HU208821B - Process for producing 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them - Google Patents

Process for producing 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them Download PDF

Info

Publication number
HU208821B
HU208821B HU852147A HU214785A HU208821B HU 208821 B HU208821 B HU 208821B HU 852147 A HU852147 A HU 852147A HU 214785 A HU214785 A HU 214785A HU 208821 B HU208821 B HU 208821B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
formula
dihydro
compound
cyclopropyl
Prior art date
Application number
HU852147A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU910254D0 (en
HUT38336A (en
Inventor
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl-Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT38336A publication Critical patent/HUT38336A/hu
Publication of HU910254D0 publication Critical patent/HU910254D0/hu
Publication of HU208821B publication Critical patent/HU208821B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 7-amino-l-ciklopropil6,8-dihalogén-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti új 7-amino-l-ciklopropil-6,8dihalogén-l,4-dihidro-4-oxo-3-kino!in-karbonsav-származékokat az (I) általános képlet jellemzi, ebben X1 és X2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük klór- vagy fluoratom, de jelentésük egyszerre nem lehet fluoratom,
R1 és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt piperazino-, piperidino- vagy morfolino-csoport, amelyek egyszeresen vagy kétszeresen a következő szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve: adott esetben egy benzoil- vagy oxocsoporttal vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkanoil- vagy oxocsoport.
A találmány szerinti eljárás magában foglalja a vegyületek gyógyászatilag elfogadható hidrátjainak, savaddíciós sóinak, alkálifém-, alkáliföldfém- és guanidíniumsóinak az előállítását is. A vegyületek erős antibakteriális hatásúak.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban, az állatgyógyászatban alkalmazhatók halak bakteriális fertőzésének kezelésére és megelőzésére is.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű l-ciklopropil-7-halogén-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékot - a képletben X1 és X2 jelentése a már megadott és X3 jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratomegy (III) általános képletű aminnal - a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - reagáltatunk - adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, és kívánt esetben i) az R1 és R2 helyén egyszeresen
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos oxoalkil-csoporttal, benzoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal a 4-es helyzetben helyettesített piperazinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (IV) általános képletű 7-(l-piperazinil)-3-kinolon-karbonsav-származékot - a képletben X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos οχο-alkil-, benzoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;
X jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport reagáltatunk adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, vagy ii) R1 és R2 helyén 4-(3-oxo-butil)-piperazinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (IV) általános képletű vegyületet a (VI) képletű Michael-akceptorral reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyület savaddíciós sóját vagy bázikus sóját képezzük.
Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyiiletként 2-metil-piperazint és 6-klór-l-ciklopropil-7,8difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat alkalmazunk, a reakció lefutását az a) reakcióvázlat mutatja.
Ha a kiindulási vegyületként etil-jodidot és 6-klór1 -ciklopropil-8-fluor-1,4-d ihidro-4-oxo-7 -(1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat alkalmazunk, a reakció a b) reakcióvázlat szerint megy végbe.
Ha a (IV) és (V) általános képletű vegyületek átalakításánál kiindulási vegyületként 6-klór-l-ciklopropil8-fluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3kinolin-karbonsavat és hangyasav-ecetsav-anhidridet alkalmazunk, a reakció a c) reakcióvázlat szerint megy végbe.
Ha 6-klór-l-ciklopropil-8-fluor-l,4-dihidro-4-oxo7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat és metil-vinilketont alkalmazunk kiindulási vegyületként, a reakciót a d) reakcióvázlat szemlélteti.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű l-ciklopropiI-6,7,8-trihalogén-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolin-karbonsavak az e) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Eszerint a (2) képletű malonsav-dietil-észtert magnézium-etilát jelenlétében a megfelelő (1) képletű benzoil-fluoriddal, illetve -kloriddal a (3) képletű aroilmalonészterré acilezzük (Organicum, 3. kiadás 1964, 438. oldal).
A (3) képletű vegyületnek vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsavval vagy p-toluolszulfonsavval végzett részleges elszappanosítása és dekarboxilezése révén jó kitermeléssel kapjuk a (4) képletű aroil-ecetsav-etil-észtert, amely orto-hangyasav-trietil-észter/ecetsavanhidriddel a 2-(2,3,4,5-tetrahalogén-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észterré [(5) képletű vegyület] alakul. Az (5) képletű vegyületnek ciklopropil-aminnal oldószerben, például metilén-kloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban lefolytatott enyhén exoterm reakciója során a kívánt (6) képletű közbenső terméket kapjuk.
A (6) képletű vegyületnek (7) képletű vegyületté való ciklizálását mintegy 60-300 °C, előnyösen 80180 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
Hígítószerként használhatunk dioxánt, dimetilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametilfoszforsav-triamidot és előnyösen N,N-dimetil-formamidot.
Savmegkötőszerként kálium-terc-butanolátot, butil-lítiumot, lítium-fenilt, fenil-magnézium-bromidot, nátrium-metilátot, nátrium-hidridet, nátrium- vagy kálium-karbonátot és különösen előnyösen kálium- vagy nátrium-fluoridot használunk. Előnyösen a bázist 10 mól% feleslegben alkalmazzuk.
A (7) általános képletű vegyületnek az utolsó lépésben végrehajtott hidrolízisét bázisos vagy savas körülmények között végezzük és így kapjuk az 1-ciklopropil-6,7,8-trihalogén-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékot [(II) általános képletű vegyület].
Az előzőekben leírt szintézisben kiindulási vegyületként alkalmazott (1) általános képletű vegyületet - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a megadott - a következők szerint állítjuk elő.
HU 208 821 Β
A 3,5-diklór-2,4-difluor-benzoil-fluoridot (fp.: 97 °C/20 mbar; n® = 1,5148) és az 5-klór-2,3,4-trifluor-benzoil-fluoridot (fp.: 68-70 °C/20 mbar; nb = 1,4764) egymás mellett kapjuk tetraklór-benzoil-kloridnak kálium-fluoriddal szulfolánban megemelt hőmérsékleten való hevítése során [f) reakcióvázlat].
A 2,4,5-trifluor-benzoesav klór-szulfonsavban végzett klórozásával a 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoesavat kapjuk, amelyet nyerstermékként tionil-kloriddal a 3klór-2,4,5-trifluor-benzoil-kloriddá (fp.: 94 'C/18 mbar; nb = 1,5164) alakítunk át [g) reakcióvázlat].
A kiindulási vegyületként alkalmazott (III) általános képletű aminok - a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő [4166180 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)]. A 2-aril-piperazin-származékokból katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő 2-ciklohexil-piperazinszármazékokat állítjuk elő, például a 2-ciklohexil-piperazint, amely viasszerű anyag, op.: 71-73 °C. Példaként megemlítjük a következő vegyületeket:
morfolin, piperidin, pirrolidin, piperazin, N-metilpiperazin, N-etil-piperazin, 2-metil-piperazin, 2-etil-piperazin, 2-propil-piperazin, 2-izopropil-piperazin, 2izobutil-piperazin, 2-piperazinon, l-metil-2-piperazinon, l-etil-2-piperazinon, 2-fenil-piperazin, 3-amino-pirrolidin.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (V) általános képletű vegyületek ismertek. Példaként megemlítjük a következő vegyületeket:
metil-jodid, metil-bromid, etil-jodid, etil-bromid, etil-klorid, n-propil-bromid, izopropil-jodid, n-butilbromid, izobutil-bromid, szek-butil-klorid.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen hígítószerben, például dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, szulfolánban, vízben, alkoholban, így metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, glikol-monometil-éterben vagy piridinben folytatjuk le. Alkalmazhatjuk a hígítószerek elegyét is.
Savmegkötőszerként minden szokásos szervetlen és szerves savmegkötőszer alkalmazható. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok, az alkálifém-karbonátok, a szerves aminok és amidinek. Különösen megfelelőek a trietil-amin, az 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán (DABCO), az 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) és a (III) általános képletű amin feleslege.
A reakció-hőmérséklet széles tartományban változhat. Általában 20-200 °C, előnyösen 80-180 °C hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót lefolytathatjuk normál nyomáson, de magasabb nyomáson is. Általában 1-100 bar, előnyösen 1-10 bar nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű karbonsavra - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - számítva 1-15 mól, előnyösen 1-6 mól (III) általános képletű amint - a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - használunk.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek - a képletekben X1, X2 és X, valamint R3 jelentése a már megadott - reakcióját előnyösen hígítószerben, így dimetil-szulfoxidban, dioxánban, N,N-dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, szulfolánban, vízben, alkoholban, pl. metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, glikol-monometiléterben vagy piridinben folytatjuk le. Alkalmazhatjuk ezeknek a hígítószereknek az elegyét is.
Savmegkötőszerként minden szokásos szervetlen és szerves savmegkötőszer alkalmazható. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok, az alkálifém-karbonátok, a szerves aminok és amidinek. Különösen megfelelőek a trietil-amin, az l,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán (DABCO), az l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU).
A reakció-hőmérséklet széles tartományban változhat. Általában 20-180 ’C, előnyösen 40-110 °C hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót lefolytathatjuk normál nyomáson, vagy megemelt nyomáson. Általában l-100xl05 Pa, előnyösen l-10xl05 Pa nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásban 1 mól (IV) általános képletű vegyületre - a képletben X1, X2 jelentése a már megadott - számítva 1-4 mól, előnyösen 1-1,5 mól (V) általános képletű vegyületet - a képletben X és R3 jelentése a már megadott - használunk.
A (IV) általános képletű vegyület - a képletekben X1, X2 jelentése a már megadott - és a (VI) képletű vegyület reakcióját előnyösen hígítószerben folytatjuk le. Ilyenek a dioxán, a dimetil-szulfoxid, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a metanol, az etanol, az izopropanol, az n-propanol, a glikol-monometil-éter és ezeknek a hígítószereknek az elegyei.
A reakció-hőmérséklet széles tartományban változhat. Általában 20-150 ’C, előnyösen 50-100 ’C hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót lefolytathatjuk normál nyomáson vagy megemelt nyomáson. Általában 1-100 bar, előnyösen 1-10 bar nyomáson dolgozunk.
mól (IV) általános képletű vegyületre - a képletben X1, X2 jelentése a már megadott - számítva Ιό mól, előnyösen 1-2 mól (VI) képletű vegyületet használunk.
A példákban bemutatott vegyületeken kívül felsoroljuk még a következő új vegyületeket:
8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3-fenil-1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav,
6,8-diklór-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav,
7-(4-acetil-1 -piperazi n il)-6,8-diklór-1 -ciklopropil-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-(4-acetil-l-piperazinil)-6-klór-l-ciklopropil-8-fluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
6-klór-1 -ciklopropil-8-fluor-1,4-dihidro-7-(4-izopropil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
6-klór-1 -ciklopropil-8-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-morfolino-3-kinolin-karbonsav.
Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be.
HU 208 821 Β
A) példa
6-Klór-1 -ciklopropil-7,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolin-karbonsav [(A) képletű vegyület] előállítása
15,7 g (0,65 mól) magnéziumforgácsot elkeverünk 40 ml etanolban és 2 ml tetraklór-metánban és a reakció megindulása után 50-60 ’C hőmérsékleten cseppenként 103 g 80 ml etanolban lévő (0,64 mól) malonsav-dietil-észterrel és 250 ml toluollal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük a megadott hőmérsékleten, lehűtjük -5 és -10 ’C közötti hőmérsékletre, hozzácsepegtetjük 138 g (0,65 mól) 5-klór-2,3,4-fluorbenzoil-fluorid 63 ml toluolban készített oldatát, 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten és egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kapott reakcióelegyet 2 órán át melegítjük 40-50 ’C hőmérsékleten, lehűtjük és 250 ml jeges vízzel és 38,5 ml tömény kénsav-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 150 ml toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
A visszamaradó anyagot 200 ml vízzel elegyítjük (előnyösen 0,4 g 4-toluolszulfonsavat adagolunk) és a dezetoxikarbonilezéshez 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk és erős vákuumban desztilláljuk. így 103 g (56,5%) (5-klór-2,3,4-trifluor-benzoil)-ecetsav-etilésztert kapunk, fp.: 110 °C/120 Pa.
Az előzőek szerint kapott észter 103 g-ját (0,37 mól) és 83 g (0,56 mól) orto-hangyasav-trietilészter 95 g ecetsavanhidriddel 2 órán át 150-160 ’C hőmérsékleten melegítünk, majd 120-130 °C hőmérsékleten, normál nyomáson, ezt követően erős vákuumban bepároljuk. így 115 g (92%) 2-(5-klór-2,3,4trifluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észtert kapunk olajként.
84,1 g (0,25 mól) így kapott vegyületet 170 ml etanolban jéghűtés közben cseppenként 14,8 g (0,26 mól) ciklopropil-aminnal elegyítünk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet 170 ml vízzel keverjük el, jégben lehűtjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel és kis mennyiségű metanollal mossuk és szárítjuk. így 47 g (54%) 2-(5-klór-2,3,4-trifluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észtert kapunk, op.: 71-73 °C. Az ’H-NMR-spektrum alapján a vegyület a cisz- és transz-izomerek elegye.
g (0,14 mól) így kapott vegyületet 230 ml dimetilformamidban 9,7 g (0,23 mól) nátrium-fluoriddal 2 órán át 160-170 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 44 g (99%) 6-klór-1 ciklopropil-7,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 169-172 ’C.
g (0,13 mól) így kapott kinolon-karbonsav-észtert 300 ml jégecetben és 179 ml vízben 33 ml tömény kénsav-oldattal elegyítünk és 2 órán át 150 ’C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet bekeverjük 400 ml jeges vízbe, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 37 g (95%) 6-klór-l-ciklopropil-7,8-difluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, op.: 200-204 ’C.
B) példa
8-Klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolin-karbonsav [(B) képletű vegyület] előállítása
A 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-kloridot az A) példában leírtak szerint alakítjuk át, a következő vegyületeken keresztül (3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-ecetsav-etil-észter enolalakja (kitermelés: 42%; op.: 72-75 °C),
2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilészter (nyers kitermelés: 95%, olaj), 2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-ciklopropil-aminoakrilsav-etil-észter (kitermelés: 67%, op.: 78-80 ’C),
8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav-etil-észter (kitermelés: 85%, op.: 154-157 ’C),
8-klór-1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav (kitermelés: 97,6%, op.: 189—
192 ’C).
C) példa
6,8-Diklór-1 -ciklopropil-7-fluor-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolin-karbonsav [(C) képletű vegyület] előállítása
A 3,5-diklór-2,4-difluor-benzoil-fluoridot az A) példában leírtak szerint alakítjuk át, a következő vegyületeken keresztül:
(3,5-diklór-2,4-difluor-benzoil)-ecetsav-etil-észter (kitermelés: 43%, fp.: 133 °C/2,5 torr), 2-(3,5-diklór-2,4-difluor-benzoiI)-3-etoxi-akrilsav-etilészter (nyers kitermelés: 91%, olaj), 2-(3,5-diklór-2,4-difluor-benzoil)-3-ciklopropil-aminoakrilsav-etil-észter (kitermelés: 96%, op.: 71-74 ’C),
6.8- diklór-l-ciklopropil-7-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav-etil-észter (kitermelés: 97%, op.: 215-217 ’C, bomlás),
6.8- dí klór- l-ciklopropil-7-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav (kitermelés: 93%, op.: 204-206 ’C.
1. példa (1) képletű vegyület előállítása g (40 mmól) A) példa szerinti terméket 100 ml piridinben 17,2 g (0,2 mól) piperazinnal 5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, 120 ml vízzel elkeverjük és 2 n sósav-oldattal pH-értékét 5-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel és metanollal mossuk, 80 ml metanolban felforraljuk és szárítjuk. így 12,3 g (84%) 6-klór-1 -ciklopropil-8-fluor-1,4-dihidro-4-oxo7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat kapunk, op.: 295-298 ’C (bomlás).
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő, a 7-helyzetben helyettesített 6-klór- 1-ciklopropil-8-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékokat:
HU 208 821 Β
A példa száma R1 \ N- / R2 Olvadáspont(’C)
2. 3-metil-1 -piperazinil 258-282 ’C (bomlás)
3. 3-etil-1 -piperazinil 191-195 ’C (bomlás)
4. 3,3-dimetil-1 -piperazinil 278-283 ’C (bomlás)
5. 3,5-dimetil-1 -piperazinil 255-261 ’C (bomlás)
6. 4-metil-l-piperazinilxHCl 322-326 ’C (bomlás)
7. 4-(hidroxi-etil)-l -piperazinil 276-280 ’C (bomlás)
8. 3-ciklohexil-1 -piperazinil 200-205’C (bomlás) (referenciapélda)
9. 3-fenil-1 -piperazinil 154-158 ’C
10. példa (2) képletű vegyület előállítása
1,83 g (5 mmól) 1. példa szerinti terméket 20 ml dimetil-formamidban 1,6 g etil-jodiddal és 1 g trietilaminnal 3 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítünk, A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 20 ml vízzel elkeverjük és metanolból átkristályosítjuk. így 0,4 g (15%) 6-klór-1-ciklopropil-7-(4etil-l-piperazinil)-8-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrogén-jodidot kapunk, op.: 237-242 ’C (bomlás).
11. példa (3) képletű vegyület előállítása
3,65 g (0,01 mól) 1. példa szerinti tennéket 150 ml etanolban és 30 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenzió pH-értékét ecetsavval 4,6-ra állítjuk be, majd szobahőmérsékleten 3,4 g (0,02 mól) R-l,4-dioxaspiro[4.5]dekán-2-karboldehiddel és részletekben 950 mg nátrium-ciano-bór-hidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, pH-értékét nátriumhidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk be, diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. A visszamaradó anyagot 25 ml etanolban és 25 ml vízben 3 ml tömény sósav-oldattal elegyítjük és 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, vízben oldjuk, diklór-metánnal extraháljuk, ismét bepároljuk, a visszamaradó anyagot elkeverjük etanollal és szárítjuk. így 1,3 g 6-klór-1 -ciklopropiI-8fluor-1,4-dihidro-7-[4-(2,3-dihidroxi-propil)- 1-piperazinil]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrokloridot kapunk, op.: 263-266 ’C (bomlás).
12. példa (4) képletű vegyület előállítása
1,83 g (5 mmól) 1. példa szerinti terméket és 1,95 g (28 mmól) metil-vinil-ketont 25 ml etanolban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk, a csapadékot leszívatjuk és glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. így 1 g (46%) 6-klór-1-ciklopropil-8-fluor-l,4-dihidro-4oxo-7-[4-(3-oxo-butil)-l-piperazinil]-3-kinolin-karbonsavat kapunk, op.: 187-190 ’C (bomlás).
13. példa (5) képletű vegyület előállítása
1,83 g (5 mmól) 1. példa szerinti terméket 25 ml etanolban 1,95 g (20 mmól) klór-acetonnal 5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott szuszpenziót lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, alaposan mossuk etanollal és vákuumban szárítjuk. így 1 g (44%) 6-klórl-ciklopropil-8-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-oxopropil)-l-piperazinil]-3-kinolin-karbonsav-hidrokloridot kapunk, op.: 348-352 ’C (bomlás).
14. példa (6) képletű vegyület előállítása
3,66 g (0,01 mól) 1. példa szerinti terméket 50 ml dimetil-formamidban 2,2 g ω-klór-acetofenonnal és
2,2 g trietil-aminnal 10 órán át 60 ’C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, elkeverjük 30 ml vízzel, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és acetonból átkristályosítjuk. így 1,2 g (25%) 6-klór-1-ciklopropil-8-fluor-1,4-dihidro-4-oxo7-[4-(2-oxo-2-fenil-etil)-l-piperazinil]-3-kinolin-karbonsavat kapunk, op.: 175-179 ’C (bomlás).
15. példa (7) képletű vegyület előállítása
1,5 g (4 mmól), 1. példa szerinti terméket 10 ml dioxán és 170 mg nátrium-hidroxid elegyében 2,5 ml vízben oldunk és egyidejűleg 0,7 g hangyasav-ecetsavanhidrid 5 ml dioxánban és 340 mg nátrium-hidroxid 5 ml vízben készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 30 ml vízzel hígítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel és metanollal mossuk és glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. így 0,6 g (38%) 6-klór-l-ciklopropil-8-fluor7-(4-formil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, op.: 277-278 ’C (bomlás).
/ 6. példa (8) képletű vegyület előállítása
A 15. példában leírtakkal analóg módon alakítjuk át a 2. példa szerinti vegyületet, így kapjuk a 6-klór-lciklopropil-8-fluor-7-(4-formil-3-metil-l-piperazinil)l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, op.: 280282 ’C (bomlás).
17. példa (9) képletű vegyület előállítása g (10 mmól) A) példa szerinti terméket 35 ml dimetil-szulfoxidban 1,2 g (10 mmól) 2,6-dimetil-morfolinnal és 2,2 g (20 mmól) diaza-biciklo[2,2,2]oktánnal 5 órán át 140 ’C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet erős vákuumban bepároljuk, elkeverjük 30 ml vízzel, pH-értékét 2 n sósav-oldattal 6-ra állítjuk be, a kapott csapadékot leszívatjuk és glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. így 1,6 g (41%) 6-klór-l-ciklopropil-8-fluor-1,45
HU 208 821 Β dihidro-7-(2,6-dimetil-4-morf-olinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, op.: 258-261 °C (bomlás).
18. példa (10) képletű vegyület előállítása
A 17. példában leírtakkal analóg módon reagáltatjuk az A) példa szerinti terméket 4-hidroxi-piperidinnel.és így kapjuk a 6-klór-l-ciklopropil-8-fluor-l,4dihidro-7-(4-hidroxi-l-piperidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, op.: 226-231 °C (bomlás).
19. példa (11) képletű vegyület előállítása g (0,01 mól) B) példa szerinti terméket 25 ml piridinben 4 g (0,04 mól) 1-metil-piperazinnal 5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 20 ml vízzel elegyítjük, pH-értékét 2 n sósav-oldattal 5-re állítjuk be és a kiváló csapadékot metanolból átkristályosítjuk. így 0,6 g (16%) 8-klór-l-ciklopropil-6-fluorl,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, op.: 293-297 °C (bomlás).
20. példa (12) képletű vegyület előállítása
A 19. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 2-metil-piperazinnal a 8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, op.: 318-325 °C (bomlás).
21. példa (13) képletű vegyület előállítása
A 19. példában leírtak szerint reagáltatjuk a B) példa szerinti terméket piperazinnal 1,5 órán át visszafolyatás közben és a reakcióelegyet sósav-oldattal kezeljük. így kapjuk a 8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavhidrokloridot, bomláspont: 343-346 °C.
22. példa (14) képletű vegyület előállítása
A C) példa szerinti terméket a 19, pédában leírtak szerint reagáltatjuk 2-metil-piperazinnal, így kapjuk a
6,8-diklór-1 -ciklopropil-1,4-dihidro-7-(3-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, op.: 288-291 °C (bomlás).
23. példa (15) képletű vegyület előállítása
3,2 g (0,01 mól) C) példa szerinti tennéket 4 g (0,04 mól) 1-metil-piperazinnal 3 napon át 80 °C hőmérsékleten melegítünk, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük kis mennyiségű vízben és pH-értékét 2 n sósav-oldattal 7-re állítjuk be. Jégben való állás során kristályosodás indul meg. A kapott csapadékot leszívatjuk és vízből kis mennyiségű sósav-oldat alkalmazásával átkristályosítjuk. így 0,6 g 6,8-diklór-l-ciklopropil- 1,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinoün-karbonsavat kapunk, op.: 300-302 °C (bomlás).
24. példa (16) képletű vegyület előállítása g (10 mmól) 1. példa szerinti terméket 25 ml dimetil-szulfoxidban 1,8 g (18 mmól) 2-piperazinnal és
2,2 g (20 mmól) diaza-biciklo[2,2,2]oktánnal 2 órán át 130 °C hőmérsékleten melegítünk. A szuszpenzió pHértékét 2 n sósav-oldattal 5-re állítjuk be, 25 ml vízzel elegyítjük és a kapott csapadékot leszívatjuk, 20 ml etanollal felforraljuk és szárítjuk. 1,5 g (39%) 6-klór-lciklopropiI-8-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3-oxo-l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat kapunk, op.: 288-291 °C (bomlás).
26. példa
Nátriumsó előállítása
210 g (5,5 mmól) 8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavhoz hozzáadjuk 20 g (5 mmól) nátrium-hidroxidnak 5 ml vízben készített oldatát, a kapott reakcióelegyet mintegy 30 percig keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot elkeverjük kevés etanollal és a nátriumsót izoláljuk és szárítjuk. Kitennelés: 155 mg 8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4dihidro-7-(3-metil-l-piperaziniI)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-nátriumsó, op.: 175-205 °C (bomlás), IRspektrum: 1630 cm-1.
A találmány szerint például a következő összetételű tablettát állítjuk elő:
1. példa szerinti vegyület 583,0 mg mikrokristályos cellulóz 55,0 mg kukoricakeményítő 72,0 mg poli( 1 -viniI-2-pirrolidon), oldhatatlan 30,0 mg nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxid 5,0 mg magnézium-sztearát 5,0 mg
750,0 mg a lakkbevonat a következő komponenseket tartalmazza:
poli(O-hidroxi-propil-O-metil)-cellulóz, cp 6,0 mg
Macrogol 4000 rec. INN [poli(etilén-glikol)DAB] 2,0 mg titán(IV)-oxid 2,0 mg
10,0 mg
A találmány szerinti vegyületek kis toxicitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek a Gram-pozitív és a Gram-negatív csírákkal szemben, különösen Enterobakteriaceákkal szemben, amelyek a különböző antibiotikumokkal, így például a penicillinekkel, a cefalosporinokkal, az aminoglükozidokkal, a szulfonamidokkal és a tetracillinekkel szemben rezisztensek.
A találmány szerinti vegyületeknek az említett értékes tulajdonsága lehetővé teszi, hogy a vegyületeket a gyógyászatban kemoterápiás szerekként, valamint szervetlen vagy szerves anyagok, így például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papír és fa, valamint élelmiszer és víz konzerválására alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek a mikroorganizmusok széles spektrumával szemben hatásosak. Segítsé6
HU 208 821 Β gükkel leküzdhetők a Gram-negatív és a Gram-pozitív baktériumok és a baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusok, valamint az ezekkel a kórokozókkal kiváltott betegségek megakadályozhatok és/vagy gyógyíthatók.
A találmány szerinti vegyületek különösen hatásosak a baktériumok és a baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok ellen. Különösen jól alkalmazhatók helyi és szisztémás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára a humán- és az állatgyógyászatban az említett kórokozók által okozott fertőzések esetén.
így például kezelhetők és/vagy megelőzhetők a lokális és/vagy szisztémás megbetegedések, amelyeket a következőkben felsorolt kórokozók vagy azok együttese okoz:
Micrococcaceák, mint Staphylokokkuszok, például Staphylococcus aureus, Staph. Epidermidis, (Staph. = Staphylococcus); Lactobacteriaceák, mint Streptokokkuszok, például Streptococcus pyogenes, α-, illetve β-hemolizáló Streptokokkuszok, nem-y-hemolizáló Streptokokkuszok, Enterokokkuszok és Diplococcus pneumoniae (Pneumokokkuszok) (Str. = Streptococcus); Enterobacteriaceák, mint a Coli-csoportba tartozó Escherichiae-baktériumok: Escherichia-baktériumok, például Escherichia coli, Enterobacter-baktériumok, például aerogenes, E. Cloacae (E. = Enterobacter), Klebsiella-baktériumok, például K. pneumoniae (K. = Klebsiella), Serratia, például Serratia marcescens, a Proteus-csoportba tartozó Proteae-baktériumok: Proteus, például Pr. vulgáris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. sirabilis (Pr. = Proteus); Pseudomonadaceák, mint Pseudomonas-baktériumok, például Ps. aeruginosa (Ps. = Pseudomonas); Bacteroidaceák, mint Bacteroides-baktériumok, például Bacteroides fragilis, Mykoplasmák, például Mykoplasma pneumoniae, ezenkívül Mykobaktériumok, például Mykobacterium tuberculosia, Mycobacterium leprae és atipikus Mykobakteriumok.
Az előzőekben felsorolt baktériumokat csak példaként említettük meg, a találmány szerinti vegyületek alkalmazása nincs ezekre a baktériumokra korlátozva. A találmány szerinti vegyületekkel megakadályozható és/vagy gyógyítható betegségek például a következők:
légúti és garatűri megbetegedések, fülgyulladás, garathurut, tüdőgyulladás, hashártya-gyulladás, veseés vesemedence-gyulladás, hólyaghurut, szívbelhártyagyulladás, rendszerfertőzések, hörghurut, ízületi gyulladás, lokális fertőzések, szeptikus megbetegedések.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények nem-toxikus, inért gyógyászati hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak.
A találmány szerinti készítményeket adagolási egységek formájában alkalmazhatjuk. Ez azt jelenti, hogy a készítmények egy bizonyos alakban, például tabletta, drazsé, kapszula, pirula, kúp vagy ampulla formájában lehetnek jelen, amelyeknek hatóanyag-tartalma az egységnyi adag törtrésze vagy többszöröse. Az adagolási egységek tartalmazhatnak például 1, 2, 3 vagy 4 egységnyi adagot, vagy az egységnyi adag 1/2, 1/3 vagy
1/4 részét. Az egységnyi adag előnyösen olyan menynyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egy adagolásnál használunk, és amely a napi adag egészének, felének, harmadának vagy negyedének felel meg.
A nem-toxikus, inért gyógyászati hordozóanyagok szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyagok, töltőanyagok és formálási segédanyagok.
Előnyös gyógyászati készítmények a tabletta, a drazsé, a kapszula, a pirula, a granulátumok, a kúpok, az oldatok, a szuszpenziók, az emulziók, a paszták, a kenőcsök, a zselék, a krémek, a púderok és a spray-k.
A tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák és a granulátumok a hatóanyago(ka)t a szokásos hordozóanyagok mellett tartalmazzák. Ilyenek (a) a töltőanyagok, például a keményítő, a tejcukor, a nyerscukor, a glükóz, a mannit és a kovasav, (b) a kötőanyagok, például a karboxi-metil-cellulóz, az alginátok, a zselatin, a poli(vinil-pirrolidon), (c) a nedvesség megtartását elősegítő anyagok, például a glicerin, (d) a robbantóanyagok, például az agar-agar, a kalcium-karbonát és a nátrium-karbonát, (e) az oldódást lassító anyagok, például a paraffin és (f) a felszívódást gyorsító anyagok, például a kvaterner-ammónium-vegyületek, (g) a nedvesítő szerek, például a cetil-alkohol, a glicerin-monosztearát, (h) az adszorpciós anyagok, például a kaolin és a bentonit és (i) a síkosítóanyagok, például a talkum, a kalcium- és a magnézium-sztearát és szilárd polietilén-glikolok, valamint az (a)-(i) pontok alatt felsorolt anyagok elegyei.
A tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák és a granulátumok tartalmazhatnak még szokásos, adott esetben opalizáló anyagot tartalmazó bevonatot és lehetnek olyan összetételűek, hogy a hatóanyago(ka)t adott esetben késleltetetten adják le a bélrendszer megfelelő részében, ehhez beágyazó anyagként például polimer anyagokat vagy viaszokat alkalmazunk.
A találmány szerinti hatóanyag(ok) adott esetben egy vagy több előbb felsorolt hordozóanyaggal együtt mikrokapszulázott formában is elkészíthetők.
A kúpok az előzőekben felsorolt hatóanyag(ok)on kívül a szokásos vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat, például polietilén-glikolokat, zsírokat, például kakaózsírt és nagyobb szénatomszámú észtereket, (14 szénatomos alkoholoknak 16 szénatomos zsírsavakkal képezett észtereit), vagy ezek keverékeit is tartalmazhatják.
A kenőcsök, a paszták, a krémek és a zselék a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat, például ásványi vagy növényi zsírokat, viaszokat, paraffinokat, keményítőt, tragantot, cellulózszármazékokat, polietilén-glikolokat, szilikonokat, bentonitot, kovasavat, talkumot vagy cinkoxidot vagy ezek keverékét tartalmazhatják.
A púderok és a spray-k a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot és poliamid port vagy ezek keverékét tartalmazhatják. A spray-k tartalmazhatnak ezenkívül hajtóanyagot, például fluor-klór-szénhidrogéneket.
Az oldatok és az emulziók a hatóanyag(ok) mellett
HU 208 821 Β a szokásos hordozóanyagokat, így oldószereket, oldódást lassító anyagokat és emulgeátorokat, például vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat, különösen gyapotmag-olajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíra-olajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerin-formáit, tetrahidrofurfuril-alkoholt, polietilén-glikolokat és szorbitánzsírsav-észtereket vagy ezek elegyét tartalmazhatják.
A parenterális alkalmazás céljára szolgáló oldatok és emulziók steril és vér-izotóniás formában is elkészíthetők.
A szuszpenziók a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearil-alkoholokat, poli(oxi-etilén)-szorbit- és szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezek keverékét tartalmazhatják.
A felsorolt készítmények tartalmazhatnak továbbá színezékeket, konzerválóanyagokat, valamint illat- és ízjavító adalékokat, például borsmentaolajat és eukaliptusz-olajat, továbbá édesítő anyagot, például szacharint.
A találmány szerinti hatóanyagokat gyógyászati készítményekben 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,595 tömeg% összmennyiségben alkalmazzuk.
A felsorolt gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül további hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket ismert módon, például a hatóanyag(ok)nak a felsorolt hordozóanyagokkal való összekeverése után állítjuk elő.
A hatóanyagokat, illetve a gyógyászati készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, így intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazzuk.
A hatóanyago(ka)t mind a humán, mind az állatgyógyászatban előnyösen összesen mintegy 0,5-500, előnyösen 5-100 mg/kg testtömeg mennyiségben alkalmazzuk 24 óra időtartam alatt, adott esetben több egységnyi adag formájában, hogy a kívánt hatást érjük el. Az egységnyi adag a találmány szerinti hatóanyago(ka)t előnyösen mintegy 1-250, különösen 360 mg/kg testtömeg mennyiségben tartalmazza. Bizonyos esetekben a megadott mennyiségektől el lehet térni. Ez függ a kezelendő betegtől, testtömegétől, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától, az adagolás módjától, időtartamától, illetve attól az intervallumtól, amely alatt az adagolást folytatjuk., így például bizonyos esetekben az előzőekben megadott mennyiségnél kevesebb hatóanyag is elegendő, míg más esetekben ennél nagyobb hatóanyagmennyiséget kell használni. Az optimális adagolási mennyiséget, az adagolás módját a szakember állapítja meg.
A találmány szerinti új vegyületeket a megadott koncentrációban adagolhatjuk takarmánnyal, illetve takarmány-készítménnyel vagy ivóvízzel együtt. így megakadályozhatok a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumok által létrehozott fertőzések és/vagy gyógyíthatók az így kiváltott betegségek.
A következő táblázatban megadjuk néhány találmány szerinti vegyület MIC-értékét.
Összehasonlító adatként megadjuk a J. Med. Chem. 23, 1358 (1980) irodalmi helyről ismert l-etil-6-fluor1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -p i perazi nil)-3 -kinolin-karbonsav („Norfloxacin”) MIC-értékét is. A táblázat adatai alapján látható, hogy a találmány szerinti vegyületek felülmúlják az ismert vegyület hatását.
MTC (mcg/ml)
A törzs A példa száma 1 2 3 5 6 7 8 io
E. coli Neumann <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 % <0,015,
T7 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 0,025
445/7 4 8 8 8 4 16 ./. 16
Klebsiella 63 <0,015 0,03 0,03 0,03 0,015 0,06 ./. 0,125
6179 0,03 0,03 <0,015 0,03 0,015 0,06 ./. 0,06
Proteus 1017 <0,015 ./. ./. ./. 0,06 0,125 ./. ./.
Providencia 12012 <0,015 0,03 ./. ./. 0,03 ./. ./. ./.
12052 8 16 16 32 4 16 ./. ./.
Staph. FK 422 0,25 0,25 0,25 0,25 0,025 0,5 0,06 ./.
1756 0,25 0,5 0,25 0,5 0,5 0,5 0,06 ./.
133 0,25 0,25 0,25 0,5 0,25 0,25 0,06 ./.
Pseudom. Ellsworth 0,06 ./. ./. ./. ./. ./. ./. ./.
Agar-hígításos vizsgálat/Izoszenziteszt-médium .1. ezeket az adatokat nem mértük
HU 208 821 Β
MIC (mcg/ml)
A törzs A példa száma 17 12 13 14 17 19 20 21 22 Norfloxa- cin
E. coli Neu- mann % <0,015 <0,015 <0,015 ./. <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 0,06
T7 ./. <0,015 <0,015 <0,015 ./. <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 0,03
455/7 ./. 8 8 2 ./. 1 1 1 2 16
Klebsiella 63 ./. <0,015 <0,015 0,06 ./. 0,03 <0,015 0,06 0,03 0,125
6179 ./. 0,06 0,06 0,25 ./. 0,03 0,03 0,03 0,06 0,25
Proteus 1017 ./. 0,03 <0,015 0,125 ./. 0,03 <0,015 0,03 0,06 0,03
Providencia 12012 ./. <0,015 <0,015 0,06 ./. 0,03 0,03 0,06 0,06 0,03
12052 ./. 16 16 16 ./. 4 4 1 2 64
Staph. FK 422 <0,015 0,25 0,25 ./. <0,015 0,06 0,06 0,125 0,125 0,5
1756 <0,015 0,25 0,25 <0,015 0,06 0,06 0,125 0,12 1
133 ./. 0,25 0,25 ./. ./. 0,06 0,06 0,06 0,125 0,5
Pseud. Ells- worth ./. 0,125 0,125 ./. ./. 0,125 0,25 ./. ./. 0,125
Agar-hígításos vizsgálat/Izoszenziteszt-médium ezeket az adatokat nem mértük

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (I) általános képletű 7-amino-l-ciklopropil-6,8-dihalogén-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-származékok - a képletben
    X1 és X2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük klór- vagy fluoratom, de jelentésük egyszerre nem lehet fluoratom,
    R1 és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt piperazino-, piperidino- vagy morfolino-csoport, amelyek egyszeresen vagy kétszeresen a következő szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve: adott esetben egy benzoil- vagy oxocsoporttal vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkanoil- vagy oxo-csoport, valamint gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik, savaddíciós sóik, alkálifém-, alkáliföldfém- és guanidínium-sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű l-ciklopropil-7-halogén-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékot - a képletben X1 és X2 jelentése a már megadott és X3 jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom - egy (III) általános képletű aminnal - a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - reagáltatunk adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, és kívánt esetben i) az R1 és R2 helyén egyszeresen
    1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos oxoalkil-csoporttal, benzoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal a 4-es helyzetben helyettesített piperazinocsoportot tartalma30 zó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (IV) általános képletű 7-(l-piperazinil)-3-kinolon-karbonsav-származékot - a képletben X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadottegy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben
    35 R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos οχο-alkil-, benzoil-(l-6 szénatomos alkil)- vagy 14 szénatomos alkanoil-csoport,
    X jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport
    40 reagáltatunk adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, vagy ii) R1 és R2 helyén 4-(3-oxo-butil)-piperazinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (IV) általános képletű vegyületet a (VI) képletű Michael-akceptorral reagál45 tatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyület savaddíciós sóját vagy bázikus sóját képezzük.
  2. 2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy
    50 több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X1, X2, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU852147A 1984-06-04 1985-06-03 Process for producing 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them HU208821B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843420743 DE3420743A1 (de) 1984-06-04 1984-06-04 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUT38336A HUT38336A (en) 1986-05-28
HU910254D0 HU910254D0 (en) 1991-08-28
HU208821B true HU208821B (en) 1994-01-28

Family

ID=6237565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852147A HU208821B (en) 1984-06-04 1985-06-03 Process for producing 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5571812A (hu)
EP (1) EP0167763B1 (hu)
JP (1) JPS611667A (hu)
KR (1) KR920005112B1 (hu)
AR (1) AR243510A1 (hu)
AT (1) ATE36155T1 (hu)
AU (1) AU575651B2 (hu)
DD (1) DD240012A5 (hu)
DE (2) DE3420743A1 (hu)
DK (2) DK164596C (hu)
ES (3) ES8607277A1 (hu)
FI (1) FI852203L (hu)
GR (1) GR851316B (hu)
HK (1) HK7291A (hu)
HU (1) HU208821B (hu)
IE (1) IE57815B1 (hu)
IL (1) IL75369A (hu)
NO (1) NO173546C (hu)
NZ (1) NZ212272A (hu)
PH (2) PH23577A (hu)
PT (1) PT80578B (hu)
ZA (1) ZA854167B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IN162769B (hu) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
US4771054A (en) * 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS61205258A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JPS61225181A (ja) * 1986-02-04 1986-10-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
JPS62246541A (ja) * 1986-01-20 1987-10-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法
US4788320A (en) * 1986-01-20 1988-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
EP0241206A3 (en) * 1986-03-31 1989-05-10 Sankyo Company Limited Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
DE3635218A1 (de) * 1986-10-16 1988-04-21 Bayer Ag 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
EP0339406A1 (en) * 1988-04-19 1989-11-02 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
CA2102196A1 (en) * 1992-05-26 1993-11-27 Terumitsu Kaihoh 5-aminoquinolone carboxylic acid derivative and antibacterial agent containing the same as active ingredient
EP0596395B1 (de) * 1992-11-04 2000-06-28 Clariant GmbH Verfahren zur Herstellung fluorierter Benzile
CA2114981A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
DE4342186A1 (de) 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
KR20020075447A (ko) * 2000-02-25 2002-10-04 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 퀴놀론카복실산의 제조방법 및 이의 중간체
DE10026903A1 (de) * 2000-06-03 2002-01-10 Cpc Cellular Process Chemistry Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren
WO2003064412A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Micro Science Tech Co., Ltd. Monomer with anti-microbial character, polymer using the same, and manufacturing method thereof
JP2005538573A (ja) * 2002-09-05 2005-12-15 ナノシス・インク． ナノ構造及びナノ複合材をベースとする組成物
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
DE102004035203A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chinolone
ES2506143T3 (es) * 2004-07-30 2014-10-13 Abbvie Inc. Preparación de sustancias antibacterianas de ácido piridonacarboxílico
US7576216B2 (en) 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
WO2006110815A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs
DE102006005861A1 (de) 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
UA106556C2 (uk) * 2013-05-13 2014-09-10 Наталья Николаевна Деркач СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60123837A (ja) * 1983-12-09 1985-07-02 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真乳剤
IL74244A (en) * 1984-02-17 1988-06-30 Warner Lambert Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3420116A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
JPS60222448A (ja) * 1984-09-11 1985-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アニリン類とその製造方法
US4771054A (en) * 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS61205258A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IE851365L (en) 1985-12-04
DK159391A (da) 1991-09-12
AU575651B2 (en) 1988-08-04
PH23577A (en) 1989-09-11
ES553083A0 (es) 1987-01-16
DK249885D0 (da) 1985-06-03
IE57815B1 (en) 1993-04-21
KR920005112B1 (ko) 1992-06-26
DK166276C (da) 1993-08-23
ES543836A0 (es) 1986-06-16
FI852203A0 (fi) 1985-05-31
KR860000281A (ko) 1986-01-27
IL75369A0 (en) 1985-09-29
IL75369A (en) 1988-10-31
ES8702907A1 (es) 1987-01-16
AR243510A1 (es) 1993-08-31
PT80578A (en) 1985-07-01
NO173546C (no) 1993-12-29
HU910254D0 (en) 1991-08-28
ES553084A0 (es) 1987-01-01
DE3564108D1 (en) 1988-09-08
US5571812A (en) 1996-11-05
DK164596C (da) 1992-12-07
ZA854167B (en) 1986-01-29
DE3420743A1 (de) 1985-12-05
ES8607277A1 (es) 1986-06-16
DK164596B (da) 1992-07-20
EP0167763B1 (de) 1988-08-03
NO852025L (no) 1985-12-05
ATE36155T1 (de) 1988-08-15
PT80578B (pt) 1987-11-11
ES8702400A1 (es) 1987-01-01
AU4329385A (en) 1985-12-12
NZ212272A (en) 1988-05-30
PH24947A (en) 1990-12-26
EP0167763A1 (de) 1986-01-15
NO173546B (no) 1993-09-20
DK249885A (da) 1985-12-05
HUT38336A (en) 1986-05-28
GR851316B (hu) 1985-11-25
HK7291A (en) 1991-02-01
DK166276B (da) 1993-03-29
FI852203L (fi) 1985-12-05
US5969141A (en) 1999-10-19
DK159391D0 (da) 1991-09-12
JPH0369343B2 (hu) 1991-10-31
JPS611667A (ja) 1986-01-07
DD240012A5 (de) 1986-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208821B (en) Process for producing 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions of antibacterial activity containing them
EP0126355B1 (de) 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
US4705788A (en) Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
US5072038A (en) 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives
US4599334A (en) 7-(3-aryl-1-piperazinyl)- and 7-(3-cyclohexyl-1-piperazinyl)-3-quinolonecarboxylic acid antibacterials
US4666920A (en) Antibacterial 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US4981854A (en) A-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids
US4547503A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(oxo-alkyl)-1-piperazinyl]quinoline-3-carboxylic acids and their derivatives, and antibacterial agents containing them
US4588726A (en) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
HU195662B (en) Process for preparing in 1,8-position bridged 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising the same as active substance
JPS61186379A (ja) １‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐［４‐（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソル‐４‐イル‐メチル）‐１‐ピペラジニル］‐３‐キノリンカルボン酸
US5565614A (en) 2,4,5-trihalogeno-and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives
US5468861A (en) 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
US5362909A (en) Process for the preparation of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride, 2,4,5-trifuluorobenzoyl fluoride, and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives
CA1259315A (en) 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinoline carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee