JPS6018656B2 - 置換されたフエニルケトンの製造方法 - Google Patents
置換されたフエニルケトンの製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は置換されたフェニルケトンの製造方法に関する
。
。
本発明によって提供される置換されたフェニルケトンは
、一般式 〔式中、 Raは水素原子又は低級アルキル基を表わし: Xは窒素原子又はC一日を表わし; Rはハロゲン原子を表わし; RIは水素原子を表わし; R2は天然に存在するアミノ酸から誘導されたアシル基
(かかる基はすべてL‐又は0,L−配置を有する不せ
い炭素原子を含む)を表わし;そしてR3はフェニル又
はハロフェニル基を表わす〕 の化合物及びその酸付加塩である。
、一般式 〔式中、 Raは水素原子又は低級アルキル基を表わし: Xは窒素原子又はC一日を表わし; Rはハロゲン原子を表わし; RIは水素原子を表わし; R2は天然に存在するアミノ酸から誘導されたアシル基
(かかる基はすべてL‐又は0,L−配置を有する不せ
い炭素原子を含む)を表わし;そしてR3はフェニル又
はハロフェニル基を表わす〕 の化合物及びその酸付加塩である。
前記式1は一般式
及び
〔式中、R,R1,R2,R3及びRaは前記した意味
を有する〕の化合物を包含することを理解すべきである
。
を有する〕の化合物を包含することを理解すべきである
。
本明細書において使用する「低級アルキル」なる用語は
、好ましくは1乃至6個の炭素原子を含む直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル
、イソブロピル、ブチル、へキシル等)を意味する。メ
チル基が好ましい低級アルキル基である。「ハロゲン」
なる用語は弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。R2
で表わされるアシル基は、好ましくは天然に存在するQ
−アミノカルボン酸例えばグリシン又はL−もしくはD
,Lーアラニン、ーロイシン、ーフエニルアラニン、ー
イソロイシン、ーセリン、ーリジン、一メチオニン、ー
プロリン等から誘導されたものである。特に好ましいア
シル基はLーアミノ酸、殊にL−フェニルアラニン又は
Lーリジンから誘導されたアシル基である。Rに対する
好ましいハロゲンとは、R3がフェニル又はハロフェニ
ル基を表わす場合には塩素又は臭素であり、R3によっ
て表わされるハロフェニル基はモノハロフェニル基、特
に0ークロロフェニル又は0−フルオロフェニルの如き
0−ハロフェニル基、及びジハロフェニル基、特に0,
○−シクロロフエニルの如き0,0′−ジハロフエニル
基を含む。
、好ましくは1乃至6個の炭素原子を含む直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル
、イソブロピル、ブチル、へキシル等)を意味する。メ
チル基が好ましい低級アルキル基である。「ハロゲン」
なる用語は弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。R2
で表わされるアシル基は、好ましくは天然に存在するQ
−アミノカルボン酸例えばグリシン又はL−もしくはD
,Lーアラニン、ーロイシン、ーフエニルアラニン、ー
イソロイシン、ーセリン、ーリジン、一メチオニン、ー
プロリン等から誘導されたものである。特に好ましいア
シル基はLーアミノ酸、殊にL−フェニルアラニン又は
Lーリジンから誘導されたアシル基である。Rに対する
好ましいハロゲンとは、R3がフェニル又はハロフェニ
ル基を表わす場合には塩素又は臭素であり、R3によっ
て表わされるハロフェニル基はモノハロフェニル基、特
に0ークロロフェニル又は0−フルオロフェニルの如き
0−ハロフェニル基、及びジハロフェニル基、特に0,
○−シクロロフエニルの如き0,0′−ジハロフエニル
基を含む。
好ましい前記式laの化合物は、Rが塩素原子を表わし
、RIが水素原子を表わし、R3がフェニル又は0−ク
ロローフェニル基を表わし、そしてRaはメチル又はヒ
ドロキシメチル基を表わす場合のものである。
、RIが水素原子を表わし、R3がフェニル又は0−ク
ロローフェニル基を表わし、そしてRaはメチル又はヒ
ドロキシメチル基を表わす場合のものである。
式laの化合物の例は次の通りである:
5−クロロー2−〔3一(L−フエニルアラニルァミノ
メチル)‐5−メチル‐餌‐1,2,4−トリアゾール
−4ーイル〕ペンゾフエノン、5−クロロー2−〔3一
(L−リジルアミノメチル)‐5‐メチル‐岬‐1,2
,4‐トリァゾールー4−イル〕ペンゾフエノン、2′
,5−ジクロロー2一〔3一(Lーフエニルァラニルァ
ミノメチル)‐5‐メチル一組‐1,2,4ートリアゾ
ールー4ーイル〕ペンゾフエノン、2,6ージクロロー
2−〔3一(Lーリジルアミノメチル)一5ーメチルー
4H−1,2,4ートリアゾールー4ーイル〕ペンゾフ
ェノン、及び2,5−ジクロロ−2一(3ーグリシルア
ミノメチルー5−メチル−4H−1,2,4ートリアゾ
ールー4−イル)ペンゾフエノン。
メチル)‐5−メチル‐餌‐1,2,4−トリアゾール
−4ーイル〕ペンゾフエノン、5−クロロー2−〔3一
(L−リジルアミノメチル)‐5‐メチル‐岬‐1,2
,4‐トリァゾールー4−イル〕ペンゾフエノン、2′
,5−ジクロロー2一〔3一(Lーフエニルァラニルァ
ミノメチル)‐5‐メチル一組‐1,2,4ートリアゾ
ールー4ーイル〕ペンゾフエノン、2,6ージクロロー
2−〔3一(Lーリジルアミノメチル)一5ーメチルー
4H−1,2,4ートリアゾールー4ーイル〕ペンゾフ
ェノン、及び2,5−ジクロロ−2一(3ーグリシルア
ミノメチルー5−メチル−4H−1,2,4ートリアゾ
ールー4−イル)ペンゾフエノン。
前記式lbの好適な化合物は、Rが塩素原子を表わし、
RIが水素原子を表わし、R3がフェニル又は0ーフル
オローフェニル基を表わし、そしてRaがメチル基を表
わす場合のものである。式lcの化合物の例は次の通り
である: 5ークロロー2′ーフルオロー2一〔5−(L−oイシ
ルアミノメチル)一2−メチル一1ーイミダゾリル〕ペ
ンゾフェノン、及び5ークロロー2−フルオロー2一〔
5一(L−アラニルアミノメチル)一2ーメチルー1ー
イミダゾル〕ペンゾフエノン。
RIが水素原子を表わし、R3がフェニル又は0ーフル
オローフェニル基を表わし、そしてRaがメチル基を表
わす場合のものである。式lcの化合物の例は次の通り
である: 5ークロロー2′ーフルオロー2一〔5−(L−oイシ
ルアミノメチル)一2−メチル一1ーイミダゾリル〕ペ
ンゾフェノン、及び5ークロロー2−フルオロー2一〔
5一(L−アラニルアミノメチル)一2ーメチルー1ー
イミダゾル〕ペンゾフエノン。
本発明によって提供される方法によれば、前述の置換さ
れたフェニルケトン(即ち、前記の式1の化合物及びそ
の酸付加塩)は、a 一般式 〔式中、Ra,X,R,R1,及びR3は前記した意味
を有し、そしてR20は存在する1個もしくは複数個の
アミノ基が保護された状態にあり且つ存在し得る他の如
何なる官能基も必要に応じて保護された状態にある天然
に存在するアミノ酸のアシル基(かかる基はすべてL−
又はD,L−配置を有する不斉炭素原子を含む)を表わ
す〕の化合物におけるR2o基中に存在する1個または
複数個の保護基をそれ自体公知の方法によって離脱せし
めるか、b 前記式1のラセミ化合物(racemat
e)をその光学異性体に分割しそしてL−異性体を単離
し、そして所望に応じて得られる遊離塩基を酸付加塩に
転換するか又は、得られる酸付加塩を遊離塩基もしくは
異なる酸付加塩に転換する、ことにより製造される。
れたフェニルケトン(即ち、前記の式1の化合物及びそ
の酸付加塩)は、a 一般式 〔式中、Ra,X,R,R1,及びR3は前記した意味
を有し、そしてR20は存在する1個もしくは複数個の
アミノ基が保護された状態にあり且つ存在し得る他の如
何なる官能基も必要に応じて保護された状態にある天然
に存在するアミノ酸のアシル基(かかる基はすべてL−
又はD,L−配置を有する不斉炭素原子を含む)を表わ
す〕の化合物におけるR2o基中に存在する1個または
複数個の保護基をそれ自体公知の方法によって離脱せし
めるか、b 前記式1のラセミ化合物(racemat
e)をその光学異性体に分割しそしてL−異性体を単離
し、そして所望に応じて得られる遊離塩基を酸付加塩に
転換するか又は、得られる酸付加塩を遊離塩基もしくは
異なる酸付加塩に転換する、ことにより製造される。
式D‘こおいてR2oによって表わされたアシル基中に
存在する1個又は複数個のアミノ酸はべプチド化学にお
いて周知の任意のアミノ−保護基によって保護され得る
。
存在する1個又は複数個のアミノ酸はべプチド化学にお
いて周知の任意のアミノ−保護基によって保護され得る
。
本発明の目的に特に適したアミノ−保護基はアラルコキ
シカルボニル基であり、中でも特にペンジロキシカルボ
ニル基及び第三級ブトキシカルボニル基である。該アミ
ノ−保護基はまたホルミル、トリチル又はトリフルオロ
アセチル基であることもできる。式0においてR2oに
よって表わされるアシル基中に存在し得る如何なるカル
ボキシ又はヒドロキシ基も、各々通常のカルボキシー保
護基又はヒドロキシー保護基によって保護することがで
きる。例えば、カルボキシ基はァルキルェステル(例え
ば第三級ブチルェステル)又はアラルキルェステル(例
えばペンジルェステル)に転換することによって保護す
ることができる。更に例えばヒドロキシ基は、例えばア
ラルコキシカルボニル基(例えばペンジロキシカルボニ
ル)、アルカノィル基(例えばアセチル、プロピオニル
等)、アロイル基(例えばペンゾィル)、アルキル基(
例えば第三級フチル)又はアラルキル基(例えばペンジ
ル)によって保護することができる。R2oによって表
わされるアシル基中に存在する他の官能基の保護は公知
の方法によって行うことができる。式0の化合物におい
てR2oによって表わされたァシル基中に存在する1個
又は複数個の保護基の除去はそれ自身公知の方法;即ち
保護基の除去のために実際に使用されているか又は文献
に記載されている方法に従って行うことができる。
シカルボニル基であり、中でも特にペンジロキシカルボ
ニル基及び第三級ブトキシカルボニル基である。該アミ
ノ−保護基はまたホルミル、トリチル又はトリフルオロ
アセチル基であることもできる。式0においてR2oに
よって表わされるアシル基中に存在し得る如何なるカル
ボキシ又はヒドロキシ基も、各々通常のカルボキシー保
護基又はヒドロキシー保護基によって保護することがで
きる。例えば、カルボキシ基はァルキルェステル(例え
ば第三級ブチルェステル)又はアラルキルェステル(例
えばペンジルェステル)に転換することによって保護す
ることができる。更に例えばヒドロキシ基は、例えばア
ラルコキシカルボニル基(例えばペンジロキシカルボニ
ル)、アルカノィル基(例えばアセチル、プロピオニル
等)、アロイル基(例えばペンゾィル)、アルキル基(
例えば第三級フチル)又はアラルキル基(例えばペンジ
ル)によって保護することができる。R2oによって表
わされるアシル基中に存在する他の官能基の保護は公知
の方法によって行うことができる。式0の化合物におい
てR2oによって表わされたァシル基中に存在する1個
又は複数個の保護基の除去はそれ自身公知の方法;即ち
保護基の除去のために実際に使用されているか又は文献
に記載されている方法に従って行うことができる。
本方法の好ましい態様においては、R沙によって表わさ
れるアシル基は加水分解によって除去可能な1個又は複
数個の保護基を有する。かくして、例えばアラルコキシ
カルボニル基(例えばペンジロキシカルボニル)又は第
三級ブトキシカルボニル基は臭化水素及び酢酸の混合物
で理することにより除去することができる。第三級ブト
キシカルボニル基は有機溶媒(例えばジオキサン)中の
塩化水素又はトリフルオロ酢酸によって除去することが
できる。ペンジロキシカルポニル又は第三級ブトキシカ
ルボニル基もまたジクロロメタンのような不活性有機溶
媒中の三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素で処理することに
より除去することができる。前記式1のラセミ化合物は
公知の方法に従って;例えば適切な光学活性酸を用いて
その光学異性体に分割することができる。所望とするL
−異性体は得られるジアステレオ異性体塩の分別晶出の
如き公知の方法によって得ることができる。すなわち、
式0の出発原料は、例えば一般式〔式中、Ra,×,R
,RI及びR3は前記した意味を有する〕のアミンを適
当に保護されたアミノ酸又はそれの反応性誘導体と縮合
させることによりつくることができる。
れるアシル基は加水分解によって除去可能な1個又は複
数個の保護基を有する。かくして、例えばアラルコキシ
カルボニル基(例えばペンジロキシカルボニル)又は第
三級ブトキシカルボニル基は臭化水素及び酢酸の混合物
で理することにより除去することができる。第三級ブト
キシカルボニル基は有機溶媒(例えばジオキサン)中の
塩化水素又はトリフルオロ酢酸によって除去することが
できる。ペンジロキシカルポニル又は第三級ブトキシカ
ルボニル基もまたジクロロメタンのような不活性有機溶
媒中の三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素で処理することに
より除去することができる。前記式1のラセミ化合物は
公知の方法に従って;例えば適切な光学活性酸を用いて
その光学異性体に分割することができる。所望とするL
−異性体は得られるジアステレオ異性体塩の分別晶出の
如き公知の方法によって得ることができる。すなわち、
式0の出発原料は、例えば一般式〔式中、Ra,×,R
,RI及びR3は前記した意味を有する〕のアミンを適
当に保護されたアミノ酸又はそれの反応性誘導体と縮合
させることによりつくることができる。
該縮合はべプチド化学におけるそれ自体公知の方法;例
えば混合無水物、アシド、活性化ェステル又は酸塩化物
法によって行うことができる。
えば混合無水物、アシド、活性化ェステル又は酸塩化物
法によって行うことができる。
一つの方法において、式Wの適当なアミンは、末端カル
ボキシ官能基(function)が有機又は無機酸を
用いて形成された混合無水物残基である場合の適切に保
護されたアミノ酸と縮合させることができる。好適には
、遊離カルボキシ基を有するこのようなアミノ酸は、不
活性溶媒(例ればテトラヒドロフラン、ジクロロメタン
又は1,2−ジメトキシェタン)中で、第三級塩基、例
えばトリ(抵級アルキル)アミン(例えばトリェチルア
ミン)又はNーェチルモルホリンで処理し、そして得ら
れる塩を低温でクロロギ酸ェステル(例えばエチル又は
ィソブチルェステル)と反応せしめる。次いで得られる
混合無水物を、式Wのアミノンとその湯で縮合させるの
が適切である。別の方法において、式Wの適切なアミノ
ンは、末端カルボキシ基が酸アジドの形にある適当な保
護されたアミノ酸と縮合させることができる。
ボキシ官能基(function)が有機又は無機酸を
用いて形成された混合無水物残基である場合の適切に保
護されたアミノ酸と縮合させることができる。好適には
、遊離カルボキシ基を有するこのようなアミノ酸は、不
活性溶媒(例ればテトラヒドロフラン、ジクロロメタン
又は1,2−ジメトキシェタン)中で、第三級塩基、例
えばトリ(抵級アルキル)アミン(例えばトリェチルア
ミン)又はNーェチルモルホリンで処理し、そして得ら
れる塩を低温でクロロギ酸ェステル(例えばエチル又は
ィソブチルェステル)と反応せしめる。次いで得られる
混合無水物を、式Wのアミノンとその湯で縮合させるの
が適切である。別の方法において、式Wの適切なアミノ
ンは、末端カルボキシ基が酸アジドの形にある適当な保
護されたアミノ酸と縮合させることができる。
この縮合はジメチルホルムアミド又は酢酸エチルのよう
な不活性有機溶媒中で低温において行うことができる。
また更に別の方法において、式Wの適当なアミンは、末
端カルボキシ官能基(f皿ction)が活性ェステル
基(例えばpーニトロフェニル、2,4,5−トリクロ
ロフェニル又はNーヒドロキシスクシンィミドェステル
基)の形になっている場合の適当に保護されたアミノ酸
と縮合させることができる。
な不活性有機溶媒中で低温において行うことができる。
また更に別の方法において、式Wの適当なアミンは、末
端カルボキシ官能基(f皿ction)が活性ェステル
基(例えばpーニトロフェニル、2,4,5−トリクロ
ロフェニル又はNーヒドロキシスクシンィミドェステル
基)の形になっている場合の適当に保護されたアミノ酸
と縮合させることができる。
この縮合はジメチルホルムアミドのような不活性有機溶
媒中で約一20午0において行うのが適当である。更に
その他の方法においては、式Wの適当なアミンを末端カ
ルボキシ官能基が酸塩化物の形になっている場合の適当
に保護されたアミノ酸と縮合させしめることができる。
媒中で約一20午0において行うのが適当である。更に
その他の方法においては、式Wの適当なアミンを末端カ
ルボキシ官能基が酸塩化物の形になっている場合の適当
に保護されたアミノ酸と縮合させしめることができる。
この縮合は塩基の存在下で且つ低温において行うのが好
ましい。前記式Wアミンは、一般式 〔式中、A,B,R,RI及びR3は何れも前記の意味
を有する〕〔式中、Ra,×,R,RI及びR30は何
れも前記のA,B,R,RI及びR3と同じ意味を有す
る、但しA′がメチル、シクロプロピルメチル、メトキ
シメチル、又ヒドロキシェチル基によって置換されてい
てもよい窒素原子を表わし且つBがカルボニル基を表わ
す場合には、R30は2−ヒリジル基を表わす〕の1,
4−ジンゾジアゼピンを雛酸で加水分解することによっ
て得ることができる。
ましい。前記式Wアミンは、一般式 〔式中、A,B,R,RI及びR3は何れも前記の意味
を有する〕〔式中、Ra,×,R,RI及びR30は何
れも前記のA,B,R,RI及びR3と同じ意味を有す
る、但しA′がメチル、シクロプロピルメチル、メトキ
シメチル、又ヒドロキシェチル基によって置換されてい
てもよい窒素原子を表わし且つBがカルボニル基を表わ
す場合には、R30は2−ヒリジル基を表わす〕の1,
4−ジンゾジアゼピンを雛酸で加水分解することによっ
て得ることができる。
しかして式のの1,4−ペンゾジアゼピンは、硫酸、硝
酸、燐酸又は、好ましくは塩酸のようなハロゲン化水素
酸で加水分解することができる。加水分解は約20o
〜30ooの温度で行うのが好ましい。XがC−日を表
わす場合の前記式町の1,4一ペンゾジアゼピンは本発
明の一部をなすものではないが、本発明の理解を容易に
するためここにその製造につき記載する。それらは、例
えば一般式 〔式中、R,RI及びR3は前記の意味を有する〕の化
合物をニトロン化(nitrosation)して、一
般式〔式中、R,RI及びR3は前記した意味を有する
〕の化合物とすることにより製造することができる。
酸、燐酸又は、好ましくは塩酸のようなハロゲン化水素
酸で加水分解することができる。加水分解は約20o
〜30ooの温度で行うのが好ましい。XがC−日を表
わす場合の前記式町の1,4一ペンゾジアゼピンは本発
明の一部をなすものではないが、本発明の理解を容易に
するためここにその製造につき記載する。それらは、例
えば一般式 〔式中、R,RI及びR3は前記の意味を有する〕の化
合物をニトロン化(nitrosation)して、一
般式〔式中、R,RI及びR3は前記した意味を有する
〕の化合物とすることにより製造することができる。
このニトロソ化はその場で生成させた亜硝酸を使用して
行うことができる。この目的のために使用し得る試薬に
は、無機又は有機酸(例えば水酢酸)及び水性又は非水
性溶液の存在下での亜硝酸のアルカリ金属塩(例えば亜
硝酸ナトリウム);アルカノール、塩素化炭化水素又は
ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の存在下での
亜硝酸ァルキル(例えば亜硝酸メチル);及び不活性溶
媒中且つ酸受容体(例えばピリジン)の存在下での塩化
ニトロシルの溶液が包含される。かかるニトロン化は室
温以下の温度(例えば一20qo乃至260の範囲の温
度)で行うべきである。式風の化合物の2−位置におけ
る原子団−N(C凡)(NO)は、離脱性基(leav
ing、group)であること及び等価な離脱性基が
該位置に存在していてもよいと言うことを理解するべき
である。かかる等価な離脱性基の例は、一OCH3のよ
うなアルコキシド基、一SC比のようなアルキルチオ基
、及びのようなホスフェート基の如き基を包含する。
行うことができる。この目的のために使用し得る試薬に
は、無機又は有機酸(例えば水酢酸)及び水性又は非水
性溶液の存在下での亜硝酸のアルカリ金属塩(例えば亜
硝酸ナトリウム);アルカノール、塩素化炭化水素又は
ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の存在下での
亜硝酸ァルキル(例えば亜硝酸メチル);及び不活性溶
媒中且つ酸受容体(例えばピリジン)の存在下での塩化
ニトロシルの溶液が包含される。かかるニトロン化は室
温以下の温度(例えば一20qo乃至260の範囲の温
度)で行うべきである。式風の化合物の2−位置におけ
る原子団−N(C凡)(NO)は、離脱性基(leav
ing、group)であること及び等価な離脱性基が
該位置に存在していてもよいと言うことを理解するべき
である。かかる等価な離脱性基の例は、一OCH3のよ
うなアルコキシド基、一SC比のようなアルキルチオ基
、及びのようなホスフェート基の如き基を包含する。
アルコキシド及びアルキルチオ基を提供するための反応
は良く知られている:例えばジー・エー・アルヘル及び
ェル・エイチ・ステルンバツハ、ジャーナルオブオルガ
ニツクケミストリー〔G.A〜cher and L.
日.Stem舷ch,JomM1 of仇鞍nicCh
emistry〕29 231(1964)及び米国特
許第3,681,341号参照。次いで式肌の化合物を
一般式 CH3−N02
Mのニトロメタンと縮合せしめて一般式〔式中、
R,R1,及びR3は前記した意味を有する〕の化合物
を得る。
は良く知られている:例えばジー・エー・アルヘル及び
ェル・エイチ・ステルンバツハ、ジャーナルオブオルガ
ニツクケミストリー〔G.A〜cher and L.
日.Stem舷ch,JomM1 of仇鞍nicCh
emistry〕29 231(1964)及び米国特
許第3,681,341号参照。次いで式肌の化合物を
一般式 CH3−N02
Mのニトロメタンと縮合せしめて一般式〔式中、
R,R1,及びR3は前記した意味を有する〕の化合物
を得る。
式Kのニトロメタンと式風の化合物の反応は、ニトロア
ルカソアニオンを発生せしめるのに充分な強さの塩基の
存在下において行う。
ルカソアニオンを発生せしめるのに充分な強さの塩基の
存在下において行う。
好適な塩基は、アルカリ金属及びアルカリ士類金属のア
ルコキシド(例えばカリウム第三級ブトキシド)、アミ
ド(例えばリチウムアミド)及び水素化物(例えば水素
化ナトリウム)を包含する。該反応は不活性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はエ
ーテル(例えばテトラヒドロフラン)中で室温以上又は
以下の温度(例えば一50qo乃至150℃の範囲で)
、好ましくは室温近くで行うのが好ましい。次いで式×
の化合物を接触的水素化(例えばラネーニッケルの存在
下で水素を使用して)により又は、水素化リチウムアル
ミニウムのような還元剤によって還元して、一般式〔式
中、RI及びR3は前記の意味を有し、そしてR′はハ
ロゲン原子又はアミ/もしくはトリフルオロメチル基を
表わす〕の化合物とする。
ルコキシド(例えばカリウム第三級ブトキシド)、アミ
ド(例えばリチウムアミド)及び水素化物(例えば水素
化ナトリウム)を包含する。該反応は不活性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はエ
ーテル(例えばテトラヒドロフラン)中で室温以上又は
以下の温度(例えば一50qo乃至150℃の範囲で)
、好ましくは室温近くで行うのが好ましい。次いで式×
の化合物を接触的水素化(例えばラネーニッケルの存在
下で水素を使用して)により又は、水素化リチウムアル
ミニウムのような還元剤によって還元して、一般式〔式
中、RI及びR3は前記の意味を有し、そしてR′はハ
ロゲン原子又はアミ/もしくはトリフルオロメチル基を
表わす〕の化合物とする。
式幻中のR′の上記定義は、式×の化合物の還元におい
て使用された条件下でニトロ基をアミノ基に転換するこ
とに由来するものである。
て使用された条件下でニトロ基をアミノ基に転換するこ
とに由来するものである。
フネーニッケルの存在下における水素化に好適な溶媒に
は、アルカノール(例えばエタノール)、エーテル(例
えばテトラヒドロフラン、ジェチルェーテル等)、炭化
水素(例えばトルェン)及びジメチルホルムアミドが包
含される。
は、アルカノール(例えばエタノール)、エーテル(例
えばテトラヒドロフラン、ジェチルェーテル等)、炭化
水素(例えばトルェン)及びジメチルホルムアミドが包
含される。
この接触反応が行われる温度は、室温以上でも又は以下
であってもよい(例えば一50℃乃至150oo)。こ
の接触反応は加圧しないで又は加圧して行うことができ
る(例えば1気圧又はそれ以上の圧力)。水素化リチウ
ムアルミニウムのような還元剤を使用する還元に際して
好適な溶媒には、エーテル例えばテトラヒドロフランジ
オキサン及びジェチルェーテル、並びにエーテル及び炭
化水素の混合物、例えばテトラヒドロフランとベンゼン
との混合物が包含される。
であってもよい(例えば一50℃乃至150oo)。こ
の接触反応は加圧しないで又は加圧して行うことができ
る(例えば1気圧又はそれ以上の圧力)。水素化リチウ
ムアルミニウムのような還元剤を使用する還元に際して
好適な溶媒には、エーテル例えばテトラヒドロフランジ
オキサン及びジェチルェーテル、並びにエーテル及び炭
化水素の混合物、例えばテトラヒドロフランとベンゼン
との混合物が包含される。
この還元は、室温より低い温度から該混合物の還流温度
までの範囲の温度で行うことができる。次いで式幻の化
合物を、RaCO−基(但し、Raは水素又は低級アル
キルを表わす)を生ぜしめるアシル化剤、例えば酸ハロ
ゲン化物又は酸無水物(例えば無水酢酸及び塩化ァセチ
ル)でアセチル化して一般式〔式中、R1,R3及びR
aは前記した意味を有し、R′は式Mにおける場合と同
じ意味を有し、そしてYは水素原子又‘まaCO−基を
表わす〕の化合物を得る。
までの範囲の温度で行うことができる。次いで式幻の化
合物を、RaCO−基(但し、Raは水素又は低級アル
キルを表わす)を生ぜしめるアシル化剤、例えば酸ハロ
ゲン化物又は酸無水物(例えば無水酢酸及び塩化ァセチ
ル)でアセチル化して一般式〔式中、R1,R3及びR
aは前記した意味を有し、R′は式Mにおける場合と同
じ意味を有し、そしてYは水素原子又‘まaCO−基を
表わす〕の化合物を得る。
式虹の化合物のアシル化により、主量のモノアシル化さ
れた生成物(即ち、そのアミノ基が−NH−CORa′
基に転換されたもの)及びジァシル化生成物(即ち、そ
のアミノ基及び1−位置の窒素原子の両方共アシル化さ
れたもの)から成る混合物を生成せしめることができる
。
れた生成物(即ち、そのアミノ基が−NH−CORa′
基に転換されたもの)及びジァシル化生成物(即ち、そ
のアミノ基及び1−位置の窒素原子の両方共アシル化さ
れたもの)から成る混合物を生成せしめることができる
。
ジアシル化生成物の収率は、式幻の化合物をよりきびし
い条件にさらすこと(即ち、過剰のアシル化剤を使用し
且つアシル化時間を長くすること)により増加させるこ
とができる。該アシル化は水性又は非水性溶媒(例えば
水、塩化メチレン、ベンゼン、クロロホルム等)の存在
下、且つ好ましくは無機塩基(例えばアルカリ金属の炭
酸塩)又は有機塩基(例えばトリェチルァミンもしくは
ピリジン)のような酸受容体の存在下で行うのが好まし
い。
い条件にさらすこと(即ち、過剰のアシル化剤を使用し
且つアシル化時間を長くすること)により増加させるこ
とができる。該アシル化は水性又は非水性溶媒(例えば
水、塩化メチレン、ベンゼン、クロロホルム等)の存在
下、且つ好ましくは無機塩基(例えばアルカリ金属の炭
酸塩)又は有機塩基(例えばトリェチルァミンもしくは
ピリジン)のような酸受容体の存在下で行うのが好まし
い。
次に式血の化合物を環化することにより一般式〔式中、
R1,R3及びRaは前記した意味を有し、そしてR′
は式幻において示した意味を有する〕の化合物が生成す
る。
R1,R3及びRaは前記した意味を有し、そしてR′
は式幻において示した意味を有する〕の化合物が生成す
る。
式皿の化合物の環化は、例えば五塩化リン、ポリリン酸
又は他の適当な酸触媒(例えば濃硫酸の如き無機酸もし
くは有機酸)のような脱水剤を使用して行う。
又は他の適当な酸触媒(例えば濃硫酸の如き無機酸もし
くは有機酸)のような脱水剤を使用して行う。
溶媒は必要でないがしかし芳香族炭化水素(例えばトル
ェン又はキシレン)のような溶媒を使用してもよい。該
環化は約100℃〜200℃の温度で行なう。式×の化
合物は、室温又は室温より高い温度において、(例えば
25℃乃至150℃)、所望に応じて、例えば有機酸(
例えばパラトルェンスルホン酸)又は無機酸(例えばリ
ン酸)のような酸触媒の存在下で、アシル化剤例えば,
オルトェステル(例えばオルト酢酸トリェチル)、オル
トアミド(例えばN,Nージメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール)又はトリス(ジメチルアミノ)メタンと
反応させることも可能であり、この場合には自発的(s
pontaneo鵬ly)に環化が起こり式×mの化合
物となる。
ェン又はキシレン)のような溶媒を使用してもよい。該
環化は約100℃〜200℃の温度で行なう。式×の化
合物は、室温又は室温より高い温度において、(例えば
25℃乃至150℃)、所望に応じて、例えば有機酸(
例えばパラトルェンスルホン酸)又は無機酸(例えばリ
ン酸)のような酸触媒の存在下で、アシル化剤例えば,
オルトェステル(例えばオルト酢酸トリェチル)、オル
トアミド(例えばN,Nージメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール)又はトリス(ジメチルアミノ)メタンと
反応させることも可能であり、この場合には自発的(s
pontaneo鵬ly)に環化が起こり式×mの化合
物となる。
他の有用なアシル化剤にはェステル(例えば酢酸メチル
)、アミド(例えばァセトアミド)、ニトリル(例えば
アセトニトリル)及びェステルィミデート(ester
imi池tes)が包含される。次いで式×mの化合物
を脱水素化することにより一般式〔式中、R1,R3及
びRaは前記した意味を有しそしてR′は式幻において
示した意味を有する〕のィミダゾベンゾシアゼピンが生
成する。
)、アミド(例えばァセトアミド)、ニトリル(例えば
アセトニトリル)及びェステルィミデート(ester
imi池tes)が包含される。次いで式×mの化合物
を脱水素化することにより一般式〔式中、R1,R3及
びRaは前記した意味を有しそしてR′は式幻において
示した意味を有する〕のィミダゾベンゾシアゼピンが生
成する。
式×町の化合物の脱水素化は、過マンガン酸カリウムを
使用して行ってもよいが、二酸化マンガン又は炭素上の
パラジウムを使用して行うのが好ましい。
使用して行ってもよいが、二酸化マンガン又は炭素上の
パラジウムを使用して行うのが好ましい。
該脱水素化は、室温又は室温り高い温度(例えば約25
o0乃至200℃の範囲)で行われる。上記の方法は何
らの中間体化合物を更に単離することなく式×又は幻の
化合物から行ってもよい。前記式1の化合物は無機酸(
例えば塩酸及び臭化水素酸の如きハロゲン化水素酸、硫
酸、隣酸及び硫酸)及び有機酸(例えば酢酸、コハク酸
、グリコール酸、乳酸、グリコン酸、酒石酸、クエン酸
、マレィン酸、リンゴ酸、フマール酸、メタンスルホン
酸、パラトルェンスルホン酸、シュウ酸、アスコルピン
酸、安息香酸、ヒドロキシェタンスルホソ酸、1,2−
ジェタンスルホン酸等)との酸付加塩を形成する。
o0乃至200℃の範囲)で行われる。上記の方法は何
らの中間体化合物を更に単離することなく式×又は幻の
化合物から行ってもよい。前記式1の化合物は無機酸(
例えば塩酸及び臭化水素酸の如きハロゲン化水素酸、硫
酸、隣酸及び硫酸)及び有機酸(例えば酢酸、コハク酸
、グリコール酸、乳酸、グリコン酸、酒石酸、クエン酸
、マレィン酸、リンゴ酸、フマール酸、メタンスルホン
酸、パラトルェンスルホン酸、シュウ酸、アスコルピン
酸、安息香酸、ヒドロキシェタンスルホソ酸、1,2−
ジェタンスルホン酸等)との酸付加塩を形成する。
薬剤上許容し得る酸付加塩が好ましい。該駿付加塩は周
知の方法によって;例えば適当な酸で塩基を処理するこ
とによって製造することができる。酸付加塩は適当なア
ニオン交≠剣樹脂〔例えば塩化物型のアンバーライト(
Am戊rlite)IRA−401〕によって種々の酸
付加塩に転換することも又可能である。前記式1の化合
物及びその酸付加塩は、鎮静(se船tive)、筋肉
弛緩(m船clerela畑nt)及び鎮達(auti
conv山sant)作用を有する。
知の方法によって;例えば適当な酸で塩基を処理するこ
とによって製造することができる。酸付加塩は適当なア
ニオン交≠剣樹脂〔例えば塩化物型のアンバーライト(
Am戊rlite)IRA−401〕によって種々の酸
付加塩に転換することも又可能である。前記式1の化合
物及びその酸付加塩は、鎮静(se船tive)、筋肉
弛緩(m船clerela畑nt)及び鎮達(auti
conv山sant)作用を有する。
水溶‘性であるこれら薬剤上許容し得る酸付加塩は、注
射により容易に投与することができるので、例えば麻酔
をかけるために歯科医術において並びに急性の塵亀症状
及びてんかん状態(status、epileptic
瓜)の処置において特に重要である。本発明の置換され
たフェニルケトンの鎖連作用は該ケトンマウスに投与し
てそしてかくして処理したマウスを周知のペンタテトラ
メチレンテトラゾールテストにかけることによって証明
される。このテストにおいて、マウスに対して119の
c/k9 1.v.のLD5oを有する5ークロロー2
′ーフルオロ−2−〔5−(L一ロイシルアミノメチル
)一2−メチル−1ーイミダゾリル)ペンゾフエノンは
マウスに対して2.0の9/k9 1.vのED5。を
有する。筋肉弛緩作用は周知の回転榛テスト(rota
tingrodtest)によって証明することができ
る。
射により容易に投与することができるので、例えば麻酔
をかけるために歯科医術において並びに急性の塵亀症状
及びてんかん状態(status、epileptic
瓜)の処置において特に重要である。本発明の置換され
たフェニルケトンの鎖連作用は該ケトンマウスに投与し
てそしてかくして処理したマウスを周知のペンタテトラ
メチレンテトラゾールテストにかけることによって証明
される。このテストにおいて、マウスに対して119の
c/k9 1.v.のLD5oを有する5ークロロー2
′ーフルオロ−2−〔5−(L一ロイシルアミノメチル
)一2−メチル−1ーイミダゾリル)ペンゾフエノンは
マウスに対して2.0の9/k9 1.vのED5。を
有する。筋肉弛緩作用は周知の回転榛テスト(rota
tingrodtest)によって証明することができ
る。
このテストにおいては、5ークロロー2′−フルオロ−
2一〔5一(Lーロイシルアミノメチル)−2ーメチル
ー1ーイミダゾリル〕ペンゾフェノンはマウスに対して
20の9/kg 1.v.のED2。を有する。式1の
化合物及び薬剤上許容し得るその酸付加塩は医薬として
、例えば適合しうる薬剤上の担体材料と共にそれらを含
む薬剤調製物の形で使用することができる。
2一〔5一(Lーロイシルアミノメチル)−2ーメチル
ー1ーイミダゾリル〕ペンゾフェノンはマウスに対して
20の9/kg 1.v.のED2。を有する。式1の
化合物及び薬剤上許容し得るその酸付加塩は医薬として
、例えば適合しうる薬剤上の担体材料と共にそれらを含
む薬剤調製物の形で使用することができる。
この担体材料は経腸又は非経口的投与に適した有機又は
無機の坦体材料〔例えば水、ラクトース、ゼラチン、殿
粉、ステアリン酸、マグネシウム、タルク、植物油、ゴ
ム、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー(peけo
le瓜mielly)〕であることができる。
無機の坦体材料〔例えば水、ラクトース、ゼラチン、殿
粉、ステアリン酸、マグネシウム、タルク、植物油、ゴ
ム、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー(peけo
le瓜mielly)〕であることができる。
該薬剤調製物は固体の形(例えば錠剤、糠衣錠、カプセ
ル等として)又は液体の形(例えば溶液、懸濁液、ェマ
ルジョン)に調合することができる。注射の目的に適合
した形の薬剤調製物が好適である。該薬剤調製物は殺菌
消毒のような通常の薬剤上の操作に付すことができ及び
/又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤のよう
な従来の薬剤上の補助剤を含むことができる。式1の化
合物及び薬剤上許容し得るその酸付加塩の投与量は病人
の要求及び付添いの医師の指示によって変えることがで
きる。
ル等として)又は液体の形(例えば溶液、懸濁液、ェマ
ルジョン)に調合することができる。注射の目的に適合
した形の薬剤調製物が好適である。該薬剤調製物は殺菌
消毒のような通常の薬剤上の操作に付すことができ及び
/又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤のよう
な従来の薬剤上の補助剤を含むことができる。式1の化
合物及び薬剤上許容し得るその酸付加塩の投与量は病人
の要求及び付添いの医師の指示によって変えることがで
きる。
しかしながら、0.01の9ノk9/日乃至1のp/k
9/日の投与量が好ましい。以下の実施例により本発明
によって提供された方法を更に説明する。
9/日の投与量が好ましい。以下の実施例により本発明
によって提供された方法を更に説明する。
得られたすべての生成物の構造は赤外及び核磁気共鳴ス
ペクトル分析を含む標準的方法によって確認した。実施
例 1 A 出発原料の製造: (i} 2.0夕の8ーク00−1−メチル一6−フエ
ニルー4H−s−トリアゾo−〔4,3−a〕〔1,4
〕ペンゾジアゼピン〔ジェイ・ビー・へスター・ジエー
アール、エ・デー・ルドジツク・アンド・ビー・ブイ・
力ムダー、ジヤーナルオブメデイカルケミストリー、1
971,14,1078(J.B.HesterJr.
,A.D.Ru舷icand B.V.Kam船r,J
.Med.Chem.,1971,14,1078)〕
を希塩酸40の‘中に溶解しそして室温で一夜放置した
。
ペクトル分析を含む標準的方法によって確認した。実施
例 1 A 出発原料の製造: (i} 2.0夕の8ーク00−1−メチル一6−フエ
ニルー4H−s−トリアゾo−〔4,3−a〕〔1,4
〕ペンゾジアゼピン〔ジェイ・ビー・へスター・ジエー
アール、エ・デー・ルドジツク・アンド・ビー・ブイ・
力ムダー、ジヤーナルオブメデイカルケミストリー、1
971,14,1078(J.B.HesterJr.
,A.D.Ru舷icand B.V.Kam船r,J
.Med.Chem.,1971,14,1078)〕
を希塩酸40の‘中に溶解しそして室温で一夜放置した
。
該溶液を蒸発して油状物としこの油状物を水に溶解しそ
して再蒸発した。最終の痕跡量の水は50%メタノール
/トルェンと該油状物を振とうし続いて蒸発させること
により除去された。この処理を50%メタノール/トル
ェンで3回及びトルェンで2回繰返した。その結果5ー
クロロ−2一(3−アミノメチルー5ーメチル−4H−
1,2,4−トリアゾールー4−イル)ペンゾフェノン
塩酸塩が発泡体として得られた。(ii)前節の記載に
従って製造した発泡体を乾燥ジメチルホルムアミド25
の【中に溶解しそして得られた溶液に対してN−ペンジ
ロキシカルボニルーLUフエニルアラニンN−ヒドロキ
シスクシンィミドェステル2.64夕を加えた。
して再蒸発した。最終の痕跡量の水は50%メタノール
/トルェンと該油状物を振とうし続いて蒸発させること
により除去された。この処理を50%メタノール/トル
ェンで3回及びトルェンで2回繰返した。その結果5ー
クロロ−2一(3−アミノメチルー5ーメチル−4H−
1,2,4−トリアゾールー4−イル)ペンゾフェノン
塩酸塩が発泡体として得られた。(ii)前節の記載に
従って製造した発泡体を乾燥ジメチルホルムアミド25
の【中に溶解しそして得られた溶液に対してN−ペンジ
ロキシカルボニルーLUフエニルアラニンN−ヒドロキ
シスクシンィミドェステル2.64夕を加えた。
次いで得られた溶液を−20午0に冷却した。ジメチル
ホルムアミド8.4の【中のNーエチルモリホリン2.
1の【の溶液を激しく縄拝された上記溶液中に0.虫時
間かけて加えた。得られる混合物を−20つ0で1時間
燈拝しそして室温で一夜放置した。溶媒を真空中で除去
しそして残澄をジクロロメタンと水の混合物中に溶解し
た。層が分離しそして水相をジクooメタンを追加して
抽出した。この有機溶液を一緒にして、水で5回洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発して油状物
とし、該油状物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ
た。溶雛は最初クロロホルムを使用し次いでクロロホル
ム中の2%メタノールを使用して行ない、15の‘のフ
ラクションが集められた。フラクション1〜25はクロ
ロホルム溶離液から成りそして本生成物はフラクション
48〜57中に含まれていた。これら後者のフラクショ
ンを一緒にして、乾燥するまで蒸発せしめそして残澄を
酢酸エチル/石油エーテルから結晶化させた。融点84
00〜88qoを有する5ークロロー2−〔〔(N−ペ
ンジロキシカルボニル−Lーフエニルアラニル)アミノ
メチル〕−5ーメチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル−4ーイル〕ペンゾフェノン1.8夕(45%)が得
られた。B 本発明の方法:5−クoo−2−〔〔(N
−ペンジロキシカルボニル−Lーフエニルアラニル)ア
ミノメチル〕一5ーメチル−4H−1,2,4−トリア
ゾール−4−イル〕ペンゾフェノン0.5夕を氷酢酸中
の臭化水素35%溶液で1時間処理した。
ホルムアミド8.4の【中のNーエチルモリホリン2.
1の【の溶液を激しく縄拝された上記溶液中に0.虫時
間かけて加えた。得られる混合物を−20つ0で1時間
燈拝しそして室温で一夜放置した。溶媒を真空中で除去
しそして残澄をジクロロメタンと水の混合物中に溶解し
た。層が分離しそして水相をジクooメタンを追加して
抽出した。この有機溶液を一緒にして、水で5回洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発して油状物
とし、該油状物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ
た。溶雛は最初クロロホルムを使用し次いでクロロホル
ム中の2%メタノールを使用して行ない、15の‘のフ
ラクションが集められた。フラクション1〜25はクロ
ロホルム溶離液から成りそして本生成物はフラクション
48〜57中に含まれていた。これら後者のフラクショ
ンを一緒にして、乾燥するまで蒸発せしめそして残澄を
酢酸エチル/石油エーテルから結晶化させた。融点84
00〜88qoを有する5ークロロー2−〔〔(N−ペ
ンジロキシカルボニル−Lーフエニルアラニル)アミノ
メチル〕−5ーメチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル−4ーイル〕ペンゾフェノン1.8夕(45%)が得
られた。B 本発明の方法:5−クoo−2−〔〔(N
−ペンジロキシカルボニル−Lーフエニルアラニル)ア
ミノメチル〕一5ーメチル−4H−1,2,4−トリア
ゾール−4−イル〕ペンゾフェノン0.5夕を氷酢酸中
の臭化水素35%溶液で1時間処理した。
次いで乾燥ジェチルェーテルを加えそして分離した固体
を炉遇し、エーテルで洗浄しそして真空中で乾燥した。
粗生成物をメタノール/酢酸エチルから沈殿させること
により精製した。融点164o 〜17ro(徐々に分
解)を有する5ークロロー2−〔3−(L−フエニルア
ラニルアミノメチル)一5ーメチルー山H−1,2,4
ートリアゾールー4−イル〕ペンゾフェノン2臭化水素
酸塩0.36夕(79%)が得られた。C26日2ぶr
2CIN502(635.79)に対する分析:計算値
:C:49.12:H:4.12;N:11.02;C
I:5.58:Br:2514。
を炉遇し、エーテルで洗浄しそして真空中で乾燥した。
粗生成物をメタノール/酢酸エチルから沈殿させること
により精製した。融点164o 〜17ro(徐々に分
解)を有する5ークロロー2−〔3−(L−フエニルア
ラニルアミノメチル)一5ーメチルー山H−1,2,4
ートリアゾールー4−イル〕ペンゾフェノン2臭化水素
酸塩0.36夕(79%)が得られた。C26日2ぶr
2CIN502(635.79)に対する分析:計算値
:C:49.12:H:4.12;N:11.02;C
I:5.58:Br:2514。
実測値:C:48.15:H:4.14:N:10.6
6:CI:5.32;Br:24.52:日20:1.
83水を含まないもの:C:49.05:H:4.01
:N:10.86;CI:5.42;Br:24.98
実施例 2実施例1に述べた方法と同様にして、NQ,
Nど−ジten.ブトキシカルポニルーLーリジンNー
ヒドロキシスクシンィミドェステルを使用して、5ーク
ロロー2−〔3−(L−リジルーアミノメチル)‐5‐
メチル‐州‐1,2,4‐トリアゾール−4ーィル〕ペ
ンゾフ,ェノン3臭化水素酸塩が凍結乾燥された固体と
して得られた;〔Q〕谷=十11.00(水中、c=1
)C23日3妃r3CI02(697.71)に対する
分析:計算値:C:39.60:H:4.33:N:1
2.05:Br:34.36。
6:CI:5.32;Br:24.52:日20:1.
83水を含まないもの:C:49.05:H:4.01
:N:10.86;CI:5.42;Br:24.98
実施例 2実施例1に述べた方法と同様にして、NQ,
Nど−ジten.ブトキシカルポニルーLーリジンNー
ヒドロキシスクシンィミドェステルを使用して、5ーク
ロロー2−〔3−(L−リジルーアミノメチル)‐5‐
メチル‐州‐1,2,4‐トリアゾール−4ーィル〕ペ
ンゾフ,ェノン3臭化水素酸塩が凍結乾燥された固体と
して得られた;〔Q〕谷=十11.00(水中、c=1
)C23日3妃r3CI02(697.71)に対する
分析:計算値:C:39.60:H:4.33:N:1
2.05:Br:34.36。
実測値:C:38.23:H:4.38:N:11.5
5:Br:33.40;日20:2.58。
5:Br:33.40;日20:2.58。
水を含まないもの:C:39.24:H:4.21:N
:11.86:Br:34.28。
:11.86:Br:34.28。
実施例 3
実施例1に述べた方法と同様にして融点188℃〜19
3ooを有する2′,5ージクロロ−2−〔3−(L−
フエニルアラニルアミノメチル)−5−メチル−4H−
1,2,4−トリアゾールー4−イル〕ペンゾフェノン
2臭化水素酸塩が得られた。
3ooを有する2′,5ージクロロ−2−〔3−(L−
フエニルアラニルアミノメチル)−5−メチル−4H−
1,2,4−トリアゾールー4−イル〕ペンゾフェノン
2臭化水素酸塩が得られた。
C26日25Br2CI2N502(670.25)に
対する分析:計算値:C:46.59:H:3.76;
N:10.45;Br:23.84:CI:10.5&
実測値:C:46.02;H:3.83:N:10.0
3;Br:23.33;CI:10.35:日20:1
.90。
対する分析:計算値:C:46.59:H:3.76;
N:10.45;Br:23.84:CI:10.5&
実測値:C:46.02;H:3.83:N:10.0
3;Br:23.33;CI:10.35:日20:1
.90。
水を含まないもの:C:46.91;H:3.69:N
:10.22;Br:23.78:CI:10.55。
実施例 4実施例1に述べた方法と同様にして融点24
0℃〜245℃を有する2′,5ージクロロー2一〔3
−(Lーリジルアミノメチル)−5ーメチルー山H−1
,2,4ートリアゾールー4−イル〕ペンゾフェノン臭
化水素酸塩(1:2.9)が得られた;〔Q〕背=十9
.80(水中、c=1)C23日26CI2N602,
2.虹m「(724.07)に対する分析:計算値:C
:斑.15;H:4.02:N:11.61:Brイオ
ン:32.00。
:10.22;Br:23.78:CI:10.55。
実施例 4実施例1に述べた方法と同様にして融点24
0℃〜245℃を有する2′,5ージクロロー2一〔3
−(Lーリジルアミノメチル)−5ーメチルー山H−1
,2,4ートリアゾールー4−イル〕ペンゾフェノン臭
化水素酸塩(1:2.9)が得られた;〔Q〕背=十9
.80(水中、c=1)C23日26CI2N602,
2.虹m「(724.07)に対する分析:計算値:C
:斑.15;H:4.02:N:11.61:Brイオ
ン:32.00。
実測値:C:37.84:H:4.13;N:11.1
8:Brイオン:31.30;日20:1.2ス水を含
ないもの:C:斑.31;H:4.04:N:11.3
2;Brイオン31.69。
8:Brイオン:31.30;日20:1.2ス水を含
ないもの:C:斑.31;H:4.04:N:11.3
2;Brイオン31.69。
実施例 5
実施例1に述べた方法と同様にして融点235℃〜24
0q○を有する2′,5−ジクロロ−2一(3ーグリシ
ルアミノメチルー5ーメチルー辺H−1,2,4−トリ
アゾールー4ーイル)ペンゾフエノン2臭化水素酸メタ
ノレィトが得られた。
0q○を有する2′,5−ジクロロ−2一(3ーグリシ
ルアミノメチルー5ーメチルー辺H−1,2,4−トリ
アゾールー4ーイル)ペンゾフエノン2臭化水素酸メタ
ノレィトが得られた。
C2虹23Br2CI2N503(612.15)に対
する分析:計算値:C:39.24;H:3.79;N
:11.44:Br:26.11;CI:11.58。
する分析:計算値:C:39.24;H:3.79;N
:11.44:Br:26.11;CI:11.58。
実測値:C:39.39:H:3.67;N:11.3
0:Br:26.10:CI:11.58。実施例 6 A 出発原料の製造: ‘a)(i)テトラヒドロフラン2〆及びベンゼン25
0の‘中の7−クロロ−1,3ージヒドロー5−(2‐
フルオロフェニル)−が‐1,4−ペンゾジアゼピンー
2ーオン200夕の溶液をアイスパス中で冷却しながメ
チルアミンで飽和させた。
0:Br:26.10:CI:11.58。実施例 6 A 出発原料の製造: ‘a)(i)テトラヒドロフラン2〆及びベンゼン25
0の‘中の7−クロロ−1,3ージヒドロー5−(2‐
フルオロフェニル)−が‐1,4−ペンゾジアゼピンー
2ーオン200夕の溶液をアイスパス中で冷却しながメ
チルアミンで飽和させた。
ベンゼン250叫中の四塩化チタン190夕の溶液を滴
下炉斗により15分間以内に加える。添加が終了した後
該混合物を蝿拝しそして3時間還流した。水600の上
冷却された混合物に徐々に加えた。無機物を炉過により
分離してそしてテトラヒドロフランで充分に洗浄した。
水相を分離しそして有機相を硫酸ナトIJウム上で乾燥
しそして蒸発せしめた。結晶性残澄を集めて融点204
00〜2060○を有する7ークロロー5−(2ーフル
オロフェニル)‐2‐メチルァミノ‐汎一1,4−ペン
ゾジアゼピンを得た。分析用サンプルをメチレンクロリ
ド/エタノールから再結晶させそしてその融点は204
q○〜206qoであった。‘a’(ii)亜硝酸ナト
リウム8.63夕を氷酢酸150地中の7ークロロー5
−(2ーフルオロフエニル)‐2‐メチルァミノ‐犯‐
1,4‐ペンゾジアゼピン30.15夕の溶液に3回に
分割して15分間かけて加えた。室温41時間燈拝した
後、該混合物を水で希釈しそしてメチレンクロリドで抽
出した。この抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させ、最後
にトルェンと共に共沸させながら蒸発させて、粗7−ク
ロロー5−(2ーフルオロフエニル)一2一くN一ニト
ロソメチルアミノ)一3H−1,4ーベンゾジアゼピン
29夕が黄色油状物として得られた。この油状物をジメ
チルホルムアミド100叫中に溶解し、そして18分間
窒素下に櫨拝されたジメチルホルムアミド200の【、
ニトロメタン50肌及びカリウムにrt、ブトキシド1
1.1夕の混合物に加えた。
下炉斗により15分間以内に加える。添加が終了した後
該混合物を蝿拝しそして3時間還流した。水600の上
冷却された混合物に徐々に加えた。無機物を炉過により
分離してそしてテトラヒドロフランで充分に洗浄した。
水相を分離しそして有機相を硫酸ナトIJウム上で乾燥
しそして蒸発せしめた。結晶性残澄を集めて融点204
00〜2060○を有する7ークロロー5−(2ーフル
オロフェニル)‐2‐メチルァミノ‐汎一1,4−ペン
ゾジアゼピンを得た。分析用サンプルをメチレンクロリ
ド/エタノールから再結晶させそしてその融点は204
q○〜206qoであった。‘a’(ii)亜硝酸ナト
リウム8.63夕を氷酢酸150地中の7ークロロー5
−(2ーフルオロフエニル)‐2‐メチルァミノ‐犯‐
1,4‐ペンゾジアゼピン30.15夕の溶液に3回に
分割して15分間かけて加えた。室温41時間燈拝した
後、該混合物を水で希釈しそしてメチレンクロリドで抽
出した。この抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させ、最後
にトルェンと共に共沸させながら蒸発させて、粗7−ク
ロロー5−(2ーフルオロフエニル)一2一くN一ニト
ロソメチルアミノ)一3H−1,4ーベンゾジアゼピン
29夕が黄色油状物として得られた。この油状物をジメ
チルホルムアミド100叫中に溶解し、そして18分間
窒素下に櫨拝されたジメチルホルムアミド200の【、
ニトロメタン50肌及びカリウムにrt、ブトキシド1
1.1夕の混合物に加えた。
室温で1時間擬拝した後、該混合物を氷酢酸の添加によ
り酸性にし、水で希釈しそしてメチレンクロリドで抽出
した。この抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして蒸発せしめた。残燈をジェチルェーテルから
結晶化させて融点17000〜17〆0を有する7−ク
ロロー1,3−ジヒドロー5一(2ーフルオロフェニル
)‐2‐ニトロメチレン‐汎−1,4−ペンゾジアゼピ
ンを得た。分析用サンプルをメチレンクロリド/エタノ
ールから再結晶しそしてその融点は174oo〜176
00であった。‘a} (iij) テトラヒドロフラ
ン500の‘及びメタノール250の‘中の7−クロロ
−1,3−ジヒドロ−5一(2−フルオロフエニル)一
2ーエトロメチレン−2H−1,4ーベンゾジアゼピン
16.5夕の溶液を茶さじ5杯のラネーニッケルで大気
圧で2.虫時間水素化を行った。触媒を分離しそして蒸
発を行って粗2−アミノメチル−7−クロロ−2,3−
ジヒドロ−5−(2−フルオロフエニル)−IH−1,
4ーベンゾジアゼピン14夕が得られた。(a} 側
メチレンクロリド200肌【中の粗2ーアミノメチル−
7−クロロー2,3ージヒドロ−5一(2ーフルオロフ
エニル)一IH−1,4−ペンゾジアゼピン6.16夕
の溶液に無水酢酸7の‘を加えた。
り酸性にし、水で希釈しそしてメチレンクロリドで抽出
した。この抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして蒸発せしめた。残燈をジェチルェーテルから
結晶化させて融点17000〜17〆0を有する7−ク
ロロー1,3−ジヒドロー5一(2ーフルオロフェニル
)‐2‐ニトロメチレン‐汎−1,4−ペンゾジアゼピ
ンを得た。分析用サンプルをメチレンクロリド/エタノ
ールから再結晶しそしてその融点は174oo〜176
00であった。‘a} (iij) テトラヒドロフラ
ン500の‘及びメタノール250の‘中の7−クロロ
−1,3−ジヒドロ−5一(2−フルオロフエニル)一
2ーエトロメチレン−2H−1,4ーベンゾジアゼピン
16.5夕の溶液を茶さじ5杯のラネーニッケルで大気
圧で2.虫時間水素化を行った。触媒を分離しそして蒸
発を行って粗2−アミノメチル−7−クロロ−2,3−
ジヒドロ−5−(2−フルオロフエニル)−IH−1,
4ーベンゾジアゼピン14夕が得られた。(a} 側
メチレンクロリド200肌【中の粗2ーアミノメチル−
7−クロロー2,3ージヒドロ−5一(2ーフルオロフ
エニル)一IH−1,4−ペンゾジアゼピン6.16夕
の溶液に無水酢酸7の‘を加えた。
この溶液に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液200の‘を
加え層にしてそしてこの混合物を20分間燈拝した。有
機相を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして蒸発せしめて樹脂状の2ーア
セトアミノメチル一7ークロロー2,3ージヒドロー5
一(2−フルオロフエニル)−IH−1,4ーベンゾジ
アゼピン6.2夕が得られた。この原料をポリリン酸4
0夕と共に150qoで10分間加熱した。混合物を冷
却して水に溶解し、アンモニア及び氷でアルカリ性にし
て、そしてメチレンクロリドで抽出した。この抽出物を
乾燥及び蒸発させ、そして務溝(5.7夕)はメタノー
ル20%を含むメチレンクロリドを使用してシリカゲル
120多上でクロマトグラフにかけた。透明なフラクシ
ョンを一緒にしてそして蒸発を行なって樹脂状の8ーク
ロロー粉,4ージヒドロー6一(2−フルオロフエニル
)一1−メチル一4日ーイミダゾ−〔1,5−a〕〔1
,4〕ペンゾジアゼピンを得た。トルェン500の【及
び二酸化マッガン30夕とこの原料との混合物を加熱し
て1.5時間還流した。二酸化マンガンをセラィト(C
elite■)上で炉週により分離した。炉液を蒸発せ
しめそして残澄をジメチルェーテルから結晶化せしめて
融点15ぞ○〜154qCを有する8−クロロー6一(
2ーフルオロフヱニル)−1−メチル−4H−イミダゾ
〔1,5−a〕〔1,4〕ペンゾジアゼピンを得た。分
析用サンプルはメチレンクロリド/へキサンから再結晶
した。{b}{l) 8−クロロ−6一(2ーフルオロ
フエニル)−1ーメチルー4H−イミダゾ〔1,5一a
〕〔1,4〕ペンゾジアゼピン2.0夕を希塩酸15の
【中に溶解しそして室温で一夜放置した。この溶液を蒸
発させると油状物が得られ、この油状物を水に溶解しそ
して再蒸発せしめた。最終的な痕跡量の水は該油状物を
50%メタノール/トルェンと振とうさせ続いて蒸発さ
せることにより除去した。この処理を50%メタノール
/トルェンで3回及びトルェンで2回繰り返した。この
結果5ークロロー2′−フルオロ−2−(5−アミノメ
チル−2−メチル−1ーイミダゾリル)ーベンゾフェノ
ン2塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。‘bー (
ii) 前節に述べた通りに製造した固体を乾燥ジメチ
ルホルムアミド20叫中に溶解しそして得られた溶液に
対してN−ペンジロキシカルボニル−L−0イシルNー
ヒドロキシスクシンイミドェステル1.56夕を加えた
。
加え層にしてそしてこの混合物を20分間燈拝した。有
機相を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして蒸発せしめて樹脂状の2ーア
セトアミノメチル一7ークロロー2,3ージヒドロー5
一(2−フルオロフエニル)−IH−1,4ーベンゾジ
アゼピン6.2夕が得られた。この原料をポリリン酸4
0夕と共に150qoで10分間加熱した。混合物を冷
却して水に溶解し、アンモニア及び氷でアルカリ性にし
て、そしてメチレンクロリドで抽出した。この抽出物を
乾燥及び蒸発させ、そして務溝(5.7夕)はメタノー
ル20%を含むメチレンクロリドを使用してシリカゲル
120多上でクロマトグラフにかけた。透明なフラクシ
ョンを一緒にしてそして蒸発を行なって樹脂状の8ーク
ロロー粉,4ージヒドロー6一(2−フルオロフエニル
)一1−メチル一4日ーイミダゾ−〔1,5−a〕〔1
,4〕ペンゾジアゼピンを得た。トルェン500の【及
び二酸化マッガン30夕とこの原料との混合物を加熱し
て1.5時間還流した。二酸化マンガンをセラィト(C
elite■)上で炉週により分離した。炉液を蒸発せ
しめそして残澄をジメチルェーテルから結晶化せしめて
融点15ぞ○〜154qCを有する8−クロロー6一(
2ーフルオロフヱニル)−1−メチル−4H−イミダゾ
〔1,5−a〕〔1,4〕ペンゾジアゼピンを得た。分
析用サンプルはメチレンクロリド/へキサンから再結晶
した。{b}{l) 8−クロロ−6一(2ーフルオロ
フエニル)−1ーメチルー4H−イミダゾ〔1,5一a
〕〔1,4〕ペンゾジアゼピン2.0夕を希塩酸15の
【中に溶解しそして室温で一夜放置した。この溶液を蒸
発させると油状物が得られ、この油状物を水に溶解しそ
して再蒸発せしめた。最終的な痕跡量の水は該油状物を
50%メタノール/トルェンと振とうさせ続いて蒸発さ
せることにより除去した。この処理を50%メタノール
/トルェンで3回及びトルェンで2回繰り返した。この
結果5ークロロー2′−フルオロ−2−(5−アミノメ
チル−2−メチル−1ーイミダゾリル)ーベンゾフェノ
ン2塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。‘bー (
ii) 前節に述べた通りに製造した固体を乾燥ジメチ
ルホルムアミド20叫中に溶解しそして得られた溶液に
対してN−ペンジロキシカルボニル−L−0イシルNー
ヒドロキシスクシンイミドェステル1.56夕を加えた
。
次いで得られた溶液を−20午0に冷却した。ジメチル
ホルムアミド10地中のN−エチルモルホリン2.5机
の溶液を2雌ご間で激しく燈拝しながら滴下にて加えた
。この混合物を−20℃で1時間縄拝してそして室温で
一夜放置した。溶媒を真空中で除去しそして残澄をクロ
ロホルム及び水の混合物中に溶解した。層を分離してそ
して水相にクロロホルムを加えて抽出した。有機相は一
緒にして、水で5回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
してそして油状物になるまで蒸発を行に該油状物をシリ
カゲル100タ上でクロマトグラフに付した。溶離はク
ロロホルム中の4%メタノールを使用して行ない、15
の‘のフラクションが集められた。本生成物はフラクシ
ョン25−36中に漆離された。これらのフラクション
を一緒にして乾燥するまで蒸発せしめそして得られた油
状物をェ−テルから結晶化させた。融点63℃〜75つ
C(分解)を有する5ークロロー2′ーフルオロ−2−
〔5一〔(N−ペンジロキシカルボニル−L−ロイシル
)−アミノメチル〕−1−イミダゾリル〕ペンゾフヱノ
ン1.4夕(43%)が得られた。C32日32CIF
N404(591.09)に対する分析:計算値:
C:65.02:H:5.46;N:9.48。
ホルムアミド10地中のN−エチルモルホリン2.5机
の溶液を2雌ご間で激しく燈拝しながら滴下にて加えた
。この混合物を−20℃で1時間縄拝してそして室温で
一夜放置した。溶媒を真空中で除去しそして残澄をクロ
ロホルム及び水の混合物中に溶解した。層を分離してそ
して水相にクロロホルムを加えて抽出した。有機相は一
緒にして、水で5回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
してそして油状物になるまで蒸発を行に該油状物をシリ
カゲル100タ上でクロマトグラフに付した。溶離はク
ロロホルム中の4%メタノールを使用して行ない、15
の‘のフラクションが集められた。本生成物はフラクシ
ョン25−36中に漆離された。これらのフラクション
を一緒にして乾燥するまで蒸発せしめそして得られた油
状物をェ−テルから結晶化させた。融点63℃〜75つ
C(分解)を有する5ークロロー2′ーフルオロ−2−
〔5一〔(N−ペンジロキシカルボニル−L−ロイシル
)−アミノメチル〕−1−イミダゾリル〕ペンゾフヱノ
ン1.4夕(43%)が得られた。C32日32CIF
N404(591.09)に対する分析:計算値:
C:65.02:H:5.46;N:9.48。
実測値: C:64.66:H:5.61;N:9.
19。B 本発明方法:5ークロロ−2′ーフルオロ−
2−〔5−〔(N−ペンジロキシカルボニル−L−ロイ
シル)アミノメチル〕一1−イミダゾリル〕ペンゾフエ
ノン0.4夕を氷酢酸中の臭化水素35%溶液と共に4
5分間処理した。
19。B 本発明方法:5ークロロ−2′ーフルオロ−
2−〔5−〔(N−ペンジロキシカルボニル−L−ロイ
シル)アミノメチル〕一1−イミダゾリル〕ペンゾフエ
ノン0.4夕を氷酢酸中の臭化水素35%溶液と共に4
5分間処理した。
次いで無水ジヱチルェーテルを加えて油状固体が得られ
た。この生成物をメタ/−ル/酢酸エチルから沈殿させ
、水中に溶解しそして冷凍乾燥した。5−クロロ−2′
−フルオロー2−〔5一(L−ロイシルアミノメチル)
一2ーメチル−1−ィミダゾル〕ペンゾフェノン2臭化
水素酸塩が0.25夕(60%)の収量で得られた:〔
Q〕各=−5.5o(水中、c=0.2708)C24
日28Br2CIFN402(618.77)に対する
分析:計算値:C:46.59:H:4.56;N:9
.05:Br:25.82。
た。この生成物をメタ/−ル/酢酸エチルから沈殿させ
、水中に溶解しそして冷凍乾燥した。5−クロロ−2′
−フルオロー2−〔5一(L−ロイシルアミノメチル)
一2ーメチル−1−ィミダゾル〕ペンゾフェノン2臭化
水素酸塩が0.25夕(60%)の収量で得られた:〔
Q〕各=−5.5o(水中、c=0.2708)C24
日28Br2CIFN402(618.77)に対する
分析:計算値:C:46.59:H:4.56;N:9
.05:Br:25.82。
実測値:C:44.93:H:4.74:N:8.56
:Br:25.04;日20:3.5ふ水を含まないも
の:C:46.58;H:4.50:N:8.87;B
r:25.9Q実施例 7 実施例6に述べた方法と同様にして融点90oo〜11
ぴ○(徐々に分解)を有する5ークロロ−2′ーフルオ
ロー5一〔(L一アラニルアミノメチル)一2ーメチル
ー1−イミダゾリル〕ペンゾフヱノン2臭化水素酸塩が
得られた。
:Br:25.04;日20:3.5ふ水を含まないも
の:C:46.58;H:4.50:N:8.87;B
r:25.9Q実施例 7 実施例6に述べた方法と同様にして融点90oo〜11
ぴ○(徐々に分解)を有する5ークロロ−2′ーフルオ
ロー5一〔(L一アラニルアミノメチル)一2ーメチル
ー1−イミダゾリル〕ペンゾフヱノン2臭化水素酸塩が
得られた。
下記の例は本発明によって提供される置換されたフェニ
ルケトンの1種を含む典型的な薬剤調製物を説明するも
のである。
ルケトンの1種を含む典型的な薬剤調製物を説明するも
のである。
参考例 A
下記成分を含有する注射溶液を慣用の方法で調製する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 R^aは水素原子又は低級アルキル基を表わし;Xは窒
素原子又はC−Hを表わし; Rはハロゲン原子を表わし; R^1は水素原子を表わし; R^2^0は存在する1個もしくは複数個のアミノ基が
保護された形にあり且つ存在し得る他の如何なる官能基
も必要に応じて保護された形にある天然に存在するアミ
ノ酸のアシル基(かかるアシル基はすべてL−又はD,
L−配置を有する不せい炭素原子を含む)を表わし;そ
してR^3はフエニル又はハロフエニル基を表わす、の
化合物における基R^2^0中に存在する1個又は複数
個の保護基をそれ自体公知の方法によつて離脱せしめ、
そして必要に応じて、得られる遊離塩基を酸付加塩に転
換するか又は得られる酸付加塩を遊離塩基もしくは異な
つた酸付加塩に転換することを特徴とする一般式▲数式
、化学式、表等があります▼ 式中、R^a,X,R,R^1及びR^3は前記した意
味を有し;そしてR^2は天然に存在するアミノ酸から
誘導されたアシル基(かかる基はすべてL−又はD,L
−配置を有する不せい炭素原子を含む)を表わす、の置
換されたフエニルケトン及びその酸付加塩の製造方法。 2 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 R^aは水素原子又は低級アルキル基を表わし;Xは窒
素原子又はC−Hを表わし; Rはハロゲン原子を表わし; R^1は水素原子を表わし; R^2は天然に存在するアミノ酸から誘導されたアシル
基(かかる基はすべてL−又はD,L−配置を有する不
せい炭素原子を含む)を表わし;そしてR^2はフエニ
ル又はハロフエニル基を表わす、の置換されたフエニル
ケトンのラセミ体をその光学異性体に分割しそしてL−
異性体を単離し、そして必要に応じて、得られる遊離塩
基を酸付加塩に転換するか又は得られる酸付加塩を遊離
塩基もしくは異なつた酸付加塩に転換することを特徴と
する前記式Iの置換されたフエニルケトンのL−異性体
及びその酸付加塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB36567/74 | 1974-08-20 | ||
GB36567/74A GB1517164A (en) | 1974-08-20 | 1974-08-20 | Substituted-phenyl ketones and a process for the manufacture thereof |
GB21821/75 | 1975-05-21 | ||
GB2182175 | 1975-05-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS51125048A JPS51125048A (en) | 1976-11-01 |
JPS6018656B2 true JPS6018656B2 (ja) | 1985-05-11 |
Family
ID=26255542
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50099885A Expired JPS6018656B2 (ja) | 1974-08-20 | 1975-08-19 | 置換されたフエニルケトンの製造方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6018656B2 (ja) |
AR (1) | AR217041A1 (ja) |
AT (1) | AT348985B (ja) |
AU (1) | AU502104B2 (ja) |
CA (1) | CA1177069A (ja) |
CH (1) | CH620900A5 (ja) |
DD (1) | DD123086A5 (ja) |
DE (1) | DE2537069A1 (ja) |
DK (1) | DK149284C (ja) |
ES (1) | ES440315A1 (ja) |
FI (1) | FI66592C (ja) |
FR (1) | FR2282261A1 (ja) |
GB (1) | GB1517164A (ja) |
IL (1) | IL47936A (ja) |
LU (1) | LU73219A1 (ja) |
NL (1) | NL7509884A (ja) |
NO (1) | NO150199C (ja) |
PH (1) | PH16616A (ja) |
SE (1) | SE426319B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2754112A1 (de) * | 1977-12-05 | 1979-06-13 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
IN184976B (ja) * | 1996-06-13 | 2000-10-14 | Ranbaxy Lab Ltd |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS499474A (ja) * | 1972-05-27 | 1974-01-28 | ||
JPS4969692A (ja) * | 1972-09-21 | 1974-07-05 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3709898A (en) * | 1971-02-09 | 1973-01-09 | Upjohn Co | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates |
-
1974
- 1974-08-20 GB GB36567/74A patent/GB1517164A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-08-13 CH CH1053375A patent/CH620900A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-18 PH PH17475A patent/PH16616A/en unknown
- 1975-08-18 IL IL47936A patent/IL47936A/xx unknown
- 1975-08-19 JP JP50099885A patent/JPS6018656B2/ja not_active Expired
- 1975-08-19 DK DK373975A patent/DK149284C/da active
- 1975-08-19 SE SE7509268A patent/SE426319B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-19 AT AT642175A patent/AT348985B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-19 AU AU84074/75A patent/AU502104B2/en not_active Expired
- 1975-08-19 AR AR260048A patent/AR217041A1/es active
- 1975-08-19 DD DD187930A patent/DD123086A5/xx unknown
- 1975-08-19 LU LU73219A patent/LU73219A1/xx unknown
- 1975-08-19 ES ES440315A patent/ES440315A1/es not_active Expired
- 1975-08-19 FR FR7525632A patent/FR2282261A1/fr active Granted
- 1975-08-19 NO NO752876A patent/NO150199C/no unknown
- 1975-08-19 CA CA000233720A patent/CA1177069A/en not_active Expired
- 1975-08-20 DE DE19752537069 patent/DE2537069A1/de active Granted
- 1975-08-20 NL NL7509884A patent/NL7509884A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-20 FI FI752350A patent/FI66592C/fi not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS499474A (ja) * | 1972-05-27 | 1974-01-28 | ||
JPS4969692A (ja) * | 1972-09-21 | 1974-07-05 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7509268L (sv) | 1976-02-23 |
DK149284B (da) | 1986-04-21 |
AR217041A1 (es) | 1980-02-29 |
CH620900A5 (en) | 1980-12-31 |
CA1177069A (en) | 1984-10-30 |
DK373975A (da) | 1976-02-21 |
DK149284C (da) | 1986-10-13 |
ATA642175A (de) | 1978-08-15 |
FR2282261A1 (fr) | 1976-03-19 |
PH16616A (en) | 1983-11-28 |
NL7509884A (nl) | 1976-02-24 |
FI752350A (ja) | 1976-02-21 |
DD123086A5 (ja) | 1976-11-20 |
AT348985B (de) | 1979-03-12 |
FI66592B (fi) | 1984-07-31 |
IL47936A0 (en) | 1975-11-25 |
DE2537069A1 (de) | 1976-03-04 |
AU502104B2 (en) | 1979-07-12 |
FR2282261B1 (ja) | 1978-11-10 |
JPS51125048A (en) | 1976-11-01 |
AU8407475A (en) | 1977-02-24 |
NO150199C (no) | 1984-09-05 |
GB1517164A (en) | 1978-07-12 |
ES440315A1 (es) | 1977-09-16 |
DE2537069C2 (ja) | 1988-09-08 |
NO150199B (no) | 1984-05-28 |
FI66592C (fi) | 1984-11-12 |
IL47936A (en) | 1980-01-31 |
SE426319B (sv) | 1982-12-27 |
NO752876L (ja) | 1976-02-23 |
LU73219A1 (ja) | 1977-04-15 |
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