DK149284B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-lysylglycin-n-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-n-methylamid eller syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-lysylglycin-n-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-n-methylamid eller syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK149284B
DK149284B DK373975AA DK373975A DK149284B DK 149284 B DK149284 B DK 149284B DK 373975A A DK373975A A DK 373975AA DK 373975 A DK373975 A DK 373975A DK 149284 B DK149284 B DK 149284B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
benzoyl
acid addition
methylamide
exceptions
Prior art date
Application number
DK373975AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK373975A (da
DK149284C (da
Inventor
Cedric Herbert Hassall
William Henry Johnson
Antonin Kroehn
Carey Ernest Smithen
William Anthony Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK373975A publication Critical patent/DK373975A/da
Publication of DK149284B publication Critical patent/DK149284B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149284C publication Critical patent/DK149284C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

i U9284 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse L-lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)--N-methylamid eller hidtil ukendte syreadditionssalte 5 deraf, og opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte forbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden, nemlig de i krav 3's kendetegnende del med formlen (Ila) betegnede forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 10 af L-lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl amid med formlen CH, NH, I J o 1 Å (<=Η2)4
Nsch»-nh-co-ch-nh0 rn 15 MÅ 2 (L) 2
Cl' \=0 6 20 eller syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved, at man i overensstemmelse med i og for sig kendte metoder fraspalter de beskyttende grupper, der er til stede i en forbindelse med den almene formel
25 I
CH, NH-R1 I ^-0 » (?h2’4 Γ 11 ^CH -NH-CO-CH-NH-R2 ΧΛ (L)
Cl' c=o 30 » (II) o 1 2 i hvilken R og R hver betegner en amino-beskyttende gruppe, hvorpå man om ønsket omdanner den opnåede fri 35 base til et syreadditionssalt deraf eller omdanner et fremkommet syreadditionssalt til den frie base eller til et andet syreadditionssalt.
O
2 149284
Ifølge opfindelsen er det særlig hensigtsmæssigt, at der fremstilles L-lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphe-nyl)-N-methylamid-dihydrochlorid, eftersom denne forbindelse i praksis er velegnet som virksom bestanddel i far-5 maceutiske præparater.
1 2
De amino-beskyttende grupper R og R i en forbindelse med formlen (II) kan være vilkårlige amino--beskyttende grupper, der er kendt inden for peptidkemien. Særligt egnede aminobeskyttelsesgrupper til den foreliggende 10 opfindelses formål er aralkoxycarbonylgrupper, navnlig benzyloxycarbonylgruppen, og tert.butoxycarbonylgruppen. Aminobeskyttelsesgrupperne kan imidlertid også være formyl-, trityl- eller trifluoracetylgrupper.
1 2
Fjernelsen af de amino-beskyttende grupper R og R 15 gennemføres ifølge i og for sig kendte metoder; dette betyder sådanne metoder, der er i aktuel anvendelse, eller som beskrives i litteraturen til fjernelse af beskyttelsesgrupper. Ifølge en foretrukken udførelsesform for den foreliggende fremgangsmåde er de amino-beskyttende 20 grupper sådanne, som kan fjernes ved hydrolyse. Således kan f.eks. en aralkoxycarbonylgruppe, f.eks. benzyloxy-carbonyl, eller en tertiær butoxycarbonylgruppe fraspaltes ved behandling med en blanding af hydrogen-bromid og eddikesyre. Den tertiære butoxycarbonyl-25 gruppe kan også fraspaltes ved behandling med hydrogen-chlorid i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. dioxan, eller ved behandling med trifluoreddikesyre. En benzyloxycarbonyl- eller tert.butoxycarbonylgruppe kan også fraspaltes ved behandling med bortrichlorid 30 eller bortribromid i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II, hvoraf som nævnt de, der har den i krav 3's kendetegnende del angivne almene formel (Ila), også er genstand for op-35 findelsen, kan fremstilles ved en række forskellige metoder.
14 92 8 Λ 3 ο Således opnås der f.eks. et udgangsmateriale med formlen II ved, at aminen med formlen 5 ?H3 N-CO-CH,-NH,
XX
Cl ' c=o 6 kondenseres med en på passende måde beskyttet aminosyre med den almene formel 15 1
R -NH
t (<TH2) 4 (IV) r2-nh-ch-cooh (L) 20 1 2 i hvilken R og R har den tidligere angivne betydning, eller med et reaktivt derivat deraf.
Kondensationen kan udføres ifølge i og for sig kendte metoder inden for peptidkemieh, f.eks. ifølge 25 den blandede anhydrid-, azid-, aktiverede ester- eller syrechloridmetode.
Ifølge én metode kan aminen med formlen III kondenseres med en på passende måde beskyttet aminosyre med formlen IV, i hvilken den endestillede carboxy-30 funktion foreligger i form af en blandet anhydridgruppe dannet med en organisk eller uorganisk syre.
Aminosyren, som bærer en fri carboxyfunktion, behandles hensigtsmæssigt med en tertiær base såsom en tri-(lavere 35 4 14928Λ
O
alkyl)-amin, f.eks. triethylarain, eller N-ethylmorpholin, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetra-hydrofuran, dichlormethan eller 1,2-dimethoxyethan, hvorefter det fremkomne salt ved en lav temperatur 5 omsættes med en chlormyresyreester, f.eks. ethyl- eller isobutylesteren. Det således fremkomne blandede anhydrid kondenseres derefter hensigtsmæssigt in situ med aminen med formlen III.
Ifølge en anden metode kan aminen med formlen III 10 kondenseres med en passende beskyttet aminosyre med formlen IV, hvori den endestillede carboxygruppe foreligger i form af et syreazid. Omsætningen gennemføres i et indifferent, organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid eller eddikeester ved en lav temperatur.
15 Ved en yderligere metode kan aminen med formlen III kondenseres med en passende beskyttet aminosyre med formlen IV, hvori den endestillede carboxyfunktion foreligger i form af en aktiv estergruppe, f.eks. p-nitro-phenyl-, 2,4,5-trichlorphenyl- eller N-hydroxysuccinimid-20 estergruppen. Denne kondensation gennemføres hensigts mæssigt ved ca. -20°C i et indifferent, organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid.
Ifølge en anden metode kan aminen med formlen III kondenseres med en passende beskyttet aminosyre med 25 formlen IV, hvori den endestillede carboxyfunktion foreligger som et syrechlorid. Denne kondensation gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base og ved en lav temperatur.
Alternativt kan udgangsmaterialerne med formlen 30 li fremstilles ved kondensation af forbindelsen med formlen ,3
NH
jOC (v> 35 Cl' C=0 o
O
5
U928A
med et passende beskyttet dipeptid med den almene formel R1-NH
(^2)4 5 r2-nh-ch-co-nh-ch0-cooh (VI) (L) 1 2 i hvilken R og R har den ovenfor angivne betydning, eller med et reaktivt derivat deraf, under anvendelse af en af de ovenfor beskrevne metoder i forbindelse med 10 kondensationen af aminen med formlen III' med en beskyttet aminosyre med formlen IV eller et reaktivt derivat deraf.
Aminen med formlen III kan f.eks. opnås ved kondensation af forbindelsen med formlen V med en 15 passende beskyttet glycin eller et reaktivt derivat og påfølgende fraspaltning af beskyttelsesgruppen på den ovenfor beskrevne måde.
L-Lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-amid med formlen I danner syreadditionssalte med uorganiske .
20 syrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, såsom saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre og salpetersyre, og med organiske syrer, f.eks. eddikesyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, gluconsyre, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, æblesyre, fumarsyre, methansulfonsyre, 25 paratoluensulfonsyre, oxalsyre, ascorbinsyre, benzoesyre, hydroxyethansulfonsyre og 1,2-diethansulfonsyre. De fremstillede syreadditionssalte er de farmaceutisk acceptable. Syreadditionssaltene kan fremstilles efter i og for sig kendte metoder, f.eks. ved behandling af basen med en egnet syre.
30 Et additionssalt kan også omdannes til et andet syreadditionssalt ved behandling med en egnet anionbytter, f.eks. Amber-lite®IRA-401 i chloridform.
L-Lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-amid med formlen I og syreadditionssaltene deraf har sedativ, 35 muskelafslappende og antikonvulsiv virkning.
6
14928A
O
Af særlig interesse er de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, der er vandopløselige, idet de let kan indgives ved injektion, f.eks. inden for tandlægevidenskaben til indledning af anæstesi og i 5 behandlingen af akutte konvulsive forstyrrelser samt .
ved Status epilepticus.
Fra USA-patentskrift nr. 3.455.985 og fra dansk patentansøgning nr. 4940/69 (fremlæggelsesskrift nr.
132.495) kendes der glycinamid-derivater med fri 10. a-aminogruppe, hvilke derivater har en struktur, der minder om den her omhandlede forbindelses struktur. Det L-lysyl-glycinamid-derivat, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udviser imidlertid i sammenligning med de fra de ovennævnte skrifter 15 kendte forbindelser overraskende nok væsentlige fordele, navnlig høj vandopløselighed for syreadditionssaltene, god aktivitet med hurtig indtræden af virkningen efter parenteral indgivelse samt god aktivitet såvel ved oral som ved parenteral indgivelse, jfr. den følgende tabel 20 med resultater af sammenligningsforsøg, hvor A er forbindelsen .ifølge eksempel 1, B er forbindelsen ifølge eksempel 68 i USA-patentskrift nr. 3.455.985, C er det tilsvarende methyl-derivat, og D og E er forbindelser, der falder ind under formlen for slutprodukterne ifølge 25 dansk patentansøgning nr. 4940/69.
7 149284
Tabel NRCOCH-NIIR1 X c=o ‘tr\
Test for muskelafslappende/antikonvulsiv aktivitet
Forbindelse X Y Z R R^ Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Vandoplø-
Antileptazol Hældende Roterende Antimetra- selighed ED^q mg/kg sigte stav zol PD50 mg/kg ED50 mg/kg ED50 mg/kg p.o.
p.o./i.v.
2,2 p.o. >25% A Cl Η H CH0 L-Lys 1,2 i.v. 51 p.o. 11 „ - .
3 J * 2,3 i.v.
B Cl Η Η Η H 11 p.o. - 5% C Cl Η H CH3 Η 1 i.p. - - - 5% D Cl Cl Cl CH H - 285 165 inaktiv i.p. 2% J (200 i.p.) E Cl Cl Cl Η H - inaktiv p.o. - 2% (500 p.o.) (i ethanol)
Test 1 og 4 er til hinanden - svarende tests udført under forskellige betingelser (Leptazols Metrazol).
O
8 149286 L-Lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-amid med formlen I og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder den nævn-5 té forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk bæremateriale, der er foreneligt dermed. De farmaceutiske præparater kan være faste stoffer, f.eks. tabletter, dragées og kapsler, eller kan foreligge i flydende form, f.eks. som opløsnin-10 get, suspensioner eller emulsioner. Farmaceutiske præparater, som er tilpasset til injektionsformål, er de foretrukne.
De doser, i hvilke D-lysylglycin-N-(2-benzoyl-4--chlorphenyl)-N-methylamid med formlen I og dets farma-15 ceutisk acceptable syreadditionssalte kan indgives, kan varieres efter patientens behov og efter den behandlede læges ^retningslinier. En daglig dosis på fra ca. 0,01 mg/kg til ca. lmg/kg er imidlertid den foretrukne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i de 20 følgende eksempler.
Eksempel 1 (A) Fremstilling af udgangsmaterialet: (a) 20,9 g N-benzoyloxycarbonylglycin suspenderes 25 i 1500 ml tør 1,2-dimethoxyethan, og suspensionen afkøles til -20°C. Der tilsættes 10,1 g N-methylmorpholin og 13,7 g isobutylchloroformiat, og den fremkomne opløsning omrøres i 1 time ved -20°C og filtreres derpå. Filtratet (som holdes ved fra -10°C til 0°C) sættes i løbet af 30 flere timer portionsvis til en tilbagesvalende opløs ning af 24,55 g 5-chlor-2-methylaminobenzophenon i 200 ml 1,2-dimethoxyethan. Den fremkomne reaktionsblanding koges natten over og inddampes til tørhed i vakuum. Den gule remanens opløses i ethylacetat, vaskes med to 35 dele vand og én del mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes derpå 9 1Λ 92 84 Ο i vakuum. Ved søjlechromatografi af denne remanens på Florisil under anvendelse af blandinger af benzen og chloroform som løbemidler fås der 35 g (80%) rent 2-(N-benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlor-5 phenyl)-N-methylacetamid som en bleggul gummi.
Analyse for ¢24^1^^2^ (436/9):
Beregnet: C = 65,98%, H = 4,85%, N = 6,41%.
Fundet: C = 65,91%, H = 5,03%, N = 6,51%.
10 43,7 g 2-(N-benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl--4-chlorphenyl)-N-methylacetamid opløses i 200 ml af en 30%'s opløsning af hydrogenbromid i iseddike, og den fremkomne reaktionsblanding omrøres natten over ved 15 stuetemperatur. Blandingen sættes langsomt til et stort overskud (2000 ml) af tør diethylether, idet der omrøres kraftigt. Det udskilte produkt får lov at afsætte sig, og de ovenstående væsker dekanteres fra. Remanensen rives med 150 ml acetone, og produktet fraskilles ved 20 filtrering, vaskes i rækkefølge med en mindste mængde af acetone og tør diethylether og tørres derpå i vakuum, hvorved der fås 29,5 g (77%) 2-amino-N-(2-benzoyl-4--chlorphenyl)-N-methylacetamid-hydrobromid som et hvidt hygroskopisk pulver med smeltepunkt 194-195°C (sønderdeling).
25
Analyse for C^gH^BrCl^C^ (383,7):
Beregnet: C=50,10%, H=4,21%, N=7,30%, Br ionisk=20,83%.
Fundet: C=49,98%, H=3,83%, N=7,15%, Br ionisk=21,14%.
149284 o ίο (b) 84 g N-benzyloxycarbonylglycin suspenderes i 500 ml alkoholfri chloroform, og suspensionen afkøles til -20°C. Den omrørte suspension behandles i løbet af 15 minutter portionsvis med 90 g phosphorpentachlorid, hvoref-5 ter omrøringen fortsættes, indtil der opnås en klar opløsning. Derefter sættes den kolde blanding i løbet af 30 minutter dråbevis til en kold (-5°C), kraftigt omrørt emulsion bestående af 82 g 5-chlor-2-methylaminobenzophenon, 347 g kaliumbicarbonat, 700 ml chloroform og 1400 ml vand.
10 Den fremkomne blanding omrøres yderligere i 1 time ved -5°C og derefter natten over ved stuetemperatur. Derpå afbrydes omrøringen, hvorefter de flydende faser får lov at skille ud. Chloroformlaget vaskes tre gange med 500 ml vand pr. gang og inddampes i vakuum. Der fås 150,7 g af en viskos, 15 gul gummi, der, som vist ved fysiske metoder, hovedsagelig består af rent (mere end 95%'s) 2-(N-benzyloxycarbonylami-no)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid.
Det i henhold til det foregående afsnit fremkomne produkt opløses i 650 ml af en 30%'s opløsning af hydrogen-20 - bromid i iseddike og behandles på samme måde som beskrevet i afsnit (a) i dette eksempel, hvorved der fås 2-amino-N--(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetaroid-hydrobromid i et totaludbytte på 77% ud fra 5-chlor-2-methylaminobenzo-phenon.
25 (c) 5,11 g Na,Ne-bisbenzyloxycarbonyl-L-lysin-N- -hydroxysuccinimidester opløses i 50 ml tørt dimethylformamid. Den fremkomne opløsning afkøles til -20°C og behandles med 4,8 g 2-amino-N-(2-benzovl-4-chlorphenyl)-N-methyl-acetamid-hydrobromid (fremstillet som beskrevet ovenfor un-30 dør (£>)) og derpå dråbevis med 1,44 g N-ethylmorpholin. Blandingen omrøres kraftigt ved -20°C i 1 time og derpå natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fordampes i vakuum, remanensen opløses i 150 ml tørt ethylacetat, og den fremkomne fældning, 2,0 g N-ethylmorpholin, skilles fra ved 35 filtrering. Filtratet ekstraheres med 4 portioner på hver 25 ml 2 N saltsyre, hvorved der fjernes ca. 1,6 g 7-chlor- 149284 11 o -1,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2-H-l,4-benzodiazepin-2--on, og den tilbageblevne organiske fase vaskes med vand, derpå med 2 portioner på hver 50 ml mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddam-5 pes i vakuum, hvorved der fås 6,4 g af en bleggul, olie-og gummiagtig remanens.
Denne remanens opløses i chloroform og underkastes søjlechromatografi på Florisil under anvendelse af chloroform til elueringen. Ved inddampning af ensartede ci 6 10 fraktioner fås der 5,8 g rent (N,N-bisbenzyloxycarbonyl--L-lysyl)-glycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylamid i form af en næsten farveløs, lysfølsom gummi. ta]^° = -9,3° (c=l i ethanol).
15 Analyse for C^gH^gClN^O^ (699,2):
Beregnet: C = 65,28%, H = 5,62%, N = 8,02%, Cl = 5,07%.
Fundet: C = 64,90% H = 5,56%, N = 7,84%, Cl = 5,25%.
(B) Fremgangsmåden ifølge opfindelsen: CL 6 20 (i) (n ,N -bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)-glycin-N-' -(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylamid omdannes under anvendelse af en 30%'s opløsning af hydrogenbromid i iseddike til L-lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-amid-dihydrobromid, som fås som et hygroskopisk pulver 25 med smeltepunkt 145-160°C (sønderdeling); [a]p^ = +15,6° (C = 1 i vand).
Analyse for C22H29Br2C^N4°3 (592,8):
Beregnet: C = 44,58%, H = 4,93%, N = 9,45%, Br ionisk = 30 26,96%.
Fundet: C = 43,58%, H = 5,17%, N = 9,21%, Br ionisk = 27,43%. H20 = 0,99%.
Vandfri: C = 44,02%, H = 5,11%, N = 9,30%, Br ionisk = 27,70%.
35 o •12 149284
Ved behandling af dette dihydrobromid i vandig opløsning ved passage over et overskud af en anionbytterhar-piks, såsom Amberlite® IRA-401 på chloridform og påfølgende lyofilisering af eluatet fås der i kvantitativt udbyt- 5 te L-lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylamid--dihydrochlorid som et hygroskopisk, hvidt, lysfølsomt pulver med smeltepunkt 125-145°C (langsom sønderdeling); [a]p° = +19,3° (c = 1 i vand).
10 Analyse for C22H29C^3N4°3 (503,86):
Beregnet: C = 52,45%, H * 5,80%, N = 11,12%, Cl = 21,12%.
Fundet: C = 51,58%, H = 5,80%, N = 11,18%, Cl = 20,80%? H20 = 0,99%.
Vandfri: C = 52,10%, H'* 5,75%, N = 11,29%, Cl = 21,10%.
15 β (ii) 1,4 g (N,N -bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)- -glycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylamid opløses i 30 ml tør dichlormethan, hvorefter opløsningen afkøles til ca. -70°C og derpå behandles med 2 ml forafkølet bortrichlo-20 rid under omrøring. Blandingen omrøres under vandfri betingelser i 30 minutter ved ca. -70°C og bringes derpå i løbet af 2 timer langsomt på stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed i vakuum, remanensen genopløses i 30 ml frisk tørret dichlormethan, og opløsningen inddam-25 pes på ny til tørhed i vakuum. Dette gentages to gange med dichlormethan og derpå fire gange med methanol for at fjerne de resterende borforbindelser som flygtigt trimethylbo-rat. En koncentreret methanolisk opløsning af remanensen sættes under kraftig omrøring langsomt til en opløsning af 30 750 mg vandfri diethylether. Det hygroskopiske faste stof samles ved filtrering og tørres i vakuum. Dette produkt opløses i 30 ml vand, udrystes med 3 x 20 ml ethylacetat (til fjernelse af spor af 5-chlor-2-methylaminobenzophenon), hvorefter den vandige opløsning lyofiliseres. Der fås 0,7 g • 35 L-lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylamid-di-hydrochlorid, som er identisk med det i afsnit (i) i dette eksempel beskrevne produkt.

Claims (2)

1. Analogifremgangs måde til fremstilling af L-lysy lglycin-N- (2-benzoyl-4-chlorphenyl)-W-methylamid med formlen NH0
5. J— cf i?H2>4 Ί2Η-— NH— CO—CH—NH0 I 2 (L) 2 Λ 10 15 eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man i overensstemmelse med i og for sig kendte metoder fraspalter de beskyttende grupper, der er til stede i en forbindelse med den almene formel » ch3 ?h-r1 ^ (<?H2>4 , ^ XCH,- NH—CO—CH—NH—R | (L) 25 1 (II) 0 1 2 i hvilken R og R hver betegner en amino-beskyttende grup-30 pe, hvorpå man om ønsket omdanner den opnåede fri base til et syreadditionssalt deraf eller omdanner et fremkommet syreadditionssalt til den frie base eller til et andet syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at der fremstilles L-lysylglycin-N-(2-benzoyl-4-chlor-
DK373975A 1974-08-20 1975-08-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-lysylglycin-n-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-n-methylamid eller syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden DK149284C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3656774 1974-08-20
GB36567/74A GB1517164A (en) 1974-08-20 1974-08-20 Substituted-phenyl ketones and a process for the manufacture thereof
GB2182175 1975-05-21
GB2182175 1975-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK373975A DK373975A (da) 1976-02-21
DK149284B true DK149284B (da) 1986-04-21
DK149284C DK149284C (da) 1986-10-13

Family

ID=26255542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK373975A DK149284C (da) 1974-08-20 1975-08-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-lysylglycin-n-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-n-methylamid eller syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS6018656B2 (da)
AR (1) AR217041A1 (da)
AT (1) AT348985B (da)
AU (1) AU502104B2 (da)
CA (1) CA1177069A (da)
CH (1) CH620900A5 (da)
DD (1) DD123086A5 (da)
DE (1) DE2537069A1 (da)
DK (1) DK149284C (da)
ES (1) ES440315A1 (da)
FI (1) FI66592C (da)
FR (1) FR2282261A1 (da)
GB (1) GB1517164A (da)
IL (1) IL47936A (da)
LU (1) LU73219A1 (da)
NL (1) NL7509884A (da)
NO (1) NO150199C (da)
PH (1) PH16616A (da)
SE (1) SE426319B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2754112A1 (de) * 1977-12-05 1979-06-13 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
IN184976B (da) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709898A (en) * 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
JPS526861B2 (da) * 1972-05-27 1977-02-25
ZA735932B (en) * 1972-09-21 1974-07-31 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI66592C (fi) 1984-11-12
DE2537069C2 (da) 1988-09-08
NO150199B (no) 1984-05-28
JPS51125048A (en) 1976-11-01
NO752876L (da) 1976-02-23
ATA642175A (de) 1978-08-15
AT348985B (de) 1979-03-12
FI752350A7 (da) 1976-02-21
NO150199C (no) 1984-09-05
DK373975A (da) 1976-02-21
GB1517164A (en) 1978-07-12
DE2537069A1 (de) 1976-03-04
AU8407475A (en) 1977-02-24
JPS6018656B2 (ja) 1985-05-11
DK149284C (da) 1986-10-13
IL47936A (en) 1980-01-31
SE7509268L (sv) 1976-02-23
NL7509884A (nl) 1976-02-24
CA1177069A (en) 1984-10-30
SE426319B (sv) 1982-12-27
FR2282261B1 (da) 1978-11-10
ES440315A1 (es) 1977-09-16
PH16616A (en) 1983-11-28
FI66592B (fi) 1984-07-31
CH620900A5 (en) 1980-12-31
LU73219A1 (da) 1977-04-15
FR2282261A1 (fr) 1976-03-19
IL47936A0 (en) 1975-11-25
AR217041A1 (es) 1980-02-29
DD123086A5 (da) 1976-11-20
AU502104B2 (en) 1979-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Smith III et al. De Novo Design, Synthesis, and X-ray Crystal Structures of Pyrrolinone-Based. beta.-Strand Peptidomimetics
US4297346A (en) Pseudopeptides used as medicaments
DE69736669T2 (de) Zelladhäsionsinhibitoren
AU762682B2 (en) Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
CH661931A5 (de) N-substituierte amidoaminosaeuren, deren ester und amide.
AU722704B2 (en) Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation
CZ237697A3 (cs) Derivát peptidického p-amidinobenzylamidu jako inhibitor thrombinu a meziprodukty pro jeho přípravu
Sreenivasan et al. Synthesis and dopamine receptor modulating activity of lactam conformationally constrained analogs of Pro-Leu-Gly-NH2
HU203109B (en) Process for producing derivatives of phosphinous acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
FI73224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, pao den centrala nervsystemet inverkande tripeptider.
JPH06271549A (ja) ピペラジン誘導体
JP6976955B2 (ja) 尿素ペプチド模倣性ボロン酸化合物及びそれらの医薬組成物、それらの調製方法及び使用
Newlander et al. A novel constrained reduced-amide inhibitor of HIV-1 protease derived from the sequential incorporation of. gamma.-turn mimetics into a model substrate
CN110087667A (zh) Elamipretide的基于N-羧基酸酐的规模合成
EP0933379B1 (en) Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
JP2694191B2 (ja) Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物
EP0085488B1 (en) Amino acid derivatives and antihypertensive drugs containing them
EP0437729A2 (de) Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel gegen Retroviren
JP2688175B2 (ja) 新規なα−アミノ酸化合物
Zablocki et al. A novel series of orally active antiplatelet agents
JPS6233198A (ja) 新規なペプチド誘導体
DK149284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-lysylglycin-n-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-n-methylamid eller syreadditionssalte deraf samt forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden
Oishi et al. Synthesis of α, α-disubstituted 4-phosphonophenylalanine analogues as conformationally-constrained phosphotyrosyl mimetics
NL8003767A (nl) Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptideamiden en werkwijze voor de vervaardiging daarvan.