DK160871B - 6-oxoprostaglandin-e1-derivater og laegemidler bestaaende deraf - Google Patents
6-oxoprostaglandin-e1-derivater og laegemidler bestaaende deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160871B DK160871B DK632588A DK632588A DK160871B DK 160871 B DK160871 B DK 160871B DK 632588 A DK632588 A DK 632588A DK 632588 A DK632588 A DK 632588A DK 160871 B DK160871 B DK 160871B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- methyl
- formula
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- ROUDCKODIMKLNO-CTBSXBMHSA-N 6-oxoprostaglandin E1 Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O ROUDCKODIMKLNO-CTBSXBMHSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 claims description 17
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- QLJCPRYAASBIGP-OALUTQOASA-N 7-[(1s,2s)-2-oct-1-enylcyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O QLJCPRYAASBIGP-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 abstract description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1CCC2OC(=O)CC21 DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNGXSDOHTZTNS-UHFFFAOYSA-N 2-oct-1-enoxyoxane Chemical compound CCCCCCC=COC1CCCCO1 VNNGXSDOHTZTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXJQOZIESQSYJF-NQUBMNMXSA-N 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-5-oxocyclopentyl]-6-oxoheptanoic acid Chemical compound CC#CCC(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O FXJQOZIESQSYJF-NQUBMNMXSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXZZZKBEBDBXNT-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC(=O)O2)C12OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CCC(CC(=O)O2)C12OC(=O)C1=CC=CC=C1 XXZZZKBEBDBXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038460 Renal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JZULKTSSLJNBQJ-UHFFFAOYSA-N chromium;sulfuric acid Chemical compound [Cr].OS(O)(=O)=O JZULKTSSLJNBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- WDLPHBHLVPIFCJ-XRKSGAARSA-N methyl 7-[(1R,2S)-2-(4-methylnon-1-en-6-ynyl)cyclopentyl]-2-(oxan-2-yloxy)hepta-2,4-dienoate Chemical compound COC(C(=CC=CCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CCC(CC#CCC)C)OC1OCCCC1)=O WDLPHBHLVPIFCJ-XRKSGAARSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 160871 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 6-oxoprostaglandin-Ej-derivater, samt deres anvendelse som lægemiddel.
Fra den meget omfangsrige kendte teknik vedrørende prostaglan-5 diner, især af E-typen og deres analoge, ved man, at denne stofklasse på grund af deres biologiske og farmakologiske egenskaber er egnede til terapi og profylakse af thromboser, infarkter og andre hjerte-kredsløbs-sygdomme. Strukturforandringer har derfor det formål at forlænge varigheden af virkningen, forøge selek-10 tiviteten af virkningen og samtidig reducere virkningsdosen„
Det har nu overraskende vist sig, at ved indføring af en tredobbelt binding i 18,19- eller 19,20- og/eller 13,14-sti 11 ing samt indføring af en methylgruppe i 16- og/eller 20-stillingen 15 i den nedre kæde i 6-oxoprostaglandin-Ei-analoge kan den thrombocytaggregationshæmmende og blodtrykssænkende virkning, sammenlignet med 6-oxo-PGEi forbedres, endvidere forlænges varigheden af blodtrykssænkningen sammenlignet med 6-oxo-PGEi.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen virker thrombocytaggregationshæmmende, blodtrykssænkende, vaso- og bronkodilatorisk. De er desuden egnede til hæmning af mavesyresekretion samt til cyto-protektion af mave, hjerte, lever, pankreas og nyre.
25 Opfindelsen angår 6-oxoprostaglandin-E^-derivater med formlen I
0 2 30 11 OX/X/V C00R
\ 0
r"' ^a-W-D-CEC-R
OH
hvori 35 2
DK 160871 B
R2 betyder hydrogen eller en Ci_iQ-a1kylgruppe.
A er en E-konfigureret CH=CH- eller en -C=C-gruppe, 5 W er a- eller Ø-hydroxymethylen D er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1 - 5 C-atomer, og 10 R3 er en ci-io“a^ylgruppe, og hvis R2 betyder et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk anvendelige baser samt a-, /5- eller y-cyklodextrinelatraterne af forbindelserne med formlen I.
15
Som alkylgrupper R2 menes ligekædede eller forgrenede alkyl-grupper med 1-10 C-atomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl. Isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
20
Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel bestående af en el-Ter flere forbindelser med formlen I og sædvanlige hjælpe- og bærestoffer.
Λ 25 som foretrukne alkylgrupper R skal nævnes de med 1-4 C—atomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isobutyl og butyl.
Som alkylgrupper R3 kan der være tale om ligekædede og forgre-30 nede al kyl rester med 1 - 10, især 1-7 C-atomer. Som eksempler skal nævnes methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert. butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl.
Som alky lengrupper D kan der være tale om ligekædede eller 35 forgrenede alkylenrester, fortrinsvis mættede med 1 - 5 C-atomer. Som eksempler skal nævnes methylen, ethylen, 1,2-pro-pylen, ethylethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethy-len, 1-methyltetramethylen og 1-methyltrimethylen.
2 3
DK 160871 B
Til saltdannelse med de frie syrer (R = H) egner sig uorganiske og organiske baser, således som de er kendt for fagmanden til dannelse af fysiologisk anvendelige salte. Som eksempler skal nævnes alkalihydroxider såsom natrium- og kaliumhydroxid, jord-5 alkalihydroxider såsom calciumhydroxid, ammoniak, aminer såsom ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morpholin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin etc.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at man oxi-
10 derer en forbindelse med formlen II
HO 9
j COOR
πΤΝν^ (ii) a-w-d-cec-r 15 1
OH
hvori R2, R3, a, W og D har de ovennævnte betydninger, og frie OH-grupper i R4 og W er beskyttede, med reagenset chromsvovl-syre (Jones Reagens, J. Chem. Soc 1953, 2555), pyridiniumdi-20 chromat (Tetrahedron Letters 1979, 399), pyridiniumchlorchro-mat (Tetrahedron Letters 1975, 2647), Collins Reagens eller komplekser af Cr03 med andre aminbaser som f.eks. pyrazol og benzotriazol, til en forbindelse med formlen I og frigør eventuelt beskyttede hydroxygrupper og/eller forsæber en forestret 25 carboxygruppe eller omdanner en carboxygruppe med en fysiologisk anvendelig base til et salt eller med α-, β- eller y-cy-klodextrin til et clatrat.
Omsætningen af forbindelserne med den almene formel II til for-30 bindeiserne med den almene formel I udføres med Jones Reagens ved -40°C til 0°C, fortrinsvis ved -30°C til -10°C, under anvendelse af de andre oxidationsmetoder, fortrinsvis ved -10°C til +25°C. Som opløsningsmiddel egner sig methylenchlorid, chloroform, ethylenchlorid, acetone, pyridin og andre, fortrins-35 vis dog methylenchlorid og acetone.
4
Frigørelsen af de funktionelt omdannede hydroxygrupper R og i W til forbindelserne med den almene formel I sker på måder, der 4
DK 160871 B
er velkendt for fagmanden. For eksempel udføres fraspaltningen af etherbeskyttelsesgrupper i en vandig opløsning af en organisk syre som f.eks. eddikesyre, propionsyre, citronsyre og andre, eller i en vandig opløsning af en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, eller, hvor det drejer sig om tetrahydropyranylethere, 5 under anvendelse af pyridinium-p-toluensulfonat, fortrinsvis i alkoholer som opløsningsmiddel, eller under anvendelse af vandfri magnesiumbromid, fortrinsvis i diethylether som opløsningsmiddel .
10
Til forbedring af opløseligheden bliver der ved anvendelse af vandigt sure reaktionsbetingelser hensigtsmæssigt tilsat et med vand blandbart, indifferent opløsningsmiddel. Egnet har vist sig f.eks. alkoholer såsom methanol og ethanol, ethere såsom dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran, idet tetrahydrofuran 15 fortrinsvis anvendes.
Fraspaltningen af silyletherbeskyttelsesgrupper sker f.eks. med tetrabutylammoniumfluorid. Som opløsningsmiddel egner sig f.eks. tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid etc.
20
Fraspaltningen udføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20°C og 80°C.
25 Forsæbningen af acylgrupper og prostaglandinestere udføres på måder, der er velkendt for fagmanden, f.eks. med basiske katalysatorer som f.eks. med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller i en vandig opløsning af en alkohol. Som alkoholer kan der være tale om alifatiske alkoholer, 30 f.eks. methanol, ethanol, butanol etc., men fortrinsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsalte. Foretrukket er kaliumsaltene. Som jordalkalicarbonater og -hydroxider egner sig f.eks. calciumcarbonat, cal- 9 ciumhydroxid og bariumcarbonat. Omsætningen sker alment ved 3® —10°C til +70°C, fortrinsvis dog ved +25°C* 2 1 2
Indføringen af estergruppen (X^R for R , hvor R er en alkyl-gruppe med 1-10 C-atomer, sker på måder, der er velkendt for
DK 160871 B
s fagmanden. 1-carboxyforbindelserne (R = H) omsættes f.eks. med diazokulbrinter på i og for sig kendt måde. Forestringen med diazokulbrinter sker f.eks. ved, at en opløsning af diazo-kulbrinten i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis i di-5 ethylether, blandes med 1-carboxyforbindelsen, opløst i samme eller et andet ligeledes indifferent opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid. Efter endt omsætning på 1 - 60 minutter fjernes opløsningsmidlet, og esteren renses på sædvanlig måde. Diazo-alkaner er enten kendt eller kan fremstilles på kendte måder 10 [Org.Reactions, bind 8, side 389 - 394 (1954)].
Prostaglandinderivaterne med formlen I, hvor betyder et hydrogenatom, kan med egnede mængder af de ønskede uorganiske baser omdannes til salte under neutralisering. For eksempel opnår man ved opløsning af de pågældende prostaglandinsyrer i vand, som indeholder støkiometriske mængder base, efter afdampning af vandet eller efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller acetone, det faste uorganiske salt.
20 Fremstillingen af aminsaltene sker på sædvanlig måde. Til dette formål opløser man prostaglandinsyren i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, acetone, diethylether eller benzen, og sætter 1-5 ækvivalenter af den pågældende amin til denne opløsning. Derved fremkommer saltet sædvanligvis i fast form og isoleres på 25 sædvanlig måde efter afdampning af opløsningsmidlet.
Den funktionelle omdannelse af de frie hydroxygrupper sker på måder, der er velkendt for fagmanden. Med henblik på indføring af etherbeskyttelsesgrupper omsættes f.eks. med dihydropyran eller methylvinylether i methylenchlorid eller chloroform under 30 anvendelse af katalytiske mængder af et surt kondensationsmiddel, f.eks. p-toluensulfonsyre. Den pågældende enolether tilsættes i overskud, fortrinsvis i den 1,5- til 10-dobbelte mængde af det teoretiske behov. Omsætningen sker normalt ved -10°C til +30°C og er afsluttet på 2 - 30 minutter.
Indføringen af acylbeskyttelsesgrupperne sker ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter en forbindelse med formlen I med
“S
35 6
DK 160871 B
et carboxylsyrederivat såsom f.eks. syrechlorid, syreanhydrid etc.
Forbindelserne med den almene formel I virker blodtrykssænkende og bronkodilatorisk. De egner sig til hæmning af thrombocyt-5 aggregation, virker cytoprotektivt på maven, leveren, nyrerne og pankreas og er derfor også anvendelige ved organtransplantationer. Som følge heraf er de hidtil ukendte 6-oxoprostaglandin-E-derivater værdifulde farmaceutiske stoffer. Derudover udviser de ved lignende virkningsspektrum, sammenlignet med tilsvarende prostaglandiner, en højere specificitet og en længere varighed af virkningen.
De hidtil ukendte prostaglandin-analoge har de for prostaglandin 15 E typiske egenskaber, f.eks. sænkning af den perifere arterielle og den koronare karmodstand, hæmning af thrombocytaggregation og opløsning af blodpladethromber, myokardial cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blodtryk uden samtidig at sænke slagvolumen og koronar gennemblødning. Andre indikationer kan principielt være: Slagtilfælde, profylakse og terapi af koro nare hjertesygdomme, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesygdomme, arteriosklerose og thrombose, astma, profylakse og terapi af iskæmiske angreb på centralnervesystemet, terapi af chok, hæmning af bronkokonstriktion, hæmning af mavesyre-25 sekretion, cytoprotektion af mave- og tarmslimhinden, cytoprotektion i leveren, nyren og i pankreas, sænkning af den pulmonale vaskulære modstand og det pulmonale blodtryk, fremme af nyregennemblødning, anvendelse i stedet for heparin eller som adjuvans ved dialyse eller hæmofiltrering, konservering af blod-30 og thrombocytkonserves, transplantater, hæmning af fødselsveer, forhøjelse af den cerebrale gennemblødning, glaukom-behandling, i indbygning i kunstige kar, kirurgisk symateriale, venekatetere etc.
. _ 6-oxoprostaglandin-E-derivaterne ifølge opfindelsen kan også an-vendes i kombination med f.eks. β-blokkere, diuretika, phospho-diesterase-hæmmere, Ca-antagonister, t-PA, ikke-steroide betæn-
DK 160871 B
7 delses-hæmmere, leukotriensyntetase-hæmmere, leukotrien-antagoni-ster, thromboxansyntetase-hæmmere eller thromboxan-antagonister.
Dosen af forbindelserne er 1 - 1000 /Ug/kg/dag, når de administre-5 res til menneskelige patienter. Enhedsdosen til den farmaceutisk acceptable bærer er 10 /ag til 100 /ug.
I følgende tabel sammenfattes de farmakologiske sammenligningsforsøg/ der er udført med forbindelserne fra eksempel 1 og 4, 10 i sammenligning med 6-oxo-PGE^.
15 20 25 30 35
DK 160871 B
s ^ 1 ' ---—: T“^D)-
I "O (O O) U) C
xl >— c — c -i---» i) B C I n ·<- O) ·γ- C Ol 5 -f m- o ε c ac c ε m
o -r- -r- ε \ £ O) (B X
t. ae tn r- (B u) sb ac j= u) O. O W Φ £ 3. .C a.
0 c l. <u *σ o <æo π o φ > c ,* o ae =l φη >1-1- (0 ·Γ- N ri in rt 00 ·— U 4J T £ £ LO —' ^--- 01 t.
C Φ — <D - JZ
1n *·- -F « B O) O Ό·
lu C +> O ϋ ΙΟ σι CM
At O in X 00 X
CL.· ·Γ- σ> X, Λ (Bio I— ε Λ O) ifl x · > ε VIO O. £ Hif ό >> +j Hitin di mo in ii L. gi •rlogCMXMN^Tir f e tn ι i + σ in i i + σ 3 I *r *r r- ΤΟ CQ. (fl ......L. t n ........
i— to o co cm. to o co ou. to 15 CQ rtOQ.O.I>QD.Q.I> σ» c O)
•r-O) X
C (1) — XL «θ'* - O^MD- X
ac +4 cm x c~ii ojtionMin α C -t-> Ol t t CMXtfi-lCM 3. to (B O 3 0)0) O) CM CO 1-1 'i (I) L · O 0)0) λ » Ϊ Ol O) t " ‘
xl i > t-ι i tn ό co c- -u o a?O
>X · ·· .. Φ c Φ · ·· O Φ to O) CM <U
‘u £- CO ·Γ- ·· C C ·Μ Φ £ · C C rt£ >· <<) 11) tM Γ •f in T-T- c_ > u tn ·ι- -i- οι tn i i + o ό ·- ε ε tu a£ -i- ·- ε ε -i- τ ο tn ·—> tu c tn ·· c. tn ·····» l.
r- O C0Q£ t- to O CO OIL tO O CO QIL 10 CQ □ Q.Q.-1(- > α O. 0. I > Qfl.(LI> O) -f c > -ΙΟ l. ε ε 2 5 O Ό CO O)
O C O 1 I
ε (B u) o o 0 ε O t—I r-i
L. L. Μ XX
X O r-l ri (— ΜΙ tn 1 c — „ „ -μ O r-l 30 >i T- i o -f ε ε i o
O 10 O) O) 0)0 EX
£ o) c o i ix i-to ε tu ·- in o o o ri i
O S- C O rH Η I Λ I to TS
L OlEH X XtOr-4 O X rH
£ σ) (B e- er x tu ho uj
(— to £ » ^J- CD Xco CO
•—i *—· Q. O)·—· O.
- 35 “ ^ ^ ^ Φ CD r- ΙΌ Ω- φ φ C I Q. Q.
o ε ε O X Φ Φ l. o tn tn O I X X.
IL. CO UJ UJ
9
DK 160871 B
1) Thrombocytaggregationshæmningen blev målt efter metoden ifølge G.V.R. Bor og M.J. Cross i J. of Physiol. 166 (1963) 29.
5 2) a) Antal dyr ved alle forsøg n = 6 (hanrotter).
b) Målemetodik ifølge J.R. Weeks, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
104, 646 (1960), dvs. blodtrykket blev målt direkte via kronisk implanteret kateter (Aorta abdominal is).
c) Iagttagelsestidsrummet ved forsøgene var 10 timer.
10 d) Forsøgene blev udført i sammenligning med 6-oxo-PGEj og en op løsn i ngsmiddel-kontrolgruppe.
e) Til i.v. infusion blev stofferne opløst i en 0,9% NaCl-opløsning (med 0,125% NaHCOø).
15 3) Til p.o. applikationsmediet: Stofferne blev opslemmet eller opløst i fysiologisk kogsaltopløsning med en tilsætning af 0,085% Myrj 53 og 1% ethanol. Opløsningsmiddelkontrolgruppen fik fysiologisk kogsaltopløsning med tilsvarende tilsæt-n i nger.
20 4) Først udløses der i rotterne erosion af maves1 imhinden med 20 mg indomethacin/i.p./per kg rotte. I reglen opstår 20 læsioner (blødninger). Ved p.o. indgift af forbindelserne ifølge opfindelsen konstateres faldet i antallet og længden 25 af disse erosioner i % sammenlignet med kontrollen. Erosi onerne er altid kun 1 mm brede, således at der må konstateres faldet i længden.
Til den parenterale applikation benyttes sterile, injicerbare 30 vandige eller olieagtige opløsninger. Til den orale applikation egner sig f.eks. tabletter, drageer eller kapsler. Opfindelsen angår derfor også lægemidler på basis af forbindelserne med formlen I og sædvanlige hjælpe- og bærerstoffer inklusive cyklodextrin-clatrater.
35
De virksomme stoffer ifølge opfindelsen skal i forbindelse med de i galenikken kendte og sædvanlige hjælpestoffer tjene f.eks. til fremstilling af blodtrykssænkende midler, thrombocytaggrega-tions-hæmmere eller cytoprotektiva.
10
DK 160871 B
EKSEMPEL 1.
(13E) - (HR, 15S, 16RS) -6,9-di-oxo-ll, 15-dihydroxy-16-methyl-18,18,19, 19-tetradahydro-13-pros tensyre.
Til 160 mg (13E)-(11R,15S,16RS)-6,9-di-oxo-ll,15-bis-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-16-methyl)-18,18,19,19-tetradehydro-13-prosten-5 syre blev sat 88 ml af en blanding af eddikesyre, vand og tetra-hydrofuran (65:35:10), og man lod reagere i 15 timer ved stuetemperatur. Man inddampede i vakuum og fjernede resterende dele eddikesyre og vand ved tilsætning af toluen ved hjælp af flere gange gentaget azeotrop vakuumdestillation. Den fremkomne rå 10 olie rensede man ved kromatografi på glasplader belagt med kiselgel. Som løbemiddel tjente en blanding af dichlormethan og methanol. Der blev isoleret 108 mg (98%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (film): 3380, 3600 - 2400, 2960, 2920, 2870, 1740, 1725, 1710, 15 1565, 1405, 1285, 1158, 1080, 1020, 973 cm"1.
EKSEMPEL 2.
(13E)-(11R,15S,16RS)-6,9-di-oxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensyre.
En opløsning af 396 mg (13E)-(9S,llR,15S,16RS)-6-oxo-9-hydroxy-20 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetra- dehydro-13-prostensyre i 8 ml absolut dimethylketon blev afkølet under udelukkelse af fugtighed til -30°C, og der blev tilsat 270 /il Jones opløsning og blev omrørt i 1 1/2 time ved -30°C til -20°C. Efter tilsætning af 2 ml isopropanol blev der udhældt 25 på 50 ml isvand og ekstraheret flere gange med ialt 100 ml di-ethylether, vasket neutral med mættet natriumchloridopløsning.
11
DK 160871 B
tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum.
Den farveløse rå olie blev kromatograferet på plader overtrukket med kiselgel med hexan-ethylacetat. Ved siden af udgangsmaterialet blev isoleret 160 mg (41%) af titelforbindelsen som 5 en farveløs olie.
IR (film): 3600 - 2500, 2940, 2870, 1742, 1726, 1710, 1452, 1440, 1380, 1380, 1352, 1200, 1126 (bred), 1078, 1035, 1022, 972, 912, 870, 816 cm"1.
Udgangsmaterialet blev fremstillet som beskrevet i eksempel 2a 10 til 2h.
EKSEMPEL 2a.
(13E) - (9S, HR, 15S, 16RS) -6-oxo-9-hydroxy-ll, 15-bis- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prosten-syre.
15 690 mg (5RS,6RS,16RS)-5-jod-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro- prostaglandin 1^-11,15-bis-(tetrahydropyranylether)-methylester blev opløst i 30 ml absolut benzen, og der blev tilsat 2,3 ml diazabicykloundecan og opvarmet under udelukkelse af fugtighed 1 2 timer til 50°C. Den afkølede opløsning blev fortyndet med 20 60 ml ethylacetat, vasket to gange med en mættet natriumhydrogen- carbonatopløsning, og den organiske fase blev tørret over en blanding af magnesiumsulfat og kaliumcarbonat. Efter filtrering og inddampning i vakuum blev den fremkomne rå olie optaget i 25 ml methanol, der blev tilsat en opløsning af 600 mg kalium-25 hydroxid i 5 ml vand og omrørt i 16 timer. Man inddampede til 5 ml i vakuum, fortyndede med 70 ml vand og ekstraherede med 50 ml ether. Den fraskilte organiske fase blev vasket med en 2 n natronlud, de forenede basiske ekstrakter blev syrnet med
DK 160871B
12 mættet citronsyre til pH 4,5 og ekstraheret flere gange med ialt 100 ml trichlormethan. De organiske ekstrakter blev vasket neutrale med mættet natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum. Man fik 609 mg af en 5 gul olie, som blev kromatograferet med ethylacetat-isopropanol på kiselgel. Man isolerede som hovedkomponent 396 mg (70%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (film): 3420, 3600 - 2500, 2940, 2870, 1730, 1710, 1450, 1440, 1382, 1350, 1200, 1125 (bred), 1075, 1020, 973, 908, 10 868, 813 cm EKSEMPEL 2b.
(5RS,6RS,16RS)-5-jod-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prosta-glandin 1^-11,15-bis-(tetrahydropyranylether)-methylester.
Til en opløsning af 1,72 g (5E/Z,13E)-(9S,llR,15S,16RS)-9-hydroxy-15 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetra- dehydro-prostadiensyre-methylester i 50 ml diethylether blev sat en opløsning af 4,10 g natriumhydrogencarbonat i 70 ml vand, der blev afkølet til 0 - 5°C, og i løbet af 90 minutter blev tildryppet en opløsning af 1,77 g jod i 65 ml diethylether. Man lod re-20 agere i 3 timer ved 0 - 5°C, reducerede overskydende jod ved tilsætning af tilsvarende mængder af en 20% natriumthiosulfatopløs-ning, fraskilte den organiske fase og vaskede med mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat, filtrering og inddampning i vakuum isolerede man 2,11 g (100%) af ti-25 telforbindelsen som en gul olie.
IR (film): 2970, 2870, 1738, 1450, 1438, 1200, 1120 (bred), 1075, 1034, 1020, 974, 907, 868, 815 cm"1.
13
DK 160871 B
EKSEMPEL 2c.
(52,13ε) - (9S,HR, 15S, 16RS) -9-hydroxy-ll, 15-bis- (tetrahydropyran- 2-yloxy)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostadiensyre-methyl-ester.
En opløsning af 16,54 g carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid i 5 en blanding af 35 ml absolut dimethylsulfoxid og 15 ml absolut tetrahydrofuran blev afkølet til 3°C, og under udelukkelse af fugtighed blev portionsvis tilsat ialt 8,0 g kalium-tert.butanolat. Derefter tildryppede man i løbet af en time en opløsning af 1,81 g (IS,3RS,5R,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(13E,3S,4RS)-4-10 methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy -l-octen-6-inyl)]-bicyklo- [3.3.0] -octan-3-ol i 200 ml absolut tetrahydrofuran, man opvarmede til stuetemperatur og lod reagere i yderligere 30 minutter. Under kraftig omrøring udhældte man i 200 ml iskoldt vand, og med en 1 n HC1 indstillede man til en pH-værdi på 3 og ekstraherede 15 flere gange med ialt 200 ml diethylether. Den organiske fase blev vasket neutral med mættet natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og frafiltreret. Til filtratet blev sat en etherisk opløsning af diazomethan, der blev filtreret igen, og der blev inddampet i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på 20 kiselgel med hexan/ethylacetat isolerede man 1,72 g (78%) af titelforbindelsen ved siden af spor af 5E-isomeren som farveløs olie.
IR (film)i 3450, 2940, 2870, 1738, 1450, 1437, 1200, 1130, 1077, 1021, 974, 907, 868, 813 cm"1.
EKSEMPEL 2d.
25 (IS,3RS,5R,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(13E,3S,4RS)-4- methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy-l-octen-6-inyl)]-2-oxa-bicyklo- [3.3.0] -octan-3-ol.
14
DK 160871 B
Ved -70°C blev der til en opløsning af 1,98 g lacton i 60 ml absoluttoluen sat 15 ml af en 1 M opløsning af diisobutylaluminium-hydrid i toluen, og der blev omrørt i 50 minutter ved -65°C under en atmosfære af tør argon. Efter tilsætning af 1,3 ml iso-5 propanol og derefter 10 ml vand lod man opvarme til stuetemperatur, sugede fra det finkornede bundfald og inddampede i vandstråle-vakuum. Man isolerede 1,81 g (91%) af en farveløs olie, som blev omsat videre uden rensning.
EKSEMPEL 2e.
10 (IS,5R, 6S,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo- [3,3,0]-octan-3-on.
Til en opløsning af 2,16 g (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)—(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxa-bicyklo[3,3,0]-octan-3-15 on i 50 ml vandfri methylenchlorid blev sat 1,7 ml dihydropyran og en mikrospatel-spids p-toluensulfonsyre, og der blev omrørt i 30 minutter ved 25°C under en atmosfære af tør argon. Der blev tilsat 20 ml af en 10% vandig bicarbonatopløsning, den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand og tørret over magnesium-20 sulfat. Råproduktet blev kromatograferet med et gradientsystem ; af hexan/eddikesyreethylester på kiselgel, og der blev isoleret 2,96 g (85%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (CHC13): 2945, 2870, 1767, 1452, 1440, 1352, 1261, 1182, 1128, 1074, 1020, 973, 910, 870, 869, 811 cm"1.
25 EKSEMPEL 2f.
(1S,5R, 6 S, 7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl] - 7-hydroxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
15
DK 160871 B
Til en opløsning af 4,78 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl] - 7-benzoyloxy-2-oxabicyklo- [3,3,0]-octan-3-on i 50 ml vandfri methanol blev sat 2,1 g fint pulveriseret kaliumcarbonat, og der blev omrørt i 5 timer 5 ved 25°C under en atmosfære af tør argon. Med en 10% vandig citronsyreopløsning blev indstillet en pH-værdi på 7, der blev inddampet i vakuum til 60 ml restvolumen, og der blev tilsat 100 ml vand og ekstraheret flere gange med 300 ml dichlormethan. De forenede organiske faser blev vasket med vand, tørret over 10 magnesiumsulfat, og efter filtrering inddampede man i vakuum.
Den gule rå olie blev kromatograferet under tryk på en kiselgel-søjle med en gradient-blanding af hexan og acetone. Man isolerede 2,96 g (85%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (film): 3350, 2960, 2870, 1760, 1640, 1435, 1420, 1350, 1180, 15 1075, 1020, 970, 908 cm"1.
EKSEMPEL 2g.
(IS,5R,6S,7R)-6-[(E)- (3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo-[3,3,0]-octan-3-on.
Til en opløsning af 12,5 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(4RS)-3-oxo-4-20 methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo-[3,3,0]-octan- 3-on i en blanding af 300 ml methanol og 80 ml tetrahydrofuran blev under udelukkelse af fugtighed ved -40°C sat 1,84 g CeCl^, 7H2O og derefter portionsvis ialt 1,85 g natriumborhydrid. Efter 1 time ved 40°C blev tilsat 50 ml acetone og 10 ml af en 25 2 n og med 10% vandig citronsyre blev indstillet en pH- værdi på 7. Man lod opvarme til stuetemperatur, inddampede i vakuum til et restvolumen på 100 ml, tilsatte vand og ekstraherede flere gange med ialt 800 ml dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter blev vasket med vand, tørret over magnesium-30 sulfat og inddampet i vakuum. Der fremkom 13,6 g af en gul olie, 16
DK 160871 B
som blev kromatograferet under tryk på kiselgel med ether/pentan. Ved siden af ringe mængde udgangsmateriale blev isoleret 7,43 g (59%) af titelforbindelsen og som mere polær komponent 5,12 g (41%) (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-oct-l-5 en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo-[3,3,0]-octan-3-on.
IR (film): 3460, 2970, 2930, 1760, 1720, 1455, 1320, 1270, 1175, 1110, 1070, 740, 714 cm"1.
EKSEMPEL 2h.
(IS,5R,6S,7r)-6-[(E)-(4RS)-3-oxo-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-10 benzoyloxy-2-oxabicyklo-[3,3,0]-octan-3-on.
Til en opslæmning af 1,75 g NaH i 190 ml dimethoxyethan dryppede man under udelukkelse af fugtighed en opløsning af 9,73 g dimethyl- (2-oxo-3-methyl-hept-5-inyl)-phosphonat i 90 ml vandfri dimethoxyethan. Man lod reagere i endnu 30 minutter ved 23°C, 15 og ved -45°C blev tildryppet en opløsning af 10,0 g coreylacton i 150 ml dimethoxyethan i løbet af 50 minutter. Til fuldstændiggørelse af reaktionen omrørte man i endnu 3 timer ved -20°C, tilsatte 3 ml ethylacetat, 500 ml ether og vaskede flere gange med en mættet natriumchloridopløsning indtil neutral reaktion.
20 Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed i vakuum. Man isolerede 13,2 g (98%) af titelforbindelsen som et voksagtigt fast stof.
IR (CHCL3): 2970, 2920, 1775, 1715, 1628, 1450, 1362, 1315, 1270, 1176, 1110, 1070, 980 cm"1.
25 EKSEMPEL 3.
(13E)-(11R,15S,16RS)-6,9-di~oxo-ll,15-dihydroxy-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensyre-methylester.
17
DK 160871 B
Til 50 mg (13E)-(llR,15S,16RS)-6,9-di-oxo-ll,15-dihydroxy-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-13-prostensyre, overdækket med 5 ml ether, satte man under kraftig omrøring dråbevis en etherisk opløsning af diazomethan, indtil der var dannet en homogen opløs-5 ning. Man inddampede i vakuum og rensede den fremkomne rå olie ved præparativ lagkromatografi på glasplader belagt med kiselgel. Som løbemiddel tjente en blanding af dichlormethan og isopropanol. Man isolerede 36 mg (69%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
10 IR (film): 3380, 2980 - 2820, 1735, 1450, 1440, 1200, 1075, 1025, 975, 908 cm EKSEMPEL 4.
(HR, 15S,16S)-6,9-di-oxo-ll,15-dihydroxy-16,20 - dimethyl-13,14,18,18,19, 19-hexadehydro-l3-prostensyre.
15 410 mg (11R,15S,16S)-6,9-di-oxo-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2- yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-l3-prostensyre blev befriet for beskyttelse analogt med eksempel 1. Efter kromatografisk rensning fik man 236 mg (82%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
20 IR (film): 3400, 3600 - 2500, 2980, 2230, 1740, 1730, 1710, 1570, 1410, 1280, 1160, 1075, 1020, 970 cm-1.
EKSEMPEL 5.
(HR, 15S, 16S) -6,9-di-oxo-ll, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxyl) - 16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensyre.
25 628 mg (9S,llR,15S,16S)-6-oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran- 18
DK 160871 B
2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prosten-syre blev oxideret analogt med eksempel 2 med Jones opløsning. Efter tilsvarende udført kromatografisk rensning fremkom 458 mg (73%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
5 IR (film): 3600 - 2500, 2940, 2870, 2230, 1742, 1730, 1700, 1450, 1440, 1380, 1352, 1320, 1280, 1260, 1200, 1180, 1150, 1125, 1075, 1034, 1020, 968, 910, 868, 815 cm"1.
Udgangsmaterialet blev fremstillet som beskrevet i eksempel 5a til 5i.
10 EKSEMPEL 5a.
(9S,11R,15S,16S)-6-oxo-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prosten-syre.
1000 mg (5RS,6RS,16S)-5-jod-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-15 hexadehydro-prostaglandin 1^-11,15-bis-(tetrahydropyranylether)- methylester blev omsat og renset i fuld analogi med eksempel 2a. Man isolerede 630 mg (77%) af titelforbindelsen som en gul olie.
IR (film): 3500 - 2500, 2940, 2870, 2230, 1732, 1709, 1450, 1440, 1380, 1354, 1320, 1200, 1117, 1076, 1035, 1020, 970, 20 908, 870, 815 cm 1.
EKSEMPEL 5b.
(5RS,6RS,16S)-5-jod-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-prostaglandin 1^-11,15-bis-(tetrahydropyranylether)-methylester.
1,03 g (5Z)-(9S,11R,15S,16S)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran- 19
DK 160871 B
2-yloxy) -16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro- prostadien-syre-methylester blev omsat i analogi med eksempel 2b. Efter tilsvarende udført oparbejdning blev isoleret 1,24 g (98%) af titelforbindelsen som en gul olie.
5 IR (film): 2940, 2870, 2230, 1738, 1450, 1438, 1352, 1320, 1200, 1118, 1076, 1035, 1020, 972, 908, 870, 817 cm"1.
EKSEMPEL 5c.
(5Z)-(9S,11R,15S,16S)-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-prostadien-10 syre-methylester.
2,39 g (5Z,13E)-(9S,11R,15S,16S)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-14-brom-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostadiensyre-methylester blev opløst i en blanding af 11 ml vandfri THF og 26 ml vandfri dimethylsulfoxid, og der blev 15 tilsat 1,23 g kalium-tert.butanolat og blev omrørt i 5 timer ved 25°C under en atmosfære af tør argon. Man hældte i isvand, syrnede med en 10% citronsyreopløsning, ekstraherede flere gange med diethylether og tørrede de forenede organiske ekstrakter over magnesiumsulfat. Efter filtrering og afdampning af opløs-20 ningsmidlet i vakuum isolerede man 2,01 g (99%) (5Z)-(9S,11R,15S, 16S)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-13,14, 18, 18,19, 19-hexadehydro-prostadiensyre, som uden yderligere rensning blev forestret med en etherisk opløsning af diazo-methan analogt med eksempel 2c. Remanensen kromatograferede man 25 under tryk på kiselgel med hexan/ethylacetat og isolerede 1,22 g (58%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (film): 3500 (bred), 2940, 2870, 2230, 1738, 1452, 1436, 1373, 1354, 1320, 1240, 1200, 1130, 1076, 1020, 970, 908, 870, 816 cm ^ EKSEMPEL 5d.
20
DK 160871 B
(5Z,13E)-(9S,llR,15S,16S)-9-hydroxy-11,15-bi s-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-14-brom-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostadiensyre-methylester.
2,53 g (lS,3RS,5R,6S,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-(tetrahydro-5 pyran-2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2- yloxy)-2-oxa-bicyklo-[3,3,0]-octan-3-ol blev i analogi med eksempel 2c underkastet Wittig reaktionsbetingelser og derefter forestringsbetingelser med diazomethan. Efter kromatografisk rensning isolerede man 2,40 g (80%) af titelforbindelsen som en 10 farveløs olie.
IR (film): 3460 (bred), 2940, 2870, 1738, 1650, 1450, 1438, 1374, 1350, 1338, 1320, 1240, 1200, 1128, 1115, 1076, 1052, 1020, 970, 908, 870, 815, 736 cm"1.
EKSEMPEL 5e.
15 (IS,3RS,5R,6S)-6-[ (E)-(3S,4S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxa-bicyklo- [3,3,0]-octan-3-ol.
2,77 g (IS, 3RS,5R,6S , 7R)-6-[ (E)-(3S,4S)-2-brom-3-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20 2-oxa-bicyklo-[3,3,0]-octan-3-on blev reduceret i analogi med eksempel 2d. Efter oparbejdning og kromatografisk rensning isolerede man 2,54 g (91%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (film): 3400 (bred), 2940, 2870, 1736, 1648, 1452, 1440, 1375, 1352, 1340, 1322, 1260, 1200, 1184, 1120, 1070, 1020, 25 970, 908, 868, 815 cm"1.
EKSEMPEL 5f.
21
DK 160871 B
(IS,5R,6S,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxa-bicyklo-[3, 3,0]-octan-3-on.
2,00 g (IS,5R,6S,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-5 non-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxa-bicyklo-[3,3,0]-octan-3-on blev omsat analogt med eksempel 2e. Efter kromatografisk rensning isolerede man 2,78 g (96%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR (film): 2970, 2930, 1770, 1640, 1450, 1430, 1360, 1335, 1235, 10 1120, 1070, 1025, 910, 868, 812 cm"1.
EKSEMPEL 5g.
(1S,5R,6S,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-l~en- 6-inyl]-7-hydroxy-2-oxa-bicyklo-[3,3,0]-octan-3-on.
3,12 g (1S,5R,6S,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-15 non-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyklo-[3,3,0]-octan-3-on blev opløst i 18 ml p.A.methanol, der blev tilsat 290 mg fint pulveriseret kaliumcarbonat, og man omrørte i 3 timer ved 25°C. Ved tilsætning af en 50% saltsyre indstilledes til pH-værdi 7, og der blev inddampet i vandstrålevakuum ved 30°C. Remanensen 20 blev optaget i methylenchlorid, filtreret over magnesiumsulfat og Celite, igen inddampet i vandstrålevakuum og under tryk kromatograferet på ca. 200 ml fin kiselgel under anvendelse af en gradient af hexan/eddikeester. Man isolerede 2,00 g (82%) af titelforbindelsen som en farveløs olie.
25 IR (film): 3400, 2950, 2910, 1755, 1640, 1440, 1415, 1340, 1300, 1180, 1075, 1030, 968, 905 cm "1.
22 EKSEMPEL 5h.
DK 160871 B
(IS, 5R,6S., 7R) -6- [ (E) - (3S,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyklo-[3,3,0]-octan-3-on.
16,7 g (IS,5R,6$,7R)-6-[(E)-(4S)-2-brom-3-oxo-4-methyl-non-l-5 en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyklo-[3,3,0]-octan-3-on blev reduceret i analogi med eksempel 2g. Efter kromatografisk rensning isolerede man 4,1 g (24%) af titelforbindelsen samt 6,6 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4S)-2-brom-3-oxo-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyklo-[3,3,0]-octan-3-on (39%).
10 IR (film): 3460 (bred), 3060, 2970, 2930, 1770, 1714, 1602, 1450, 1317, 1272, 1178, 1115, 1070, 1026, 737, 715 cm"1.
EKSEMPEL 5i.
(IS,5R,6S,7R)-6-[(E)-(4S)-2-brom-3-oxo-4-methyl-non-l-en-6-inyl]- 7-benzoyloxy-2-oxa-bicyklo-[3,3,0]-octan-3-on.
15 Til en opslæmning af 2,58 g NaH i 225 ml dimethoxyethan dryppede man under udelukkelse af fugtighed en opløsning af 13,7 g dimethy] [(3S)-2-oxo-3-methyl-oct-5-inyl]phosphonat i 135 ml dimethoxyethan ved 0°C. Efter 20 minutters omrøring blev der til den nu klare opløsning sat 9,89 g fint pulveriseret N-bromravsyreimid, 20 og der blev omrørt i en time ved D°C, tildryppet en opløsning af 12,3 g coreylacton, og man lod reagere ved 0°C i yderligere 2 timer. Man lod under kraftig omrøring indløbe i 800 ml af en 10% vandig ammoniumchloridopløsning, ekstraherede flere gange med ialt 1,5 liter diethylether, eftervaskede den organiske fa-25 se med vand, tørrede over magnesiumsulfat og isolerede efter filtrering og inddampning i vakuum 27,4 g af en gul rå olie, som blev renset kromatografisk under tryk ved hjælp af en gradien
Claims (2)
- 23 DK 160871 B af hexan og eddikeester. Man isolerede 16,9 g (72%) af titelforbindelsen som en farveløs olie. IR (film): 2970, 2920, 1765, 1720, 1600, 1450, 1360, 1315, 1270, 1170, 1105, 1070, 965 cm”1.5 EKSEMPEL 6. (HR,15S,16S)-6,9-di-oxo-ll,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-13-prostensyre-methylester. Til en kraftigt omrørt emulsion af 63 mg (11R,15S,16S)-6,9-di-oxo-ll, 15-dihydroxy- 16 ,20-dimethyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-10 13-prostensyre i 10 ml ether dryppede man ved 0 - 5°C en etherisk opløsning af diazomethan. Oparbejdningen og rensningen skete analogt med eksempel 3. Der blev isoleret 46 mg (70%) af titelforbindelsen som en farveløs olie. IR (film): 3400, 2980 - 2820, 2230, 1737, 1450, 1440, 1200, 1078, 15 1020, 970, 910 cm"1. Patentkrav. 1. e-oxoprostaglandin-Ei-derivater med formlen I0. II sv /\ /\ / COORz D y— V^^A-W-D-CEC-R3 OH hvori24 DK 160871 B r2 betyder hydrogen eller en Ci_io-aTky’l9ruPPe# A er en E-konfigureret -CH=CH- eller en -CsC-gruppe, 5 W er a- eller ø-hydroxymethylen, D er en ligekædet eller forgrenet alky1engruppe med 1 - 5 C-atomer, 10 R3 er en Cj_io~alkylgruppe, og hvis R2 betyder et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk anvendelige baser samt α-, β- eller γ-cyklodextrinclatraterne 15 af forbindelserne med formlen I.
- 2. Lægemiddel bestående af en eller flere forbindelser med formlen I og sædvanlige hjælpe- og bærestoffer. 20 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3708537 | 1987-03-13 | ||
| DE19873708537 DE3708537A1 (de) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | 6-oxoprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE8800151 | 1988-03-11 | ||
| PCT/DE1988/000151 WO1988007037A1 (fr) | 1987-03-13 | 1988-03-11 | Derives de 6-oxoprostaglandine, leur procede de production et leur application pharmaceutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK632588D0 DK632588D0 (da) | 1988-11-11 |
| DK632588A DK632588A (da) | 1988-11-11 |
| DK160871B true DK160871B (da) | 1991-04-29 |
| DK160871C DK160871C (da) | 1991-10-14 |
Family
ID=6323216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK632588A DK160871C (da) | 1987-03-13 | 1988-11-11 | 6-oxoprostaglandin-e1-derivater og laegemidler bestaaende deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023273A (da) |
| EP (1) | EP0284547B1 (da) |
| JP (1) | JPH01502750A (da) |
| AT (1) | ATE99677T1 (da) |
| AU (1) | AU620543B2 (da) |
| CA (1) | CA1326022C (da) |
| DE (2) | DE3708537A1 (da) |
| DK (1) | DK160871C (da) |
| ES (1) | ES2061715T3 (da) |
| FI (1) | FI90661C (da) |
| HU (1) | HU206342B (da) |
| IE (1) | IE62469B1 (da) |
| IL (1) | IL85711A (da) |
| NZ (1) | NZ223858A (da) |
| WO (1) | WO1988007037A1 (da) |
| ZA (1) | ZA881777B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3831222A1 (de) * | 1988-09-09 | 1990-03-22 | Schering Ag | 6-oxo-9-fluor-prostaglandin-derivate verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE4010339A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Schering Ag | Neues verfahren zur synthese von propargylalkoholen und dessen anwendung zur herstellung von prostaglandinvorstufen |
| DE19828881A1 (de) | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Schering Ag | Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten |
| JP6705974B2 (ja) * | 2017-11-08 | 2020-06-03 | Ａｇｃ株式会社 | 新規なプロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する医薬 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU511711B2 (en) * | 1976-12-30 | 1980-09-04 | Upjohn Company, The | 6-Oxo and 5, 6-Dihalo prostaglandin analogues |
| US4205178A (en) * | 1976-12-30 | 1980-05-27 | The Upjohn Company | 6-Keto prostaglandin E-type compounds |
| DE2729960A1 (de) * | 1977-06-30 | 1979-01-18 | Schering Ag | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS6022710B2 (ja) * | 1977-09-16 | 1985-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| DE2907118A1 (de) * | 1979-02-20 | 1980-09-04 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2913856A1 (de) * | 1979-04-06 | 1980-10-23 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate in der 6-keto-pge tief 1 -reihe |
| ZA805820B (en) * | 1979-11-15 | 1981-09-30 | Upjohn Co | Prostacyclin analogues |
| DE3125271A1 (de) * | 1981-06-24 | 1983-01-13 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | (delta)(pfeil hoch)8(pfeil hoch),(pfeil hoch)9(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4403100A (en) * | 1981-10-30 | 1983-09-06 | The Upjohn Company | (11R)-11-Deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandins |
| JPS5973522A (ja) * | 1982-10-20 | 1984-04-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
| JPS58203911A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-11-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する細肪障害治療剤 |
| AU565905B2 (en) * | 1984-02-29 | 1987-10-01 | John Deks Australia Pty. Ltd. | Improvements relating to flashing for buildings |
| US4540993A (en) * | 1984-07-23 | 1985-09-10 | Sanders Associates, Inc. | Plotter pen |
| JPS62277352A (ja) * | 1986-01-30 | 1987-12-02 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規な６−ケト−プロスタグランジンｅ１誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する細胞障害治療剤 |
-
1987
- 1987-03-13 DE DE19873708537 patent/DE3708537A1/de not_active Ceased
-
1988
- 1988-03-11 AU AU14237/88A patent/AU620543B2/en not_active Ceased
- 1988-03-11 ZA ZA881777A patent/ZA881777B/xx unknown
- 1988-03-11 EP EP88730060A patent/EP0284547B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-11 JP JP63502393A patent/JPH01502750A/ja active Pending
- 1988-03-11 ES ES88730060T patent/ES2061715T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-11 CA CA000561283A patent/CA1326022C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-11 US US07/276,502 patent/US5023273A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-11 NZ NZ223858A patent/NZ223858A/en unknown
- 1988-03-11 DE DE88730060T patent/DE3886798D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-11 HU HU881863A patent/HU206342B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 AT AT88730060T patent/ATE99677T1/de active
- 1988-03-11 IL IL85711A patent/IL85711A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 WO PCT/DE1988/000151 patent/WO1988007037A1/de active IP Right Grant
- 1988-03-14 IE IE73788A patent/IE62469B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 FI FI885219A patent/FI90661C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DK DK632588A patent/DK160871C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1326022C (en) | 1994-01-11 |
| FI885219A (fi) | 1988-11-11 |
| DE3886798D1 (de) | 1994-02-17 |
| DK632588D0 (da) | 1988-11-11 |
| HUT49118A (en) | 1989-08-28 |
| ES2061715T3 (es) | 1994-12-16 |
| JPH01502750A (ja) | 1989-09-21 |
| DE3708537A1 (de) | 1988-09-22 |
| IE880737L (en) | 1988-09-13 |
| NZ223858A (en) | 1990-11-27 |
| AU1423788A (en) | 1988-10-10 |
| ATE99677T1 (de) | 1994-01-15 |
| HU206342B (en) | 1992-10-28 |
| US5023273A (en) | 1991-06-11 |
| EP0284547B1 (de) | 1994-01-05 |
| EP0284547A1 (de) | 1988-09-28 |
| FI90661B (fi) | 1993-11-30 |
| ZA881777B (en) | 1988-09-09 |
| DK160871C (da) | 1991-10-14 |
| FI90661C (fi) | 1994-03-10 |
| IL85711A (en) | 1993-06-10 |
| WO1988007037A1 (fr) | 1988-09-22 |
| AU620543B2 (en) | 1992-02-20 |
| DK632588A (da) | 1988-11-11 |
| FI885219A0 (fi) | 1988-11-11 |
| IL85711A0 (en) | 1988-08-31 |
| IE62469B1 (en) | 1995-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| IE43600B1 (en) | Prost-16-ynoic acid and derivatives and process for their manufacture | |
| JPS61500787A (ja) | ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法 | |
| JPH0764808B2 (ja) | 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 | |
| DK155828B (da) | (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-i2-derivater og laegemiddel indeholdende disse | |
| IE57233B1 (en) | Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
| DK160871B (da) | 6-oxoprostaglandin-e1-derivater og laegemidler bestaaende deraf | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| JPH0446256B2 (da) | ||
| US4618626A (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| IE43849B1 (en) | Prostaglandins and process for their preparation | |
| NO170850B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater | |
| DK160759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| JPH036145B2 (da) | ||
| JPS59134739A (ja) | ５―フルオルカルバシクリン及びその製法 | |
| NO160438B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |