FI66592C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade fenylketoner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade fenylketoner Download PDF

Info

Publication number
FI66592C
FI66592C FI752350A FI752350A FI66592C FI 66592 C FI66592 C FI 66592C FI 752350 A FI752350 A FI 752350A FI 752350 A FI752350 A FI 752350A FI 66592 C FI66592 C FI 66592C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
formula
group
solution
addition salt
Prior art date
Application number
FI752350A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI752350A (fi
FI66592B (fi
Inventor
Cedric Herbert Hassall
William Henry Johnson
Antonin Kroehn
Carey Ernest Smithen
William Anthony Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI752350A publication Critical patent/FI752350A/fi
Publication of FI66592B publication Critical patent/FI66592B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66592C publication Critical patent/FI66592C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

-----Π Μ KUULUTUSJULHAISU / /r qq
Vha W ^ OTLÄCGNIHCSSIUIIFT—0-0 £>9 2 c Patentti ay2nnctty 12 11 1934
Patent ccdaclat (51)K»JuW3 C °7 C 103/50, C 07 D 213/50, 233/6A, 249/08 // C 07 C 103/52 SUOMI-FINLAND C*D »»«»*-'—>........... 752350 (22) H^Mri^aM-AMBtata^tac 20.08.75 (23) AMnpM—GlW||Ma*« 20.08.75 (41) TM«tMUmM—Mvkοβ«*«« 21 .02. /6
Ptmttl j* raldctarlhaltitM Mft HMittrHaliinm h tfrMlr”-1— |_—
Patani- och ragtatarttyrafa— ' ' Amikm tl^d od> «mcriftta paMcararf 31.07.84 (32)(33)(31) *nr**r««Mitow-fctw pioriut 20.08.7l» 21.05.75 Englanti-England(GB) 36567, 21821 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Cedric Herbert Hassall, Welwyn, Herts, William Henry Johnson, Hitchin, Herts, Antonin Krohn, London, Carey Ernest Smithen, Welwyn, Herts,
Wi11iam Anthony Thomas, Huntingdon, Cambridgeshire, Englanti-England(GB) (74) Oy Kolster Ab (52») Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten subst i tuoi tujen fenyyli- ketonien valmistamiseksi - Förfarande för framstMllning av terapeutiskt användbara substituerade fenylketoner
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen fenyyliketonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R1 l 2
^ .A-B-CH-NH-R
AA
’ 3 VC
jossa A on ryhmä -NH- tai ryhmä -N(CH3)- ja B on karbonyyliryhmä, tai A ja B muodostavat yhdessä kaavan
AA
Ra__C ^ X i 2 66592 mukaisen ryhmän, jossa Ra on vety tai alempi alkyyli X on typpi- atomi tai muodostaa ryhmän C-R , jossa RD on vety tai alempi alkyyli; R on halogeeni tai nitro, R on vety tai alempi alkyyli, 2 R on luonnossa esiintyvästä aminohaposta }ohdettu asyylitähde, nimittäin fenyylialaniinin, glysiinin, lysiinin, isoleusiinin, arginiinin, glutamiinihapon, alaniinin, leusiinin, proliinin, seriinin, metioniinin, asparagiinihapon tai valiinin asyylitähde, (kaikilla niillä asyyliryhmillä, joissa on asymmetrinen hiiliato- 3 mi, on L- tai D,L-konfiguraatio), ja R on fenyyli, halogeenife-nyyli tai 2-pyridyyli, ja näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
On huomattava, että kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat yleisten kaavojen R4 i N—c ^
^ 2 CH-NH-R
M | Ia
R c—n R
R3 / N
*a—εζ' n ^ \-c^ \ 2 1 CH-NH-R Ib ii
R CrO R
R3 3 66592 \ I CH-NH-R2 Ie H AJ^ I, C— O Rl
l 3 R
mukaiset yhdisteet, joissa R, R^, R^, R^, Ra ja R*5 merkitsevät 4 samaa kuin yllä, ja R on vety tai metyyli.
Tässä selityksessä käytetty ilmaisu "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on edullisesti 1-6 hiiliatomia, kuten esim. metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, heksyyli jne. Edullinen alempi alkyyliryhmä on metyyli. Ilmaisulla "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria, 2 bromia tai jodia. R :11a merkitty asyyliryhmä on edullisesti johdettu luonnossa esiintyvästä** -aminohaposta, kuten glysiinistä tai L- tai D,L-alaniinista, -leusiinista, -fenyylialaniinista, -isoleusiinista, -seriinistä, -lysiinistä, -metioniinista, -pro-liinista jne. Erityisen edullisia asyyliryhmiä ovat L-aminohapoista johdetut, varsinkin L-fenyylialaniinista tai L-lysiinistä. Milloin RJ merkitsee fenyyliä tai halogeenifenyyliä, edullisin R:n merki- 3 tys halogeenina on kloori, ja milloin R on 2-pyridyyliryhmä, R:n merkitys halogeenina on edullisesti bromi. R :11a merkitty halo-fenyyliryhmä käsittää monohalofenyyliryhmät, varsinkin o-halofe-nyyliryhmät, kuten o-kloorifenyylin tai o-fluorifenyylin, ja di-halofenyylirvhmät, edullisesti ο,ο'-dihalofenyyliryhmät, kuten o,o'-dikloorifenyylin.
Edullisia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, 1 3 joissa R on kloori, bromi tai nitro, R on vety, R on fenyyli, 4 o-fluorifenyyli, o-kloorifenyyli tai 2-pyridyyli, ja R on vety tai metyyli.
Esimerkkejä kaavan Ia mukaisista yhdisteistä ovat: 4 66592 L-fenyylialanyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi, glysyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi, L-leusyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi, L-lysyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi, L-isoleusyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi, L-T“glutamyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi, L-alanyyli-N- (4H>romi-2--plkollnoyyllf enyyli) glysinamidi, L-arginyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi, L-*-glutamyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi, glysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)glysinamidi, glysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)glysinamidi, L-prolyyli-N-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)glysinamidi, glysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi, L-alanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi, L-fenyylialanyyli-N-(2- bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi, L-lysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi, L-leusyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi, L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)glysinamidi, L-arginyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)glysinamidi, L-alanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)glysinamidi, L-alanyyli-N-£2-(2'-fluoribentsoyyli)-4-nitrofenyyliJr-N-metyyli-glysinamidi ja L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyli-L-alaninamidi.
Edullisia kaavan Ib mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, 1 3 joissa R on kloori, R on vety, R on fenyyli, o-kloorifenyyli, ja Ra on metyyli.
Esimerkkejä kaavan Ib mukaisista yhdisteistä ovat: 5-kloori-2-,f3- (L-fenyylialanyyliaminometyyli) -5-metyyli-4H-1,2,4-triatsol-4-yyli7-bentsofenoni, 5-kloori-2-^3-(L-lysyyliaminometyyli)-5-metyyli-4H-1,2,4-triatsol- 4-yyli7bentsofenoni, 21,5-dikloori-2-/3-(L-fenyylialanyyliaminometyyli)-5-metyyli-4H- 1,2,4-triatsol-4-yyli_7bentsofenoni, 2',5-dikloori-2-/3-(L-lysyyliaminometyyli)-5-metyyli-4H-l,2,4-tri-atsol-4-yyli7bentsofenoni ja 2',5-dikloori-2-(3-glysyyliaminometyyli-5-metyyli~4H-1,2,4-triatsol- 4-yyli)bentsofenoni.
5 66592
Edullisia kaavan Ie mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on kloori, R^ on vety, R^ on fenyyli tai o-fluorifenyyli,
a U
R on metyyli ja R° on vety.
Esimerkkejä kaavan Ie mukaisista yhdisteistä ovat: 5-kloori-2'-fluori-2-/5-(L-leusyyliaminometyyli)-2-metyyli-1-imi-datsolyyli7bentsofenoni ja 5-kloori-21-fluori-2-/5-(L-alanyyliaminometyyli)-2-metyyli-1-imi-datsolyyli7bentsofenoni.
Esillä olevan keksinnön menetelmän mukaan voidaan yleisen kaavan I mukaisia substituoituja fenyyliketoneja ja niiden happo-additiosuoloja valmistaa seuraavasti: a) yleisen kaavan R1 f 20
^ __- A”B-CH-NH-R
rr R ^0=0 i3 1 3 mukaisesta yhdisteestä, jossa A, B, R, R ja R merkitsevät yllä 20 esitettyä, ja R on luonnossa esiintyvän aminohapon asyyliryhmä, nimittäin fenyylialaniinin, glysiinin, lysiinin, isoleusiinin, ar-giniinin, glutamiinihapon, alaniinin, leusiinin, proliinin, serii-nin, metioniinin, asparagiinihapon tai valiinin asyylitähde, jolloin kaikki aminoryhmät ovat läsnä suojatussa muodosssa ja mahdolliset muut funktionaaliset ryhmät ovat tarvittaessa myös suojatussa muodossa (kaikilla niillä asyyliryhmillä, joissa on asymmetrinen hiiliatomi, on L- tai D,L-konfiguraatio) poistetaan läsnä olevat suojaryhmät, tai b) kaavan I mukainen rasemaatti jaetaan optisiksi isomeereiksi, ja L-isomeeri eristetään, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa
A on ryhmä -NH- tai ryhmä -N(CH_)- ja B on karbonyyliryhmä, R on 2 J
nitro ja R on sellaisen luonnossa esiintyvän aminohapon asyyliryhmä, johon nitrausaine ei vaikuta haitallisesti, nimittäin glysiinin, lysiinin, isoleusiinin, arginiinin, glutamiinihapon, ala-niinin, leusiinin, proliinin, asparagiinihapon tai valiinin asyylitähde (kaikilla niillä asyyliryhmillä, joissa on asymmetrinen hiiliatomi, on L- tai D,L-konfiguraatio), nitrataan yleisen kaavan 6 66592 r4 ^-° _ 1
N-K
Γ f| CH-NH-R21
kA
C= 0 i3 13 4
mukainen yhdiste, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, R
21 on vety tai metyyli ja R on luonnossa esiintyvästä aminohaposta johdettu asyyliryhmä, johon nitrausaine ei vaikuta haitallisesti, nimittäin glysiinin, lysiinin, isoleusiinin, arginiinin, glutamii-nihapon, alaniinin, leusiinin, proliinin, asparagiinihapon tai valiinin asyylitähde, (kaikilla niillä ryhmillä, joissa on asymmetrinen hiiliatomi, on L- tai D,L-konfiguraatio), ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan happoaddit-iosuolaksi tai saatu happo-additiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai toiseksi happoadditio-suolaksi.
20
Kaavassa II asyyliryhmässä R · olevat aminoryhmät voivat olla suojattuja millä tahansa peptidikemiassa tunnetulla suojaryh- mällä. Erityisen edullisia aminosuojaryhmiä esillä olevan keksinnön kannalta ovat aralkoksikarbonyyliryhmät, varsinkin bentsyylioksi- karbonyyliryhmät, ja tert.-butoksikarbonyyliryhmät. Aminosuojaryh- minä voi kuitenkin olla myös formyyli-, trityyli- tai trifluori- 20 asetyyliryhmiä. Jokainen asyyliryhmässä R mahdollisesti oleva kar-boksi- tai hydroksiryhmä voi olla suojattu tavanomaisella karboksi-tai hydroksisuojaryhmällä. Karboksiryhmä voidaan suojata esim. muuttamalla se alkyyliesteriksi, kuten esim. tert.-butyyliesteriksi, tai aralkyyliesteriksi, kuten esim. bentsyyliesteriksi. Edelleen hydroksiryhmä voidaan suojata esim. aralkoksikarbonyyliryhmällä, esim. bentsyylioksikarbonyylillä, alkanoyyliryhmällä, esim. asetyy-lillä, propionyylillä ym., aroyyliryhmällä, esim. bentsoyylillä, alkyyliryhmällä, esim. tert.-butyylillä, tai aralkyyliryhmällä, esim. bentsyylillä. Muiden funktionaalisten ryhmien suojaus, joita 20 asyyliryhmässä R voi olla läsnä, suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
20
Asyyliryhmässä R läsnä olevien suojaryhmien poistaminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla; tämä tarkoittaa jo käytössä olevia menetelmiä tai kirjallisuudessa kuvattuja menetelmiä suoja-ryhmien poistamiseksi.
7 66592
Esillä olevan menetelmän erään edullisen aspektin mukaan asyyli-20 ryhmissä R on suojaryhmänä hydrolyysin avulla lohkaistavissa oleva suojaryhmä. Niinpä esim. aralkoksikarbonyyliryhmä, esim. bentsvvlioksikarbonyyli, tai tertiäärinen butoksikarbonyyliryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä bromivedyn ja etikkahapon seoksella. Tertiäärinen butoksikarbonyyliryhmä voidaan lohkaista myös käsittelemällä kloorivetyhapolla orgaanisessa liuottimessa, esim. dioksaanissa, tai käsittelemällä trifluorietikkahapolla.Bentsyyli-oksikarbonyvli- tai tert.butoksikarbonyyliryhmä voidaan lohkaista myös käsittelemällä booritrikloridilla tai booritribromidilla iner-tissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa.
Kaavan I mukainen rasemaatti voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin jakaa optisiksi isomeereikseen; se voidaan suorittaa esim. sopivan optisesti aktiivisen hapon avulla. Haluttu L-isomeeri saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä fraktiokiteyttämällä saadut diastereoisomeeriset suolat.
Kaavan III mukaisen yhdisteen nitraus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla menetelmällä. Nitraus voidaan siten suorittaa esim. alkalimetallinitraatilla, edullisesti kaliumnitraatilla, vahvan mi-neraalihapon, edullisesti vedettömän rikkihapon tai vahvan orgaanisen hapon, edullisesti vedettömän trifluorietikkahapon läsnäolles- 21 sa. Kaavan III mukaisten yhdisteiden asvyliryhmä R on edullisesti johdettu glysiinistä tai L- tai D,L-alaniinista, valiinista, leu-siinista, isoleusiinista, lysiinistä, proliinista tai asparagiini-haposta.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa monilla eri menetelmillä.
Niinpä kaavan II mukaista lähtöainetta saadaan esim. kon-densoimalla yleisen kaavan R1 / A-B-CH-NH» ^ i z
R^ ^ C—O
R3 8 66592 1 3 mukainen amiini, jossa A, B,R,R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavasti suojatun aminohapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa.
Kondensaatio tapahtuu peptidikemiassa sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. seka-anhydridi-, atsidi-, aktivoitu esteri- tai happokloridimenetelmällä.
Erään menetelmän mukaan saatetaan kaavan IV mukainen vastaava amiini reagoimaan vastaavasti suojatun aminohapon kanssa, jonka pääteasemassa oleva karboksiryhmä on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa muodostetun seka-anhydridin muodossa. Tarkoituksenmukaisesti tällaista aminohappoa, jossa on vapaa karbok-sifunktio, käsitellään tertiäärisellä emäksellä, kuten tri(alempi alkyyli)-amiinilla, esim. trietyvliamiinilla tai N-etyylimorfo-liinilla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydro-furaanissa, dikloorimetaanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa, ja saatua suolaa käsitellään alhaisessa lämpötilassa kloorimuurahais-happoesterillä, kuten esim. etyyli- tai isobutyyliesterillä. Näin saatu seka-anhydridi saatetaan sitten edullisesti reaktioon in situ kaavan IV mukaisen amiinin kanssa.
Erään toisen menetelmän mukaan saatetaan sopivan kaavan IV mukainen amiini, reagoimaan sopivasti suojatun aminohapon kanssa, jonka pääteasemassa oleva karboksiryhmä on happoatsidin muodossa. Reaktio tapahtuu edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai etikkaesterissä alhaisessa lämpötilassa .
Vielä erään menetelmän mukaan saatetaan sopiva kaavan IV mukainen amiini reagoimaan sopivasti suojatun aminohapon kanssa, jonka pääteasemassa oleva karboksiryhmä on aktiivisen esterin (esim. p-nitrofenyyli-, 2,4,5-trikloorifenyyli- tai N-hydroksi-sukkinimidiesteri) muodossa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti noin -20°C:ssa inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa.
Vielä eräässä menetelmässä saatetaan sopiva Kaavan IV mukainen amiini reaktioon sopivasti suojatun aminohapon kanssa, jonka pääteasemassa oleva karboksiryhmä on happokloridin muodossa.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa.
Toisaalta sellaisia kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa A on -NH- tai -NtCH^) ja B on karbonyyliryhmä, saadaan saattamalla 9 66592 yleisen kaavan if r = o R3
3 4 K
mukainen yhdiste, jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan sopivasti substituoidun dipeptidin tai tämän reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin käytetään jotakin yllä kaavan IV mukaisen amiinin ja suojatun aminohapon tai sen reaktiivisen johdannaisen välisen reaktion yhteydessä mainituista menetelmistä.
Kaavan IV mukaiset amiinit,joissa A on -NH- tai -NfCH^)-, ja B on karbonyyliryhmä, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan sopivasti suojatun aminohapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, ja sen jälkeen lohkaisemalla suojaryhmä edellä kuvatulla tavalla.
Toisaalta voidaan kaavan IV mukaisia amiineja, joissa A on -NH- tai -NfCH^)-# ja B on karbonyyliryhmä ja RJ on 2-pyridyyli, tai jossa A ja B muodostavat yhdessä kaavan i mukaisen ryhmän, valmistaa hydrolysoimalla yleisen kaavan A'— B' \ 1
CH_ R VI
R C —N / L30 1 30 mukainen 1,4 bentsodiatsepiini, jossa A', B', R, R ja R mer- 1 3 kitsevät jotakin A:n, B:n, R:n, R :n ja R:n mainituista merkityksistä, sillä poikkeuksella, että A':n ollessa -NH- tai -N(CH,)-, ja B:n
30 J
ollessa karbonyyliryhmä R on 2-pyridyyli, mineraalihapon avulla. Kaavan VI mukainen 1,4-bentsodiatsepiini voidaan siten hydrolysoida rikkihapon, typpihapon, fosforihapon tai edullisesti halogeenivety-hapon, kuten kloorivetyhapon avulla. Hvdrolyysi suoritetaan edullisesti noin 20-30°C:n lämpötilassa.
10 66592
Kaavan VI mukaiset 1,4-bentsodiatsepiinit, joissa A' ja B' muodostavat yhdessä ryhmän i, jossa X on C-R , eivät ole keksinnön kohteena, kuitenkin niiden valmistus esitetään täydellisyyden vuoksi. Nämä yhdisteet voidaan valmistaa esim. nitrosoimalla yleisen kaavan nh—CH3 .N — c( rY \ ,
I CH — R1 VII
X17n/ 1 3 mukainen yhdiste, jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, jolloin saadaan kaavan <^3
N--NO
N =C / ΥΊτ x 1 |j ^PH-rT viii
S =N
k3 1 3 mukainen yhdiste, jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin yllä.
Nitrosoiminen voidaan suorittaa käyttäen in situ muodostettua typpihapoketta. Tähän tarkoitukseen sopivia reagensseja ovat alkalimetallinitriitit, esim. natriumnitriitti, epäorgaanisen tai orgaanisen hapon esim. etikkahapon, läsnäollessa ja vesipitoisen tai vedettömän liuottimen läsnäollessa; alkyylinitriitit, esim. metyylinitriitti inertin liuottimen, kuten alkanolin, halogenoidun hiilivedyn tai dimetyyliformamidin läsnäollessa; sekä nitrosyyli-kloridikaasun liuos inertissä liuottimessa ja happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. pyridiinin läsnäollessa. Tällainen nit-rosointi tulisi suorittaa huoneen lämpötilan alapuolella, esim. lämpötila-alueella -20 - 25°C.
On huomattava, että kaavan VIII mukaisen yhdisteen 2-ase-massa oleva ryhmä -N(CH3)(NO) on poistuva ryhmä, ja että tässä asemassa voi olla muita saman arvoisia poistuvia ryhmiä. Esimerkkejä tällaisista saman arvoisista poistuvista ryhmistä ovat esim. alkoksidiryhmät, kuten -OCH^, alkyylitioryhmät, kuten -SCH^ ja fosfaattiryhmät, kuten 11 66592 _ O _ PO__1/ \) v_/ — -2
Reaktiot alkoksidi- ja alkyylitioryhmien muodostamiseksi ovat parhaiten tunnettuja; vrt. esim. G.A. Archer ja L.H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) ja US patentti 3 681 341.
Kaavan Vili mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan yleisen kaavan T_
R - CH2-NO2 IX
mukaisen nitroalkaanin kanssa, jossa kaavassa Rb on vety tai alempi alkyyli, jolloin saadaan yleisen kaavan NO„ H I h t . C —Rb 7 N-
^CH—R1 X
i3 *13 b mukainen yhdiste, jossa R, R , RJ ja RD merkitsevät samaa kuin yllä.
Kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IX mukaisen nitroalkaanin, esim. nitrometaanin, nitroetaanin jne. kanssa suoritetaan emäksen läsnäollessa, joka on riittävän vahva synnyttämään nitralkaanianionin. Sopivia emäksiä ovat alkalimetalli- ja maa-alkalimetallialkoksidit, esim. kalium-tert.-butoksidi, amidit, esim. litiumamidi, ja hydridit, esim. natriumhydridi. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliforma-midissa, dimetyylisulfoksidissa tai eetterissä, esim. tetrahydro-furaanissa, huoneen lämpötilan ala- tai yläpuolella olevassa lämpötilassa, esim. alueella -50 - 150°C, edullisesti noin huoneen lämpötilassa.
Kaavan X mukainen yhdiste hydrataan sitten katalyyttisesti (esim. käyttäen vetyä Raney-nikkelin läsnäollessa) tai pelkistys-aineen, kuten litiumaluminiumhydridin avulla, jolloin saadaan yleisen kaavan 12 66592 NH- H I b
CH —R
X
.N-CH
il \ 1
J CH — R1 XI
R' ^>VV^X^C = N ^ !· 13 Id mukainen yhdiste, jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä ja R' on halogeeni tai amino.
Yllä mainittu R' :n merkitys kaavassa XI saadaan nitroryhmän muuttumisesta aminoryhmäksi niissä olosuhteissa, joita käytetään kaavan X mukaisen yhdisteen pelkistykseen.
Sopivia liuottimia käytettäviksi hydrauksessa Raney-nikke-lin läsnäollessa ovat alkanolit, esim. etanoli, eetterit, esim. tetrahydrofuraani, dietyylieetteri jne., hiilivedyt, esim. tolu-eeni ja dimetyyliformamidi. Katalyyttinen hydraus suoritetaan huoneen lämpötilan ylä- tai alapuolella, esim. -50 - 150°C:ssa. Tämä katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa paineessa tai ilman painetta, normaalipaineessa tai sen yläpuolella.
Sopivia liuottimia käytettäviksi pelkistykseen pelkistys-aineen, kuten litiumaluminiumhydridin avulla, ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja dietyylieetteri, ja eetterien ja hiilivetyjen seokset, kuten tetrahydrofuraanin ja bentseenin seokset. Tämä pelkistys voidaan suorittaa lämpötilassa alle huoneen lämpötilan aina reaktioseoksen palautustislauslämpötilaan asti, edullisesti lämpötila-alueella -50 - 60°C.
Kaavan XI mukainen yhdiste asyloidaan sitten asylointiai-neella, kuten happohalogenidillä tai happoanhydridillä (esim. etikkahappokloridilla tai etikkahappoanhydridillä), jolloin muo-dostuu ryhmä R CO-, jossa R merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä, ja saadaan yleisen kaavan 13 66592 NH- CORa I J*~*
CH-R1 XII
R3 mukainen yhdiste, jossa R^, R3, Ra ja R*5 merkitsevät samaa kuin yllä, R’ merkitsee samaa kuin kaavassa XI ja Y on vetyatomi tai ryhmä Ra C0-.
Kaavan XI mukaisen yhdisteen asyloinnissa voidaan saada seos, joka koostuu pääasiassa monoasyloidusta tuotteesta, so. tuotteesta, jossa aminoryhmä on muutettu -NH-CORa ryhmäksi, ja diasyloidusta tuotteesta, jossa sekä aminoryhmä että 1-asemassa oleva typpi-atomi on asyloitu. Diasyloidun tuotteen saantoa voidaan parantaa saattamalla kaavan XI mukaiset yhdisteet ankariin olosuhteisiin, so. käyttäen ylimäärin asylointiainetta ja pidennettyä asylointi-aikaa.
Asylointi suoritetaan edullisesti vesipitoisen tai vedettömän liuottimen läsnäollessa, esim. veden, metyleenikloridin, bent-seenin, kloroformin jne. läsnäollessa, ja edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, kuten orgaanisen emäksen, esim. tri-etyyliamiinin tai pyridiinin, tai epäorgaanisen emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa.
Kaavan XII mukainen yhdiste syklisoidaan tämän jälkeen kaavan ..
a ^ b
Ra C CH — R°
^ N-CH
^CH-R1 XI11 R* C = N ^ I 3
RJ
mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R , R , Ra ja RD merkitsevät samaa kuin yllä, ja R1 merkitsee samaa kuin kaavassa XI.
14 66592
Kaavan XII mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan käyttäen dehydratointiaineita, kuten fosforipentoksidia, polyfosfori-happoa tai muita sopivia happokatalysaattoreita, esim. orgaanista tai epäorgaanista happoa, kuten väkevää rikkihappoa. Liuottimen käyttö ei ole sinänsä välttämätöntä, voidaan kuitenkin käyttää sellaisia liuottimia, kuin aromaattiset hiilivedyt, esim. tolu-eenia tai ksyleeniä. Syklisointi suoritetaan noin 100 - 200°C:n lämpötilassa.
Kaavan XI mukainen yhdiste voidaan asyloida myös asylointi-aineella, kuten ortoesterillä (esim. trietyyliortoasetaatti), artoaraidilla (esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaali) tai tris(dimetyyliamino)metaanilla, haluttaessa happokatalysaattorin läsnäollessa, kuten orgaanisen hapon (esim.paratolueenisulfoni-happo) tai epäorgaanisen hapon (esim. fosforihappo) läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai huoneen lämpötilan yläpuolella (esim.
25-150°C), jolloin syklisoituminen kaavan XIII mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu spontaanisti. Muita käytettäviksi sopivia asy-lointiaineita ovat esterit (esim. metyyliasetaatti), amidit (esim. asetamidi), nitriilit (esim. asetonitriili) ja esteri-imidaatit.
Kaavan XIII mukainen yhdiste dehydrataan sitten yleisen kaavan N
Ra C^ — Rb
CH- R1 XIV
R’Sv/^'VC=N / I 3 R·3 mukaiseksi imidatsobentsodiatsepiiniksi, jossa R^, R3, Ra ja Rb merkitsevät samaa kuin yllä, ja R' merkitsee samaa kuin kaavassa XI.
Kaavan XIII mukaisen yhdisteen dehydraus suoritetaan edullisesti käyttäen mangaanidioksidia tai palladiumhiiltä, vaikka kaliumpermanganaattia voidaan myös käyttää. Liuottimina voidaan käyttää halogenoituja hiilivetyä, aromaattisia hiilivetyjä, dimetyyliforma-midia jne. Dehydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa tai huoneen lämpötilan yläpuolella, esim. alueella noin 25 - 200°C.
Edellä kuvattu menetelmä voidaan suorittaa myös lähtien kaavojen X tai XI mukaisista yhdisteistä ilman minkään välituotteen eristämistä.
is 66592
Huomattakoon, että asyloitaessa kaavan XI mukainen yhdiste, jossa R' merkitsee aminoryhmää, tämä aminoryhmä voidaan asyloida asyyliaminoryhmäksi. Lievällä hydrolyvsillä voidaan asyyliamino-ryhmä muuttaa takaisin aminoryhmäksi. Huomattakoon myös, että yhdisteet, joissa R1 merkitsee aminoryhmää, voidaan muuttaa tunnetulla Sandmeyer-reaktiolla vastaaviksi nitroyhdisteiksi; vrt. esim.
E.R. Ward, C.D. Johnson ja J.G. Hawkins, J.Chem. Soc., 894, (1960).
Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä on kuvattu vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä käyttämällä kuitenkin vastaavia yhdisteitä, joissa R merkitsee vetyä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat epäorgaanisten happojen (esim. halogeenivetyhapot, kuten kloorivetyhappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo ja typpihappo) ja orgaanisten happojen (esim. etikkahappo, meripihkahappo, glykolihappo, maitohappo, glukonihappo, viinihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, omenahappo, fumaarihappo, metaanisulfonihappo, paratolueenisulfonihappo, oksaalihappo, askorbiinihappo, bentsoehappo, hydroksietaanisul-fonihappo, 1,2-dietaanisulfonihappo jne.) kanssa happoadditio-suoloja. Edullisimpia ovat farmaseuttisesti käytettäviksi sopivat happoadditiosuolat. Happoadditiosuolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. käsittelemällä emästä sopivalla hapolla. Additiosuola voidaan muuttaa muuksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä sopivalla anioninvaihtajalla (esim. Axnberlit IRA-401 klo-ridimuodossa).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditosuo-loilla on rauhoittavia, lihaksia rentouttavia ja kouristuksia vastustavia tehoja. Erityisen mielenkiintoisia ovat ne farmaseuttisesti käytettävät happoadditiosuolat, jotka ovat vesiliukoisia, koska niitä voidaan sangen yksinkertaisesti antaa lääkkeeksi injektiona, esim. hammaslääketieteessä nukutuksen alkuun saattamiseen, ja käsiteltäessä akuutteja kouristustiloja, kuten taudissa Status epilepticus.
