DE2537069A1 - Phenylketone - Google Patents

Description

RAN 4OO8/28OK

F. Hofifmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Pheny!ketone

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Phenylketone und Verfahren zu deren Herstellung.

Die substituierten Phenylketone der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel

.A-B-CH-NH-R²

C=O

worin A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-niederalkyl (je 1-4 Kohlenstoffatome)aminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann, B eine Carbonylgruppe bedeutet oder A und B

κι t/29.7.1975 6 0 3810/0996

zusammen die Gruppe der Formel

R^a—C

bilden, in welcher R^a Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl, X ein Stickstoffatom bedeutet oder die Gruppe C—R bildet, worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet; R Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, R Wasserstoff oder niederes Alkyl

bedeutet, R ein von einer natürlich vorkommenden

Aminosäure hergeleiteter Acylrest bedeutet (all diese Gruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D,L-Konfiguration), und R Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet,
und Säureadditionssalze davon.

Es soll bemerkt werden, dass die Formel I Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln umfasst:

R*

Ta

H-NH-R²

609810/0998

CH-NH-R² lc

worin R, R , R , R , R^a und R die oben

erwähnte Bedeutung haben und R Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Dialkyl-(je 1-4 Kohlenstoffatome)aminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeutet.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe ist Methyl. Der Ausdruck "Halogen"

2 bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die als R gekennzeichnete Acylgruppe ist vorzugsweise abgeleitet von einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure wie Glycin oder L- oder D,L-Alanin, -Leucin, -Phenylalanin, -Isoleucin, -Serin, -Lysin, -Methionin, -Prolin und dergleichen. Besonders bevorzugte Acylgruppen sind diejenigen welche von L-Aminosäuren hergeleitet sind, insbesondere von L-Phenylalanin oder L-Lysin. Sofern R Phenyl oder Halophenyl bedeutet ist das bevorzugte Halogen für R Chlor und sofern R eine 2-Pyridylgruppe bedeutet ist das bevorzugte Halogen für R Brom. Die als R gekennzeichnete Halophenylgruppe umfasst Monohalophenylgruppen, insbesondere o-Halophenylgruppen wie o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl, und Dihalophenylgruppen, vorzugsweise ο,ο'-Dihalophenylgruppen wie ο,ο'-Dichlorphenyl.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, Brom oder Nitro 1

Γ- Ο 9 8 1(ί / 0 9 3 6

in welchen R Chlor, Brom oder Nitro bedeutet, R Wasserstoff

bedeutet, R Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-

4
Pyridyl bedeutet, und R Wasserstoff, Methyl, Diäthylaminoäthyl oder Methoxymethyl bedeutet.

Beispiele von Verbindungen der Formel Ia sind:

L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, L-y-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, L-Arginyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, L-a-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid, Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid, L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid, L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid,

L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid und

L-Leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid, L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, L-Arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid, L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, L-Alanyl-N-[2-(2'-fluorbenzoy1)-4-nitrophenyl]-N-methylglycinamid und

L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ib sind diejenigen, in

1 3

welchen R Chlor, R Wasserstoff, R Phenyl, o-Chlorphenyl und R Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.

S 09810/0996

Beispiele von Verbindungen der Formel Ib sind:

5-Chlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon,

5-Chlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-l_/2,4-triazol-4-yl]benzophenon,

2·,5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon,

2·,5-Dichlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-y1]benzophenon und

2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-methyl-4H-l,2,4- . triazol-4-yl)benzophenon.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ic sind diejenigen, in welchen R Chlor, R Wasserstoff, R Phenyl oder o-Fluorphenyl, R Methyl oder Hydroxymethyl und R Wasserstoff bedeutet.

Beispiele von Verbindungen der Formel Ic sind:

5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-methyl-limidazolyl]benzophenon und

5-Chlor-2 ^f-fluor-2-[5-(L-alanylaminomethyI)-2-methyl-limidazolyl]benzophenon.

Nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung können die substituierten Phenylketone der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze hergestellt werden, indem man

a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

R
A-B-CH-NH-R²⁰

5 09810/0996

1 3
worin A, B, R, R und R die oben erwähnte Bedeutung haben und R die Acylgruppe einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, wobei alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern benötigt, ebenfalls in geschützter Form vorliegen (alle diese Acylgruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D,L-Konfiguration) die vorhandenen Schutzgruppen entfernt,
oder

b) ein Racemat der Formel I in seine optischen Isomeren auftrennt und das L-Isomer isoliert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welchen A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-niederalkyl(je 1-4 Kohlenstoffatome)aminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann, und B eine Carbonylgruppe bedeutet, R Nitro bedeutet

2
und R die Acylgruppe einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird (all diese Gruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D,L-Konfiguration) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-NH-R²¹

13 4
worin R , R und R die oben erwähnte

21
Bedeutung haben und R eine von einer natürlich vorkommenden Aminosäure abgeleitete Acylgruppe bedeutet, welche durch

6 0 9 8 10/0996

Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird (alle diese Gruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D,L-Konfiguration),

nitriert und falls erwünscht, eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

Die in der Acylgrunpe R in Formel II vorhandenen Aminogruppen können durch jede in der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe geschützt sein. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind Aralkoxycarbonylgruppen, insbesondere Benzyloxycarbonylgruppen, und tert.-Butoxycarbonylgruppen. Die Aminoschutzgruppen können aber auch Formyl, Trityl oder Trifluoracetylgruppen sein. Jede Carboxy-oder Hydroxygruppe, welche in der Acylgruppe R vorhanden sein kann, kann durch eine herkömmliche Carboxy- oder Hydroxyschutzgruppe geschützt sein. Eine Carboxygruppe kann z.B. durch Ueberführen in einen Alkylester wie z.B. einen tert.-Butylester, oder einen Aralkylester, z.B. einen Benzylester, geschützt werden. Des weitern kann eine Hydroxygruppe z.B. durch eine Aralkoxycarbonylgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, eine Alkanoylgruppe, z.B. Acetyl, Propionyl und dergleichen, eine Aroylgruppe, z.B. Benzoyl, eine Alkylgruppe, z.B. tert.-Butyl, oder eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, geschützt werden. Der Schutz anderer funktioneller Gruppen, welche in der Acylgruppe R vorhanden sein können, kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die Entfernung der in der Acylgruppe R vorhandenen Schutzgruppen wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt; dies bedeutet, Methoden, welche im aktuellen Gebrauch sind oder welche in der Literatur zur Entfernung von Schutzgruppen beschrieben werden. Nach einem bevorzugten Aspekt des vorliegenden Verfahrens tragen die Acylgruppen R als Schutzgruppe eine durch Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe. So z.B. kann

£0 9810/0996

eine Aralkoxycarbonylgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, oder eine tertiäre Butoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem Gemisch von Bromwasserstoff und Essigsäure abgespalten werden. Die tertiäre Butoxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan, oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. Eine Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit Bortrichlorid oder Bortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan abgespalten werden.

Ein Racemat der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren aufgetrennt werden; so z.B. mit Hilfe einer geeigneten optisch aktiven Säure. Das gewünschte L-Isomer erhält man nach an sich bekannten Methoden wie durch fraktionierte Kristallisation der erhaltenen diastereoisomeren Salze.

Die Nitrierung einer Verbindung der Formel III können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. So z.B. kann die Nitrierung mittels Alkalimetallnitrat, vorteilhafterweise Kaliumnitrat, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, vorzugsweise wasserfreier Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, vorzugsweise wasserfreie Trifluoressigsäure durchgeführt

21
werden. Die Acylgruppe R in den Verbindungen der Formel III ist vorzugsweise abgeleitet von Glycin oder L- oder D, L-Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Lysin, Prolin oder Asparaginsäure.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden.

So z.B. erhält man ein Ausgangsmaterial der Formel II, indem man ein Amin der allgemeinen Formel

R09810/0996

Rl

A-B-CH-NH₂

iV

worin A, B, R, R und R die oben erwähnte Bedeutung hat,

mit einer entsprechend geschützten Aminosäure oder einem reaktiven Derivat davon, kondensiert.

Die Kondensation erfolgt nach in der Peptidchemie an sich bekannten Methoden; z.B. nach der gemischten Anhydrid, Azid, aktivierten Ester oder Säurechloridmethode.

Nach einer Methode wird ein entsprechendes Amin der Formel IV mit einer entsprechend geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines gemischten Anhydrids mit einer organischen oder anorganischen Säure vorliegt, umgesetzt. Zweckmässigerweise wird eine solche Aminosäure, welche eine freie Carboxyfunktion trägt, mit einer tertiären Base wie Tri(nieder-alkyl)amin, z.B. Triäthylamin, oder N-Aethylmorphoiin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder 1,2-Dimethoxyäthan behandelt und das erhaltene Salz wird bei niederer Temperatur mit einem Chlorameisensäureester behandelt, wie z.B. dem Aethyl oder Isobuty!ester. Das so erhaltene gemischte Anhydrid wird dann vorzugsweise in situ mit dem Amin der Formel IV zur Reaktion gebracht.

Nach einer anderen Methode wird ein geeignetes Amin der Formel IV mit einer geeignet geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines Säureazides vorliegt, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Essigester bei niederer Temperatur.

6 09810/0996

In einer weiteren Methode wird ein geeignetes Amin der Formel IV mit einer geeignet geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines aktiven Esters (z.B. p-Nitrophenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl- oder N-Hydroxysuccinimidester) vorliegt, umgesetzt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei ungefähr -2O°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid durchgeführt.

Nach einer weiteren Methode wird ein geeignetes Amin der Formel IV mit einer geeignet geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines Säurechlorides vorliegt, umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und bei einer niederen Temperatur durchgeführt.

Andererseits erhält man Ausgangsmaterialien der Formel II, worin A ein Stickstoffatom, welches durch Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-alkyl(je 1-4 Kohlenstoffatome)aminoäthyl, Methoxy— methyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann, bedeutet und B eine Carbonylgruppe bedeutet, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

C=O

3 4 R³

worin R, R und R die oben erwähnte Bedeutung haben,

mit einem geeignet geschützten Dipeptid oder dem reaktiven Derivat davon, wobei man eine der oben im Zusammenhang mit der Umsetzung eines Amins der Formel IV mit einer geschützten Aminosäure oder einem reaktiven Derivat davon erwähnten Methoden benützt.

Die Amine der Formel IV, worin A ein Stickstoffatom, welches durch Methyl, Cyclopropylmethyl, Dialkyl(je 1-4 Kohlenstoff atome) aminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl sub-

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stituiert sein kann, bedeutet und B eine Carbonylgruppe bedeutet, können z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer geeignet geschützten Aminosäure oder einem reaktiven Derivat davon und anschliessender Abspaltung der Schutzgruppe in der vorbeschriebenen Weise erhalten werden.

Andererseits können Amine der Formel IV, worin A ein Stickstoffatom, welches durch eine Dialkyl(je 1-4 Kohlenstoffatome) aminoäthylgruppe substituiert ist, bedeutet und B eine Carbonylgruppe bedeutet und/oder R 2-Pyridyl bedeutet oder worin A und B gemeinsam eine Gruppe der Formel i bilden durch Hydrolyse eines 1,4-Benzodiazepins der allgemeinen Formel

.A-B'

CH-R¹ Vl

worin A¹, B¹, R, R und R irgendeine der für A, B, R, R und R genannten Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass sofern A¹ ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch Methyl, Cyclopropylmethyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann und B eine Carbonylgruppe bedeutet, R³⁰ 2-Pyridyl darstellt,

mit Mineralsäure erhalten werden. Ein 1,4-Benzodiazepin der Formel VI kann so mit Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugi
führt.

vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 20-30 C durchge-

Die 1,4-Benzodiazepine der Formel VI, worin A¹ und B¹ gemeinsam die Gruppe i bilden, worin X C—R darstellt, bilden nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung, doch wird deren Herstellung der Vollständigkeit halber erwähnt. Diese Verbindungen

fi 0 9 8 1 0 / 0 9 S S

können z.B. hergestellt werden durch Nitrosieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

,NH-CH₃ CH-R¹ VH

worin R, R und R die oben erwähnte Bedeutung haben,
und liefern eine Verbindung der Formel

VIII

worin R, R und R die oben erwähnte Bedeutung haben.

Die Nitrosierung kann unter Verwendung von in situ gebildeter salpetriger Säure durchgeführt werden. Für diesen Zweck geeignete Reagentien umfassen Alkalimetallnitrite, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Eisessig, und eines wässrigen oder nicht wässrigen Lösungsmittels; Alkylnitrite, z.B. Methylnitrit in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkanols, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes oder Dimethylformamid; sowie eine Lösung von Nitrosylchloridgas in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakkzeptors, z.B. Pyridin. Solch eine Nitrosierung sollte bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, z.B. einer Temperatur im Bereich von -20 bis 25⁰C durchgeführt werden.

R 0 9810/0996

Es sei bemerkt, dass die Gruppe -N(CH₃)(NO) in der 2-Stellung einer Verbindung der Formel VIII eine Abgangsgruppe darstellt und dass andere äquivalente Abgangsgruppen in dieser Stellung vorhanden sein können. Beispiele solcher äquivalenter Abgangsgruppen umfassen Gruppen wie Alkoxidgruppen wie -OCH.,, Alkylthiogruppen wie -SCH- und Gruppen wie

PO

vV

Reaktionen zur Bildung von Alkoxid und Alkylthiogruppen sind bestens bekannt; vgl. z.B. G. A. Archer und L. H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 2V_, 231 (1964) und U.S. Patent No. 3,681,341.

Eine Verbindung der Formel VIII wird dann mit einem Nitroalkan der allgemeinen Formel

•CH.

-NO.

IX

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

umgesetzt und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-R¹

13 " b
worin R, R , R und R die oben erwähnte Bedeutung haben.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel VIII mit einem Nitroalkan der Formel IX, z.B. Nitromethan, Nitroäthan, etc.,

6 0 9810/0996

wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, welche genügend stark ist , um das Nitroalkananion zu generieren. Geeignete Basen umfassen Alkalimetall·- und Erdalkalimetallalkoxide, z.B. Kalium-tert.-butoxid, Amide, z.B. Lithiumamid, und Hydride, z.B. Natriumhydrid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb oder oberhalb von Raumtemperatur, z.B. im Bereich von -50-150 C, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt.

Eine Verbindung der Formel X wird dann katalytisch hydriert (z.B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel) oder mittels eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel NH2

H I ,

Xl

worin R , R und R die oben erwähnte Bedeutung haben und R¹ Halogen, Amino oder Trifluormethyl bedeutet.

Die oben erwähnte Bedeutung von R¹ in Formel XI ergibt sich aus der Umwandlung einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe unter den Bedingungen, welche für die Reduktion einer Verbindung der Formel X verwendet werden.

Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierung in Gegenwart von Raney-nickel umfassen Alkanole, z.B. Aethanol, Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthylather, etc., Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol,und Dimethylformamid. Die katalytische Hydrierung wird

B0981Ö/0996

bei einer Temperatur oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, z.B. bei -5O°-15O°C, durchgeführt. Diese katalytische Hydrierung kann mit oder ohne Druck, bei Atmosphärendruck oder darüber, durchgeführt werden.

Geeignete Lösungsmittel für die Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, umfassen Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthylather, und Mischungen von Aethern und Kohlenwasserstoffen, wie Tetrahydrofuran und Benzol. Diese Reduktion kann bei einer Temperatur von unterhalb Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -50°-6O°C, durchgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel XI wird dann mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid (z.B. Essigsäurechlorid oder Essigsäurehydrid) acyliert, wobei

a' a'

die Gruppe R CO-, in welcher R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, gebildet wird, und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH—COR^a*

.CH- R^b'

XIl

worin R , R , R^a und R die oben erwähnte Bedeutung haben, R¹ die Bedeutung wie in Formel XI hat und Y ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R^a'co- bedeutet.

Die Acylierung einer Verbindung der Formel XI kann eine Mischung liefern, welche hauptsächlich aus dem monoacylierten Produkt, d.h. dem Produkt, in welchem die Aminogruppe in die

60981 0/OSSfi

-NH-COR Gruppe umgewandelt wurde, und dem diacylierten Produkt, in welchen sowohl die Aminogruppe wie das Stickstoffatom in 1-Stellung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindung der Formel XI rigoroseren Bedingungen aussetzt, d.h. Verwendung eines Ueberschusses an Acylierungsmittel und verlängerte Acylierungszeit.

Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines wässrigen oder nicht wässrigen Lösungsmittels, z.B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, etc., und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakkzeptors, wie einer organischen Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonates, oder einer anorganischen Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt.

Eine Verbindung der Formel XII wird anschliessend zu einer Verbindung der Formel ^^ ^s, ,

R^a§ — Cf PH-R^b

worin R , R , R und R die oben erwähnte Bedeutung haben und R" die bei Formel XI angegebene Bedeutung hat,
cyclisiert.

Die Cyclisation einer Verbindung der Formel XII wird unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder andern geeigneten Säurekatalysatoren, z.B. einer organischen oder anorganischen Säure wie konzentrierter Schwefelsäure, durchgeführt. Ein Lösungsmittel ist an sich nicht erforderlich, doch kann ein Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, verwendet werden. Die Cyclisation wird bei einer Temperatur von ungefähr 100⁰C bis 200⁰C durchgeführt.

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Eine Verbindung der Forme] XI kann auch mit einem Acylierungsmittel, wie einem Orthoester (z.B. Triäthylorthoacetat), einem Orthoamid (z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal) oder Tris(dimethylamino)methan, falls erwünscht in Gegenwart eines Säurekatalysators wie einer organischen Säure (z.B. Paratoluolsulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (z.B. Phosphorsäure) und bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur (z.B. 25°C-15O°C) acyliert werden, wobei die Cyclisation zu einer Verbindung der Formel XIII spontan erfolgt. Andere verwendbare Acylierungsmittel umfassen Ester (z.B. Methylacetat), Amide (z.B. Acetamid), Nitrile (z.B. Acetonitril) und Esterimidate.

Eine Verbindung der Formel XIII wird dann zu einem Imidazobenzodiazepin der allgemeinen Formel

N-C

\ . XlV

CH-R¹

C=N

13a¹ b'
worin R , R , R und R die oben erwähnte

Bedeutung haben und R¹ die bei Formel XI angegebene Bedeutung hat,
dehydriert.

Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel XIII wird vorzugsweise unter Verwendung von Mangandioxid oder Palladiumkohle durchgeführt, obwohl Kaliumpermanganat ebenfalls verwendet werden kann. Als Lösungsmittel können halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, etc. verwendet werden. Die Dehydrierung wird bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur, z.B. im Bereich von ungefähr 25°C bis 2OO°C,

609810/0996

1 Q
— IO —

durchgeführt.

Das vorgängig beschriebene Verfahren kann ausgehend von Verbindungen der Formeln X oder XI ohne Isolierung jeder weiterer Zwischenprodukte durchgeführt werden.

b¹ Verbindungen entsprechend Formel XIV, worin jedoch R

Hydroxymethyl bedeutet, können wie folgt hergestellt werden:

Eine Verbindung der Formel VIII oder ein entsprechendes Phosphat wird unter den für die Reaktion für diese Verbindungen mit einem Nitroalkan der Formel IX vorerwähnten Bedingungen mit Dimethylmalonat umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOCH,

N—

C-COOCH₃

C=I

CH-R¹

XV

1 3
worin R, R und R die oben erwähnte Bedeutung hat,

erhält, welche dann durch Rückflusserhitzen mit methanolischem Kaliumhydroxyd in eine Verbindung der allgemeinen Formel

~ COOCH₃

CH-R¹

XVI

R0 9810/0996

1 3
worin R, R und R die oben erwähnte Bedeutung haben,

übergeführt wird. Nach Behandeln mit salpetriger Säure (z.B. durch Zugabe von Natriumnitrit zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XVI in Eisessig) wird eine Verbindung der allgemeinen, Formel

NOH

Il

C-COOCH₃

CH-Ri

13
worin R, R und R die oben erwähnte Bedeutung haben,

gebildet, welche dann katalytisch (z.B. in Gegenwart von Raney-nickel) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

C-COOCH₃

XVlIl

worin R, R und R die oben erwähnte Bedeutung haben,

hydriert wird, welche dann mit einem Orthoester der allgemeinen Formel

R^a< C(OC₂H₅J₃ XIX

worin R die oben erwähnte Bedeutung hat, umgesetzt wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel

fi09810/093fi

-COOCH₃

13 a'
worin R¹, R , R und R die oben erwähnte Bedeutung haben,

liefert. Die Carbomethoxygruppe in der 3-Stellung einer Verbindung der Formel XX kann durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in die Hydroxymethylgruppe übergeführt werden.

l-Hydroxymethyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine können aus entsprechenden 1-Methy!verbindungen hergestellt werden. Durch Behandeln mit einem N-Oxyd liefernden Mittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, kann man drei verschiedene N-Oxyde, nämlich das 5-Oxyd, das 2-Oxyd und das 2,5-Dioxyd erhalten, welche durch Chromatographie getrennt werden können. Die 2-Oxydfunktion kann mit Essigsäureanhydrid selektiv umgelagert werden und liefert eine l-Acetoxymethyl-2-desoxyverbindung. Zur Herstellung dieser l-Acetoxymethyl-2-desoxyverbindung ist es nicht notwendig, das 2-Oxyd und das 2,5-Dioxyd zu trennen, da die 5-Oxydfunktion eines Produktes, welches durch selektive Umlagerung eines 2,5-Dioxydes erhalten wurde, durch Phosphortrichlorid reduziert werden kann. Die Acetoxymethylgruppe in der-1-Stellung einer so erhaltenen Verbindung kann leicht in die Hydroxymethylgruppe überführt werden, z.B. durch Behandeln mit Natriummethoxyd in Methanol.

Es sei bemerkt, dass bei der Acylierung einer Verbindung der Formel XI oder XVIII, worin R¹ eine Aminogruppe bedeutet, dieseAminogruppe zu Acylaminogruppe acyliert werden kann. Durch milde Hydrolyse kann eine Acylaminogruppe in die Aminogruppe zurückgewandelt werden. Es sei ebenfalls bemerkt, dass Verbindungen, worin R¹ eine Aminogruppe bedeutet, durch die be-

ΒΠ9810/099β

kannte Sandemeyer-Reaktion in entsprechende Nitroverbindungen übergeführt werden können; vgl. z.B. E. R. Ward, G. D. Johnson und J. G. Hawkins, J. Chem. Soc, 894, (1960).

Die Ausgangsmaterialien der Formel III können in derselben Weise hergestellt werden wie vorher für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I beschrieben, doch werden entsprechende Verbindungen, in welchen, R Wasserstoff bedeutet , verwendet.

Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen Säuren (z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure) und mit organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsaure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Hydroxyäthansulfonsäure, 1,2-Diäthansulfonsäure, etc.) Säureadditionssalze. Die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sind bevorzugt. Die Säureadditionssalze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Behandeln der Base mit einer geeigneten Säure. Ein Additionssalz kann durch Behandeln mit einem geeigneten Anionenaustauscher (z.B. Amberllt IRA-401 in der Chloridform)in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirksamkeit. Von besonderem Interesse sind diejenigen pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, welche wasserlöslich sind, da sie sehr einfach durch Injektion verabreicht werden können, z.B. in der Zahnheilkunde zur Einleitung der Anästhesie und in der Behandlung akuter konvulsiver Zustände sowie bei Status epilepticus.

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Die antikonvulsive Aktivität der substituierten Phenylketone der vorliegenden Erfindung kann gezeigt werden, indem man diese Verbindungen Mäusen verabreicht, welche dann dem bekannten Pentatetramethylentetrazoltest unterworfen werden. In diesem Test zeigt L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrobromid, welches eine LD₅ von 70 mg/kg i.v. (Maus) hat, eine ED₅₀ von 2.0 mg/kg i.V. (Maus). Ebenfalls in diesem Test zeigt 5-Chlor-2'-fIuor2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl]benzophenon, welches eine LDc_n von 119 mg/kg i.v. (Maus) hat, eine ED₅₀ von 2.0 mg/kg i.v. (Maus). Die muskelrelaxierende Aktivität kann im bekannten Rotarodtest gezeigt werden. In diesem Test zeigt L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrobromid eine ED₅₀ von 4,2 mg/kg i.v. (Maus). Ebenfalls in diesem Test zeigt 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl] benzophenon eine ED,-_n von 20 mg/kg i.v. (Maus) .

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze können als Medikamente verwendet werden, z.B. in Form pharmazeutischer Zubereitungen, welche sie gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Dieses Trägermaterial kann ein organisches oder anorganisches Trägermaterial sein, welches für enterale oder parenterale Administration geeignet ist, z.B. Wasser, Lactose, Gelatin, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummis, Polyalkylenglykole, Vaseline, etc. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form sein, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, etc., oder in flüssiger Form, z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Pharmazeutische Zubereitungen, welche für Injektionszwecke angepasst sind, sind bevorzugt. Pharmazeutischen Zubereitungen können herkömmlichen pharmazeutischen Operationen unterzogen werden, wie Sterilisation und/oder können herkömmliche pharmazeutische Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Puffer, etc. enthalten.

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Die Dosierungen, bei welchen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze verabreicht werden, können nach den Bedürfnissen des Patienten und den Richtlinien des behandelnden Arztes variieren. Eine tägliche Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg ist indessen bevorzugt.

Die folgenden Beispiele illustrieren das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung. Die Strukturen aller erhaltenen Produkte wurde durch Standardmethoden einschliesslich Infrarot- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

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Beispiel 1

a) 100 g 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin~ 2-on werden in 750 ml 2N Salzsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zu einem OeI eingedampft, welches in Wasser gelöst wird, worauf man wieder eindampft. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln mit einem 50%igen Gemisch Methanol/Toluol gefolgt von Eindampfen entfernt. Diese Behandlung wird dreimal mit einem 50%igen Methanol/Toluol-Gemisch wiederholt und zweimal mit Toluol. Man erhält einen fahlgelben bis orangen Feststoff, welcher bei 50°C im Vakuum getrocknet wird. Das Produkt wurde durch seine Spektraldaten charakterisiert; durch Titration wurde gefunden, dass es auf 2,5 Mol Salzsäure 1 Mol 2-Amino-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)acetamid enthält. Nach verlängertem Trocknen über Natriumhydroxyd wurde eine analytische Probe erhalten, welche stöichiometrisch war.

Analyse für C₁₄H₁₄BrCl₃N₃O₂ (407,11):

Berechnet: C: 41,31; H: 3,47; N: 10,32; Br: 19,63;

Cl: 17,42.
Gefunden: C: 41,02; H: 3,61; N: 10,11; Br: 20,08;

Cl: 17,82.

b) 7,24 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalananin N-hydroxysuccinimidester werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird auf -20°C gekühlt, worauf man 8,48 g des gemäss Paragraph a) erhaltenen Dihydrochlorids zugibt. 6,16 ml N-Aethyimorpholin werden dann während einer Zeit von 0,5 Stunden unter starkem Rühren zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschliessend während einer weiteren Stunde bei -20⁰C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von Chloroform/Wasser gelöst. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird ein weiteres Mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat

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getrocknet und zu einem OeI eingedampft. Durch Kristallisation aus heissem Aethanol erhält man (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenyl·- alanyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 157-183°C (leichte Zersetzung). Analyse für C₃₁H₂₇BrN₄O₅ (615,50):
Berechnet: C: 60,49? H: 4,42; N: 9,10. Gefunden: C: 60,44? H: 4,41? N: 8,90.

c) 4,0 g (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyI)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid werden während 1 Stunde in einer Lösung von 35% Bromwasserstoff in Eisessig gerührt. Hierauf wird trockener Diäthylather zugegeben, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird in einer Mindestmenge an trockenem Methanol gelöst und mit Essigester behandelt wobei das Produkt ausfällt. Man erhält L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 182°C (Zersetzung)? Ca]_D° = +28,4° (c = 1 in Wasser).

Analyse für C₂₃H₂₃Br₃N₄O₃ (643,20):

Berechnet: C: 42,95? H: 3,60? N: 8,71? Br: 37,27.

Gefunden: C: 42,53? H: 3,68? N: 8,35? Br: 37,04.

d) 2g dieses Dihydrobromids werden in 10 ml Wasser gelöst, worauf man unter Rühren langsam verdünnte Ammoniumhydroxydlösung zugibt bis die Lösung basisch ist. Das ausgefallene gelbe OeI kristallisiert beim Stehenlassen. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aethanol/Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man die freie Base L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 6O⁰C (Zersetzung) und einer optischen Drehung von [a]_D = +26,7° (c = 1 in IN Salzsäure.

Analyse für ^c ₂3^H2i^BrN4°3 (481,36):

Berechnet: C: 57,39? H: 4,40? N: 11,64? Br: 16,60.

Gefunden: C: 56,96? H: 4,42? N: 11,48? Br: 16,42.

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Beispiel 2

In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 97-1OO°C.

Analyse für C₁₆H₁₅BrN₄O₃ (391,23):

Berechnet: C: 49,11; H: 3,87; N: 14,32; Br: 20,42. Gefunden: C: 48,95; H: 3,92; N: 14,15; Br: 20,55.

Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-trihydrobromid vom Schmelzpunkt 22O°C (Zersetzung); Ea]^⁰ = +16,8° (c = 1 in Wasser).

Analyse für C₃₀H₂₇Br₄N₅O₃ (705,11): Berechnet: C: 34,07; H: 3,86; N: 9,93; Br: 45,34;

Br ionisch: 34,00.
Gefunden: C: 34,29; H: 4,25; N: 9,73; Br: 44,60;

Br ionisch: 33.32; H₂O: 0,96. Wasserfrei: C: 34,62; H: 4,18; N: 9,82; Br: 45,03;

Br ionisch: 33,64.

Beispiel 4

a) 3,18 g N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucin werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -10 C gekühlt. Hierauf werden 1,57 ml Isobutylchloroformat und 1,52 ml N-Aethylmorpholin zugegeben, und die erhaltene Lösung wird während 20 Minuten bei -10⁰C gerührt. 4,24 g 2-Amino-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)-acetamid-dihydrochlorid (hergestellt wie in Absatz a) von Beispiel 1 beschrieben) werden zugegeben und die erhaltene Suspension wird auf -20°C gekühlt. Unter starkem Rühren werden 3,13 ml N-Aethylmorpholin in 25 ml Dimethylformamid während einer Zeit von 0,5 Stunden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während weiteren 40 Minuten bei -20°C gerührt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

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Das erhaltene Produkt wird in analoger Weise wie in Absatz b) von Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Durch Umkristallisation aus Aethanol erhält man (N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 174-176°C.

Analyse für C₂₈H₂₉BrN₄O₅ (581,48): Berechnet: C: 57,84; H: 5,03; N: 9,64; Br: 13,74. Gefunden: C: 57,84; H: 5,02; N: 9,39; Br: 13,67.

b) 2,0 g (N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyD-N- (4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid werden in einer Lösung von 35% Bromwasserstoff in Eisessig während 1 Stunde gerührt. Der nach Zugabe von Diäthyläther ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zwei Ausfällungen aus Methanol/Essigester liefern L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 174 C (Zersetzung).

c) Ig dieses Dihydrobromids wird in 10 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung unter Rühren durch Zugabe von verdünnter Ammoniumhydroxydlösung basisch gestellt wird. Das erhaltene OeI kristallisiert beim Stehenlassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und liefern die freie Base L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl) glycinamid, welches ab 54°C unter leichter Zersetzung zu schmelzen beginnt; ta]_D° = +29,6° (c = 1 in IN Salzsäure). Analyse für C₃₀H₂₃BrN₄O₃ (447,34):

Berechnet: C: 53,70; H: 5,18; N: 12,52; Br: 17,87.

Gefunden: C: 52,97; H: 5,23; N: 12,26; Br: 17,85;

H₂O: 1,75.

Wasserfrei: C: 53,37; H: 5,18; N: 12,35; Br: 17,98.

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Beispiel 5

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von N^a-Benzyloxycarbonyl-L-arginin-monohydrobromid erhält man L-Arginyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamidtrihydrobromidhydrat als lyophilisierten Feststoff; ta]_n = +10,9° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C₂₀H₃₉Br₄N₇O₄ (751,14): Berechnet: C: 32,00; H: 3,89; N: 13,05; Br ionisch: 31.92. Gefunden: C: 31,85; H: 3,88; N: 13,00; Br ionisch: 32,20.

Beispiel 6

In analoger Weise wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von N-Benzyloxycarbonyl-L-glutamsäure y-tert. butylester erhält man a-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamidhydrobromid (1:1,85) vom Schmelzpunkt 153-17O°C (leichte Zersetzung); [cc]_D = +20,0° (c = 1 in Wasser). Analyse für C₁₉H₁₉BrN₄O₅ . 1,85 HBr (612,98): Berechnet: C: 37,23; H: 3,43; N: 9,14; Br: 37,15. Gefunden: C: 36,68; H: 3,69; N: 8,64; Br: 36,55;

H₂O: 1,28.
Wasserfrei: C: 37,16; H: 3,59; N: 8,75; Br: 37,02.

Beispiel 7

a) Bei analogem Vorgehen wie in Absatz a) von Beispiel 4 erhält man (N^a,N^e-Ditertbutoxycarbonyl-L-lysyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 135-137°C. Analyse für C₃₀H₄₀BrN₅O₇ (662,59):

Berechnet: C: 54,38; H: 6,09; N: 10,57; Br: 12,06. Gefunden: C: 54,33; H: 5,87; N: 10,34; Br: 12,24.

b) 1,0 g (N^a,N^e-Ditertbutoxycarbonyl-L-lysyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid wird während 1 Stunde in einer 4N Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan gerührt. Der nach Zugabe von Diäthyläther ausgefallene Feststoff wird abfiltriert,

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mit Diäthylather gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in Methanol gelöst und mit Essigester ausgefällt. Der Niederschlag wird mit 20 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird nach Extrahieren mit Chloroform lyophilisiert und liefert L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-trihydrochlorid 1,5 H₂O; [α]ρ° = +20,1° (c = 1 in Wasser). Analyse für C₂₀H₂₇BrCl₃N₅O₃ . 1,5 H₃O (598,76): Berechnet: C: 40,12; H: 5,05; N: 11,70; Cl: 17,76. Gefunden: C: 40,27; H: 4,92; N: 11,57; Cl: 17,62.

Beispiel 8

In analoger Weise wie in Beispiel 4 erhält man L-Y-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 158-161°C (Zersetzung); Ca]^⁰ = +121,1° (c = 1 in IN Salzsäure).

Analyse für C₁₉H₁₉BrN₄O₅ (463,30): Berechnet: C: 49,26; H: 4,13; N: 12,09; Br: 17,25. Gefunden: C: 48,26; H: 4,40; N: 11,94; Br: 17,35;

H₂O: 1,24.
Wasserfrei: C: 48,87; H: 4,31; N: 12,09; Br: 17,57.

Beispiel 9

In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 76-78°C; [a]^° = +17,4° (c = 1,0225 in Methanol). Analyse für C₁₇H₁₇BrN₄O₃ (405,26): Berechnet: C: 50,38; H: 4,23; N: 13,82; Br: 19,71. Gefunden: C: 50,43; H: 4,21; N: 13,56; Br: 19,74.

Beispiel 10

a) 6,56 g tert.-Butoxycarbonyl-L-leucyl-N-hydroxysuccinimidester werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst,und die Lösung wird auf -20°C gekühlt. Hierauf werden 8,48 g 2-Amino-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)acetamid-dihydrochlorid zugegeben.

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6,16 ml N-Aethylmorpholin werden dann während einer Periode von 30 Minuten unter häftigern Rühren der Suspension zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während einer weiteren Stunde bei -20 C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Die Aufarbeitung wird in derselben Weise durchgeführt wie in Absatz b) von Beispiel 1 beschrieben. Das erhaltene OeI wird aus einem Gemisch Methanol/Wasser kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert und liefert reines (N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl) glycinamid vom Schmelzpunkt 129-132 C. Analyse für C₃₅H₃₁BrN₄O₅ (547,46):

Berechnet: C: 54,85; H: 5,71; N: 10,23; Br: 14,60. Gefunden: C: 54,73; H: 5,83; N: 10,02; Br: 14,95.

b) 2,0 g (N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid werden während 1 Stunde in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gerührt. Der nach Zugabe von Essigester ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird in einer Mindestmenge an Methanol gelöst und durch Zugabe von Essigester ausgefällt, wobei man L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyDglycinamid-hydrochlorid erhält.

c) Das Hydrochlorid wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren durch langsame Zugabe einer verdünnten Ammoniumhydroxydlösung basisch gestellt. Das ausgefallene gelbe OeI kristallisiert beim Stehenlassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 53°C (Zersetzung); [a]^⁰ = +26,0° (c = 1 in IN Salzsäure).

Analyse für C₂₀H₃₃BrN₄O₃ (447,34):

Berechnet: C: 53,70; H: 5,18; N: 12,52.

Gefunden: C: 53,35; H: 5,14; N: 12,21; H₃O: 1,32.

Wasserfrei: C: 54,06; H: 5,06; N: 12,37.

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Beispiel 11

a) 15,9 g N-Benzyloxycarbonylglycylglycin werden in 600 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert und die Suspension wird auf -5°C gekühlt. 6,06 g N-Methylmorpholin und 8,22 g Isobutylchloroformat werden zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei -5° bis -1O°C gerührt. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und N-Methylmorpholin-hydrochlorid werden durch Filtrieren abgetrennt und die Lösung (bei -5 bis

O⁰C gehalten) wird während einer Zeit von mehreren Stunden portionenweise zu einer auf Rückfluss gekochten Lösung von 14,7 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon in 200 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Die erhaltene Lösung wird dann über Nacht unter Rückfluss gerührt.

b) Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 600 ml Essigester aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit 150 ml Wasser und mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem gelben Gummi eingedampft. Durch Säulenchromatographie dieses Gummi an Florisil unter Verwendung von Mischungen von Benzol und Methanol als Fliessmittel erhält man reines (N-Benzyloxycarbonylglycy1)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen Gummi, welcher durch Spektroskopie und Elementaranalyse charakterisiert wurde. Analyse für C₂₆H₂₄ClN₃O₅ (493,95):

Berechnet: C: 63,23; H: 4,90; N: 8,51; Cl: 7,18. Gefunden: C: 63,61; H: 4,87; N: 8,37; Cl: 7,02.

c) 9,87 g (N-Benzyloxycarbonylglycy1)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden in 50 ml Eisessig gelöst und mit 50 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Die erhaltene Lösung wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der nach Behandeln mit einem Ueberschuss an trockenem Diäthyläther ausgefallene Feststoff mehrmals mit trockenem Diäthyläther gewaschen und dann

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im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene hygroskopische Feststoff besteht zur Hauptsache aus Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 14O-15O°C (Zersetzung).

Analyse für C₁₈H₁₈ClN₃O₃ . 1,2 HBr (456,9): Berechnet: C: 47,32; H: 4,24; N: 9,20; Br ionisch: 20.99. Gefunden: C: 46,86; H: 4,59; N: 9,11; Br ionisch: 20.70.

d) 4,6 g dieses rohen Hydrobromides werden durch Lösen in ml 0,2N Natriumacetatlösung und Extrahieren der Lösung mit Aether gereinigt. Die wässrige Lösung wird dann mit einem Ueberschuss an Natroncarbonat basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert und liefert nach Eindampfen und Entgasen im Vakuum Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen glasigen Schaum, welcher durch Spektroskopie charakterisiert wird.

Beispiel 12

In analoger Weise wie in den Absätzen a) und b) von Beispiel 11 erhält.man (N-Benzyloxycarbonylglycy1)-N-(4-brom-2-picolinoyl]
Aethanol).

picolinoy!phenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 139-141 C (aus

In ähnlicher Weise wie in den Absätzen c) und d) von Beispiel 11 wird (N-Benzyloxycarbonylglycy1)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid in Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 97-100 C übergeführt.

Beispiel 13

a) 20,9 g N-Benzyloxycarbonylglycin werden in 1500 ml trockenem 1,2-dimethoxyäthan suspendiert und die Suspension wird auf -2o°C gekühlt. Es werden 10,1 g N-Methylmorpholin und 13,7 g Isobutylchloroformat zugegeben und die erhaltene Lösung wird während 1 Stunde bei -20°C gerührt und dann filtriert. Das Filtrat (bei -10 bis 0°C gehalten) wird während

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1 Zeit von mehreren Stunden portionenweise zu einer auf Rückfluss erhitzten Lösung von 24,55 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht gekocht und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der gelbe Rückstand wird in Essigester gelöst, mit zwei Teilen Wasser und einem Teil gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum, eingedampft. Durch Säulenchromatographie dieses Rückstandes an Florisil unter Verwendung von Mischungen von Benzol und Chloroform als Fliessmittel erhält man reines 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid als fahlgelben Gummi.

Analyse für ^C24^H21^ClN2°4 (⁴³⁶/⁹):
Berechnet: C: 65,98? H: 4,85; N: 6,41. Gefunden: C: 65,91; H: 5,03; N: 6,51.

b) 43,7 g 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid werden in 200 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird langsam zu einem grossen üeberschuss (2000 ml) von trockenem Diäthyläther gegeben, wobei heftig gerührt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Wegdekantieren der Lösungsmittel abgetrennt. Der Rückstand wird mit 150 ml Aceton verrrieben, abfiltriert, fortlaufend mit einer Mindestmenge von Aceton und trockenem Diäthyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid-hydrobromid als weisses hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 194-195°C (Zersetzung) enthält.

Analyse für C₁₆H₁₆BrClN₂O₂ ( 383,7):

Berechnet: C: 50,10; H: 4,21; N: 7,30; Br ionisch: 20,83. Gefunden: C: 44,98; H: 3,83; N: 7,15; Br ionisch: 21,14.

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c) 84 g N-Benzyloxycarbonylglycin werden in 500 ml alkoholfreiem Chloroform suspendiert und die Suspension wird auf -20°C gekühlt. Die gerührte Suspension wird während einer Zeit von 15 Minuten portionenweise mit 90 g Phosphorpentachlorid behandelt, worauf das Rühren fortgesetzt wird, bis eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird die kalte Mischung portionenweise während einer Zeit von 30 Minuten zu einer kalten (-5 C) kräftig geruhten Emulsion bestehend aus 82 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon, 347 g Kaliumbicarbonat, 700 ml Chloroform und 1400 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während einer weiteren Stunde bei -5 C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rühren wird dann unterbrochen, worauf sich die flüssigen Phasen trennen. Die Chloroformphase wird dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhält einen viskosen gelben Gummi, welcher, wie durch physikalische Methoden gezeigt wurde, hauptsächlich aus reinem 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid besteht.

d) Das gemäss dem vorgehenden Absatz erhaltene Produkt wird in 650 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und in ähnlicher Weise wie in Absatz a) dieses Beispiels behandelt, wobei man 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid-hydrobromid erhält.

e) 3,96 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin N-hydroxysuccinimidester werden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf -20⁰C gekühlt, worauf man 3,84 g 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamidhydrobromid zugibt und anschliessend tropfweise 1,15 g N-Aethylmorpholin zugibt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während

1 Stunde bei -20°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Wasser gelöst. Die organischen und wässrigen Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit weiteren Teilen von Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (250 ml)

Sü9810/0996

werden dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 5,8 g eines gelben OeIs, welches, wie durch physikalische Methoden gezeigt wurde, aus einem Gemisch von 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-N-(2-benzyol-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid im ungefähren Verhältnissen 1:3 besteht.

f) Das erwähnte Gemisch kann durch Säulenchromatographie an Florisil gereinigt werden und liefert reines (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen brüchigen Schaum; t^r» ⁼ -13,6 (c = 1 in Aethanol). Analyse für C₃₃H₃₀ClN₃O₅ (584.1):

Berechnet: C: 67,86? H: 5,18; N: 7,19; Cl: 6,07. Gefunden: C: 67,76; H: 5,08; N: 6,84; Cl: 6,16.

Andererseits kann das oben erwähnte Gemisch wie folgt direkt der Schutzgruppenabspaltung unterworfen werden:

g) 5,8g des oben erwähnten Gemisches werden in 20 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und die Lösung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Zugabe von 200 ml trockenem Diäthyltäher ausgefallene Feststoff wird gesammelt, in 100 ml Wasser gelöst, mit einem Ueberschuss an Natriumcarbonat behandelt und mit vier 75 ml Portionen Diäthylather extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden dann mit sechs 50 ml Portionen 0,1N Essigsäure ausgeschüttelt, um die stärker basischen Produkte von den weniger basischen Nebenprodukten (den Benzodiazepin-2-onen) abzutrennen. Die vereinigten wässrig-sauren Lösungen werden mit lOO ml Diäthylather gewaschen, mit einem Ueberschuss an Natriumcarbonat basisch gestellt und mit vier 75 ml Portionen Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden kombiniert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Gründliches Entgasen im Vakuum liefert reines

·'-- η Q β τ 0 / η 9 =» R

L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen brüchigen Schaum; [α]^⁰= -11,6° (c = 1 in Aethanol).

Analyse für C₂₅H₂₄ClN₃O₃ (449,9):

Berechnet: C: 66,74; H: 5,38; N: 9,34; Cl: 7,88.

Gefunden: C: 66,71; H: 5,47; N: 9,23; Cl: 8,14.

h) Behandlung dieser freien Base mit einer äquimolaren Menge von wasserfreier (+)-Weinsäure in warmem Isopropanol liefert farblose Kristalle vom Hydrogen (+)-Tartrat vom Schmelzpunkt 198-2OO°C.

Analyse für C₂₉H₃₀ClN₃O₉ (600,00):

Berechnet: C: 58,05; H: 5,04; N: 7,00; Cl: 5,91.

Gefunden: C: 58,32; H: 4,98; N: 6,73; Cl: 5,90.

i) 5,8g des vorerwähnten Gemisches werden in 75 ml trockenem Nitromethan gelöst, worauf während 10-15 Minuten ein schwacher Strom von Bromwasserstoff durch die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Ueberschuss an trockenem Diäthyläther behandelt. Der ausgefallene Feststoff wird in gleicner Weise behandelt wie in Absatz b) dieses Beispiels und liefert L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid.

Die so erhaltene freie Base wird wie folgt in das Hydrochlorid übergeführt:

j) ' 4,5 g L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden bei Raumtemperatur in einer minimalen Menge von Methanol gelöst und durch Titration mit einer genau äquivalenten Menge von IN Salzsäure behandelt. Aus der erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur und schliesslich durch Lyophilisation entfernt, wobei man in quantitativer Ausbeute L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrochlorid als hygroskopisches, weisses lichtempfindliches amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 13O-15O°C (leichte Zersetzung) erhält;

r-0 9810/0996

_ 1-1 _

[α]ρ° = +41,7° (c = 1 in Wasser). Analyse für C₂₅H₂₅Cl₂N₃O₂ (486,4):

Berechnet: C: 61,74; H: 5,18? N: 8,64; Cl ionisch: 7,29. Gefunden: C: 60,25; H: 5,22; N: 8,30; Cl ionisch: 7,31;

H₂O: 2,17. Wasserfrei: C: 61,58; H: 5,08; N: 8,48; Cl ionisch: 7,47.

Beispiel 14

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-glycinamid vom Schmelzpunkt 136-138°C (aus Aethanol).
Analyse für C₁₇H₁₆ClN₃O₃ (345,79):

Berechnet: C: 59,05; H: 4,66; N: 12,15; Cl: 10,26. Gefunden: C: 59,03; H: 4,63; N: 11,79; Cl: 10,26.

Beispiel 15

In analoger Weise wie in Beispiels 13 erhält man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 121-123°C (aus Aethanol).
Analyse für ^ci7^Hi6^N4°5 (356,34): Berechnet: C: 57,31; H: 4,53; N: 15,72. Gefunden: C: 57,54; H: 4,58; N: 15,73.

Beispiel 16

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 165-

Beispiel 17

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 115-13O°C (leichte Zersetzung); [a]_D = +7,09° (c = 1 in Wasser).

* 09810/0996

Analyse für ^ci9^H2i^cl2^N3°3 (410,31):

Berechnet: C: 55,62; H: 5,16; N: 10,24; Cl ionisch: 8,64.

Gefunden: C: 55,86; H: 5,20; N: 9,95; Cl ionisch: 8,42.

Beispiel 18

a) In analoger Weise wie in den Absätzen von a) - f) von Beispiel 13 erhält man (N^a,N -Bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen Gummi; [a]_ß = -9,3° (c = 1 in Aethanol).

Analyse für C₃₈H₃₉ClN₄O₇ (699,2):

Berechnet: C: 65,28; N: 5,62; N: 8,02; Cl: 5,07.

.Gefunden: C: 64,90; H: 5,56; N: 7,84; Cl: 5,25„

b) (N^a,N^e-Bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid wird unter Verwendung einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig in das L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamiddihydrobromid umgewandelt, welches ein hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 145-16O°C (Zersetzung) ist; [a]^⁰ = +15,6° (c = 1 in Wasser).

Analyse für C₂₂H₂₉Br₂ClN₄O₃ (592,8):

Berechnet: C: 44,58; H: 4,93; N: 9,45; Br ionisch: 26,96.

Gefunden: C: 43,58; H: 5,17; N: 9,21; Br ionisch: 27,43;

H₂O: 0,99.
Wasserfrei: C: 44,02; H: 5,11; N: 9,30; Br ionisch: 27,7O.

c) Durch Behandeln dieses Dihydrobromides in wässriger Lösung mit einem Ueberschuss an Anionenaustauschharz, wie Amberlit IRA-401 in der Chloridform und anschliessende Lyophilisation des Eluates erhält man in quantitativer Ausbeute L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl) -N-methylglycinamid-dihydrochlorid als hygroskopisches, weisses, lichtempfindliches Pulver vom Schmelz punkt 125-145°C (leichte Zersetzung); [a]^° = +19,3° (c = 1 in Wasser).

Analyse für C₂₂H₂₉Cl₃N₄O₃ (503,86):

Berechnet: C: 52,45; H: 5,80; N: 11,12; Cl: 21,12.

G Ci 9810/0996

Gefunden: C: 51,58; H: 5,80; N: 11,18; Cl: 20,80;

H₂O: 0,99.
Wasserfrei: C: 52,10; H: 5,75; N: 11,29; Cl: 21,10.

d) 1,4 g (N^a,N^e-Bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden in 30 ml trockenen Dichlormethan gelöst, worauf die Lösung auf ungefähr -70⁰C gekühlt wird und dann unter Rühren mit 2 ml vorgekühltem Bortrichlorid behandelt wird. Das Gemisch wird unter wasserfreiem Bedingungen während 30 Minuten bei ungefähr -70 C gerührt und dann über einen Zeitraum von 2 Stunden langsam auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 30 ml frisch getrocknetem Dichlormethan gelöst und die Lösung erneut im Vakuum zur Trockene eingedampft. Diese Massnahme wird zweimal mit Dichlormethan und dann viermal mit Methanol wiederholt, um die rückständigen Borverbindungen als flüchtige Trimethylborate zu entfernen. Eine konzentrierte methanolische Lösung des Rückstandes wird unter heftigem Rühren langsam zu einer Lösung von 750 ml wasserfreien Diäthyläther gegeben. Der hygroskopische Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Dieses Produkt wird in 30 ml Wasser gelöst, dreimal mit je 20 ml Essigester ausgeschüttelt (um Spuren von 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon zu entfernen), worauf die wässrige Lösung lyophilisiert wird. Man erhält L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-dihydrochlorid, welches mit dem in Absatz c) dieses Beispiels beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 19

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid in Form eines fahlgelben Gummis; ta3_D = -2,2° (c = 1 in Aethanol). Analyse für C₂₂H₂₆ClN₃O₃ (415,9):

Berechnet: C: 63,54; H: 6,30; N: 10,10; Cl: 8,52. Gefunden: C: 63,25; H: 6,69; N: 9,75; Cl: 8,33.

U 9 8 1 ü / (I P ^ B

Beispiel 20

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-glycinainid vom Schmelzpunkt 144-146°C (aus Methanol); ta]^° = -29,4° (c = 1 in Dioxan).

Analyse für ^C ₂4^H22^N4°5 (446.47):
Berechnet: C: 64,56; H: 4,97; N: 12,55. Gefunden: C: 64,39; H: 4,95; N: 12,74.

Beispiel 21

a) In analoger Weise wie in den Absätzen a) - f) von Beispiel 13 erhält man (Ν^α,Ν^ε,N^w-Trisbenzyloxycarbonyl-L-arginyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyD-N-methylglycinamid als nahezu farblosen,

(c = 1 in

lichtempfindlichen

C

46H45

brüchigen Schaum

6°9

5

(861

,36)

• r

[α]

20 D

-2

,4°

Aethanol).

C

: 64,

H:

5

,27;

N:

Analyse für

C

: 63,

ClN

H:

,17;

N:

• •

Berechnet:

14;

5

9

,76;

Cl:

4,

12.

Gefunden:

C

: 63.

44;

H:

.20:

N:

9

,59;

Cl:

4,

65.

Lösungs

mittelfrei*:

90:

9

.68:

Cl:

3,

91.

* Durch NMR-Spektroskopie wurde ein Dichlormethangehalt von 0,10 ±0,02 Mol ermittelt.

Berechnet für C₄₆H₄₅ClN₆O₉, 0,1 CH₂Cl₂ (868,84):

C: 63,66; H: 5,24; N: 9,66; Cl: 4,80.

b) 5,0 g (N^a,N^e,N^ü)-Trisbenzyloxycarbonyl-L-arginyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden in 60 ml trockenem Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird auf O⁰C gekühlt und unter Rühren mit 4 ml Bortribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter wasserfreien Bedingungen während 2 Stunden bei 0 C gerührt und dann über Nacht stehengelassen, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt, üeberschüssiges Bortribromid wird durch die tropfweise Zugabe einer Lösung von wasserfreiem Methanol in trockenem Dichlormethan

10/0996

2537Q69

neutralisiert, bis keine weitere Reaktion beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung erneut zur Trockene eingedampft. Dieses Vorgehen wird dreimal mit Methanol wiederholt, um rückständige Borverbindungen als flüchtige Trimethylborate zu entfernen. Eine konzentrierte Lösung des Rückstandes in Methanol wird unter heftigem Rühren langsam zu einem Liter wasserfreiem Diäthyläther gegeben. Der hygroskopische Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird in 100 ml Wasser gewaschen, und die Lösung wird dreimal mit 50 ml Essigester ausgeschüttelt um Spuren von 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon zu entfernen und dann lyophilisiert. Man erhält L-Arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamiddihydrobromid als nahezu farbloses, lichtempfindliches Pulver? tcc]^⁰= +12,8° (c = 1 in Wasser). Analyse für C₂₂H₂₇Br₂ClNgO₃ (620,77):

Berechnet: C: 42,56; H: 4,71? N: 13,53? Br ionisch: 25,74. Gefunden: C: 40,74; H: 4,91? N: 13,29? Br ionisch: 26,08?

H₂O: 1,89.
Wasserfrei: C: 41,52? H: 4,79? N: 13,55? Br ionisch: 26,58.

Berechnet für C₂₂H₂₅ClNgO₃ . 2,1 HBr (631,29):

C: 41,86? H: 4,65? N: 13,31? Br ionisch: 26,96.

c) Dieses Dihydrobromid wird in analoger Weise wie in Absatz c) von Beispiel 18 behandelt und liefert in quantitativer Ausbeute L-Arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamiddihydrochlorid als weisses lichtempfindliches amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 155-16O°C (leichte Zersetzung)? Ca]^⁰ = +14,9° (c = 1 in Wasser).

Analyse für C₂₂H₂₇Cl₃N₅O₃ (531,87): Berechnet: C: 49,68? H: 5,49? N: 15,80? Cl: 19,99. Gefunden: C: 48,47? H: 5,75? N: 15,84? Cl: 20,16?

H₂O: 1,17.
Wasserfrei: C: 49,04? H: 5,69? N: 16,03? Cl: 20,40.

609810/0 996

Berechnet für C₂₂H₂₅ClNgO₃ . 2,1 HCl (535,52):

C: 49,34; H: 5,48; N: 15,69; Cl: 20,52.

Beispiel 22

a) In analoger Weise wie im Absatz c) von Beispiel 13 erhält man 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl~4-chlorphenyl)-N-methylpropionamid als fahlgelben Gummi; Ca]_n = -3,75 (c = 1 in Aethanol).

Analyse für C₂₅H₂₃ClN₂O₄ (450,92):

Berechnet: C: 66,60; H: 5,14; N: 6,21; Cl: 7,86. Gefunden: C: 66,27; H: 5,18; N: 5,88.

b) Dieses Produkt wird in einem Ueberschuss einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff gelöst und in ähnlicher Weise behandelt wie in den Absätzen a) und b) von Beispiel 13 beschrieben und liefert 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylpropionamid-hydrobromid als nahezu farbloses, hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 14O-145°C (leichte Zersetzung)

(aus Aceton/DiäthyLather)

C1

7H18

34;

2°2

•

4

Ca3D

υ _

+13,

,05

2° (

c = 1 in

Ae t

hanc

Analyse für

C:

51,

98;

H:

4

(397

,70)

•

/78

Berechnet:

C:

50,

,75.

H:

,56;

N:

7

; Br

ionisch:

20

,10.

Gefunden:

H2

0: 0

37;

4

,73;

N:

6

,83

; Br

ionisch:

20

,05;

C:

51,

H:

Wasserfrei:

,68;

N:

6

; Br

ionisch:

20

,20.

c) In analoger Weise wie in Absatz e) von Beispiel 13 beschrieben erhält man ein Gemisch von 7-Chlor-l,3-dihydro-l_f3-dimethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one und (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyI)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid im ungefähren Verhältnis von 2:1.

d) 6g dieses Gemisches werden in 40 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und die Lösung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in ähnlicher Weise aufgearbeitet wie im Absatz g) von Beispiel 13 beschrieben und liefert L-Phenylalanyl-N-(2-

Fi 0 98 10/0996

benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen, brüchigen Schaum; [ocl_D = -34,9° (c = 1 in Aethanol).

Analyse für C₂₆H₂₆ClN₃O₃ (463,97):
Berechnet: C: 67,30; H: 6,65; N: 9,06; Cl: 7,64. Gefunden: C: 66,98; H: 5,79; N: 8,82; Cl: 7,74.

Die so erhaltene freie Base wird wie folgt in das Hydrochlorid übergeführt:

e) 0,5 g L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid werden bei Raumtemperatur in einer Mindestmenge an Methanol gelöst und durch Titration mit einer genau äquivalenten Menge IN Salzsäure behandelt. Aus der erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur und schliesslich durch Lyophilisieren entfernt, wobei man in quantitativer Ausbeute L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)· N-methyl-L-alaninamid-hydrochlorid als weisses, hygroskopisches, lichtempfindliches amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 13O-14O°C (leichte Zersetzung) erhält; [α]_β . = -40,0° (c = 1 in Wasser). Analyse für ^C26^H27^C12^N3°3 (500,43):

Berechnet: C: 62,39; H: 5,44; N: 8,40; Cl ionisch: 7,09. Gefunden: C: 60,84; H: 6,65; N: 8,03; Cl ionisch: 7,36;

H₂O: 2,05.
Wasserfrei: C: 62,11; H: 5,53; N: 8,20; Cl ionisch: 7,51.

Berechnet für C₂₆H₂₆ClN₃O₃ . 1,05 HCl (502,28):

C: 62,17; H: 5,42; N: 8,36; Cl ionisch: 7,41.

π (19 8 1 0 /09$ R

Beispiel 23

a) In analoger Weise wie in den Absätzen a) bis f) von Beispiel 13 beschrieben erhält man 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoylphenyD-N-methylacetamid als fahlgelben Gummi.

Analyse für ^C24^H22^N2°4 (402,45):
Berechnet: C: 71,63; H: 5,51; N: 6,96. Gefunden: C: 71,33; H: 5,45; N: 6,90.

b) Durch Behandeln dieser Verbindung in analoger Weise wie in Absatz g) von Beispiel 13 beschrieben erhält man L-Alanyl-N-(2-benzoylphenyl)-N-methylglycinamid als einen nahezu farblosen, lichtempfindlichen Schaum.

Analyse für ^ciq^H21^N3°3 (339,40):
Berechnet: C: 67,24; H: 6,25; N: 12,38. Gefunden: C: 66,93; H: 6,01; N: 11,98.

Im weiteren wurde l,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4- >diazepin-2-o:
produkt isoliert.

benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 151-154 C als Hauptneben-

c) 3g L-Alanyl-N-(2-benzoylphenyl)-N-methylglycinamid werden in 10 ml wasserfreier Schwefelsäure bei Raumtemperatur gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf -5 C gekühlt und tropfweise mit einer Lösung von 0,94 g Kaliumnitrat in 3 ml wasserfreier Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Stunden bei O⁰C gerührt und dann über Nacht stehengelassen, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf einen Ueberschuss von Eis/Wasser gegossen. Durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd wird der pH des Reaktionsgemisches auf ungefähr 9 gestellt, wobei die Temperatur auf ungefähr O⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fortlaufend mit 2N Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mindest-

6 0 9 8 1 0 / 0 9 q B

menge von Chloroform gelöst, und die Lösung wird an einer Florisilkolonne chromatographiert, wobei Gemische von Aethanol in Chloroform als Fliessmittel verwendet werden. Die Fraktionen werden in einer 5%igen Methanollösung in Chloroform gesammelt, worauf die Lösung im Vakuum eingedampft wird. Man erhält reines L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen Schaum; [al = +2,1° (c = 1 in Aethanol).

Analyse für ^ci₉ ^H2o^N4°5 (384,40):
Berechnet: C: 59,37; H: 5,25; N: 14,57. Gefunden: C: 59,94; H: 5,43; N: 14,17.

Die so erhaltene freie Base wird in einer Mindestmenge Methanol bei Raumtemperatur gelöst und durch Titration mit einer genau äquivalenten Menge IN Salzsäure behandelt. Aus der erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur und schliesslich durch Lyophilisieren entfernt, wobei man in quantitativer Ausbeute L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-N-methylglycinamid-hydrochlorid als weissen amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 165-175 C (leichte Zersetzung) erhält; [al_D = +7,5° (c = 1 in Wasser). Analyse für ^ci9^H2i^clN4°5 (420,85):

Berechnet: C: 54,23; H: 5,03; N: 13,31; Cl ionisch: 8,42. Gefunden: C: 54,12; H: 5,30; N: 13,05; Cl ionisch: 8,42.

Beispiel 24

a) 2,0 g 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin [J. B. Hester Jr., A. D. Rudzic und B. V. Kamdar, J. Med. Chem., 1971, L4, 1078] werden in 40 ml verdünnter Salzsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zu einem OeI eingedampft, welches in Wasser gelöst und wieder eingedampft wird. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln des OeIs mit 50% Methanol/Toluol und anschliessender Eindampfung entfernt. Diese Behandlung wird dreimal mit 50% Methanol/Toluol und zweimal mit Toluol wiederholt. Man erhält 5-Chlor-2-(3-aminomethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon-hydrochlorid als einen Schaum.

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b) Dieser Schaum wird in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und zur erhaltenen Lösung werden 2,64 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird auf -2O°C gekühlt. Während einer Zeit von 0,5 Stunden gibt man unter starkem Rühren eine Lösung von 2,1 ml N-Aethylmorpholin in 8,4 ml Dimethylformamid zu. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei -2O°C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Wasser gelöst. Die Phasen werden getrennt und die wässrigen Phasen werden mit weiterem Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft, welches an Silicagel chromatographiert wird. Das Eluieren wird anfänglich mit Chloroform und dann mit einer 2%igen Methanollösung in Chloroform durchgeführt. Es werden 15 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-25 enthalten das Chloroformeluat während das gewünschte Produkt in den Fraktionen 48-57 enthalten ist. Diese letzterwähnten Fraktionen werden kombiniert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Essigester/Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 5-Chlor-2-{[(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)aminomethyl]-5-methyl-4H-l,2, 4-triazol-4-yl}benzophenon vom Schmelzpunkt 84-88 C.

c) 0,50 g 5-Chlor-2-{[(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-aminomethyl]-5-methyl-4H-l,2_/4-triazol-4-yl}benzophenon werden während 1 Stunde mit einer 35%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Der nach Zugabe von trockenem Diäthyläther ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe Produkt wird durch Ausfällung aus Methanol/Essigester gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 164-171°C (leichte Zersetzung).

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Analyse für C₂₆H₂₆Br₃ClN₅O₂ (635,79):

Berechnet: C: 49,12; H: 4,12; N: 11,02; Cl: 5,58;

Br: 25,14.
Gefunden: C: 48,15; H: 4,14; N: 10,66; Cl: 5,32;

Br: 24,52; H₂O: 1,83. Wasserfrei: C: 49,05; H: 4,01; N: 10,86; Cl: 5,42;

Br: 24,98.

Beispiel 25

In analoger Weise wie in Beispiel 24 beschrieben, jedoch unter Verwendung von N^a,N^e-Ditertbutoxycarbonyl-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester erhält man 5-Chlor-2-[3-(L-lysylaminoäthyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-trihydrobromid als lyophilisierten Feststoff; [cO_D = +11,0° (c = in Wasser).

Analyse für C₂₃H₃₀Br₃ClO₂ (697,71):

Berechnet: C: 39,60; H: 4,33; N: 12,05; Br: 34,36. Gefunden: C: 38,23; H: 4,38; N: 11,55; Br: 33,40;

H₂O: 2,58.
Wasserfrei: C: 39,24; H: 4,21; N: 11,86; Br: 34,28.

Beispiel 26

In analoger Weise wie in Beispiel 24 beschrieben erhält man 2¹,5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-dihydrobromid vom SchmelzDunkt 188-193°C.

Analyse für C₂₆H₂₅Br₂Cl₂N₅O₂ (670,25): Berechnet: C: 46,59; H: 3,76; N: 10,45; Br: 23,84;

Cl: 10,58.
Gefunden: C: 46,02; H: 3,83; N: 10,03; Br: 23,33;

Cl: 10,35; H₃O: 1,90. Wasserfrei: C: 46,91; H: 3,69; N: 10,22; Br: 23,78;

Cl: 10,55.

10/0996

Beispiel 27

In analoger Weise wie in Beispiel 24 beschrieben erhält man 2¹,5-Dichlor-2-[3-(L-Iysylaminomethy1)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-hydrobromid (1:2,9) vom Schmelzpunkt 24O-245°C; [a]^⁰ = +9,8° (c = 1 in Wasser). Analyse für C₂₃H₂₆Cl₂NgO₂ . 2,9 HBr (724,07): Berechnet: C: 38,15; H: 4,02; N: 11,61; Br ionisch: 32,00. Gefunden: C: 37,84; H: 4,13; N: 11,18; Br ionisch: 31,30;

H₂O: 1,23.
Wasserfrei: C: 38,31; H: 4,04; N: 11,32; Br ionisch: 31,69.

Beispiel 28

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 24 beschrieben erhält man 2',5-Dichlor-2-O-glycylaminomethyl-S-methyl^H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon-dihydrobromid-methanolat vom Schmelzpunkt 235-24O°C.

Analyse für C₃₀H₂₃Br₂ Cl₃N₅O₃ (612,15): Berechnet: C: 39,24; H: 3,79; N: 11,44; Br: 26,11;

Cl: 11,58.
Gefunden: C: 39,39; H: 3,67; N: 11,30; Br: 26,10;

Cl: 11,58.

Beispiel 29

a) Eine Lösung von 200 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl) ■ 2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 2 Liter Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird hierauf während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch gerührt und während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Hierauf werden 600 ml Wasser langsam zum gekühlten Gemisch zugegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydofuran gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und

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eingedampft. Der kristalline Rückstand wird gesammelt und liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 2O4-2O6°C. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 2O4-2O6°C.

b) 8,63 g Natriumnitrit werden in drei Portionen während einem Zeitraum von 15 Minuten zu einer Lösung von 30,15 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (zum Schluss azeotrop mit Toluol) und liefern rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes OeI.

c) Dieses OeI wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Mischung von 200 ml Dimethylformamid, 50 ml Nitromethan und 11,1 g Kalium-tert.-butoxyd, welches während 15 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-f luorphenyl) ^-nitromethylen^H-l, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 17O-172°C. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Aethanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 174-176°C.

d) Eine Lösung von 16,5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl) ^-nitromethylen^H-l, 4-benzodiazepin in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol wird während 2,5 Stunden bei Atmosphärendruck mit 5 Teelöfeln Raney-nickel hydriert. Abtrennung des Katalysators und Eindampfen liefern rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzod-iazepin.

e) 7 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 6,16 g rohen 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet und das Gemisch wird während 20 Minuten gerührt. Die organischen Phasen werden abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Man erhält harziges 2-Acetaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird mit 40 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 150°C erwärmt. Die gekühlte Mischung wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 120 g Silicagel chromatographiert, wobei man 20%iges Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet. Die klaren Fraktionen werden kombiniert und eingedampft. Man erhält harzies 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Eine Mischung dieses Materials mit 500 ml Toluol und 30 g Mangandioxyd wird während 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren über Celit abgetrennt. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 152-154 C erhält. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert.

f) 2,0 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin werden in 15 ml verdünnter Salzsäure gelöst, worauf die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das nach Eindampfen der Lösung erhaltene OeI wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird wieder eingedampft. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln mit 50% Methanol/Toluol gefolgt durch Eindampfen entfernt. Dieses Verfahren wird dreimal mit 50% Methanol/Toluol und zweimal mit Toluol wiederholt. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2-(5-aminomethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-benzophenon-dihydrochlorid als fahlgelben Feststoff.

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g) Dieser Feststoff wird in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 1,56 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Die Lösung wird darauf auf -20°C gekühlt. Während einer Zeit von 20 Minuten wird unter heftigem Rühren tropfweise eine Lösung von 2,5 ml N-Aethylmorpholin in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei -20°C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Wasser gelöst. Die Phasen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird zusätzlich mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene OeI wird an 100 g Silicagel chromatographiert, wobei 4% Methanol in Chloroform als Eluiermittel verwendet wird. Es werden 15 ml Fraktionen gesammelt. Das gewünschte Produkt ist in den Fraktionen25-36 eluiert. Diese Fraktionen werden kombiniert, zur Trockene eingedampft und das erhaltene OeI aus Aether kristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2-{5-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-aminomethyl]-l-imidazolyl}benzophenon vom Schmelzpunkt 63-75 C (Zersetzung).

Analyse für C₃₂H₃₂ClFN₄O₄ (591,09): Berechnet: C: 65,02; H: 5,46; N: 9,48. Gefunden: C: 64,66; H: 5,61; N: 9,19.

h) 0,40 g 5-Chlor-2'-fluor-2-ί5-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl) aminomethyl]-l-imidazolyl}benzophenon wird während 45 Minuten mit einer 35%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Nach Versetzen mit trockenem Diäthyläther erhält man einen öligen Feststoff. Das Produkt wird aus Methanol/ Essigester ausgefällt, in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-methyl-1-imidazolyl]benzophenon-dihydrobromid; ta] = ~5,5 (c = 0,2708 in Wasser).

=- ü S 8 1 ü / 0 q q β

Analyse für C₂₄H₂₈Br₂ClFN₄O₂ (618,77): Berechnet: C: 46,59; H: 4,56 y N: 9,05; Br: 25,82. Gefunden: C: 44,93; H: 4,74; N: 8,56; Br: 25,04;

H₂O: 3,55.
Wasserfrei: C: 46,58; H: 4,50; N: 8,87; Br: 25,96.

Beispiel 30

In analoger Weise wie in Beispiel 29 erhält man 5-Chlor-2 ' -f luor-J5- [ (L-alanylaminomethyl) -2-methyl-l-imidazolyl] benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 90-110⁰C (leichte Zersetzung) .

Das folgende Beispiel illustriert eine typische pharmazeutische Zubereitungsfoim enthaltend ein substituiertes Phenylketon gemäss vorliegender Erfindung.

Beispiel A

Eine Injektionslösung enthaltend die nachfolgenden Zutaten wird auf konventionelle Weise hergestellt:

L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-dihydrochlorid 10,00 mg

Natriumacetat 3H₂O 22,32 mg

Essigsäure 2,16 mg

Chlorkresol 1,00 mg

Natriumchlorid q.s.

Wasser für Injektionszwecke a.d. 1,00 ml

Die vorerwähnte Lösung sollte vor dem Gebrauch gegen Licht geschützt werden.

Claims (82)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylketone der allgemeinen Formel

   A-B-CH-NH-R²

   C=O

   worin A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-niederalkyKje 1-4 Kohlenstoff atome) aminoäthyl, Methoxy methyl oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann, B eine Carbonylgruppe bedeutet oder A und B zusammen die Gruppe der Formel

   R^a—C X

   bilden, in welcher R^a Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl, X ein Stickstoffatom oder die Gruppe C—R bildet, worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet; R Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, R Wasserstoff oder niederes Alkyl

   2
   bedeutet, R ein von einer natürlich vorkommenden

   Aminosäure hergeleiteter Acylrest bedeutet (all diese Gruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D,L-Konfiguration), und R Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet,
   und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

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   a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R
   A-B-CH-NH-R²⁰

   worin A_f B, R, R und R die oben erwähnte Bedeutung haben und R die Acylgruppe einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, wobei alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktioneile Gruppen, sofern benötigt, ebenfalls in geschützter Form vorliegen (alle diese Acylgruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D,L-Konfiguration) die vorhandenen Schutzgruppen entfernt,
   oder

   b) ein Racemat der Formel I in seine optischen Isomeren auftrennt und das L-Isomer isoliert, oder

   c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welchen A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-niederalkyl(je 1-4 Kohlenstoffatome)-aminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann, und B eine Carbonylgruppe bedeutet, R Nitro bedeutet und

   2
   R die Acylgruppe einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird (all diese Gruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D,L-Konfiguration) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   6098 10/0996

   CH-NH-R²¹ R¹

   worin R und R die oben erwähnte Bedeutung haben, R. Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Dialkyl(je 1-4 Kohlenstoff atome) aminoäthyl, Methoxymethyl oder

   21 Hydroxyäthyl bedeutet, und R eine von einer natürlich vorkommenden Aminosäure abgeleitete Acylgruppe bedeutet, welche durch Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird (alle diese Gruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D,L-Konfiguration),

   nitriert und, falls erwünscht, eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   12 3

   worin R, R , R und R die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

   und R Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Dialkyl(je 1-4 Kohlenstoffatome)amino-

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   äthyl, Methoxyitiethyl oder Hydroxyäthyl bedeutet, nach Verfahrensaspekt a) oder b) gemäss Patentanspruch 1 hergestellt wird und, falls erwünscht, eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel Ia gemäss Patentanspruch 2 oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird, worin R Chlor oder Brom oder Nitro, R Wasserstoff, R. Phenyl

   4 oder o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl und R Wasserstoff, Methyl, Diäthylaminoäthyl oder Methoxymethyl bedeutet.
4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   Ib

   12 3

   worin R, R , R , R und R^a die in Patentanspruch 1 angegebene Bedetung haben,

   nach Verfahrensaspekt a) oder b) von Patentanspruch 1 hergestellt wird und, falls erwünscht, eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt wird.
5. 5. Verfahren nach Patentanspruch loder 4, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Verbindung der Formel Ib gemäss Patentanspruch 4 oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird, worin R Chlor, R Wasserstoff, R Phenyl oder o-Chlorphenyl und R^a Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.

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6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Ic

   worin R, R , R , R , R^a und R die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
   oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic gemäss Patentanspruch 6, worin R und R je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, gemäss Verfahrensvarianten a) oder b) von Patentanspruch 1 hergestellt wird und, falls erwünscht, eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionsalz oder ein erhaltenes Säureadditxonssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt wird.
8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic gemäss Patentanspruch 6, worin R Chlor, R Wasserstoff, R Phenyl oder o-Fluorphenyl, R^a Methyl oder Hydroxymethyl und R Wasserstoff bedeutet, oder ein Säureadditxonssalz davon hergestellt wird.
9. 9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch

   gekennzeichnet, dass eine Verbindung oder ein Säureadditions-

   salz davon hergestellt wird, worin die Acylgruppe R von L-Aminosäure hergeleitet ist.
10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, worin die L-Aminosäure L-Phenylalanin oder L-Lysin ist.

    609810/0 996
11. 11. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
12. 12. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
13. 13. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoy!phenyl)glycinamid herstellt.
14. 14. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
15. 15. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
16. 16. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-y-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
17. 17. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
18. 18. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Arginyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
19. 19. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-a-Glutamyl-N- (4-brom-2-picolinoylphenyl) glycinamid herstellt.

    5G9310/0996
20. 20. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid herstellt.
21. 21. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt.
22. 22. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt.
23. 23. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid herstellt.
24. 24. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid herstellt.
25. 25. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid herstellt.
26. 26. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid herstellt.
27. 27. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid herstellt.
28. 28. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt.

    6098 10/0 9 96
29. 29. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Arginyl-N-(2-benzoyl-4~chlorphenyl)glycinamid herstellt.
30. 30. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt.
31. 31. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-[2-(2'-fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-N-methylglycinamid herstellt.
32. 32. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid herstellt.
33. 33. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methy1-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt.
34. 34. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)~5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt.
35. 35. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt.
36. '36. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methy1-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt.
37. 37. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl)-5-methy1-4H-1,2,4-triazol-4-y1)benzophenon herstellt.

    609810/0996
38. 38. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl) 2-methyl-l-imidazolyl]benzophenon herstellt.
39. 39. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-alanylaminomethyl)· 2-methyl-l-imidazolyl]benzophenon herstellt.

    6 0 9810/0996
40. 40. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Phenylketon der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

    ^09810/0998
41. 41. Pharmazeutisches Präparat mit sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, enthaltend ein substituiertes Phenylketon der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon sowie geeignetes pharmazeutisches Trägermaterial.
42. 42. Verbindungen der Formel II gemäss Patentanspruch 1.
43. 43. Verbindungen der Formel III gemäss Patentanspruch 1.
44. 44. Verbindungen der allgemeinen Formel

    A-B-CH-NH-R²

    C=O

    R3

    worin A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyl, Cyclopropylmethyl, DiniederalkyKje 1-4 Kohlenstoff atome) aminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann, B eine Carbonylgruppe bedeutet oder A und B zusammen die Gruppe der Formel

    bilden, in welcher R^a Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl, X ein Stickstoffatom oder die Gruppe C—R bildet, worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet; R Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, R Wasserstoff oder niederes Alkyl

    1 [J

    2
    bedeutet, R ein von einer natürlich vorkommenden

    Aminosäure hergeleiteter Acylrest bedeutet (all diese Gruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D,L-Konfiguration), und R Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet,
    sowie Säureadditionssalze davon.
45. 45) Verbindungen der allgemeinen Formel

    CH-NH-R²

    12 3

    worin R, R , R und R die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

    4
    und R Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl-

    methyl, DialkyKje 1-4 Kohlenstoffatome)aminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeutet, und Säureadditionssalze davon.
46. 46) Verbindungen der Formel Ia gemäss Patentanspruch 45,

    worin R Chlor oder Brom oder Nitro, R Wasserstoff, R Phenyl

    4 o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl und R Wasserstoff, Methyl, Diäthylaminomethyl oder Methoxymethyl bedeutet, sowie Säureadditionssalze davon.
47. 47. Verbindungen der allgemeinen Formel

    H-NH-R² Ib

    6090*10/0996

    worin R, R¹, R², R³ und R^a die in Patentanspruch 44 angegebene Bedeutung haben, sowie Säureadditionssalz davon.
48. 48. Verbindungen der Formel Ib gemäss Patentanspruch 47, worin R Chlor, R Wasserstoff, R Phenyl oder o-Chlorphenyl und R^a Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet, sowie Säureadditionssalze davon.
49. 49. Verbindungen der allgemeinen Formel

    R^a— C*'

    Ic

    worin R, R³VR², R³, R^a und R^b die in Patentanspruch 44 angegebene Bedeutung haben, sowie Säureadditionssalze davon.
50. 50. Verbindungen der Formel Ic gemäss Patentanspruch 49,

    ab
    worin R und R je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten sowie Säureadditionssalze davon.
51. 51. Verbindungen gemäss Patentanspruch 49, worin R Chlor, R Wasserstoff, R Phenyl oder o-Fluorphenyl, R^a Methyl oder Hydroxymethyl und R Wasserstoff bedeutet, sowie Säureadditionssalze davon.
52. 52. Verbindungen gemäss einem der Patentansprüche 44 bis 51,

    2 worin die Acy !gruppe R von einer L-Aminosäure hergeleitet ist, sowie Säureadditionssalze davon.

    G 3 8 10/0996
53. 53. Verbindungen gemäss Patentanspruch 52, worin die L-Aminosäure L-Phenylalanin oder L-Lysin ist.
54. 54. L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid.
55. 55. Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid.
56. 56. L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid.
57. 57. L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoy!phenyl)glycinamid.
58. 58. L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid.
59. 59. L-Y-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid.
60. 60. L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid.
61. 61. L-Arginyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid.
62. 62. L-a-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid.
63. 63. Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid.
64. 64. Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid.
65. 65. L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid.
66. 66. Glycyl-N-(2-benzoyl~4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid.
67. 67. L-Älanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid,
68. 68. L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid.
69. 69. L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid.
70. 70. L-Leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid.

    •.WJ ί Ö 1 Ü / 0 9 9 β "
71. 71. L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid.
72. 72. L-Arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid.
73. 73. L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid.
74. 74. L-Alanyl-N-[2-(2'-fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-N-methylglycinamid.
75. 75. L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid.
76. 76. 5-Chlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-1.. 2,4-triazol-4-yl] benzophenon.
77. 77. 5-Chlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-l_f2_f4-triazol-4-yl]benzophenon.
78. 78. 2¹,5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-l_f2,4-triazol-4-yl^benzophenon.
79. 79. 2¹,5-Dichlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon.
80. 80. 2¹ _/5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
81. 81. 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-methyl-1-imidazolyl]benzophenon.
82. 82. 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-alanylaminomethyl)-2-methyl-1-imidazolyl]benzophenon.

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