdeling).
35 0
Eksempel 16 21
UIV 104030 D
V fA
ch3
Analogt med eksempel 15 omsættes produktet fra eksempel 2, hvorpå man får 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-10 -7-(4-formyl-3-methyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo- -3~quinolincarboxylsyre med smeltepunkt 280-282°C (under sønderdeling).
Eksempel 17 15
O
3 >—v AAji*
,P
20 3 3 g (10 mmol) af produktet fra eksempel A opvarmes til 140°C i 5 timer i 35 ml dimethylsulfoxid sammen med 1/2 g (10 mmol) 2,6-dimethylmorpholin og 2,2 g (20 mmol) diazabicyclo[2,2,2]octan. Der inddampes i højvakuum, 25 udrøres med 30 ml vand, indstilles til pH 6 med 2 N saltsyre, og bundfaldet suges fra og omkrystalliseres fra glycolmonomethylether. Der fås 1,6 g (41% af det teoretiske udbytte) 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-1,4-di- hydro-7-(2,6-dimethyl-4-morpholinyl)-4-oxo-3-quinolin- 30 o carboxylsyre med smeltepunkt 258-261 C (under sønderdeling).
Eksempel 18 F Δ
O
22
DK 164596 B
Analogt med eksempel 17 omsættes produktet fra eksempel A med 4-hydroxypiperidin, hvorpå man får 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-(4-hydroxy-l-piperi-dinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med smeltepunkt 5 Λ 226-231 C (under sønderdeling).
Eksempel 19
_ Ϊ -COOH
10
3 W
3 g (0,01 mol) af produktet fra eksempel B opvarmes i 5 timer under tilbagesvaling i 25 ml pyrdin sammen med 4 g (0,04 mol) 1-methyl-piperazin. Der inddampes i vakuum, tilsættes 20 ml vand, indstilles til pH 5 med 2 N saltsyre, og det udfældede bundfald omkrystalliseres fra methanol.
Der fås 0,6 g (16% af det teoretiske udbytte) 8-chlor-l-2Q -cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazi- nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med smeltepunkt 293-297°C (under sønderdeling).
Eksempel 20 '
h ciA
CH3 30
Analogt med eksempel 19 fås med 2-methylpiperazin forbindelsen 8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7--(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, der har smeltepunkt 318-325°C (under sønderdeling).
35
Eksempel 21
DK 164596 B
O
23
? COOH
τχύ -HC1
Analogt med eksempel 19 omsættes produktet fra eksempel B med piperazin i 1,5 timer under tilbagesvaling, og reaktionsblandingen behandles med saltsyre, hvorved 10 fås 8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(1-pipe-razinyl)-3-quinolincarboxylsyre-hydrochlorid med et sønderdelingspunkt på over 330°C.
Eksempel 22 15
P COOH
20
Produktet fra eksempel C omsættes analogt med eksempel 19 med 2-methylpiperazin, hvorpå man får 6,8-di-chlor-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazi-nyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med smeltepunkt 288-291°C
(under sønderdeling).
25
Eksempel 23
O
Cl ^-γ^γΟΟΟΗ
30 H,C-r^/W
\—f Cl A . HC1 3,2 g (0,01 mol) af produktet fra eksempel C opvarmes til 80°C i 3 dage sammen med 4 g (0,04 mol) 1-me- thylpiperazin, reaktionsblandingen inddampes i vakuum, remanensen optages i noget vand og indstilles til pH 7 med 2 N saltsyre. Ved henstand i is sker krystallisation. Bundfaldet suges fra og omkrystalliseres fra vand 35
O
24
DK 164596 B
under tilsætning af noget saltsyre. Der fås 0,6 g 6,8-di- chlor-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazi- nyl)-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre med smeltepunkt over 300°C.
