DK154761B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoindolinderivater - Google Patents

Description

i

DK 15476 1 B

Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte isoindoli nderivater med den i kravet angivne almene formel (I), hvilke derivater har analgesisk og anti-inflam-matorisk aktivitet.

5 I de seneste år har efterforskningen af stoffer med analgesisk og anti-inflammatorisk aktivitet skiftet fra områder for cortison-arter med hormonelle virkninger og morfin narkotika til andre typer kemiske forbindelser.

Eksempler på sådanne kendte forbindelser repræsenteres af DK-ansøg-10 ning nr. 5126/69 og DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.034.240, der beskriver, at en række a-(aminophenyl)-alifatiske carboxyl syrederivater har anti-inflammatorisk aktivitet. Blandt de således kendte forbindelser er a-[3-chlor-4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsyre i DE-offent-1 iggørelsesskriftet anført som en foretrukken forbindelse med fremragen-15 de anti-inflammatoriske egenskaber. Andre kendte forbindelser er temmelig toxiske eller tåles dårligt, idet de blandt andet forårsager sårdannelse, gastrointesti nåle forstyrrelser, kvalme, etc.; desuden kan de have skadelige sekundære virkninger.

Der er nu blevet fundet nogle isoindolinderivater, der udmærker sig 20 ved at besidde uventet højere anti-inflammatorisk aktivitet end den ovennævnte kendte forbindelse, hvilke derivater endvidere besidder nyttig analgesisk aktivitet, har ubetydelig toxicitet, og som tåles godt, da de ikke forårsager nogen sekundære virkninger.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den forelig-25 gende opfindelse har følgende almene formel:

Oo -O- -hw ci)

.« '-' R

O

30 hvori R betegner hydrogen eller Cj^-alkyl, og R* betegner hydrogen, Cj_ R2 4-alkyl eller en gruppe med. den almene formel -(CH,) -N , hvori n er 1 L Π Λ w 2 3 35 eller 2, og R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller Cj ^-alkyl, eller fysiologisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen med en base, især saltene med Ν,Ν-dimethylaminoethanol, eller fysiologisk acceptable 2 * « * (

DK 154761 B

salte af forbindelserne med déft ållBSne fflfflløl (I), flVOfi R1 R2 er gruppen -(CH2)n-N^, med en syre.

5 R3

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man (a) omsætter en forbindelse med den almene formel ” co-ot"·"*'1 <)

Kh .. j hvori R har den ovenfor anførte betydning og X betegner en carboxy-, 15 carbalkoxy- eller cyanogruppe ved forsæbning med en base eller syre til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen og dernæst, om ønsket, esterificerer en sådan forbindelse til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R1 betegner C^alkyl eller -(CH2)n-N(R2)(R3), eller 20 (b) omsætter phthalid med formlen OO, (1 o 25 med en forbindelse med den almene formel (II), i

H2tH^ CH-X

30 R

hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel

Ooyy?« i. \-' n o K ;

DK 15476 1 B

3 hvori X og R har den ovenfor anførte betydning, som dernæst, om ønsket, omsættes ved forsæbning med en base eller syre, til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R* er hydrogen, som om ønsket esterificeres som under fremgangsmåde (a), eller 5 (c) omsætter tiophthalid med formlen UL/

10 S

med en forbindelse med formlen (II), hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV), hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, som dernæst, om ønsket, omsættes 15 ved forsæbning til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R* er hydrogen, som, om ønsket, esterificeres som under fremgangsmåde (a), eller (d) omsætter phthalaldehyd med formlen CH0

f T

med en forbindelse med formlen (II), hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV), hvori R 25 og X har den ovenfor anførte betydning, som dernæst, om ønsket, omsættes ved forsæbning til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R^ er hydrogen, som, om ønsket, esterificeres som under fremgangsmåde (a), eller (e) reducerer en forbindelse med den almene formel (V):

30 S

OG Ότ tt o 35 hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen (IV), hvori X og R har den ovenfor anførte betydning, som dernæst, om ønsket, forsæbes med en base eller syre til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R1 betegner

DK 15476 1 B

4 hydrogen, som, om ønsket, esterificeres som under fremgangsmåde (a), og at man, om ønsket, omsætter en fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R* betegner hydrogen, med en passende base til dannelse af et fysiologisk acceptabelt salt, eller omsætter en fremstillet 5 forbindelse med den almene R2 formel (I), hvori R1 betegner gruppen -(CH9) -N^ in \o med en syre til dannelse af et fysiologisk acceptabelt salt.

10 Udgangsforbindelserne med formel (III) kan fremstilles ved omsætning af o-cyano-benzylbromid med formlen: aCH2Br c, 15 fremstillet ved bromering af i handelen tilgængeligt ortho-cyano-toluen med Br2 ved en temperatur på ca. 150°C med en forbindelse med den almene formel: 20

H2N_</ ^)- CH-X

R (Π) 25 hvori X er en carbalkoxy- eller en cyanogruppe, og R er som beskrevet ovenfor, fremstillet ved reduktion med Fe og NH^Cl eller ved katalytisk hydrogenering af det tilsvarende nitrogenderivat, som igen er opnået ved nitrering af en forbindelse med formlen: 30 /-\

// CH-CN

\=J i (Bull.Soc.Chim. France, side 866, 1960) ved metoder beskrevet i littera-35 turen for analoge forbindelser, ved en temperatur på ca. 75°C til ca. 85°C, i polære opløsningsmidler, såsom ethanol, methanol eller lignende.

Ved fremgangsmådevariant (a) ifølge opfindelsen kan som base f.eks. anvendes K2C03, KOH eller lignende, og som syre f.eks. koncentreret 5

DK 154761 B

H2S04, ved en temperatur fra ca. 75°C til ca. 180°C til dannelse af forbindelsen med den almene formel (I), hvori R* er hydrogen, som dernæst, om ønsket, kan esterificeres ved en temperatur fra ca. 60 til ca. 120°C i overensstemmelse med de sædvanlige fremgangsmåder anvendt i organisk 5 kemi.

Ved fremgangsmådevariant (b) kan anvendes i handelen tilgængeligt phthalid, der omsættes med forbindelsen med den almene formel (II) ved en temperatur på ca. 150 til ca. 300°C til opnåelse af forbindelsen med formlen (IV), som dernæst, om ønsket, kan omsættes ved forsæbning med 10 passende baser, såsom f.eks. KgCOj, KOH eller lignende, eller med passende syrer, såsom f.eks. koncentreret HgSO^, ved en temperatur på ca.

75 til ca. 180°C til dannelse af forbindelser med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen, som dernæst, om ønsket, kan esterificeres ved en temperatur på ca. 60 til ca. 120°C i overensstemmelse med de sædvanlige 15 fremgangsmåder anvendt i organisk kemi.

Ved fremgangsmådevariant (c) kan tiophthalid fremstillet ifølge metoden beskrevet af V. Prey og P. Kondi er, Monat. fiir Chemie, 89, 505 (1958) omsættes med forbindelsen med formlen (II), ved en temperatur på ca. 150 til ca. 280°C, fortrinsvis i lukket rør.

20 Ved fremgangsmådevariant (d) kan anvendes i handelen tilgængeligt phthalaldehyd, der omsættes med forbindelsen med formlen (II) ved en temperatur på ca. 50 til ca. 150°C i polære opløsningsmidler, såsom f.eks. dimethyl formamid, dimethylsulphoxid, og lignende.

Endelig kan ved fremgangsmådevariant (e) forbindelsen med formlen 25 (V) reduceres med f.eks. Zn og CHjCOOH og lignende, ved en temperatur på ca. 60 til ca. 150°C. Forbindelsen med formel (V) kan fremstilles ved omsætning af i handelen tilgængeligt phthalanhydrid med en forbindelse med formlen (II), ved en temperatur fra ca. 60 til ca. 150°C, eller ved omsætning af i handelen tilgængelige forbindelser med den almene formel: 30 /

aCOOK

(VI) COOR4 35 hvori R4-grupperne begge er hydrogen, begge er methyl grupper eller begge er ethyl grupper, med en forbindelse med formlen (II), ved en temperatur på ca. 80 til ca. 280°C, i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel .

6

DK 154761 B

Af det foregående fremgår det tydeligt, at hvis forbindelser med den almene formel (I), hvori R* er en alkylgruppe, ønskes opnået, kan processerne (b), (c), (d) og (e) standses, når forbindelserne med den almene formel (IV), hvori X er carbalkoxygruppen, er opnået.

5 Som beskrevet ovenfor udføres esterificering af forbindelserne med den almene formel (I), hvori R* er hydrogen, til dannelse, om ønsket, af forbindelser med den almene formel (I), hvori R* er forskellig fra hydrogen, i overensstemmelse med de sædvanligt anvendte metoder indenfor organisk kemi, som er velkendte for fagfolk. F.eks. kan esteren af for-10 bindeisen med den almene formel (I), hvori R* er hydrogen, med N,N-dimethylaminoethanol fremstilles ved behandling af forbindelserne med SOClg ved en temperatur på ca. 60 til ca. 90°C i nærværelse eller fraværelse af opløsningsmidlet med påfølgende omsætning af de således opnåede syrechlorider med Ν,Ν-dimethylaminoethanol ved stuetemperatur i 15 ikke-polære opløsningsmidler, såsom f.eks. dioxan, benzen og lignende.

Forbindelserne med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen, kan også, om ønsket, omdannes til deres salte med fysiologisk acceptable uorganiske baser, såsom f.eks. NaOH, Ca(0H)2 og lignende eller organisk baser, såsom f.eks. Ν,Ν-dimethylaminoethanol eller lignende i overens-20 stemmel se med de sædvanligt anvendte metoder indenfor organisk kemi, som er velkendte for fagfolk. F.eks. kan saltene af forbindelserne med den almene formel (I), hvori R1 er hydrogen, med Ν,Ν-dimethylaminoethanol opnås ved omsætning, ved stuetemperatur, af disse forbindelser med en vandig opløsning indeholdende den støkiometriske mængde af Ν,Ν-dimethyl-25 aminoethanol og ved efterfølgende lyophilisering.

Forbindelserne med den almene formel (I), hvori R1 er gruppen / -(CH9) -N\ kan også, om ønsket, omdannes til deres salte med

V

30 fysiologisk acceptable organiske eller uorganiske syrer, i overensstemmelse med de sædvanlige metoder indenfor organisk kemi, som er velkendt for fagfolk.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse besidder en god analgesisk og anti-inflammatorisk akti-35 vitet, som vist ved data i den efterfølgende tabel I, hvor forbindelsernes aktivitet er angivet i forhold til phenylbutazon, der som referenceprodukt er tildelt aktivitet 1.

Tabel I

7

DK 154761 B

Forbindelse Analgesisk Anti-inflammatorisk aktivitet aktivitet 5__ 100 20 10 o__ CG<>H'C00H 32 8

15 ί) C2HS

20 0^>ch-cooc2h5 o ch3 fA^jj I ,—λ ^Ac.N-Q^h-cOOCch2)2-N 33 „ O CH3 NxcH3 r^V—I ,—v CH3\

k-Ao-N·/ y-CH-COOH. N-CH,CH90H

" A=/L CH / 2 2 54 42 O CH3 3 35

Phenylbutazon 1 1 40 a-[3-chlor-4-(1-oxo-2-i soi ndoli -nyl)-phenyl]-propionsyre iflg.

DOS 2.034.240 40 3,5

Analgesisk aktivitet blev bestemt ved hjælp af phenylquinon-prøven 45 i mus i overensstemmelse med Siegmund (Siegmund et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 95, 729 (1957)).

Anti-inflammatorisk aktivitet blev bestemt ved hjælp af carragee-nin-induceret ødem-prøve i rotter i overensstemmelse med Winter (Winter et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 111, 544 (1962)).

50 De farmakologiske data anført ovenfor er blevet bekræftet ved kliniske forsøg udført på mennesker.

Endvidere foretages en sammenligning mellem den ifølge opfindelsen 8

DK 154761 B

fremstil1ede forbindelse l-oxo-2-{p-[(α-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin (betegnet A) og den ovennævnte fra DOS 2.034.240 kendte forbindelse a-[3-chlor-4-(l-oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsyre (betegnet B). Den anti-inflammatoriske aktivitet bestemtes ved hjælp af Win-5 ter's metode som ovenfor, og den såkaldte Granuloma pung-teknik (A. Boris og R.H. Stevenson, Areh. Int. Pharmacodyn., 153,205 (1965)). Styrkeforholdene bestemtes ved anvendelse af den biologiske parallel-undersøgel sesmetode beskrevet af D.I. Finney i "Statistical Method in Biological Assay" (Griffin, London (1952)) og fremgår af tabel II nedenfor.

10

Tabel II

Prøve Styrkeforhold Grænser for p=0,05

A/B

15---

Carrageen i n-i nducerede ødemer i rottepoter 5,27 2,84-10,78 20 Granuloma pung-prøve i rotten 12,66 6,60-58,58

De omhandlede forbindelser indgives fortrinsvis oralt, men de kan 25 også indgives parenteralt eller topisk.

Farmaceutiske præparater indeholdende de omhandlede forbindelser kan derfor enten være kapsler, tabletter, piller, sirupper, eller hætteglas, stikpiller eller salver. Eksempler på stoffer, der kan tjene som farmakologiske bæremidler eller opløsningsmidler for de farmaceutiske 30 præparatformer af forbindelserne er talkum, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, polyvinyl pyrrol idon, samt andre ikke-toxiske, forenelige stoffer, der anvendes i den farmaceutiske præpareringsteknik.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

35

Eksempel 1 (fremstilling af udoanosforbindel ser)

En blanding af ethyl p-amino-(α-methyl)-phenyl acetat (24,15 g, 0,125 mol) og o-cyano-benzylbromid (24,5 g, 0,125 mol) i EtOH 99,9 (400 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 6 timer, tilsættes trækul og filtre-40 res under opvarmning. Filtratet koncentreres til ca. 1/3 og hældes dernæst i ethylether (1500 ml). Bundfaldet filtreres og udvaskes igen med ethylether (100 søl) til opnåelse af l-ifflino-2-{p-[(a-methyl)-carbethoxy-

DK 15476 1 B

9 methyl]-phenyl}-isoindolin, HBr (44,8 g, udbytte = 92%), smeltepunkt 203-204°C.

På samme måde og ved omsætning af o-cyano-benzylbromid med passende aminoestre, opnåedes følgende forbindelser: 5 l-imino-2-[p-(carbehoxymethyl)-phenyl]-isoindolin, HBr, smeltepunkt 204-206°C.

l-imino-2-{p-[(a-ethyl)-carbethoxymethyl]-phenyl)isoindolin. HBr, smeltepunkt 157-159°C.

1-imino-2-{p-[(a-propyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-i soindolin. HBr, 10 smeltepunkt 158-160°C.

1-imino-2-{p-[(α-butyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-isoindolin. HBr, smel-tepunkt 140-142°C.

Eksempel 2 l-imino-2-{p-[(a-methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-isoindolin, HBr 15 (9,73 g, 0,025 mol) opløst i EtOH 95% (65 ml) sættes til K2C03 (13,82 g, 0,1 mol) opløst i vand (100 ml). Reagensblandingen opvarmes med en tilbagesvaler under blanding i 18 timer til opnåelse af en fuldstændig opløsning. Ethyl al kohol inddampes under vakuum, den uopløste remanens filtreres, og filtratet gøres surt med HC1 8% (ca. 60 ml). Det således dan-20 nede bundfald filtreres, udvaskes med vand (100 ml), med HC1 8% (30 ml) og igen med vand (50 ml) til opnåelse efter omkrystallisation fra EtOH 95% af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin (6 g, udbytte = 85%), smeltepunkt 213-214°C.

På samme måde, og ved anvendelse af forbindelserne fremstillet 25 ifølge eksempel 1A, opnås følgende forbindelser: l-oxo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 208-209°C. l-oxo-2-{p-[(a-ethyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 180-182°C.

l-oxo-2-{p-[(α-propyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 30 16-162°C.

l-oxo-2-{p-[(a-butyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 145-147°C.

Eksempel 3 35 En blanding af o-cyano-benzylbromid (3,92 g, 0,02 mol) og p-amino-(α-methyl)-phenyleddikesyre (3,3 g, 0,02 mol) i EtOH 99,9% (80 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 6 timer, inddampes til lille volumen (ca. 30 ml) i vakuum og hældes dernæst i ethyl ether (ca. 400 ml). Det

DK 15476 1 B

10 udskilte faste stof omkrystalliseres fra EtOH ethylether til opnåelse af l-imino-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin. HBr (5,77 g, udbytte = 80%), smeltepunkt 264°C-266°C (sønderdeling).

Dette produkt opløst i EtOH 95% (60 ml) sættes til I^CO^ (6,91 g, 5 0,05 mol) opløst i vand (50 ml). Reagensblandingen tilbagesvales i 12 timer til opnåelse af en fuldstændig opløsning. Ethylalkohol inddampes i vakuum, den uopløste remanens filtreres, og filtratet gøres surt med HC1 8% (ca. 30 ml). Det således dannede bundfald filtreres, udvaskes med vand (80 ml), med HC1 8% (15 ml) og igen med vand (40 ml), til opnåelse 10 efter omkrystallisation fra EtOH 95% af l-oxo-2-{p-[(α-methyl)-carboxy-methyl]-phenyl}-isoindolin (4,7 g, udbytte = 84%), smeltepunkt 213-214°C.

På samme måde og ved omsætning af o-cyano-benzylbromid med passende aminosyrer opnås følgende forbindelser: 15 l-oxo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 208-209°C. l-oxo-2-{p-[(a-ethyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 180-182°C.

1-oxo-2-(p-[(ot-propyl)-carboxymethyl]phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 160-162°C.

20 1-oxo-2-{p-[(α-butyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 145-147°C.

Eksempel 4

Phthalid (2,7 g, 0,02 mol) og ethyl p-amino (α-methyl)-phenyl acetat 25 (11,6 g, 0,06 mol) opvarmes til 280°C i 4 timer i et lukket rør, afkøles dernæst, behandles med vand (100 ml), gøres surt med HC1 8% (40 ml) og ekstraheres med ethylacetat (200 ml). Det organiske lag udvaskes med vand (80 ml), tørres og inddampes fra ligroin til opnåelse af l-oxo-2-(p-[(a-methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-isoindolin (4,32 g, udbytte = 30 70%), smeltepunkt 99-101°C.

På samme måde og ved omsætning af phthalid med passende amino-estre opnås følgende forbindelser: l-oxo-2-[p-(carbethoxymethyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 122-124°C.

1-oxo-2-{0-[(a-ethyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 35 107-109°C.

1-oxo-2-(p-[(a-propyl)-carbethoxymethyl]-phenyl)i soi ndoli n, smeltepunkt 105-106°C.

l-oxo-2-{p-[(a-butyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt

DK 15476 1 B

106- 107°C.

Eksempel 5

Tiophthalid (0,5 g, 0,01 mol) og ethyl p-amino-(α-methyl)-phenyl -5 acetat (5,8 g, 0,03 mol) opvarmes til 190-200°C i 3 timer i et lukket rør, afkøles dernæst og behandles med vand (50 ml), gøres surt med HC1 8% (20 ml) og ekstraheres med ethylacetat (50 ml). Det organiske lag udvaskes med vand (40 ml), tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ligroin til opnåelse af l-oxo-2-{p-[(a-10 methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl)isoindolin (2,32 g, udbytte = 75%), smeltepunkt 99-101°C.

På samme måde og ved omsætning af tiophthalid med passende amino-estre opnås følgende forbindelser: l-oxo-2-[p-(carbethoxymethyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 122-124°C.

15 1-oxo-2-(p-[(a-ethyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 107- 109°C.

1-oxo-2-(p-[(a-propyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 105-106°C.

1-oxo-2-(p-[(α-butyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-i soindolin, smeltepunkt 20 106-107°C.

Eksempel 6

Til opløsning af phthalaldehyd (2,94 g, 0,022 mol) suspenderet i dimethyl formamid (200 ml), opvarmet til 60°C, tilsættes i løbet af 1 25 time ethyl p-amino-(α-methyl)-phenylacetat (3,86 g, 0,02 mol) opløst i dimethyl formamid (150 ml). Blandingen omrøres igen i 2 timer ved 60°C, opløsningsmidlet inddampes under vakuum. Den olieagtige remanens opløses i ethyl acetat (80 ml), udvaskes med HC1 8% (15 ml) og med vand (30 ml).

Det organiske Tag tørres, inddampes til tørhed under vakuum og remanen-30 sen omkrystalliseres fra ligroin til opnåelse af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-isoindolin (5,25 g, udbytte = 85%), smeltepunkt 99-101°C.

På samme måde og ved omsætning af phthalaldehyd med passende amino-estere opnås følgende forbindelser: 35 l-oxo-2-[p-(carbethoxymethyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 122-124°C. l-oxo-2-{p-[(a-ethyl)-carbethoxymethyl]-phenyl)i soi ndolin, smeltepunkt 107-109°C.

l-oxo-2-{p-[(a-propyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-i so i ndoli n, smeltepun kt 12

DK 154761 B

105- 106°C.

l-oxo-2{p-[(α-butyl}-carbethoxymethyl]-phenyl}-isoi ndoli n, smeltepunkt 106- 107°C.

5 Eksempel 7 (fremstillino af udoangsforbindelser)

En blanding af phthalanhydrid (14,8 g, 0,1 mol) og ethyl p-amino-(α-methyl)-phenylacetat (19,3 g, 0,1 mol) i iseddikesyre (70 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 4 timer, afkøles dernæst til ca. 40°C og fortyndes med vand (50 ml). Et således dannet olieagtigt bundfald bliver 10 fast efter gnidning, afkøles dernæst ved 0°C, filtreres og udvaskes med vand (40 ml) til opnåelse efter omkrystallisatflon fra EtOH 99,9% af N-{4-[(a-methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-phthalimid (30 g, udbytte = 93%, smeltepunkt 113-114°C.

På samme måde og ved omsætning af phthalanhydrid med passende ami-15 noestre opnås følgende forbindelser: N-[4-(carbethoxymethyl)-phenyl]phthalimid, smeltepunkt 150-152°C. N-{4-[(a-ethyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-phthalimid, smeltepunkt 108-109°C.

20 N-{4-[(a-propyl)-carbethoxymethyl]-phenyl)-phthalimid, smeltepunkt 80-82°C.

Eksempel 8 (fremstilling af udoangsforbindelseri

En blanding af phthalsyre (16,6 g, 0,1 mol) og ethyl p-amino-(a-25 methyl)-phenyl-acetat (20 g, 0,103 mol) opvarmes i et oliebad ved 200-210°C i en time og et kvarter, afkøles dernæst til opnåelse efter om-krystallisation fra EtOH 99% af N-{4-[(α-methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-phthalimid (31 g, udbytte = 96%), smeltepunkt 113-114°C.

På samme måde og ved omsætning af phthalsyre med passende aminoest-30 re opnås følgende forbindelser: N-[4-(carbethoxymethyl)-phenyl]-phthalimid, smeltepunkt 150-152°C.

N-{4-[(a-ethyl)-carbethoxymethyl]-phenyl)-phthalimid, smeltepunkt 108-109°C.

N-{4-[(a-propyl)-carbethoxymethyl]phenyl)-phthalimid, smeltepunkt 119-35 12I°C.

N-(4-[(a-butyl)-carbethoxymethyl]-phenyl)-phthalimid, smeltepunkt 80- 82°C.

DK 15476 1 B

13

Eksempel 9 (fremstilling af udaanosforbindel ser

Ethylester af phthalsyre (4,44 g, 0,02 mol) og ethyl p-amino-(a-methyl)-phenyl-acetat' (3,86 g, 0,02 mol) suspenderet i vandfri dimethyl -formamid (100 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 4 timer. Blandingen 5 inddampes til tørhed under vakuum, remanensen genopløses i ethyl acetat (100 ml), udvaskes dernæst med HC1 8% (15 ml), med vand (40 ml), tørres og inddampes til tørhed under vakuum til opnåelse efter omkrystalli sation fra EtOH 99% af N-{4-[(a-methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-phthali -mid (4,52 g, udbytte = 70%), smeltepunkt 113-114°C.

10 På samme måde og ved omsætning af ethylester af phthalsyre med passende aminoestre opnås følgende forbindelser: N-[4-(carbethoxymethyl)-phenyl]-phthalimid, smeltepunkt 150-152°C. N-{4-[a-ethyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-phthalimid, smeltepunkt 108-109°C.

15 N-{4-[(a-propyl)-carbethoxymethyl]-phthalimid, smeltepunkt 119-121°C.

N-{4-[(a-butyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-phthalimid, smeltepunkt 80- 82°C.

20 Eksempel 10

Til en opløsning af N-{4-[(a-methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-phthalimid (16,1 g, 0,3 mol) suspenderet i eddikesyre (200 ml) sættes Zn i pulverform (19,6 g, 0,3 mol) under omrøring. Blandingen opvarmes med en tilbagesvaler i 4 timer, filtreres, og remanensen udvaskes dernæst 25 med varm eddikesyre (40 ml). Filtratet inddampes til tørhed under vakuum, remanensen genopløses i vand (100 ml) og neutraliseres med natrium-bicarbonat til pH = 7. Det således dannede faste stof filtreres til opnåelse efter omkrystallisation fra ligroin af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-isoindolin (13,9 g, udbytte = 90%), smelte-30 punkt 99-101°C.

På samme måde, idet man går ud fra phthalimid fremstillet ifølge eksempel 7, 8 og 9 opnås følgende forbindelser: 1-oxo-2-[p-(carbethoxymethyl)-phenyl]-i soi ndoli n, smeltepunkt 122-124°C.

1-oxo-2-{- [(a-ethyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 35 107-109°C.

l-oxo-2-{p-[(a-propyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 105-106°C.

l-oxo-2-{p-[(α-butyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt

DK 15476 1 B

14 106-107°C.

Eksempel 11

En blanding af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carbethoxymethyl]-phenyl}-5 isoindolin (12,36 g, 0,04 mol) og KgCOj (12,36 g) i EtOH 95% (280 ml) og vand (182 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 8 timer til opnåelse af en fuldstændig opløsning. Ethylalkohol inddampes under vakuum, den vandige opløsning gøres sur med HC1 8% (55 ml), og det således dannede bundfald filtreres, udvaskes med vand (55 ml), til opnåelse efter omkrystal1 isa-10 tion fra EtOH 95% af l-oxo-2-{p-[(ar-methyl)-carboxymethyl]-phenyl)-iso-indolin (9,1 g, udbytte - 81%), smeltepunkt 213-214°C.

På samme måde, idet man går ud fra derivaterne fremstillet ifølge eksempel 4, 5 og 6 opnås følgende forbindelser: l-oxo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 208-209°C.

15 1-oxo-2-{p-[(θ'-ethyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 180-182°C.

l-oxo-2-{p-[(a-propyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i soindoli n, smeltepunkt 160-162°C.

1- oxo-2-{p-[(a-butyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 20 145-147°C.

Eksempel 12 (fremstilling af udgangsforbindel ser)

En blanding af o-cyano-benzylbromid (3,92 g, 0,02 mol) og p-amino-(α-methyl)-phenyl-acetonitril (,2,92 g, 0,02 mol) i EtOH 99,9% (80 ml) 25 opvarmes med en tilbagesvaler i 6 timer og inddampes under vakuum (ca.

15 ml). Det således dannede bundfald filtreres til opnåelse af 1-imino- 2- {p-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl)-isoindolin. HBr (5,47 g, udbytte = 80%), smeltepunkt 253-255°C.

På samme måde og ved omsætning af o-cyano-benzylbromid med passende 30 aminonitriler opnås følgende forbindelser: l-imino-2-[p-(carbonitril-methyl)-phenylJ-isoindolin. HBr, snip. 260-261°C.

1-imi no-2-{p-[(a-ethyl)-carboni tri1-methyl]-phenyl}-i soi ndoli n. HBr, smeltepunkt 245-247°C.

35 l-imino-2-{p-[(tt-propyl)-carbonitril-methyl]7phenyl}-isoindo1in. HBr, smeltepunkt 234-239°C.

l-imino-2-{p-[(a-butyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-isoindolin. HBr, smeltepunkt 220-221°C.

15

DK 154761 B

Eksempel 13 (fremstilling af udaanasforbindel seri

Til l-imino-2-{p-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-iso- indolin. HBr (3,42 g, 0,01 mol) opløst i EtOH 99,9% (80 ml) sættes K2C03 (5,52 g) opløst i vand (20 ml). Blandingen opvarmes med en tilbagesvaler 5 i 10 timer og filtreres. Remanensen udvaskes med vand (50 ml) til opnåelse efter omkrystallisation fra EtOH 99,9% af 1-oxo-2-(p-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-isoindolin (2,22 g, udbytte = 85%), smeltepunkt 192-194°C.

På samme måde, idet man går ud fra derivaterne fremstillet ifølge 10 eksempel 12, opnås følgende forbindelser: l-oxo-2-[p-(carbonitril-methyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 201- 202°C.

l-oxo-2-{p-[(a-ethyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 181-182°C.

15 1-oxo-2-(p-[(a-propyl)-carboni tri1-methyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smelte- punkt 174-175°C.

1-oxo-2-{p-[(a-butyl)-carbon i tri 1-methyl]-phenyl}-i so i ndoli n, smelte- punkt 160-161°C, 20 Eksempel 14 (fremstilling af udoanasforbindel ser)

En blanding af phthalid (2,7g, 0,02 mol) og p-amino-(a-methyl)-phenyl-acetonitril (8,8 g, 0,06 mol) opvarmes til 280°C i 4 timer i et lukket rør, afkøles, behandles med vand (100 ml), gøres sur med HC1 8% (40 ml) og ekstraheres med ethyl acetat (200 ml). Det organiske lag ud-25 vaskes med vand (80 ml), tørres og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen omkrystalli seres fra EtOH 99,9% til opnåelse af l-oxo-2-{p-[(α-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-isoindolin (3,57 g, udbytte = 68%), smeltepunkt 192-194°C.

På samme måde og ved omsætning af phthalid med passende aminonitro-30 ler opnås følgende forbindelser: 1-oxo-2-[p-(carbonitril-methyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 201- 202°C.

l-oxo-2-{p-[(α-ethyl)-carboni tri 1-methyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smelte-punkt 181-182°C.

35 1-oxo-2-(p-[(a-propyl)-carboni tri 1 -methyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smelte-punkt 174-175°C.

1-oxo-2-{p[(α-butyl)-carboni tri 1-methyl]-phenyl}-i soindolin, smeltepunkt 160-161°C.

DK 154761 B

> , I t ιβ

Eksempel 15 (fremstilling af udgangsmaterialer!

En blanding af tiophthalid (3 g, 0,02 mol) og p-amino-(a-methyl)-phenyl-acetonitril (8,8 g, 0,06 mol) opvarmes til 210-220°C i 4 timer i et lukket rør, afkøles, genopløses i vand (100 ml), gøres sur med HC1 8% 5 (40 ml) og ekstraheres med ethylacetat (150 ml). Det organiske lag udvaskes med vand (80 ml), tørres og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra EtOH 99,9% til opnåelse af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-isoindolin (3,67 g, udbytte = 70%, smeltepunkt 192-194°C.

10 På samme måde og ved omsætning af tiophthalid med passende amino-nitriler opnås følgende forbindelser: 1-oxo-2-[p-(carbonitril-methyl)-phenyl]-i soindolin, smeltepunkt 201- 202°C.

1-oxo-2-(p-[(a-ethyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-isoindolin, smelte- 15 punkt 181-182°C.

l-oxo-2-{p-[(tt-propyl)-carboni tri1-methyl]-phenyl}-i soindolin, smelte punkt 174-175°C.

1-oxo-2-{p-[(α-butyl)-carboni tri1-methyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smelte punkt 160-161°C.

20

Eksempel 16 (fremstilling af udgangsmaterialer)

Til en opløsning af phthalaldehyd (2,94 g, 0,022 mol) suspenderet i dimethyl formamid (200 ml) opvarmet til 60°C, sættes i løbet af 1 time p-amino-(α-methyl)-phenyl-acetonitril (2,92 g, 0,02 mol) opløst i di-25 methyl formamid (100 ml). Blandingen omrøres igen i 4 timer ved 60°C, opløsningsmidlet inddampes under vakuum. Den olieagtige remanens opløses i ethylacetat (100 ml), udvaskes med HC1 8% (15 ml), dernæst med vand (30 ml). Det organiske lag tørres og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra EtOH 99,9% til opnåelse af l-oxo-2-{p-[(a-30 methyl )-ac.rbon i tril-methyl]-phenyl}-i so i ndol in (3,94 g, udbytte = 75%), smeltepunkt 192-194°C.

På samme måde og ved omsætning af phthalaldehyd med passende amino-nitri ler opnås følgende forbindelser: 1-oxo-2-[p-(carbonitril-methyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 201-35 202°C.

l-oxo-2-{p-[(a-ethyl)-carboni tri 1-methyl]-phenyl}- i soindoli n, smeltepunkt 181-182°C.

l-oxo-2-{p-[(a-propyl)-carboni tri 1-methyl]-phenyl}-i soindolin, smelte- 17

DK 154761 B

punkt 174-175°C.

1-oxo-2-{p-[(α-butyl)-carboni tri1-methyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smelte- punkt 160-161°C.

5 Eksempel 17 (fremstilling af udaanasmaterialerl

En blanding af phthalanhydrid (17,8 g, 0,12 mol) og p-amino-(a-methyl)-phenyl-acetonitril (14,61 g, 0,1 mol) i iseddikesyre (90 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 4 timer til opnåelse af en fuldstændig opløsning. Blandingen afkøles dernæst, og det faste stof udskilles ved 10 filtrering, udvaskes med vand og tørres til opnåelse af N-{4-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-phthalimid (22,1 g, udbytte =80%), smeltepunkt 213-215°C.

På samme måde og ved omsætning af phthalanhydrid med passende ami-nonitriler opnås følgende forbindelser: 15 N-[4-(carbonitril-methyl)-phenyl]-phthalimid, smeltepunkt 220-221°C.

N-{4-[(a-ethyl)-carbon i tri 1-methyl]-phenyl}-phthali mi d, smeltepunkt 202-203°C.

N-{4-[(a-butyl)-carbonitril-methyl]-phenyl)-phthalimid, smeltepunkt 192-193°C.

20 N - (4-[(a-propyl)-carbon i tri1-methyl]-phenyl}-phthali mi d, smeltepunkt 181-182°C.

Eksempel 18 (fremstilling af udaanasmaterialerl

En blanding af phthalsyre (3,32 g, 0,02 mol) og p-amino-(a-methyl)-25 phenyl-acetonitril (2,96 g, 0,02 mol) opvarmes i et oliebad til 220-230°C i halvanden time, afkøles dernæst, genopløses med vand, og det således dannede faste stof filtreres til opnåelse af N-{4-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-phthalimid (4,68 g, udbytte = 85%), smeltepunkt 213-215°C.

30 På samme måde og ved omsætning af phthalsyre med passende aminoni- triler opnås følgende forbindelser: N-[4-(carbonitri 1-methyl)-phenyl]-phthalimid, smeltepunkt 220-221°C.

N-{4-[(α-ethyl)-carbonitri 1-methyl]-phenyl)-phthalimid, smeltepunkt 202-203°C.

35 N-{4-[(a-butyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-phthalimid, smeltepunkt 192-193°C.

N-{4-[(a-propyl)-carboni tri 1-methyl]-phenyl)-phthalimid, smeltepunkt 181-182°C.

> t I , 18

DK 15476 1 B

Eksempel 19 (fremstilling af udgangsmaterialer)

En blanding af ethylester af phthalsyre (4,44 g, 0,02 mol) og p-amino-(α-methyl)-phenyl-acetonitril (2,96 g, 0,02 mol) suspenderet i vandfri dimethyl formamid (100 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 4 5 timer, inddampes til tørhed under vakuum, remanensen genopløses dernæst med ethyl acetat (100 ml), udvaskes med HC1 8% (15 ml), dernæst med vand (40 ml), efterfulgt af tørring og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra EtOH 99% til opnåelse af N-{4-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-phthalimid (4,13 g, udbytte = 75%), 10 smeltepunkt 213-215°C.

På samme måde og ved omsætning af ethylester af phthalsyre med passende aminonitriler opnås følgende forbindelser: N-[4-(carbonitril-methyl)-phenyl]-phthalimid, smeltepunkt 220-221°C.

N-{4-[(a-ethyl)-carboni tri1-methyl]-phenyl}-phthalimi d, smeltepunkt 202-15 203°C.

N-{4-[(α-butyl)-carboni tri 1-methyl]-phenyl}-phthalimi d, smeltepunkt 192-193°C.

N-{4-[(α-propyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-phthalimid, smeltepunkt 181-182°C.

20

Eksempel 20 (fremstil!ina af udgangsmaterialer)

Til en opslæmning af N-{4-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-phthalimid (2,76 g, 0,01 mol) i iseddikesyre (50 ml) opvarmet til 70°C tilsættes gradvist Zn i pulverform (4 g). Blandingen opvarmes dernæst 25 med en tilbagesvaler i 14 timer. Det uorganiske lag filtreres, filtratet afkøles, og det således dannede faste produkt filtreres, behandles med vand, dernæst med NaHCOg 8% (50 ml) og filtreres igen. Remanensen om-krystalliseres fra EtOH 99,9% til opnåelse af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-isoindolin (1,83 g, udbytte = 70%).

30 På samme måde, idet man går ud fra derivaterne fremstille ifølge eksempel 17, 18 og 19, opnås følgende forbindelser: 1-oxo-2-[p-(carbonitril-methyl)-phenyl]-isoindolin, smeltepunkt 201- 202°C, 1-oxo-2-{p-[(α-ethyl)-carboni tri 1-methyl]-phenyl}-i soi ndolin, smelte- 35 punkt 181-182°C.

l-oxo-2-{p-[(α-propyl)-carbonitril-methyl]-phenyl}-isoindolin, smelte punkt 174-175°C.

1-oxo-2-{p-[(α-butyl)-carboni tri 1-methyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smelte

DK 15476 1 B

19 punkt 160-161°C.

Eksempel 21

En opslæmning af 1-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carbonitril-methyl]- 5 phenyl}-isoindolin (2,62 g, 0,01 mol) i koncentreret HgSO^ (2,42 ml) og vand (7,4 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 16 timer, hældes dernæst i koldt vand (100 ml). Det udskilte faste stof filtreres, behandles dernæst med NaOH 8% (30 ml). Den uopløselige remanens filtreres, filtratet gøres surt med HC1 8% (30 ml), det faste stof filtreres .og omkrystalli-10 seres fra EtOH 95% til opnåelse af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl] -phenyl }-i soi ndol in (2,39 g, udbytte = 85%), smeltepunkt 213-214°C.

På samme måde, idet man går ud fra tilsvarende udgangsforbindelser fremstillet på samme måde som vist i eksempel 14, 15, 16 og 20, opnås 15 følgende forbindelser: 1-oxo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl]-i soindolin, smeltepunkt 208-209°C. l-oxo-2-{p-[(a-ethyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i soindolin, smeltepunkt 180-182°C.

1-oxo-2-(p-[(a-propyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 20 160-162°C.

l-oxo-2-{p-[(a-butyl)-carboxymethyl]-isoindolin, smeltepunkt 145-147°C. Eksempel 22

En opløsning af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-iso-25 indolin (15,4 g, 0,055 mol) og koncentreret svovlsyre (6 ml) i vandfri methyl al kohol (180 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 6 timer, afkøles dernæst og filtreres, og bundfaldet udvaskes med NaHCO^ 2% (100 ml) til opnåelse efter omkrystallisation fra methyl-alkohol af l-oxo-2-{p-[(dimethyl)-carbomethoxy-methyl]-phenyl}-i soindol in (15,5 g, udbytte = 96%), 30 smeltepunkt 124-126°C.

På samme måde og ved omsætning af methyl al kohol med passende iso-indoli ner opnås følgende forbindelser: 1-oxo-2-[p-(carbomethoxy-methyl)-phenyl]-i soindolin, smeltepunkt 135- 136°C.

35 1-oxo-2-{p-[(a-ethyl)-carbomethoxy-methyl]-phenyl}-i soi ndolin, smelte punkt 112-113°C.

1-oxo-2-(p-[(a-propyl)-carbomethoxy-methyl]-phenyl}-i soi ndoli n, srneltepunkt 98-99°C.

20

DK 154761 B

1-oxo-2-{p-[(a-butyl)-carbomethoxy-methyl]-phenyl}-isoindolin, smelte punkt 84-85°C.

Eksempel 23 5 En opløsning af l-oxo-2-{p-[(tt-methyl)-carb0xymethyl]-phenyl}-iso-indolin (20 g, 0,0714 mol) og SOCl^ (120 ml) opvarmes med en tilbagesvaler i 3 timer, overskydende S0C12 bortdestilleres dernæst, og vandfri benzen (150 ml) tilsættes, og efter inddampning til tørhed, behandling med petroleumsether, filtreres det faste stof, hvilket ved omkrystalli-10 sation fra en blanding af benzen og petroleumsether giver syrechlorid af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin (18,15 g, udbytte = 85%), smeltepunkt 132-I34°C.

Syrechloridet (12 g) opløses nu i vandfri dioxan (200 ml) og denne opløsning sættes dråbevist under kraftig omrøring til en opløsning af 15 N,N-dimethylaminoethanol (12 ml) i vandfri dioxan (200 ml) til frembringelse af en let eksoterm reaktion. Blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og efterlades natten over. Det således dannede bundfald filtreres dernæst, og filtratet inddampes under vakuum til dannelse af en olieagtig remanens. Remanensen opløses i CHC13 (150 ml), chloroform-20 opløsningen udvaskes med NaHCO^ 2% (100 ml), tørres på vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen ekstraheres dernæst med varm hexan efterfulgt af afkøling til opnåelse af N,N-dimethyl-ami noethanolester af 1-oxo-2-{p-[(e-methyl)-carboxymethyl]phenyl}-i so-indolin (11,3 g, udbytte = 80%), smeltepunkt 61-63°C.

25 På samme måde og ved omsætning af Ν,Ν-dimethylaminoethanol med syrechlorider af passende isoindoliner opnås følgende forbindelser: N,N-dimethyl ami noethanolester af 1-oxo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl]-i so-indolin, smeltepunkt 71-72°C.

N,N-di methyl ami noethanolester af 1-oxo-2-{p-[(a-ethyl)-carboxymethyl]-30 phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 56-57°C.

N,N-dimethylami noethanolester af 1-oxo-2-(p-[(α-propyl)-carboxymethyl]-phenyl)-isoindolin, smeltepunkt 51-52°C.

Ν,Ν-dimethylaminoethanolester af l-oxo-2-{p-[(a-butyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 45-46°C.

35

Eksempel 24 Ν,Ν-dimethylaminoethanol (1 ml) sættes til 1-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin (2,8 g, 0,01 mol), opslæmmet i vand

DK 154761 B

ai (100 ral). Opløsningen lyofiliseres dernæst til opnåelse af N,N-dimethyl-aminoethanolsalt af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i so-indolin (3,7 g, udbytte = 100%), smeltepunkt 117-119°C.

På samme måde og ved omsætning af Ν,Ν-dimethylaminoethanol med pas-5 sende isoindoliner opnås følgende forbindelser: N,N-dimethylaminoethanolsalt af 1-oxo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl]-i so-indolin, smeltepunkt 124-125°C.

N,N-dimethylaminoehtanolsalt af l-oxo-2-{p-[(a-ethyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 109-110°C.

10 Ν,Ν-dimethylaminoethanolsalt af l-oxo-2-{p-[(a-propyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 94-95°C.

N,N-dimethylami noethanolsalt af l-oxo-2-{p-[(α-butyl)-carboxymethyl]-phenyl)-isoindolin, smeltepunkt 88-90°C.

15 Eksempel 25

Til a-(4-aminophenyl)-propionsyre (16,5 g, 0,1 mol) opløst i iseddikesyre (200 ml), sættes phthalsyreanhydrid (22,2 g, 0,15 mol), hvorefter blandingen tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling til stuetemperatur udvaskes det således dannede bundfald med iseddikesyre og dernæst 20 med vand. Inddampning til tørhed under vakuum giver N-{4-[(α-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-phthalimid (26,5 g, smeltepunkt 233-235°C, udbytte = 90%).

Til en opløsning indeholdende N-{4-[(α-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-phthalimid (29,5 g, 0,1 mol) i toluen (450 ml) sættes zinkpulver 25 (125 g) under omrøring, og reaktionsblandingen tilbagesvales. En vandig opløsning af 50% svovlsyre tilsættes (1,5 gmol svovlsyre pr. gatom zink).

Reaktionsblandingen tilbagesvales natten over, og toluenet fjernes ved hjælp af azeotrop destillation med vand. Efter afkøling til stuetem-30 peratur, filtrering, udvaskning med vand og suspendering i vand (450 ml) tilsættes natriumhydroxid 35 Bé (21 ml) til opløsning af produktet. Efter opvarmning til 50-60°C tilsættes en lille smule af en opløsning af ammoniumsulfid og blegende trækul. Efter filtrering bringes pH-værdien på 5-6 ved tilsætning af eddikesyre. Afkøling til stuetemperatur, fil-35 trering, udvaskning med vand og udkrystallisation fra 95% ethanol tillader opnåelse af l-oxo-2-{p-[(α-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-iso-indolin (26,3 g, udbytte = 93%), smeltepunkt 213-214°C.

På analog måde fremstilles følgende forbindelser: 22

DK 154761 B

1-oxo-2-[p-(carboxy-methyl)-phenyl]-i soi ndoli n, smeltepunkt 208-209°C.

1-oxo-2-(p-[(α-ethyl)carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 180-182°C.

1-oxo-2-{p-[(a-propyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i so i ndoli n, smeltepunkt 5 160-162°C.

1 -oxo - 2 - {p - [ (ar- bu ty 1) -carboxymethy1]-phenyl}-isoi ndoli n, smeltepunkt 145-147°C.

Eksempel 26 10 Til en opløsning af phthalsyrealdehyd (2,94 g, 0,022 mol) suspenderet i dimethyl formamid (150 ml) opvarmet til 100°C sættes a-(4-amino-phenyl)-propionsyre (3,3 g, 0,02 mol) opløst i dimethylformamid (200 ml) i løbet af 1 time. Blandingen omrøres igen i 5 timer ved 100-105°C, opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og remanensen behandles med vand 15 til opnåelse af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin (5,56 g, udbytte = 99%), smeltepunkt 213-214°C.

På analog måde fremstilles følgende forbindelser: 1-oxo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl]-i soi ndoli n, smeltepunkt 208-209°C.

1-oxo-2-{p-[(α-ethyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 20 180-182°C.

1-oxo-2-(p-[(o:-propyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i soi ndoli n, smeltepunkt 160-162°C.

l-oxo-2-{p-[(or-butyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 145-147°C.

25 '

Eksempel 27 12 g af det i eksempel 23 beskrevne syrechlorid opløses i 200 ml vandfri dioxan og opløsningen sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 16 ml N,N-diethylaminoethanol i 200 ml vandfri dioxan, hvor-30 ved der foregår en eksoterm reaktion. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur henstår reationsblandingen til hvile natten over. Det opnåede bundfald frafiltreres og inddampes i vakuum til opnåelse af en olieagtig rest, der opløses i 150 ml CHClg. Chloroformopløsningen vaskes med 100 ml 2% NaHC03, tørres dernæst over vandfri Na2S04 og inddampes til tørhed 35 i vakuum. Remanensen behandles med varm ligroin og afkøles dernæst til opnåelse af Ν,Ν-diethylamino-ethanolesteren af 1-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl)-isoindolin (12,5 g, udbytte = 82%), smeltepunkt 51-52°C.

23

DK 154761 B

Analyse: fundet: C 72,51; H 7,35; N 7,32 C23H28N2°3 fordrer c 72»60; H 7,42; N 7,40.

På analog måde opnås følgende forbindelser: 5 N-methylamino-ethanolester af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethylj- phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 48-49°C;

Analyse:

Fundet: C 70,71; H 6,46; N 8,10 C20H22N203 fordrer C 70,95; H 6,55; N 8,28; 10 N-ethylamino-ethanolester af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]- phenyl}-isoindolin, smeltepunkt 42-43°C;

Analyse

Fundet: C 71,47; H 6,63; N 7,72; ^21^24^2^3 f°rdrer c 71,57; H 6,86; N 7,95.

15

Eksempel 28

En opløsning af 2,81 g l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenylj-isoindolin og 1,2 g N,N-dimethylaminoethylchlorid opvarmes i 45 20 ml vandfri isopropionsyre under tilbagesvaling i 18 timer. Efter filtrering afdampes isopropyl al kohol en i vakuum. Den tilbageblevne olie opløses i 30 ml CHClj, vaskes med en opløsning af 30 ml 2% NaHCO^, tørres over vandfri Na2S0^ og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opsamles med varm hexan og afkøles til opnåelse af Ν,Ν-dimethylamino-ethanol-25 esteren af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindo1in, der er identisk med den i eksempel 23 fremstillede.

På analog måde opnåedes de i eksempel 23 og 27 beskrevne estere.

Eksempel 29 30 En opløsning indeholdende 2,81 g l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxy7 methyl[-phenyl}-isoindolin og 1,1 g Ν,Ν-dimethylamino-ethanol samt 1 ml koncentreret H2S0^ opvarmes i 50 ml vandfri toluen under tilbagesvaling i 12 timer til tørhed, remanensen opsamles med chloroform, vaskes med en opløsning af 2% natriumhydrogencarbonat, tørres over vandfri natriumsul-35 fat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen behandles med varm hexan og afkøles til opnåelse af Ν,Ν-dimethylamino-ethanolesteren af 1-oxo-{2-p[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, som er identisk med den i eksempel 23 fremstillede.

24 DK 154761 B

* I

På analog måde opnåedes de i eksempel 23 og 27 beskrevne estere. Eksempel 30

En suspension af 3,03 g af natriumsaltet af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-5 carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin og 1,2 g N,N-dimethylamino-ethylchlo-rid i 50 ml acetone, indeholdende 0,8 ml 10% vandig natriumiodid, opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer, afkøles dernæst og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum. Den tilbageblevne olie opløses i 30 ml chloroform, vaskes med 30 ml af en opløsning af 2% 10 natriumhydrogencarbonat, tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opsamles med varm hexan og afkøles til opnåelse af Ν,Ν-dimethylamino-ethanolesteren af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, der er identisk med den i eksempel 23 fremstillede.

15 På analog måde opnåedes de i eksempel 23 og 27 beskrevne estere.

Eksempel 31

En blanding af 1,48 g phthalsyreanhydrid og 22,1 g n-butyl-or-(4-aminophenyl)-propionat i 90 ml eddikesyre opvarmes under tilbagesvaling 20 i 8 timer. Efter afkøling til 20°C hældes opløsningen i 180 ml vand og afkøles til 0°C. Det opnåede faste stof frafiltreres, vaskes med vand, tørres og krystalliseres fra hexan til opnåelse af n-butyl-a-[4-(l,3-dioxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionatet (udbytte 88%), smeltepunkt 74-75°C.

25 En opløsning af 17,55 g af den opnåede forbindelse i 200 ml eddikesyre sættes til 19,6 g zinkpulver og holdes under omrøring med tilbagesvaling i 8 timer. Efter filtrering under Opvarmning vaskes remanensen med eddikesyre under opvarmning. Filtratet inddampes til tørhed under vakuum og remanensen suspenderes i vand, behandles med en vandig opløs-30 ning af 2% natriumhydrogencarbonat, filtreres og opløses i 200 ml acetone.

Acetoneopløsningen hældes i 200 ml vand til opnåelse af n-butyl-esteren af l-oxo-2-{p-[(a-methyl)-carboxymethyl]-phenyl}-isoindolin, (udbytte 80%), smeltepunkt 80-81°C.

35 Analyse:

Fundet: C74,81; H 6,89; N. 4,10 C21H23NO3 fordrer C 74,75; H 6,87; N 4,15.

25

DK 154761 B

På analog måde opnåedes følgende estere af l-oxo-2-{p-[(a-inethyl)-carboxymethyl]-phenyl}-i soindoli n: n-propylesteren: smeltepunkt 87-88°c (udbytte 88% efter udkrystalli sation fra ligroin) 5 isopropyl esteren: smeltepunkt 83-84oC; udbytte m (,1groUl) sec-butylester: smeltepunkt 77-78oc. udbytte Jg% (hexan) tert-butylester: smeltepunkt 72-7oOr .. .. ,co/ /3 C; udbytte 75% (hexan).

10 15 20 25 30 35

Claims (3)

15 R3 forskellige, betegner hydrogen eller Cj^-alkyl, eller fysiologisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel (I), hvori R* er hydrogen, med en base, eller fysiologisk acceptable salte af forbindel- 1 2 3 serne med den almene formel (I), hvori R er gruppen -(CH2)n-N(R )(R ), 20 med en syre, KENDETEGNET ved, AT man (a) omsætter en forbindelse med den almene formel _I \-CH-X.HBr (ΠΙ) « it r " NH hvori R har den ovenfor anførte betydning og X betegner en carboxy-, carbalkoxy- eller cyanogruppe ved forsæbning med en base eller syre til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R* er hydro-30 gen og dernæst, om ønsket, esterificerer en sådan forbindelse til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R1 betegner Cj^alkyl eller -(CH2)n-N(R2)(R3), eller (b) omsætter phthalid med formlen 35 ' tt __ O ( DK 154761 B med en forbindelse med den almene formel (II)

5 H2N^f V CH-X R (II) hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en for-10 bindel se med den almene formel I _J/ CH-X ' (IV) O R ' 15 hvori X og R har den ovenfor anførte betydning, som dernæst, om ønsket, omsættes ved forsæbning med en base eller syre, til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R^ er hydrogen, som, om ønsket, esterificeres som under fremgangsmåde (a), eller 20 (c) omsætter tiophthalid med formlen oo tt 25 s med en forbindelse med formlen (II), hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV), hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, som dernæst, om ønsket, omsættes ved forsæbning til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), 30 hvori R* er hydrogen, som, om ønsket, esterificeres som under fremgangs- . måde (a), eller (d) omsætter phthalaldehyd med formlen CX" ,a DK 154761 B med en forbindelse med formlen (II), hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV), hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, som dernæst, om ønsket, omsættes ved forsæbning til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), 5 hvori R1 er hydrogen, som, om ønsket, esterificeres som under fremgangsmåde (a), eller (e) reducerer en forbindelse med den almene formel V: O

11 OCX>r π o hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen (IV), hvori X og R har den ovenfor anførte betyd-15 ning, som dernæst, om ønsket, forsæbes med en base eller syre til dannelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R* betegner hydrogen, som, om ønsket, esterificeres som under fremgangsmåde (a), og at man, om ønsket, omsætter en fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R1 betegner hydrogen, med en passende base til danne!-20 se af et fysiologisk acceptabelt salt, eller omsætter en fremstillet forbindelse med den almene R2 i / formel (I), hvori R betegner gruppen -(CH9) -N ά n \ « RJ 25 30 med en syre til dannelse af et fysiologisk acceptabelt salt. 35 \