JPS6018656B2 - 置換されたフエニルケトンの製造方法 - Google Patents

置換されたフエニルケトンの製造方法

Info

Publication number
JPS6018656B2
JPS6018656B2 JP50099885A JP9988575A JPS6018656B2 JP S6018656 B2 JPS6018656 B2 JP S6018656B2 JP 50099885 A JP50099885 A JP 50099885A JP 9988575 A JP9988575 A JP 9988575A JP S6018656 B2 JPS6018656 B2 JP S6018656B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
acid
acid addition
groups
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP50099885A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS51125048A (en
Inventor
ハ−バ−ト ハツサル セドリツク
ヘンリ− ジヨンソン ウイリアム
クレ−ン アントニン
ア−ネスト スミセン カレ−
アンソニ− トマス ウイリアム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JPS51125048A publication Critical patent/JPS51125048A/ja
Publication of JPS6018656B2 publication Critical patent/JPS6018656B2/ja
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換されたフェニルケトンの製造方法に関する
。
本発明によって提供される置換されたフェニルケトンは
、一般式 〔式中、 Ｒａは水素原子又は低級アルキル基を表わし： Ｘは窒素原子又はＣ一日を表わし； Ｒはハロゲン原子を表わし； ＲＩは水素原子を表わし； Ｒ２は天然に存在するアミノ酸から誘導されたアシル基
（かかる基はすべてＬ‐又は０，Ｌ−配置を有する不せ
い炭素原子を含む）を表わし；そしてＲ３はフェニル又
はハロフェニル基を表わす〕 の化合物及びその酸付加塩である。
前記式１は一般式 及び 〔式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲａは前記した意味
を有する〕の化合物を包含することを理解すべきである
。
本明細書において使用する「低級アルキル」なる用語は
、好ましくは１乃至６個の炭素原子を含む直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル
、イソブロピル、ブチル、へキシル等）を意味する。メ
チル基が好ましい低級アルキル基である。「ハロゲン」
なる用語は弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。Ｒ２
で表わされるアシル基は、好ましくは天然に存在するＱ
−アミノカルボン酸例えばグリシン又はＬ−もしくはＤ
，Ｌーアラニン、ーロイシン、ーフエニルアラニン、ー
イソロイシン、ーセリン、ーリジン、一メチオニン、ー
プロリン等から誘導されたものである。特に好ましいア
シル基はＬーアミノ酸、殊にＬ−フェニルアラニン又は
Ｌーリジンから誘導されたアシル基である。Ｒに対する
好ましいハロゲンとは、Ｒ３がフェニル又はハロフェニ
ル基を表わす場合には塩素又は臭素であり、Ｒ３によっ
て表わされるハロフェニル基はモノハロフェニル基、特
に０ークロロフェニル又は０−フルオロフェニルの如き
０−ハロフェニル基、及びジハロフェニル基、特に０，
○−シクロロフエニルの如き０，０′−ジハロフエニル
基を含む。
好ましい前記式ｌａの化合物は、Ｒが塩素原子を表わし
、ＲＩが水素原子を表わし、Ｒ３がフェニル又は０−ク
ロローフェニル基を表わし、そしてＲａはメチル又はヒ
ドロキシメチル基を表わす場合のものである。
式ｌａの化合物の例は次の通りである： ５−クロロー２−〔３一（Ｌ−フエニルアラニルァミノ
メチル）‐５−メチル‐餌‐１，２，４−トリアゾール
−４ーイル〕ペンゾフエノン、５−クロロー２−〔３一
（Ｌ−リジルアミノメチル）‐５‐メチル‐岬‐１，２
，４‐トリァゾールー４−イル〕ペンゾフエノン、２′
，５−ジクロロー２一〔３一（Ｌーフエニルァラニルァ
ミノメチル）‐５‐メチル一組‐１，２，４ートリアゾ
ールー４ーイル〕ペンゾフエノン、２，６ージクロロー
２−〔３一（Ｌーリジルアミノメチル）一５ーメチルー
４Ｈ−１，２，４ートリアゾールー４ーイル〕ペンゾフ
ェノン、及び２，５−ジクロロ−２一（３ーグリシルア
ミノメチルー５−メチル−４Ｈ−１，２，４ートリアゾ
ールー４−イル）ペンゾフエノン。
前記式ｌｂの好適な化合物は、Ｒが塩素原子を表わし、
ＲＩが水素原子を表わし、Ｒ３がフェニル又は０ーフル
オローフェニル基を表わし、そしてＲａがメチル基を表
わす場合のものである。式ｌｃの化合物の例は次の通り
である： ５ークロロー２′ーフルオロー２一〔５−（Ｌ−ｏイシ
ルアミノメチル）一２−メチル一１ーイミダゾリル〕ペ
ンゾフェノン、及び５ークロロー２−フルオロー２一〔
５一（Ｌ−アラニルアミノメチル）一２ーメチルー１ー
イミダゾル〕ペンゾフエノン。
本発明によって提供される方法によれば、前述の置換さ
れたフェニルケトン（即ち、前記の式１の化合物及びそ
の酸付加塩）は、ａ 一般式 〔式中、Ｒａ，Ｘ，Ｒ，Ｒ１，及びＲ３は前記した意味
を有し、そしてＲ２０は存在する１個もしくは複数個の
アミノ基が保護された状態にあり且つ存在し得る他の如
何なる官能基も必要に応じて保護された状態にある天然
に存在するアミノ酸のアシル基（かかる基はすべてＬ−
又はＤ，Ｌ−配置を有する不斉炭素原子を含む）を表わ
す〕の化合物におけるＲ２ｏ基中に存在する１個または
複数個の保護基をそれ自体公知の方法によって離脱せし
めるか、ｂ 前記式１のラセミ化合物（ｒａｃｅｍａｔ
ｅ）をその光学異性体に分割しそしてＬ−異性体を単離
し、そして所望に応じて得られる遊離塩基を酸付加塩に
転換するか又は、得られる酸付加塩を遊離塩基もしくは
異なる酸付加塩に転換する、ことにより製造される。
式Ｄ‘こおいてＲ２ｏによって表わされたアシル基中に
存在する１個又は複数個のアミノ酸はべプチド化学にお
いて周知の任意のアミノ−保護基によって保護され得る
。
本発明の目的に特に適したアミノ−保護基はアラルコキ
シカルボニル基であり、中でも特にペンジロキシカルボ
ニル基及び第三級ブトキシカルボニル基である。該アミ
ノ−保護基はまたホルミル、トリチル又はトリフルオロ
アセチル基であることもできる。式０においてＲ２ｏに
よって表わされるアシル基中に存在し得る如何なるカル
ボキシ又はヒドロキシ基も、各々通常のカルボキシー保
護基又はヒドロキシー保護基によって保護することがで
きる。例えば、カルボキシ基はァルキルェステル（例え
ば第三級ブチルェステル）又はアラルキルェステル（例
えばペンジルェステル）に転換することによって保護す
ることができる。更に例えばヒドロキシ基は、例えばア
ラルコキシカルボニル基（例えばペンジロキシカルボニ
ル）、アルカノィル基（例えばアセチル、プロピオニル
等）、アロイル基（例えばペンゾィル）、アルキル基（
例えば第三級フチル）又はアラルキル基（例えばペンジ
ル）によって保護することができる。Ｒ２ｏによって表
わされるアシル基中に存在する他の官能基の保護は公知
の方法によって行うことができる。式０の化合物におい
てＲ２ｏによって表わされたァシル基中に存在する１個
又は複数個の保護基の除去はそれ自身公知の方法；即ち
保護基の除去のために実際に使用されているか又は文献
に記載されている方法に従って行うことができる。
本方法の好ましい態様においては、Ｒ沙によって表わさ
れるアシル基は加水分解によって除去可能な１個又は複
数個の保護基を有する。かくして、例えばアラルコキシ
カルボニル基（例えばペンジロキシカルボニル）又は第
三級ブトキシカルボニル基は臭化水素及び酢酸の混合物
で理することにより除去することができる。第三級ブト
キシカルボニル基は有機溶媒（例えばジオキサン）中の
塩化水素又はトリフルオロ酢酸によって除去することが
できる。ペンジロキシカルポニル又は第三級ブトキシカ
ルボニル基もまたジクロロメタンのような不活性有機溶
媒中の三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素で処理することに
より除去することができる。前記式１のラセミ化合物は
公知の方法に従って；例えば適切な光学活性酸を用いて
その光学異性体に分割することができる。所望とするＬ
−異性体は得られるジアステレオ異性体塩の分別晶出の
如き公知の方法によって得ることができる。すなわち、
式０の出発原料は、例えば一般式〔式中、Ｒａ，×，Ｒ
，ＲＩ及びＲ３は前記した意味を有する〕のアミンを適
当に保護されたアミノ酸又はそれの反応性誘導体と縮合
させることによりつくることができる。
該縮合はべプチド化学におけるそれ自体公知の方法；例
えば混合無水物、アシド、活性化ェステル又は酸塩化物
法によって行うことができる。
一つの方法において、式Ｗの適当なアミンは、末端カル
ボキシ官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）が有機又は無機酸を
用いて形成された混合無水物残基である場合の適切に保
護されたアミノ酸と縮合させることができる。好適には
、遊離カルボキシ基を有するこのようなアミノ酸は、不
活性溶媒（例ればテトラヒドロフラン、ジクロロメタン
又は１，２−ジメトキシェタン）中で、第三級塩基、例
えばトリ（抵級アルキル）アミン（例えばトリェチルア
ミン）又はＮーェチルモルホリンで処理し、そして得ら
れる塩を低温でクロロギ酸ェステル（例えばエチル又は
ィソブチルェステル）と反応せしめる。次いで得られる
混合無水物を、式Ｗのアミノンとその湯で縮合させるの
が適切である。別の方法において、式Ｗの適切なアミノ
ンは、末端カルボキシ基が酸アジドの形にある適当な保
護されたアミノ酸と縮合させることができる。
この縮合はジメチルホルムアミド又は酢酸エチルのよう
な不活性有機溶媒中で低温において行うことができる。
また更に別の方法において、式Ｗの適当なアミンは、末
端カルボキシ官能基（ｆ皿ｃｔｉｏｎ）が活性ェステル
基（例えばｐーニトロフェニル、２，４，５−トリクロ
ロフェニル又はＮーヒドロキシスクシンィミドェステル
基）の形になっている場合の適当に保護されたアミノ酸
と縮合させることができる。
この縮合はジメチルホルムアミドのような不活性有機溶
媒中で約一２０午０において行うのが適当である。更に
その他の方法においては、式Ｗの適当なアミンを末端カ
ルボキシ官能基が酸塩化物の形になっている場合の適当
に保護されたアミノ酸と縮合させしめることができる。
この縮合は塩基の存在下で且つ低温において行うのが好
ましい。前記式Ｗアミンは、一般式 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｒ，ＲＩ及びＲ３は何れも前記の意味
を有する〕〔式中、Ｒａ，×，Ｒ，ＲＩ及びＲ３０は何
れも前記のＡ，Ｂ，Ｒ，ＲＩ及びＲ３と同じ意味を有す
る、但しＡ′がメチル、シクロプロピルメチル、メトキ
シメチル、又ヒドロキシェチル基によって置換されてい
てもよい窒素原子を表わし且つＢがカルボニル基を表わ
す場合には、Ｒ３０は２−ヒリジル基を表わす〕の１，
４−ジンゾジアゼピンを雛酸で加水分解することによっ
て得ることができる。
しかして式のの１，４−ペンゾジアゼピンは、硫酸、硝
酸、燐酸又は、好ましくは塩酸のようなハロゲン化水素
酸で加水分解することができる。加水分解は約２０ｏ
〜３０ｏｏの温度で行うのが好ましい。ＸがＣ−日を表
わす場合の前記式町の１，４一ペンゾジアゼピンは本発
明の一部をなすものではないが、本発明の理解を容易に
するためここにその製造につき記載する。それらは、例
えば一般式 〔式中、Ｒ，ＲＩ及びＲ３は前記の意味を有する〕の化
合物をニトロン化（ｎｉｔｒｏｓａｔｉｏｎ）して、一
般式〔式中、Ｒ，ＲＩ及びＲ３は前記した意味を有する
〕の化合物とすることにより製造することができる。
このニトロソ化はその場で生成させた亜硝酸を使用して
行うことができる。この目的のために使用し得る試薬に
は、無機又は有機酸（例えば水酢酸）及び水性又は非水
性溶液の存在下での亜硝酸のアルカリ金属塩（例えば亜
硝酸ナトリウム）；アルカノール、塩素化炭化水素又は
ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の存在下での
亜硝酸ァルキル（例えば亜硝酸メチル）；及び不活性溶
媒中且つ酸受容体（例えばピリジン）の存在下での塩化
ニトロシルの溶液が包含される。かかるニトロン化は室
温以下の温度（例えば一２０ｑｏ乃至２６０の範囲の温
度）で行うべきである。式風の化合物の２−位置におけ
る原子団−Ｎ（Ｃ凡）（ＮＯ）は、離脱性基（ｌｅａｖ
ｉｎｇ、ｇｒｏｕｐ）であること及び等価な離脱性基が
該位置に存在していてもよいと言うことを理解するべき
である。かかる等価な離脱性基の例は、一ＯＣＨ３のよ
うなアルコキシド基、一ＳＣ比のようなアルキルチオ基
、及びのようなホスフェート基の如き基を包含する。
アルコキシド及びアルキルチオ基を提供するための反応
は良く知られている：例えばジー・エー・アルヘル及び
ェル・エイチ・ステルンバツハ、ジャーナルオブオルガ
ニツクケミストリー〔Ｇ．Ａ〜ｃｈｅｒ ａｎｄ Ｌ．
日．Ｓｔｅｍ舷ｃｈ，ＪｏｍＭ１ ｏｆ仇鞍ｎｉｃＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ〕２９ ２３１（１９６４）及び米国特
許第３，６８１，３４１号参照。次いで式肌の化合物を
一般式 ＣＨ３−Ｎ０２
Ｍのニトロメタンと縮合せしめて一般式〔式中、
Ｒ，Ｒ１，及びＲ３は前記した意味を有する〕の化合物
を得る。
式Ｋのニトロメタンと式風の化合物の反応は、ニトロア
ルカソアニオンを発生せしめるのに充分な強さの塩基の
存在下において行う。
好適な塩基は、アルカリ金属及びアルカリ士類金属のア
ルコキシド（例えばカリウム第三級ブトキシド）、アミ
ド（例えばリチウムアミド）及び水素化物（例えば水素
化ナトリウム）を包含する。該反応は不活性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はエ
ーテル（例えばテトラヒドロフラン）中で室温以上又は
以下の温度（例えば一５０ｑｏ乃至１５０℃の範囲で）
、好ましくは室温近くで行うのが好ましい。次いで式×
の化合物を接触的水素化（例えばラネーニッケルの存在
下で水素を使用して）により又は、水素化リチウムアル
ミニウムのような還元剤によって還元して、一般式〔式
中、ＲＩ及びＲ３は前記の意味を有し、そしてＲ′はハ
ロゲン原子又はアミ／もしくはトリフルオロメチル基を
表わす〕の化合物とする。
式幻中のＲ′の上記定義は、式×の化合物の還元におい
て使用された条件下でニトロ基をアミノ基に転換するこ
とに由来するものである。
フネーニッケルの存在下における水素化に好適な溶媒に
は、アルカノール（例えばエタノール）、エーテル（例
えばテトラヒドロフラン、ジェチルェーテル等）、炭化
水素（例えばトルェン）及びジメチルホルムアミドが包
含される。
この接触反応が行われる温度は、室温以上でも又は以下
であってもよい（例えば一５０℃乃至１５０ｏｏ）。こ
の接触反応は加圧しないで又は加圧して行うことができ
る（例えば１気圧又はそれ以上の圧力）。水素化リチウ
ムアルミニウムのような還元剤を使用する還元に際して
好適な溶媒には、エーテル例えばテトラヒドロフランジ
オキサン及びジェチルェーテル、並びにエーテル及び炭
化水素の混合物、例えばテトラヒドロフランとベンゼン
との混合物が包含される。
この還元は、室温より低い温度から該混合物の還流温度
までの範囲の温度で行うことができる。次いで式幻の化
合物を、ＲａＣＯ−基（但し、Ｒａは水素又は低級アル
キルを表わす）を生ぜしめるアシル化剤、例えば酸ハロ
ゲン化物又は酸無水物（例えば無水酢酸及び塩化ァセチ
ル）でアセチル化して一般式〔式中、Ｒ１，Ｒ３及びＲ
ａは前記した意味を有し、Ｒ′は式Ｍにおける場合と同
じ意味を有し、そしてＹは水素原子又‘まａＣＯ−基を
表わす〕の化合物を得る。
式虹の化合物のアシル化により、主量のモノアシル化さ
れた生成物（即ち、そのアミノ基が−ＮＨ−ＣＯＲａ′
基に転換されたもの）及びジァシル化生成物（即ち、そ
のアミノ基及び１−位置の窒素原子の両方共アシル化さ
れたもの）から成る混合物を生成せしめることができる
。
ジアシル化生成物の収率は、式幻の化合物をよりきびし
い条件にさらすこと（即ち、過剰のアシル化剤を使用し
且つアシル化時間を長くすること）により増加させるこ
とができる。該アシル化は水性又は非水性溶媒（例えば
水、塩化メチレン、ベンゼン、クロロホルム等）の存在
下、且つ好ましくは無機塩基（例えばアルカリ金属の炭
酸塩）又は有機塩基（例えばトリェチルァミンもしくは
ピリジン）のような酸受容体の存在下で行うのが好まし
い。
次に式血の化合物を環化することにより一般式〔式中、
Ｒ１，Ｒ３及びＲａは前記した意味を有し、そしてＲ′
は式幻において示した意味を有する〕の化合物が生成す
る。
式皿の化合物の環化は、例えば五塩化リン、ポリリン酸
又は他の適当な酸触媒（例えば濃硫酸の如き無機酸もし
くは有機酸）のような脱水剤を使用して行う。
溶媒は必要でないがしかし芳香族炭化水素（例えばトル
ェン又はキシレン）のような溶媒を使用してもよい。該
環化は約１００℃〜２００℃の温度で行なう。式×の化
合物は、室温又は室温より高い温度において、（例えば
２５℃乃至１５０℃）、所望に応じて、例えば有機酸（
例えばパラトルェンスルホン酸）又は無機酸（例えばリ
ン酸）のような酸触媒の存在下で、アシル化剤例えば，
オルトェステル（例えばオルト酢酸トリェチル）、オル
トアミド（例えばＮ，Ｎージメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール）又はトリス（ジメチルアミノ）メタンと
反応させることも可能であり、この場合には自発的（ｓ
ｐｏｎｔａｎｅｏ鵬ｌｙ）に環化が起こり式×ｍの化合
物となる。
他の有用なアシル化剤にはェステル（例えば酢酸メチル
）、アミド（例えばァセトアミド）、ニトリル（例えば
アセトニトリル）及びェステルィミデート（ｅｓｔｅｒ
ｉｍｉ池ｔｅｓ）が包含される。次いで式×ｍの化合物
を脱水素化することにより一般式〔式中、Ｒ１，Ｒ３及
びＲａは前記した意味を有しそしてＲ′は式幻において
示した意味を有する〕のィミダゾベンゾシアゼピンが生
成する。
式×町の化合物の脱水素化は、過マンガン酸カリウムを
使用して行ってもよいが、二酸化マンガン又は炭素上の
パラジウムを使用して行うのが好ましい。
該脱水素化は、室温又は室温り高い温度（例えば約２５
ｏ０乃至２００℃の範囲）で行われる。上記の方法は何
らの中間体化合物を更に単離することなく式×又は幻の
化合物から行ってもよい。前記式１の化合物は無機酸（
例えば塩酸及び臭化水素酸の如きハロゲン化水素酸、硫
酸、隣酸及び硫酸）及び有機酸（例えば酢酸、コハク酸
、グリコール酸、乳酸、グリコン酸、酒石酸、クエン酸
、マレィン酸、リンゴ酸、フマール酸、メタンスルホン
酸、パラトルェンスルホン酸、シュウ酸、アスコルピン
酸、安息香酸、ヒドロキシェタンスルホソ酸、１，２−
ジェタンスルホン酸等）との酸付加塩を形成する。
薬剤上許容し得る酸付加塩が好ましい。該駿付加塩は周
知の方法によって；例えば適当な酸で塩基を処理するこ
とによって製造することができる。酸付加塩は適当なア
ニオン交≠剣樹脂〔例えば塩化物型のアンバーライト（
Ａｍ戊ｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−４０１〕によって種々の酸
付加塩に転換することも又可能である。前記式１の化合
物及びその酸付加塩は、鎮静（ｓｅ船ｔｉｖｅ）、筋肉
弛緩（ｍ船ｃｌｅｒｅｌａ畑ｎｔ）及び鎮達（ａｕｔｉ
ｃｏｎｖ山ｓａｎｔ）作用を有する。
水溶‘性であるこれら薬剤上許容し得る酸付加塩は、注
射により容易に投与することができるので、例えば麻酔
をかけるために歯科医術において並びに急性の塵亀症状
及びてんかん状態（ｓｔａｔｕｓ、ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ
瓜）の処置において特に重要である。本発明の置換され
たフェニルケトンの鎖連作用は該ケトンマウスに投与し
てそしてかくして処理したマウスを周知のペンタテトラ
メチレンテトラゾールテストにかけることによって証明
される。このテストにおいて、マウスに対して１１９の
ｃ／ｋ９ １．ｖ．のＬＤ５ｏを有する５ークロロー２
′ーフルオロ−２−〔５−（Ｌ一ロイシルアミノメチル
）一２−メチル−１ーイミダゾリル）ペンゾフエノンは
マウスに対して２．０の９／ｋ９ １．ｖのＥＤ５。を
有する。筋肉弛緩作用は周知の回転榛テスト（ｒｏｔａ
ｔｉｎｇｒｏｄｔｅｓｔ）によって証明することができ
る。
このテストにおいては、５ークロロー２′−フルオロ−
２一〔５一（Ｌーロイシルアミノメチル）−２ーメチル
ー１ーイミダゾリル〕ペンゾフェノンはマウスに対して
２０の９／ｋｇ １．ｖ．のＥＤ２。を有する。式１の
化合物及び薬剤上許容し得るその酸付加塩は医薬として
、例えば適合しうる薬剤上の担体材料と共にそれらを含
む薬剤調製物の形で使用することができる。
この担体材料は経腸又は非経口的投与に適した有機又は
無機の坦体材料〔例えば水、ラクトース、ゼラチン、殿
粉、ステアリン酸、マグネシウム、タルク、植物油、ゴ
ム、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー（ｐｅけｏ
ｌｅ瓜ｍｉｅｌｌｙ）〕であることができる。
該薬剤調製物は固体の形（例えば錠剤、糠衣錠、カプセ
ル等として）又は液体の形（例えば溶液、懸濁液、ェマ
ルジョン）に調合することができる。注射の目的に適合
した形の薬剤調製物が好適である。該薬剤調製物は殺菌
消毒のような通常の薬剤上の操作に付すことができ及び
／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤のよう
な従来の薬剤上の補助剤を含むことができる。式１の化
合物及び薬剤上許容し得るその酸付加塩の投与量は病人
の要求及び付添いの医師の指示によって変えることがで
きる。
しかしながら、０．０１の９ノｋ９／日乃至１のｐ／ｋ
９／日の投与量が好ましい。以下の実施例により本発明
によって提供された方法を更に説明する。
得られたすべての生成物の構造は赤外及び核磁気共鳴ス
ペクトル分析を含む標準的方法によって確認した。実施
例 １ Ａ 出発原料の製造： （ｉ｝ ２．０夕の８ーク００−１−メチル一６−フエ
ニルー４Ｈ−ｓ−トリアゾｏ−〔４，３−ａ〕〔１，４
〕ペンゾジアゼピン〔ジェイ・ビー・へスター・ジエー
アール、エ・デー・ルドジツク・アンド・ビー・ブイ・
力ムダー、ジヤーナルオブメデイカルケミストリー、１
９７１，１４，１０７８（Ｊ．Ｂ．ＨｅｓｔｅｒＪｒ．
，Ａ．Ｄ．Ｒｕ舷ｉｃａｎｄ Ｂ．Ｖ．Ｋａｍ船ｒ，Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，１４，１０７８）〕
を希塩酸４０の‘中に溶解しそして室温で一夜放置した
。
該溶液を蒸発して油状物としこの油状物を水に溶解しそ
して再蒸発した。最終の痕跡量の水は５０％メタノール
／トルェンと該油状物を振とうし続いて蒸発させること
により除去された。この処理を５０％メタノール／トル
ェンで３回及びトルェンで２回繰返した。その結果５ー
クロロ−２一（３−アミノメチルー５ーメチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾールー４−イル）ペンゾフェノン
塩酸塩が発泡体として得られた。（ｉｉ）前節の記載に
従って製造した発泡体を乾燥ジメチルホルムアミド２５
の【中に溶解しそして得られた溶液に対してＮ−ペンジ
ロキシカルボニルーＬＵフエニルアラニンＮ−ヒドロキ
シスクシンィミドェステル２．６４夕を加えた。
次いで得られた溶液を−２０午０に冷却した。ジメチル
ホルムアミド８．４の【中のＮーエチルモリホリン２．
１の【の溶液を激しく縄拝された上記溶液中に０．虫時
間かけて加えた。得られる混合物を−２０つ０で１時間
燈拝しそして室温で一夜放置した。溶媒を真空中で除去
しそして残澄をジクロロメタンと水の混合物中に溶解し
た。層が分離しそして水相をジクｏｏメタンを追加して
抽出した。この有機溶液を一緒にして、水で５回洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発して油状物
とし、該油状物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ
た。溶雛は最初クロロホルムを使用し次いでクロロホル
ム中の２％メタノールを使用して行ない、１５の‘のフ
ラクションが集められた。フラクション１〜２５はクロ
ロホルム溶離液から成りそして本生成物はフラクション
４８〜５７中に含まれていた。これら後者のフラクショ
ンを一緒にして、乾燥するまで蒸発せしめそして残澄を
酢酸エチル／石油エーテルから結晶化させた。融点８４
００〜８８ｑｏを有する５ークロロー２−〔〔（Ｎ−ペ
ンジロキシカルボニル−Ｌーフエニルアラニル）アミノ
メチル〕−５ーメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−４ーイル〕ペンゾフェノン１．８夕（４５％）が得
られた。Ｂ 本発明の方法：５−クｏｏ−２−〔〔（Ｎ
−ペンジロキシカルボニル−Ｌーフエニルアラニル）ア
ミノメチル〕一５ーメチル−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−４−イル〕ペンゾフェノン０．５夕を氷酢酸中
の臭化水素３５％溶液で１時間処理した。
次いで乾燥ジェチルェーテルを加えそして分離した固体
を炉遇し、エーテルで洗浄しそして真空中で乾燥した。
粗生成物をメタノール／酢酸エチルから沈殿させること
により精製した。融点１６４ｏ 〜１７ｒｏ（徐々に分
解）を有する５ークロロー２−〔３−（Ｌ−フエニルア
ラニルアミノメチル）一５ーメチルー山Ｈ−１，２，４
ートリアゾールー４−イル〕ペンゾフェノン２臭化水素
酸塩０．３６夕（７９％）が得られた。Ｃ２６日２ぶｒ
２ＣＩＮ５０２（６３５．７９）に対する分析：計算値
：Ｃ：４９．１２：Ｈ：４．１２；Ｎ：１１．０２；Ｃ
Ｉ：５．５８：Ｂｒ：２５１４。
実測値：Ｃ：４８．１５：Ｈ：４．１４：Ｎ：１０．６
６：ＣＩ：５．３２；Ｂｒ：２４．５２：日２０：１．
８３水を含まないもの：Ｃ：４９．０５：Ｈ：４．０１
：Ｎ：１０．８６；ＣＩ：５．４２；Ｂｒ：２４．９８
実施例 ２実施例１に述べた方法と同様にして、ＮＱ，
Ｎど−ジｔｅｎ．ブトキシカルポニルーＬーリジンＮー
ヒドロキシスクシンィミドェステルを使用して、５ーク
ロロー２−〔３−（Ｌ−リジルーアミノメチル）‐５‐
メチル‐州‐１，２，４‐トリアゾール−４ーィル〕ペ
ンゾフ，ェノン３臭化水素酸塩が凍結乾燥された固体と
して得られた；〔Ｑ〕谷＝十１１．００（水中、ｃ＝１
）Ｃ２３日３妃ｒ３ＣＩ０２（６９７．７１）に対する
分析：計算値：Ｃ：３９．６０：Ｈ：４．３３：Ｎ：１
２．０５：Ｂｒ：３４．３６。
実測値：Ｃ：３８．２３：Ｈ：４．３８：Ｎ：１１．５
５：Ｂｒ：３３．４０；日２０：２．５８。
水を含まないもの：Ｃ：３９．２４：Ｈ：４．２１：Ｎ
：１１．８６：Ｂｒ：３４．２８。
実施例 ３ 実施例１に述べた方法と同様にして融点１８８℃〜１９
３ｏｏを有する２′，５ージクロロ−２−〔３−（Ｌ−
フエニルアラニルアミノメチル）−５−メチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾールー４−イル〕ペンゾフェノン
２臭化水素酸塩が得られた。
Ｃ２６日２５Ｂｒ２ＣＩ２Ｎ５０２（６７０．２５）に
対する分析：計算値：Ｃ：４６．５９：Ｈ：３．７６；
Ｎ：１０．４５；Ｂｒ：２３．８４：ＣＩ：１０．５＆
実測値：Ｃ：４６．０２；Ｈ：３．８３：Ｎ：１０．０
３；Ｂｒ：２３．３３；ＣＩ：１０．３５：日２０：１
．９０。
水を含まないもの：Ｃ：４６．９１；Ｈ：３．６９：Ｎ
：１０．２２；Ｂｒ：２３．７８：ＣＩ：１０．５５。
実施例 ４実施例１に述べた方法と同様にして融点２４
０℃〜２４５℃を有する２′，５ージクロロー２一〔３
−（Ｌーリジルアミノメチル）−５ーメチルー山Ｈ−１
，２，４ートリアゾールー４−イル〕ペンゾフェノン臭
化水素酸塩（１：２．９）が得られた；〔Ｑ〕背＝十９
．８０（水中、ｃ＝１）Ｃ２３日２６ＣＩ２Ｎ６０２，
２．虹ｍ「（７２４．０７）に対する分析：計算値：Ｃ
：斑．１５；Ｈ：４．０２：Ｎ：１１．６１：Ｂｒイオ
ン：３２．００。
実測値：Ｃ：３７．８４：Ｈ：４．１３；Ｎ：１１．１
８：Ｂｒイオン：３１．３０；日２０：１．２ス水を含
ないもの：Ｃ：斑．３１；Ｈ：４．０４：Ｎ：１１．３
２；Ｂｒイオン３１．６９。
実施例 ５ 実施例１に述べた方法と同様にして融点２３５℃〜２４
０ｑ○を有する２′，５−ジクロロ−２一（３ーグリシ
ルアミノメチルー５ーメチルー辺Ｈ−１，２，４−トリ
アゾールー４ーイル）ペンゾフエノン２臭化水素酸メタ
ノレィトが得られた。
Ｃ２虹２３Ｂｒ２ＣＩ２Ｎ５０３（６１２．１５）に対
する分析：計算値：Ｃ：３９．２４；Ｈ：３．７９；Ｎ
：１１．４４：Ｂｒ：２６．１１；ＣＩ：１１．５８。
実測値：Ｃ：３９．３９：Ｈ：３．６７；Ｎ：１１．３
０：Ｂｒ：２６．１０：ＣＩ：１１．５８。実施例 ６ Ａ 出発原料の製造： ‘ａ）（ｉ）テトラヒドロフラン２〆及びベンゼン２５
０の‘中の７−クロロ−１，３ージヒドロー５−（２‐
フルオロフェニル）−が‐１，４−ペンゾジアゼピンー
２ーオン２００夕の溶液をアイスパス中で冷却しながメ
チルアミンで飽和させた。
ベンゼン２５０叫中の四塩化チタン１９０夕の溶液を滴
下炉斗により１５分間以内に加える。添加が終了した後
該混合物を蝿拝しそして３時間還流した。水６００の上
冷却された混合物に徐々に加えた。無機物を炉過により
分離してそしてテトラヒドロフランで充分に洗浄した。
水相を分離しそして有機相を硫酸ナトＩＪウム上で乾燥
しそして蒸発せしめた。結晶性残澄を集めて融点２０４
００〜２０６０○を有する７ークロロー５−（２ーフル
オロフェニル）‐２‐メチルァミノ‐汎一１，４−ペン
ゾジアゼピンを得た。分析用サンプルをメチレンクロリ
ド／エタノールから再結晶させそしてその融点は２０４
ｑ○〜２０６ｑｏであった。‘ａ’（ｉｉ）亜硝酸ナト
リウム８．６３夕を氷酢酸１５０地中の７ークロロー５
−（２ーフルオロフエニル）‐２‐メチルァミノ‐犯‐
１，４‐ペンゾジアゼピン３０．１５夕の溶液に３回に
分割して１５分間かけて加えた。室温４１時間燈拝した
後、該混合物を水で希釈しそしてメチレンクロリドで抽
出した。この抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させ、最後
にトルェンと共に共沸させながら蒸発させて、粗７−ク
ロロー５−（２ーフルオロフエニル）一２一くＮ一ニト
ロソメチルアミノ）一３Ｈ−１，４ーベンゾジアゼピン
２９夕が黄色油状物として得られた。この油状物をジメ
チルホルムアミド１００叫中に溶解し、そして１８分間
窒素下に櫨拝されたジメチルホルムアミド２００の【、
ニトロメタン５０肌及びカリウムにｒｔ、ブトキシド１
１．１夕の混合物に加えた。
室温で１時間擬拝した後、該混合物を氷酢酸の添加によ
り酸性にし、水で希釈しそしてメチレンクロリドで抽出
した。この抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして蒸発せしめた。残燈をジェチルェーテルから
結晶化させて融点１７０００〜１７〆０を有する７−ク
ロロー１，３−ジヒドロー５一（２ーフルオロフェニル
）‐２‐ニトロメチレン‐汎−１，４−ペンゾジアゼピ
ンを得た。分析用サンプルをメチレンクロリド／エタノ
ールから再結晶しそしてその融点は１７４ｏｏ〜１７６
００であった。‘ａ｝ （ｉｉｊ） テトラヒドロフラ
ン５００の‘及びメタノール２５０の‘中の７−クロロ
−１，３−ジヒドロ−５一（２−フルオロフエニル）一
２ーエトロメチレン−２Ｈ−１，４ーベンゾジアゼピン
１６．５夕の溶液を茶さじ５杯のラネーニッケルで大気
圧で２．虫時間水素化を行った。触媒を分離しそして蒸
発を行って粗２−アミノメチル−７−クロロ−２，３−
ジヒドロ−５−（２−フルオロフエニル）−ＩＨ−１，
４ーベンゾジアゼピン１４夕が得られた。（ａ｝ 側
メチレンクロリド２００肌【中の粗２ーアミノメチル−
７−クロロー２，３ージヒドロ−５一（２ーフルオロフ
エニル）一ＩＨ−１，４−ペンゾジアゼピン６．１６夕
の溶液に無水酢酸７の‘を加えた。
この溶液に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液２００の‘を
加え層にしてそしてこの混合物を２０分間燈拝した。有
機相を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして蒸発せしめて樹脂状の２ーア
セトアミノメチル一７ークロロー２，３ージヒドロー５
一（２−フルオロフエニル）−ＩＨ−１，４ーベンゾジ
アゼピン６．２夕が得られた。この原料をポリリン酸４
０夕と共に１５０ｑｏで１０分間加熱した。混合物を冷
却して水に溶解し、アンモニア及び氷でアルカリ性にし
て、そしてメチレンクロリドで抽出した。この抽出物を
乾燥及び蒸発させ、そして務溝（５．７夕）はメタノー
ル２０％を含むメチレンクロリドを使用してシリカゲル
１２０多上でクロマトグラフにかけた。透明なフラクシ
ョンを一緒にしてそして蒸発を行なって樹脂状の８ーク
ロロー粉，４ージヒドロー６一（２−フルオロフエニル
）一１−メチル一４日ーイミダゾ−〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ペンゾジアゼピンを得た。トルェン５００の【及
び二酸化マッガン３０夕とこの原料との混合物を加熱し
て１．５時間還流した。二酸化マンガンをセラィト（Ｃ
ｅｌｉｔｅ■）上で炉週により分離した。炉液を蒸発せ
しめそして残澄をジメチルェーテルから結晶化せしめて
融点１５ぞ○〜１５４ｑＣを有する８−クロロー６一（
２ーフルオロフヱニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピンを得た。分
析用サンプルはメチレンクロリド／へキサンから再結晶
した。｛ｂ｝｛ｌ） ８−クロロ−６一（２ーフルオロ
フエニル）−１ーメチルー４Ｈ−イミダゾ〔１，５一ａ
〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン２．０夕を希塩酸１５の
【中に溶解しそして室温で一夜放置した。この溶液を蒸
発させると油状物が得られ、この油状物を水に溶解しそ
して再蒸発せしめた。最終的な痕跡量の水は該油状物を
５０％メタノール／トルェンと振とうさせ続いて蒸発さ
せることにより除去した。この処理を５０％メタノール
／トルェンで３回及びトルェンで２回繰り返した。この
結果５ークロロー２′−フルオロ−２−（５−アミノメ
チル−２−メチル−１ーイミダゾリル）ーベンゾフェノ
ン２塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。‘ｂー （
ｉｉ） 前節に述べた通りに製造した固体を乾燥ジメチ
ルホルムアミド２０叫中に溶解しそして得られた溶液に
対してＮ−ペンジロキシカルボニル−Ｌ−０イシルＮー
ヒドロキシスクシンイミドェステル１．５６夕を加えた
。
次いで得られた溶液を−２０午０に冷却した。ジメチル
ホルムアミド１０地中のＮ−エチルモルホリン２．５机
の溶液を２雌ご間で激しく燈拝しながら滴下にて加えた
。この混合物を−２０℃で１時間縄拝してそして室温で
一夜放置した。溶媒を真空中で除去しそして残澄をクロ
ロホルム及び水の混合物中に溶解した。層を分離してそ
して水相にクロロホルムを加えて抽出した。有機相は一
緒にして、水で５回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
してそして油状物になるまで蒸発を行に該油状物をシリ
カゲル１００タ上でクロマトグラフに付した。溶離はク
ロロホルム中の４％メタノールを使用して行ない、１５
の‘のフラクションが集められた。本生成物はフラクシ
ョン２５−３６中に漆離された。これらのフラクション
を一緒にして乾燥するまで蒸発せしめそして得られた油
状物をェ−テルから結晶化させた。融点６３℃〜７５つ
Ｃ（分解）を有する５ークロロー２′ーフルオロ−２−
〔５一〔（Ｎ−ペンジロキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
）−アミノメチル〕−１−イミダゾリル〕ペンゾフヱノ
ン１．４夕（４３％）が得られた。Ｃ３２日３２ＣＩＦ
Ｎ４０４（５９１．０９）に対する分析：計算値：
Ｃ：６５．０２：Ｈ：５．４６；Ｎ：９．４８。
実測値： Ｃ：６４．６６：Ｈ：５．６１；Ｎ：９．
１９。Ｂ 本発明方法：５ークロロ−２′ーフルオロ−
２−〔５−〔（Ｎ−ペンジロキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シル）アミノメチル〕一１−イミダゾリル〕ペンゾフエ
ノン０．４夕を氷酢酸中の臭化水素３５％溶液と共に４
５分間処理した。
次いで無水ジヱチルェーテルを加えて油状固体が得られ
た。この生成物をメタ／−ル／酢酸エチルから沈殿させ
、水中に溶解しそして冷凍乾燥した。５−クロロ−２′
−フルオロー２−〔５一（Ｌ−ロイシルアミノメチル）
一２ーメチル−１−ィミダゾル〕ペンゾフェノン２臭化
水素酸塩が０．２５夕（６０％）の収量で得られた：〔
Ｑ〕各＝−５．５ｏ（水中、ｃ＝０．２７０８）Ｃ２４
日２８Ｂｒ２ＣＩＦＮ４０２（６１８．７７）に対する
分析：計算値：Ｃ：４６．５９：Ｈ：４．５６；Ｎ：９
．０５：Ｂｒ：２５．８２。
実測値：Ｃ：４４．９３：Ｈ：４．７４：Ｎ：８．５６
：Ｂｒ：２５．０４；日２０：３．５ふ水を含まないも
の：Ｃ：４６．５８；Ｈ：４．５０：Ｎ：８．８７；Ｂ
ｒ：２５．９Ｑ実施例 ７ 実施例６に述べた方法と同様にして融点９０ｏｏ〜１１
ぴ○（徐々に分解）を有する５ークロロ−２′ーフルオ
ロー５一〔（Ｌ一アラニルアミノメチル）一２ーメチル
ー１−イミダゾリル〕ペンゾフヱノン２臭化水素酸塩が
得られた。
下記の例は本発明によって提供される置換されたフェニ
ルケトンの１種を含む典型的な薬剤調製物を説明するも
のである。
参考例 Ａ 下記成分を含有する注射溶液を慣用の方法で調製する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾ａは水素原子又は低級アルキル基を表わし；Ｘは窒
    素原子又はＣ−Ｈを表わし； Ｒはハロゲン原子を表わし； Ｒ＾１は水素原子を表わし； Ｒ＾２＾０は存在する１個もしくは複数個のアミノ基が
    保護された形にあり且つ存在し得る他の如何なる官能基
    も必要に応じて保護された形にある天然に存在するアミ
    ノ酸のアシル基（かかるアシル基はすべてＬ−又はＤ，
    Ｌ−配置を有する不せい炭素原子を含む）を表わし；そ
    してＲ＾３はフエニル又はハロフエニル基を表わす、の
    化合物における基Ｒ＾２＾０中に存在する１個又は複数
    個の保護基をそれ自体公知の方法によつて離脱せしめ、
    そして必要に応じて、得られる遊離塩基を酸付加塩に転
    換するか又は得られる酸付加塩を遊離塩基もしくは異な
    つた酸付加塩に転換することを特徴とする一般式▲数式
    、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾ａ，Ｘ，Ｒ，Ｒ＾１及びＲ＾３は前記した意
    味を有し；そしてＲ＾２は天然に存在するアミノ酸から
    誘導されたアシル基（かかる基はすべてＬ−又はＤ，Ｌ
    −配置を有する不せい炭素原子を含む）を表わす、の置
    換されたフエニルケトン及びその酸付加塩の製造方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾ａは水素原子又は低級アルキル基を表わし；Ｘは窒
    素原子又はＣ−Ｈを表わし； Ｒはハロゲン原子を表わし； Ｒ＾１は水素原子を表わし； Ｒ＾２は天然に存在するアミノ酸から誘導されたアシル
    基（かかる基はすべてＬ−又はＤ，Ｌ−配置を有する不
    せい炭素原子を含む）を表わし；そしてＲ＾２はフエニ
    ル又はハロフエニル基を表わす、の置換されたフエニル
    ケトンのラセミ体をその光学異性体に分割しそしてＬ−
    異性体を単離し、そして必要に応じて、得られる遊離塩
    基を酸付加塩に転換するか又は得られる酸付加塩を遊離
    塩基もしくは異なつた酸付加塩に転換することを特徴と
    する前記式Iの置換されたフエニルケトンのＬ−異性体
    及びその酸付加塩の製造方法。
JP50099885A 1974-08-20 1975-08-19 置換されたフエニルケトンの製造方法 Expired JPS6018656B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB36567/74 1974-08-20
GB36567/74A GB1517164A (en) 1974-08-20 1974-08-20 Substituted-phenyl ketones and a process for the manufacture thereof
GB21821/75 1975-05-21
GB2182175 1975-05-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS51125048A JPS51125048A (en) 1976-11-01
JPS6018656B2 true JPS6018656B2 (ja) 1985-05-11

Family

ID=26255542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50099885A Expired JPS6018656B2 (ja) 1974-08-20 1975-08-19 置換されたフエニルケトンの製造方法

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS6018656B2 (ja)
AR (1) AR217041A1 (ja)
AT (1) AT348985B (ja)
AU (1) AU502104B2 (ja)
CA (1) CA1177069A (ja)
CH (1) CH620900A5 (ja)
DD (1) DD123086A5 (ja)
DE (1) DE2537069A1 (ja)
DK (1) DK149284C (ja)
ES (1) ES440315A1 (ja)
FI (1) FI66592C (ja)
FR (1) FR2282261A1 (ja)
GB (1) GB1517164A (ja)
IL (1) IL47936A (ja)
LU (1) LU73219A1 (ja)
NL (1) NL7509884A (ja)
NO (1) NO150199C (ja)
PH (1) PH16616A (ja)
SE (1) SE426319B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2754112A1 (de) * 1977-12-05 1979-06-13 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
IN184976B (ja) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS499474A (ja) * 1972-05-27 1974-01-28
JPS4969692A (ja) * 1972-09-21 1974-07-05

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709898A (en) * 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS499474A (ja) * 1972-05-27 1974-01-28
JPS4969692A (ja) * 1972-09-21 1974-07-05

Also Published As

Publication number Publication date
DK373975A (da) 1976-02-21
NO752876L (ja) 1976-02-23
SE7509268L (sv) 1976-02-23
LU73219A1 (ja) 1977-04-15
JPS51125048A (en) 1976-11-01
NO150199C (no) 1984-09-05
AR217041A1 (es) 1980-02-29
NL7509884A (nl) 1976-02-24
GB1517164A (en) 1978-07-12
FI66592B (fi) 1984-07-31
DD123086A5 (ja) 1976-11-20
NO150199B (no) 1984-05-28
SE426319B (sv) 1982-12-27
DE2537069C2 (ja) 1988-09-08
DE2537069A1 (de) 1976-03-04
AU8407475A (en) 1977-02-24
FR2282261A1 (fr) 1976-03-19
DK149284C (da) 1986-10-13
CA1177069A (en) 1984-10-30
ATA642175A (de) 1978-08-15
AU502104B2 (en) 1979-07-12
IL47936A (en) 1980-01-31
FR2282261B1 (ja) 1978-11-10
IL47936A0 (en) 1975-11-25
AT348985B (de) 1979-03-12
DK149284B (da) 1986-04-21
PH16616A (en) 1983-11-28
CH620900A5 (en) 1980-12-31
FI752350A (ja) 1976-02-21
FI66592C (fi) 1984-11-12
ES440315A1 (es) 1977-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3253723B2 (ja) １，５‐ベンゾジアゼピン誘導体
AU679085B2 (en) Benzodiazepine analogs
AU640113B2 (en) Benzodiazepine analogs
JPH08505145A (ja) 二環式フィブリノゲン拮抗物質
US20100261711A1 (en) Selective anticonvulsant agents and their uses
KR840000421B1 (ko) 피라졸로 퀴놀린의 제조방법
US5010076A (en) 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amides
Fryer et al. Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines XVII. Synthesis of 1, 3‐dihydro‐5‐pyridyl‐2H‐1, 4‐benzodiazepine derivatives
AU701329B2 (en) Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
USRE30473E (en) Benzophenone glycinamide derivatives
JPS6018656B2 (ja) 置換されたフエニルケトンの製造方法
US3757008A (en) Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce
US4587245A (en) Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor
US3121074A (en) Nitro substituted jh-l
NZ209316A (en) Imidazobenzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions
US5486514A (en) Carbamate derivatives
US3998811A (en) Optically active 1,4-benzodiazepines and process for the preparation thereof
US3329701A (en) Cyanobenzophenones
US4045569A (en) Optically active 1,4-benzodiazepines and process for use as a tranquilizer
US3499027A (en) Intermediates for preparing certain 1,4-benzodiazepin-2-(1h)-ones
US4010154A (en) Benzodiazepinones
US3504013A (en) N-substituted glycine derivatives
AT345282B (de) Verfahren zur herstellung neuer diazol bzw. triazol- substituierter phenylketone
US3427304A (en) Process for preparing 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US4069229A (en) Substituted phenyl ketones