DK157928B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-2-phenyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-2-phenyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK157928B
DK157928B DK521683A DK521683A DK157928B DK 157928 B DK157928 B DK 157928B DK 521683 A DK521683 A DK 521683A DK 521683 A DK521683 A DK 521683A DK 157928 B DK157928 B DK 157928B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
compounds
triazol
Prior art date
Application number
DK521683A
Other languages
English (en)
Other versions
DK521683A (da
DK521683D0 (da
DK157928C (da
Inventor
Kenneth Richardson
Kelvin Cooper
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK521683D0 publication Critical patent/DK521683D0/da
Publication of DK521683A publication Critical patent/DK521683A/da
Publication of DK157928B publication Critical patent/DK157928B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157928C publication Critical patent/DK157928C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

1 DK 157928B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-amino-2-phenyl-l ,3-1)13(111-1,2,4-triazol-l-yl)propan-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser er nyttige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, c herunder mennesker.
De omhandlede forbindelser kan anvendes som lægemidler, især til behandling af svampeinfektioner hos mennesker, som regel i form af et farmaceutisk præparat indeholdende 10 en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærer.
I formlen (I) kan Cg- og C4-alkylgrupper være ligekædede 15 eller forgrenede.
De mest foretrukne enkelte grupper repræsenteret af R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-iodphenyl, 2-chlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,5- 20 difluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2,4,6-trifluor-phenyl og 4-brom-2,5-difluorphenyl. R er mest foretrukket 2,4-dichlorphenyl.
X er fortrinsvis -Nl^, -N(CHg)g eller -NHCOOCHg.
25
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forklares som følger: 30 (1) Forbindelserne med formlen (I), hvori X er -NI^ fremstilles ved den følgende almene reaktion: 35
DK 157928 B
2 f2 1,2,4-triazol ^ ™2
N N-CH_-C-CH0. Q--7” N K-CH„-C-CH_-N K
\ / 21 2 \= / 2' 2'»_/ (II) (IA) hvori Q er en let fraspaltelig gruppe, såsom Cl, Br, I, methansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy (CF2-S020-) 10 eller p-toluensulfonyloxy, og R er phenyl substitueret med 1-3 halogenatomer.
Forbindelserne med formlen (II) kan fremstilles på konventionel måde ud fra de tilsvarende hydroxyforbindelser 15 med formlen: kr2 n^-chJ-ch,.oh — (III) - w i hvori R har den ovenstående betydning, under anvendelse af f.eks. S0C12, S0Br2, methansulfonylchlorid, methyl-25 triphenoxyphosphoniumtrifluormethansulfonat [(PhO)«®- Q ^ PCHg.CFgSC^O ] eller p-toluensulfonylchlorid. Forbindelser, hvori Q er I, fremstilles typisk ved omsætning af forbindelser, hvori Q er Cl, med Kl. 1 2 3 4 5 6
En særlig velegnet fraspaltelig gruppe er trifluormethan 2 sulfonyloxy, hvorved udgangsmaterialerne (II) kan frem 3 stilles in situ ud fra forbindelserne (III) og methyltri- 4 phenoxyphosphoniumtrifluormethansulfonat. Således frem 5 stilles forbindelserne (IA) typisk ved opvarmning af en 6 forbindelse (III), det nævnte sulfonat og 1,2,4-triazol i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tørt tetrahy-drofuran, ved op til tilbagesvalingstemperaturen i op til
DK 157928 B
3 ca. 36 timer. Produktet (ΙΛ) kan udvindes og renses ved konventionelle metoder.
Mellemprodukterne (III), som er hidtil ukendte forbindel-5 ser, fremstilles typisk ad den følgende reaktionsvej, hvor R har den ovenstående betydning: 10 /°\ """S' j® \_rv!~CH2 f
60°C, 16 h V=-n R
15 (IVJ
Triphenylpho sphin, dichlormethan, stuetemperatur, 16 timer.
vK
NH
20 / \ ?H
n n-ch0-c-ch„ xTilbagesvaling 1 „ .
R xylen (24 h), v , 1, 2 3 udhældning i aq. HC1 r
Iseddike, tilbage svaling, 25 1,5 timer.
/ “3
N O
Λ BH- N y~OB2 C ch2 2M aq. HC1, \ · R -~--·> . / 1 J . 1
30 ' N tilbage svaling, \—TI R
2 h.
(III).
Disse reaktioner er beskrevet i detaljer i den efterfølgende præparation.
35
4 DK 157928B
Udgangsmaterialerne (IV) er enten kendte forbindelser (se f.eks. GB offentliggørelsesskrift nr. 2 078 719 A) eller kan fremstilles ved konventionelle procedurer. En typisk reaktionsvej er som følger: 5 NH + Br. CH C1_K2c°3, ^ J~CH2CO~\/~C1 \-r—acetonitril , tilbagesvaling, 20 h 15
Trimethvl-sulfoxonium-iodid Og NaH
20
O
/ \ N N-CEL -C-CH_ » w
Cl 1 35
Forbindelser med formlen (I), hvori X er -NH(C^_^-alkyl) eller -N(C^-^alkyl)^> fremstilles ved alkylering af de tilsvarende frie aminoforbindelser med formlen: 30
5 DK 157928 B
KH, K N-CH,-C-CH,-N x X --(IA) \ / I V / '— to R to — 5 hvori R har den ovenstående betydning, ifølge konventionel teknik.
10 Den foretrukne alkyleringsmetode er at omsætte forbindelsen (IA) med den passende mængde af et C1_4aldehyd i nærvær af et egnet reduktionsmiddel, f.eks. natriumcyan-borhydrid. Det er klart, at der skal anvendes omkring 1 ækvivalent aldehyd, når der ønskes monoalkylering, og 15 mindst 2 ækvivalenter, når der kræves dialkylering. Det antages, at reaktionen skrider frem efter en mekanisme, som er belyst i det følgende reaktionsskema med formaldehyd: 20 .....
.—^—NII2 + B.CHO -»xr>_ N=CH2 KaBH^CN^ .-^v_NH.CK3
HCHO
(når der kræ- 25 ved dialkyle- ring) i 30 '\s-N(CH3), ^_Sa3H3CS_ a^-N=CH2 ch3
Reaktionen udføres typisk ved omrøring af borhydridet, 35 forbindelsen (IA) og den passende mængde aldehyd i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved stuetemperatur i nogle få timer. Almindeligvis skal reak-
DK 157928 B
6 tionsblandingen holdes sur ved tilsætning af f.eks. iseddike. Om nødvendigt kan reaktionen fremskyndes ved opvarmning. Produktet kan derpå isoleres og renses konventionelt.
5 (3) Forbindelser med formlen (I), hvori X er -NHCOO(C^_ ^alkyl), fremstilles ved omsætning af de tilsvarende forbindelser, hvori X er -NI^ [formel (IA)], med et al-kylchlorformiat med formlen C1C00(C^ 4alkyl), fortrinsvis 10 i nærvær af en base. Alternativt kan forbindelsen (IA) omsættes med en stærk base, såsom natriumhydrid, til g dannelse af -NH -anionen efterfulgt af omsætning med alkylchlorformiatet. Dette foretrækkes faktisk.
15 Ved en typisk procedure omrøres således forbindelsen (IA) og natriumhydrid sammen ved stuetemperatur i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, i en omkring 1 time, og derpå tilsættes alkylchlorformiatet, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere op til om-20 kring 24 timer ved stuetemperatur. Opvarmning kan i nogle tilfælde være nødvendig for at fremskynde reaktionen.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, der dannes ud fra 25 stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre.
Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, 30 f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, der er nyttige til 35
DK 157928B
7 bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af bl.a. arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermo-5 phyton eller slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Pa-10 racoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
Ιή vitro-bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan gennemføres ved bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (MIC) af prøveforbindelserne i 15 et egnet medium, hvorved der ikke sker vækst af den bestemte mikroorganisme. I praksis podes en række agarplader, som hver har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 20 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derpå for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer, der kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microspo-25 rum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
In vivo-bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan udføres ved en række dosisniveauer ved intra-30 peritoneal eller intravenøs injektion eller ved oral ind-givning til mus, som er podet med en stamme af Candida albicans. Aktiviteten baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus i sammenligning med en ubehandlet gruppe af mus (alle døde) efter 48 timers iagttagelse.
35 Det dosisniveau (PD,_q), hvorved forbindelsen yder 50% beskyttelse over for infektionens dødelige virkning, noteres.
8 DK 157928B
Under anvendelse af denne in vivo prøvningsmetode blev der opnået følgende PD^-værdier for de tre forbindelser fremstillet i de efterfølgende eksempler: 5 Forbindelse PP5Q (mg/kg)
Produkt fra eksempel 1 1,5
Produkt fra eksempel 2 ca. 20
Produkt fra eksempel 3 3,1 10
Til human anvendelse kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives alene, men almindeligvis vil de blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej 15 og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipient-er som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma-20 eller farvemidler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløs-25 ningen isotonisk med blod.
Til oral eller parenteral indgivning til humane patienter vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) være 0,1-10 mg/kg (i opdelte 30 doser). Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en 35 individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og reaktion. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemmsnitstilfældet; der kan 9
DK 157928 B
selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi, og sådanne er inden for opfindelsens omfang.
5 Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af 10 polyethylenglycoler eller flydende paraffin? eller de kan inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10% i en salve bestående af en hvid voks eller hvid blød paraffin-grundmasse sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler som måtte være nødvendige.
15
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 20
Fremstilling af 2-amino-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)propan
25 NH2 NH
\ / I \ / \ / u o
» Y
En opløsning af 2-amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)-propan-l-ol (7,8 g, 27,2 mmol), 35 methyltriphenoxyphosphoniumtrifluormethansulfonat (16,72 g, 35,2 mmol) og 1,2,4-triazol (10,56 g, 153 mmol) i tørt tetrahydrofuran (400 ml) blev opvarmet under tilbage-
DK 157928 B
10 svaling i 28 timer. Opløsningen blev derpå afkølet, og opløsningsmidlet fjernet i vacuum. Remanensen blev optaget i dichlormethan og blev derpå vasket med 10% vandig natriumcarbonatopløsning (100 ml). Den organiske 5 fase blev tørret (MgSO^), filtreret og inddampet, og remanensen chromatograferet på siliciumdioxid under elue-ring med chloroform/methanol/ammoniak, 350:10:1. Fraktionerne indeholdende produktet blev inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret. fra ethylacetat/hexan, 10 hvorved aminen blev opnået som et farveløst fast stof (3,2 g, 35%), smp. 135-136 °C.
Analyse %; 15 fundet: C 46,00; H 3,67; N 29,18; beregnet for ci3Hi3C12N7: C 46,16; H 3,87; N 28,99.
Eksempel 2 20 Fremstilling af l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(N, N-dimethylamino )propan-dihydrochlo-rid-hemihydrat 25 ^ NH2 N(CH3)2
^-CH2--CH Aq.HCHO N^^N-CH.--CH0-N^^K
\ / I \ / -> \ / 2 \ /
-N. N =7 Og NaBH^CN ^S^Cl N
30
Cl έι
Natriumcyanborhydrid (0,28 g, 4,5 mmol) sattes til en blanding af 2-amino-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-35 (2,4-dichlorphenyl)propan (0,273 g, 0,8 mmol) og 37% vandigt formaldehyd (1,2 ml, 15 mmol) i acetonitril (12 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, 11
DK 157928 B
idet blandingen blev holdt sur (pH 4) ved tilsætning af iseddike. Blandingen blev fortyndet med ether (25 ml) og vasket med 2 M natriumhydroxidopløsning (10 ml) efterfulgt af mættet natriumchloridopløsning (10 ml). Den 5 organiske fase blev tørret (MgSO^), filtreret og inddampet, og remanensen blev chromatograferet på silicium-dioxid under eluering med ethylacetat. Fraktionerne indeholdende produktet blev inddampet, og remanensen blev omdannet til hydrochloridet deraf ved opløsning i 10 dichlormethan og tilsætning af etherisk hydrogenchlorid.
Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, og hydro-chloridremanensen blev derefter omkrystalliseret fra en blanding af diethylether og methanol, hvorved det i overskriften angivne dihydrochlorid blev opnået som et 15 farveløst fast stof (74 mg, 20%), smp. 195-198 °C.
Analyse % fundet; C 40,52; H 4,78; N 22,16; 20 beregnet for C15H17C12N7.2HC1.1/2H20: C 40,2; H 4,5? N 21,88.
25 30 1 12
DK 157928 B
Eksempel 3
Fremstilling af l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-methoxycarbonylaminopropan-hemihydrat 5 0 Å HH HH OCH3 N N-CH.--CH_-N N -R N-CH--CH -N f U/22\ ' \ i Δ 1 \ ! N N-=/ V=rjj v^v^.Cl N-===^
M O
Cl Cl 15 2-amino-l, 3-bis (1H-1 f 2,4-triazol-l-yl) -2- (2 r 4-dichlor-phenyljpropan (0,234 g, 0,7 mmol) sattes til en suspension af oliefrit natriumhydrid (27 mg, 1,125 mmol) i tørt tetrahydrofuran (5 ml), og blandingen blev omrørt 20 ved stuetemperatur i 1 time. Derpå tilsattes methyl-chlorformiat (0,104 g, 1,1 mmol), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen opløst i chloroform (25 ml) og derpå vasket med vand (10 ml). Den organiske 25 fase blev tørret (MgS04), filtreret og inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved den i overskriften angivne forbindelse blev opnået som et farveløst fast stof (48 mg, 17%), smp. 171-172 °C.
30 Analyse % fundet: C 44,58; H 3,8; N 24,62; beregnet for C15H15CI2N7O2.I/2H2O: C 44,46; H 3,98; N 24,19.
35
DK 157928 B
13
Den følgende præparation belyser fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Præparation 5 (i) Fremstilling af 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-21,4*-di-chloracetophenon (A)
Denne forbindelse blev fremstillet på lignende måde som 10 beskrevet i GB patentskrift nr. 1 512 918: 0 KH + Br.CH2C0—^~^-Cl K2C03’ N^^NC^C-^^Cl + KBr ^ N ci Acetonitril, ^ Cl tilbage svaling, ,,.
(A) 20 timer 20 .(.ij) Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-2“(lH~l,2,4- triazol-l-ylmethyl)-oxiran (B) 0 0 25 I! jT\ / \ NCH^C-v^ r~ Cl Tr ime thyl sulf oxonium N NCH2C—CH2 C1 iodid.og natriumhydric^ 30 Cl (A) (B) 25 3,78 g (0,079 mol) natriumhydrid (50% dispersion i olie) kiev under omrøring suspenderet i 20 ml tør etfe@re Bth©= 14
DK 157928 B
ren blev derpå fjernet ved dekantering, og natriumhydri-det blev tørret i en strøm af tørt nitrogen. Der tilsattes 100 ml tørt dimethylsulfoxid efterfulgt af 17,34 g (0,079 mol) tørt pulveriseret trimethylsulfoxoniumiodid 5 i portioner i løbet af 15 minutter. Den resulterende blanding blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur (20 °C). Derpå tilsattes 18,33 g (0,072 mol) af forbindelsen (A) som en opløsning i 50 ml tørt dimethylsulfoxid. Blandingen blev opvarmet til 60 °C i 3 timer og 10 stod derpå ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet og udslukt i is. Produktet blev derpå ekstraheret i ethylacetat (600 ml). Ethylacetat-laget blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til opnåelse af en rød gummi. Søjlechroma-15 tografi af gummien på siliciumdioxid under eluering med ether gav produktet (B). Ved inddampning blev der opnået 6,62 g (34,4%) af den i overskriften angivne forbindelse (B) som en gummi, der størknede under vakuum. Det rene produkt smeltede ved 57-59 °C.
20
Analyse % fundet: C 48,6; H 3,3; N 15,3; beregnet for C13H9CI2N3O: C 49,0; H 3,4; N 15,5.
25
Produktet blev omdannet til monomesylatsaltet under anvendelse af methansulfonsyre på konventionel måde.
Monomesylatet blev anvendt direkte i det næste trin. 1 35 (iii) Fremstilling af l-azido-2-(2,4-diehlorphenyl)-3- (1H-1, 2,4-tr iazol-l-yl)propan-2-ol
DK 157928B
15
5 °v 0H
N N-C£L—-NaN. N N-CH_--CH.N, \ / 2 -- 7* \ / 2 23 N DMF/H.0 \=K ^\,C1
O U
10 1 · T
Cl Cl
En opløsning af natriumazid (22,75 g, 0,35 mol) i vand (62,5 ml) sattes til en opløsning af 2-(2,4-dichlor-15 phenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylraethyl)oxiran-monome- sylat (25 g, 0,068 mol) i dimethylformamid (DMP) (250 ml), og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 0,5 timer og derpå ved 60 °C i 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og derpå hældt ud i en 20 blanding af dichlormethan (250 ml) og vand (75 ml). De to faser blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 25 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter blev derpå tørret (MgS04), filtreret og inddampet. Remanensen blev udrevet med diethyl-25 ether, og det resulterende faste stof frafiltreret og derpå omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat og hexan, hvorved det i overskriften angivne azid blev opnået som et farveløst krystallinsk stof (16,9 g, 79%), smp. 117-119 °C.
30
Analyse % fundet: C 42,31? H 3,22; N 27,07; beregnet for CnHioCl2N60: c 42,18; H 3,22; N 26,83.
35
DK 157928 B
16 (iv) Fremstilling af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy- 3-(1H-1,2,4-tr iazol-l-yl)propyl]triphenylphosphinimin
5 OH OH
N'^^N-CE,--CH_N„ -> N/^rSsN-CH_--CH„N=PPh
\ / 2T 2 3 \ / T
V V
Cl Cl
Triphenylphosphin (14,15 g, 54 mmol) sattes i portioner til en omrørt opløsning af l-azido-2-(2,4-dichlorphe-15 nyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol (16,9 g, 54 mmol) i dichlormethan (340 ml), og opløsningen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under formindsket tryk, og remanensen blev omkrystalliseret fra en blanding af dichlormethan 20 og hexan, hvorved den i overskriften angivne triphenyl-phosphinimin blev opnået som et farveløst fast stof (29,15 g, 98%), smp. 183-184 °C.
Analyse % 25 fundet: C 63,41; H 4,59; N 10,37; beregnet for C29H25CI2N4OP: C 63,6; H 4,57; N 10,24. 1 35 (v) Fremstilling af 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4- triazol-l-ylmethyl)aziridin
DK 157928 B
17
II
5 OH N.
N^^N-CH —-CH N=PPh -N^^N-CH---—^ V_ / 3 \ / —N “S a^r-cl O o ci Cl
En opløsning af N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-3-15 (1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]triphenylphosphinimin (31,65 g, 57,8 ramol) i xylen (210 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningen blev derpå afkølet og hældt ud i 2 M saltsyre (300 ml), og den organiske fase blev skilt fra og genekstraheret med 2 M 20 saltsyre (3 x 50 ml). De vandige ekstrakter blev kombineret og gjort basiske (pH 8) med fast natriumhydrogen-carbonat og derpå ekstraheret med dichlormethan (3 x 100 ml).' Den organiske fase blev skilt fra, tørret (MgS04), filtreret og inddampet, hvorved den i overskriften an-25 givne aziridin blev efterladt som en bleggrøn gummi (14,5 g, 93%). Produktet blev karakteriseret ved NMR, IR og massespektroskopi; det var ustabilt og blev anvendt direkte i det næste trin. 1 35 (vi) Fremstilling af 4-(2,4-dichlorphenyl)-2-methyl-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxazol-2-in
DK 157928B
18 5 CH3
HN
^ l\ ? \=/ i —* \ / 2 ^ '-N >L Cl M u
Cl dl 15 En opløsning af 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-tri- azol-l-ylmethyl)aziridin (14,05 g, 52,2 mmol) i iseddike (140 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 timer. Eddikesyren blev fjernet under vakuum, og remanensen derpå opløst i chloroform (100 ml). Chloroformopløsning-20 en blev vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning (25 ml) efterfulgt af mættet vandig natriumchloridopløsning (25 ml) og derpå tørret (MgS04), filtreret og inddampet til opnåelse af det rå produkt. Det rå produkt blev chromatograferet på siliciumdioxid under eluering 25 med ethylaceatat. Fraktionerne indeholdende produktet blev inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat og hexan, hvorved den i overskriften angivne oxazolin blev opnået som et farveløst krystallinsk stof (11 g, 68%), smp. 100-101 °C.
30
Analyse % fundet: C 49,87; H 3,85; N 18,35; beregnet for C13H12CI2N4O: C 50,16; H 3,85; N 18,0.
35 (vii) Fremstilling af 2-amino-2-(2,4-dichlorphenyl)-3- (1Η*-1,2,4-triazol-l-yl )propan-l-ol
DK 157928B
19 5 I3
N^\ ««I
1! N-CH,- ^ •r^S'?rCH2 CH2°H
\=k γΎ01 *· K) ' v
Cl C1 15 En opløsning af 4-(2,4-dichlorphenyl)-2-methyl-4-(lH- 1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxazol-2-in (10,9 g, 35 mmol) i 2 M saltsyre (200 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen blev afkølet og derpå gjort basisk (pH 10) med fast natriumcarbonat. Den vandige 20 blanding blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 150 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter blev tørret (MgS04), filtreret og inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat og hexan, hvorved den i overskriften angivne aminoalkohol blev 25 opnået som et farveløst krystallinsk stof (8,8 g, 88%), smp. 131-133 °C.
Analyse % 30 fundet: C 46,07; H 4,14; N 19,84; beregnet for C11H12Cl2N40: C 45,99; H 4,18; N 19,5.
35

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-2-5 phenyl-1,3-bis{1H-1, 2,4-tria20l-l-yl)propan-forbindelser med den almene formel: X 1Q N N-CH.-C-CH.-N K ---(I) \ / I \ / hvori R betyder phenyl substitueret med 1-3 halogenatom-15 er, og X betyder -NH2, -NH(Ci_4alkyl), -N(Ci-4alkyl)2 eller -NHCOO(Ci-4alkyl), eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: m K N-CH,-C-CH,Q ---(XX) \ / 2 i ‘ K R 25 hvori R har den ovenstående betydning, og Q er en let fraspaltelig gruppe, omsættes med 1,2,4-triazol til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori X er -nh2, 30 hvorpå der, om ønsket, udføres en eller flere af de følgende bireaktioner: (a) alkylering af den dannede forbindelse til dannelse 35 af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori X er -MH(C]__4alkyl) eller -N (Ci_4alkyl) 2 eller DK 157928 B (b) omsætning af den dannede forbindelse med et alkyl-chlorformiat med formlen ClCOO(Ci_4alkyl) i nærvær af en base eller alternativt omsætning af forbindelsen først med en stærk base og derpå med alkylchlorformiatet og 5 (c) omdannelse af den dannede forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Q er Cl, Br, I, methansulfonyloxy, trifluor-methansulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 15 ved, at Q er trifluormethansulfonyloxy.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at alkyleringen i bireaktion (a) udføres under anvendelse af en passende mængde af et
20 Ci-4aldehyd i nærvær af natriumcyanborhydrid.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at bireaktion (b) udføres ved omsætning af den dannede forbindelse (I), hvori X er -NH2, 25 med natriumhydrid og derpå med methylchlorformiat.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvori R er 2,4-dichlorphenyl. 30 35
DK521683A 1982-11-16 1983-11-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-2-phenyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK157928C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8232705 1982-11-16
GB8232705 1982-11-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK521683D0 DK521683D0 (da) 1983-11-15
DK521683A DK521683A (da) 1984-05-17
DK157928B true DK157928B (da) 1990-03-05
DK157928C DK157928C (da) 1990-08-06

Family

ID=10534301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK521683A DK157928C (da) 1982-11-16 1983-11-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-2-phenyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4466974A (da)
EP (1) EP0113509B1 (da)
JP (1) JPS59104369A (da)
DE (1) DE3369986D1 (da)
DK (1) DK157928C (da)
ES (1) ES8504743A1 (da)
GR (1) GR79071B (da)
IE (1) IE56258B1 (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
US5252594A (en) * 1992-06-17 1993-10-12 Rohm And Haas Company Fungicidal (2-aryl-2-substituted)ethyl-1,2,4-triazoles
US5358939A (en) * 1992-06-25 1994-10-25 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles
CN100451007C (zh) * 2006-10-12 2009-01-14 杭州宇龙化工有限公司 含芳醚双三氮唑类化合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2908378A1 (de) * 1979-03-03 1980-09-11 Hoechst Ag Derivate des 1,2,4-triazols
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
CA1189857A (en) * 1981-03-27 1985-07-02 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Antimicrobial triazole derivatives
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6346071B2 (da) 1988-09-13
US4466974A (en) 1984-08-21
EP0113509A3 (en) 1984-10-17
IE832677L (en) 1984-05-16
DK521683A (da) 1984-05-17
DE3369986D1 (en) 1987-04-09
EP0113509A2 (en) 1984-07-18
DK521683D0 (da) 1983-11-15
JPS59104369A (ja) 1984-06-16
DK157928C (da) 1990-08-06
ES527232A0 (es) 1985-05-01
EP0113509B1 (en) 1987-03-04
GR79071B (da) 1984-10-02
ES8504743A1 (es) 1985-05-01
IE56258B1 (en) 1991-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71134B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol
CA2162463C (en) Azolylamine derivative
US7151182B2 (en) Intermediates for N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
EP0973768B1 (en) Azole compounds, their production and their use
AU688455B2 (en) Watersoluble azole antifungals
NO176796B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolderivater
FI82933B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler.
KR870000358B1 (ko) 트리아졸 항진균제의 제조방법
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
DK159205B (da) Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
RU2690161C1 (ru) 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью
DK157928B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-2-phenyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0352946A1 (en) Triazole antifungal agents
US5023258A (en) Triazole antifungal agents
CZ328897A3 (cs) Nové triazolony jako inhibitory syntézy apolipoproteinu-B
WO2025232344A1 (zh) 含有乙炔基的唑醇类化合物及其用途
RU2703997C1 (ru) Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью
DK157998B (da) 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(5-trifluormethylimidazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk og landbrugsmaessigt acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat og landbrugsfungicid indeholdende disse
DK162046B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret phenyl)-2-chlor-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-omega,omega,omega-trifluoralkan-forbindelse eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK162494B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
DK164362B (da) Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
CS228931B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu
CS241073B2 (en) Fungicide for plants protection and method of active substances production
DK163876B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 1-stillingen heterocyclisk substituerede 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-halogen-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed