DK155729B - Malonsyreestere og salte deraf til anvendelse ved selektiv acylering af en primaer aminogruppe, isaer ved acylering af 6-amino-penicillansyre og 7-amino-desacetyl-cephalosporansyre - Google Patents
Malonsyreestere og salte deraf til anvendelse ved selektiv acylering af en primaer aminogruppe, isaer ved acylering af 6-amino-penicillansyre og 7-amino-desacetyl-cephalosporansyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK155729B DK155729B DK273576AA DK273576A DK155729B DK 155729 B DK155729 B DK 155729B DK 273576A A DK273576A A DK 273576AA DK 273576 A DK273576 A DK 273576A DK 155729 B DK155729 B DK 155729B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pentachlorophenyl
- phenylmalonate
- acid
- mole
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/38—Malonic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
OK 155729B
Opfindelsen angår malonsyreestere og salte deraf til anvendelse ved selektiv acylering af en primær aminogruppe, især ved selektiv acylering af 6-amino-penicillansyre og 7-amino-desacetyl-cephalosporansyre, og disse malonsyreestere 5 er ejendommelige ved, at de har den almene formel
X
^.coo-X
R^CH (I) ^ COOR /Λ
X X
10 X
i hvilken R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med halogen, en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med halogen eller methyl, en benzylgruppe, en phenacylgruppe, en p-nitrophenacylgruppe, 15 en naphthylgruppe eller en indanylgruppe, R1 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en phenylgruppe, som eventuelt er halogensubstitueret, en methoxyphenylgruppe, en benzylgruppe, en allylgruppe, en furylgruppe, en furyl-methylgruppe, en thienylgruppe eller en pyridylgruppe, og X 20 betegner et halogenatom.
Malonsyreestere med den almene formle I kan fremstilles ved, at de reaktive carboxylsyrederivater, fortrinsvis halogeniderne af malonsyrederivaterne med den almene formel
25 ^COOH
R1-CH II
^COOH
i hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, 30 omsættes med phenolderivater med den almene formel
X
H0
I III
X
35 X
hvilken X har den ovenfor angivne betydning, og med forbin- 2
DK 155729B
delser med den almene formel
HO-R IV
5 i hvilken R har den ovenfor angivne betydning, eller salte deraf, hvilke reaktioner gennemføres i vilkårlig rækkefølge, eventuelt i flere trin.
Ifølge en foretrukken udførelsesform for denne fremgangsmåde kan der som udgangsmaterialer anvendes malonyl-10 halogenider fortrinsvis chlor-, brom- eller iodmalonsyre.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan f.eks. malonyldihalogenider fremstilles ud fra monosubstituerede malonsyrer, og malonylhalogenidestere kan fremstilles ud 15 fra hemiestere ved hjælp af et halogeneringsmiddel. Egnede halogeneringsmidler er f.eks. thionylchlorid, Vilsmayer-reagens, phosphoroxychlorid og phosphorpentachlorid. Det på denne måde fremstillede syrechlorid omsættes med pentachlor-phenol i rå tilstand, idet opløsningsmidlet og overskuddet 20 af halogeneringsmidlet er destilleret fra. Som syrebindende middel anvendes der en svag tertiær base. Syrechloridet fremstilles ved lav temperatur (under +50°C) til undgåelse af ketendannelse.
Såfremt der anvendes phosphorpentachlorid ved frem-25 stillingen af syrechloridet, afdestilleres det under reaktionen dannede phosphoroxychlorid ved en temperatur under +50°C i vakuum. Der anvendes en analog fremgangsmåde, såfremt syrechloridet fremstilles med et overskud af thionylchlorid. Fortrinsvis fremstilles pentachlorphenylesteren i nærværelse 30 af et syrebindende middel. Til dette formål kan der anvendes en "svag" tertiær base, f.eks. N,N-dimethylanilin.
Reaktionen udføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, som kan være et halogeneret opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, dichlorethan, carbontetrachlorid, 35 chloroform, benzen, xylen eller acetonitril.
Di- og monohalogenderivaterne af malonsyrederivateme
DK 155729B
3 renses ikke inden esterificeringen. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt ved tilsætning af syrechloridet til saltet af Ν,Ν-dimethylanilin, men man kan også sætte det nævnte salt til syrechloridet. Der findes også andre salte, der er 5 egnede til dette formål.
Når esterf icier ingen udføres med et pentachlorphenyl-salt ved 10°-15°C, udfældes den fremkomne pentachlorphenyl-ester straks, men pentachlorphenylestere af de forskellige hemiestere forbliver i opløsning og udfældes først i krystal-10 linsk form, når blandingen inddampes til tørhed, og remanensen behandles med alkohol.
Dipentachlorphenylesterne af de substituerede malon-syrer og de blandede estere af de forskellige hemiestere med pentachlorphenol er uopløselige i alkohol og kan let 15 renses.
Heimesterne af den substituerede malonsyre kan fremstilles ved en fremgangsmåde beskrevet i beskrivelsen til US-patent nr. 3.557.090. Pentachlorphenylesterne af den substituerede malonsyre kan også fremstilles ud fra en for-20 bindelse med den almene formel II, som omsættes med phosphor-oxychlorid og pentachlorphenol i nærværelse af pyridin. Forbindelserne med den almene formel II underkastes fortrinsvis den ovennævnte reaktion i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel. Såfremt reaktionen udføres ved anvendelse af 25 pentachlorphenol, er de foretrukne opløsningsmidler acetone, acetonitril eller dichlormethan.
Ifølge en anden udførelsesform for fremgangsmåde kan de blandede estere fortrinsvis fremstilles ved omsætning af den frie carboxylgruppe i de tilsvarende hemiestere med en 30 pentahalogenphenol eller med et salt deraf i nærværelse af et vandopfangende middel, fortrinsvis dicyclohexylcarbodi-imid. Ifølge en yderligere udførelsesform for fremgangsmåden kan blandede estere fremstilles i to trin, idet man i det første trin fremstiller dipentahalogenphenylester ved omsæt-35 ning på den ovenfor angivne måde af en forbindelse med den almene formel II eller et halogenderivat deraf med pentaha- 4
DK 155729B
logenphenol eller et salt deraf, og i det andet trin omsætter den således fremkomne forbindelse med en forbindelse med formlen R-OH, fortrinsvis i nærværelse af ét mol af en tertiær base.
5 Meget værdifulde mellemprodukter kan opnås ved omsæt ning af et reaktionsdygtigt derivat af phenylmalonsyre eller phenylmalonsyre substitueret med en R1-gruppe, i det første trin med benzylalkohol, 5-indanol, ethanol, methanol, phenol, trichlorethanol, phenacylalkoholer eller p-nitro-phenacylal-10 koholer, og omsætning af syrehalogeniderne af de således fremkomne hemiestere med pentahalogenphenol eller et salt deraf, eller ved at omsætte hemiesterne med pentahalogenphenol i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid eller phos-phoroxychlorid.
15 Malonsyreestere, der kan fremstilles ved den her beskrevne fremgangsmåde, er nye forbindelser, og de er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af malonsyreamider i nærværelse af tertiære baser. Disse forbindelser kan anvendes på forskellige områder inden for den organiske kemi, i 20 alle de tilfælde, hvor en primær aminogruppe skal acyleres selektivt under dannelse af en peptidbinding, og når der kræves en yderligere, fri carboxylgruppe i den acylerende del af molekylet. Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan med fordel anvendes til acylering af følsomme 25 aminer, f.eks. 6-amino-penicillansyre og 7-desacetyl-cephalo-sporansyre.
Som udgangsmaterialer kan følgende forbindelser anvendes med fordel: 3-thienyl- eller 3-furyl- eller 3-methoxy--phenyl- eller 4-methoxy-phenyl- eller 3-pyridyl- eller o-30 -chlor-phenyl- eller o-brom-phenyl- eller p-chlor-phenyl-dihalogenmalonsyrer eller de tilsvarende hemiestere.
Ved at gå ud fra de ovennævnte forbindelser kan man fremstille på passende måde substituerede derivater, som fører til værdifulde, velkendte lægemidler, når de anvendes 35 til acylering af penam- eller cephem-ringen. Anvendelsen af de nye mellemprodukter fremgår bl.a. af belgisk patentskrift
DK 155729B
5 nr. 831.917.
Acyleringsreaktioner med de primære aminer og hydrox-ylgrupperne sker formentlig via ketendannelse, hvorfor forbindelserne ifølge opfindelsen er egnede til "in situr"-5 -fremstilling af ketener.
Den heldige N- og O-acylering med pentachlorphenyles-terne af de monosubstituerede malonsyrederivater ved lav temperatur i nærværelse af en tertiær base er overraskende, så meget mere som pentachlorphenylestere af de disubstitu-10 erede malonsyrer eller af ravsyre er i stand til at reagere med primære aminer udelukkende ved substitutionsreaktioner ved høj temperatur.
Hidtil har der til lignende N-acylering været anvendt malonylhalogenider. Disse forbindelser har en lang række 15 ulemper. Dichlormalonsyrer er vanskelige at fremstille i ren tilstand, fordi de undergår polymerisation og derfor giver en mængde biprodukter, når de anvendes som acylerende midler.
Halogeniderne af malonsyre og malonsyrederivater 20 sønderdeles meget let og kan derfor ikke oplagres. Forbindelser fremstillet i henhold til den foreliggende opfindelse oplagres derimod meget let.
I nye pentahalogenphenylestere, der kan fremstilles som ovenfor beskrevet, kan phenylgruppen erstattes med fluor, 25 chlor, brom eller iod. Som det fremgår af de almene formler og af eksemplerne, er hemiestere, blandede estere og derivater esterificeret på begge carboxylfunktioner med en penta-halogenphenylgruppe også omfattet af den foreliggende opfindelse.
30 Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende ek sempler.
Eksempel 1
Dipentachlor-phenvl-phenylmalonat 35 72 g (0,4 mol) phenylmalonsyre suspenderes i 600 ml methylenchlorid, og der tilsættes 176 g (0,8 mol) phosphor- 6
DK 155729B
pentachlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i to timer, og methylenchlorid og derefter, op til 50eC, phosphor-oxychlorid destilleres fra, sidstnævnte i vakuum.
Den således fremkomne remanens opløses i 100 ml methy-5 lenchlorid, og opløsningen sættes dråbes til en opløsning af 213 g (0,8 mol) pentachlorphenol og 80 ml (0,8 mol) pyri-din i 800 ml methanol under omrøring ved stuetemperatur.
Det udfældede, hvide faste stof omrøres i 30 minutter, hvorefter det fraskilles ved filtrering. Det fremkomne faste 10 stof vaskes med tør ethanol, hvorved der fås 215 g af den i overskriften nævnte forbindelse. Udbytte: 92%; smeltepunkt 215-217eC.
Elementæranalyse: 15 Beregnet: C = 37,7%, H = 0,7%; Cl = 54,4%.
Fundet: C = 37,15%; H = 1,0%; Cl = 54,0%.
IR-absorption: 1810 (ester), 1880 (ester), 1360, 1390 (pentachlorphenyl) cm-1.
20
Eksempel 2
Dipentachlorphenylestere af de følgende malonsyrede-rivater kan fremstilles ved anvendelse af den i eksmepel 1 beskrevne fremgangsmåde: 25 R3-CH (C00-C6C15)2 R3 C% H% Cl% Smp.
30 3-thienyl beregnet 33,4 52 fundet 33,82 51,54 3-furyl beregnet 34,2 0,6 53,2 fundet 33,95 0,82 54,03 35 3- methoxy- beregnet 37,4 1,13 50,0 phenyl fundet 37,09 1,0 49,5 4- methoxy- beregnet 37,4 1,13 50,0 40 phenyl fundet 36,95 1,20 50,85
DK 155729B
7 R3-CH (COO-C6Cl5)2 R3 C% H% Cl% Smp.
5 o-chlor- beregnet 35,4 0,73 54,9
phenyl fundet 3,60 0,93 54,0 125-128°C
o-brom- beregnet 33,4 0,66 41,8
10 phenyl fundet 32,9 0,59 42,3 128-130°C
p-chlor- beregnet 35,4 0,73 54,9
phenyl fundet 36,1 0,95 54,2 126-128°C
15 3-pyridyl beregnet 35,5 0,74 52,4 fundet 34,9 0,69 51,9
Eksempel 3 20 Ved at gå frem som beskrevet i eksempel l og 2, men ved anvendelse af thionylchlorid som halogeneringsmiddel og benzen som opløsningsmiddel, tilsættes der 2 ml DMF. Når HCl-udviklingen er klinget af, destilleres benzenen og overskuddet af thionylchlorid fra i vakuum, og remanensen sættes 25 til en opløsning af pentachlorphenol-pyridinsaltet i benzen.
Når reaktionen er klinget af, sættes der ethanol til den faste blanding indeholdende fældning i og til opløsning af de fremkomne pyridinsalte, hvorefter stoffet fraskilles ved filtrering og vaskes med alkohol.
30 Der fås produkter, der er identiske med de ovenfor nævnte. Karakteristiske IR-absorptioner for alle produkterne er: 1810 (ester), 1880 (ester), 1360 (pentachlorphenyl), 1390 (pentachlorphenyl) cm-1.
35 Eksempel 4
Dipentachlorphenylmalonat 14 g (0,1 mol) dichlormalonsyre (jf. Staudinger J., 41. 446 (1908)) opløses i 50 ml methylenchlorid, og den således fremkomne opløsning sættes dråbevis ved +15°C til en 40 opløsning af 53 g (0,2 mol) pentachlorphenol og 16 ml (0,2 mol) pyridin i 300 ml dichlormethan.
Det udfældede faste stof fraskilles ved filtrering 8
DK 155729B
og vaskes med alkohol, hvorefter der fås 42 g af et amorft stof (den i overskriften nævnte forbindelse). Smeltepunkt: 195-197eC.
iR-absorptioner: 1770 (ester), 1360 (pentachlorphenyl), 5 1810 (ester), 1390 (pentachlorphenyl) cm”1.
Eksempel 5
Dipentachlorphenvl-methvlmalonat 19,7 g (0,1 mol) diethylmalonsyrechlorid opløses i 10 70 ml methylenchlorid. Opløsningen sættes dråbevis til en opløsning af 53 g (0,1 mol) pentachlorphenol i 16 ml (0,2 mol) pyridin i 300 ml dichlormethan. Det udfældede faste stof fraskilles ved filtrering og vaskes med alkohol, hvorefter der fås 50 g (77%) af den i overskriften nævnte forbin-15 delse. Smeltepunkt: 165-168°C.
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 34,70%; H = 1,52%; Cl = 54,0%.
Fundet: C = 34,83%; H = 1,48%; Cl = 54,39%.
20 IR-absorptioner: 1775 (ester), 1390 (pentachlorphenylJern”1. Eksempel 6
Dipentachlorphenvl-phenvlmalonat 25 4,5 g phenylmalonsyre suspenderes i 100 ml dichlorme than, suspensionen afkøles til 0°C, og der tilsættes 13 g (0,05 mol) pentachlorphenol og 9 ml (0,1 mol) pyridin, hvorved der dannes en klar opløsning.
Der sætttes dråbevis 2,1 ml phosphoroxychlorid til 30 reaktionsblandingen ved 0°c, og blandingen omrøres i 2 timer, hvorpå der fraskilles ved filtrering ved 0°C, hvorefter det fremkomne faste stof vaskes med alkohol. Herved fås der 7 g af den i overskriften nævnte forbindelse, som smelter ved 210-215°C.
DK 155729B
9 IR-absorptioner observeres ved: 1810 (ester), 1880 (ester), 1360, 1990 (pentachlorphe-nyl)cm-1.
5 Eksempel 7
Benzvl-pentachlorphenvl-phenvlmalonat 32,1 g (0,12 mol hemibenzyl-phenylmalonat opløses i 100 ml methylenchlorid, og der tilsættes 22 ml thionylchlorid og 3 dråber DMF. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 2 timer.
10 Opløsningsmidlet og overskuddet af thionylchlorid destilleres fra, og det tilbageblevne syrechlorid fortyndes med 5 ml dichlormethan. Den således fremkomne blanding sættes dråbevis til en opløsning af 31,9 g (0,12 mol) pentachlorphenol og 9,6 ml pyridin i 200 ml dichlormethan ved 10°C. Opløsningen 15 omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, det udfældede biprodukt fraskilles ved filtrering, dichlormethanen inddampes, og remanensen behandles med tør alkohol. Ved filtrering af det udfældede krystallinske produkt fra den kolde opløsning fås der 38,40 g (62%) af den i overskriften nævnte 20 forbindelse. Smeltepunkt: 129-132°C.
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 51,16%; H = 2,51%; 0 = 12,40%; Cl = 33,90%.
Fundet: C = 51,43%; H = 2,28%; 0 = 12,47%; Cl = 34,50%.
25
Eksempel 8
Ethvl-pentachlorphenvl-phenvlmalonat 10,40 g (0,05 mol) hemi-ethylphenylmalonat opløses i 50 ml methylenchlorid, og der sættes dråbevis 8 ml thionyl-30 chlorid og 1 dråbe dimethyl formamid til opløsningen. Blandingen omrøres i 2 timer ved 45-50°C. Opløsningsmidlet og overskuddet af thionylchlorid destilleres fra, og syrechloridet fortyndes med 20 ml dichlormethan og sættes derefter til en opløsning af 13,30 g (0,05 mol) pentachlorphenol og 4 ml 35 (0,05 mol) pyridin i 80 ml dichlormethan. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i halvanden time. Dichlormethanen vaskes
OK 155729 B
10 med 2 N saltsyre og derpå med vand, hvorpå der inddampes. Remanensen optages i tør alkohol, og de udfældede krystaller skilles fra den kolde opløsning ved filtrering. Således fås der 14,40 g (63,50%) af den i overskriften nævnte forbin-5 delse. Smeltepunkt 95-97“C.
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 44,93%; H = 2,42%; 0 = 14,09%; Cl =* 38,50%.
Fundet: C = 44,62%; H = 2,42%; O = 13,65%; cl = 37,92%.
10
Eksempel 9
Indanvl-pentachlorphenvl-phenvlmalonat 14,80 g (0,05 mol) hemi-indanyl-phenylmalonat opløses i 150 ml dichlormethan, og der tilsættes dråbevis 8. ml thio-15 nylchlorid og 1 dråbe dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 45-50°C i 2 timer. Opløsningsmidlet og overskuddet af thionylchlorid destilleres fra, syrechloridet fortyndes med 30 ml dichlormethan, og blandingen sættes dråbevis til en opløsning af 13,3 g (0,05 mol) pentachlorphenol og 4 ml 20 pyridin i 100 ml dichlormethan. Hele opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Det udfældede biprodukt fraskilles ved filtrering. Dichlormethanen omrystes med 2 N saltsyre og med vand og tørres, og opløsningsmidlet inddampes. Remanensen behandles med tør alkohol. De udfældede 25 krystaller skilles fra den kolde opløsning ved filtrering. Således fås der 16,90 g af den i overskriften nævnte rene forbindelse, som smelter ved 85-88°C.
Elementæranalyse: 30 Beregnet: C = 53,12%; H = 2,77%; 0 = 11,80%; Cl = 32,20%.
Fundet: C = 52,94%; H = 2,65%; 0 = 10,95%; Cl - 31,80%.
Eksempel 10
Ved anvendelse af den i eksempel 9 beskrevne frem-35 gangsmåde fremstilles der følgende hemi-pentachlorphenyles-tere: C6H5 -CH(COOR4)COOC6Cl5
DK 155729B
11 R4 %C %H %C1
Phenacyl beregnet 50,73 2,39 32,00 fundet 50,21 2,11 30,08 5 p-nitro- beregnet 46,90 2,05 28,90 -phenacyl fundet 45,92 1,85 27,80
Trichlor- beregnet 36,68 1,43 50,36 10 -ethyl fundet 35,98 1,12 49,98
Eksempel 11
Dipentachlorphenyl-malonat 15 5,0 g (0,05 mol) malonsyre suspenderes i 180 ml ace tone. Der sættes 26 g (0,1 mol) pentachlorphenol og 9 ml (0,1 mol) pyridin til suspensionen, hvorved der fås en klar opløsning. Opløsningen afkøles til 0°C, der tilsættes dråbevis 8,4 ml phosphoroxychlorid, og blandingen omrøres ved 20 O'C i 1 time og derefter ved +10°C i 1 time. Det udfældede faste stof fraskilles ved filtrering og vaskes med kold alkohol. Således fås der 14 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt amorft pulver. Smeltepunkt: 170--172 eC.
25 IR-maksima: 1800, 1780 (ester), 1360, 1390 (pentachlorphe-nyl) cm”1.
Elementæranalyse: 30 Beregnet: C = 30,1%; Cl = 58%
Fundet: C = 30,47%; Cl = 59,3%.
Eksempel 12
Dipentachlorphenvl-allvlmalonat 35 41,6 g (0,2 mol) phosphorpentachlorid suspenderes i 200 ml benzen, og der tilsættes 14 g (0,1 mol) allylmalonsyre i små portioner ved +10°C. Blandingen opvarmes til 50-60®C, indtil udviklingen af hydrochlorid klinger af, og opløsningsmidlet og oxychloridet inddampes i vakuum. Syrechloridet 40 (15,9 g ) opløses i 50 ml carbontetrachlorid og sættes dråbe-
DK 155729B
12 vis til en opløsning af 53 g (0,2 mol) pentachlorphenol og 16 ml (0,2 mol) pyridin i 500 ml carbontetrachlorid. Det udfældede faste stof fraskilles ved filtrering og vaskes med carbontetrachlorid og alkohol. Det således fremkomne 5 amorfe stof tørres. Der fås 46,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse, som smelter ved 155-158°C.
IR-absorptioner: 1800-1780 (ester), 1340-1360 (pentachlorphe- nyl)cm-1.
10
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 34,00%; Cl = 55,5 %.
Fundet: C = 33,85%; Cl = 54,95%.
15 Eksempel 13
Dipentachlorphenvl-ethvlmalonat 41,6 g (0,2 mol) phosphorpentachlorid suspenderes i 150 ml benzen, og der tilsættes 12,0 g (0,1 mol) ethylmalon-syre i små portioner. Blandingen omrøres ved 50°C i to timer, 20 benzenen destilleres fra, og phosphoroxychloridet opløses i 50 ml carbontetrachlorid. Derefter sættes den fremkomne opløsning dråbevis til en opløsning af 53,2 g (0,2 mol) pentachlorphenol og 16 ml (0,2 mol) pyridin i 150 ml carbontetrachlorid. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur, 25 og det faste stof fraskilles ved filtrering, opslæmmes i alkohol på filteret og vaskes med alkohol. Der fås 51,0 g (81%) af den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt amorft pulver, som smelter ved 148-150°C.
30 IR-maksima: 1800 (ester), 1780 (ester)cm-1.
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 32,7%; H = 0,96%; Cl = 56,09%.
Fundet: C = 32,1%; H = 0,80%; Cl = 55,50%.
DK 155729B
13
Eksempel 14
Dipentachlorphenvl-benzylmalonat 105 g (0,52 mol) phosphorpentachlorid opløses i 600 ml benzen, og der tilsættes 50 g (0,26 mol) benzylmalonsyre.
5 Opløsningen holdes ved 50°C, indtil udviklingen af HC1 klinger af, hvorefter benzenen og phosphoroxychloridet destilleres fra. Remanensen opløses i 50 ml carbontetrachlorid, og opløsningen sættes dråbevis til en opløsning af 133 g (0,5 mol) pentachlorphenol og 42 ml (0,5 mol) pyridin i 500 10 ml carbontetrachlorid. Det udfældede stof fraskilles ved filtrering og vaskes med alkohol. Der fås således 80 g (50%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
IR-absorption observeres ved 1800 (ester) cm”*1.
15
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 38,40%; H = 1,27%; Cl = 51,50%.
Fundet: C = 39,00%; H = 1,30%; Cl = 50,90%.
20 Eksempel 15
Dipentachlorphenvl-furvlmethvlmalonat 41,6 g (0,2 mol) phosphorpentachlorid suspenderes i 150 ml benzen, og der tilsættes 18 g (0,1 mol) furylmethyl-malonsyre under afkøling. Blandingen opvarmes til 50-60°C 25 og holdes ved denne temperatur, indtil udviklingen af HC1 klinger af. Benzenen og phosphoroxychloridet destilleres fra, og det tilbageblevne syrechlorid opløses i 50 ml carbontetrachlorid, og opløsningen sættes til en opløsning af 52,0 g (0,2 mol) pentachlorphenol og 18 ml pyridin i 200 ml 30 carbontetrachlorid. Det udfældede faste stof fraskilles ved filtrering og vaskes med alkohol.
IR-absorption observeres ved 1790 (ester)cm-1.
DK 155729B
14
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 35,10%; Cl = 54,0%.
Fundet: C = 34,90%; Cl = 53,50%.
5 Eksempel 16
Phenvlpentachlorphenvl-phenvlmalonat 25 g (0,1 mol) hemi-phenyl-phenylmalonat suspenderes i 200 ml benzen, og der tilsættes 20 ml thionylchlorid og 4-5 dråber dimethyl formamid. Blandingen omrøres ved 50-60° C, 10 indtil opløsningen er fuldstændig. Opløsningen får lov at henstå ved den nævnte temperatur i 1 time, hvorefter opløsningsmidlet inddampes, og remanensen optages i 50 ml carbon-tetrachlorid og sættes dråbevis til en opløsning af 26,6 g (0,1 mol) pentachlorphenol og 8 ml (0,1 mol) pyridin i 300 15 ml carbontetrachlorid ved 25-30°C. Det udfældede pyridin--hydrochlorid vaskes med 2 x 100 ml 1 N saltsyre og derpå med 100 ml vand. Carbontetrachloridopløsningen inddampes efter tørring. Remanensen behandles med 100 ml ethanol ved en temperatur mellem +5°C og +10°C og fraskilles derefter 20 ved filtrering. Der fås 39 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt amorft pulver. Udbytte: 75%; smeltepunkt: 115-118°C.
IR-absorptioner: 1800 (ester), 1760 (ester)cm-1.
25
Elementæranalyse:
Beregnet: C=49,5%;H= 2,17%; Cl = 35,00%.
Fundet: C = 49,75%; H = 2,36%; Cl = 36,00%.
30 Eksempel 17 2.4-Xvlenvl-pentachlorphenvl-phenvlmalonat 10 g (0,355 mol) hemi-2,4-xylyl-phenylmalonat opløses i 50 ml carbontetrachlorid, og der tilsættes dråbevis 9,3 g (0,035 mol) pentachlorphenol og 7,35 g DCC (dicyclohexyl-35 carbodiimid) i 50 ml carbontetrachlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer og filtreres derefter. Opløsnin-
DK 155729 B
15 gen inddampes, og remanensen behandles med alkohol. Der fås således 8 g af den i overskriften nævnte forbindelse. Udbytte: 50%. Smeltepunkt: 108-110°C.
5 Elementæranalyse:
Beregnet: C = 52,0 %; H = 2,83%; Cl = 33%.
Fundet: C = 51,91%; H = 2,90%; Cl = 33,54%.
Eksempel 18 10 3.4-Xvlenvl-pentachlorphenvl-Phenvlmalonat 8,5 g (0,03 mol) hemi-3,4-xylenyl-phenylmalonat suspenderes i 100 ml benzen, og der tilsættes 4 til 5 dråber dimethylformamid og 3,2 ml (0,045 mol) thionylchlorid. Blandingen omrøres i to timer ved 45-50*C, og thionylchloridet 15 og benzenen destilleres fra under nitrogenatmosfære. Remanensen fortyndes med 50 ml carbontetrachlorid og sættes dråbevis til en opløsning af 7,98 g (0,03 mol) pentachlorphenol og 2,4 ml (0,03 mol) pyridin i 100 ml carbontetrachlorid. Det udfældede pyridin-hydrochlorid vaskes med 50 ml 2 N saltsyre.
20 Opløsningen inddampes, og remanensen behandles med kold alkohol. Der fås således 10 g (67%) af den i overskriften nævnte forbindelse, som smelter ved 125-128°C.
IR-absorptioner: 1800 (pentachlorphenyl), 1760 (3,4-xyle- 25 nyl)cm_1.
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 51,00%, H = 2,83%, Cl = 33%.
Fundet: C = 51,09%, H = 2,40%; Cl = 34,54%.
30
Eksempel 19
Indanvl-pentachlorphenyl-phenvlmalonat 23,68 g (0,08 mol) hemi-indanylphenylmalonsyre opløses i 200 ml benzen, og der tilsættes 8,8 ml (0,12 mol) thionyl-35 chlorid og 6 til 8 dråber dimethylformamid, hvorefter blandingen omrøres ved 45-50°C i to timer, indtil udviklingen af
DK 155729B
16 hydrogenchlorid klinger af. Benzenen og overskuddet af thio-nylchlorid destilleres fra i højvakuum. Remanensen opløses i 50 ml carbontetrachlorid, og den således fremkomne opløsning sættes dråbevis til en opløsning af 21,28 g (0,08 mol) 5 pentachlorphenol og 150 ml carbontetrachlorid i 6,4 ml (0,08 mol) pyridin. Opløsningen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Derefter sønderdeles den med 100 ml 2 N saltsyre, hvorefter den vaskes med 3 x 50 ml 2 N saltsyre og 1 x 50 ml natriumchloridopløsning. Carbontetrachloridet tørres, hvor-10 efter opløsningsmidlet inddampes, og remanensen optages i 80 ml absolut alkohol. Ved afkøling af blandingen udfældes hemiesteren, som fraskilles ved filtrering og vaskes med en ringe mængde kold alkohol. Der fås således 32,5 g (75%) af den i overskriften nævnte forbindelse, som smelter ved 118-15 -120°C.
IR-absorptioner: 1790 (pentachlorphenylester), 1760 (indanylester)cm-1.
20 Elementæranalyse:
Beregnet: C = 53,1 %; H = 2,77%; Cl = 32,2 %.
Fundet: C = 53,45%; H = 2,60%; Cl = 33,07%.
Eksempel 20 25 Indanvl-pentachlorphenvl-phenvlmalonat 11 g (0,035 mol) hemi-indanylphenylmalonat opløses i 50 ml carbontetrachlorid, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 9,3 g (0,03 mol) pentachlorphenol og 7,35 g DCC i 50 ml carbontetrachlorid. Opløsningen omrøres i to timer 30 ved stuetemperatur, og det udfældede DCU (dicyclohexylurin-stof) fraskilles ved filtrering. Carbontetraopløsningen inddampes i vakuum, og remanensen behandles med kold alkohol og fraskilles ved filtrering. Efter tørring fås der 14 g (74%) af den i overskriften nævnte forbindelse, som smelter 35 ved 118-120°C.
17
; DK 155729B
IR-absorptioner: 1790 (pentachlorphenylester), 1760 (indanylester) citf1.
Eksempel 21 5 β-naphthvl-pentachlornhenvl-phenvlmalonat 9 g (0,03 mol) hemi-naphthylphenylmalonat opløses i 50 ml carbontetrachlorid, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 7,85 g (0,03 mol) pentachlorphenol og 6,4 g (0,03 mol) DCC i 50 ml carbontetrachlorid under omrøring ved stue-10 temperatur. Blandingen omrøres i to timer, det udfældede DCU fraskilles ved filtrering, carbontetrachloridopløsningen inddampes, og remanensen behandles med alkohol, hvorved der fås 12 g (70%) af den i overskriften nævnte forbindelse, som smelter ved 136-137°c.
15 IR-absorptioner: 1800 (pentachlorphenylester), 1760 (Ø-naphthylester)cm-1.
Eksempel 22 20 Phenacyl-pentachlorphenvl-phenvlmalonat 9 g (0,03 mol) hemi-penacyl-phenylmalonat opløses i 50 ml carbontetrachlorid, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 7,85 g (0,03 mol) pentachlorphenol og 6,4 g (0,03 mol) DCC i 50 ml carbontetrachlorid under omrøring ved stue-25 temperatur. Blandingen omrøres i to timer, det fremkomne DCU fraskilles ved filtrering, og carbontetrachloridopløsnin-gen inddampes. Remanensen behandles med alkohol. Der fås således 12 g (70%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
30 IR-absorption observeres ved 1790 (pentachlorphenylester) cm-1.
Elementæranlyse:
Beregnet: C = 50,73%; H - 2,39%; Cl = 32,20%.
35 Fundet: C = 50,21%; H = 2,11%; Cl = 30,08%.
DK 155729B
18
Eksempel 23 Følgende hemi-pentachlorphenyl-phenylmalonatforbindel-ser fremstilles ved anvendelse af den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde: 5 R1 %C %H %C1 p-nitro beregnet 46,90 2,05 28,90 -phenacyl fundet 45,92 1,85 27,80 10
Trichlor beregnet 36,68 1,43 50,36 ethyl fundet 35,98 1,12 49,98 15
Forkortelser anvendet i det foregående: DCC = dicylohexylcarbodiimid DCU = dicylohexylcarbamid.
Claims (3)
1. Malonsyreestere og salte deraf til anvendelse ved selektiv acylering af en primær aminogruppe, især ved acyle-ring af 6-amino-penicillansyre og 7-amino-desacetyl-cephalo- 5 sporansyre, kendetegnet ved, at de har den almene formel X C00- RJ-CH I I 10 ^COOR X i hvilken R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med halogen, en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med halogen eller methyl, en 15 benzylgruppe, en phenacylgruppe, en p-nitro-phenacylgruppe, en naphthylgruppe eller en indanylgruppe, R1 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en phenylgruppe, som eventuelt er halogensubstitueret, en methoxyphenylgruppe, en benzylgruppe, en allylgruppe, en furylgruppe, en furyl-20 methylgruppe, en thienylgruppe eller en pyridylgruppe, og X betegner et halogenatom.
2. Malonsyreestere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er dipentachlorphenyl-phenylmalonat, dipen-tachlorphenyl-3-thienyl-, -3-furyl-, -3-methoxy-phenyl-, 25 -4-methoxy-phenyl-, -3-pyridyl-, -o-chlorphenyl-, -o-brom-phenyl-, -p-chlorphenyl-, -allyl-, -ethyl-, -fury1-methyl-og -benzylmalonat.
3. Malonsyreestere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er pentachlorphenyl-benzyl-phenylmalonat, 30 pentachlorphenyl-5-indanyl-phenylmalonat, pentachlorphenyl-ethyl-phenylmalonat, pentachlorphenyl-phenyl-phenylmalonat, pentachlorpheny1-naphthyl-phenylma1onat, pentachlorphenyl-(2,2,2-trichlor)-ethyl-phenylmalonat, 35 pentachlorphenyl-phenacyl-phenylmalonat og pentachlorphenyl-(p-nitro)-phenacyl-phenylmalonat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75CI00001592A HU171729B (hu) | 1975-06-20 | 1975-06-20 | Sposob poluchenija slozhnykh pentagalogenofenil-ehfirov malonovoj kisloty |
| HUCI001592 | 1975-06-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK273576A DK273576A (da) | 1976-12-21 |
| DK155729B true DK155729B (da) | 1989-05-08 |
| DK155729C DK155729C (da) | 1989-10-16 |
Family
ID=10994572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK273576A DK155729C (da) | 1975-06-20 | 1976-06-18 | Malonsyreestere og salte deraf til anvendelse ved selektiv acylering af en primaer aminogruppe, isaer ved acylering af 6-amino-penicillansyre og 7-amino-desacetyl-cephalosporansyre |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4324903A (da) |
| JP (1) | JPS5214736A (da) |
| AR (1) | AR219282A1 (da) |
| AT (1) | AT347924B (da) |
| AU (1) | AU509007B2 (da) |
| BE (1) | BE843106A (da) |
| BG (1) | BG24945A3 (da) |
| CA (1) | CA1080716A (da) |
| CH (1) | CH625778A5 (da) |
| CS (1) | CS191977B2 (da) |
| DD (1) | DD124725A5 (da) |
| DE (1) | DE2627709C2 (da) |
| DK (1) | DK155729C (da) |
| ES (1) | ES448967A1 (da) |
| FI (1) | FI761773A (da) |
| FR (1) | FR2316212A1 (da) |
| GB (1) | GB1546147A (da) |
| GR (1) | GR60049B (da) |
| HU (1) | HU171729B (da) |
| IL (1) | IL49808A0 (da) |
| IN (1) | IN144126B (da) |
| IT (1) | IT1078624B (da) |
| NL (1) | NL7606620A (da) |
| NO (1) | NO762117L (da) |
| PL (1) | PL103443B1 (da) |
| SE (1) | SE433607B (da) |
| SU (1) | SU691078A3 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179000B (en) * | 1977-07-13 | 1982-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new malonic acid esters |
| US6288879B1 (en) * | 1998-09-25 | 2001-09-11 | Seagate Technolocy Llc | Top down assembly of a disk drive actuator using a tolerance ring and a post |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2419865A (en) * | 1944-07-31 | 1947-04-29 | Abbott Lab | Carbalkoxylation of phenylacetates |
| GB1199249A (en) * | 1968-09-20 | 1970-07-15 | Pfizer & Co C | Direct Mono-Esterification of Aryl Malonic Acids |
| US3824275A (en) * | 1969-01-23 | 1974-07-16 | Pfizer | Direct mono-esterification of arylmalonic acids |
| FR2038933A5 (en) * | 1970-03-13 | 1971-01-08 | Pfizer | Monoesterification of arylmalonic acids |
-
1975
- 1975-06-20 HU HU75CI00001592A patent/HU171729B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-06-12 GR GR50981A patent/GR60049B/el unknown
- 1976-06-15 BG BG7600033484A patent/BG24945A3/xx unknown
- 1976-06-16 IN IN1057/CAL/76A patent/IN144126B/en unknown
- 1976-06-16 GB GB24999/76A patent/GB1546147A/en not_active Expired
- 1976-06-16 ES ES448967A patent/ES448967A1/es not_active Expired
- 1976-06-16 IL IL49808A patent/IL49808A0/xx unknown
- 1976-06-16 AT AT439176A patent/AT347924B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-16 IT IT68479/76A patent/IT1078624B/it active
- 1976-06-17 DD DD193413A patent/DD124725A5/xx unknown
- 1976-06-17 FR FR7618418A patent/FR2316212A1/fr active Granted
- 1976-06-18 FI FI761773A patent/FI761773A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-06-18 DK DK273576A patent/DK155729C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-18 AR AR263665A patent/AR219282A1/es active
- 1976-06-18 NO NO762117A patent/NO762117L/no unknown
- 1976-06-18 SU SU762373644A patent/SU691078A3/ru active
- 1976-06-18 NL NL7606620A patent/NL7606620A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-18 CS CS764032A patent/CS191977B2/cs unknown
- 1976-06-18 BE BE168053A patent/BE843106A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-18 CH CH783476A patent/CH625778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-18 CA CA255,260A patent/CA1080716A/en not_active Expired
- 1976-06-18 AU AU15033/76A patent/AU509007B2/en not_active Expired
- 1976-06-18 SE SE7607044A patent/SE433607B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-18 JP JP51071301A patent/JPS5214736A/ja active Pending
- 1976-06-19 PL PL1976190557A patent/PL103443B1/pl unknown
- 1976-06-21 US US05/698,063 patent/US4324903A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-21 DE DE2627709A patent/DE2627709C2/de not_active Expired
-
1979
- 1979-03-06 US US06/017,835 patent/US4289894A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5214736A (en) | 1977-02-03 |
| CH625778A5 (da) | 1981-10-15 |
| DE2627709C2 (de) | 1983-01-05 |
| AR219282A1 (es) | 1980-08-15 |
| FR2316212A1 (fr) | 1977-01-28 |
| DK273576A (da) | 1976-12-21 |
| ES448967A1 (es) | 1977-11-16 |
| DK155729C (da) | 1989-10-16 |
| CS191977B2 (en) | 1979-07-31 |
| IT1078624B (it) | 1985-05-08 |
| NL7606620A (nl) | 1976-12-22 |
| PL103443B1 (pl) | 1979-06-30 |
| SU691078A3 (ru) | 1979-10-05 |
| US4289894A (en) | 1981-09-15 |
| BG24945A3 (en) | 1978-06-15 |
| DE2627709A1 (de) | 1976-12-30 |
| FR2316212B1 (da) | 1980-01-25 |
| HU171729B (hu) | 1978-03-28 |
| AT347924B (de) | 1979-01-25 |
| AU509007B2 (en) | 1980-04-17 |
| AU1503376A (en) | 1977-12-22 |
| ATA439176A (de) | 1978-06-15 |
| NO762117L (da) | 1976-12-21 |
| BE843106A (fr) | 1976-10-18 |
| IL49808A0 (en) | 1976-08-31 |
| DD124725A5 (da) | 1977-03-09 |
| FI761773A (da) | 1976-12-21 |
| IN144126B (da) | 1978-03-25 |
| SE7607044L (sv) | 1976-12-21 |
| GB1546147A (en) | 1979-05-16 |
| US4324903A (en) | 1982-04-13 |
| CA1080716A (en) | 1980-07-01 |
| GR60049B (en) | 1978-04-01 |
| SE433607B (sv) | 1984-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3238224A (en) | Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides | |
| US4769493A (en) | Process for producing tetrafluorophthalic acid | |
| DK155729B (da) | Malonsyreestere og salte deraf til anvendelse ved selektiv acylering af en primaer aminogruppe, isaer ved acylering af 6-amino-penicillansyre og 7-amino-desacetyl-cephalosporansyre | |
| US4182892A (en) | Malonic esters | |
| US3285926A (en) | (perfluorodioxocycloalkyl)pyridinium betaines | |
| DK156221B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre- og cephalosporansyrederivater | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| US4438276A (en) | Process for synthesizing N-isopropyl-N'-o-carbomethoxyphenylsulphamide | |
| SU471711A3 (ru) | Способ получени производных -аминоакриловой кислоты | |
| US4508658A (en) | Pentahalophenyl ester of cyanoacetic acid derivatives | |
| JPS6152826B2 (da) | ||
| JPS6324994B2 (da) | ||
| US5672711A (en) | Process for manufacturing cephem derivatives | |
| JP2902128B2 (ja) | アントラニル酸類のアシル化方法 | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| CS202015B2 (en) | Process for preparing derivatives of cyanacetamide | |
| JP3886751B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0665180A (ja) | ベンゾイルアセトニトリル誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6245877B2 (da) | ||
| JPH06247946A (ja) | ４−オキソ−１，３−ベンゾオキサジン類の製造法 | |
| JPS62267267A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JPH07258234A (ja) | １，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−チオン類の製造法 | |
| JPS60233090A (ja) | セフエム誘導体の製造方法 | |
| JPH0525155A (ja) | カルボン酸無水物の製造法 | |
| JPS632992A (ja) | チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |