CH620900A5 - Process for the preparation of substituted phenylketones - Google Patents

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CH620900A5
CH620900A5 CH1053375A CH1053375A CH620900A5 CH 620900 A5 CH620900 A5 CH 620900A5 CH 1053375 A CH1053375 A CH 1053375A CH 1053375 A CH1053375 A CH 1053375A CH 620900 A5 CH620900 A5 CH 620900A5
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CH
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prepared
methyl
benzoyl
glycinamide
compound
Prior art date
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CH1053375A
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Cedric Herbert Hassall
William Henry Johnson
Kroehn N D Antonin
Carey Ernest Smithen
William Anthony Thomas
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung substituierter Phenylketone der allgemeinen Formel
R1
A-B-CH-NH-R2
worin entweder A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyi-, Cyclopropylmethyl-, Di-(C1-C4)-alkylamino-äthyl-, Methoxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann und B eine Carbonylgruppe bedeutet oder A und B zusammen die Gruppe der Formel
Ra — C
N
N-cr
10
45
50
55
60
65
bedeuten, in welcher Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl und X ein Stickstoffatom oder die Gruppe C-Rb bedeuten, worin Rb Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet, R Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R2 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, und R3 Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet,
und ihrer Säureadditionssalze. Es soll bemerkt werden, dass die Formel I Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln umfasst:
R4
15
20
25
30
35
xx
N —C<
0=0 Ri !.
CH-NH-R2
I
Ia
R*— C
,^N
N
R
XX ^
-^S=0 *
H-NH-R2
lb
40 und
Ra_c^N>Rb xc,
R3
CH-NH - R2
ic worin R, R\ R2, R3, Ra und Rb die oben erwähnte Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C+)-alkylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeutet.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «nieder Alkyl» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe ist Methyl. Der Ausdruck «Halogen» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die als R2 gekennzeichnete Acylgruppe ist vorzugsweise abgeleitet von einer natürlich vorkommenden a-Aminosäure wie Glycin oder L- oder D,L-Alanin, -Leucin, -Phenylalanin, -Isoleucin, -Serin, -Lysin, -Methionin, -Prolin und dergleichen. Besonders
5
620 900
bevorzugte Acylgruppen sind diejenigen, welche von L-Amino-säuren hergeleitet sind, insbesondere von L-Phenylalanin oder L-Lysin. Sofern R3 Phenyl oder Halophenyl bedeutet, ist das bevorzugte Halogen für R Chlor und sofern R3 eine 2-Pyridyl-gruppe bedeutet, ist das bevorzugte Halogen für R Brom. Die 5 als R3 gekennzeichnete Halophenylgruppe umfässt Monohalo-phenylgruppen, insbesondere o-Halophenylgruppen wie o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl, und Dihalophenylgruppen, vorzugsweise o,o'-Dihalophenylgruppen wie o,o'-Dichlorphe-nyl. 10
Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, in welchen R Chlor, Brom oder Nitro bedeutet, R1 Wasserstoff bedeutet, R3 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Py-ridyl bedeutet, und R4 Wasserstoff, Methyl, Diäthylaminoäthyl oder Methoxymethyl bedeutet. 15
Beispiele von Verbindungen der Formel Ia sind: L-PhenylaIanyl-N-(4-brom-2-picolinoyIphenyl)-glycinamide,
Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, 20
L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid,
L-y-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-
amid, 25
L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, L-Arginy]-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, L-a-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid,
Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid, 30
Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid,
L-Prolyl-N-(2 -benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycin-amid,
L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycin- 35
amid,
L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-glycinamid,
L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylgIycin-
amid und *o
L-Leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycin-amid,
L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, L-Arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid, L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, 45
L-Alanyl-N-[2-(2'-fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-
N-methylglycinamid und L-PhenylaIanyI-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid.
Bevorzugte Verbindungen der Formel Ib sind diejenigen, 50 in welchen R Chlor, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl, o-Chlorphenyl und Ra Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.
Beispiele von Verbindungen der Formel Ib sind:
5 -Chlor-2-[3 -(L-phenylalanylaminomethyl)-5 -methyl-
4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon, 55
5-Chlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-
triazol-4-yl]benzophenon, 2',5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylibenzophenon, 2',5-Dichlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl- 60
4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon und 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
Bevorzugte Verbindungen der Formel Ic sind diejenigen, in welchen R Chlor, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl oder o-Fluor- 65 phenyl, Ra Methyl oder Hydroxymethyl und Rb Wasserstoff bedeutet.
Beispiele von Verbindungen der Formel Ic sind:
5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)-
2 -methyl-1 -imidazolyl Jbenzophenon und 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-alanylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl]benzophenon.
Substituierte Phenylketone, welche eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit zu den Verbindungen der Formel I aufweisen, sind aus den belgischen Patentschriften 605 327 und 757 598 und aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 233 682, 2 240 043 und 2 322 045 bekannt. Diese bekannten Verbindungen enthalten jedoch den für die Verbindungen der Formel I charakteristischen Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure nicht.
Die substituierten Phenylketone der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
A-B-CH-NH-R
C=0
20
11
worin A, B, R, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R20 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, in welchem alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern nötig, ebenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen,
die vorhandene(n) Schutzgruppe(n) entfernt und erwünschten-falls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
Verbindungen der Formel I, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyl-, Cyclopropylmethyl-, Di-(C1-C4)-aIkyl-aminoäthyl-, Methoxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann, B eine Carbonylgruppe bedeutet, R Nitro bedeutet und R2 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, und deren Säureadditionssalze können auch dadurch hergestellt werden, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH-NH-R
21
111
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worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, R4 Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C4)-alkylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeutet und R21 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird, in welchem alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern nötig, ebenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltendén derartigen Acylreste die L- oder D, L-Konfiguration aufweisen, die vorhandene(n) Schutzgruppe(n) entfernt, die erhaltene Verbindung nitriert und erwünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
Erwünschtenfalls kann man ein erhaltenes racemisches Produkt in seine optischen Isomeren auftrennen und das L-Isomere isolieren.
Die in der Acylgruppe R20 in Formel II und in der Acyl-gruppe R21 in Formel III vorhandenen Aminogruppen können durch jede in der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe geschützt sein. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind Aralkoxycarbo-nylgruppen, insbesondere Benzyloxycarbonylgruppen, und tert.-Butoxycarbonylgruppen. Die Aminoschutzgruppen können aber auch Formyl-, Trityl- oder Trifluoracetylgruppen sein. Jede Carboxy- oder Hydroxygruppe, welche in der Acylgruppe R20 bzw. R21 vorhanden sein kann, kann durch eine herkömmliche Carboxy- oder Hydroxyschutzgruppe geschützt sein. Eine Carboxygruppe kann z. B. durch Uberführen in einen Alkylester, wie z. B. einen tert.-Butylester, oder einen Aralkylester, z. B. einen Benzylester, geschützt werden. Des weitern kann eine Hydroxygruppe z. B. durch eine Aralkoxy-carbonylgruppe, z. B. Benzyloxycarbonyl, eine Alkanoylgrup-pe, z. B. Acetyl, Propionyl und dergleichen, eine Aroylgruppe, z. B. Benzoyl, eine Alkylgruppe, z. B. tert.-Butyl, oder eine Aralkylgruppe, z. B. tert.-Butyl, oder eine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl, geschützt werden. Der Schutz anderer funktioneller Gruppen, welche in der Acylgruppe R20 bzw. R21 vorhanden sein können, kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die Entfernung der in der Acylgruppe R20 bzw. R21 vorhandenen Schutzgruppe(n) wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt; dies bedeutet, Methoden, welche im aktuellen Gebrauch sind oder welche in der Literatur zur Entfernung von Schutzgruppen beschrieben werden. Nach einem bevorzugten Aspekt des vorliegenden Verfahrens tragen die Acylgruppen R20 bzw. R21 als Schutzgruppe eine durch Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe. So z. B. kann eine Aralkoxy-carbonylgruppe, z. B. Benzyloxycarbonyl, oder eine tertiäre Butoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem Gemisch von Bromwasserstoff und Essigsäure abgespalten werden. Die tertiäre Butoxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan, oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. Eine Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxy-carbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit Bortrichlorid oder Bortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan abgespalten werden.
Die Nitrierung einer durch Abspaltung der Schutzgrup-pe(n) aus einer Verbindung der Formel III erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. So z. B. kann die Nitrierung mittels Alkalimetallnitrat, vorteilhafterweise Kaliumnitrat, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, vorzugsweise wasserfreier Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, vorzugsweise wasserfreie Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Die Acylgruppe R21 in den Verbindungen der Formel III ist vorzugsweise abgeleitet von Glycin oder L- oder D,L-Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Lysin, Prolin oder Asparaginsäure.
Ein Racemat der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren aufgetrennt werden ; so z. B. mit Hilfe einer geeigneten optisch aktiven Säure. Das gewünschte L-Isomer erhält man nach an sich bekannten Methoden wie durch fraktionierte Kristallisation der erhaltenen dia-stereoisomeren Salze.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden.
So z. B. erhält man ein Ausgangsmaterial der Formel II, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
R1
A-B-CH-NH
C=0
worin A, B, R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung hat, mit einer entsprechend geschützten Aminosäure oder einem reaktiven Derivat davon, kondensiert.
Die Kondensation erfolgt nach in der Peptidchemie an sich bekannten Methoden; z. B. nach der gemischten Anhydrid, Azid, aktivierten Ester oder Säurechloridmethode.
Nach einer Methode wird ein entsprechendes Amin der Formel IV mit einer entsprechend geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines gemischten Anhydrids mit einer organischen oder anorganischen Säure vorliegt, umgesetzt. Zweckmässigerweise wird eine solche Aminosäure, welche eine freie Carboxyfunktion trägt, mit einer tertiären Base wie Tri(nieder-alkyl)amin, z. B. Triäthyl-amin, oder N-Äthylmorpholin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder 1,2-Dimethoxyäthan behandelt und das erhaltene Salz wird bei niederer Temperatur mit einem Chlorameisensäureester behandelt, wie z. B. dem Äthyl oder Isobutylester. Das so erhaltene gemischte Anhydrid wird dann vorzugsweise in situ mit dem Amin der Formel IV zur Reaktion gebracht.
Nach einer anderen Methode wird ein geeignetes Amin der Formel IV mit einer geeignet geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines Säureazi-des vorliegt, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylform-amid oder Essigester bei niederer Temperatur.
In einer weiteren Methode wird ein geeignetes Amin der Formel IV mit einer geeignet geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines aktiven Esters (z. B. p-Nitrophenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl- oder N-Hydroxysuccinimidester) vorliegt, umgesetzt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei ungefähr —20° C in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid durchgeführt.
Nach einer weiteren Methode wird ein geeignetes Amin der Formel IV mit einer geeignet geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines Säurechlorides vorliegt, umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und bei einer niederen Temperatur durchgeführt.
Anderseits erhält man Ausgangsmaterialien der Formel II, worin A ein Stickstoffatom, welches durch Methyl, Cyclopro-
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pylmethyl, Di-(C1-C')-alkylaminoäthyI, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann, bedeutet und B eine Carbonylgruppe bedeutet, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4
XX""
c=o
R3
worin R, R3 und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einem geeignet geschützten Dipeptid oder dem reaktiven Derivat davon, wobei man eine der oben im Zusammenhang mit der Umsetzung eines Amins der Formel IV mit einer geschützten Aminosäure oder einem reaktiven Derivat davon erwähnten Methoden benützt.
Die Amine der Formel IV, worin A ein Stickstoffatom, welches durch Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C4)-alkyl-aminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann, bedeutet und B eine Carbonylgruppe bedeutet, können z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer geeignet geschützten Aminosäure oder einem reaktiven Derivat davon und anschliessender Abspaltung der Schutzgruppe in der vorbeschriebenen Weise erhalten werden.
Anderseits können Amine der Formel IV, worin A ein Stickstoffatom, welches durch eine Di-(C1-C4)-alkylamino-äthylgruppe substituiert ist, bedeutet und B eine Carbonylgruppe bedeutet und/oder R3 2-Pyridyl bedeutet oder worin A und B gemeinsam eine Gruppe der Formel i bilden durch Hydrolyse eines 1,4-Benzodiazepins der allgemeinen Formel
10
NH—-CH3
CH—R1
VII
worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, und liefern eine Verbindung der Formel
CH,
N—NO
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CH—R1
VI
worin A', B', R, R1 und R30 irgendeine der für A, B, R, R1 und R3 genannten Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass, sofern A' ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch Methyl, Cyclopropylmethyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann und B eine Carbonylgruppe bedeutet, R30 2-Pyridyl darstellt,
mit Mineralsäure erhalten werden. Ein 1,4-Benzodiazepin der Formel VI kann so mit Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 20—30° C durchgeführt.
Die 1,4-Benzodiazepine der Formel VI,, worin A' und B' gemeinsam die Gruppe i bilden, worin X C-Rb darstellt, bilden nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung, doch wird deren Herstellung der Vollständigkeit halber erwähnt. Diese Verbindungen können z. B. hergestellt werden durch Nitrosie-ren einer Verbindung der allgemeinen Formel vm worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben.
Die Nitrosierung kann unter Verwendung von in situ gebildeter salpetriger Säure durchgeführt werden. Für diesen Zweck geeignete Reagentien umfassen Alkalimetallnitrite, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Eisessig, und eines wässrigen oder nicht wässrigen Lösungsmittels; Alkylnitrite, z. B. Methylnitrit in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkanols, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes oder Dimethylform-amid; sowie eine Lösung von Nitrosylchloridgas in einem 40 inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakkzep-tors, z. B. Pyridin. Solch eine Nitrosierung sollte bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, z. B. einer Temperatur im Bereich von —20 bis 25° C durchgeführt werden.
Es sei bemerkt, dass die Gruppe —N(CH3)(NO) in der 2-45 Stellung einer Verbindung der Formel VIII eine Abgangsgruppe darstellt und dass andere äquivalente Abgangsgruppen in dieser Stellung vorhanden sein können. Beispiele solcher äquivalenter Abgangsgruppen umfassen Gruppen wie Alkoxidgruppen wie -OCH3, Alkylthiogruppen wie -SCH3 und so Phosphatgruppen wie
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Reaktionen zur Bildung von Alkoxid und Alkylthiogruppen sind bestens bekannt; vgl. z. B. G. A. Archer und L. H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) und US-Patent Nr. 3 681 341.
Eine Verbindung der Formel VIII wird dann mit einem Ni-troalkan der allgemeinen Formel
Rb'-
•CH-
,2—NO2
worin Rb' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
umgesetzt und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel
IX
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C—Rb'
CH—R1
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worin R, R1, R3 und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel VIII mit einem Nitroalkan der Formel IX, z. B. Nitromethan, Nitroäthan usw., wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, welche genügend stark ist, um das Nitroalkanion zu generieren. Geeignete Basen umfassen Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoxide, z. B. Kalium-tert.-butoxid, Amide, z. B. Lithiumamid, und Hydride, z. B. Natriumhydrid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dime-thylsulfoxyd oder einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb oder oberhalb von Raumtemperatur, z. B. im Bereich von —50 bis 150° C, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel X wird dann katalytisch hydriert (z. B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel) oder mittels eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel
NHo
H !" b. ,CH—Rb
XI
worin R1, R3 und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben und R' Halogen, Amino oder Trifluormethyl bedeutet.
Die oben erwähnte Bedeutung von R' in Formel XI ergibt sich aus der Umwandlung einer Nitrogruppe in eine Amino-gruppe unter den Bedingungen, welche für die Reduktion einer Verbindung der Formel X verwendet werden.
Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierung in Gegenwart von Raneynickel umfassen Alkanole, z. B. Äthanol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther usw., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, und Dimethylformamid. Die katalytische Hydrierung wird bei einer Temperatur oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, z. B. bei—50 bis 150°C, durchgeführt.
Diese katalytische Hydrierung kann mit oder ohne Druck, bei Atmosphärendruck oder darüber, durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel für die Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, umfassen Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthyläther, und Mischungen von Äthern und Kohlenwasserstoffen, wie Tetrahydrofuran und Benzol. Diese Reduktion kann bei einer Temperatur von unterhalb Raumtemperatur bis zur
Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis 60° C, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel XI wird dann mit einem Acy-lierungsmittel, wie einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid (z. B. Essigsäurechlorid oder Essigsäurehydrid) acyliert, wobei die Gruppe Ra'CO—, in welcher Ra' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, gebildet wird, und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH—COR3'
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CH—Rb xc
—CH^
CH-/
Xll
R3
worin R\ R3, Ra' und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben, R' die Bedeutung wie in Formel XI hat und Y ein Wasserstoffatom oder die Gruppe Ra'CO— bedeutet.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel XI kann eine Mischung liefern, welche hauptsächlich aus dem monoacylier-ten Produkt, d. h. dem Produkt, in welchem die Aminogruppe in die -NH-CORa'-Gruppe umgewandelt wurde, und dem di-acylierten Produkt, in welchen sowohl die Aminogruppe wie das Stickstoffatom in 1-Stellung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindung der Formel XI rigoroseren Bedingungen aussetzt, d. h. Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel und verlängerte Acylierungszeit.
Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines wässrigen oder nicht wässrigen Lösungsmittels, z. B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, usw., und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakkzeptors, wie einer organischen Base, z. B. eines Alkalimetallcarbonates, oder einer anorganischen Base, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel XII wird anschliessend zu einer Verbindung der Formel
N
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Ra —C CH— Rb
^N-ch
R3
Xill
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worin R\ R3, Ra' und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben und R' die bei Formel XI angegebene Bedeutung hat, cyclisiert.
Die Cyclisation einer Verbindung der Formel XII wird unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Phos-phorpentoxid, Polyphosphorsäure oder andern geeigneten Säurekatalysatoren, z. B. einer organischen oder anorganischen Säure wie konzentrierter Schwefelsäure, durchgeführt.
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Ein Lösungsmittel ist an sich nicht erforderlich, doch kann ein Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol oder Xylol, verwendet werden. Die Cyclisation wird bei einer Temperatur von ungefähr 100 bis 200° C durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel XI kann auch mit einem Acy-lierungsmittel, wie einem Orthoester (z. B. Triäthylorthoace-tat), einem Orthoamid (z. B. N,N-Dimethylformamid-dime-thylacetal) oder Tris(dimethyIamino)methan, falls erwünscht in Gegenwart eines Säurekatalysators wie einer organischen Säure (z. B. Paratoluolsulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (z. B. Phosphorsäure) und bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur (z. B. 25 bis 150° C) acyliert werden, wobei die Cyclisation zu einer Verbindung der Formel XIII spontan erfolgt. Andere verwendbare Acylierungsmittel umfassen Ester (z. B. Methylacetat), Amide (z. B. Acetamid), Nitrile (z. B. Acetonitril) und Esterimidate.
Eine Verbindung der Formel XIII wird dann zu einem Imidazobenzodiazepin der allgemeinen Formel
H
N—C
^C-cooch3
CH— R1
XV
worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung hat, erhält, welche dann durch Rückflusserhitzen mit methanolischem Kaliumhydroxyd in eine Verbindung der allgemeinen Formel
H ^CH- COOCH3 N—C ^
N -,
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XVi worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, übergeführt wird. Nach Behandeln mit salpetriger Säure (z. B. durch Zugabe von Natriumnitrit zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XVI in Eisessig) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
NOH
II
C-COOCH3
^ w —
N=
\
c czz
1
N/
1
R3
XVII
worin R1, R3, Ra' und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben und R' die bei Formel XI angegebene Bedeutung hat, dehydriert.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel XIII wird vorzugsweise unter Verwendung von Mangandioxid oder Palladiumkohle durchgeführt, obwohl Kaliumpermanganat ebenfalls verwendet werden kann. Als Lösungsmittel können halo-genierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid. usw. verwendet werden. Die Dehydrierung wird bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur, z. B. im Bereich von ungefähr 25 bis 200° C, durchgeführt.
Das vorgängig beschriebene Verfahren kann ausgehend von Verbindungen der Formeln X oder XI ohne Isolierung je-derer weiterer Zwischenprodukte durchgeführt werden.
Verbindungen entsprechend Formel XIV, worin jedoch Rb' Hydroxymethyl bedeutet, können wie folgt hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel VIII oder ein entsprechendes Phosphat wird unter den für die Reaktion für diese Verbindungen mit einem Nitroalkan der Formel IX vorerwähnten Bedingungen mit Dimethylmalonat umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOCH,
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worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, gebildet, welche dann katalytisch (z. B. in Gegenwart von Raneynickel) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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XVIII
worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, hydriert wird, welche dann mit einem Orthoester der allgemeinen Formel
Ra,C(OC2H5)3 XIX
worin Ra' die oben erwähnte Bedeutung hat,
umgesetzt wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R', R1, R3 und Ra' die oben erwähnte Bedeutung haben, liefert. Die Carbomethoxygruppe in der 3-Stellung einer Verbindung der Formel XX kann durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in die Hydroxymethylgruppe übergeführt werden.
l-Hydroxymethyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepine können aus entsprechenden 1-Methylverbindungen hergestellt werden. Durch Behandeln mit einem N-Oxyd liefernden Mittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, kann man drei verschiedene N-Oxyde, nämlich das 5-Oxyd, das 2-Oxyd und das 2,5-Di-oxyd erhalten, welche durch Chromatographie getrennt werden können. Die 2-Oxydfunktion kann mit Essigsäureanhydrid selektiv umgelagert werden und liefert eine 1-Acetoxymethyl-2-desoxyVerbindung. Zur Herstellung dieser 1-Acetoxyme-thyl-2-desoxyverbindung ist es nicht notwendig, das 2-Oxyd und das 2,5-Dioxyd zu trennen, da die 5-Oxydfunktion eines Produktes, welches durch selektive Umlagerung eines 2,5-Dioxydes erhalten wurde, durch Phosphortrichlorid reduziert werden kann. Die Acetoxymethylgruppe in der 1-Stellung einer so erhaltenen Verbindung kann leicht in die Hydroxymethylgruppe überführt werden, z. B. durch Behandeln mit Na-triummethoxyd in Methanol.
Es sei bemerkt, dass bei der Acylierung einer Verbindung der Formel XI oder XVIII, worin R' eine Aminogruppe bedeutet, diese Aminogruppe zu Acylaminogruppe acyliert werden kann. Durch milde Hydrolyse kann eine Acylaminogruppe in die Aminogruppe zurückgewandelt werden. Es sei ebenfalls bemerkt, dass Verbindungen, worin R' eine Aminogruppe bedeutet, durch die bekannte Sandemeyer-Reaktion in entsprechende Nitroverbindungen übergeführt werden können; vgl. z. B. E. R. Ward, C. D. Johnson und J. G. Hawkins, J. Chem. Soc., 894 (1960).
Die Ausgangsmaterialien der Formel III können in derselben Weise hergestellt werden wie vorher für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel II beschrieben, doch werden entsprechende Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, verwendet.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen Säuren (z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure) und mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Hydroxyäthansulfonsäure, i,2-Diäthansulfonsäure usw.) Säureadditionssalze. Die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sind bevorzugt. Die Säureadditionssalze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Behandeln der Base mit einer geeigneten Säure. Ein Additionssalz kann durch Behandeln mit einem geeigneten Anionenaustausçher (z. B. Amberlit IRA-401 in der Chloridform) in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirksamkeit. Von besonderem Interesse sind diejenigen pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, welche wasserlöslich sind, da sie sehr einfach durch Injektion verabreicht werden können, z. B. in der Zahnheilkunde zur Einleitung der Anästhesie und in der Behandlung akuter konvulsiver Zustände sowie bei Status epilepticus.
Die antikonvulsive Aktivität der substituierten Phenylketone der vorliegenden Erfindung kann gezeigt werden, indem man diese Verbindungen Mäusen verabreicht, welche dann dem bekannten Pentatetramethylentetrazoltest unterworfen werden. In diesem Test zeigt L-PhenylaIanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrobromid, welches eine LDS0 von 70 mg/kg i. v. (Maus) hat, eine EDS0 von 2,0 mg/kg i. v. (Maus). Ebenfalls in diesem Test zeigt 5-Chlor-2'-fluor2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl]benzophe-non, welches eine LD50 von 119 mg/kg i. v. (Maus) hat, eine EDso von 2,0 mg/kg i. v. (Maus). Die muskelrelaxierende Aktivität kann im bekannten Rotarödtest gezeigt werden. In diesem Test zeigt L-PhenylaIanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrobromid eine ED50 von 4,2 mg/kg i. v. (Maus). Ebenfalls in diesem Test zeigt 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl]benzophe-non eine ED50 von 20 mg/kg i. v. (Maus).
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form pharmazeutischer Zubereitungen, welche sie gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Dieses Trägermaterial kann ein organisches oder anorganisches Trägermaterial sein, welches für enterale oder parenterale Administration geeignet ist, z. B. Wasser, Lactose, Gelatin, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummis, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form sein, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln usw., oder in flüssiger Form, z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Pharmazeutische Zubereitungen, welche für Injektionszwecke angepasst sind, sind bevorzugt. Pharmazeutischen Zubereitungen können herkömmlichen pharmazeutischen Operationen unterzogen werden, wie Sterilisation und/oder können herkömmliche pharmazeutische Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Puffer usw. enthalten.
Die Dosierungen, bei welchen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze verabreicht werden, können nach den Bedürfnissen des Patienten und den Richtlinien des behandelnden Arztes variieren. Eine tägliche Dosis von ungefähr 0,01 bis 1 mg/kg ist indessen bevorzugt.
Die folgenden Beispiele illustrieren das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung. Die Strukturen aller erhaltenen Produkte wurden durch Standardmethoden einschliesslich Infrarot- und NMR-Spektroskopie bestätigt.
Beispiel 1
a) 100 g 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on werden in 750 ml 2n Salzsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zu einem Öl eingedampft, welches in Wasser gelöst wird, worauf man wieder eindampft. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln mit einem 50%igen Gemisch Me-thanol/Toluol gefolgt von Eindampfen entfernt. Diese Behandlung wird dreimal mit einem 50%igen Methanol/To-luol-Gemisch wiederholt und zweimal mit Toluol. Man erhält einen fahlgelben bis orangen Feststoff, welcher bei 50° C im Vakuum getrocknet wird. Das Produkt wurde durch seine Spektraldaten charakterisiert; durch Titration wurde gefunden, dass es auf 2,5 Mol Salzsäure 1 Mol 2-Amino-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)acetamid enthält. Nach verlängertem Trocknen über Natriumhydroxyd wurde eine analytische Probe erhalten, welche stöchiometrisch war.
Analyse für Ci4H14BrCl2N302 (407,11):
Ber.: C 41,31 H 3,47 N 10,32 Br 19,63 Cl 17,42
Gef.: C 41,02 H 3,61 N 10,11 Br 20,08 Cl 17,82.
b) 7,24 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalananin N-hy-droxysuccinimidester werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird auf —20° C gekühlt, worauf man 8,48 g des gemäss Paragraph a) erhaltenen Dihydrochlorids zugibt. 6,16 ml N-Äthylmorpholin werden dann während einer Zeit von 0,5 Stunden unter starkem Rühren zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschliessend während einer weiteren Stunde bei —20° C und anschliessend über Nacht bei
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Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von Chloroform/Wasser gelöst. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird ein weiteres Mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Durch Kristallisation aus heissem Äthanol erhält man (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenyl-ala-nyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 157-183° C (leichte Zersetzung).
Analyse für C31H27BrN405 (615,50):
Ber.: C 60,49 H 4,42 N 9,10 Gef.: C 60,44 H 4,41 N 8,90.
c) 4,0 g (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylaIanyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid werden während 1 Stunde in einer Lösung von 35% Bromwasserstoff in Eisessig gerührt. Hierauf wird trockener Diäthyläther zugegeben, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird in einer Mindestmenge an trockenem Methanol gelöst und mit Essigester behandelt, wobei das Produkt ausfällt. Man erhält L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)gly-cinamid-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 182° C (Zersetzung); [alo20 = +28,4° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C23H23Br3N403 (643,20):
Ber.: C 42,95 H 3,60 N 8,71 Br 37,27 Gef.: C 42,53 H 3,68 N 8,35 Br 37,04.
d) 2 g dieses Dihydrobromids werden in 10 ml Wasser gelöst, worauf man unter Rühren langsam verdünnte Ammoniumhydroxydlösung zugibt, bis die Lösung basisch ist. Das ausgefallene gelbe Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man die freie Base L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 60° C (Zersetzung) und einer optischen Drehung von [alo20 = +26,7° (c = 1 in In Salzsäure).
Analyse für C23H21BrN403 (481,36):
Ber.: C 57,39 H 4,40 N 11,64 Br 16,60
Gef.: C 56,96 H 4,42 N 11,48 Br 16,42.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 97-100° C.
Analyse für Ci6H15BrN403 (391,23):
Ber.: C49,ll H 3,87 N 14,32 Br 20,42
Gef.: C 48,95 H 3,92 N 14,15 Br 20,55.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-trihydrobromid vom Schmelzpunkt 220° C (Zersetzung); [a]D20 = +16,8° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C2oH27Br4N503 (705,11):
Ber.: C 34,07 H 3,86 N 9,93 Br 45,34
Br ionisch 34,00 Gef.: C 34,29 H 4,25 N 9,73 Br 44,60
Br ionisch 33,32 H20 0,96.
Wasserfrei: C 34,62 H 4,18 N 9,82 Br 45,03 Br ionisch 33,64.
Beispiel 4
a) 3,18 g N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucin werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -10° C gekühlt. Hierauf werden 1,57 ml Isobutylchloroformat und 1,52 ml N-Äthylmorpholin zugegeben, und die erhaltene Lösung wird während 20 Minuten bei —10° C gerührt. 4,24 g
2-Amino-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)-acetamid-dihydro-chlorid (hergestellt wie in Absatz a) von Beispiel 1 beschrieben) werden zugegeben und die erhaltene Suspension wird auf -20° C gekühlt. Unter starkem Rühren werden 3,13 ml N-Äthylmorpholin in 25 ml Dimethylformamid während einer Zeit von 0,5 Stunden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während weiteren 40 Minuten bei -20° C gerührt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das erhaltene Produkt wird in analoger Weise wie in Absatz b) von Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Durch Um-kristallisation aus Äthanol erhält man (N-Benzyloxycarbo-nyl-L-isoleucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 174-176° C.
Analyse für C28H29BrN4Ö5 (581,48):
Ber.: C 57,84 H 5,03 N 9,64 Br 13,74 Gef.: C 57,84 H 5,02 N 9,39 Br 13,67.
b) 2,0 g (N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid werden in einer Lösung von 35% Bromwasserstoff in Eisessig während 1 Stunde gerührt. Der nach Zugabe von Diäthyläther ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zwei Ausfällungen aus Methanol/Essigester liefern L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-dihy-drobromid vom Schmelzpunkt 174° C (Zersetzung).
c) 1 g dieses Dihydrobromids wird in 10 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung unter Rühren durch Zugabe von verdünnter Ammoniumhydroxydlösung basisch gestellt wird. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und liefern die freie Base L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, welches ab 54° C unter leichter Zersetzung zu schmelzen beginnt; [u ]D20 = +29,6° (c = 1 in In Salzsäure).
Analyse für C2oH23BrN403 (447,34):
Ber.: C 53,70 H 5,18 N 12,52 Br 17,87 Gef.: C 52,97 H 5,23 N 12,26 Br 17,85 H20 1,75.
Wasserfrei: C 53,37 H 5,18 N 12,35 Br 17,98.
Beispiel 5
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von Na-Benzyloxycarbonyl-L-arginin-monohy-drobromid erhält man L-Arginyl-N-(4-brom-2-picolinoylphe-nyl)glycinamid-trihydrobromidhydrat als lyophilisierten Feststoff; [a]d20 = +10,9° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C2oH29Br4N704 (751,14):
Ber.: C 32,00 H 3,89 N 13,05 Br ionisch 31,92
Gef.: C 31,85 H 3,88 N 13,00 Br ionisch 32,20.
Beispiel 6
In analoger Weise wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von N-Benzyloxycarbonyl-L-glutamsäure y-tert. butyl-ester erhält man a-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphe-nyl )glycinamid-hydrobromid (1:1,85) vom Schmelzpunkt 153-170° C (leichte Zersetzung); [a]D20 = +20,0° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C19H19BrN405 • 1,85 HBr (612,98):
Ber.: C 37,23 H 3,43 N 9,14 Br 37,15 Gef.: C 36,68 H 3,69 N 8,64 Br 36,55 H20 1,28.
Wasserfrei: C 37,16 H 3,59 N 8,75 Br 37,02.
Beispiel 7
a) Bei analogem Vorgehen wie in Absatz a) von Beispiel 4 erhält man (Na,NE-Ditertbutoxycarbonyl-L-lysyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 135-137° C.
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Analyse für C3oH4oBrNs07 (662,59):
Ber.: C 54,38 H 6,09 N 10,57 Br 12,06 Gef.: C 54,33 H 5,87 N 10,34 Br 12,24.
b) 1,0 g (NQ,Ne-Ditertbutoxycarbonyl-L-lysyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid wird während 1 Stunde in einer 4n Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan gerührt. Der nach Zugabe von Diäthyläther ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in Methanol gelöst und mit Essigester ausgefällt. Der Niederschlag wird mit 20 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird nach Extrahieren mit Chloroform lyophilisiert und liefert L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-trihydrochlorid 1,5 H2Ö; [alD20 = +20,1° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C20H27BrCl3N5O3 • 1,5 H20 (598,76): Ber.: C40,12 H 5,05 N 11,70 Cl 17,76 Gef.: C 40,27 H 4,92 N 11,57 Cl 17,62.
Beispiel 8
In analoger Weise wie in Beispiel 4 erhält man L-y-Glut-amyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 158-161°C (Zersetzung); [a]D20 = +121,1° (c = 1 in In Salzsäure).
Analyse für C^H^BrNiOs (463,30):
Ber.: C 49,26 H 4,13 N 12,09 Br 17,25 Gef.: C 48,26 H 4,40 N 11,94 Br 17,35 H20 1,24.
Wasserfrei: C 48,87 H 4,31 N 12,09 Br 17,57.
Beispiel 9
In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 76-78° C; [«]D20 = +17,4° (c = 1,0225 in Methanol).
Analyse für Ci7H17BrN403 (405,26):
Ber.: C 50,38 H 4,23 N 13,82 Br 19,71 Gef.: C 50,43 H 4,21 N 13,56 Br 19,74.
Beispiel 10
a) 6,56 g tert.-Butoxycarbonyl-L-leucyl-N-hydroxysuccin-imidester werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird auf -20° C gekühlt. Hierauf werden 8,48 g 2-Amino-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)acetamid-dihydro-chlorid zugegeben. 6,16 ml N-Äthylmorpholin werden dann während einer Periode von 30 Minuten unter heftigem Rühren der Suspension zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während einer weiteren Stunde bei —20° C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Aufarbeitung wird in derselben Weise durchgeführt, wie in Absatz b) von Beispiel 1 beschrieben. Das erhaltene Öl wird aus einem Gemisch MethanolAVasser kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert und liefert reines (N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucyl)-N-(4-brom-2-picolinoyl-phenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 129—132° C.
Analyse für C2sH31BrN40s (547,46):
Ber.: C 54,85 H 5,71 N 10,23 Br 14,60 Gef.: C 54,73 H 5,83 N 10,02 Br 14,95.
b) 2,0 g (N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucyl)-N-(4-brom-2-picolinoyIphenyl)glycinamid werden während 1 Stunde in einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gerührt. Der nach Zugabe von Essigester ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird in einer Mindestmenge an Methanol gelöst und durch Zugabe von Essigester ausgefällt, wobei man L-Leu-cyl-N-(4-Brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-hydrochlorid erhält.
c) Das Hydrochlorid wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren durch langsame Zugabe einer verdünnten Ammoniumhydroxydlösung basisch gestellt. Das ausgefallene gelbe Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoyl)glycin-amid vom Schmelzpunkt 53°C (Zersetzung); [a]D20 = +26,0° (c = 1 in In Salzsäure).
Analyse für C20H23BrN4O3 (447,34):
Ber.: C 53,70 H 5,18 N 12,52 Gef.: C 53,35 H 5,14 N 12,21 H20 1,32.
Wasserfrei: C 54,06 H 5,06 N 12,37.
Beispiel 11
a) 15,9 g N-Benzyloxycarbonylglycylglycin werden in 600 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert und die Suspension wird auf-5 0 C gekühlt. 6,06 g N-Methylmorpholin und 8,22 g Isobutylchloroformat werden zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei -5 bis -10° C gerührt. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und N-Methylmorpholin-hydrochlorid werden durch Filtrieren abgetrennt und die Lösung (bei —5 bis 0° C gehalten) wird während einer Zeit von mehreren Stunden portionenweise zu einer auf Rückfluss gekochten Lösung von 14,7 g 5-Chlor-2-methyl-aminobenzophenon in 200 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Die erhaltene Lösung wird dann über Nacht unter Rückfluss gerührt.
b) Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 600 ml Essigester aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit 150 ml Wasser und mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem gelben Gummi eingedampft. Durch Säulenchromatographie dieses Gummi an Florisil unter Verwendung von Mischungen von Benzol und Methanol als Fliessmittel erhält man reines (N-BenzyloxycarbonyIglycyl)-N-(2-benzoyl-4-chIorphenyl)-N-me-thylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen Gummi, welcher durch Spektroskopie und Elementaranalyse charakterisiert wurde.
Analyse für C26H24C1N3Os (493,95):
Ber.: C 63,23 H 4,90 N 8,51 C17,18 Gef.: C 63,61 H 4,87 N 8,37 Cl 7,02.
c) 9,87 g (N-Benzyloxycarbonylglycyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden in 50 ml Eisessig gelöst und mit 50 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Die erhaltene Lösung wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der nach Behandeln mit einem Überschuss an trockenem Diäthyläther ausgefallene Feststoff mehrmals mit trockenem Diäthyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene hydroskopische Feststoff besteht zur Hauptsache aus Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrochlo-rid vom Schmelzpunkt 140—150° C (Zersetzung).
Analyse für Ci8H18ClN303 • 1,2 HBr (456,9):
Ber.: C 47,32 H 4,24 N 9,20 Br ionisch 20,99 Gef.: C 46,86 H 4,59 N9.ll Br ionisch 20,70.
d) 4,6 g dieses rohen Hydrobromides werden durch Lösen in 100 ml 0,2n Natriumacetatlösung und Extrahieren der Lösung mit Äther gereinigt. Die wässrige Lösung wird dann mit einem Überschuss an Natroncarbonat basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert und liefert nach Eindampfen und Entgasen im Vakuum Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen glasigen Schaum, welcher durch Spektroskopie charakterisiert wird.
Beispiel 12
In analoger Weise wie in den Absätzen a) und b) von Beispiel 11 erhält man (N-BenzyIoxycarbonylglycyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 139-141 °C (aus Äthanol).
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In ähnlicher Weise wie in den Absätzen c) und d) von Beispiel 11 wird (N-Benzyloxycarbonylglycyl)-N-(4-brom-2-pico-linoylphenyl)glycinamid in Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoyl-phenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 97-100° C übergeführt.
Beispiel 13
a) 20,9 g N-Benzyloxycarbonylglycin werden in 1500 ml trockenem 1,2-dimethoxyäthan suspendiert und die Suspension wird auf -20° C gekühlt. Es werden 10,1 g N-Methylmor-pholin und 13,7 g Isobutylchloroformat zugegeben und die erhaltene Lösung wird während 1 Stunde bei -20° C gerührt und dann filtriert. Das Filtrat (bei -10 bis 0° C gehalten) wird während einer Zeit von mehreren Stunden portionenweise zu einer auf Rückfluss erhitzten Lösung von 24,55 g 5-Chlor-2-methyl-aminobenzophenon in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht gekocht und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der gelbe Rückstand wird in Essigester gelöst, mit zwei Teilen Wasser und einem Teil gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Durch Säulenchromatographie dieses Rückstandes an Florisil unter Verwendung von Mischungen von Benzol und Chloroform als Fliessmittel erhält man reines 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyI-4-chlorphe-nyl)-N-methylacetamid als fahlgelben Gummi.
Analyse für C24H21C1N204 (436,9):
Ber.: C 65,98 H 4,85 N 6,41 Gef.: C 65,91 H 5,03 N 6,51.
b) 43,7 g 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyI-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid werden in 200 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird langsam zu einem grossen Überschuss (2000 ml) von trockenem Diäthyläther gegeben, wobei heftig gerührt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Wegdekantieren der Lösungsmittel abgetrennt. Der Rückstand wird mit 150 ml Aceton verrieben, abfiltriert, fortlaufend mit einer Mindestmenge von Aceton und trockenem Diäthyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacet-amid-hydrobromid als weisses hydroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 194—195° C (Zersetzung) enthält.
Analyse für Ci6Hi6BrClN2Ò2 (383,7):
Ber.: C 50,10 H 4,21 N 7,30 Br ionisch 20,83
Gef.: C 49,98 H 3,83 N 7,15 .Br ionisch 21,14.
c) 84 g N-Benzyloxycarbonylglycin werden in 500 ml alkoholfreiem Chloroform suspendiert und die Suspension wird auf -20° C gekühlt. Die gerührte Suspension wird während einer Zeit von 15 Minuten portionenweise mit 90 g Phosphorpen-tachlorid behandelt, worauf das Rühren fortgesetzt wird, bis eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird die kalte Mischung portionenweise während einer Zeit von 30 Minuten zu einer kalten (-5° C) kräftig gerührten Emulsion bestehend aus 82 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon, 347 g Kaliumbi-carbonat, 700 ml Chloroform und 1400 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während einer weiteren Stunde bei —5° C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rühren wird dann unterbrochen, worauf sich die flüssigen Phasen trennen. Die Chloroformphase wird dreimal mit
500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhält einen viskosen gelben Gummi, welcher, wie durch physikalische Methoden gezeigt wurde, hauptsächlich aus reinem 2-(N-BenzyIoxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorphe-nyl)-N-methylacetamid besteht.
d) Das gemäss dem vorgehenden Absatz erhaltene Produkt wird in 650 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und in ähnlicher Weise wie in Absatz a) dieses
Beispiels behandelt, wobei man 2-Amino-N-(2-benzöyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid-hydrobromid erhält.
e) 3,96 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin N-hydroxy-succinimidester werden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf -20° C gekühlt, worauf man 3,84 g 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid-hydrobromid zugibt und anschliessend tropfweise 1,15 g N-Äthylmorpholin zugibt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei -20° C und dann über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Wasser gelöst. Die organischen und wässrigen Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit weiteren Teilen von Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (250 ml) werden dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, ûbér wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 5,8 g eines gelben Öls, welches, wie durch physikalische Methoden gezeigt wurde, aus einem Gemisch von 7-Chlor-1,3 -dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-l ,4-benzo-diazepin-2-on und (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid im ungefähren Verhältnis von 1:3 besteht.
f) Das erwähnte Gemisch kann durch Säulenchromatographie an Florisil gereinigt werden und liefert reines (N-Benzyl-oxycarbonyl-L-phenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen brüchigen Schaum; [a]D20 = -13,6° (c = 1 in Äthanol).
Analyse für C33H30CIN3O5 (584,1):
Ber.: C 67,86 H 5,18 N 7,19 Cl 6,07 Gef.: C 67,76 H 5,08 N 6,84 Cl 6,16.
Anderseits kann das oben erwähnte Gemisch wie folgt direkt der Schutzgruppenabspaltung unterworfen werden:
g) 5,8 g des oben erwähnten Gemisches werden in 20 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und die Lösung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Zugabe von 200 ml trockenem Diäthyläther ausgefallene Feststoff wird gesammelt, in 100 ml Wasser gelöst, mit einem Überschuss an Natriumcarbonat behandelt und mit vier 75 ml Portionen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dann mit sechs 50 ml Portionen 0,ln Essigsäure ausgeschüttelt, um die stärker basischen Produkte von den weniger basischen Nebenprodukten (den Ben-zodiazepin-2-onen) abzutrennen. Die vereinigten wässrig-sau-ren Lösungen werden mit 100 ml Diäthyläther gewaschen, mit einem Überschuss an Natriumcarbonat basisch gestellt'und mit vier 75 ml Portionen Dichlormethan extrahiert. Die Dichlor-methanextrakte werden kombiniert, mit gesättigter Natrium-chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Gründliches Entgasen im Vakuum liefert reines L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen brüchigen Schaum; [a]D20 = -11,6° (c = 1 in Äthanol).
Analyse für C25H24C1N303 (449,9):
Ber.: C 66,74 H 5,38 N 9,34 Cl 7,88 Gef.: C 66,71 H 5,47 N 9,23 Cl 8,14.
h) Behandlung dieser freien Base mit einer äquimolaren Menge von wasserfreier (H-)-Weinsäure in warmem Isopropa-nol liefert farblose Kristalle vom Hydrogen (+)-Tartrat vom Schmelzpunkt 198-200° C.
Analyse für C29H30CIN3O9 (600,00):
Ber.: C 58,05 H 5,04 N 7,00 Cl 5,91 Gef.: C 58,32 H 4,98 N 6,73 CI 5,90.
i) 5,8 g des vorerwähnten Gemisches werden in 75 ml trok-kenem Nitromethan gelöst, worauf während 10-15 Minuten ein schwacher Strom von Bromwasserstoff durch die Lösung geleitet wird.
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Die Lösung wird dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Überschuss an trockenem Diäthyläther behandelt. Der ausgefallene Feststoff wird in gleicher Weise behandelt wie in Absatz b) dieses Beispiels und liefert L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thylglycinamid.
Die so erhaltene freie Base wird wie folgt in das Hydro-chlorid übergeführt:
j) 4,5 g L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden bei Raumtemperatur in einer minimalen Menge von Methanol gelöst und durch Titration mit einer genau äquivalenten Menge von In Salzsäure behandelt. Aus der erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur und schliesslich durch Lyophilisation entfernt, wobei man in quantitativer Ausbeute L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thylglycinamid-hydrochlorid als hygroskopisches, weisses lichtempfindliches amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 130-150° C (leichte Zersetzung) erhält; [a]D20 = +41,7° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C2SH2sa2N302 (486,4):
Ber.: C 61,74 H 5,18 N 8,64 Cl ionisch 7,29 Gef.: C 60,25 H 5,22 N 8,30 Cl ionisch 7,31 H20 2,17.
Wasserfrei: C 61,58 H 5,08 N 8,48 Cl ionisch 7,47.
Beispiel 14
In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-glycinamid vom Schmelzpunkt 136-138° C (aus Äthanol).
Analyse für C17H16C1N303 (345,79):
Ber.: C 59,05 H 4,66 N 12,15 Cl 10,26 Gef.: C 59,03 H 4,63 N 11,79 Cl 10,26.
Beispiel 15
In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 121—123° C (aus Äthanol).
Analyse für Ci7Hi6N4Os (356,34):
Ber.: C 57,31 H 4,53 N 15,72 Gef.: C 57,54 H 4,58 N 15,73.
Beispiel 16
In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 165-167° C.
Beispiel 17
In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Ala-nyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylgIycinamid-hy-drochlorid vom Schmelzpunkt 115—130° C (leichte Zersetzung); [a]D20 = +7,09° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C19H21C12N303 (410,31):
Ber.: C 55,62 H 5,16 N 10,24 Cl ionisch 8,64 Gef.: C 55,86 H 5,20 N 9,95 Cl ionisch 8,42.
Beispiel 18
a) In analoger Weise wie in den Absätzen von a) - f ) von Beispiel 13 erhält man (N",NE-BisbenzyIoxycarbonyl-L-ly-syl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen Gummi; [ec]D20 = —9,3° (c = 1 in Äthanol).
Analyse für C38H39C1N407 (699,2):
Ber.: C 65,28 N 5,62 N 8,02 Cl 5,07 Gef.: C 64,90 H 5,56 N 7,84 Cl 5,25.
b) (Na,N£-Bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid wird unter Verwendung einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig in das L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-di-
hydrobromid umgewandelt, welches ein hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 145—146° C (Zersetzung) ist; [a]D20 = + 15,6° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C22H29Br2ClN403 (592,8):
Ber.: C 44,58 H 4,93 N 9,45 Br ionisch 26,96 Gef.: C 43,58 H 5,17 N9,21 Br ionisch 27,43 H20 0,99.
Wasserfrei: C 44,02 H 5,11 N 9,30 Br ionisch 27,70.
c) Durch Behandeln dieses Dihydrobromides in wässriger Lösung mit einem Überschuss an Anionenaustauschharz, wie Amberlit IRA-401 in der Chloridform und anschliessende Lyophilisation des Eluates erhält man in quantitativer Ausbeute L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyIglycin-amid-dihydrochlorid als hygroskopisches, weisses, lichtempfindliches Pulver vom Schmelzpunkt 125-145° C (leichte Zersetzung); [a]D20 = +19,3° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C22H29C13N403 (503,86):
Ber.: C 52,45 H 5,80 N 11,12 Cl 21,12 Gef.: C 51,58 H 5,80 N 11,18 Cl 20,80 H20 0,99.
Wasserfrei: C 52,10 H 5,75 N 11,29 Cl 21,10.
d) 1,4 g (Na,N£-Bisbenzyloxycarbonyl-L-Iysyl)-N-(2-ben-zoyl-4-chlorphenyI)-N-methylglycinamid werden in 30 ml trockenem Dichlormethan gelöst, worauf die Lösung auf ungefähr —70° C gekühlt wird und dann unter Rühren mit 2 ml vorgekühltem Bortrichlorid behandelt wird. Das Gemisch wird unter wasserfreien Bedingungen während 30 Minuten bei ungefähr —70° C gerührt und dann über einen Zeitraum von 2 Stunden langsam auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 30 ml frisch getrocknetem Dichlormethan gelöst und die Lösung erneut im Vakuum zur Trockene eingedampft. Diese Massnahme wird zweimal mit Dichlormethan und dann viermal mit Methanol wiederholt, um die rückständigen Borverbindungen als flüchtige Trimethylborate zu entfernen. Eine konzentrierte methanolische Lösung des Rückstandes wird unter heftigem Rühren langsam zu einer Lösung von 750 ml wasserfreien Diäthyläther gegeben. Der hygroskopische Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Dieses Produkt wird in 30 ml Wasser gelöst, dreimal mit je
20 ml Essigester ausgeschüttelt (um Spuren von 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon zu entfernen), worauf die wässrige Lösung lyophilisiert wird. Man erhält L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-dihydrochlorid, welches mit dem in Absatz c) dieses Beispiels beschriebenen Produkt identisch ist.
Beispiel 19
In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Leu-cyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid in Form eines fahlgelben Gummis; [a]D20 = -2,2° (c = 1 in Äthanol). Analyse für C22H26CIN303 (415,9) :
Ber.: C 63,54 H 6,30 N 10,10 Cl 8,52 Gef.: C 63,25 H 6,69 N 9,75 Cl 8,33.
Beispiel 20
In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Phenyl-alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-glycinamid vom Schmelzpunkt 144—146° C (aus Methanol); [a]D20 = —29,4° (c = 1 in Dioxan).
Analyse für C24H22N4Os (446,47):
Ber.: C 64,56 H 4,97 N 12.55 Gef.: C 64,39 H 4,95 N 12,74.
Beispiel 21
a) In analoger Weise wie in den Absätzen a) - f) von Beispiel 13 erhält man (Na,Ne,N"'-Trisbenzyloxycarbonyl-L-argi-nyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als na5
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hezu farblosen, lichtempfindlichen brüchigen Schaum; [a]D20 = -2,4° (c = 1 in Äthanol).
Analyse für C46H45ClNe,09 (861,36):
Ber.: C 64,14 H 5,27 N 9,76 C14,12 Gef.: C 63,44 H 5,17 N 9,59 Cl 4,65. Lösungsmittelfrei*: C 63,90 H 5,20 N 9,68 Cl 3,91. * Durch NMR-Spektroskopie wurde ein Dichlormethangehalt von 0,10 ±0,02 Mol ermittelt.
Ber. für C46H4SC1N609, 0,1 CH2C12 (868,84):
C 63,66 H 5,24 N 9,66 C14,80.
b) 5,0 g (Na,NE,N"'-TrisbenzyIoxycarbonyl-L-arginyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden in 60 ml trockenem Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt und unter Rühren mit 4 ml Bortribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter wasserfreien Bedingungen während 2 Stunden bei 0° C gerührt und dann über Nacht stehengelassen, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Überschüssiges Bortribromid wird durch die tropfweise Zugabe einer Lösung von wasserfreiem Methanol in trockenem Dichlormethan neutralisiert, bis keine weitere Reaktion beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung erneut zur Trockene eingedampft. Dieses Vorgehen wird dreimal mit Methanol wiederholt, um rückständige Borverbindungen als flüchtige Trimethylborate zu entfernen. Eine konzentrierte Lösung des Rückstandes in Methanol wird unter heftigem Rühren langsam zu einem Liter wasserfreiem Diäthyläther gegeben. Der hygroskopische Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird in
100 ml Wasser gewaschen, und die Lösung wird dreimal mit 50 ml Essigester ausgeschüttelt, um Spuren von 5-Chlor-2-me-thyl-aminobenzophenon zu entfernen und dann lyophilisiert. Man erhält L-Arginyl-N-(2-benzoyI-4-chlorphenyl)-N-me-thylglycinamid-dihydrobromid als nahezu farbloses, lichtempfindliches Pulver; [a]D20 = +12,8° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C22H27Br2ClN603 (620,77):
Ber.: C 42,56 H 4,71 N 13,53 Br ionisch 25,74 Gef.: C 40,74 H 4,91 N 13,29 Br ionisch 26,08 H20 1,89.
Wasserfrei: C 41,52 H 4,79 N 13,55 Br ionisch 26,58. Ber. für C22H25C1N603 • 2,1 HBr (631,29):
C 41,86 H 4,65 N 13,31 Br ionisch 26,96.
c) Dieses Dihydrobromid wird in analoger Weise wie in Absatz c) von Beispiel 18 behandelt und liefert in quantitativer Ausbeute L-Arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-glycinamid-dihydrochlorid als weisses lichtempfindliches amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 155-160° C (leichte Zersetzung); [ö]d20 = +14,9° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C22H27CI3N603 (531,87):
Ber.: C 49,68 H 5,49 N 15,80 Cl 19,99 Gef.: C 48,47 H 5,75 N 15,84 Cl 20,16 H20 1,17.
Wasserfrei: C 49,04 H 5,69 N 16,03 Cl 20,40.
Ber. für C22H25C1N603 ■ 2,1 HCl (535,52):
C 49,34 H 5,48 N 15,69 Cl 20,52.
Beispiel 22
a) In analoger Weise wie im Absatz c) von Beispiel 13 erhält man 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyI)-N-methylpropionamid als fahlgelben Gummi; Md20 = -3,75° (c = 1 in Äthanol).
Analyse für C2SH23C1N204 (450,92):
Ber.: C 66,60 H 5,14 N 6,21 Cl 7,86 Gef.: C 66,27 H 5,18 N 5,88.
b) Dieses Produkt wird in einem Überschuss einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff gelöst und in ähnlicher Weise behandelt wie in den Absätzen a) und b) von Beispiel
13 beschrieben und liefert 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlor-phenyl)-N-methylpropionamid-hydrobromid als nahezu farbloses, hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 140-145° C (leichte Zersetzung) (aus Aceton/Diäthyläther); [a]D20 = +13,2° (c = 1 in Äthanol).
Analyse für C,7H18C1N202 (397,70):
Ber.: C 51,34 H 4,56 N 7,05 Br ionisch 20,10 Gef.: C 50,98 H 4,73 N 6,78 Br ionisch 20,05 H20 0,75.
Wasserfrei: C 51,37 H 4,68 N 6,83 Br ionisch 20,20.
c) In analoger Weise wie in Absatz e) von Beispiel 13 beschrieben erhält man ein Gemisch von 7-Chior-l,3-dihydro-
1.3-dimethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one und (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-chlor-phenyl)-N-methyl-L-alaninamid im ungefähren Verhältnis von 2:1.
d) 6 g dieses Gemisches werden in 40 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und die Lösung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in ähnlicher Weise aufgearbeitet wie im Absatz g) von Beispiel 13 beschrieben und liefert L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen, brüchigen Schaum; [a]D20 = —34,9° (c = 1 in Äthanol).
Analyse für C26H26C1N303 (463,97):
Ber.: C 67,30 H 6,65 N 9,06 Cl 7,64 Gef.: C 66,98 H 5,79 N 8,82 Cl 7,74.
Die so erhaltene freie Base wird wie folgt in das Hydro-chlorid übergeführt:
e) 0,5 g L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid werden bei Raumtemperatur in einer Mindestmenge an Methanol gelöst und durch Titration mit einer genau äquivalenten Menge In Salzsäure behandelt. Aus der erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur und schliesslich durch Lyophilisieren entfernt, wobei man in quantitativer Ausbeute L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thyl-L-alaninamid-hydrochlorid als weisses, hygroskopisches, lichtempfindliches amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 130-140° C (leichte Zersetzung) erhält; [«]D20 = -48,0° (c =
1 in Wasser).
Analyse für C26H27C12N303 (500,43):
Ber.: C 62,39 H 5,44 N 8,40 Cl ionisch 7,09 Gef.: C 60,84 H 6,65 N 8,03 Cl ionisch 7,36 H20 2,05.
Wasserfrei: C 62,11 H 5,53 N 8,20 Cl ionisch 7,51. Ber. für C26H26C1N303 • 1,05 HCl (502,28):
C 62,17 H 5,42 N 8,36 Cl ionisch 7,41.
Beispiel 23
a) In analoger Weise wie in den Absätzen a) — f) von Beispiel 13 beschrieben erhält man 2-(N-Benzyloxycarbonylami-no)-N-(2-benzoylphenyl)-N-methylacetamid als fahlgelben Gummi.
Analyse für C24H22N204 (402,45):
Ber.: C 71,63 H 5,51 N 6,96 Gef.: C 71,33 H 5,45 N 6,90.
b) Durch Behandeln dieser Verbindung in analoger Weise wie in Absatz g) von Beispiel 13 beschrieben erhält man L-Alanyl-N-(2-benzoylphenyl)-N-methylglycinamid als einen nahezu farblosen, lichtempfindlichen Schaum.
Analyse für C19H21N303 (339,40):
Ber.: C 67,24 H 6,25 N 12,38 Gef.: C 66,93 H 6,01 N 11,98.
Im weiteren wurde l,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-
1.4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 151—154° C als Hauptnebenprodukt isoliert.
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c) 3 g L-Alanyl-N-(2-benzoylphenyl)-N-methylglycinamid werden in 10 ml wasserfreier Schwefelsäure bei Raumtemperatur gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf —5° C gekühlt und tropfweise mit einer Lösung von 0,94 g Kaliumnitrat in 3 ml wasserfreier Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Stunden bei 0° C gerührt und dann über Nacht stehengelassen, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf einen Überschuss von Eis/Wasser gegossen. Durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd wird der pH des Reaktionsgemisches auf ungefähr 9 gestellt, wobei die Temperatur auf ungefähr 0° C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fortlaufend mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mindestmenge von Chloroform gelöst, und die Lösung wird an einer Florisilkolonne chromatographiert, wobei Gemische von Äthanol in Chloroform als Fliessmittel verwendet werden. Die Fraktionen werden in einer 5%igen Methanollösung in Chloroform gesammelt, worauf die Lösung im Vakuum eingedampft wird. Man erhält reines L-AlanyI-N-(2-benzoyl-4-ni-trophenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen Schaum; [ct]D20 = +2,1° (c = 1 in Äthanol). Analyse für C19H2oN4Os (384,40):
Ber.: C 59,37 H 5,25 N 14,57 Gef.: C 59,94 H 5,43 N 14,17.
Die so erhaltene freie Base wird in einer Mindestmenge Methanol bei Raumtemperatur gelöst und durch Titration mit einer genau äquivalenten Menge In Salzsäure behandelt. Aus der erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur und schliesslich durch Lyophilisieren entfernt, wobei man in quantitativer Ausbeute L-AIanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-N-methyl-glycinamid-hydrochlorid als weissen amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 165-175° C (leichte Zersetzung) erhält; [a]D20 = +7,5° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C19H21C1N4Os (420,85):
Ber.: C 54,23 H 5,03 N 13,31 Cl ionisch 8,42 Gef.: C 54,12 H 5,30 N 13,05 Cl ionisch 8,42.
Beispiel 24
a) 2,0 g 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin [J. B. Hester Jr., A. D. Rudzic und B. V. Kamdar, J. Med. Chem., 1971,14,1078] werden in 40 ml verdünnter Salzsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zu einem Öl eingedampft, welches in Wasser gelöst und wieder eingedampft wird. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln des Öls mit 50% Methanol/Toluol und anschliessender Eindampfung entfernt. Diese Behandlung wird dreimal mit 50% Methanol/Toluol und zweimal mit Toluol wiederholt. Man erhält 5-ChIor-2-(3-aminomethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon-hydrochlorid als einen Schaum.
b) Dieser Schaum wird in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und zur erhaltenen Lösung werden 2,64 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird auf —20° C gekühlt. Während einer Zeit von 0,5 Stunden gibt man unter starkem Rühren eine Lösung von 2,1 ml N-Äthylmorpholin in 8,4 ml Dimethylformamid zu. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei —20° C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Wasser gelöst. Die Phasen werden getrennt und die wässrigen Phasen werden mit weiterem Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, welches an Silicagel chromatographiert wird. Das Eluieren wird anfänglich mit Chloroform und dann mit einer 2 %igen Methanollösung in Chloroform und dann mit einer 2%igen Methanollösung in Chloroform durchgeführt. Es werden 15 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-25 enthalten das Chloroformeluat, während das gewünschte Produkt in den Fraktionen 48-57 enthalten ist. Diese letzterwähnten Fraktionen werden kombiniert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Essig-ester/PetroIäther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 5-Chlor-2-{[(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)amino-methyl]-5-methyl-4H~l,2,4-triazol-4-yl}benzophenon vom Schmelzpunkt 84—88° C.
c) 0,50 g 5-Chlor-2-{[(N-benzyloxyearbonyl-L-phenyl-alanyl)-aminomethyl]-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yI}benzo-phenon werden während 1 Stunde mit einer 35%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Der nach Zugabe von trockenem Diäthyläther ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe Produkt wird durch Ausfällung aus Methanol/Essigester gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[3-(L-phenylalanyl-aminomethyl)-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 164—171° C (leichte Zersetzung).
Analyse für C26H26Br2ClN502 (635,79):
Ber.: C 49,12 H 4,12 N 11,02 Cl 5,58 Br 25,14
Gef.: C 48,15 H 4,14 N 10,66 Cl 5,32
Br 24,52 H2Ö 1,83.
Wasserfrei: C 49,05 H 4,01 N 10,86 Cl 5,42 Br 24,98.
Beispiel 25
In analoger Weise wie in Beispiel 24 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Na,NE-DitertbutoxycarbonyI-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester erhält man 5-Chlor-2-[3-(L-lysyl-aminoäthyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-tri-hydrobromid als lyophilisierten Feststoff; [a]D20 = +11,0° (c = 1 in Wasser).
Analyse für C23H3oBr3C102 (697,71):
Ber.: C 39,60 H 4,33 N 12,05 Br 34,36 Gef.: C 38,23 H 4,38 N 11,55 Br 33,40 H2Ö 2,58.
Wasserfrei: C 39,24 H 4,21 N 11,86 Br 34,28.
Beispiel 26
In analoger Weise wie in Beispiel 24 beschrieben erhält man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-me-thyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 188—193° C.
Analyse für C26H2sBr2Cl2Ns02 (670,25):
Ber.:' C 46,59 H 3,76 N 10,45 Br 23,84 Cl 10,58
Gef.: C 46,02 H 3,83 N 10,03 Br 23,33
Cl 10,35 H2ö 1,90.
Wasserfrei: C 46,91 H 3,69 N 10,22 Br 23,78 Cl 10,55.
Beispiel 27
In analoger Weise wie in Beispiel 24 beschrieben erhält man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-hydrobromid (1:2,9) vom Schmelzpunkt 240-245°C; [a]D20 = +9,8° (c = 1 in Wasser). Analyse für C23H26C12N6Ö2 • 2,9 HBr (724,07): Ber.: C38,15 H 4,02 N 11,61 Br ionisch 32,00 Gef.: C 37,84 H 4,13 N 11,18 Br ionisch 31,30 H20 1,23.
Wasserfrei: C 38,31 H 4,04 NI 1,32 Br ionisch 31,69.
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Beispiel 28
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 24 beschrieben erhält man 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon-dihydrobromid-methanolat vom Schmelzpunkt 235-240° C.
Analyse für C20H23Br2Cl2N5O3 (612,15):
Ber.: C 39,24 H 3,79 N 11,44 Br 26,11 Cl 11.58
Gef.: C 39,39 H 3,67 N 11,30 Br 26,10 Cl 11,58.
Beispiel 29
a) Eine Lösung von 200 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 2 Liter Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird hierauf während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch gerührt und während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Hierauf werden 600 ml Wasser langsam zum gekühlten Gemisch zugegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird gesammelt und liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiaze-pin vom Schmelzpunkt 204—206° C. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206° C.
b) 8,63 g Natriumnitrit werden in drei Portionen während einem Zeitraum von 15 Minuten zu einer Lösung von 30,15 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodi-azepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (zum Schluss azeotrop mit Toluol) und liefern rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiaze-pin als gelbes Öl.
c) Dieses Öl wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Mischung von 200 ml Dimethylformamid, 50 ml Ni-tromethan und 11,1 g Kalium-tert.-butoxyd, welches während 15 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fIuorphe-nyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 170—172° C. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 174-176° C.
d) Eine Lösung von 16,5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol wird während 2,5 Stunden bei Atmosphärendruck mit 5 Teelöffeln Raneynickel hydriert. Abtrennung des Katalysators und Eindampfen liefern rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphe-
nyl )-lH-l,4-benzodiazepin.
e) 7 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 6.16 g rohen 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-lH-l,4-benzodiazepin in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicar-bonatlösung überschichtet und das Gemisch wird während 20 Minuten gerührt. Die organischen Phasen werden abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält harziges 2-Acetami-nomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-ben-zodiazepin. Dieses Produkt wird mit 40 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 150° C erwärmt. Die gekühlte Mischung wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 120 g Silicagel chromatographiert, wobei man 20%iges Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet. Die klaren Fraktionen werden kombiniert und eingedampft. Man erhält harziges 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-me-thyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Eine Mischung dieses Materials mit 500 ml Toluol und 30 g Mangandioxyd wird während 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren über Celit abgetrennt. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 152-154° C erhält. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert.
f) 2,0 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin werden in 15 ml verdünnter Salzsäure gelöst, worauf die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das nach Eindampfen der Lösung erhaltene Öl wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird wieder eingedampft. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln mit 50% Methanol/Toluol gefolgt durch Eindampfen entfernt. Dieses Verfahren wird dreimal mit 50% Methanol/Toluol und zweimal mit Toluol wiederholt. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2-(5-aminomethyl-2-methyl-l-imidazo-lyl)-benzophenon-dihydrochlorid als fahlgelben Feststoff.
g) Dieser Feststoff wird in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 1,56 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Die Lösung wird darauf auf —20° C gekühlt. Während einer Zeit von 20 Minuten wird unter heftigem Rühren tropfweise eine Lösung von 2,5 ml N-Äthylmorpholin in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei —20° C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Wasser gelöst. Die Phasen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird zusätzlich mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an 100 g Silicagel chromatographiert, wobei 4% Methanol in Chloroform als Eluiermittel verwendet wird. Es werden 15 ml Fraktionen gesammelt. Das gewünschte Produkt ist in den Fraktionen 25—36 eluiert. Diese Fraktionen werden kombiniert, zur Trockene eingedampft und das erhaltene öl aus Äther kristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2-{5-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-aminomethyl] -l-imidazolyl}benzophenon vom Schmelzpunkt 63—75°C (Zersetzung).
Analyse für C32H32CIFN404 (591,09):
Ber.: C 65,02 H 5,46 N 9,48 Gef.: C 64,66 H 5,61 N 9,19.
h) 0,40 g 5-Chlor-2'-fluor-2-{5-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)aminomethyl]-l-imidazolyl}benzophenon wird während 45 Minuten mit einer 35%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Nach Versetzen mit trockenem Diäthyläther erhält man einen öligen Feststoff. Das Produkt wird aus Methanol/Essigester ausgefällt, in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminome-thyl)-2-methyl-l-imidazolyl]benzophenon-difiydrobromid; |«]D20 = _5,5° (c = 0,2708 in Wasser).
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620 900
18
Analyse für C24H28Br2ClFN402 (618,77):
Ber.:' C 46,59 H 4,56 N 9,05 Br 25,82 Gef.: C 44,93 H 4,74 N 8,56 Br 25,04 H20 3,55.
Wasserfrei: C 46,58 H 4,50 N 8,87 Br 25,96.
Beispiel 30
In analoger Weise wie in Beispiel 29 erhält man 5-Chlor-2'-fluor-5-[(L-alanylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl]-benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 90-110° C 5 (leichte Zersetzung).

Claims (48)

620 900
1 ^
N — C^
CH-NH-R'
C=0
R1
Ia worin R, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und R4 Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C4)-alkylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxy-- 65 äthyl bedeutet,
oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyl-, Cyclopropylmethyl-, Di-(C1-C4)-alkylaminoäthyl-, Methoxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann, B eine Carbonylgruppe bedeutet, R Nitro bedeutet und R2 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Ni-trierungsmittel nicht beeinträchtigt wird, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylketone der allgemeinen Formel
R1
I
A-8-CH-NH-R2
3
620 900
la, worin R Chlor oder Brom oder Nitro, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl und R4 Wasserstoff, Methyl, Diäthylaminoäthyl oder Methoxymethyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Produkt in seine optischen Isomeren auftrennt und das L-Isomere isoliert.
4
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
50
55
60
5
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 4 angegebenen Formel
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
-C
; H-NH-R
R
worin R, R\ R2, R3 und Ra die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 6 angegebenen Formel Ib, worin R Chlor, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl oder o-Chlor-phenyl und Ra Methyl oder Hydroxymethyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-NH-R
R
worin R, R1, R2, R3, Ra und Rb die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 8 angegebenen Formel Ic, worin Ra und Rb je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
10
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 8 angegebenen Formel Ic, worin R Chlor, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl oder o-Fluorphenyl, Ra Methyl oder Hydroxymethyl und Rb,Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
10
worin entweder A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyl-, Cyclopropylmethyl-, Di-(C1-C4)-alkylamino-äthyl-, Methoxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann und B eine Carbonylgruppe bedeutet oder A und B zusammen die Gruppe der Formel
Ra—C
N
/N'<
bedeuten, in welcher Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hy-droxymethyl und X ein Stickstoffatom oder die Gruppe C—Rb bedeuten, worin Rb Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydro-xymethyl bedeutet, R Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R2 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, und R3 Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5, 6, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, worin R Brom und R3 2-Pyridyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
11
worin A, B, R, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R20 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, in welchem alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern nötig, ebenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen,
die vorhandene(n) Schutzgruppe(n) entfernt und erwünschten falls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, worin der Acylrest R2 von einer L-Aminosäure hergeleitet ist; oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die L-Aminosäure L-Phenylalanin oder L-Lysin ist.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet.
dass man L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid herstellt.
15
15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Lysyl-N-(4-brom-2-picoIinoylphenyl)glycinamid herstellt.
18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid herstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-y-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid herstellt.
20
20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
20
N—C<^
CH-NH-R
21. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Arginyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt.
21
C=0
III
worin R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R4 Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C4)-alkylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeutet und R21 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird, in welchem alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern nötig, ebenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen,
die vorhandene(n) Schutzgruppe(n) entfernt, die erhaltene Verbindung nitriert und erwünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
22. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-cc-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid herstellt.
23. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid herstellt.
24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt.
25
25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt.
26. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycin-amid herstellt.
27. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-glycinamid herstellt.
28. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thylglycinamid herstellt. '
29. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylgIy-cinamid herstellt.
30
30. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyI)-N-methyl-glycinamid herstellt.
31. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycin-amid herstellt.
32. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-ArginyI-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyI)glycinamid herstellt.
33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-N-methyIgly-cinamid herstellt.
34. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man L-AlanyI-N-[2-(2'-fIuorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-N-methylglycinamid herstellt.
35
35. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thyl-L-alaninamid herstellt.
35
36. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-me-thyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl-]benzophenon herstellt.
37. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(L-lysyiaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt.
38. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt.
39. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt.
40. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl)-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon herstellt.
40
40
Rl
I
A-B-CH-NH-R20
41. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-me-thyl-l-imidazolyl]benzophenon herstellt.
42. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-alanylaminomethyl)-2-me-thyl-l-imidazolyl]benzophenon herstellt.
43. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Produkt in seine optischen Isomeren auftrennt und das L-Isomere isoliert.
44. Verfahren nach Anspruch 2 oder 43, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, worin der Acylrest R2 von einer L-Aminosäure hergeleitet ist oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird.
45. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt.
45
50
55
60
65
620 900
45
C=0
46. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt.
47. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyI)-N-methylgly-cinamid herstellt.
48. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-[2-(2'-fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-N-methylglycinamid herstellt.
CH1053375A 1974-08-20 1975-08-13 Process for the preparation of substituted phenylketones CH620900A5 (en)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2754112A1 (de) * 1977-12-05 1979-06-13 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
IN184976B (de) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JPS526861B2 (de) * 1972-05-27 1977-02-25
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