Esillä olevan keksinnön substituoitujen fenyyliketonien kouristuksia vastustava aktiiviteetti voidaan osoittaa antamalla niitä hiirille, joille sitten suoritetaan tunnettu pentatetrame-tyleenitetratsolikoe (PTMT-koe). Lihaksia rentouttava aktiiviteetti voidaan osoittaa tunnetussa Rotarod-kokeessa (pyörivä sauva). Näissä kokeissa saadut tulokset, ED5Q-arvot, sekä LD^Q-arvot nähdään seu-raavissa taulukoissa I ja II.
l6 66592 :οί til.___
> M *H
•rl i-i U 60 ·Η SO g ·Η S ^ ^ P« a) · O > ·
ΙΛ 3 i> ttl IA 4 R| rH CM VO CVI OO
Q CÖ · *>·'*> | «I ·> » »II »» M ®'rl CO UN VO VO CO VO CM H -d- ovovoco
H CM rH
(0 0 » 1 > K 60^_
Ai ·Η O JL,
U-\ 60·Η OV f— OOVOVOOCOVOrHOOO CO CM LA LA
H B ·ι^ r· * *ι *
W —-.CHrHCMCMnirOCMrHCMHCMOOOOOCMHiH
«H
«k > ~ ----
•H
60 VH
O x fH
ΙΑ\·Η H OO O LA LA O O LA O O O O Ha- O O (—t 9 60 ·Η VO CM VO LA VO O O | OOt— OOCOOCM6-
g .C rH 00 CM CM <-H CM CMCM rH
CM P3 , ---
Ph u S ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η
I H rH rH rH γΗ ι—1 rH rH
s h___w §§Sj?]?sl§ & π 03 Ο >Ό tf X) τ) Tj Τ3 >0 "Ö Ό ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η
33 · C^ *rl ·Η ·>Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ή H H H rH Η ι—| r—|rH
'jj W SSSSSSSSSrtKSSSSS!>i S ι il ftpLptPHftpvftftftcöcctfcnö (¾ I CO 1111111110)010)0)01(1)11)0)
^ < O — K CMCMCMCMCMCMCMCMCMOH<H<iH<iHeHCM(iH<M
1 7* Ϊ V— ( g -n s s ö
« h S -H f § H
© P* rH w CÖ ·Η ·Η © *H »H «H
•rl "i “ S -H -P H H -rl H H -H H
H -rl H 3 S3 3) b> S ·Η H ·Η ·Η S S H b,
CM SH S ^ Ίί 5 SHH S S S S
03 SS^H-H 60 60gcn S )»> S S ^ c Sen gStnoöOi ι SiScSSoajro^i <U en >, ro ^ v iHCDinaitncniiHSa)
S H ·Η « ® h- a} H S Sh SSPiaJHH
P5| M Λ| PJ| a\ )-3| h| H| il| 60 H| M 'ä H| Jo| Joi Λ|
H
05 W03KMÄ03ffiWWWWS5KWtL:«tr:
_ k £j P ij £j £( CMCM
05 ffl ffl (!) ffl 1¾ ffl Vi p JhHHHOOiHHH
pqpqpqooosaooo lllll I 1 1111 ι ι I II
ooooooooooooooooo m ooooooooooooooooo
I I I I I I I 1 1 I I I I I I I I
Λ Λ Λ Λ Λ οο οο οο m οο I M K w tn ffi
MIIIIIIIIOOIIIOOO
SSKSMKBBK^^KKS^^^ < | £3¾¾¾¾¾¾¾¾ SKSSSKSSES
I I I I I I I I I I I I I I I I
66592 :α) öO^-, > Ai ·Η •H ίπ ^ ω·Η p< „
<S *> O CM
OJ> · I * " crpS t> CO H o Q Ö Η W ΙΟΉ αι » 0
Ai > I · m bO.—.
fu aj-h o ^Jh
LT\ ^β«Η f-H O CO
P 0H Λ * *
W '—'Ä LTv I—I CM O
-=f ϊ>
•H
tC^H
o X u
LT\ "V ·Η O t—I O C\J
Q W}*H O W ΙΛ 00
P Ö ,Π C\J H
•H *H »H *H
<—1 f—1 rH I—i £ £ £ £
G G Π P
O') Φ 0) <L> <D
(¾ ^
*H »H
^ rH H
1 £ £ 1 § s
ώ ιΗ ·Η H
,r^ CÖ H CÖ »H
C\ Ή i>i ·Η H
pH r~i \>i (H i>j
M >3 C >» S
„ i>» ·Η ?» fl 2 g fco g 3
-¾ <D G <1> H
*"5 *H Cj V) cO
H m| Λ| Λ| Jq| tÖ _ tn ffi 00 W Ä C> Ä
Ph CM 0J
O I—t —1 o __a u o a o i i o o o o o miiii JL 1 PO OO 00 w w w ι u o o 1¾ a a a
<; I I I I
18 66592 ltd bO -4· ^ ·γ| '£ bo -3 !£ 3 -3
Pi [ aj b
O > J
Jf' 2 *7 CM
Ω CO ♦ λ λ λ #. λ .. * **1 m *Π CfN -ΐ CM CO LA O IT\
_ g _ OJ
i — - <D « 0 M > H bCH j
Oi cm on o
S i?ä r—} OO CM CO CM O VO
LP« OOH ^ m a is ^ ^ k Q VSC H O O O O CM o >
• H
bo-r- OAif- -ä- LA ,3· ao C— Ov ν' ^·Γ IA (Ί IA (\j f- h | g g H H H j
™ H H H -H -H
i 2 3 £ £ k b £ H H G G G !>> &>
S ^ r*l r>» <L) (U <U CC
s i>> >» Vh Uh Φ H) K G G I S t Vt «h
. ' ; Φ Φ H iH rH I I
pP_o j O o u ix, h / o _I_gl oi oi oi oi S r\ ", ! a a i Vw i iti
(S U / \ I H rH
^ I (\ ,) | : Cd G -H -H
I >\ // ! ·Η ·Η ·Η ·Η rH rH
I v 7 S H H H H »H r3^ r>> -CMi 05 '03 03, G M G W >j G 3
I 0) >j Φ >, ω Φ rH
' Vi H 't-ι H >> H et! |_' M Λ| Λ| I v ! 03 03 03 03 03 03 03 33 L " """ 1 !
ry HciHHHrlH
03 O O O O O O O
.. _ 03 03 x ssasjsoo . en en on en en en en ä 03 03 03 03 03 03 03 05 o o o a o o o i_____:______________ 19 66592
Keksinnön mukaisesti valmistettujen 6 yhdisteen aktivitetti määritettiin pentatetrametyleenitetratsolikokeessa (ΡΤΜΓ) käyttäen vertailuun: (8) vastaavaa vapaata amiinia, (7) sen tunnettua karbobentsoksijohdannaista ja (9) amiinia (8) vastaavaa syklisoitua yhdistettä (diatsepaami). Tulokset nähdään taulukossa III, jossa on ilmoitettu myös yhdisteen liukoisuus veteen (20°C) ja maksimivasteen saavuttamiseen tarvittava aika.
20 66592 — I--,---------- co ο β »H i—I ·Η id
g O -P -P
β -μ -H
p β β O
β co β en •H CO β ·Η
•H ·Η »H M
H 1» S X
. O -rH S
cd β bD O co H β4 O i—I /*~v en β β cdcdcdcd H foo)
ta γΗγΗ γΗιΗγΗγ—1 * O
P O O OOOO β ·Η β β
P β β β β β β H C0 ω 0J
β COCO COCOCOCO O !>j CO OI
JS II I I I I β Ch -H +J
θ β H H H Η I—I CO β CO β
o HP oopo I ci p -H4J
β ta CC PC K κ S3 Pd X dd Tdo s: w ·η β ,c β CM CV! S3 β co P -p
CO
β β CO Vi.
•H
o β ω
H M i—I H
f—1 · LA LA IA ·* λ
•HO IA LA CMOJLACM O LA O
S°o A A f* A ^ v
tjS CM
* I .H
w -g 03 ^ ί> β ru cd > β β ta ω -p
T -P
I β -H
O a) >
MO S U
M 1 o--"g .p 0 S3 H β> β M O-K // ) ·Η β · P ΙΛ ΙΛ ΚΛ LT\ ta v / S ω n " o i i
P \ / \ / ·Η CO Ή O LTN CM CM CM ΜΛ CO M M
1 Λ \ * 'ä "
^ / \ £ $ X
M----- ' H * o o o
•H
rH
c ω -μ cö
•P
ω -P > •H · £ »h Φ
0) tjö rH
>* ^
-p t}Q LA
<DS CO C— H OJ -d" On * LA
S #» Λ Λ #i ft n * β» hcmhmmo m o -p o β cr\
β Q
ta H.......... _ ...... _ •H I ·>ι f |' Τ.
Μ ·Η ·Η Η Λ 4) β •H X H M X X β β H X X β β ta X β Ρι ·Η !>> ω ·Η ,β β X β β Η μ β taD m ω rj β !>> β β ta 3 -ρ X Χβ^^ΗΗββϊ β Μ I I β I ( I .,-4 tdta ·Η·Η ΰύρβΡΡ^Η^ί S3 ΡΕ @0@β 000 0 0 ® 2i 66592
Vertailuyhdisteen (8) olennaisena haittana on sen huono pysyvyys vesiliuoksessa. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden pysyvyys vesiliuoksessa on sensijaan hyvä, ja ne sopivat siten hyvin vesipohjaisten injektioliuosten valmistukseen. Esimerkin 26 yhdistettä (triatsolyyliyhdiste) verrattiin myös US-patentti-julkaisusta 3856 792 tunnettuun vastaavaan dimetyyliaminoyhdisteeseen (US-patent-tijulkaisun esimerkki 1+). Koemenetelmä oli seuraava: 6 MF 1 uroshiirtä (18-22 g) saivat eri suuruisia annoksia koeyhdisteitä suonensisäisenä injektiona. 5 minuuttia myöhemmin kullekin eläimelle annettiin suonensisäisesti infuusicoa (12 mg/ml) leptatsolia 0,17 ml/min. Aika leptatsoli-infuusion alkamisesta ensimmäiseen kloo-niseen ja tooniseen kouristukseen mitattiin aina 150 sekuntiin asti. Koetulokset on ilmoitettu pistearvoina seuraavasti:
Klooninen kouristus <50 sek 0 ^50, <100 sek 1 >100, <150 sek 2 >150 sek 3
Tooninen kouristus 4120 0 >120, <150 sek 1 >150 sek 2 Täydellinen suoja edellyttää 5 pistettä. ED^ on annos, jolla saadaan keskimäärin 2,5 pistettä. Tulokset olivat seuraavat: Esimerkin 26 mukainen yhdiste: ED,-q = 1,8 - 0,6 mg/kg i.v. US-patenttijulkaisun 3 856 792 mukainen yhdiste ED,-Q = 10,ΟΙ, k mg/kg i.v. Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää. Kaikkien valmistettujen tuotteiden rakenne varmennettiin standardimenetelmillä, joihin kuuluivat myös infrapuna- ja NMR-spektroskopia.
Esimerkki 1 a) 100 g 7-bromi-l,3-dihydro-5~(2-pyridyyli)-2H-l,l-bentsodiatsepin-2~onia liuotetaan 750 ml:aan 2-n suolahappoa, ja liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Liuos haihdutetaan öljyksi, joka liuotetaan veteen, minkä jälkeen jälleen haihdutetaan kuiviin. Loput vedestä poistetaan ravistelemalla 50 %:sen me-tanoli/tolueeniseoksen kanssa ja sen jälkeen haihduttamalla kuiviin. Tämä käsittely toistetaan kolme kertaa 50 ?:lla metanoli/tolueeniseoksella ja kaksi kertaa to-lueenilla. Saadaan kellanvaaleasta oranssiin oleva kiinteä aine, joka kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Tuote tunnistettiin spektrilukujen avulla; titraamalla havaittiin, että se sisältää 2,5 moolia kohti suolahappoa 1 moolin 2-amino-N-( 1+-bromi-2-piko~ linoyylifenyyli)asetamidia. Pitempiaikaisen kuivauksen jälkeen natriumhydroksidin yllä saatiin analyyttinen näyte, joka oli stökiometrinen.
Analyysi yhdisteelle C^H-^BrC^N^ (1+07,11). laskettu: C 1+1,31 H 3,1+7 N 10,32 Br 19,63 Cl 17,1+2 löydetty: C 1+1,02 H 3,61 N 10,11 Br 20,08 Cl 17,82.
22 66592 b) 7»24 g N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialaniinin N-hydroksi-sukkinimidiesteriä liuotetaan 80 ml:aan dimetyyliformamidia, ja liuos jäähdytetään -20°C:een, minkä jälkeen lisätään 8,48 g kohdan a) mukaan saatua dihydrokloridia. Sitten lisätään voimakkaasti sekoittaen 0,3 tunnin aikana 6,16 ml N-etyylimorfoliinia. Saatua reaktioseosta sekoitetaan sitten vielä tunnin ajan -20°C:ssa ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan kloroformi/vesiseokseen. Faasit erotetaan, ja vesifaasi uutetaan vielä kerran kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Kiteyttämällä kuumasta etanolista saadaan (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanyyli)-N-(4-bromi-2-pikolino-yylifenyyli)glysinamidi, jolla on sulamispiste 157 - 183°C (lievää hajoamista).
Analyysi yhdisteelle Ο^Η^ΒγΝ^Ο^ (615,50)» laskettu: C 60,49 H 4,42 N 9,10 löydetty: C 60,44 H 4,41 N 8,90.
c) 4,0 g (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanyyli)-N-(4-6romi-2- pikolinoyylifenyyli)glysinamidia sekoitetaan tunnin ajan 35 T^ssa bromi-vedyn jääetikkaliuoksessa. Sitten lisätään kuivaa dietyylieetteriä, ja saostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään dletyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä. Saatu raakatuote liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään kuivaa metanolia ja liuosta käsitellään jääetikalla, jolloin tuote saostuu. Saadaan L-fenyylialanyyli-N-(4-6romi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi-dihydrobromidia, sulamispiste 182°C (hajoaa); +28,4° (o - 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle C^B^Br^N^Oj (643,20): laskettu: C 42,95 H 3,60 N 8,71 Br 37,27 löydetty: C 42,55 H 3,68 N 8,35 Br 37,04 d) 2 g tätä dihydrobromidia liuotetaan 10 ml:aan vettä, minkä jälkeen lisätään sekoittaen hitaasti laimeata ammoniumhydroksidiliuosta, kunnes liuos on emäksinen· Saostunut keltainen öljy kiteytyy seisotettaessa. Saatu tuote suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan tyhjössä ja kiteytetään uudelleen etanoli/vesiseoksesta. Tällä tavoin saadaan L-fenyyliala-nyyli-N-(4-6romi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidia vapaana emäksenä, sulamispiste 60°C (hajoaa) ja optinen kääntökyky · +26,7° (c - 1 1-n suolahapossa).
Analyysi yhdisteelle C^Hg^BrN^O^ (481,36) laskettu: C 57,93 H 4,40 N 11,64 Br 16,60 löydetty: 56,96 H 4,42 N 11,48 Br 16,42 23 66592
Esimerkki 2
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan glyeyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidia, sulamispiste 97 - 100°C.
Analyysi yhdisteelle C^H^BrN^öj (391,23)* laskettu: C 49,11 H 3,87 N 14,32 Br 20,42 löydetty: C 48,95 H 3,92 N 14,15 Br 20,55
Esimerkki 3
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan L-lysyyli-N-(4-bromi-2- pikolinoyylifenyyli)glysinamidi-trihydrobromidia, sulamispiste 220°C 20 o (hajoaa); [oc]^ - +16,8 (c * 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle C20H27Br4N5°3 (705,ll)t laskettu: C 34,07 H 3,86 N 9,95 Br 45,34 Br ionimuodossa 34,00 löydetty: C 34,29 H 4,25 N 9,73 Br 44,60 Br ionimuodossa 33,32 h2o 0,96 vedetön: C 34,62 H 4,18 N 9,82 Br 45,03 Br ionimuodossa 33,64·
Esimerkki 4 a) 3,18 g N-bentsyylioksikarbonyyli-L-isoleusiinia liuotetaan 25 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja liuos jäähdytetään -10°C:een.
Sitten lisätään 1,57 ml isobutyyliklooriformiaattia ja 1,52 ml N-etyyli-morfoliinia, ja saatua liuosta sekoitetaan 20 minuuttia -10°C:ssa. Lisätään 4,24 g 2-amino-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)-asetamidi-hydroklo-ridia (valmistettu esimerkin 1 kohdassa a) kuvatulla tavalla), ja saatu suspensio jäähdytetään -20°C:een. Voimakkaasti sekoittaen lisätään 0,5 tunnin kuluessa 3,13 ®1 N-etyylimorfoliinia 25 ml:ssa dimetyyliform-amidia. Saatua seosta sekoitetaan vielä 40 minuuttia -20°C:ssa ja sitten sen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa· Saatua tuotetta käsitellään jatkossa analogisesti esimerkin 1 kohdan b) mukaan. Uudelleen-kiteyttämällä etanolista saadaan (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-ieoleusyyli)-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidia, sulamispiste 174 - 176°C. Analyysi yhdisteelle C^H^BrN^ (581,48) laskettu: C 57,84 H 5,03 N 9,64 Br 13,74 löydetty: C 57,84 H 5,02 N 9,39 Br 13,67 b) 2,0 g (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-isoleusyyli)-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidia sekoitetaan 35 $:ssa bromivedyn jääetikka-liuoksessa tunnin ajan. Dietyylieetterilisäyksen jälkeen saostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä. Kahdesti saostamalla metanoli/etikkaesteristä saadaan L-isoleusyyli-N- 24 66592 (4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)gly8inamidi-dihydrobromidia, sulamispiste 174°C (hajoaa).
c) 1 g tätä dihydrobromidia liuotetaan 10 ml:aan vettä, minkä jälkeen liuos tehdään emäksiseksi lisäämällä siihen sekoittaen laimeata ammonium-hydroksidiliuosta. Saatu öljy kiteytyy seisotettaessa. Kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan vapaana emäksenä L-isoleusyyli-IT-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidia, joka alkaa sulaa 54°C:sta lähtien samalla osittain hajoten; 20 o [a]jj « +29,6 (c - 1 1-n suolahapossa).
Analyysi yhdisteelle C20H23BrN4°3 (447,34) i laskettu: C 53,70 H 5,18 N 12,52 Br 17,87 löydetty: C 52,97 H 5,23 N 12,26 Br 17,85 HgO 1,75 vedetön: C 53,37 H 5,18 N 12,35 Br 17,98
Esimerkki 5
Menettelemällä analogisesti esimerkin 4 kanssa käyttäen kuitenkin
Na-bentsyylioksikarbonyyli-L-arginiini-monohydrobromidia saadaan L-argi- nyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi-trihydrobromidihydraat- 20 o tia lyofilisoituna kiinteänä aineena; [α]^ - +10,9 (c - 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle C20H29Br4N7°4 (751,14) : laskettu: C 32,00 H 3,89 N 13,05 Br ionimuodossa 31,92 löydetty: C 31,85 H 3,88 N 13,00 Br ionimuodossa 32,20.
Esimerkki 6
Analogisesti esimerkin 4 mukaan käyttäen kuitenkin N-bentsyylioksi-karbonyyli-L-glutamiinihappo-V-tert-butyyliesteriä saadaan d-glutamyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi-hydrobromidia (l:1,85), sulamispiste 153 - 170°C (lievää hajoamista); [a]^ - +20,0° (c - 1 vedessä). Analyysi yhdisteelle C^H^BrN^O^ · 1,85 HBr (612,98): laskettu: C 37,23 H 3,43 N 9,14 Br 37,15 löydetty: C 36,68 H 3,69 N 8,64 Br 36,55 H20 1,28 vedetön: C 37,16 H 3,59 N 8,75 Br 37,02.
Esimerkki 7 a) Menettelemällä analogisesti esimerkin 4 kohdan a) kanssa saadaan (Na,Ne-di-tert-butoksikarbonyyli-L-lysyyli)-N-(4-bromi-2-pikolinoyyli-fenyyli)glysinamidia, sulamispiste 135 - 137°C.
Analyysi yhdisteelle Ο^Η^^ΒΓΝ^Ογ (662,59) * laskettu: C 54,58 H 6,09 N 10,57 Br 12,06 löydetty: C 54,33 H 5,87 N 10,34 Br 12,24 « 66592 b) 1,0 g (Na,Ne-di-tert-butoksikarbonyyli-L-lysyyli)-N-(4-.bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidia sekoitetaan tunnin ajan 4-n kloorivety-happoliuoksessa dioksaanissa. Dietyylieetterilisäyksen jälkeen saatu sakka suodatetaan, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan. Kiinteä aine liuotetaan metanoliin ja saostetaan etikkaesterillä. Sakka liuotetaan 20 ml:aan vettä, vesiliuos uutetaan kloroformilla ja sitten lyofilisoi-daan, jolloin saadaan L-lysyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysina-midi-trihydrokloridi. 1,5 HgOj [a]^ +20,1° (c « 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle CggB^BrCl^Nj-Oj . 1,5 ^0 (598,76): laskettu: C 40,12 H 5,05 N 11,70 Cl 17,76 löydetty: C 40,27 H 4,92 N 11,57 Cl 17,62
Esimerkki 8
Analogisesti esimerkin 4 kanssa saadaan L-Y-glutamyyli-N-(4-bromi-2- pikolinoyylifenyyli)glysinamidia, sulamispiste 158 - l6l°C (hajoaa)} 20 o [a]D = +121,1 (c - 1 1-n suolahapossa).
Analyysi yhdisteelle C^H^BrN^O^ (465,30): laskettu: C 49,26 H 4,13 N 12,09 Br 17,25 löydetty; C 48,26 H 4,40 N 11,94 Br 17,35 HgO 1,24 vedetön: C 48,87 H 4,31 N 12,09 Br 17,57*
Esimerkki 9
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan L-alanyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidia, sulamispiste 76 - 78°C} [a]^° « +17,4° (c 1,0225 metanolissa).
Analyysi yhdisteelle C^H^BrN^O^ (405,26): laskettu: C 50,38 H 4,23 N 13,82 Br 19,71 löydetty: C 50,43 H 4,21 N 13,56 Br 19,74
Esimerkki 10 a) 6,56 g tert-butoksikarbonyyli-L-leusyyli-N-hydroksisukkinimidi-esteriä liuotetaan 80 mitään dimetyyliformamidia ja liuos jäähdytetään -20°C:een. Tähän lisätään 8,48 g 2-amino-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli) asetamidi-dihydrokloridia. Sitten suspensioon lisätään voimakkaasti sekoittaen 30 minuutin aikana 6,16 ml N-etyylimorfoliinia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten vielä tunnin ajan -20°C:ssa ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa.
Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 kohdassa b) on kuvattu. Saatu öljy kiteytetään metanoli/vesi-seoksesta ja uudelleenkiteytetään samasta liuottimesta, jolloin saadaan puhdasta (N-tert-butoksikarbonyyli-L-leusyyli)-K-(4-bromi-2-pikolinoyyli- 26 66592 fenyyli)glysinamidia, sulamispiste 129 - 132°C.
Analyysi yhdisteelle (547»46): laskettu: C 54,85 H 5,71 N 10,25 Br 14,60 löydetty: 54,73 H 5,83 N 10,02 Br 14,95 b) 2,0 g (N-tert-butoksikarbonyyli-L-leusyyli)-N-(4-bromi-2-pikoli-noyyli)glysinamidia sekoitetaan tunnin ajan 4-n kloorivedyn dioksaaniliuok-sessa. Etikkaesterilisäyksen jälkeen saostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään etikkaesterillä ja kuivataan tyhjössä. Kiinteä aine liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään metanolia ja saostetaan etikkaesterillä, jolloin saadaan L-leusyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)-glysinamidi-hydroklorldia.
c) Hydrokloridi liuotetaan 50 ml:aan vettä ja liuos tehdään emäksiseksi lisäämällä sekoittaen hitaasti laimeata ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut keltainen öljy kiteytyy seisotettaessa. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Saadaan L-leusyyli-N-(4-bromi-2-piko-linoyylifenyyli)glysinamidia, sulamispiste 53°C (hajoaa); [ajp® - +26,0° (c»l 1-n suolahapossa).
Analyysi yhdisteelle C20E23BrN4°3 (447,34): laskettu: C 53,70 H 5,18 N 12,52 löydetty: C 53,35 H 5,14 N 12,21 HgO 1,32 vedetön: C 54,06 H 5,06 N 12,37
Esimerkki 11 a) 15,9 g E-bentsyylioksikarbonyyliglysyyliglysiiniä suspendoidaan 600 ml:aan kuivaa 1,2-dimetoksietaania ja suspensio jäähdytetään -5°C:een. Lieätään 6,06 g N-metyylimorfoliinia ja 8,22 g isobutyyliklooriformiaat-tia ja saatua reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia -5 - -10°C:ssa. Reagoimaton lähtöaine ja N-metyylimorfoliini-hydrokloridi suodatetaan ja liuos (lämpötila pidetään -5 - 0°C:ssa) lisätään useamman tunnin kuluessa annoksittain palauttaen keitettyyn 5-kloori-2-metyyliaminobentsofenonin (14,7 g) liuokseen 200 ml:esa kuivaa 1,2-dimetoksietaania. Saatua liuosta sekoitetaan sitten yli yön samalla keittäen palauttaen.
b) Reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös liuotetaan 600 ml:aan etikkaesteriä. Liuos pestään 3 kertaa 150 ml:11a vettä ja 150 ml:11a kyllästettyä natriumklorldilluosta, se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin, jolloin saadaan keltainen kumi. Pylväskromatografialla käyttäen Florisiliä ja liuottimena bentseenin ja metanolin seosta saadaan tästä kumista puhdasta (N-bentsyylioksikarbonyyliglysyyli)-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, valonherkkänä kumina, joka tunnistetaan spektroskopian ja alkuaineanalyysin avulla.
27 66592
Analyysi yhdisteelle C26H24C1W3°5 (493*95) s laskettu: C 63,23 H 4*90 N 8,51 Cl 7*18 löydetty: C 63,61 H 4,87 N 8,37 Cl 7,02.
c) 9*87 S (N-bentsyylioksikarbonyyliglysyyli)-K-(2-bentsoyyli-4-kloo-rifenyyli)-N-metyyliglysinamidia liuotetaan 50 ml:aan jääetikkaa ja liuosta käsitellään 50 ml s 11a 30 sta bromivedyn jääetikkaliuosta. Saatua liuosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitä käsitellään ylimäärällä kuivaa dietyylieetteriä, ja saostunut kiinteä aine pestään useampaan kertaan kuivalla dietyylieetterillä ja kuivataan sitten tyhjössä. Käin saatu hygroskooppinen kiinteä aine koostuu pääasiallisesti glysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi-hydroklo-ridista, sulamispiste 140 - 150°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle C^0H^gClNjOj . 1,2 HBr (456,9)s laskettu: C 47*32 H 4*24 N 9*20 Br ionimuodossa 20,99 löydetty: C 46,86 H 4*59 N 9*11 Br ionimuodossa 20,70.
d) 4,6 g tätä raakaa hydrobromidia puhdistetaan liuottamalla se 100 mlsaan 0,2-n natriumasetaattiliuosta ja uuttamalla liuos eetterillä. Vesiliuos tehdään sitten emäksiseksi ylimäärällä natriumkarbonaattia ja uutetaan dikloorimetaanilla, jolloin haihduttamisen ja kaasunpoiston jälkeen tyhjössä saadaan glysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, valonherkkänä lasimaisena vaahtona* joka tunnistetaan spektroskopian avulla.
Esimerkki 12
Analogisesti esimerkin 11 kohtien a) ja b) mukaan saadaan (N-bentsyy-lioksikarbonyyligly8yyli)-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidia, sulamispiste 139 - 141°C (etanolista).
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 kohdissa c) ja d) (K-bent-syylioksikarbonyyliglysyyli)-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidi muutetaan glysyyli-N-(4-bromi-2-pikolinoyylifenyyli)glysinamidiksi, sulamispiste 97 - 100°C.
Esimerkki 13 a) 20,9 g N-bentsyylioksikarbonyyliglysiiniä suspendoidaan 1500 mitään kuivaa 1,2-dimetoksietaania ja suspensio jäähdytetään -20°C:een. Lisätään 10,1 g N-metyylimorfoliinia ja 13,7 S isobutyyliklooriformiaattia, ja saatua liuosta sekoitetaan tunnin ajan -20°C:ssa, sitten suodatetaan.
Suodos (lämpötila pidetään -10 - 0°C:ssa) viedään useamman tunnin aikana annoksittain palautustislattuun liuokseen, jossa on 24,55 S 5-kloori-2-metyyliaminobentsofenonia 200 ml»ssa 1,2-dimetoksietaania. Saatua reaktio- .· i.
28 66592 seosta keitetään yli yön, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Keltainen jäännös liuotetaan etikkaesteriin, pestään kahdella osalla vettä ja yhdellä osalla kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Pylväskro-matografoimalla tämä jäännös Plorisililla ja käyttäen liuottimena bent-seenin ja kloroformin seosta saadaan puhdasta 2-(N-bentsyylioksikarbonyyli-amino)-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliasetamidia kellanvaaleana kumina.
Analyysi yhdisteelle G24H21G1N2G4 <45^»9)* laskettu: C 65,98 H 4,85 N 6,41 löydetty: C 65,91 H 5,03 N 6,51 b) 45,7 e 2-(lT-bentsyylioksikarbonyyliamino)-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliasetamidia liuotetaan 200 ml:aan 30 #:sta bromi-vedyn jääetikkaliuosta, ja saatua reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Seos viedään hitaasti suureen ylimäärään (2000 ml) kuivaa dietyylieetteriä samalla sekoittaen voimakkaasti. Erottunut tuote eristetään dekantoimalla liuotin pois. Jäännöstä hierotaan asetonin (150 ml) kanssa, suodatetaan, pestään jatkuvasti mahdollisimman pienellä määrällä asetonia ja kuivaa dietyylieetteriä, sitten kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 2-amino-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-aetyyliaseta-midi-hydrobromidia valkeana hygroskooppisena jauheena, sulamispiste 194 - 195°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle Cl6Hl6BrC1W2°2 <583,7): laskettu: C 50,10 H 4,21 N 7,30 Br ionimuodossa 20,83 löydetty: C 44,98 H 3,83 N 7,15 Br ionimuodossa 21,14.
c) 84 g N-bentsyylioksikarbonyyliglysiiniä suspendoidaan 500 ml:aan alkoholivapaata kloroformia, ja suspensio jäähdytetään -20°C:een. Sekoitettua suspensiota käsitellään 15 minuutin aikana annoksittain 90 g:11a fosforipentakloridia, ja sekoitusta jatketaan, kunnes saadaan kirkas liuos. Sitten kylmä seos viedään 30 minuutin kuluessa kylmään (-5°C) voimakkaasti sekoitettuun emulsioon, jossa on 82 g 5-kloori-2-metyyliamino-bentsofenonia 347 g kaliumkarbonaattia, 700 ml kloroformia ja 1400 ml vettä. Saatua seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan -5°C:ssa ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Sitten sekoitus lopetetaan, jolloin nestemäiset faasit eroavat. Kloroformifaasi pestään 3 kertaa 500 ml:11a vettä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saadaan viskoosinen keltainen kumi, joka on pääasiallisesti, kuten fysikaalisin menetelmin voidaan osoittaa, puhdasta 2-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli )-N-metyyliasetamidia.
29 66592 d) Edellisessä kohdassa saatu tuote liuotetaan 650 ml:aan 30 $:sta bromivedyn jääetikkaliuosta, ja liuosta käsitellään samalla tavalla kuin tämän esimerkin a) kohdassa, jolloin saadaan 2-amino-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliasetamidihydrobromidia.
e) 3»96 g N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialaniini-N-hydroksisuk-kinimidiesteriä liuotetaan 50 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia. Saatu liuos jäähdytetään -20°C:een, minkä jälkeen lisätään 3,84 g 2-amino-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliasetamidi-hydrobromidia ja sitten tipoittain 1,15 g N-etyylimorfoliinia. Saatua reaktioseosta sekoitetaan sitten voimakkaasti tunnin ajan -20°C:ssä ja yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös liuotetaan dikloorimetaanin ja veden seokseen. Orgaaninen ja vesifaasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan lisämäärällä diklooriraetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit (250 ml) pestään 3 kertaa 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettdmällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadaan 5»8 g keltaista öljyä, joka koostuu 7-kloori-l,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiat-sepin-2-onin ja (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanyyli)-IT-(2-bent-soyyli-4-kloorifenyyli)-IT-metyyliglysinamidin noin suhteessa 1:3 olevasta seoksesta, kuten fysikaallisin menetelmin osoitettiin.
f) Mainittu seos voidaan puhdistaa pylväskromatografiällä Florisililla, jolloin saadaan puhdasta (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanyyli)-IT— (2-bentsoyyll-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, 20 o valonherkkänä hauraana vaahtona; [a]^ -13,6 (c » 1 etanolissa).
Analyysi yhdisteelle Ο,-Η.-ΟΙΝ,-Ο-. (584,l): 33 30 33 laskettu: C 67,86 H 5,18 N 7,19 Cl 6,07 löydetty: C 67,76 H 5,08 N 6,84 Cl 6,16.
Toisaalta voidaan yllä olevalle seokselle suorittaa suoraan suoja-ryhmien lohkaisu seuraavasti: g) 5*8 g yllä mainittua seosta liuotetaan 20 ml:aan 30 $:sta bromivedyn jääetikkaliuosta, ja liuosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisätään 200 ml kuivaa dietyylieetteriä, saostunut kiinteä aine kootaa, liuotetaan 100 ml:aan vettä, liuosta käsitellään ylimäärällä natriumkarbonaattia ja se uutetaan 4:llä 75 ml:n annoksella dietyylieetteriä. Yhdistetyt eetteriuutokset ravistellaan sitten 0,1-n etikkahapon kanssa (6 kpl 50 ml:n annosta), jotta saataisiin erotetuksi vahvemmin emäksiset tuotteet heikommin emäksisistä sivutuotteista (bentsodiatsepin-2-oneista). Yhdistetyt happamet vesiliuokset pestään 100 ml:11a dietyylieetteriä, tehdään emäksisiksi ylimäärällä natriumkar- 30 66592 bonaattia Ja uutetaan 4*UK 75 mlm annokaalla «1 Ikloorimotaanta. niktoort metaaniuutokeet yhdistetään, pestään kyl lästet.yl lä natrlnmk Inrid l liuoksella, kuivataan vedettömällä natrlumeulfaatllla ja haihdutetaan Kuiviin tyhjössä» Peruetiellisella kaasunpoistolla tyhjössä saadaan puhdasta L*· fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, valonherkkänä, hauraana vaahtona; [a]D 11,6 (o * 1 etanolissa).
Analyysi yhdisteelle C^H^CIN^O^ (449.9)* laskettu» C 66,74 H 5,58 N 9,34 Cl 7,88 löydetty: C 66,71 H 5,47 N 9,23 Cl 8,14 h) Käsittelemällä tätä vapaata emästä ekvimolaarisella määrällä vedetöntä (+)-viinihappoa lämpimässä isopropanolissa saadaan värittöminä kiteinä vety-(+)-tartraatti, sulamispiste 198 - 200°C.
Analyysi yhdisteelle Cg^H^ClNjO^ (600,00): laskettu» C 58,05 H 5,04 N 7,00 Cl 5,91 löydetty» C 58,32 H 4,98 N 6,73 Cl 5,90.
O 3,8 g edellä mainittua seosta liuotetaan 73 mlsaan kuivaa nit-rometaania, minkä jälkeen liuoksen lävitse johdetaan 10 - 15 minuutin ajan heikko bromivetyvirta. Liuosta sekoitetaan sitten 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten sitä käsitellään ylimäärällä kuivaa dietyylieetteriä. Saostunutta kiinteätä ainetta käsitellään samalla tavalla kuin tämän esimerkin kohdassa b), jolloin saadaan L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia.
Näin saatu vapaa emäs muutetaan hydrokloridiksi seuraavalla tavalla: j) 4,5 S L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia liuotetaan huoneen lämpötilassa mahdollisimman pieneen määrään metanolia, ja liuosta käsitellään titraamalla tarkasti ekvivalenttisella määrällä 1-n suolahappoa. Saadusta liuoksesta poistetaan liuotin haihduttamalla huoneen lämpötilassa tyhjössä ja lopuksi lyofilieoimalla, jolloin saadaan kvantitatiivisella saannolla L-fenyyli-alanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi-hydroklo-
ridia hygroskooppisena amorfisena jauheena, sulamispiste 130 - 150°C
20 o (lievää hajoamista); L«]jj +41,7 (o = 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle Cg^H^ClgN^Og (486,4)» laskettu» C 61,74 H 5,18 N 8,64 Cl ionimuodossa 7,29 löydetty» C 60,25 H 5,22 N 8,30 Cl ionimuodossa 7,31 E^O 2,17 vedetön» C 61,58 H 5,08 N 8,48 Cl ionimuodossa 7,47· 31 66592
Esimerkki 14
Esimerkin 13 kanssa analogisesti saadaan glysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-glysinamidia, sulamispiste 136 - 138°C (etanolista).
Analyysi yhdisteelle C17H16C1V3 (?45’79)i laskettu; C 59,05 H 4,66 N 12,15 Cl 10,26 löydetty: C 59,03 H 4,63 N 11,79 Cl 10,26.
Esimerkki 15
Esimerkin 13 kanssa analogisesti saadaan glysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)-glysinamidia, sulamispiste 121 - 123°C (etanolista).
Analyysi yhdisteelle C^H^N^O,- (356,34): laskettu; C 57,31 H 4,53 N 15,72 löydetty: C 57,54 H 4,58 N 15,73
Esimerkki 16
Esimerkin 13 kanssa analogisesti saadaan L-prolyyli-N-(2-bentsoyyli- 4-nitrofenyyli)-glysinamidia, sulamispiste 165 - 167°C.
Esimerkki 17
Esimerkin 13 kanssa analogisesti saadaan L-alanyyli-N-(2-bentsoyyli- 4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi-hydrokloridia, sulamispiste 115 - 150°C (lievää hajoamista); [a]^® - +7,09° (c - 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle ci5H21C12N3°3 (410,31): laskettu: C 55,62 H 5,16 N 10,24 Cl ionimuodossa 8,64 löydetty: C 55,86 H 5,20 Ν' 9,95 Cl ionimuodossa 8,42
Esimerkki 18 a) Analogisella tavalla esimerkin 13 kohdissa a) - f) esitetyn kanssa saadaan (Na,Ne-bisbentsyylioksikarbonyyli-L-lysyyli)-N-(2-bentsoyyli-4- kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, valonherkkänä 20 o kumina; [a]^ * -9,3° (c ** 1 etanolissa).
Analyysi yhdisteelle C^H^CIN^O^ (699,2) laskettu: C 65,28 N 5,62 N 8,02 Cl 5,07 löydetty: C 64,90 H 5,56 N 7,84 Cl 5,25.
b) (Na,Ne-bi sbentsyylioksikarbonyyli-L-lysyyli)-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi muutetaan käyttäen 30 $:sta bromi-vedyn jääetikkaliuosta L-lysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyy-liglysinamidi-dihydrobromidiksi, joka on hygroskooppinen jauhe, sulamispiste 145 - 160°C (hajoaa); [a]^ ** +15,6° (c - 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle C22H29Br2C1N4^3 (592,8): laskettu: C 44,58 H 4,93 N 9,45 Br ionimuodossa 26,96 löydetty: C 43,58 H 5,17 N 9,21 Br ionimuodossa 27,43 HgO 0,99 vedetön: C 44,02 H 5,11 N 9,30 Br ionimuodossa 27,70.
32 6 6 5 9 2 c) käsittelemällä tätä dihydrobromidia vesiliuoksessa ylimäärällä anioninvaihtajahartsia, kuten Amberlit IRA-401:llä kloridimuodossa, ja sen jälkeen lyofilisoimalla eluaatti saadaan kvantitatiivisella saannolla L-lysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi-dihydroklo-ridia hygroskooppisena, valkeana, valonherkkänä jauheena, sulamispiste 125 - 145°c (lievää hajoamista); [«]p° “ +19*3° (c = 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle C22H29^3^4°3 (503,66) laskettu* C 52,45 H 5,80 N 11,12 Cl 21,12 löydetty: C 51,56 H 5,80 N 11,18, Cl 20,80 HgO 0,99 vedetön: C 52,10 H 5,75 N 11,29 Cl 21,10.
d) 1,4 g (N ,N -bisbentsyylioksikarbonyyli-L-lysyyli)-N-(2-bentsoyy-li-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia liuotetaan 30 ml:aan kuivaa dikloorimetaania, minkä jälkeen liuos jäähdytetään noin -70°C:een, ja sitten sitä käsitellään sekoittaen 2 ml:11a etukäteen jäähdytettyä boori-trikloridia. Seosta sekoitetaan vedettömissä olosuhteissa 30 minuuttia noin -70°C:ssa ja se saa. sitten 2 tunnin aikana hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös liuotetaan 30 ml:aan juuri kuivattua dikloorimetaania ja liuos haihdutetaan uudelleen kuiviin tyhjössä. Tämä toimenpide toistetaan kahdesti dikloori-metaanin ja sitten 4 kertaa metanolin kanssa, jotta saataisiin poistettua jäljelle jääneet booriyhdisteet haihtuvina trimetyyliboraatteina. Jäännöksen väkevä met&noliliuos lisätään voimakkaasti sekoittaen hitaasti vedettömän dietyylieetterin (750 ml) liuokseen. Hygroskooppinen kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan tyhjössä. Tämä tuote liuotetaan 3° ml:aan vettä, liuosta ravistellaan etikkaesterin (3 kertaa 20 ml:n kanssa) kanssa (jotta saataisiin poistettua jäljellä oleva 5~kloori-2-metyyliaminobentso-fenoni), minkä jälkeen vesiliuos lyofilisoidaan. Saadaan L-lysyyli-N-(2-bent-soyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi-dihydrokloridia, joka on identtinen tämän esimerkin kohdassa c) saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 19
Esimerkin 13 kanssa analogisesti saadaan L-leusyyli-N-(2-bentsoyyli- 4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia kellanvaaleana kumina; [a]j^ s -2,2° (c = 1 etanolissa).
Analyysi yhdisteelle C22H26C1N3°3 (415’9): laskettu: C 63,54 H 6,30 N 10,10 Cl 8,52 löydetty: C 63,25 H 6,69 N 9,75 Cl 8,33 33 66592
Esimerkki 20
Esimerkin 13 kanssa analogisesti saadaan L-fenyylialanyyli-N-(2- bentsoyyli-4-nitrofenyyli)-glysinamidia, sulamispiste 144 - 146°C (meta-r 20 o nolista); [a]^ = -29,4 (c = 1 dioksaanissa).
Analyysi yhdisteelle C^H^N^O,. (446,47): laskettu: C 64,56 H 4,97 N 12,55 löydetty: C 64,39 H 4,95 N 12,74.
Esimerkki 21 а) Analogisesti esimerkin 13 kohtien a) - f) kanssa saadaan (Να,Νε,Νω-trisbentsyylioksikarbonyyli-L-arginyyli)-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, valonherkkänä, hauraanavaahtona; = -2,4° (c = 1 etanolissa).
Analyysi yhdisteelle C46H46C1N6°9 C ,36): laskettu: C 64,14 H 5,27 N 9,76 Cl 4,12 löydetty: C 63,44 H 5,17 N 9,59 Cl 4,65 liuotinvapaa*: C 63,90 H 5,20 N 9,68 Cl 3,91.
NMR-spektroskopialla saatiin dikloorimetaanipitoisuus 0,10 - 0,02 moolia.
Laskettu yhdisteelle C^gH^ClNgO^ . 0,1 CH^Cl^ (868,84): C63,66 H 5,24 N 9,66 Cl 4,80.
б) 5,0 g (Να,Νε,NW-trisbentsyylioksikarbonyyli-L-arginyyli)-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia liuotetaan 60 ml:aan kuivaa dikloorimetaania, liuos jäähdytetään 0°C:een ja sitä käsitellään sekoittaen 4 ml:11a booritribromidia. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa vedettömissä olosuhteissa 2 tuntia, ja se jätetään sitten seisomaan yön yli, jolloin se saa lämmetä huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen booribromi-di hajotetaan lisäämällä tipoittain vedettömän metanolin liuosta kuivassa dikloorimetaanissa, kunnes ei voida enään havaita reaktiota. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä metanolia, ja liuos haihdutetaan uudelleen kuiviin. Tämä menettely toistetaan 3 kertaa metanolin kanssa, jotta jäljelle jääneet booriyhdisteet poistuisivat haihtuvina trimetyyliboraatteina. Jäännöksen väkevä metanoli-liuos lisätään voimakkaasti sekoittaen hitaasti 1 litraan vedetöntä dietyy-lieetteriä. Hygroskooppinen kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan tyhjössä. Tuote liuotetaan 100 ml:aan vettä, ja liuos ravistellaan etikkaesterin kanssa (3 kertaa 50 nil) 5-kloori-2-metyyliaminobentsofenoni-jäännösten poistamiseksi, sitten liuos lyofilisoidaan. Saadaan L-arginyyli-N-(2-bentso-yyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi-dihydrobromidia lähes värittö- 34 66592 20 q mänä, valonherkkänä jauheena; [oc= +12,8 (c = 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle C22B27Br2C1W6°3 (^20,77)» laskettu: C 42,56 H 4,71 N 13,55 Br ionimuodossa 25,74 löydetty: C 40,74 H 4,91 N 13,29 Br ionimuodossa 26,08 HgO 1,89 vedetön: C 41,52 H 4,79 N 13,55 Br ionimuodossa 26,58 laskettu yhdisteelle ^22^25^^6 °3 * (631,29)» C 41,86 H 4,65 N 15,31 Br ionimuodossa 26,96 c) Tätä dihydrobromidia käsitellään analogisesti esimerkin 18 kohdassa c) esitetyn mukaan, jolloin saadaa kvantitatiivisella saannolla L-arginyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi-dihyd-rokloridia valkeana, valonherkkänä, amorfisena jauheena, sulamispiste 155 - l60°C (lievää hajoamista); [a]^0 = +14,9° (c = 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle C22B27C13N6°3 (531,87): laskettu: C 49,68 H 5,49 N 15,80 Cl 19,99 löydetty: C 48,47 H 5,75 N 15,84 Cl 20,16 HgO 1,17 vedetön: C 49,04 H 5,69 N 16,03 Cl 20,40 laskettu yhdisteelle C^H^CIN^ . 2,1 HC1 (535,52) C 49,54 H 5,48 N 15,69 Cl 20,52.
Esimerkki 22 a) Analogisesti esimerkin 13 kohdan c) kanssa saadaan 2-(N-bentsyy-lioksikarbonyyliamino)-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyylipropion- 20 q amidia kellanvaaleana kumina; [®]ρ = -3,75 (c * 1 etanolissa).
Analyysi yhdisteelle Cg^H^jClNgO^ (450,92): laskettu: C 66,60 H 5,14 N 6,21 Cl 7,86 löydetty: C 66,27 H 5,18 N 5,88.
b) Tämä tuote liuotetaan ylimäärään 30 $»sta bromivedyn liuosta, ja liuosta käsitellään esimerkissä 13 kohdissa a) ja b) esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 2-amino-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyylipropion-amidi-hydrobromidia lähes värittömänä, hygroskooppisena jauheena, sulamispiste 140 - 145°C (lievää hajoamista) (asetoni/dietyylieetteristä); [a]^ * +13,2° (c = 1 etanolissa).
Analyysi yhdisteelle 0^11^01^02 (397,70): laskettu: C 51,34 H 4,56 N 7,05 Br ionimuodossa 20,10 löydetty: C 50,98 H 4,73 N 6,78 Br ionimuodossa 20,05 HgO 0,75 vedetön: C 51,37 H 4,68 N 6,83 Br ionimuodossa 20,20.
c) Esimerkin 13 kohdan e) kanssa analogisesti saadaan 7-kloori-l,3-dihydro-l,3-dimetyyli-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiat8epin-2-onin ja (N-bent-syylioksikarbonyyli-L-fenyylialanyyli)-li-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyli-L-alaninamidin seos suhteessa noin 2:1.
35 66592 d) 6 g tätä seosta liuotetaan 40 ml:aan 30 futata bromivedyn jää-etikkaliuosta, ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Seoksen jatkokäsittely suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkin 13 kohdassa g), jolloin saadaan L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyli-L-alaninamidia lähes värittömänä, valonherkkänä, hauraana vaahtona; [a]jj = -34,9° (c = 1 etanolissa).
Analyysi yhdisteelle C26H26C1N3°3 <46^7): laskettu: C 67,30 H 6,65 N 9,06 Cl 7,64 löydetty: C 66,98 H 5,79 N 8,82 Cl 7,74.
Näin saatu vapaa emäs muutetaan hydrokloridiksi seuraavasti: e) 0,5 S L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyli-L-alaninamidia liuotetaan huoneen lämpötilassa mahdollisimman pieneen määrään metanolia ja liuosta käsitellään sitten titraamalla tarkasti ekvivalenttisella määrällä 1-n suolahappoa. Saadusta liuoksesta poistetaan liuotin haihduttamalla huoneen lämpötilassa tyhjössä ja lopuksi lyofilisoimalla, jolloin saadaan kvantitatiivisella saannolla L-fenyyli-alanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyli-L-alaninamidi-hydro-kloridia valkeana, hygroskooppisena, valonherkkänä, amorfisena jauheena, sulamispiste 130 - 140°C (lievää hajoamista); [ot]^ * -40,0° (c = 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle (500,43): laskettu: C 62,39 H 5,44 N 8,40 Cl ionimuodossa: 7,09 löydetty: C 60,84 H 6,65 N 8,03 Cl ionimuodossa 7,36 H20 2,05 vedetön: C 62,11 H 5,53 N 8,20 Cl ionimuodossa 7,51 laskettu yhdisteelle C26H26C1N305 . 1,05 HC1 (502,28): C 62,17 H 5,42 N 8,36 Cl ionimuodossa 7,41.
Esimerkki 23 a) Analogisesti esimerkin 13 kohtien a) - f) mukaan saadaan 2-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino)-N-(2-bentsoyylifenyyli)-N-metyyliasetamidia kellanvaaleana kumina.
Analyysi yhdisteelle C24H22N2°4 (402,45) · laskettu: C 71,63 H 5,51 N 6,96 löydetty: C 71,33 H 5,45 N 6,90.
b) Käsittelemällä tätä yhdistettä esimerkin 13 kohdassa g) kuvatulla tavalla saadaan L-alanyyli-N-(2-bentsoyylifenyyli)-N-metyyliglysina-midia lähes värittömänä, valonherkkänä vaahtona.
Analyysi yhdisteelle C^B^N^O^ (339,40): laskettu: C 67,24 H 6,25 N 12,38 löydetty: C 66,93 H 6,01 N 11,98.
66592 56
Jatkokäsittelyssä eristetään pääasiallisena sivutuotteena 1,3-di-hydrol-metyyli-5-fonyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni, sulamispiste 151 - 154°C.
c) 3 g L-alanyyli-N-(2-bentsoyylifenyyli)-N-metyyliglysinamidia liuotetaan huoneen lämpötilassa 10 ml:aan vedetöntä rikkihappoa. Saatu liuos jäähdytetään -5°C:een, ja siihen lisätään tipoittain Of94 g kaliumnitraattia liuotettuna 3 mitään vedetöntä rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 10 tuntia 0°C:ssa, sitten se saa seistä yli yön, jolloin lämpötila saa nousta huoneen lämpötilaan. Reaktioseos kaadetaan sitten ylimäärään jää-vettä. Lisäämällä väkevää ammoniumhydroksidia säädetään reaktioseoksen pH noin 9:ään, tällöin lämpötila pidetään noin 0°G:ssa. Reaktioseos uutetaan useampaan kertaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään jatkuvasti 2-n natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään kloroformia, ja liuos kromato-grafoidaan Florisilkolonnilla, jolloin liuottimena käytetään etanolin ja kloroformin seoksia. Fraktiot kerätään 5 /«seen metanolin kloroformiliuok-seen, minkä jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä. Saadaan puhdasta L-alanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-nitrofenyyli)-N-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, valonherkkänä vaahtona} [a]p^ = +2,1° (c “ 1 etanolissa).
Analyysi yhdisteelle ci9H20N4°5 (384,40): laskettu: C 59,37 H 5,25 N 14,57 löydetty: C 59,94 H 5,43 N 14,17.
Näin saatu vapaa emäs liuotetaan huoneen lämpötilassa mahdollisimman pieneen määrään metanolia ja liuosta käsitellään titraamalla täysin ekvi-valenttisella määrällä 1-n suolahappoa. Saadusta liuoksesta poistetaan liuotin haihduttamalla tyhjössä ja lopuksi lyofilisoimalla, jolloin saadaan kvantitatiivisella saannolla L-alanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-nitro-fenyyli)-N-metyyliglysinamidi-hydrokloridia valkeana amorfisena kiinteänä aineena, sulamispiste 165 - 175°C (lievää hajoamista); Lajp^ e +7,5° (c = 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle C^^^CIN^O^ (420,85) s laskettu: C 54,23 H 5,03 N 13,31 Cl ionimuodossa 8,42 löydetty: C 54,12 H 5,30 N 13,05 Cl ionimuodossa 8,42.
Esimerkki 24 a) 2,0 g 8-kloori-l-metyyli-6-fenyyli-4H-s-triatsolo[4,3~a'][l,4]bent-sodiatsepiinia [J.B. Hester Jr., A.D. Rudzic ja B.V. Kamdar, J.Med.Chem., 1971, 14, 1078] liuotetaan 40 ml:aan laimeata suolahappoa, ja liuos saa 37 66592 seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan öljyksi, joka liuotetaan veteen ja haihdutetaan jälleen. Veden poistamiseksi haihdutusjäännöstä ravistellaan 50-$:isen metanoli/tolueeni-seoksen kanssa ja seos haihdutetaan kuiviin. Tämä käsittely toistetaan 3 kertaa metanoli/tolueeni-seoksella (50 $) ja 2 kertaa tolueenilla. Saadaan 5,-kloori-2'-(3-amino-metyyli-5-metyyli-4H-l, 2, 4-triatsol-4-yyli)'bentsofenoni-hydrokloridia vaahtona.
b) Tämä vaahto liuotetaan 25 mlsaan kuivaa dimetyyliformamidia, ja saatuun liuokseen lisätään 2,64 S N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyyli-alaniini-N-hydroksisukkinimidiesteriä. Näin saatu liuos jäähdytetään -20°C:een. 0,5 tunnin kuluessa lisätään voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa on 2,1 ml N-etyylimorfoliinia 8,4 mlsssa dimetyyliformamidia.
Saatua reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -20°C:ssa, sitten se saa seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjössä, ja jäännös liuotetaan dikloorimetaanin ja veden seokseen. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan uudelleen dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 5 kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi, joka kromatografoidaan piihappogeelillä. Eluointi suoritetaan aluksi kloroformilla ja sitten 2 11a metanolin kloroformi- liuoksella. Kootaan 15 ml:n fraktioita. Fraktiot 1-25 sisältävät kloroformieluaattia, kun taas haluttu tuote sisältyy fraktioihin 48 - 57. Nämä viimeksi mainitut fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään etikkaesteri/petrolieetteristä. Saadaan 5-kloori-2-£[ (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanyyli)aminometyyli]-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli^bentsofenonia, sulamispiste 84 - 88°C.
c) 0,50 g 5-kloori-2-^[(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanyyli)-aminometyyli]-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyl^ bentsofenonia käsitellään tunnin ajan 35 $:lla bromivedyn jääetikkaliuoksella. Kuivan dietyyli-eetterin lisäämisen jälkeen erottunut sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan saostamalla metanoli/ jääetikasta. Saadaan 5-kloori-2-[3-(L-fenyylialanyyliaminometyyli)-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli]bentsofenoni-dihydrobromidia, sulamispiste I64 - 171°C (lievää hajoamista).
Analyysi yhdisteelle C26^26Br2C^N5°2 (635,79): laskettu: C 49,12 H 4,12 N 11,02 Cl 5,58 Br 25,14 löydetty: C 48,15 H 4,14 N 10,66 Cl 5,32 Br 24,52 H20 1,83 vedetön: C 49,05 H 4,01 N 10,86 Cl 5,42 Br 24,98.
Esimerkki 25
Analogisesti esimerkin 24 kanssa käyttäen kuitenkin Ne.,Ne-di-tert-butoksikarbonyyli-L-lysiini-N-hydroksisukkinimidiesteriä saadaan 5-kloori- 2-[3~(1"-(L-lysyyliamino)etyyli)-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli/bentso- 36 66592 ΛΛ fenoni-trihydrobromidia lyofilisoituna kiinteänä aineena? [a]* - +11,0° (c * 1 vedessä).
Analyysi yhdisteelle CgjH gBr^ClOg (697,71): laskettu: C 39,60 H 4,33 N 12,05 Br 34,36 löydetty: C 38,23 H 4,38 N 11,55 Br 33,40 H20 2,58 vedetön: C 39,24 H 4,21 N 11,86 Br 34,28.
Esimerkki 26
Analogisesti esimerkissä 24 kuvatun kanssa saadaan 2",5-dikloori-2-[3-(l»-fenyylialanyyliaminometyyli)-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli] bentsofenoni-dihydrobromidia, sulamispiste 188 - 193°C.
Analyysi yhdisteelle C26H25Br2C12N5°2 (6?°»25) laskettu: C 46,59 H 3,76 N 10,45 Br 23,84 Cl 10,58 löydetty: C 46,02 H 3,83 N 10,03 Br 23,35 Cl 10,35 HgO 1,90 vedetön: C 46,91 H 3,69 N 10,22 Br 23,78 Cl 10,55.
Esimerkki 27
Analogisesti esimerkin 24 kanssa saadaan 2",5,-dikloori-2,-/3-(L-lysyy-liaminometyyli)-5-metyyli-4H-l,2,4-triatsol-4-yyli]bentsofenoni-hydro-bromidia (1:2,9), sulamispiste 240 - 245°C; [a]^0 +9,8° (c = 1 vedessä). Analyysi yhdisteelle C25H26C12N602 . 2,9 HBr (724,07): laskettu: C 38,15 H 4,02 N 11,61 Br ionimuodossa 32,00 löydetty: C 37,48 H 4,13 N 11,18 Br ionimuodossa 31,30 HgO 1,23 vedetön: C 38,31 H 4,04 N 11,32 Br ionimuodossa 31,69·
Esimerkki 28
Analogisesti esimerkin 24 kanssa saadaan 2i,,5-dikloori-2-(3-glysyyli-aminometyyli-5-®etyyli-4H-l,2,4-triat8ol-4-yyli)bentsofenoni-dihydrobro-midi-metanolaattia, sulamispiste 235 - 240°C.
Analyysi yhdisteelle C20H2^Br2Cl2N^0^ (612,15): laskettu: C 39,24 H 3,79 N 11,44 Br 26,11 Cl 11,58 löydetty: C 39,39 H 3,67 N 11,30 Br 26,10 Cl 11,58.
Esimerkki 29 a) Liuos, jossa on 200 g 7-kloori-l,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H- l,4-bentsodiatsepin-2-onia 2 litrassa tetrahydrofuraania ja 250 ml:ssa bentseeniä kyllästetään metyyliamiinilla jäähdyttäen samalla jäähauteella. Sitten lisätään 15 minuutin kuluessa tiputussuppilon avulla 190 g titaani-tetrakloridia 250 ml:ssa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan ja keitetään palauttaen 3 tuntia. Tämän jälkeen lisätään jäähdytettyyn seokseen hitaasti 600 ml vettä. Epäorgaaninen aine poistetaan suodattamalla ja pestään hyvin tetrahydrofuraanilla, Vesifaasi erotetaan ja 39 66592 orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteinen sakka kootaan, ja näin saadaan 7-kloori-5-*(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-l,4-bentsodiatsepiinia, sulamispiste 204 - 206°C. Analyyttinen näyte kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/etanolista, silla on sulamispiste 204 - 206°C.
b) 8,63 g natriumnitriittiä lisätään kolmena annoksena 15 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 30,15 S 7~kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-l,4-bentsodiatsepiinia 150 mlsssa jääetikkaa. Reaktio-seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutokset pestään kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin (lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa), jolloin saadaan raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-l,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.
c) Tämä öljy liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia, ja liuos lisätään seokseen, jossa on 200 ml dimetyyliformamidia, 50 ml nitrome-taania ja 11,1 g kalium-tert-butoksidi (sekoitus 15 minuuttia typpiat-mosfäärissä). Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se tehdään happameksi lisäämällä jääetikkaa, laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutokset pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä jäännös dietyylieette-ristä saadaan 7-kloori-l,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-2H- 1,4-bentsodiatsepiinia, sulamispiste 170 - 172°C. Analyyttinen näyte kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/etanolista, ja sillä on sulamispiste 174 - 176°C.
d) Liuosta, jossa on 16,5 g 7-klo°ri-l,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -2-nitrometyleeni-2H-l,4-bentsodiatsepiinia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 25Ο mlsssa metanolia hydrataan 2,5 tuntia normaalipaineessa Raney-nikkelin (5 teelusikallista) läsnäollessa. Erottamalla katalysaattori ja haihduttamalla liuos saadaan raakaa 2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2- fluorifenyyli)-lH-l,4-bentsodiatsepiinia.
e) 7 ml etikkahappoanhydridiä lisätään liuokseen, jossa on 6,16 g raakaa 2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiinia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Liuoksen päälle kaadetaan 200 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, ja seosta sekoitetaan 20 minuutin ajan. Orgaaniset faasit erotetaan, pestään natriumbi-karbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan hartsimaista 2-asetaminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2- «° 66592 fluorifenyyli)-lH-l,4-bentsodiatsepiinia. Tätä tuotetta kuumennetaan 150°C:ssa 10 minuutin ajan polyfosforihapon (40 g) kanssa. Jäähdytetty seos liuotetaan veteen, tehdään alkaliseksi ammoniakilla ja jäillä ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 120 gilla piihappogeeliä, jolloin liuottimena käytetään 20 $ metanolia sisältävää metyleenikloridia. Kirkkaat fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan hartsimaista 8-kloori-3a,4-dihydro-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiat-sepiinia. Tämän materiaalin seosta tolueenin (500 ml) ja mangaanidioksidin (30 g) kanssa kuumennetaan palauttaen 1,5 tuntia. Mangaanidioksidi erotetaan suodattamalla Celiitillä. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään dietyylieetteristä, jolloin saadaan 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentBodiatsepiinia, sulamispiste 152 - 154°C. Analyyttinen näyte kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/heksaanista.
f) 2,0 g 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso[1,5-a] [l,4]t>entsodiatsepiinia liuotetaan 15 aisaan laimeata suolahappoa, minkä jälkeen liuoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Liuoksen haihduttamisen jälkeen saatu öljy liuotetaan veteen ja vesiliuos haihdutetaan jälleen kuiviin. Veden poistamiseksi haihdutusjäännöstä ravistellaan metanoli/tolueeniseoksen (50:50) kanssa ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Tämä menettely toistetaan 3 kertaa metanoli/tolueenilla (50:50) ja kakBi kertaa tolueenilla. Saadaan 5-kloori-2'-fluori-2-(5-aminometyyli- 2-metyyli-l-imidatsolyyli)-bentsofenoni-dihydrokloridia kellanvaaleaaa kiinteänä aineena.
g) Tämä kiinteä aine liuotetaan 20 ml:aan kuivaa dimetyyliform-amidia, ja saatuun liuokseen lisätään 1,56 S N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusyyli-N-hydroksisukkinimidiesteriä. Liuos jäähdytetään sitten -20°C:een. 20 minuutin aikana lisätään voimakkaasti sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 2,5 ml N-etyylimorfoliinia 10 ralissa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan -20°Csssa, sitten se saa seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan kloroformin ja veden seokseen. Faasit erotetaan ja vesifaasi erotetaan vielä uudelleen kloroformilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä 5 kertaa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatografoidaan 100 g:11a piihappogeeliä, ja eluointiin käytetään 4 i» metanolia sisältävää kloroformia. Kerätään 15 ml:n fraktioita. Haluttu tuote on fraktioissa 25 - 36. Nämä fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin ja saatu öljy kiteytetään eetteristä. Saadaan 5“kloori-2"-fluori-2- 1,1 66592 f 5“/?(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusyyli )-aminometyyli7-l-imidatsolyyli ^ bentsofenonia, sulamispiste 63 - 75°C (hajoaa).
Analyysi yhdisteelle C^H^CIFN^O^C 591,09): laskettu: C 65,02 H 5,½ N 9,^8 löydetty: C 6k,66 H 5,61 N 9,19.
h) 0,*+0 g 5-kloori-2’-fluori-2-|5-/(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-leusyyli) aminometyyli^-l-imidatsolyyli^bentsofenonia käsitellään i+5 minuuttia 35 #:ssa bromivedyn jääetikkaliuoksessa. Lisättäessä kuivaa dietyylieetteriä saadaan öljy-mäinen kiinteä aine. Tuote saostetaan metanoli/etikkaesteristä, se liuotetaan veteen ja pakastekuivataan. Saadaan 5~kloori-2'-fluori-2-/5 -(L-leusyyliaminometyyli)- 2-metyyli-l-imidatsolyyli7bentsofenoni-dihydrobromidia; = -5,5° (c = 0,2708 vedessä).
Analyysi yhdisteelle C2lH28Br2C1FNl+°2 (6l8,77): laskettu: C 1+5,59 H U,56 N 9,05 Br 25,82 löydetty: C 1+1+,93 H b,jb N 8,56 Br 25,0i+ 1^0 3,55 vedetön: C 1+6,58 H 1+,50 N 8,87 Br 25,96.
Esimerkki 30
Analogisesti esimerkin 29 kanssa saadaan 5~kloori~2'-fluori-5-/(L-alanyyli-aminometyyli)-2-metyyli-l-imidatsolyyli7bentsofenoni-dihydrobromidia, sulamispiste 90 - 110°C (lievää hajoamista).
Esimerkki 31 A) Lähtöaineen valmistus: 20 18,3 g N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyylialanyyliglysiiniä, /<*-7q = “9,5° (c = 1, jääetikka), suspendoitiin 600 ml:aan vedetöntä 1,2-dimetoksietaania. Suspensio jäähdytettiin -5°C:seen, siihen lisättiin *+,95 g N-metyylimorfoliinia ja 6,8 g isobutyyliklooriformiaattia, ja seosta sekoitettiin -5° - -10°C:ssa 2 tuntia.
Reagoimaton lähtöaine ja N-metyylimorfoliinihydrokloridi suodatettiin vedettömissä olosuhteissa, ja suodos (säilytys -5° - -0°C:ssa) lisättiin annoksittain usean tunnin kuluessa palautusjäähdyttäen kuumennettuun 5~klocri-2-metyyliamino-bentsofeno-nin (19,5 g) liuokseen vedettömässä 1,2-dimetoksietaanissa (200 ml). Saatua liuosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli.
Seos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 600 ml:aan etyyli etyyliasetaattia, liuos pestiin vedellä (3 x 150 ml) ja sitten 150 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu tummankeltainen kumi (38,8 g) kromatografoitiin Florisiliä sisältävässä kolonnissa käyttäen eluointiin bentseeni/metanoliseoksia, jolloin saatiin 9,5 g (32 %) puhdasta (N-bentsyylioksikarbonyylifenyylialanyyli)- N-(2-bentsoyyli-l+-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, valonherk- r 720 kana, hauraana vaahtona, joka sisälsi en määrät L- ja D- enantiomeereja, /‘Ay = -9,2° (c =1, etanoli).
1,2 66592
Analyysi yhdisteelle (584,1): laskettu: C 67,86 H 5,18 N 7,19 Cl 6,07 löydetty: C 67,97 H 5,20 N 6,99 Cl 6,l6.
B) Suo jaryhmän poistaminen 5,84 g edellä valmistettua (N-bentsyylioksikarbonyylifenyylialanyyli)-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia liuotettiin 30-$:iseen bromi-vedyn etikkahappoliuokseen (20 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Seokseen lisättiin 200 ml vedetöntä dietyylieetteriä, erottunut kiinteä aine koottiin ja liuotettiin 100 ml:aan vettä. Liuokseen lisättiin ylimäärin natriumkarbonaattia, ja liuos uutettiin dietyylieetterillä (4 x 75 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet ravisteltiin 0,1-n etikkahapon kanssa (6 x 50 ml) vahvemmin emäksisten tuotteiden erottamiseksi neutraaleista ja heikommin emäksisistä sivutuotteista (5-kloori-2-metyyliaminobentsofenoni ja 7~kloori-l,3-dihydro-l-metyyli-5_ fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni). Happamet vesiliuokset, yhdistettiin pestiin 100 ml:11a dietyylieetteriä, tehtiin emäksiseksi ylimäärällä natriumkarbonaattia ja uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 75 ml). Uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 3 g (67 ¢) puhdasta fenyyliala-nyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, valonherkkänä, hauraana vaaihtona, joka sisälsi eri suuret määrät L- ja D-enan-tiomeereja, f= -6,0° (c = 1, etanoli).
Analyysi yhdisteelle C^H^CIN.^ (449,9): laskettu: C 66,74 H 5,38 N 9,34 Cl 7,88 löydetty: C 66,69 H 5,45 N 9,25 Cl 8,10.
C) Resoluutio 2,25 g edellä valmistettua fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia liuotettiin 40 ml:aan lämmintä isopropanolia, ja liuokseen lisättiin D-(-)-di-paratoluoyyliviinhapon (1,6 g) liuos lämpimässä isopropanolis-sa (40 ml). Seos sai jäähtyä hitaasti yön yli huoneen lämpötilaan, erottunut valkea mikrokiteinen sakka suodatettiin, pestiin isopropanolilla (2 x 10 ml) ja kuivattiin vakuumissa. Saadun suolan (2,8 g ) sp. 205-206°C (hajoaa), = 5,2° (c = Ν,Ν-dimetyylifomamidi). Useiden kiteytysten jälkeen etanolista saatiin 1,6 g (38 JK) puhdasta L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysi- namidi-vety-D-(-)-di-paratoluoyylitartraattia valkeana mikrokiteisenä aineena, sp.
9 20 o 216-217 C (hajoaa), AV = -6,6 (c = 1, Ν,Ν-dimetyyliformamidi).
Analyysi yhdisteelle C^H^Clt^O^ (836,3): laskettu: C 64,63 H 5,06 N 5,02 Cl 4,24 löydetty: C 64, 56 H 5,00 N 4,84 Cl 4,33.
1*3 66592
Edellä saatu suola muutettiin vapaaksi emäkseksi seuraavasti: 1 g L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli^-kloorifenyyli)-N-metyyli-glysinamidi-vety-D-(-)-di-paratoluoyylitartraattia suspendoitiin voimakkaasti sekoittaen huoneen lämpötilassa veden (75 ml) ja dietyylieetterin (100 ml) seokseen Samalla lisäten hitaasti noin 2¾ ml 0,1-n'natriumhydroksidiliuosta. Kun suspendoi-tu aine oli täysin liuennut, seoksen annettiin erottua, dietyylieetteriliuos ravisteltiin veden (50 ml) kanssa ja sitten 0,1-n etikkahapon (6 x 26 ml) kanssa. Yhdistetyt happamet liuokset pestiin 50 ml:11a dietyylieetteriä, tehtiin emäksiseksi ylimäärällä natriumkarbonaattia ja uutettiin dikloorimetaanilla (¾ x 50 ml). Dikloorimetaaniuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksel-la, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin lähes kvantitatiivisella saannolla L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-i-kloo-rifenyyli)-W-metyyliglysinamidia lähes värittömänä, valonherkkänä, hauraana vaahtona, foL = 11,6° (c = 1, etanoli).
Analyysi yhdisteelle C^H^CIN^ (Mi9,9): laskettu: C 66,7¾ H 5,38 N 9,3¾ Cl 7,88 löydetty: C 66,71 H 5,7¾ N 9,23 Cl 8,1¾.
Edellä saatu vapaa emäs muutettiin hydrokloridiksi seuraavasti: ^5 g L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-i-kloorifenyyli )-N-metyyliglysina-midia liuotettiin mahdollisimman vähäiseen määrään metanolia huoneen lämpötilassa, ja liuos titrattiin tarkasti ekvivalenttisella määrällä 1-n kloorivetyhappoa. Liuotin haihdutettiin, ja saatu liuos haihdutettiin vakuumissa huoneen lämpötilassa kuiviin. Lyofilisoimalla saatiin lähes kvantitatiivisella saannolla L-fenyyliala-nyyli-N- (2-bentsoyyli-^kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi-hydrokloridi hygroskooppisena, valkeana, valonherkkänä amorfisena jauheena, sp. 130-150°C (hajoaa hitaasti), /o( = +Ul,7° (c = 1, vesi).
Analyysi yhdisteelle C H2 ClgN^Q,, (¾86,¾): laskettu: C 61,7¾ H 5,18 N 8,6¾ Cl-ioni 7,29 löydetty: C 60,2¾ H 5,22 N 8,30 Cl-ioni 7,31 H20 2,17 vedetön: C 61,58 H 5,08 N 8,ä8 Cl-ioni 7.
Esimerkki 32
Noudattaen esimerkissä 13 kuvattua menetelmää valmistettiin L-alanyyli-N- ^2-(2'-fluoribentsoyyli)-ä-nitrofenyyli7glysinamidi , sp. 96-100°C (kiteytys dik- 20 o loorimetaani/dietyylieetteri seoksesta), = + 2^8° (c = 1, etanoli).
Analyysi yhdisteelle C^H^FN^ (388,36): laskettu: C 55,67 H h,k2 N lt^3 löydetty: C 55,7¾ H i,57 N 1¾.¾¾.
ia 66592
Vapaa emäs muutettiin samoin kun esimerkissä 13 kvantitatiivisella saannolla L-alanyyli-N-/5-(2 '-fluoribentsoyy li )-U-nitrofen.vyli7glv-sinamidihydroklo-ridiksi, sp. 215-225°C (hajoaa hitaasti), - +16,3° (c = 1> vesi).
Analyysi yhdisteelle C^gH^gClFN^O^ (*+2*+,82): laskettu C 50,89 H lt,27 N 13,19 Cl-ioni 8,3*+ löydetty: C *+8,92 H *+,58 N 12,8l Cl-ioni 8,03 ^0 3,*+l vedetön: C 50,65 H H,35 N 13,26 Cl-ioni 8,31.
Esimerkki 33 1,0 g puhdasta (W-bentsyylioksikarbonyyli-L-fanyylialanyyli)-N-(2-bentso-yyli-*+-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidia liuotettiin 50 ml:aan 80-^:ista etik-kahappoa, joka sisälsi h ml 2-n kloorivetyhappoa ja 50 mg 10-#:ista Pd/C-kataly-saattoria. Seosta ravisteltiin vetykehässä huoneen lämpötilassa, kunnes vetyä oli sitoutunut laskettu määrä. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Keltaiseen öljymäiseen jäännökseen lisätiin dikloorimetaania ja kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin, vesi-faasin pH säädettiin arvoon 9~10 natriumkarbonaatilla, ja vesifaasi uutettiin edelleen dikloorimetäänillä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin noin 700 mg viskoosista keltaista kumia.
Se kromatografoitiin Florisil-kolonnissa, jolloin saatiin lähes väritön, valon-herkkä, hauras vaahto, puhdas L-fenyylialanyyli-N-(2-bentsoyyli-*+-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi, ~ 11,6 (c = 1, etanoli).

Claims (6)

45 66592
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitu-jen fenyyliketonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R1 f 2 i | I R ^ - 0 i3 jossa A on ryhmä -NH- tai ryhmä -NiCH^)- ja B on karbonyyliryhmä, tai A ja B muodostavat yhdessä kaavan Ba R C X i ^ N-C^ mukaisen ryhmän, jossa R on vety tai alempi alkyyli X on typpi- atomi tai muodostaa ryhmän C-R*3, jossa R*3 on vety tai alempi alkyyli; R on halogeeni tai nitro, R on vety tai alempi alkyyli, 2 R on luonnossa esiintyvästä aminohaposta johdettu asyylitähde, nimittäin fenyylialaniinin, glysiinin, lysiinin, isoleusiinin, arginiinin, glutamiinihapon, alaniinin, leusiinin, proliinin, seriinin, metioniinin, asparagiinihapon tai valiinin asyylitähde, (kaikilla niillä asyyliryhmillä, joissa on asymmetrinen hiiliato- 3 mi, on L- tai D,L-konfiguraatio), ja R on fenyyli, halogeenife-nyyli tai 2-pyridyyli, ja näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan R1 I 20 ^/A-B-CH-NH-R U li 11 R C~0 Ir3 46 6 6 5 9 2 1 3 mukaisesta yhdisteestä, jossa A, B, R, R ja R merkitsevät yllä 20 esitettyä, ja R on luonnossa esiintyvän aminohapon asyyliryhmä, nimittäin fenyylialaniinin, glysiinin, lysiinin, isoleusiinin, ar-giniinin, glutamiinihapon, alaniinin, leusiinin, proliinin, serii-nin, metioniinin, asparagiinihapon tai valiinin asyylitähde, jolloin kaikki aminoryhmät ovat läsnä suojatussa muodossa ja mahdolliset muut funktionaaliset ryhmät ovat tarvittaessa myös suojatussa muodossa (kaikilla niillä asyyliryhmillä, joissa on asymmetrinen hiiliatomi, on L- tai D,L-konfiguraatio) poistetaan läsnä olevat suojaryhmät, tai b) kaavan I mukainen raseraaatti jaetaan optisiksi isomeereiksi, ja L-isomeeri eristetään, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on ryhmä -NH- tai ryhmä -N(CH,)- ja B on karbonyyliryhmä, R on 2 J nitro ja R on sellaisen luonnossa esiintyvän aminohapon asyyliryhmä, johon nitrausaine ei vaikuta haitallisesti, nimittäin glysiinin, lysiinin, isoleusiinin, arginiinin, glutamiinihapon, ala-niinin, leusiinin, proliinin, asparagiinihapon tai valiinin asyylitähde (kaikilla niillä asyyliryhmillä, joissa on asymmetrinen hiiliatomi, on L- tai D,L-konfiguraatio), nitrataan yleisen kaavan f4 N_ ^H-NH-R1 Us i- C =.0 R R3 13 4 mukainen yhdiste, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, R on vety tai metyyli ja R on luonnossa esiintyvästä aminohaposta johdettu asyyliryhmä, johon nitrausaine ei vaikuta haitallisesti, nimittäin glysiinin, lysiinin, isoleusiinin, arginiinin, glutamiinihapon, alaniinin, leusiinin, proliinin, asparagiinihapon tai valiinin asyylitähde, (kaikilla niillä ryhmillä, joissa on asymmetrinen hiiliatomi, on L- tai D,L-konfiguraatio), ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolaksi tai saatu happo-additiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai toiseksi happoadditiosuolaksi. 47 66592
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan patenttivaatimuksen 1 menetelmä-vaihtoehdon a) tai b) mukaan kaavan ?4 /N_ r^Y \ I CH-NH-R Ia R1 R3 mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola,jossa kaavassa R, r\ 2 3 4 R , R ja R merkitsevät patenttivaatimuksessa 1 esitettyä, ja haluttaessa näin saatu vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolaksi tai saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai toiseksi happoadditiosuolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihto-ehdon a) tai b) mukaan kaavan Ra_C^N \ ^ Ib XN-C^ \ 2 CH-NH-R^ R R I 3 RJ mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa 12 3 a R, R , R , R ja R merkitsevät patenttivaatimuksessa 1 esitettyä, ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolaksi tai saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai toiseksi happoaddit iosuolaksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan patenttivaatimuksen 1 menetelmävaih-toehdon a) tai b) mukaan yleisen kaavan «β 66592 CH-NH-R Ic r/^A I, R ^ C= 0 R1 l3 R mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa R, R1, R , R , R“ ja R° merkitsevät patenttivaatimuksessa 1 esitettyä, ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolaksi, tai saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi tai toiseksi happoadditiosuolaksi.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen yhdiste tai 2 sen happoadditiosuola, jossa asyyliryhmä R on johdettu L-amino-haposta, nimittäin L-fenyylialaniinista, L-lysiinistä, L-isoleu-siinista, L-arginiinista, L-glutamiinihaposta, L-alaniinista, L-leusiinista, L-proliinista, L-seriinistä, L-metioniinista, L-asparagiinihaposta tai L-valiinista, edullisesti L-fenyylialaniinista tai L-lysiinistä.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan L-lysyyli-N-(2-bentsoyyli-4-kloorifenyyli)-N-metyyliglysinamidi. 49 6 6 5 9 2
FI752350A 1974-08-20 1975-08-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade fenylketoner FI66592C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3656774 1974-08-20
GB36567/74A GB1517164A (en) 1974-08-20 1974-08-20 Substituted-phenyl ketones and a process for the manufacture thereof
GB2182175 1975-05-21
GB2182175 1975-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI752350A FI752350A (fi) 1976-02-21
FI66592B FI66592B (fi) 1984-07-31
FI66592C true FI66592C (fi) 1984-11-12

Family

ID=26255542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI752350A FI66592C (fi) 1974-08-20 1975-08-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade fenylketoner

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS6018656B2 (fi)
AR (1) AR217041A1 (fi)
AT (1) AT348985B (fi)
AU (1) AU502104B2 (fi)
CA (1) CA1177069A (fi)
CH (1) CH620900A5 (fi)
DD (1) DD123086A5 (fi)
DE (1) DE2537069A1 (fi)
DK (1) DK149284C (fi)
ES (1) ES440315A1 (fi)
FI (1) FI66592C (fi)
FR (1) FR2282261A1 (fi)
GB (1) GB1517164A (fi)
IL (1) IL47936A (fi)
LU (1) LU73219A1 (fi)
NL (1) NL7509884A (fi)
NO (1) NO150199C (fi)
PH (1) PH16616A (fi)
SE (1) SE426319B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2754112A1 (de) * 1977-12-05 1979-06-13 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
IN184976B (fi) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709898A (en) * 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
JPS526861B2 (fi) * 1972-05-27 1977-02-25
ZA735932B (en) * 1972-09-21 1974-07-31 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE7509268L (sv) 1976-02-23
DK149284B (da) 1986-04-21
AR217041A1 (es) 1980-02-29
CH620900A5 (en) 1980-12-31
CA1177069A (en) 1984-10-30
DK373975A (da) 1976-02-21
DK149284C (da) 1986-10-13
ATA642175A (de) 1978-08-15
FR2282261A1 (fr) 1976-03-19
PH16616A (en) 1983-11-28
NL7509884A (nl) 1976-02-24
FI752350A (fi) 1976-02-21
DD123086A5 (fi) 1976-11-20
AT348985B (de) 1979-03-12
JPS6018656B2 (ja) 1985-05-11
FI66592B (fi) 1984-07-31
IL47936A0 (en) 1975-11-25
DE2537069A1 (de) 1976-03-04
AU502104B2 (en) 1979-07-12
FR2282261B1 (fi) 1978-11-10
JPS51125048A (en) 1976-11-01
AU8407475A (en) 1977-02-24
NO150199C (no) 1984-09-05
GB1517164A (en) 1978-07-12
ES440315A1 (es) 1977-09-16
DE2537069C2 (fi) 1988-09-08
NO150199B (no) 1984-05-28
IL47936A (en) 1980-01-31
SE426319B (sv) 1982-12-27
NO752876L (fi) 1976-02-23
LU73219A1 (fi) 1977-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU679085B2 (en) Benzodiazepine analogs
Sternbach The benzodiazepine story
DE69232854T2 (de) Bizyklische fibrinogenantagonisten
AU640113B2 (en) Benzodiazepine analogs
KR100223662B1 (ko) 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법
Yang et al. Solid phase synthesis of Fmoc N-methyl amino acids: Application of the Fukuyama amine synthesis
Pinza et al. Synthesis and pharmacological activity of a series of dihydro-1H-pyrrolo [1, 2-a] imidazole-2, 5 (3H, 6H)-diones, a novel class of potent cognition enhancers
NL8201326A (nl) N-gesubstitueerde amidoaminozuren.
PT86980B (pt) Processo para a preparacao de analogos de benzodiazepina
JPH10513462A (ja) トロンビンインヒビター
IE914156A1 (en) Hiv protease inhibitors
FI91409C (fi) Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbonyyliamino(tetrahydropyrrolo tai heksahydropyrido)/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepinonijohdannaisten valmistamiseksi
Lenman Synthesis of fused 1, 2, 5-triazepine-1, 5-diones and some N 2-and N 3-substituted derivatives: potential conformational mimetics for cis-peptidyl prolinamides1
FI66592C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade fenylketoner
US4007219A (en) Benzophenone glycinamide derivatives
Pons et al. A constrained diketopiperazine as a new scaffold for the synthesis of peptidomimetics
Hirai et al. Amino acid amide derivatives of 2-[3-(aminomethyl)-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl] benzophenones, a novel class of annulated peptidoaminobenzophenones
US3757008A (en) Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce
WO1994024151A1 (en) 1,5 benzodiazepine derivatives having cck and/or gastrin antagonistic activity
US4071525A (en) Substituted phenyl ketones
US4044017A (en) Substituted phenyl ketones
US4046751A (en) Substituted phenyl ketones
van Niel et al. CCKB selective receptor ligands: Novel 1, 3, 5-trisubstituted benzazepin-2-ones
JPS6249267B2 (fi)
US4045569A (en) Optically active 1,4-benzodiazepines and process for use as a tranquilizer

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AG