DK159681B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK159681B DK159681B DK19784A DK19784A DK159681B DK 159681 B DK159681 B DK 159681B DK 19784 A DK19784 A DK 19784A DK 19784 A DK19784 A DK 19784A DK 159681 B DK159681 B DK 159681B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nitroso
- salt
- pyrimidine
- guanidine
- nitrite
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 229940058936 antimalarials diaminopyrimidines Drugs 0.000 title description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- -1 2-substituted 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 16
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 11
- XLQQJSWJHHKLOK-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosopyrimidine-2,4,6-triamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N=O)C(N)=N1 XLQQJSWJHHKLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JTTIOYHBNXDJOD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triaminopyrimidine Chemical compound NC1=CC(N)=NC(N)=N1 JTTIOYHBNXDJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical class CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical class CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- PZRKPUQWIFJRKZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5,6-tetramine Chemical compound NC1=NC(N)=C(N)C(N)=N1 PZRKPUQWIFJRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 159681 E
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede 5-nitroso-4,6-diamino- pyrimidiner med den almene formel NH_ I 2
X NO
n/v 1 il (i> r/\j/snh2 5 hvori R betyder aryl, alkyl, alkylthio, amino, substitueret amino eller arylalkyl.
Det er kendt at fremstille 5-nitroso-2,4,6-triamino-pyrimi-din ud fra malonsyredinitril og et guanidinsalt.
Ved kondensation af malonsyredinitril og guanidin-hydro-10 chlorid eller -nitrat i nærværelse af natriumalkoholat i alkoholisk opløsning får man 2,4,6-triamino-pyrimidin i moderat udbytte, jfr. W. Traube, Ber. 3T_, 4544 (1904) og H. Sato et al., J.Chem.Soc.Japan Pure Chem.Sect. 72^, 866 (1951) , Chem. Abstr. AT_, 5946 (1953) . Dette pyrimidin nitro-15 seres derpå til 5-nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidin med salpetersyrling, jfr. M.F. Mallette et al., J.Am.Chem.Soc. 69, 1814 (1947). Denne fremgangsmåde har den ulempe, at den er for omstændelig til fremstilling af større mængder, og at udbyttet af 5-nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidin højst udgør 20 75-78%, beregnet på malonsyredinitril.
Det er blevet forsøgt at forenkle denne fremgangsmåde ved at undlade at isolere mellemproduktet 2,4,6-triamino-pyrimidin, jfr. CH-patentskrift nr. 630.616. Denne fremgangsmåde er imidlertid stadig forbundet med forskellige ulemper, idet 25 det er nødvendigt at anvende dyrt natriumalkoholat, der dannes mindst 2 mol salt (NaCl og Na-acetat) pr. anvendt mol malonsyredinitril, det er nødvendigt at arbejde med relativ fortyndede reaktionsopløsninger (ca. 2 1 opløsningsmiddel pr. mol produkt), og endelig er regenereringen af opløsnings- midlet yderst besværlig, da der er tale om en 4-komponent opløsning smiddelblanding (methanol, ethanol, iseddike, vand og biprodukter).
2
DK 159681 B
Der kendes en anden fremgangsmåde til fremstilling af 5-5 nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidin, jfr. E.C. Taylor, 0. Vogl og C.C. Cheng, J.Am.Chem.Soc. 81, 2442 (1959). Ved denne fremgangsmåde får man ved opvarmning af kaliumsaltet af isonitroso-malonitril med guanidin-carbonat i dimethyl-formamid 5-nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidin i et udbytte 10 på 88%. Da kaliumsaltet fremstilles ud fra sølvsaltet af isonitroso-malonitril, kan denne fremgangsmåde ikke anvendes til produktion i stor teknisk målestok.
Fra FR-patentskrift nr. 1.364.734 kendes endvidere en fremgangsmåde, ved hvilken malonsyredinitrilet først nitroseres 15 i vandig eddikesyreopløsning med natriumnitrit, hvorefter den dannede isonitrosomalonitril-opløsning behandles med guanidin-carbonat, hvorved der afgives og guanidin- saltet af isonitroso-malonitril udfældes. Denne saltsuspension afkøles derpå til ca. 0°C, filtreres, og guanidin-20 saltet af isonitroso-malonitril tørres. Saltet opvarmes derpå i dimethylformamid efter tilsætning af I^CO^ under tilbagesvaling til isomerisering til 5-nitroso-2,4,6-tri-amino-pyrimidin.
Denne fremgangsmåde indebærer visse fremskridt i forhold til 25 fremgangsmåden ifølge Taylor, men har dog stadig adskillige ulemper. Det er således nødvendigt at anvende eddikesyren i overskud (10% ifølge eksempel). Dette overskud skal neutraliseres med guanidin-carbonat for at opnå fuldstændig dannelse af guanidinsaltet af isonitroso-malonitril.
30 Afkøling af den vandige suspension til ca. 0°C er teknisk forbundet med vanskeligheder, da der dannes en skorpe af is på den indre side af reaktionsbeholderen. Ved afkøling til mindre lave temperaturer udfældes saltet ikke fuldstændigt.
Tørringen af guanidinsaltet af isonitroso-malonitril er af 35 sikkerhedstekniske grunde risikabelt.
3
DK 159681 B
Ved behandlingen af den rå isonitroso-malonitril-opløsning med guanidin-carbonat frigøres 1 ækvivalent CC^· Reaktionsblandingen har derfor tendens til at skumme under denne proces, således at reaktionsbeholderen ikke kan udnyttes 5 optimalt.
Det er formålet mecTden foreliggende opfindelse at afhjælpe disse ulemper ved de kendte fremgangsmåder og at tilvejebringe en fremgangsmåde, som gør det muligt på enkel og økonomisk måde at fremstille 2-substituerede 5-nitroso-4,6-10 diamino-pyrimidiner i højt udbytte.
Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at malonsyredinitril omsættes med en amidin eller guanidin med den almene formel
<NH . HA
(II) nh2 15 hvori A betyder Cl, 1/2 SO^, HSO^, NO^, acetat eller 1/3 phosphat, og R har den ovenfor angivne betydning, i vand eller alkohol i surt miljø i nærværelse af et nitritsalt til dannelse af det tilsvarende amidinsalt eller guanidin-salt af isonitrosomalonitril, som i dimethylformamid i ba- i 20 sisk miljø ved varmebehandling omdannes til den tilsvarende 2-substituerede 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidin.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes malonsyre-dinitrilet i vand eller alkohol som opløsningsmiddel med en amidin eller guanidin i surt miljø i nærværelse af et ni-25 tritsalt, hvorved amidinsaltet af isonitroso-malonitril dannes direkte i vandig eller alkoholisk suspension. Dette salt isoleres ikke, men blandingen gøres basisk, og efter tilsætning af dimethylformamid og eventuelt en pyridinbase afdestille-res vandet eller alkoholen under formindsket tryk. Efter 50 fuldstændig fjernelse af vandet eller alkoholen opvarmes reaktionsblandingen, hensigtsmæssigt ved tilbagesvaling, hvorved den tilsvarende 2-substituerede 5-nitroso-4,6- 4
DK 159681 B
diamino-pyrimidin dannes. Ved surt miljø skal her forstås en pH-værdi på under 6,9, og ved basisk miljø skal forstås en pH-værdi på over 7,1.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i nedenstå-5 ende reaktionsskema: NH.HA NC. · L N0- H2N+
R -+ J + NaN02 —» Y Å + Na A
CN CN E2W R
nh2 yN0
->AX
R nN^ NH2 hvor A betyder Cl, 1/2 SO^. HSO^, NO^, acetat eller 1/3 phos-phat, og R betyder aryl, alkyl, alkylthio, amino, substitueret amino eller arylalkyl.
10 Som eksempler på amidiner kan nævnes acetamidin-hydrochlo-rid, benzamidin-hydrochlorid og S-methyl-isothiourinstof-sulfat.
Som nitritsalt kan anvendes alkalimetal- eller jordalkali-metalnitriter, fortrinsvis natriumnitrit.
15 Med hensyn til mængdeforholdene anvendes hensigtsmæssigt 0,1-1,1 mol nitrit, fortrinsvis 1,01 mol nitrit pr. mol malonsyredinitril.
Mængden af opløsningsmiddel i det første reaktionstrin er ikke kritisk og er hensigtsmæssigt 200 til 2000 ml pr. mol 20 malonsyredinitril. Der anvendes fortrinsvis 300-400 ml opløsningsmiddel pr. mol malonsyredinitril.
5
DK 159681 B
I det andet reaktionstrin/ hvor der anvendes dimethylform-amid og eventuelt en pyridinbase som opløsningsmiddel, kan der anvendes 100 til 2000/ fortrinsvis 300 til 500 ml opløsningsmiddel pr. mol malonsyredinitril.
5 Ved en foretrukken udførelsesform fremstilles 5-nitroso- 2,4,6-triamino-pyrimidin på den måde, at malonsyredinitril og guanidin-hydrochlorid omsættes ved en pH-værdi under 6,9 i nærværelse af natriumnitrit til guanidinsaltet af isonitroso-malonitrilet, og ved kogning med tilbage-10 svaling i dimethylformamid omdannes guanidinsaltet af isonitroso-malonitrilet til 5-nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidin.
Efter isomeriseringsreaktionen kan den røde suspension af 5-nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidin i dimethylformamid 15 fortyndes med vand, produktet fjernes ved filtrering eller centrifugering og vaskes med vand. Til mange omsætninger kan man anvende det fugtige produkt. Om nødvendigt kan det tørres ved opvarmning på sædvanlig måde. 5-Nitro-so-2,4,6-triamino-pyrimidin er et mellemprodukt med mange 20 anvendelser, f.eks. til fremstilling af lægemidler, såsom triamteren og methothrexat samt til fremstilling til farvestofkomponenter , såsom 2,4,5,6-tetramino-pyrimidin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i de efterfølgende eksempler.
25 Eksempel 1
Til en suspension af 66 g malonitril og 96 g guanidin-hydrochlorid i 200 g vand sættes dråbevis ved stuetemperatur en opløsning af 70 g natriumnitrit i 120 g vand, idet pH-værdien holdes på 4 ved tilsætning af saltsyre. Efter 30 yderligere omsætning i 4 timer ved stuetemperatur tilsættes 21 g natriumcarbonat og 400 g dimethylformamid, og vandet afdestilleres under formindsket tryk. Derefter opvarmes reaktionsblandingen i 1 time ved 140°C, hvorved der indtræder isomerisering til 5-nitroso-2,4,6-triamino-35 pyrimidin. Efter endt reaktion tilsættes 400 ml vand, og produktet frafiltreres og vaskes med vand.
6
DK 159681 B
Efter tørring får man 140 g rent hindbærrødt 5-nitroso-2,4/6-triamino-pyrimidin med smp. > 340°C. Udbytte: 91%.
Eksempel 2
Til en suspension af 33 g malonitril og 52 g acetamidin-5 hydrochlorid i 100 g vand sættes dråbevis ved pH-værdien 4 og ved stuetemperatur en opløsning af 37,5 g natriumnitrit i 60 g vand. Efter yderligere omsætning i 4 timer afkøles reaktionsblandingen til 0°C/ og produktet fra-filtreres. Man får acetamidinsaltet af isonitroso-malo-10 nitril med smp. 142-143°c (sønderdeling) i næsten kvantitativt udbytte (84% isoleret).
Eksempel 3
Til en suspension af 13,2 g malonitril og 32 g benzamidin-hydrochlorid i 25 g vand sættes dråbevis ved pH-værdien 15 3-5 og ved 20°C en opløsning af 14 g natriumnitrit i 25 g vand. Efter yderligere omsætning i 5 timer og afkøling til 0°c frasuges og tørres reaktionsproduktet. Man får benzamidinsaltet af isonitroso-malonitril med smp. 150°c (sønderdeling) i næsten kvantitativt udbytte (94% isoleret).
20 Eksempel 4
Til en suspension af 33 g malonitril og 70 g S-methyl-isothiourinstof-sulfat i 100 ml vand sættes dråbevis ved pH-værdien 4 og ved stuetemperatur en opløsning af 35 g natriumnitrit i 60 ml vand. Efter yderligere omsætning i 25 5 timer afkøles reaktionsblandingen til 4°C, hvorpå den filtreres.
Efter tørring får man S-methylisothiouroniumsaltet af isonitroso-malonitril i et meget højt udbytte (76% isoleret), smp. 123-124°C (sønderdeling).
30 Eksempel 5
Til en suspension af 66 g malonitril og 97 g guanidin-hydrochlorid i 120 ml vand sættes dråbevis ved pH-værdien 4 og ved stuetemperatur en opløsning af 70 g natriumnitrit i 120 ml vand. Efter omrøring i 4 timer afkøles blandingen
DK 159681 B
7 til 0°C, hvorpå den filtreres.
Efter tørring i vakuum ved relativ lav temperatur får man guanidinsaltet af isonitroso-malonitril i næsten kvantitativt udbytte (84% isoleret), smp. 160-161°C (sønderdeling).
5 Den videre omsætning af disse amidin-salte af isonitroso-malonitrilet fremstillet ifølge eksempel 2-5 til de tilsvarende 2-substituerede 5-nitroso-4 ^-diamino^-pyrimidiner gennemføres ved varmebehandling i dimethylformamid i basisk miljø som beskrevet af E.C. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc.
10 81, 2442 (1959) .
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-substitu-erede 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidiner med den almene formel NH2 NO n/v 5 l| «> rAnANh2 hvori R betyder aryl, alkyl, alkylthio, amino, substitueret amino eller arylalkyl, kendetegnet ved, at malonsyredinitril omsættes med en amidin eller guanidin med den almene formel NH.HA
10 R -(II) Xnh2 hvori A betyder Cl, 1/2 SC>4, HS04, N03, acetat eller 1/3 phos-phat, og R har den ovenfor angivne betydning, i vand eller alkohol i surt miljø i nærværelse af et nitritsalt til det tilsvarende amidinsalt eller guanidinsalt af isoni-15 troso-malonitril, som i dimethylformamid i basisk miljø ved varmebehandling omdannes til den tilsvarende 2-substituerede 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav ^kendetegnet ved, at der som nitritsalt anvendes alkalimetal- eller 20 jordalkalimetalnitrit, fortrinsvis natriumnitrit.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2 til fremstilling af 5-nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidin, kendetegnet ved, at malonsyredinitril omsættes med guanidin-hydrochlorid i vand ved en pH-værdi under 6,9 i nærværelse af natrium- 25 nitrit til guanidinsaltet af isonitroso-malonitril, som i basisk miljø ved kogning i dimethylformamid ved tilbagesvaling omdannes til 5^nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH48283 | 1983-01-28 | ||
| CH48283A CH660589A5 (de) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidinen. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK19784D0 DK19784D0 (da) | 1984-01-17 |
| DK19784A DK19784A (da) | 1984-07-29 |
| DK159681B true DK159681B (da) | 1990-11-19 |
| DK159681C DK159681C (da) | 1991-04-29 |
Family
ID=4188010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK19784A DK159681C (da) | 1983-01-28 | 1984-01-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidiner |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115325B1 (da) |
| JP (1) | JPS59141566A (da) |
| CA (1) | CA1241958A (da) |
| CH (1) | CH660589A5 (da) |
| DE (1) | DE3465083D1 (da) |
| DK (1) | DK159681C (da) |
| IE (1) | IE56419B1 (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH667089A5 (de) * | 1985-12-06 | 1988-09-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidinen. |
| JPH02225474A (ja) * | 1989-01-04 | 1990-09-07 | Lonza Ag | ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 |
| SK285728B6 (sk) * | 1999-04-15 | 2007-07-06 | Basf Aktiengesellschaft | Spôsob prípravy substituovaných pyrimidínov |
| US6281358B1 (en) | 1999-04-15 | 2001-08-28 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of substituted pyrimidines |
| DE10024886A1 (de) * | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Henkel Kgaa | Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern |
| CN119371358A (zh) * | 2024-10-22 | 2025-01-28 | 湖南吴赣药业有限公司 | 一种2,4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1364734A (fr) * | 1963-05-15 | 1964-06-26 | Lumiere Lab | Procédé de préparation de dérivés acyclique et cyclique de la guanidine |
| DE2651794C2 (de) * | 1976-11-12 | 1982-09-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroso-2,4,6-triaminopyrimidin |
| JPS5818367A (ja) * | 1981-07-27 | 1983-02-02 | Kohjin Co Ltd | ニトロソピリミジン誘導体の製造方法 |
-
1983
- 1983-01-28 CH CH48283A patent/CH660589A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-12 IE IE292683A patent/IE56419B1/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-17 DK DK19784A patent/DK159681C/da active
- 1984-01-18 CA CA000445565A patent/CA1241958A/en not_active Expired
- 1984-01-24 EP EP84100718A patent/EP0115325B1/de not_active Expired
- 1984-01-24 DE DE8484100718T patent/DE3465083D1/de not_active Expired
- 1984-01-27 JP JP1216784A patent/JPS59141566A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK19784D0 (da) | 1984-01-17 |
| EP0115325A3 (en) | 1984-09-12 |
| EP0115325B1 (de) | 1987-07-29 |
| EP0115325A2 (de) | 1984-08-08 |
| CH660589A5 (de) | 1987-05-15 |
| CA1241958A (en) | 1988-09-13 |
| DE3465083D1 (en) | 1987-09-03 |
| IE56419B1 (en) | 1991-07-31 |
| DK159681C (da) | 1991-04-29 |
| JPS59141566A (ja) | 1984-08-14 |
| IE832926L (en) | 1984-07-28 |
| DK19784A (da) | 1984-07-29 |
| JPH0549666B2 (da) | 1993-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19532052C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten | |
| JPH05140080A (ja) | フエニルスルホンアミド誘導体 | |
| NO115741B (da) | ||
| CN113292507B (zh) | 一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法 | |
| US7339058B2 (en) | Process for the preparation of N-([1,2,4]triazolopyrimidin-2-yl)aryl sulfonamides | |
| DK159681B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 5-nitroso-4,6-diamino-pyrimidiner | |
| US3154551A (en) | 4-piperazino-5-arylmercapto pyrimidines | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| CN106496133A (zh) | 替卡格雷中间体的制备方法 | |
| PL119712B1 (en) | Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina | |
| JP3617053B2 (ja) | ５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物、ならびに５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン及び３−ヒドロカルビルチオ−５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造におけるそれらの利用 | |
| SK279618B6 (sk) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s | |
| CN110218192B (zh) | 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 | |
| JP5611244B2 (ja) | ニトロオロチン酸を調製するための新規な方法 | |
| US4831139A (en) | Process for the preparation of 2-substituted 5-nitroso-4,6-diaminopyrimidines | |
| Crowther et al. | 121. Synthetic antimalarials. Part XXV. Some 4-arylguanidino-2-and-6-dialkylaminoalkylaminopyrimidines | |
| CA2006075A1 (en) | Process for the preparation of pyrimidine derivatives | |
| DK160270B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4- eller 2,4,5-substituerede 6-hydroxypyrimidiner | |
| CA1242198A (en) | Process for the preparation of 2-substituted-5- nitroso-4,6-diaminopyrimidines | |
| CN114573515B (zh) | 一种甲氧苄啶的制备方法 | |
| SU553931A3 (ru) | Способ получени сульфониламинопиримидинов или их солей | |
| JPS60100557A (ja) | グアニジン誘導体の製造法 | |
| US5155221A (en) | Process for the preparation of 2-alkylthio-4-hydrazino-5-fluoropyrimidines | |
| EP0001633A1 (en) | Processes for preparing tri-heterocyclic substituted methanes and their conversion into further intermediates useful in the preparation of pharmacologically active compounds | |
| JPS6144880A (ja) | Ｓ−置換されたイソチオ尿素類の製造 |