5
Eksempel 24
O
CI^^Av/COOH
io 3 g (10 mmol) af produktet fra eksempel 1 opvarmes i 2 timer til 130°C i 25 ml dimethylsulfoxid sammen 15 med 1,8 g (18 mmol) 2-piperazinon og 2,2 g (20 mmol) di-azabicyclo[2,2,2]octan. Suspensionen indstilles til pH 5 med 2 N saltsyre, tilsættes 25 ml vand, og bundfaldet suges fra, udkoges med 25 ml methanol og tørres. Der fås 1,5 g (39% af det teoretiske udbytte) 6-chlor-l-cyclo- 20 propyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-l-piperazinyl)--3-quinolincarboxylsyre med smeltepunkt 288-291°C (under sønderdeling).
Eksempel på fremstilling af tabletter ifølge opfindelsen 25
Hver tablet indeholder:
Forbindelse ifølge eksempel 1 583,0 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 55,0 mg
Majsstivelse 72,0 mg
Poly-(l-vinyl-2-pyrrolidon), uopløselig 30,0 mg 30 Højdispers siliciumdioxid 5,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg 750,0 mg 35
DK 164596 B
25 o
Lakomhylningen indeholder:
Poly-(O-hydroxypropyl-O-methyl) 6,0 mg cellulose 15 cp
Macrogol 4000 rec. INN
5 (polyethylenglycol DAB) 2,0 mg
Titan-(IV)-oxid 2,0 mg 10,0 mg
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser kun rin-10 ge giftighed, men har et bredt antibakterielt spektrum o-ver for såvel grampositive som gramnegative kim, især o-ver for enterobakteriacea, først og fremmest over for sådanne, der er resistente mod forskellige antibiotika som f.eks. penicilliner, cephalosporiner, aminoglytiocider, 15 sulfonamider og tetracyliner.
Disse værdifulde egenskaber muliggør deres anvendelse som kemoterapeutisk aktive stoffer inden for medicinen såvel som stoffer til konservering af uorganiske og af organiske materialer, især af organiske materialer 20 af alle arter som f.eks. polymere, smøremidler, farver, fibre, læder, papir og træ, af levnedsmidler og af vand.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er aktive over for et meget bredt spektrum af mikroorganismer. Med deres hjælp kan gramnegative og grampositive bakterier og bak-25 terielignende mikroorganismer bekæmpes, ligesom man kan bekæmpe de sygdomme, der er fremkaldt af disse sygdoms-voldere, idet sådanne sygdomme kan forhindres, bedres og/eller helbredes.
Særlig virksomme er forbindelserne ifølge opfin-30 delsen mod bakterier og bakterielignende mikroorganismer.
De er derfor særlig gode til prophylaxe og kemoterapi af lokale og systemiske infektioner inden for såvel humanmedicin som dyremedicin, hvilke infektioner er fremkaldt af disse sygdomsvoldere.
35 F.eks. kan lokale og/eller systemiske sygdomme behandles og/eller forhindres, der forårsages af følgende sygdomsfremkaldere eller blandinger af følgende fremkaldere:
O
26
DK 164596 B
Micrococcaceae, såsom Staphylokokker f.eks. Staphylococcus aureus, Staph. Epidermidis, (Staph. = Staphylococcus) ; Lactobacteriaceae såsom Streptokokker f.eks. Streptococcus pyogenes, a- eller β-hæmolyserende Streptokokker, ikke )f-hæmoly serende Streptokokker, Entereokokker og Di-plococcus pneumoniae (Pneumakokker) (Str. = Streptococcus) ; Enterobacteriaceae såsom Escherichiae-Bakterier fra Coli-gruppen: Escherichia-Bakterier, f.eks. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterier, f.eks. E. aerogenes, 10 E. cloacae (E.=Enterobacter), Klebsiella-Bakterier, f.eks.
K. pneumoniae (K.=Klebsiella), Serratia, f.eks. Serratia marcescens, Proteae-Bakterier fra Proteus-gruppen: Proteus, f.eks. Pr. vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus); Pseudomonadaceae, såsom Pseudomonas-bak-15 terier, f.eks. Ps. aeruginosa (Ps. = Pseudomonas)·, Bacte-roidaceae, såsom Bacteroides-Bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis, Mykoplasmer f.eks. Mykoplasma pneumoniae og desuden Mykobakterier, f.eks. Mykobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae og atypiske Mykobakterier.
20
Sygdomme, der kan forhindres, bedres og/eller helbredes med forbindelserne ifølge opfindelsen, kan f.eks. være følgende:
Sygdomme i åndedrætsvejene og svælgrummet.
Otitis; Pharyngitis; Pneumoni; Peritonitis; Pyelonephri-25 tis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektioner; Bronchitis; Arthritis; lokale infektioner, septiske sygdomme.
Den foreliggende opfindelse angår, således farmaceutiske præparater, der foruden ugiftige indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder én eller flere 30 forbindelser ifølge opfindelsen, eller som består af ét eller flere aktive stoffer ifølge opfindelsen, samt fremgangsmåder til fremstilling af disse præparater.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere også farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, 35
O
27
DK 164596 B
at præparatet foreligger i form af enkeltdele, f.eks. tablet-ter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af aktivt stof svarer til en brøkdel eller til et mangefold af en enkeltdosis. Doseringsenhederne kan f.eks.
5 omfatte 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde aktivt stof, som bør indgives ved en enkelt indgift og svarer sædvanligvis til en hel, en halv eller en trediedel dagsdosis.
10 Ved ugiftige indifferente farmaceutisk egnede bære stoffer forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og præparationshjælpemidler af enhver art.
Som foretrukne farmaceutiske præparater kan nævn-15 es tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, cremer, lotioner, puddere og spraypræparater.
Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater 20 kan indeholde det eller de aktive stof(er) foruden de gængse bærestoffer såsom a) fyldstof og strækkemiddel, f.eks. stivelse, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannit og kiselsyre, b) bindemiddel, f.eks. carboxymethylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, c) fugtigheds-25 opretholdelsesmiddel, f.eks. glycerol, d) sprængmiddel, f.eks. agar-agar, calciumcarbonat og natriumcarbonat, e) opløsningsforsinker, f.eks. paraffin og f) resorptionsaccelerator, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, g) fugtemiddel, f.eks. cetylalkohol og glycerolmonostearat, 30 h) adsorptionsmiddel, f.eks. kaolin og bentonit og i) glidemiddel, f.eks. talkum, calcium- og magnesiumstearat og faste polyethylenglycoler eller blandinger af de under a) til i) anførte stoffer.
Tabletterne, drageerne, kapslerne, pillerne og granulaterne kan være forsynet med de gængse overtræk og omhylninger, der eventuelt kan indeholde uklarhedsfremkaldelsesmiddel, og de kan være således sammensat, at de 35
O
28
DK 164596 B
kun eller fortrinsvis afgiver det eller de aktive stof(er) i en bestemt del af tarmvejen og med forsinkelse, hvortil der som indlejringsmasser kan anvendes f.eks. polymerstoffer og vokser.
5 Det eller de aktive stoffer kan eventuelt forelig ger sammen med ét eller flere af de ovenfor anførte bærerstoffer i form af mikroindkapsling.
Suppositorier kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde gængse vandopløselige eller vanduopløselige 10 bærestoffer som f.eks. polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. kakaofedt og højere estere, f.eks. C-j^-alkohol med C^g-fedtsyre eller blandinger af disse stoffer.
Salver, pastaer, cremer og geler kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, 15 f.eks. dyre- og plantefedter, vokser, paraffiner, stivelser, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, silikoner, bentoniter, kiselsyre, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer.
Puddere eller spraypræparater kan foruden det eller 20 de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. mælkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calcium-silicat og polyamidpulver eller blandinger af disse stoffer. Spraypræparater kan desuden indeholde de gængse drivmidler som f.eks.' chlorfluorcarbonhydrider.
25
Opløsninger og emulsioner kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer såsom opløsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethyl- acetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-30 -butylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofur-furylalkohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sor- bitan eller blandinger af disse stoffer.
Til parenteral indgift kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.
35
DK 164596 B
29 o
Suspensioner kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærerstoffer såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylenglycol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearylalkoholer, 5 polyoxyethylensorbit- og sorbitanestere, mikrokrystallin-ske celluloser, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.
De nævnte præparationsformer kan også indeholde farvestoffer, konserveringsmidler samt lugt- og smagsfor-10 bedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eukalyptusolie og sødemidler som f.eks. saccharin.
De terapeutisk aktive forbindelser skal fortrinsvis foreligge i form af de ovenfor anførte farmaceutiske præparater i en koncentration fra ca. 0,1 til 99,5, men 15 fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 95 vægt-%, beregnet på den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan foruden forbindelserne ifølge opfindelsen indeholde yderligere farmaceutisk aktive stoffer.
20
Fremstillingen af de ovenfor anførte farmaceutiske præparater sker på gængs måde ifølge kendte metoder, f.eks. ved blanding af det eller de aktive stoffer med bærestoffet eller bærestofferne.
De aktive stoffer eller de farmaceutiske præparater 25 kan indgives lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonealt og/eller rektalt, men fortrinsvis oralt eller parenteralt såsom intravenøst eller intramuskulært.
I almindelighed har det, både inden for humanmedicin og inden for veterinærmedicin vist sig fordelagtigt 30 at indgive det eller de aktive stoffer i samlede mængder fra ca. 0,5 til ca. 500, men fortrinsvis fra 5 til 100 mg pr. kg legemsvægt for hver 24 timer, eventuelt i form af flere enkeltindgivelser, til opnåelse af de ønskede resultater. En enkelt indgift indeholder det eller de aktive 35 stoffer, fortrinsvis i mængder fra ca. 1 til ca. 250, men især fra 3 til 60 mg pr. kg legemsvægt. Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de nævnte doseringer, nemlig i
O
30
DK 164596 B
afhængighed af arten og legemsvægten hos den behandlede person, sygdommens art og alvorlighed, præparatets art og lægemidlets indgivelsesmåde samt tidsrummet eller intervallet, hvormed indgivelsen sker.
5 Således kan det i nogle tilfælde være tilstrække ligt at nøjes med mindre end de oven for anførte mængder aktivt stof, medens det i andre tilfælde kan være nødvendigt at overskride de oven for anførte mængder aktivt stof. Fastlæggelsen af den til enhver tid nødvendige op-10 timale dosis og indgiftsmåde for det aktive stof kan let ske på grundlag af den faglige viden, som enhver fagmand må antages at være i besiddelse af.
De ny forbindelser kan også indgives i de gængse koncentrationer og tilberedningsformer sammen med foder 15 eller foderpræparater eller sammen med drikkevand. Herved kan en infektion med gramnegative eller grampositive bakterier forhindres, bedres og/eller helbredes og herved kan man opnå at fremme dyrenes vækst og tilvejebringe en forbedring af foderudnyttelsen.
20 I de følgende tabeller er værdierne for den minimale hæmningskoncentration (MHK) for nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen angivet.
«
Som sammenligning er anført de tilsvarende MHK-vær- dier for den fra J.Med.Chem. 23, 1358 (1980) kendte 1-e-25 thyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-lincarboxylsyre ("Norfloxacin"), og det har herved vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen er den kendte forbindelse overlegen.
30 35
DK 164596 B
31 mm in h N n ie o O o ΤΗ o · · · · ' ,—I ·. ·. VD ·· ·» *N. ^ ^ ^ ^ ^ ..............
V/ 3) vd id vd .o......o o o V, V. V s s s s ·> v CO .o.........
Y/ in in in _ r-( tH vd vd <n in o o o o tH · m in n > ·. VD ·.·*·» lO ·.·> _*~ ^ f». OOrHOOO . r-C O O O · V V· in in m in in ri H «Mr-llOm <N „ jn oo oooo © tn cm · K K K ·* »* ·» ·» *· _Λ“ ^ \D O O O O O O T O O O · V/ V' in S mm m o o o o · · (N m m tn o~ o' co o' o' . m o o o · V/ V/ iQ S m in in m in O O O o . CN CM IN .
r k k ·Ν. ^ vp r ·. *- ^ rH m OpCOOO · .T-IOOO ·
K ^ V/ V/ V/ I
Eg* -3 S c in m _ Ti h»-( mm m m _ m Φ
o o o o · o cm in cm · E
K r ·. *. N r. VD _Τ' * *· *·
(N 000300 »OrHOOO · W
V/ v ij
m in in in in S
r-<i-i r-ι m »-i >-i m m in vd φ
0 O OOOO CM CM (M O W
» ^ I, k. Ib *· *· **» *-» U
tH oo^ooooæoooo w ty V/ V/ V V/ "
CM CM
r- h in «2? \ cn r- o o D Φ
* Ct'-IA Γ'· τΊ N (N VO S 4J
w , g rymrHpr-irHfNinmft m g g I B M- ID ID ^ ^ ^ S - §
1 ” U K “I
2 m C E é 3 I -H -S g I · 13 13.8.2¾¾.¾¾ 3 £ S 1 i å £ S'
DK 164596 B
32 .¾ υ m m §vd ro cm in ro ro cm o o t-i cm o o m m h O ·« ». k k i« ·· ·*
r-4 OOt-IOOOOIDOt-IOO
Ϊ
S
in in in in in
τ—I T-i CO ID ID VD (Μ N N
O O OOOO τ-Ί Ή r-l · (\ ·. Ik ».·(«·% < *. K \
CM OOCNOOOOCNOOO
v, V/ in in in in
τ-l rH \D ΓΟ CO ID N N ID
O O OOOO T-I »H O ·
rH ^ k » w * h. ^ v *· "S
CNJ OOiHOOOO^OOO · V/ in in in in t—I T-t τ-l CO τ-l CO ID W ID in
O O OOOO O O O CM
O v «», k ·<* ·· W k. · N S
CsJ OOtHOOOO^OOOO
V, v/ v/ V/ in m ιλ r-ι »-i ro ro ro ro id id id im O O OOOO O O O Ή C\ ·« ik K K K V K K. s k.
T—I OOt-IOOOOO'OOOO
V/ Vy in in
t-Ι T-I
........O o · · t— MMMMSMSS ·> ·> Μ V.
T-I O O·* V/ Vr mm m th t-i id m cm id O O O CM T-I O ....
k *. k k ID Μι Μ Μ M
T-I OOCMOOOOt—I ·· .· V, V, m m m m m m t-i t-η t—i id t-i t—i m in m cm
O O OOOO CM (M CM H
Γ0 k k ·» «» ^ ·* ID ·*-·*·· E
tH OOCOOOOOt-IOOOO 9 ^ V/ Ur V/ V/ V/ £ & 1= mm m m me t—i t—i t—i \d co t-i m in m cm .g y ft O O OOOO CM CM CM T-I m ^ n CS «. k *.*-·*·» w g «Η ooæoooowoooo w V/ v, V/ v/ g mm δ T-ι T-I to
........ O
Γ" MMMMMMMM i. ·. m m id
tH ........ O O > « H
V/ V/ ^ CM CM -l-> r- t-i in id jz φ . μ, oin-oorsimrop ω
m cr^m r-T-tcMCMcMn-r-i i-ι -P
.i · Η mroT—(Ot-(t—i^tt—(t-i n m Η έ I H ^ VD ID T-I l g p m ·Η r-l ·Η
'S £ Hg w B
c 'H -29¾. · 3
Is li'sf 1 I
jjj w te ou Åi cn ffiJST
DK 164596 B
33
Også i forhold til de fra EP offenliggørelsesskrift nr. 0.049.355 kendte forbindelser udmærker de her omhandlede forbindelser, specielt forbindelsen "V3545" (forbindelsen angivet i krav 5 nedenfor), sig ved en overlegen antibak-5 teriel virkning, således som det fremgår af nedenstående tabel.
LT, "3- »O ΙΟ Vi —.
Vi V, CM — ~ C
Ci (M ~ O O _> > o o o“ O °
Vi 10 vo cm o ‘Ί ® ?· Zc
CM C CM O O O
<11 a cg m i
SS O O CM
03 03 cs V'i % _r rH.* - O CM O o o οω 15 .5 Vi di >© £ o o, — “1 ^ _r —r
•g o <""4 O CM O C O
S
•H — — 'ϋ ' i »o Vi Vi 5 2 CM S O O o ω 20 5 *γ-Ϊ C vi v, vi φ , — — s o © ° 01 ni 0 o, 01 S' h i 5 J2 S iC O K) 25 o «« g g JJ — o © © σ <U V, S vi » ; _ « vi v; o ^ — — S- o © •H i.
4J tU
3-------- 1-1 — —. O © Z| v cm r'i Vj 2) o n ^ v. c-4 r- g; 30 s-, M· OC — ^ (0 CJi C/i (Λ < o tb ^ O ri 0 bu p 2 u M m ^ « 0) w zr ^ w 'H C ·=: 3 t/> rU C '_> © U 3
Ό m Z, « u O
3-4 5, .2 -b o u fa O’ jr c u o 35 > o -c g s £ W I 3 f 2 S· S M a 5; ^
Claims (8)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formel (I), hvori 15 X1 og X2 kan være ens eller forskellige og betyder chlor eller fluor, men dog ikke samtidig kan være fluor, og R1 og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der som ringled yderligere kan indeholde atomer eller grupper valgt blandt
- 20 L -0-, -S-, -SO-, ^N-R3 og -CO-N-R3, og som eventuelt kan være substitueret en eller to gange på carbonatomerne med ¢3^-03-alkyl, cyclohexyl, 2-thienyl, hydroxy, amino, methyl-25 amino eller eventuelt med chlor, fluor, brom, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy, benzyloxy, nitro eller piperidino en eller to gange substitueret phenyl, hvor R3 betyder hydrogen, en forgrenet eller ligekædet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-4 carbonatomer, som even-30 tuelt kan være substitueret med en eller to hydroxygrupper, eller R3 betyder en phenacylgruppe, en oxoalkylgruppe med indtil 5 carbonatomer eller en gruppe med strukturen COR4, hvor R4 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, amino, 35 alkylamino eller dialkylamino med hver især 1-3 carbonatomer i alkyldelene. DK 164596 B
- 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen (I), hvori X3· og X2 kan være ens eller forskellige og betyder chlor eller fluor, men dog ikke samtidig kan være fluor, og R1 og 5 R2 sammen med nitrogenatomet, som de er bundet til, danner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der som ringled yderligere kan indeholde et oxygenatom eller gruppen ^N-R3 eller -CO-N-R3, og som eventuelt kan være substitueret en eller to gange på carbonatomerne med Ci-C2-alkyl, cyclohexyl, 10 2-thienyl, hydroxy eller eventuelt med chlor, fluor, methyl, phenyl, hydroxy, methoxy, benzyloxy, nitro eller piperidino substitueret phenyl, hvor R3 betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en phenacylgruppe, en oxoalkylgruppe 15 med indtil 4 carbonatomer eller en gruppe med strukturen COR4, hvor R4 betyder hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 carbonatomer.
- 4. Forbindelsen 6-chlor-l-cyclopropyl-8-fluor-l,4-di-hydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre ifølge 20 krav 1.
- 5. Forbindelsen 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre ifølge krav 1. 6. 7-Amino-l-cyclopropyl-6,8-dihalogen-l,4-dihydro-25 4-oxo-3-quinolincårboxylsyrer ifølge krav 1 til anvendelse ved bekæmpelse af sygdomme.
- 7. Forbindelse ifølge krav 2 til anvendelse ved bekæmpelse af sygdomme.
- 8. Forbindelse ifølge krav 3 til anvendelse ved be-30 kæmpelse af sygdomme. 9. lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en 7-amino-l-cyclopropyl-6,8-dihalogen-l,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre ifølge krav l.
- 10. Anvendelse af 7-amino-l-cyclopropyl-6,8-dihalogen-35 l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer ifølge kravene 1-5 til fremstilling af et lægemiddel ifølge krav 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3420743 | 1984-06-04 | ||
| DE19843420743 DE3420743A1 (de) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK249885D0 DK249885D0 (da) | 1985-06-03 |
| DK249885A DK249885A (da) | 1985-12-05 |
| DK164596B true DK164596B (da) | 1992-07-20 |
| DK164596C DK164596C (da) | 1992-12-07 |
Family
ID=6237565
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK249885A DK164596C (da) | 1984-06-04 | 1985-06-03 | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer, disse forbindelser til anvendelse til bekaempelse af sygdomme og deres anvendelse til fremstilling af et laegemiddel indeholdende dem |
| DK159391A DK166276C (da) | 1984-06-04 | 1991-09-12 | 7-fluor-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK159391A DK166276C (da) | 1984-06-04 | 1991-09-12 | 7-fluor-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5571812A (da) |
| EP (1) | EP0167763B1 (da) |
| JP (1) | JPS611667A (da) |
| KR (1) | KR920005112B1 (da) |
| AR (1) | AR243510A1 (da) |
| AT (1) | ATE36155T1 (da) |
| AU (1) | AU575651B2 (da) |
| DD (1) | DD240012A5 (da) |
| DE (2) | DE3420743A1 (da) |
| DK (2) | DK164596C (da) |
| ES (3) | ES8607277A1 (da) |
| FI (1) | FI852203L (da) |
| GR (1) | GR851316B (da) |
| HK (1) | HK7291A (da) |
| HU (1) | HU208821B (da) |
| IE (1) | IE57815B1 (da) |
| IL (1) | IL75369A (da) |
| NO (1) | NO173546C (da) |
| NZ (1) | NZ212272A (da) |
| PH (2) | PH23577A (da) |
| PT (1) | PT80578B (da) |
| ZA (1) | ZA854167B (da) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| IN162769B (da) * | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
| US4771054A (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS61225181A (ja) * | 1986-02-04 | 1986-10-06 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
| JPS61205258A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
| JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| US4788320A (en) * | 1986-01-20 | 1988-11-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations |
| JPS62246541A (ja) * | 1986-01-20 | 1987-10-27 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法 |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| DE3606698A1 (de) * | 1986-03-01 | 1987-09-03 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate |
| NO871333L (no) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav. |
| US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
| DE3635218A1 (de) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | Bayer Ag | 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0339406A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| JP2613139B2 (ja) * | 1990-07-19 | 1997-05-21 | エスエス製薬 株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US5137892A (en) * | 1990-12-12 | 1992-08-11 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
| DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US5221676A (en) * | 1992-02-06 | 1993-06-22 | Warner-Lambert Company | 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents |
| EP0601197A4 (en) * | 1992-05-26 | 1994-10-26 | Ss Pharmaceutical Co | DERIVATIVES OF 5-AMINOCHINOLONE CARBOXYLIC ACID AND ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT. |
| EP0596395B1 (de) * | 1992-11-04 | 2000-06-28 | Clariant GmbH | Verfahren zur Herstellung fluorierter Benzile |
| CA2114981A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| RU2002122758A (ru) * | 2000-02-25 | 2004-01-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) | Способ получения хинолонкарбоновых кислот и их промежуточные соединения |
| DE10026903A1 (de) * | 2000-06-03 | 2002-01-10 | Cpc Cellular Process Chemistry | Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren |
| WO2003064412A1 (en) | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Micro Science Tech Co., Ltd. | Monomer with anti-microbial character, polymer using the same, and manufacturing method thereof |
| US6878871B2 (en) * | 2002-09-05 | 2005-04-12 | Nanosys, Inc. | Nanostructure and nanocomposite based compositions and photovoltaic devices |
| WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| DE102004035203A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Chinolone |
| EP2305666B1 (en) * | 2004-07-30 | 2014-06-25 | AbbVie Inc. | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| US7576216B2 (en) | 2004-07-30 | 2009-08-18 | Abbott Laboratories | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| MX2007012642A (es) * | 2005-04-11 | 2008-01-11 | Abbott Lab | Composiciones farmaceuticas que tienen perfiles mejorados de disolucion para farmacos poco solubles. |
| DE102006005861A1 (de) | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Chinolone III |
| US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
| UA106556C2 (uk) * | 2013-05-13 | 2014-09-10 | Наталья Николаевна Деркач | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| DE3248506A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS60123837A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-02 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | ハロゲン化銀写真乳剤 |
| IL74244A (en) * | 1984-02-17 | 1988-06-30 | Warner Lambert Co | Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3420116A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Immunstimulierende mittel |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
| JPS60222448A (ja) * | 1984-09-11 | 1985-11-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アニリン類とその製造方法 |
| US4771054A (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS61205258A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
-
1984
- 1984-06-04 DE DE19843420743 patent/DE3420743A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-21 NO NO852025A patent/NO173546C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 DE DE8585106250T patent/DE3564108D1/de not_active Expired
- 1985-05-22 EP EP85106250A patent/EP0167763B1/de not_active Expired
- 1985-05-22 AT AT85106250T patent/ATE36155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 GR GR851316A patent/GR851316B/el unknown
- 1985-05-31 IE IE1365/85A patent/IE57815B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 FI FI852203A patent/FI852203L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-05-31 NZ NZ212272A patent/NZ212272A/en unknown
- 1985-05-31 IL IL75369A patent/IL75369A/xx unknown
- 1985-06-03 ZA ZA854167A patent/ZA854167B/xx unknown
- 1985-06-03 DK DK249885A patent/DK164596C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 HU HU852147A patent/HU208821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 ES ES543836A patent/ES8607277A1/es not_active Expired
- 1985-06-03 DD DD85276975A patent/DD240012A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 PT PT80578A patent/PT80578B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 KR KR1019850003888A patent/KR920005112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 PH PH32363A patent/PH23577A/en unknown
- 1985-06-04 AU AU43293/85A patent/AU575651B2/en not_active Ceased
- 1985-06-04 AR AR85300624A patent/AR243510A1/es active
- 1985-06-04 JP JP60119906A patent/JPS611667A/ja active Granted
-
1986
- 1986-03-17 ES ES553083A patent/ES8702907A1/es not_active Expired
- 1986-03-17 ES ES553084A patent/ES8702400A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-15 PH PH35546A patent/PH24947A/en unknown
-
1991
- 1991-01-24 HK HK72/91A patent/HK7291A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-09-12 DK DK159391A patent/DK166276C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-27 US US07/875,572 patent/US5571812A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-22 US US08/701,273 patent/US5969141A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164596B (da) | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer, disse forbindelser til anvendelse til bekaempelse af sygdomme og deres anvendelse til fremstilling af et laegemiddel indeholdende dem | |
| US4705788A (en) | Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| DK164902B (da) | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt laegemiddel indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til midlets fremstilling | |
| FI82041C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-pxo-7- (1-piperazinyl)-3-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| JPH0323549B2 (da) | ||
| US5072038A (en) | 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives | |
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| DK168439B1 (da) | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| US4981854A (en) | A-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| DK159106B (da) | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-substitueret-1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyrer og derivater deraf, antibakterielle midler med indhold af disse forbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne midler | |
| JPS61186379A (ja) | １‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐［４‐（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソル‐４‐イル‐メチル）‐１‐ピペラジニル］‐３‐キノリンカルボン酸 | |
| US5565614A (en) | 2,4,5-trihalogeno-and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives | |
| US5468861A (en) | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof | |
| CA1259315A (en) | 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoline carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |