DK161736B

DK161736B - Grundmasse til skummende vaginalsuppositorium og vaginalsuppositorium fremstillet deraf

Info

Publication number: DK161736B
Application number: DK105583A
Authority: DK
Inventors: Toshio Kurobe; Masayoshi Kasai; Masanori Kayano
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-03-05
Filing date: 1983-03-01
Publication date: 1991-08-12
Also published as: DK161736C; KR890000730B1; DE3364238D1; CA1217719A; KR840003811A; US4853211A; DK105583A; EP0088394A3; DK105583D0; EP0088394B1; EP0088394A2; JPS58152809A

Description

DK 161736B

i

Skummende vaginalsuppositorier er tidligere omtalt i japansk patentansøgning nr. 65 814/1981 og japansk fremlæggelsesskrift nr. 94 415/1977. Sådanne vaginalsuppositorier inkorporerer et såkaldt skummemiddel og danner 5 en luftart ved kontakt med legemsvæsken efter admini strering, hvorved der udvises et skummende fænomen.

Skumning er i vagina hovedsageligt påkrævet i sådanne tilfælde, hvor der er tale om en svangerskabsforebyggende virkning. Følgelig er dette en teknik, der ofte anven-10 des i vaginalsuppositorier, i hvilke der f.eks. inkorpo reres et spermatocid. Dette er også tilfældet, når man ønsker de skummende egenskaber til forøgelse af den hurtige sønderdeling af selve vaginalsuppositoriet, men da det at gøre suppositoriet skummende i mærkbar 15 grad svækker præparatets stabilitet, anvendes dette sædvanligvis, hvor der ønskes en svangerskabsforebyggende virkning. Det er udbredt kendt, at effektiviteten af sådanne suppositorier er stor.

Præparatet lider imidlertid af ringe stabilitet og har 20 den ulempe, at neutraliseringsreaktionen skrider frem i tidens løb, og da den skummende virkning reduceres på administreringstidspunktet, eller det pakkede produkt svulmer på grund af gasdannelse.

Under sådanne omstændigheder har man nu foretaget for-25 søg med vaginalsuppositorier i forsøg på at eliminere førnævnte ulempe og stabilt vedligeholde de skummende egenskaber. Som følge deraf har det nu vist sig, at man kan opnå suppositorier med de ønskede egenskaber ved i suppositoriepræparatet at inkorporere de heri 30 beskrevne stabilisatorer.

US patentskrift nr. 3 121 663 angår en suppositorie-grundmasse beregnet til suppositorier til rektal anvendelse. Denne grundmasse kan indeholde stivelse eller 2

DK 161736 B

findelt cellulose til opnåelse af en hurtigere sønderdeling i rektum og en forbedret lagerstabilitet. Der er dog ikke tale om skummende vaginalsuppositorier, og stivelsen eller cellulosen er ikke vandfri eller 5 tørret.

Følgelig tilsigtes det med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en grundmasse til et skummende vaginalsuppositorium, hvis egenskaber forbliver stabile over et forlænget tidsrum. Med andre ord tilvejebrin-1D ger opfindelsen en skummende vaginalsuppositoriegrun- dmasse, som indeholder en eller flere stabilisatorer valgt blandt vandfrit natriumsulfat, vandfri silicagel, tørret magnesiumsilicat, tørret aluminiumsilicat, tørret carboxymethylcellulose, tørret mikrokrystallinsk cellu-15 lose, tørret stivelse og tørret calciumphosphat og blan dinger deraf.

På tegningen viser fig. 1 resultater opnået i eksempel 1, og fig. 2 viser resultater opnået i eksempel 2.

20 Basen for vaginalsuppositorierne ifølge opfindelsen er ikke særlig kritisk, men er ønsket vandopløselig, så neutraliseringsreaktionen hurtigt kan skride frem efter kontakt med legemsvæsken. Sådanne baser er vel-kéndte i teknikken.

25 Derfor udgør f. eks. anvendelsen af polyethylenglycol som basis en foretrukken udførelsesform for opfindelsen. Specifikke eksempler omfatter blandinger af polyethylen-glycoler med molvægt på 1300 - 1600, 950 - 1050, 570 - 630 og 880 - 420 i passende forhold, f. eks. en 30 blanding indeholdende 70 - 100 vægt-% polyethylenglycol 3

DK 161736 B

med en molvægt på 950 - 1050 og 0 - 30 vægt-°0 polyethy-lenglycol med en molvægt på 1300 - 1600, eller en blanding indeholdende 20 - 40 vægt-% polyethylenglycol med en molvægt på 1300 - 1600 og 60 - 80 vægt-% polyethylen-5 glycol med en molvægt på 570 - 630.

De skummende midler, der anvendes, er ligeledes kendt i teknikken. Der er ikke nogen særlig begrænsning for det skummende middel, som giver suppositorierne de skummende egenskaber, så længe det er en kombination, i 10 hvilken en uorganisk syre, en organisk syre eller et vandopløseligt alkalimetalsalt deraf anvendes som den sure bestanddel, og natriumbicarbonat eller kaliumbi-carbonat anvendes som den basiske bestanddel. Det foretrækkes at anvende phosphorsyre som den uorganiske 15 syre, eller citronsyre, vinsyre, fumarsyre eller male- insyre som den organiske syre. Ved det vandopløselige sure alkalimetalsalt menes et surt alkalimetalsalt, som opnås ved delvis neutralisering af en polybasisk uorganisk syre eller polybasisk organisk syre, og som 20 også er vandopløseligt. Eksempler derpå omfatter natri-umdihydrogenphosphat, natriumdihydrogencitrat og lignende .

Den anvendte stabilisator, hvorpå der gives eksempler i det følgende, specielt i eksemplerne, kan passende 25 være valgt blandt vandfrit natriumsulfat, vandfri sili- cagel, tørret magnesiumsilicat, tørret aluminiumsili-cat, tørret calciumcarboxymethylcellulose, tørret mi-krokrystallinsk cellulose, tørret stivelse og tørret calciumphosphat. Anvendelsen af blandinger af to eller 30 flere af disse er også omfattet af opfindelsen.

Mængden af stabiliseringsmiddel udgør ca. 0,1 - 20¾, baseret på vægten af vaginalsuppositoriet. Supposito- 4

DK 161736 B

riet i sig selv bliver skørt, hvis indholdet overskrider ca. 20 %.

Som yderligere komponenter i vaginalsuppositorierne er det muligt at anvende skummehjælpemidler, såsom am-5 fotere overfladeaktive midler eller ioniske eller ik- ke-ioniske overfladeaktive midler eller æggehvide, gelatine og lignende for at holde den skummende virkning.

Fremstillingen af suppositorierne ifølge opfindelsen kan udføres på konventionel måde til fremstilling af 10 sådanne præparater, f. eks. som følger: Først smeltes en basis, f. eks. polyethylenglycol, ved opvarmning. En stabilisator omhandlet i opfindelsen tilsættes, og blandingen omrøres til dispergering af stabilisatoren deri. Denne blanding afkøles derpå til 15 en temperatur, som er 10 - 15 °C højere end størkningstemperaturen, og et skummemiddel tilsættes til dannelse af ensartet dispersion. Endvidere tilsættes et aktivt middel, f. eks. et spermatocid, og blandingen omrøres til ensartet at dispergere eller opløse midlet deri.

20 Derpå hældes denne blanding i en formhulhed med en for udbestemt størrelse og facon og afkøles til dannelse af et suppositorium.

Da suppositorierne ifølge opfindelsen som beskrevet i det foregående ofte anvendes i tilfælde, hvor der 25 ti'lsigtes en svangerskabsforebyggende virkning, fore trækkes det at inkorporere et spermatocid som aktivt middel. Som spematocidet anvendes ofte p-mentamylphenyl-polyoxyethylenether, der er kendt under handelsnavnet "Menfegol". Imidlertid kan også et antibakterielt mid-30 del, såsom tetracyclin, et antiinflammatorisk middel, såsom hydrocortisonacetat, eller et antifungalt middel, såsom chlordantoin, anvendes.

5

DK 161736 B

Virkningen af opfindelsen vises ved hjælp af de i det følgende beskrevne eksempler 1-4.

EKSEMPEL 1

Prøver og procedurer 5 Til en blanding af 60 mg "Menfegol", 5 mg dioctylnatri- umsulfosuccinat, 200 mg kaliumhydrogentartrat, 100 mg natriumbicarbonat og 1105 mg, 1175 mg og 1035 mg af en base omfattende polyethylenglycoler med molvægte 950 - 1050 og 1300 - 1600 tilsat 30 mg, 60 mg eller 10 100 mg vandfrit natriumsulfat til fremstilling af tre forskellige suppositorier med en totalvægt på hver 1,5 g. Disse blev anvendt som prøver og opbevaret ved 37°C i en måned. Mængden af resterende natriumbicarbonat efter opbevaring blev bestemt.

15 Resultater

Resultaterne af fig. 1. Ud fra fig. 1 kan det ses, at vandfrit natriumsulfat udviser den stabiliserende virkning ved opfindelsen.

EKSEMPEL 2 20 Prøver og procedurer

Fire forskellige vaginalsuppositorier blev fremstillet ved procedurer svarende til de i eksempel 1 beskrevne med den undtagelse, at det vandfrie natriumsulfat blev anvendt i mængder på 10 mg, 50 mg, 100 mg henholdsvis 25 200 mg. Disse blev anvendt som prøver og opbevaret ved 37 °C i en måned, og de skummende egenskaber blev bestemt efter opbevaring. De skummende egenskaber blev bestemt ved at tilsætte 3 ml vand ved 37 °C og periodisk måle

DK 161736 B

έ skumvolumenet.

Resultater

Resultaterne fremgår af fig. 2. I fig. 2 indikerer de med tallene 1, 2, 3 og 4 angivne kurver ændringen i 5 skumvolumenet med tiden, hvor det vandfrie natriumsulfat er tilsat i mængder på henholdsvis 10 mg, 50 mg, 100 mg og 200 mg. Det kan ses af fig. 2, at vandfrit natriumsulfat udviser den ønskede stabiliserende virkning.

EKSEMPEL 3 10 Prøver og procedurer

Skummende vaginalsuppositorier, som blev fremstillet ved procedurer svarende til de i eksempel 1 beskrevne med den undtagelse, at det vandfrie natriumsulfat blev erstattet med de i tabel 1 anførte stabiliseringsmidler, 15 blev anvendt som prøver og opbevaret ved 37 °C i en måned. Derefter blev ændringen i udseende (svulmen af pakken) og det maksimale skumningsvolumen undersøgt.

Resultaterne fremgår af tabel 1.

TABEL 1 7

DK 161736 B

Ændring i udseende Maksimalt skumningsvolumen_ efter opbevaring Umiddelbart efter Efter 1 måned

Stabilisator_ved 37 °C i 1 måned_produktion_ved 37 °C_

Ikke tilsat svulmet 18,0 ml 13,50 ml Tørret mag- ingen nesiumsilicat ændring 20,0 ml 21,85 ml Tørret alu- ingen miniumsilicat ændring 19,4 ml 20,2 ml Tørret cal- ingen ciumcarboxy- ændring 17,6 ml 17,4 ml methylcellulose Tørret mikro- ingen krystallinsk ændring 23,7 ml 23,0 ml cellulose Tørret cal- ingen ciummonohydro- ændring genphosphat 24,9 ml 22,0 ml 8

DK 161736 B

Ud fra tabel 1 kan det ses, at virkningen eller effekten af suppositorierne ifølge opfindelsen skyldes de i tabel 1 anførte stabilisatorer.

EKSEMPEL 4 5 Prøver og procedurer

Det skummende vaginalsuppositorium som beskrevet i eksempel 3 (prøve) og et suppositorium opnået ved at udelade det vandfrie silicagel fra suppositoriet (kontrol) og det skummende vaginalsuppositorium beskrevet i eksem-10 pel 4 (prøve) og et suppositorium opnået ved at udelukke den tørrede majsstivelse fra suppositoriet (kontrol) blev anvendt som prøver og opbevaret ved 37 °C i en måned. Derefter blev ændringen i udseende (svulmen af pakningen) og det maksimale skumningsvolumen undersøgt.

15 Resultater

Resultaterne fremgår af tabel 2.

TABEL 2 9

DK 161736 B

Ændring i udseende Maksimalt skumninqsvolumen efter opbevaring Umiddelbart efter Efter 1 måned

Prøve_ved 37 °C i 1 måned produktion_ved 37 °C_

Eksempel 3

Kontrol svulmet 24,5 ml 14,4ml

Prøve ingen ændring 20,5 ml 19,0 ml

Eksempel 4

Kontrol svulmet 20,0 ml 13,5 ml

Prøve ingen ændring 12,0 ml 12,8 ml

Fra tabel 2 vil det ses, at vandfri silicagel og tørret majsstivelse giver den ønskede virkning.

Den foreliggende opfindelse forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

5 EKSEMPEL 5 80.0 g polyethylenglycol (middelmolvægt 950 - 1050), 23,5 g polyethylenglycol (middelmolvægt 1300 - 1600), 6.0 g "Menfegol" og 0,5 g dioctylnatriumsulfosuccinat blev smeltet sammen ved opvarmning til opnåelse af en 10 ensartet blanding. Til denne blanding blev der sat 5,0 g vandfrit natriumsulfat, og blandingen blev omrørt omhyggeligt til dispersion. Derpå blev der successivt tilsat 10,0 g natriumbicarbonat, 25 g kaliumhydrogentar-trat og 0,15 g saponin, hvorpå der blev omrørt og æltet 15 til ensartet dispersion. Blandingen blev stadig varm

DK 161736B

ίο sprøjtet ind i en form med en forudbestemt facon og afkølet til under stuetemperatur. Derved blev der opnået et skummende vaginalsuppositorium med en sperma-tocid virkning og en vægt på 1,5 g pr. enhed.

5 EKSEMPEL 6

Et spermatocidt, skummende vaginalsuppositorium (3,0 g/ enhed) med følgende sammensætning blev fremstillet ved procedurer svarende til de i eksempel 5 beskrevne:

Polyethylenglycol 10 (molvægt 1300 - 1600) 74,6 g

Polyethylenglycol (molvægt 570 - 630) 111,9 g "Menfegol" 6,0 g

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,5 g 15 Natriumbicarbonat 25 g

Mononatriumfumarat 50 g

Vandfrit natriumsulfat 20 g Æggehvide 12 g EKSEMPEL 7 20 Et skummende vaginalsuppositorium (2 g/enhed) med føl gende sammensætning blev fremstillet ved procedurer svarende til de i eksempel 5 beskrevne:

Polyethylenglycol (molvægt 950 - 1050) 116,6 g 25 Tetracyclin 0,2 g

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,2 g

Natriumbicarbonat 20,0 g

Monokaliumdihydrogenphosphat 45,0 g

Vandfri silicagel 10,0 g 30 Methylcellulose 8,0 g EKSEMPEL 8

DK 161736 B

11

Et skummende vaginalsuppositorium (3 g/enhed) med følgende sammensætning blev fremstillet ved procedurer svarende til de i eksempel 5 beskrevne:

Polyethylenglycol (molvægt 1300 - 1600) 74,6 g

Polyethylenglycol (molvægt 370 - 630) 111,9 g "Menfegol" 6,0 g

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,3 g

Natriumbicarbonat 25 g

Mononatriumfumarat 50 g

Vandfrit natriumsulfat 20 g Æggehvide 12 g Tørret majsstivelse 3,0 g

Polyvinylpyrrolidon 12,0 g 5 EKSEMPEL 9

Et skummende vaginalsuppositorium (2,5 g/enhed) med følgende sammensætning blev fremstillet ved procedurer svarende til de i eksempel 1 beskrevne:

Polyethylenglycol (molvægt 950 - 1050) 201,5 g

Chlordantoin 3,0 g

Dodecylaminoethylglycin ( 30SS) 2,5 g

Kaliumbicarbonat 8,0 g

Vinsyre 10,0 g

Vandfrit natriumsulfat 25,0 g

Claims

1. Grundmasse til skummende vaginalsuppositorium, kendetegnet ved, at den indeholder ca. 0,1 - ca. 20%, baseret på vægten-af suppositoriegrund-massen, af et eller flere stabiliseringsmidler valgt 5 blandt vandfrit natriumsulfat, vandfri silicagel, tør ret magnesiumsilicat, tørret aluminiumsilicat, tørret calciumcarboxymethylcellulose, tørret mikrokrystallinsk cellulose, tørret stivelse og tørret calciumphosphat.

2. Grundmasse ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at skummemidlet omfatter en kombination af (1) et eller flere sure stoffer valgt blandt phosphorsyre, citronsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre og vandopløselige sure alkalimetalsalte deraf og (2) eller et eller flere basiske stoffer valgt blandt natriumbicar-15 bonat og kaliumbicarbonat.

3. Grundmasse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at basis for grundmassen er polyethylenglycol.

4. Formet skummende vaginalsuppositorium, kendetegnet ved, at dets grundmasse er en grundmas- 20 se ifølge krav 1.