NO150199B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylketoner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylketoner Download PDF

Info

Publication number
NO150199B
NO150199B NO752876A NO752876A NO150199B NO 150199 B NO150199 B NO 150199B NO 752876 A NO752876 A NO 752876A NO 752876 A NO752876 A NO 752876A NO 150199 B NO150199 B NO 150199B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
formula
solution
group
groups
Prior art date
Application number
NO752876A
Other languages
English (en)
Other versions
NO752876L (no
NO150199C (no
Inventor
Cedric Herbert Hassall
William Henry Johnson
Antonin Kroehn
Carey Ernest Smithen
William Anthony Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO752876L publication Critical patent/NO752876L/no
Publication of NO150199B publication Critical patent/NO150199B/no
Publication of NO150199C publication Critical patent/NO150199C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte fenylketoner med den generelle formel
hvori A betyr et nitrogenatom, hvilket kan være substituert med en metylgruppe, B betyr en karbonylgruppe eller A og B tilsammen danner gruppen
i hvilken Ra betyr hydrogen eller lavere alkyl, X betyr et nitrogenatom eller danner gruppen C—R<b>,
•* b
hvori R betyr hydrogen eller lavere alkyl,
R betyr halogen eller nitrogen,
R"<*>" betyr hydrogen eller lavere alkyl,
R 2 betyr en acylrest utledet fra en naturlig forekommende aminosyre (alle disse gruppene, som inneholder en assymmetrisk karbonatom, har L- eller D,L-konfigurasjonen), og
3
R betyr fenyl, halogenfenyl eller 2-pyridyl, eller syreaddisjonssalter !derav.
Det skal bemerkes at formel I omfatter forbindelser av den følgende generelle formel hvori R, R1, R^ , R^, Ra oq R*3 har den ovenfor nevnte betydning og
R 4betyr hydrogen eller metyl.
Uttrykket "lavere alkyl" som benyttes i denne beskrivelsen betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, heksyl og lignende. Den foretrukne lavere alkylgruppen er metyl. Uttrykket "Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. Den som R 2 kjennetegnede acylgruppen er fortrinnsvis avledet fra en naturlig forekommende a-aminosyre som glycin eller L- eller D,L-alanin, -leucin, -fenylalanin, -isoleucin, -sérin, -lysin, -metionin, -prolin og lignende. Spesielt foretrukne acylgrupper er de som er avledet fra L-aminosyrer, spesielt fra L-fenylalanin eller L-lysin. Sålenge R 3 betyr fenyl eller halofenyl er det foretrukne halogen for R klor og dersom R 3 betyr en 2-pyridylgruppe er det foretrukne halogen for R brom. Den som R kjennetegnede halofenylgruppen omfatter monohalofenylgrupper, spesielt o-halofenylgrupper som o-klorfenyl eller o-fluorfenyl, og dihalofenylgrupper, fortrinnsvis o,o'-dihalofenylgrupper som o,o'-diklorfenyl.
Foretrukne forbindelser av formel Ia er de i hvilke R betyr
1 3
klor, brom eller nitrogen, R betyr hydrogen, R betyr fenyl, o-fluorfenyl, o-klorfenyl eller 2-pyridyl og R 4 betyr hydrogen
eller metyl.
Eksempeler på forbindelser av formel Ia er: L-fenylalanyl-N-(4-brom-2-pikolinoylfenyl)glycinamid, glycyl-N-(4-brom-2-pikolinoylfenyl)glycinamid, L-leucy1-N-(4-brom-2-pikolinoylfenyl)glycinamid, L-lysyl-N-(4-brom-2-pikolinoylfenyl)glycinamid, L-isoleucyl-N-(4-brom-2-pikolinoylfenyl)glycinamid, h- r-glutamyl-N-(4-brom-2-pikolinoylfenyl)glycinamid, L-alanyl-N-(4-brom-2-pikolinoylfenyl)glycinamid, L-arginyl-N-(4-brom-2-pikolinoylfenyl)glycinamid, L-a-glutamyl-N-(4-brom-2-pikolinoylfenyl)glycinamid, Glycyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)glycinamid, Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrofenyl)glycinamid, L-prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrofenyl)glycinamid, Glycyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid, L-alanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid, L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid, L-lysyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid og L-leucyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid, L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrogenyl)glycinamid, L-arginyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)glycinamid. L-alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrofenyl)glycinamid, L-alanyl-N-/2-(2<1->fluorbenzoyl)-4-nitrofenyl7-N-metylglycinamid og L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metyl-L-alaninamid.
Foretrukne forbindelser av formel Ib er de i hvilke R betyr klor, R"*" hydrogen, R^ fenyl, o-klorfenyl og Ra metyl.
Eksempler på forbindelser av formel Ib er: 5-klor-2-,/3- (L-f enylalanylaminometyl) -5-metyl-4H-l, 2, 4t-triazol-4- yl7benzofenon,
5- klor-2-,/3- (L-lysylaminometyl)-5-metyl-4H-l, 2, 4-triazol-4-yl/ benzofenon,
2' , 5-diklor-2-/3-(L-fenylalanylaminometyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzofenon,
2',5-diklor-2-/3-(l-lysylaminometyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl7benzofenon og
2' , 5-diklor-2^ (3-glycylaminometyl-5-metyl^4H- 1, 2,.4-triazol-4- yl)benzofenon.
Foretrukne forbindelser av formel Ic er de i hvilke R betyr klor, R hydrogen, R fenyl eller o-f luorf enyl, R metyl o<T R hydrogen.
Eksempler på forbindelser av formel Ic er: 5- klor-2'-fluor-2-/5-(L-leucylaminometyl)-2-metyl-l-imidazolyl7 benzfenon og
5-klor-2'-fluor-2-/5-(L-alanylaminometyl)-2-metyl-l-imidazolyl/ benzofenon.
Ved fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse kan
de substituerte fenylketonene med den generelle formel I
og deres syreaddisjonssalter fremstilles ved at man
a) fra en forbindelse medden generelle formel
hvori A, B, R, R 1 og R 3 har den oven angitte betydning og R^° betyr acylgruppen av en naturlig forekommende aminosyre, hvorved alle tilstedeværende aminogrupper foreligger i beskyttet form og mulig forekommende andre funksjonelle grupper, så vidt nodvendige, også foreligger i beskyttet form ( alle disse acylgruppene, hvilke inneholder et asymmetrisk karbonatom, besitter L- eller
D,L-konfigurasjonen)
fjerner de foreliqgende beskyttelsesgrupper,
eller
b) for fremstilling av forbindelser med formel I, i hvilke A betyr et nitrogenatom, som kan være substituert ved metyl, og B betyr en karbonylgruppe, R betyr nitrogen og R 2 betyr acylgruppen av en naturlig forekommende aminosyre, som ikke blir skcfdet av nitreringsmidler (alle disse gruppene, som inneholder et asymmetrisk karbonatom, besitter L- eller D,L-konfigurasjonen) nitreres en forbindelse av den generelle formel
13 4
hvori R , R og R har den oven angitte betydning
21
og R betyr en avledet acylgruppe avledet fra en naturlig forekommende aminosyre, hvilken ikke blir skadet av nitreringsmidler ( alle disse gruppene, som inneholder et asymmetrisk karbonatom, besitter L- eller D,L-konfigurasjonen),
og hvis ønsket, oppdeler en racemat med formel I i sine optiske isomere og isolerer L-isomeren, og/eller om ønsket overfører en erholdt fri base i et syreaddisjonssalt eller et erholdt syreaddisjonssalt i en fri base eller i et annet syreaddisjonssalt.
De aminogruppene som er til stede i acylgruppen R^° i formel
II kan være beskyttet av hver kjent beskyttelsesgruppe
i peptidkjemien. Spesielt foretrukne aminobeskyttelsesgrupper for foreliggende oppfinnelses formål er aralkoksykarbonyl-gruppene, spesielt benzyloksykarbonylgruppene og tert. butoksykarbonylgruppene. Aminobeskyttelsesgruppene kan imidlertid også være formyl, trityl eller trifluoracetylgruppene. Hver karboksy- eller hydroksygruppe, som kan være forhånden i acylgruppen R^°, kan være beskyttet ved en tradisjonell karboksy- eller hydroksybeskyttelsesgruppe. En karboksygruppe kan f.eks. beskyttes ved overforing i en alkylester som f.eks. en tert.-butylester, eller en aralkylester, f.eks. en benzylester. Videre kan en hydroksygryppe f.eks.være beskyttet ved en aralkoksykarbonylgruppe, f.eks. benzyloksykarbonyl, en alkanoylgruppe, f.eks. benzoyl, en alkylgruppe, f.eks. tert.- butyl eller en aralkylgruppe, f.eks. benzyl. Beskyttelsen av andre
2o funksjonelle grupper, som kan være tilstede i acylgruppen R , kan foregå på i og for .kjente måter.
Fjerningen av beskyttelsesgruppene som er tilstede i acylgruppen R blir gjennomfort etter i og for seg kjente metoder, dette betyr metoder, som er i aktuell anvendelse eller som blir beskrevet i litteraturen for fjerning av beskyttelsesgrupper. Etter et foretrukket aspekt av foreliggende opp fremgangsmåte bærer acylgruppene R som'en beskyttelsesgrupper en ved hydrolyse avspaltbar beskyttelsesgruppe. Således f.eks. kan en aralkoksykarbonylgruppe, f.eks. benzyloksykarbonyl, eller en tertiær butoksykarbonylgruppe avspaltes ved behandling med
en blanding av bromhydrogen og eddiksyre.Den tertiære butoksykarbonylgruppen kan også avspaltes ved behandling med klorhydrogen i et organisk opplosningsmiddel, f.eks.. dioksan, eller ved behandling med trifluoreddiksyre. En benzyloksykarbonyl-eller tert.-butoksykarbonylgruppe kan også avspaltes ved behandling med bortriklorid eller bortribromid i et inert organisk opplosningsmiddel som diklormetan.
Nitreringen av en forbindelse med formel III kan etter i og for seg kjente metoder gjennomfores. Således kan f.eks. nitreringen gjennomfores ved hjelp av alkalimetallnitrat,. mest fordelaktig kaliumnitrat, i nærvær av en sterk mineralsyre, fortrinnsvis vannfri svovelsyre, eller en sterk organisk syre, fortrinnsvis vann trifluoreddiksyre. Acylgruppen R 21 i forbindelsene av formel III er fortrinnsvis avledet fra glycin eller L- eller D,L-alanin, valin, leucin, isoleucin, lysin, prolin eller asparaginsyre.
En racemat mad formel I kan etter i og for seg kjente metoder oppdeles i optiske isomerer, således f.eks. med hjelp av en egnet optisk aktiv syre. Den onskede L-isomeren erholder man etter i og for seg kjente metoder, som ved fraksjonert, krystallisasjon av de erholdte diastereoisomere salter.
Utgangsmaterialene med formel II kan fremstilles etter et stort antall av metoder.
Således erholder man f.eks. et utgangsmateriale ned formel II, idet man kondenserer et amin med den generelle formel
1 3
hvori A, B, R, R og R har den oven angitte
betydning,
med en tilsvarende beskyttet aminosyre eller et reaktivt derivat derav.
Kondensasjonen foregår etter i peptidkjemien i og for seg
kjente metoder, f.eks. etter den blandede anhydrid-, azid-, aktiverte ester- eller syrekloridmetoden.
Etter en metode blir et tilsvarende amin av formel IV omsatt
med en tilsvarende beskyttet aminosyre, i hvilken den sluttstående karboksygruppen foreligger i form av et blandet anhydrid med en organisk eller anorganisk syre. Hensiktsmessig blir en slik aminosyre, som bærer en fri karboksyfunksjon, behandlet med en tertiær base som tri(lavere-alkyl)amin, f.eks. trietylamin eller N-etylmorfolin i et inert organisk opplosningsmiddel, som tetrahydrofuran, diklormetan eller 1,2-dimetyoksy-
etan og det erholdte saltet blir behandlet med en klormaursyre-ester ved lav temperatur, som f.eks., etylet eller isobutyl-esteren. Det således erholdte blandede anhydridet blir så fortrinnsvis brakt til reaksjon in situ med aminet av formel IV.
Etter en annen metode blir et egnet amin av formel IV, i hvilket den sluttstående karboksygruppen foreligger i form av et syreazid, omsatt med en egnet beskyttet aminosyre. Omsetningen foregår i et inert organisk opplosningsmiddel, som dimetylformamid eller eddikester ved lav temperatur.
I en annen metode blir et egnet amin av formel IV omsatt
med en egnet beskyttet aminosyre, i hvilke den sluttstående karboksygruppen foreligger i form av en aktiv ester ( f.eks. p-nitrofenyl-, 2,4,5-triklorfenyl- eller N-hydroksysuccinimidester). Omsetningen blir hensiktsmessig utfort ved ca. -2o°C i et inert organisk opplosningsmiddel, som dimetylformamid.
Etter en videre metode blir et egnet amin av formel IV
omsatt med en egnet beskyttet aminosyre, i hvilke den sluttstående karboksygruppen foreligger i form av et syreklorid.
O<m>setningen blir fortrinnsvis gjennomfort i nærvær av en base og ved en lav temperatur..;
På en annen måte erholder man utgangsmaterialer av formel II, hvori A betyr et nitrogenatom, som kan være substituert med metyl, og B betyr en karbonylgruppe ved omsetning av en forbindelse med-den generelle formel
3 4
hvori R, R og R har den oven angitte betydning,
med et egnet beskyttet dipeptid eller det reaktive derivatet derav, hvorved man benytter en av de ovennevnte i sammenheng med omsetningen av et amin av formel IV med en beskyttet aminosyre eller et reaktivt derivat derav metoder.
Aminene med formel IV, hvori A< betyr et nitrogenatom,. :som
kan være substituert med metyl og B betyr en karbonylgruppe, kan f.eks. erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel V med en egnet beskyttet aminosyre eller et reaktivt derivat derav og deretter avspaltning av beskyttelses-
gruppen på den foran beskrevne måte.
På en annen side kan aminene med formel IV, hvori A og B
betyr en karbonylgruppe og R 3betyr 2-pyridyl eller hvori A og B sammen danner en gruppe med formel i ved hydrolyse
av et 1,4-benzodiazepin med den generelle formel
hvori A1, B', R, R<1> og R<3>° har en hvilken som helst av betydningene nevnt for A,B,R, R-1 . og R 3,
med det unntak at hvis A' betyr et nitrogenatom,
som kan være substituert ved metyl, og B betyr en
karbonylgruppe fremstiller R^° 2-pyridyl,
med mineralsyre erholdes. Et 1,4-benzodiazepin av formel VI
kan således hydrolyseres med svovelsyre, salpetersyre, fosfoir-syre eller fortrinnsvis en halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre. Hydrolysen blir fortrinnsvis gjennomfbrt ved en temperatur på ca. 2o - 3o°C.
1,4-benaodiazepinene av formel VI, hvori A' og B' sammen danner gruppen i, hvori X fremstiller C R , danner ikke gjenstanden for foreliggende oppfinnelse, dog blir fremstilling av disse nevnt m.h.t. fullstendigheten. Disse forbindelser kan f.eks. fremstilles ved nitrosering av en forbindelse av den generelle formel
hvori R, R 1 og R 3 har den ovennevnte betydning,
og gir en forbindelse av formel
hvori R, R 1 og R 3 har ovennevnte betydning.
Nitroseringen kan gjennomfores under anvendelse av salpetersyrling dannet in situ. Reaktanter egnet for disse formål omfatter alkalimetallnitritt, f.eks. natriumnitritt, i nærvær av en uorganisk eller organisk syre, f.eks. eddiksyre og et vandig eller ikke-vandig opplosningsmiddel, alkylnitritt, f.eks. metylnitritt i nærvær av et inert opplosningsmiddel, som en alkanol, et halo-genert hydrokarbon eller dimetylformamid, samt en opplosning av nitrosylkloridgass i et inert opplosningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor^ f.eks. pyridin. En slik nitrosering skulle gjennomfores ved en temperatur under romtemperatur, f.eks. en temperatur i området fra - 2o til 25°C.
Det skal bemerkes at gruppen -N(CH3) (NO) i 2-stillingen av en forbindelse av formel VIII fremstiller en avgangsgruppe og at andre ekvivalente avgangsgrupper kan være tilstede i denne stillingen. Eksempler på slike ekvivalente avgangsgrupper omfatter grupper som alkoksydgrupper som -OCH3, alkyltiogrupper som -SCH3 og fosfatgrupper som
Reaksjoner for dannelse av alkoksyd og alkyltiogrupper er meget godt kjent, sml. f.eks. G.A. Archer og L.H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) og US patent nr. 3.681.341.
En forbindelse av formel VIII blir så omsatt med et nitroalkan av den generelle formel
hvori R har overnevnte, betydning og gir en forbindelse av den generelle formel
13b
hvori R, R , R og R har de oven angitte betydninger.
Reaksjonen til en forbindelse av formel VIII med et nitroalkan
av formel IX, f.eks.nitrometan, nitroetan, etc, blir gjennomfort i nærvær av en base, som er sterk nok til å generere nitroalkan-ionet. Egnede baser omfatter alkalimetall- og jordalkalimetall-alkoksider, f.eks. kalium-tert.-butoksyd, amider, f.eks. litium-amid og hydrider, f.eks. natriumhydrid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et inert oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur under eller over romtemperatur, f.eks. i om-
rådet fra -50 - 150°C, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur.
En forbindelse med formel X blir katalytisk hydrert (f.eks. under anvendelse av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel) eller redusert ved hjelp av et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid oa gir en forbindelse av den generelle formel hvori r\ R<3> og R<b> har den oven angitte betydning og R' betyr halogen eller amino.
Den oven angitte betydningen av R<1> i formel XI folger av om-vandlingen av en nitrogruppe i en aminogruppe under betingelser, som anvendes for reduksjonen av en forbindelse av formel X.
Egnede opplosningsmidler for hydrooeneringen i nærvær av Raney-nikkel omfatter alkanoler, f.eks. etanol, eter, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, etc, hydrokarboner, f.eks.
toluen og dimetylformamid. Den katalytiske hydreringen blir gjennomfort ved en temperatur under eller over romtemperaturen, f.eks. ved -5o° - 15o°C. Denne katalytiske hydreringen kan gjennomfores med eller uten trykk, ved atmosfæretrykk eller derover.
Egnede opplosningsmidler for reduksjonen under anvendelse
av et réduksjonsmiddel, som litiumaluminiumhydrid, omfatter eter som tetrahydrofuran, dioksan og dietyleter, og blandinger av etere og hydrokarboner, som tetrahydrofuran og benzen.
Denne reduksjonen kan gjennomfores ved en temperatur på
under romtemperaturen til tilbakelopstemperaturen til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved en temperatur i området fra -5o -60 C.
En forbindelse av formel XI blir så acylert med et acyleringsmiddel, som et syrehalogenid eller et syreanhydrid ( f.eks. eddiksyreklorid eller eddiksyrehydrid), hvorved gruppen Ra CO-, i hvilken Ra har ovenfor nevnte betydninq, blir dannet og gir en forbindelse av den generelle formel hvori R"<*>", R<3>, R<3> og R<b> har den oven angitte betydning,
R har betydningen som i formel XI og
Y betyr et hydrogenatom eller gruppen
R<3> C0-.
Acyleringen av en forbindelse av formel XI kan gi en blanding som hovedsakelig består av det monoacylerte produktet, dvs. produktet i hvilket aminogruppen ble omvandlet i -NH-COR<3 >gruppen, og det diacylerte produktet, i hvilket såvel aminogruppen som nitrogenatomet er acylert. Utbyttet av diacylert produkt kan forhoyes, idet man utsetter forbindelsene av formel XI for rigorose betingelser, dvs. anvendelse av et overskudd av acyleringsmidler og forlenger acyleringstiden.
Acyleringen blir fortrinnsvis utfort i nærvær- av et vandig
eller ikke-vandig opplosningsmiddel, f.eks. vann, metylenklorid, benzen, kloroform etc. , og fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor, som en organisk base, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller en uorganisk base, f.eks. trietylamin eller pyridin.
En forbindelse av formel XII blir deretter cyklisert til
en forbindelse av formel
hvori R1, R<3>, Ra og Rb har den oven angitte betydningen og
R' har den ved formel XI angitte betydning.
Cykliseringen av en forbindelse av formel XII blir gjennomfbrt under anvendelse av et dehydratiseringsmiddel, som fosforpent-oksyd, polyfosforsyre eller andre egnede syrekatalysatorer, f.eks. en organisk eller uorganisk syre: som konsentrert svovelsyre. Et opplosningsmiddel er i og for seg ikke nodvendig,
dog kan et opplosningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon,
f.eks. toluen eller zylen, anvendes. Cykliseringen blir gjennomfort ved en temperatur på ca. loo° - 2oo°C.
En forbindelse av formel XI kan også acyleres med et acyleringsmiddel, som en orthoester ( f.eks. trietylorthoacetat), en orthoamid ( f.eks. N,N-dimetylformamid-dimetylacetal)
eller tris(dimetylamino)metan, hvis onsket i nærvær av en syrekatalysator som en organisk syre ( f.eks. paratoluensulfonsyre) eller en uorganisk syre ( f.eks. fosforsyre) og ved romtemperatur eller temperaturer over romtemperatur ( f.eks.
25°C - 15o°C), hvorved cykliseringen til en forbindelse av formel XIII folger spontant. Andre anvendbare acyleringsmidler omfatter estere ( f.eks. metylacetat), amider ( f.eks. acetamid), nitriler ( f.eks. acetonitril) og estermidater.
En forbindelse av formel XIII blir så dehydrert til et imidazo-benzodiazepin av den generelle formel hvori r\ R3, Ra og-R*5 har oven angitte betydning og
R' har den i formel XI angitte betydning.
Dehydrogeneringen av en forbindelse av formel XIII blir gj ennomf ort fortrinnsvis under anvendelse av mangandioksyd eller palladium-karbon, selvom også kaliumperaranganat kan anvendes. Som opplosningsmiddel kan halogenerte hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner, dimetylf ormamid etc. anvendes, nehydrogenaririgen blir gjennomfort ved romtemperatur eller ved en temperatur over romtemperaturen, f.eks. i området på omtrent 25° til 2oo°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor kan gjennomfores ved å gå
ut fra forbindelser av formelene X eller XI uten isolering av noen ytterligere mellomprodukter.
Det skal bemerkes at ved acyleringen av en forbindelse av formel XI, hvori R" betyr en aminogruppe, kan denne aminogruppen acyleres til acylaminogruppen. Ved mild hydrolyse kan kan en acylaminogruppe re-endres til aminogruppen. Det skal også bemerkes at forbindelsen, hvori R' betyr en aminogruppe, kan overfores ved den kjente Sandemeyer-reaksjonen til tilsvarende nitrofoirbindelser, sml. f.eks. E.R tfard, CD. Johnson og J.G. Hawkins, J. Chem. Soc., 894, (1960) .
Utgangsmaterialene av formel II kan fremstilles på samme måte
som beskrevet for fremstillingen av de tilsvarende forbindelser av formel I, dog blir tilsvarende forbindelser, hvori R betyr hydrogen, anvendt.
Forbindelsene av formel I danner med uorganiske syrer ( f.eks. halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre) og med organiske syrer ( f.eks. eddiksyre, ravsyre, glycolsyre, melkesyre, glukon-syre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, eplesyre, fumarsyre, metansulfonsyre, paratoluensulfonsyre, oksafcyre,ascorbinsyre, benzosyre, hydroksyetansulfonsyre, 1,2-dietansulfonsyre, etc.) syreaddisjonssalter. De farmsoytisk anvendbare syreaddisjonssaltene er foretrukne. Syreaddisjonssaltene kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved behandling av basen med en egnet syre. Et addisjonssalt kan omvandles ved behandling med en egnet anionutbytter ( f.eks. "Amberlite IRA-4ol" i kloridformen) til et annet syreaddisjonssalt.
Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter besitter sedative, muskelrelakserende og antikonvulsiv virksomhet. Av spesiell interess er de farmsoytiske anvendbare syreaddisjonssaltene, som er vannopploslige, da disse meget enkelt kan administreres ved injeksjon, f.eks. i tannmedisinen for innledning av anesthesien og i behandlingen av akutt konvulsive tilstander samt ved Status epilepticus.
Den antikonvulsive aktiviteten av de substituerte fenylketonene ifolge foreliggende oppfinnelse kan vises idet man administerer disse forbindelsene til mus, hvilke så blir underkastet den bekjente pentatetrametylentetrazoltesten. I denne testen viser L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid-hydrobromid, hvilke har en LD,_o på lo mg/kg i.v. (mus), en ED^Q på 2,o mg/kg i.v. (mus). Likeledes i denne testen viser 5-klor-21-fluor2-/5-(L-leucylaminometyl)-2-metyl-l-imidazolyl7 benzofenon, som har en LD^Q på 119 mg/kg i.v. (mus), en eD^q på 2,o mg/kg i.v. (mus). Den muskelrelakserende aktiviteten kan vises i bekjente rotarodtest. I denne testen viser L-fenyl-alanyl-N- (2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylgycinamid-hydrobromid en ED på 4,2 mg/kg i.v. (mus). Likeledes i denne testen viser
5o
5-klor-2<1->fluor-2-/5-(L-leucylaminometyl)-2-metyl-l-imidazolyl/ benzofenon en ED^o på 2o mg/kg i.v. (mus}.'
Forbindelsene av formel I og deres farmsoytiske anvendbare syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks.
i form av farmsoytiske tillagninger, som inneholder disse sammen med et farmasoytisk fordragelig bærermateriale. Dette bærermateriale kan være et organisk eller uorganisk bærermateriale, som er egnet for enteral eller parenteral admini-strasjon, f.eks. vann, laktose, gelatin, stivelser, magnesium-stearat, talkum, planteoljer, gummier, polyalkylenglykol, vaselin, etc. De farmsoytiske tillagningene kan være i fast form f.eks. som tabletter, dragéer, kapsler, etc, eller i flytende form, f.eks. opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner. Farmasoytiske tillagninger som er anpasset injek-sjonsformål er foretrukket.. Farmasoytiske tillagninger kan underkastes vanlige farmasoytiske operasjoner, som sterilisering og/eller kan inneholde vanlige farmsoytiske hjelpemidler, som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fornettingsmidler, emulgeringsmidler, puffer, etc.
Doseringene, ved hvilke forbindelsene av formel I og deres farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter skal administeres, kan variere etter pasientens behov og retningslinjene til den behandlende lege. En daglig dose på ca. o,ol mg/kg til 1 mg/kg er imidlertid foretrukket.
De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse. Strukturene til alle erholdte produkter ble bekreftet ved standardmetoder innbefattende infrarodt- og NMR-spektroskopi.
EKSEMPEL 1
a) loo g 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1;4-benzodiazepin-2-on blir opplost i 75o ml 2N saltsyre og latt stå over natten
ved romtemperatur. Opplosningen.blir inndampet til olje, som blir opplost i vann, hvoretter man igjen inndamper. De siste spor av vann blir fjernet ved utrysting med en 5o%'ig blanding metanol/toluen fulgt av inndamping. Denne behandling blir gjentatt tre ganger med en 5o%'ig blanding metanol/toluen og to ganger med toluen. Man erholder et blekgult til orange faststoff, som blir torket ved 5o°C i vakuum. Produktet ble karakterisert ved sine spektraldataer, ved titrasjon ble funnet at på 2,5 mol saltsyre inneholdt 1 mol 2-amino-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)acetamid. Etter forlenget torking over natriumhydroksyd ble det erholdt en analytisk prove)
som var stoikiometrisk.
Analyse for C^H^BrCl^O (4o7,ll):
Beregnet: C: 41,31, H: 3,47, N: lo,32, Br: 19,63, Cl: 17,42 Funnet: C: 41,o2, H: 3,61, N: lo,11, Br: 2o.o8, Cl: 17,82.
b) 7,24 g N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalananin N-hydroksysuccinimidester blir opplost i 8o ml dimetylformamid og
opplosningen blir avkjolt til -2o°C, hvoretter man tilsetter 8,48 av det ifolge paragraf a) erholdte dihydroklorid. 6,16 ml N-etylmorfolin blir så i lopet av en tid på o,5 time tilsatt under sterk roring. Den erholdte reaksjonsblandingen blir deretter rort i lbpet av en ytterligere time ved -2o°C og deretter over natten ved romtemperatur. Opplbsningmidlet blir inndampet i vakuum og resten blir opplost i en blanding av kloroform/vann. Fasene blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert en gang til med kloroform. De forente organiske fasene blir vasket fem ganger med vann, torket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Ved krystallisasjon fra varm etanol erholder man (N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid med smp. 157-183°C (lett spaltning).
Analyse for C,,H_„BrN,Oc (615,50)'
ol z / 4 O
Beregnet: C: 6o,49, H: 4,42, N 9,lo.
Funnet: C: 6o,44, H: 4,41, N: 8,9o.
c) 4,o g (N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid blir rort i lopet av en time
i en opplosning av 35% bromhydrogen i iseddik. Heretter blir torr dietyleter tilsatt, og det utfelte faststoffet blir avfiltrert, vasket med dietyleter og torket i vakuum. Det erholdte råproduktet blir opplost i en minstemengde av torr metanol og behandlet med eddikester hvorved produktet blir utfelt. Man erholder L-fenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl) glycinamid-dihydrobromid med smp. 182°C (spaltning), [' aj 0 = +28,4° ( c = 1 i vann). D Analyse for C23H23Br3N4C>3 (643,2o): Beregnet: C: 42,95, H: 3,60, N: 8,71, Br. 37,27
Funnet: C: 42,53, H: 3,68, N: 8,35, Br. 37,o4.
d) 2 g av dette dihydrobromidet blir opplost i lo ml vann, hvoretter man under roring langsomt tilsetter fortynnet ammonium-hydroksyopplosning til opplosningen er basisk. Den utfelte
gule oljen krystalliseres når den får stå. Det erholdte produktet blir avfiltrert, vasket med vann, torket i vakuum og omkrystallisert fra etanol/vann. På denne måten erholder man den frie basen L-fenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid med smp. 6o°C (spaltning) og en optisk dreining på /q7^°= +26,7°
(c = 1 i IN saltsyre). D Analyse for C^H^BrN^ (481,36);
Beregnet: C: 57,39, H: 4,4o, N: 11,64, Br: 16,60.
Funnet: C: 56,96, H: 4,42, N: 11,48, Br: 16,42.
EKSE MPEL 2
På analog måte som i eksempel 1 erholder man glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid med smp. 97 - loo°C.
Analyse for c16H15BrN403 (391,23):
Beregnet: C: 49,11, H: 3,87, N: 14,32, Br: 2o,42.
Funnet: C: 48,95, H: 3,92, N: 14,15, Br: 2o,55.
EKSEMPEL 3
På analog måte som i eksempel 1 erholder man L-lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid-trihydrobromid med smp. 22o°C (spaltning), lh£<2>° = +16,8° ( c = 1 i vann).
Analyse for C^H Br4N50 ( 7o5,ll).:
Beregnet: C: 34,o7, H: 3,86, N: 9,93-, Br:. 45,34
Br ionisk: 34,oo.
Funnet: C: 34,29, H: 4,25, N: 9,73, Br: 44,6o,
Br ionisk: 33,32, H20: o,96.
Vannfri: C: 34,62, H: 4,18, N: 9,82-, Br: 45,o3
Br ionisk: 33,64.
EKSEMPEL 4
a) 3,18 N-benzyloksykarbonyl-L-isoleucin blir opplost i 25 ml torr tetrahydrofuran og kjolt til -lo°C. Heretter blir 1,57
ml isobutylkloroformat og 1,52 ml N-etylmorfolin tilsatt og den erholdte opplosningen blir rort i 2o min. ved -lo°C.
4,24 g 2-amino-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)-acetamid-dihydroklorid (fremstilt som i avsnitt a) beskrevet i eksempel 1)
blir tilsatt og den erholdte suspensjonen blir kjolt til -2o°C. Under sterk rdring blir 3,13 ml N-etylmorfolin i 25 ml diemtyl-formamid tilsatt i lopet av en tid på o,5 time. Den erholdte blandingen blir rort videre 4o min. ved -2o°C og deretter latt stå over natten ved romtemperatur.
Det erholdte produkte blir opparbeidet på analog måte som beskrevet i eksempel 1, avsnitt b). Ved omkrystallisering fra etanol erholder man (N-benzyloksykarbonyl-L-isoleucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid med smp. 174-176°C.
Analyse for C2gH2gBrN405(581,48):
Beregnet: C: 57,84, H: 5,o3, N: 9,64, Br: 13,74.
Funnet: C: 57,84, H: 5,o2, N: 9,39, Br: 13,67.
b) 2,o g (N-benzyloksykarbonyl-L-isoleucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylf enyl)glycinamid blir rort i en opplosning av 35% bromhydrogen
i iseddikk i lopet av 1 time. Faststoffet som blir utfelt etter tilsetning av dietyleter , blir frafiltrert, vasket med dietyleter og torket i vakuum. To utfellinger fra metanol/eddikester gir L-isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid-dihdyro-
bromid med smp. 174°C (spaltning).
c) 1 g av dette dihydrobromidet blir opplost i lo ml vann, hvoretter opplosningen blir gjort basisk under roring ved tilsetning av fortynnet ammoniumhydroksydo<pp>løsning. Den erholdte oljen krystalliserer når den blir latt stå. Krystallene blir avfiltrert, vasket med vann og torket i vakuum og gir den frie basen L-isoleucyl-N- ( 4- brom- 2-picolinoylf enyl) glycinamid, hvilke begynner å smelte fra 54°C under lett spaltning, Za/p°
= + 29,6° ( c = 1 i IN saltsyre).
-Analyse for C^H^BrN^ (447,34):
Beregnet: C: 53,7o, H: 5,18, N: 12,52, Br: 17,87,
Funnet: C: 52,97, H: 5,23, N: 12,26, Br: 17,85, H20: 1,75. Vannfri: C: 53,37, H: 5,18, N: 12,35, Br: 17,98.
EKSEMPEL 5
På analog måte som i eksempel 4, dog under anvendelse av N -benzyloksykarbonyl-L-arginin-monohydrobromid erholder
man L-arginyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid-trihydro-bromidhydrat som lyofilisert faststoff, / a/ °='+lo,9° ( c =
1 i vann). D
Analyse for C2oH2gBr4N704 (751,14):
Beregnet: C: 32,oo, H: 3,89, N: 13,o5. Br ionisk: 31,92.
Funnet: C: 31,85, H: 3,88, N: 13,oo, Br ionisk: 32,2o.
EKSEMPEL 6
På analog måte som i eksempel 4, dog under anvendelse av N-benzyloksykarbonyl-L-glutamsyre r-tert. butylester erholder man a-glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamidhydroa bromid (1:1,85) med smp. 153-I7o<0>C (lett spaltning), fqj^ = +2o,o° ( c 1 i vann).
Analyse for CigH gBrN405 . 1,85 HBr (612,98):
Beregenet: C: 37,23, H: 3,43, N: 9,14, Br: 37,15.
Funnet: C: 36,68, H: 3,69, N: 8,64, Br: 36,55, H20: 1,28. Vannfri: C: 37,16, H: 3,59, N: 8,85, Br: 37,o2.
EKSE MPEL 7
a) Ved analog forlop som i eksempel 4, avsnitt a) erholder
man (N<a>,N^-ditertbutoksykarbonyl-L-lysyl)-N-(4-brom-2-picolinbyl-fenyl)glycinamid med smp. 135-137°C.
Analyse for C3oH4QBrN507 (662,59);
Beregnet: C: 54,38, H: 6,o9, N: lo,57, Br: 12,06.
Funnet: C: 54,33, H: 5,87, N: lo, 34, Br: 12,24.
b) l,o g (N ry ,N £-ditertbutoksykarbonyl-L-lysyl)-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid blir rort i lopet av 1 time i en
4N saltsyreopplosning i dioksan. Det etter tilsetning av dietyleter utfelte faststoffet blir avfiltrert, vasket med dietyl-
eter og torket. Faststoffet blir lost i metanol og feilt med eddikester. Bunnfallet blir opplost med 2o ml vann og den vandige opplosningen lyofilisert med kloroform etter ekstraksjoneri og ga L-lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid-trihydroklorid 1,5 H20, /q/<2>°= + 2o,( c = 1 i vann).
Analyse for 82oH27BrCl3N503 . 1,5 H20 (598,76):
Beregnet: C: 4o,12, H: 5,o5, N: 11,7o, Cl: 17,76.
Funnet: C: 4o,27, H: 4,92, N: 11,57, Cl: 17,62.
EKSEMPEL 8
På analog måte som i eksempel 4 erholder man L- y-glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid med smp. 158-161°C
(spaltni<ng>),<faj2>° = +121/1o (c= ± . m saltsyre) .
Analyse for CigHigBrN405 (463,3o):
Beregnet: C: 49,26, H: 4,13, N: 12,o9, Br: 17,25.
Funnet: C: 48,26, H: 4,4o, N: 11,94, Br: 17,35, H20: 1,24 Vannfri: C: 48,87, H: 4,31, N: 12,o9, Br: 17,57.
EKSEMPEL 9
På analog måte som i eksempel 1 erholder man L-alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid med smp. 76-78°C, /q7D°= + 17,4°
(c = l,o225 i metanol).
Analyse for C17H17BrN4C>3 (4o5,26):
Beregnet: C: 5o,38, H: 4,23, N: 13,82, Br: 19,71.
Funnet: C: 5o,43, H: 4,21, N: 13,56, Br: 19,74.
EKSEMPEL lo
a) 6,56 g tert,-butoksykarbonyl-L-leucyl-N-hydroksycuccinimidester blir opplost i 80 ml dimetylformamid og opplosningen blir kjolt
til -2o°C. Heretter blir 8,48 g 2-amino-N-(4-brom-2-picolinoyl-fenyl)acetamid-dihydroklorid tilsatt. 6,16 ml N-etylraorfolin blir så i lopet av en periode på 3o min. under kraftig roring tilsatt til suspensjonen. Reaksjonsblandingeh blir så i lopet av en videre time rort ved -2o°C og deretter over natten ved romtemperatur.
Opparbeidingen blir gjennomfort på den samme måten som beskrevet 1 eksempel 1, avsnitt b). Den erholdte oljen blir krystallisert
fra en blanding metanol/vann og fra det samme opplosningsmiddel omkrystallisert og gir rent (N-tert.-butoksykarbonyl-L-leucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid med smp. 129-132°C. Analyse for C25H31BrN405 (547,46):
Beregnet: C: 54,85, H: 5,71, N: lo,23, Br: 14,6o.
Funnet: C: 54,73, H: 5,83, N: lo,o2, Br: 14,95.
b) 2,o g (N-tert.-butoksykarbonyl-L-leucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid blir rort i en time i en 4N opplosning
av saltsyre i dioksan. Det etter tilsetning av eddikester utfelte faststoffet blir avfiltrert, vasket med eddikester og torket i vakuum. Faststoffet blir opplost i en minstemengde metanol og utfelt ved tilsetning av eddikester, hvorved man erholder L-leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid-hydroklorid. c) Hydrokloridet blir opplost i 5o ml vann og opplosningen blir stilt basisk ved langsom tilsetning av en fortynnet ammonium-hydroksyopplosning under roring. Den utfelte gule oljen krystalliserer når den blir latt stå. Produktet blir avfiltrert, vasket med vann og torket i vakuum. Man erholder L-leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl)glycinamid med smp. 53°C (spaltning), ^a/<20> = + 26,o° (c = 1 i IN saltsyre).
Analyse for C_ Ho,BrN,0, (447,34):
2o 23 4 3
Beregnet: C: 53,7o, H: 5,18, N: 12,52.
Funnet: C: 53,35, H: 5,14, N: 12,21, H20: 1,32.
Vannfri: C: 54,06, H: 5,o6, N: 12,37.
E KSEMPEL 11
a). 15,9 g N-benzyloksykarbonylgycylglycin blir suspendert i 6oo ml torr 1,2-dimetoksyetan og suspensjonen blir kjolt
til -5°C. 6,o6 g N-metylmorfolin og 8,22 g isobutylkloroformat blir tilsatt og den erholdte reaksjonsblandingen blir rort i.
2 timer ved - 5° til -lo°C. Ikke-omsatt utgangsmateriale
og N-metylmorfolin-hydroklorid blir separert ved filtrering og opplosningen (holdt ved -5 - 0°C .) blir i lopet av en tid på flere timer tilsatt til en til tilbakelbp kokt opplosning 14,7 g 5-klor-2-metylaminobenzofenon i 2oo ml torr 1,2-dimetoksy-
etan. Den erholdte opplosningen blir så rort over natten ved tilbakelop.
b) Reaksjonsblandingen blir inndampet i vakuum og resten blir tatt opp i 600 ml eddikester. Opplosningen blir vasket tre ganger
med 15o ml vann og med 15o ml mettet natriumkloridopplosning, torket over vannfritt magnesiumsulfat og så inndampet til en gul gummi. Ved soylekromatografi av denne gummi på Florisil under anvendelse av blandinger av benzen og metanol som flussmiddel erholder man rent (N-benzyloksykarbonylglycyl)-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylgycinamid som nesten fargelos, lysomfindtlig gummi, som ble karakterisert ved spektroskopi og elementæranalyse.
Analyse for C26H24C1N3°5 ( 493'95)--
Beregnet: C: 63,23, H: 4,9o, N: 8,51, Cl: 7,18.
Funnet: C: 63,61, H: 4,87, N: 8,37, Cl: 7,o2.
c) 9,87 g (N-benzyloksykarbonylgycyl)-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid blir opplost i 5o ml iseddik og behandlet
med 5o ml av en 3o'ig opplosning av bromhydrogen i iseddik.
Den erholdte opplosningen blir rort i 1 time ved. romtemperatur og det etter behandling med et overskudd av torr dietyleter utfelte faststoffet vasket flere ganger med torket dietyleter og så torket i vakuum. Det således erholdte hygroskopiske fastr-stoffet består hovedsakelig av.glycyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid-hydroklorid med smp. 14o-15o°C (spaltning). Analyse for C18H18C1N303 . 1,2 HBr (456,9):
Beregnet: C: 47,32, H: 4,24, N: 9,2o, Br ionisk: 2o,99.
Funnet: C: 46,86, H: 4,59, N: 9,11, Br ionisk: 2o,7o.
d) 4,6 g av dette råe hydrobromidet blir renset ved opplosning i loo ml o,2N natriumacetatopplosning og ekstrahering av
opplosningen med eter. Den vandige opplosningen blir så stilt basisk med et overskudd av natronkarbonat dg ekstrahert med diklormetan og gir ietter inndamping og avgassing i vakuum g-lycyl-N- (2-benzoyl-4-klorf enyl)-N-metylglycinamid som nesten fargelost,lysomfindtlig glassaktig skum, som blir karakterisert ved spektroskopi.
E KSEMPEL 12
På analog måte som i avsnittene a) og b) i eksempel 11 erholder man (N-benzyloksykarbonylgjj.ycyl) -N- (4-brom-2-picolinoylf enyl) glycinamid med smp. 139-141°C ( fra etanol).
På lignende måte som i avsnittene c) og d) i eksempel 11
blir (N-benzyloksykarbonylglycyl)-N-(4-brom-2-picolinoyl-fenyl)glycinamid overfort i glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylfenyl) glycinamid med smp. 97-loo°C.
EKSE MPEL 13
a) 2o, 9 g N-benzyloksykarbonylglycin blir suspendert i 15oo ml torr 1,2-dimetoksyetan og suspensjonen blir avkjolt til -2o°C.
Det blir tilsatt lo,l g N-metylmorfolin og 13,7 g isobutylkloroformat og den erholdte opplosningen blir rort i lopet av 1 time ved -2o°C og så filtrert. Filtratet (holdt ved - lo til 0°C) blir i lopet av en tid på flere timer tilsatt porsjonsvis til en til tilbakelop oppvarmet opplosning av 24,55 g 5-klor-2-metylaminobenzofenon i 2oo ml 1,2-dimetpksyetan. Den erholdte reaksjonsblanding blir kokt over natten og så inndampet i vakuum til torrhet. Den gule resten blir opplost i eddikester, vasket med 2 deler vann og 1 del mettet natriumkloridopplosning, torket over vannfritt magnesiumsulfat og så inndampet i vakuum. Ved soylekromatografi av denne resten på Florisil under anvendelse av blandinger av benzen og kloroform som flussmiddel erholder man rent 2-(N-benzyloksykarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylacetamid som blekgul gummi.
Analyse for C24H21C1N20 (436,9):
Beregnet: C: 65,98, H: 4,85, N: 6,41.
Funnet: C-. 65,91, H: 5,o3, N: 6,51.
b) 43,7 g 2- (N-benzyloksykarbonylamino) -N- (2-*benzoy 1-4-klorfenyl)-N-metylacetamid blir opplost i 2oo ml av en 3o%'ig
opplosning av bromhydrogen i iseddik og den erholdte reaksjonsblandingen blir rort over natten ved romtemperatur. Blandingen blir langsomt tilsatt til et stort overskudd ( 2ooo ml) av torr dietyleter, hvorved det blir rort heftig. Det utfelte produktet blir separert ved bortdekantering av opplosningsmidlet. Resten blir gnidd med 15o ml aceton, avfiltrert, kontinuerlig vasket med en minstemengde av aceton og torr dietyleter og så torket i vakuum, hvorved man erholder 2-amino-N-(2-benzoyl-
4-klorfenyl)-N-metylacetamid-hydrobromid som hvitt hygroskopisk pulver med smp. 194-195°C (spaltning).
Analyse for C, CH_cBrClNnO„ ( 383,7):
lb 16 2 2
Beregnet: C: 5o,lo, H: 4,21, N: 7,3o, Br ionisk: 2o,83.
Funnet: C: 44,98, H: 3,83, N: 7,15, Br ionisk: 21,14.
c) 84 g N-benzyloksykarbonylglycin blir suspendert i 5oo ml alkoholfri . kloroform og suspensjonen blir kjolt til -2o°C.
Den rorte suspensjonen blir i lopet av en tid på 15 min.
behandlet prosjonsvis med 9o g fosforpentaklorid, hvoretter roringen blir fortsatt til det erholdes en klar opplosning.
Så blir den kalde blandingen tilsatt porsjonsvis i lopet av
en tid på 3o min. til en kald ( -5°C) kraftig rort emulsjon bestående av 82 g 5-klor-2-metyl-aminobenzofenon, 347 g kalium-, bikarbonat, 7oo ml kloroform og 14oo ml vann. Den erholdte blandingen blir rort i en videre time ved -5°C og så over natten ved romtemperatur. Roringen blir blir så avbrutt, hvoretter de flytende faser separeres. Kloroformfasen blir vasket tre ganger med 5oo ml vann og inndampet i vakuum. Man erholder en viskos gul gummi, som, som det blir vist ved fysikalske metoder, hovedsakelig består av rent 2-(N-benzyloksykarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylacetamid.
d) Produktet erholdt ifolge det foregående avsnitt blir opplost i 65o ml av en 3o%'ig opplosning av bromhydrogen i iseddik
og behandlet på lignende måte som i avsnitt a) i dette eksemplet, hvorved man erholder 2-amino-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylacetamid-hydrobromid. e) 3,96 g N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin N-hydroksysuccinimidester blir opplost i 5o ml torr dimetylformamid.
Den erholdte opplosningen blir kjolt til -2o°C, hvoretter man tilsetter 3,84 g 2-amino-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylacetamid-hydrobromid og deretter tilsetter dråpevis 1,15 g N-etylmorfolin. Den erholdte reaksjonsblandingen blir rort i lopet av 1 time
ved -2o°C og så over natten ved romtemperatur kraftig. Opplosningsmidlet blir.avdampet i vakuum og resten blir opplost i en blanding av diklormetan og vann. De organiske og vandige fasene blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert med ytterligere deler av diklormetan. De forente organiske faser (25o ml)
ble vasket 3 ganger med 5o ml vann, torket over tort magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Man erholder 5,8 g av en gul olje, som, som det ble vist ved fysikalske metoder, består av en blanding av 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodia-sepin-2-on og (N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl-N-metylgycinamid i omtrentlig forhold 1:3. f) Den nevnte blanding kan renses ved soylekromatografi på Florisil og leverer rent (N-benzyloksy-karbonyl-L-fenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metyl-glycinamid som nesten farge-løst, lysomfindtlig skjort skum, /a/p°= -13,6° (c = 1 i etanol). Analyse for C33H3oGlN305 (584,1):
Beregnet C: 67,86, H: 5,18, N: 7,19, Cl: 6,o7.
Funnet: C: 67,76, H: 5,o8, N: 6,84, Cl: 6,16.
På den annen side kan den ovennevnte blanding underkastes direkte beskyttelsesavspaltningen som folger: g) 5,8 g av den ovennevnte blandingen blir opplost i 2o ml av en 3o%'ig opplosning av bromhydrogen i iseddik og opplosningen blir rort i 3 timer ved romtemperatur. Den etter tilsetning av 2oo ml torr dietyleter utfelte faststoffet blir samlet, opplost i loo ml vann, behandlet med et overskudd av natriumkarbonat og ekstrahert med 4 75 ml porsjoner dietyleter. De forente eter-ekstraktene blir så utrystet med seks 5o ml porsjoner o,l N eddiksyre, for å separere de sterke basiske produktene fra de mindre basiske bi-produktene ( benzodiazepin-2-onene).
De forente vandig-syre opplosningene blir vasket med loo ml dietyleter, stilt basisk med et overskudd av natriumkarbonat og ekstrahert med fire 75 ml porsjoner-diklormetan. Diklor-metanekstraktene blir kombinert, vasket med mettet natriumkloridopplosning, torket over vannfri magnesiumsulfat og- inndampet i vakuum. Grundig avgassing i vakuum gir rent L-fenyl-alanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid som nesten fargelost, lysomfindtlig skjort skum, /a/<2o>= -11,6° ( c
1 i etanol).
Analyse for.C25H24C1N303 (449,9):
Beregnet: C: 66,74, H: 5,38, N: 9,34, Cl: 7,88.
Funnet: C: 66,71, H: 5,47, N: 9,23, Cl: 8,14.
h) Behandling av denne frie basen med en ekvimolar mengde av vannfri (+)- vinsyre i varm isopropanol gir fargelose
krystaller av hydrogen (+)- tartrat med smp. 198-2oo°C.
Analyse for C^H^ClN-jOg (600,00):
Beregnet: C: 58,o5, H: 5,o4, N: 7,oo, Cl: 5,91..
Funnet: C: 58,32, H: 4,98, N: 6,73, Cl: 5,9o.
i) 5,8 g av den ovennevnte blandingen blir. opplost i 75 ml torr nitrometan, hvoretter en svak strom av bromhydrogen blir i lo - 15 minutter ledet gjennom opplosningen. Opplosningen blir så rort i 2 timer ved romtemperatur og så behandlet med et overskudd av torr dietyleter. Det utfelte faststoffet blir behandlet på samme måte som i avsnitt b) i dette eksemplet og gir L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid.
Den således erholdte frie basen blir som folger overfort i hydrokloridet:
j) 4,5 g L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metyl-
glycinamid blir opplost i en minimal mengde av metanol ved romtemperatur og behandlet ved titrasjon med en noyaktig ekvivalent mengde i IN saltsyre. Fra den erholdte opplosningen blir opplosningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum ved romtemperatur og tilslutt ved lyofilisasjon, hvorved man erholder i kvantitativt utbytte L-fenylalanyl-N-(2-benzoy1-4-klorfenyl)-N-metylgycinamid-hydroklorid som hygroskopisk, hvitt lysomfindtlig amorft pulver med smp. 13o-15o°C (lett spaltning),
/a7<2o>= + 41,7° (c = 1 i vann).
Analyse for <C>25<H>25<C>12N3°2 ^486'4):
Beregnet: C: 61,74, H: 5,18, N: 8,64, Cl ionisk: 7,29.
Funnet: C: 60,25, H: 5,22, N: 8,3o, Cl ionisk: 7,31,
H20: 2,17.
Vannfri: C: 61,58, H: 5,08, N: 8,48, Cl ionisk: 7,47.
EKSEMPEL 14
På analog måte som i eksempel 13 erholder man Glycyl-N-(2-benzoy1-4-klorfenyl)-glycinamid med smp. 136-138°C ( fra etanol).
Analyse for C^H^ClN^ (345,79)'
Beregnet: C: 59,o5, H: 4,66, N: 12,15, Cl: lo,26
Funnet: C: 59,o3, H: 4,63, N: 11,79, Gl: lo,26.
EKSEMPEL 15
På analog måte som i eksempel 13 erholder man glycyl-N-(2-benzoy1-4-nitrfenyl)glycinamid ned smp. 121-123°C (fra etanol).
Analyse forC17<H>lfiN4<0>5 (356,34):
Beregnet: C: 57,31, H: 4,35, N: 15,72.
Funnet: C: 57,54, H: 4,58, N: 15,73.
EKSEMPEL 16
På analog måte som i eksempel 13 erholder man L-prolyl-N-(2-benzoy1-4-nitrofenyl)glycinamid med smp. 165-167°C.
EKSEMPEL 17
På analog måte som i eksempel 13 erholder man L-alanyl-N-(2-benzoy1-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid-hydroklorid med smp. 115-
13o°C (lett spaltning), /q72°= + 7,o9° ( c = 1 i vann).
Analyse for c19H2iC12N303 (41°'31):
Beregnet: C: 55,62, H: 5,16, N: lo,24, Cl ionisk: 8,64.
Funnet: C: 55,86, H: 5,2o, N: 9,95, Cl ionisk: 8,42.
EKSEMPEL 18
a) På analog måte som i avsnittene fra a) - f) i eksempel 13 erholder man (N a ,N <£->bisbenzyloksykarbonyl-L-lysyl)-N-(2-bénzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid som nesten fargelos , lysomfindtlig gummi, /a/<2o>= -9,3° (c = 1 i etanol).
Analyse for C3gH3gClN407 (699,2):
Beregnet: C: 65,28, N: 5,62, N: 8,62, Cl: 5,o7.
Funnet: C: 64,9o, H: 5,56, N: 7,84, Cl: 5,25.
b) (Na , N^'-bisbenzyloksykarbonyl-L-lysyl) -N- (2-benzoy 1-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid blir under anvendelse av en
3o%'ig opplosning av bromhydrogen i iseddik omvandlet til L-lysyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylgycinamid-dihydro-
bromid, som er et hygroskopisk pulver med smp. l45-16o°C (spaltning), /a/<2>° + 15,6° ( c = 1 i vann).
Analyse for C22H2gBr2ClN4C>3 (592,8):
Beregnet: C: 44,58, H: 4,93, N: 9,45, Br ionisk: 26,96.
Funnet: C: 43,58, H: 5,17, N: 9,21, Br ionisk: 27,43,
H20: o,99.
Vannfri: C: 44,o2, H: 5,11, N: 9,3o, fir ionisk: 27, lo.
c) Ved behandling av dette dihydrobromidet i vandig opplosning med et overskudd av anionutbytterharpiks, som "Amberlite IRA-4ol"
i kloridformen og deretter lyofilisasjon av eluatet erholder man i kvantitativt utbytte L-lysyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid~dihydroklorid som hygroskopisk, hvitt, lysomfindtlig pulver med smp. 125-145°C (lett spaltning),
/q/<2>° = ■+ 19,3° ( c= 1 i vann).
Analyse for C22H2gCl3N403 (5o3,86):
Beregnet: C: 52,45, H: 5,8o, N: 11,12, Cl: 21,12.
Funnet: C: 51,58, H: 5,8o, N: 11,18, Cl: 2o,8o, H20: 0,99. Vannfri: C: 52,lo, H: 5,75, N: 11,29, Cl: 21,lo.
d) 1,4 g (N ot ,N £-bisbenzyloksykarbonyl-L-lysyl)-N-(2-benzoy1-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid blir opplost i 3o ml torr diklormetan, hvoretter opplosningen blir kjolt til ca. -7o°C og så behandles under roring med 2 ml forkjblt bortriklorid. Blandingen blir rort under vannfrie betingelser i 3o min. ved ca. -7o°C
og så langsomt brakt til romtemperatur i lopet av et tidsrom på 2 timer. Reaksjonsblandingen blir inndampet til torrhet i vakuum, resten opplost i 3o ml frisk torket diklormetan og opplosningen på nytt inndampet til torrhet i vakuum. Disse betingelser blir gjentatt 2 ganger med diklormetan og så fire ganger med metanol, for å fjerne de restlige borforbindelser . som flyktige trimetylborater. En konsentrert metanolisk opplosning av resten blir langsomt tilsatt til en opplosning av 75o ml vannfri dietyleter under heftig roring. Det hygroskopiske faststoffet blir samlet ved filtrering og torket i vakuum. Dette produktet blir opplost i 3o ml vann, utrystet 3 ganger med hver 2o ml eddikester ( for å fjerne spor av 5-klor-2-metylaminobenzofenon), hvoretter den vandige opplosningen blir lyofilisert. Man erholder L-lysyl-N-(2-benzoy1-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid-dihydroklorid, som er identisk med det
produkt som blir beskrevet i avsnitt c) i dette eksempel.
E KSEMPEL 19
På analog måte som i eksempel 13 erholder man L-leucyl-N-(2-benzoy1-4-klorfenyl)-N-metylgycinamid i form av eh blekgul gummi /a/^<0> = -2,2° (c = 1 i etanol).
Analyse for C^H^ClN^ (415,9):
Beregnet: C: 63,54, H: 6,3o, N: lo,lo, Cl: 8,52.
Funnet: C: 63,25, H: 6,69, N: 9,75, Cl: 8,33.
EKSEMPEL 2o
På analog måte som i eksempel 13 erholder man L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrcf enyl)-glycinamid med smp. 144-146 C ( fra metanol), /^/p0 = -29,4° (c = 1 i dioksan).
Analyse for C24H22N4°5 (446,47):
Beregnet: C: 64,56, H: 4,97, N: 12,55.
Funnet: C: 64,39, H: 4,95, N: 12,74.
EKSEMPEL 21
a) På analog måte som i avsnittene a) - f) i eksempel 13 erholder man (Nft,N7Ntu -trisbenzyloksykarbonyl-L-arginyl) -N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid som nesten fargelost, lysomfindtlig skjort skum, /a/D = -2,4° ( c = 1 i etanol). Analyse for C.,H CC1N,0_ (861,36): J 46 45 6 9
Beregnet: C: 64,14, H: 5,27, N: 9,76, Cl: 4,12.
Funnet: C: 63,44, H: 5,17, N: 9,59, Cl: 4,65. Opplosningsmiddelfri : C: 63,9o, H: 5,2o, N: 9,68, Cl: 3,91.
Ved NMR-spektroskopi ble en diklormetangehalt på o,lo - o,o2 mol funnet.
Beregnet for C46H45ClN6Og, o,l CH2C12 (868,84):
C: 63,66, H: 5,24, N: 9,66, Cl: 4,8o.
b) 5,o g (Nl>, N~, NUJ-trisbenzyloksykarbonyl-L-arginyl)-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid blir opplost i 6o ml
torr diklormetan og opplosningen blir kjolt til 0°C og behandlet under roring med 4 ml bortribromid. Reaksjonsblandingen blir rort i 2 timer ved 0°C og latt stå over natten deretter, hvorved den oppvarmer seg til romtemperatur. Overskudd bortribromid blir noytralisert ved dråpevis tilsetning av en opplosning av vannfri metanol i torr diklormetan, inntil ingen videre reaksjon kan iakttas. Reaksjonsblandingen blir inndampet til torrhet og resten blir opplost i 3o ml vannfri metanol og opplosningen igjen inndampet til torrhet. Denne prosessen blir gjentatt tre ganger med metanol, for å fjerne restlige borforbindelser som flyktige trimetylborater. En konsentrert opplosning av resten
i metanol blir tilsatt langsomtunder heftig roring til en liter vannfri dietyleter. Det hygroskopiske faststoffet blir samlet ved filtrering og torket i vakuum. Produktet blir vasket i loo ml vann og opplosningen blir utrystet tre ganger med 5o ml eddikester for å fjerne spor av 5-klor-2-metylaminobenzofenon, og så lyofilisert. Man erholder L-arginyl-N^(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-raetylgycinamid-dihydrobromid som nesten fargelost, lysomf indtlig pulver, /<q>72<o>= +12,8° ( c = 1 i vann).
Analyse for c22H27<B>r2ClN6°3 (62o'77);
Beregnet: C: 42,56, H: 4,71, N: 13,53, Br ionisk: 25,74.
Funnet: C: 4o,74, H: 4,91, N: 13,29, Br ionisk: 26,08,
H20: 1,89.
Vannfri: C: 41,52, H: 4,79, N: 13,55, Br ionisk' 26,58. Beregnet for C22H25C1N603 . 2,1 HBr (631,29): C: 41,86, H: 4,65, N: 13,31, Br ionisk: 26,96. c) Dette dihydrobromidet blir behandlet på analog måte som i avsnitt c) i eksempel 18 og gir i kvantitativt utbytte L-arginyl-N- (2-benzoy 1-4-klorf enyl)-N-metylglycinamid-dihydroklorid som hvitt lysomf indtlig amorft pulver med smp.
155-16o°C (lett spaltning), Za7^° = + 14,9° ( c = 1 i vann).
Analyse for c22H27Cl3N6°3 (531'87>s
Beregnet: C: 49,68, H: 5,49, N: 15,8o, Cl: 19,99.
Funnet: C: 48,47, H: 5,75, N: 15,84, Cl: 2o,16, H20: 1,17. Vannfri: C: 49,o4, H: 5,69, N: 16,o3. Cl: 2o,4o.
Beregnet for C22H25C1N3 . 2,1 HC1 (535,52):
C: 49,34. H: 5,48, N: 15,69, Cl: 2o,52.
EKSEMPEL 22
a) På analog måte som i avsnitt c) i eksempel 13 erholder man 2-(N-benzyloksykarbonylamino)-N-(2-benzoy1-4-klorfenyl)-N-metylpropionamid som blekgul gummi, /q7^°= - 3,75° ( c= 1
i etanol).
Analyse for c25H23ClN204 *45o'92)!
Beregnet: C: 66,6o, H: 5,14, N: 6,21, Cl: 7,86.
Funnet: C: 66,27, H: 5,18, N: 5,88.
b) Dette produktet blir opplost i et overskudd av en 3o%'ig opplosning av bromhydrogen og behandlet på lignende måte som
i avsnittene a) og b) i eksempel 13 og gir 2-amino-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylpropionamid-hydrobromid som nesten fargelost, hygroskopisk pulver med smp. 14o-145°C (lett spaltning) ( fra aceton/dietyleter), /q/ ° = +13,2° ( c = 1 i etanol).
Analyse for C^H^CIN^ (397, 7o):
Beregnet: C: 51,34, H: 4,56, N: 7,o5, Br ionisk: 2o,lo.
Funnet: C: 5o,98, H: 4,73, N: 6,78, Br ionisk: 2o,o5,
H20: o,75.
Vannfri: C: 51,37, H: 4,68, N: 6,83, Br ionisk: 2o,2o.
c) På analog måte som i avsnitt e) i eksempel 13 erholder man en blanding av 7-klor-l,3-dihydro-l,3-dimetyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og (N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanyl)-N-(2-benzoy1-4-klorfenyl)-N-metyl-L-alaninamid i omtrentlig forhold på 2:1. d) 6 g av denne blandingen blir opplost i 4o ml av en 3o%'ig opplosning av bromhydrogen i iseddek og opplosningen blir
rort i 3 timer ved romtemperatur.. Blandingen blir på lignende måte som i avsnitt g) i eksempel 13 opparbeidet og gir L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metyl-L-alaninamid
2o 9 som nesten fargelost, lysomf indtlig skjort skum, =34,9
( c - 1 i etanol).
Analyse for C^H^ClN.O. (463,97):
26 26 3 3
Beregnet: C: 67,3o, H: 6,65, H: 9,o6, Cl: 7,64.
Funnet: C: 66,98, H: 5,79, N: 8,82, Cl: 7,74.
Den således erholdte frie basen blir som folger overfort i hydrokloridet: e) o,5 g L-fenylalanyl-N-(2-benzoy1-4-klorfenyl)-N-metyl-L-alaninamid blir opplost ved romtemperatur i en minstemengde
av metanol og behandlet ved titrasjon med nbyaktig ekvivalent mengde IN saltsyre. Fra den erholdte opplosningen blir opplosningsmidlet fjernet ved inndampning i vakuum ved romtemperatur og deretter ved lyofilisering, hvorved man erholder L-fenyl-alanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metyl-L-alaninamid-hydroklorid
i kvantitativt utbytte som hvitt, hygroskopisk, lysomfindtlig amorft pulver med smp. 13o-14o°C,(lett spaltning),
/o/20 = -4o,o° ( c = 1 i vann).
Analyse for <C>26H27Cl2N3°3 ^ 5oo,43):
Beregnet: C: 62,39, H: 5,44, N: 8,4o, Cl ionisk: 7,o9.
Funnet: C: 6o,84, H: 6,65, N: 8,o3, Cl ionisk: 7,36,
H20: 2,o5.
Vannfri: C: 62,11, H: 5,53, N: 8,2o, Cl ionisk: 7,51.
Beregnet for C26H26C1N303 . l,o5 HC1 (5o2,28):
C: 62,17, H: 5,42, N: 8,36, Cl ionisk: 7,41.
EKS EMPEL 23
a) På analog måte som beskrevet i avsnittene a) til f) i eksempel 13 erholder man 2-(N-benzyloksykarbonylamino)-N-(2-benzoylfenyl)-N-metylacetamid som blekgul gummi.
Analyse for <C>24<H>22<N>2°4 (<4>o2'45):
Beregnet: C: 71,36, H: 5,51, N: 6,96.
Funnet: C: 71,33, H: 5,45, N: 6,9o.
b) Ved behandling av denne forbindelsen på analog måte som i avsnitt g) i eksempel 13 erholder man L-alanyl-N-(2-benzoy1-fenyl)-N-metylgycinamid som et nesten fargelost, lysomfindtlig skum.
Analyse for <c>19<H>2iN3°3 (<3>39,4o):
Beregnet: C: 67,24, H: 6,25, N: 12,38.
Funnet: C: 66,93, H: 6,ol, N: 11,98.
Videre ble 1,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 151-154°C isolert som hovedbiprodukt.
c) 3 g L-alanyl-N-(2-benzoylfenyl)-N-metylglycinamid blir opplost i lo ml vannfri svovelsyre ved romtemperatur. Den erholdte
opplosningen blir kjolt til -5° og tilsatt dråpevis med en opplosning av o,94 g kaliumnitrat i 3 ml vannfri svovelsyre. Reaksjonsblandingen blir rort lo timer ved 0°C og så latt stå over natten, hvorved den oppvarmer seg til romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir så helt på et overskudd av is/vann.
Ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksyd blir pH til reaksjonsblandingen stilt til ca. 9, hvorved temperaturen blir holdt på ca. 0°C. Reaksjonsblandingen blir ekstrahert flere ganger med diklormetan. De forente organiske faser blir vasket kontinuerlig med 2N natriumkarbonatopplosning og vann, torket over vannfri magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Resten blir opplost i en minstemengde av kloroform og opplosningen blir kromatografert på en florisilkolonne, hvorved blandinger av etanol i kloroform blir anvendt som flussmiddel. Fraksjonene blir samlet i en 5%'ig metanolopplosning i kloroform,
hvoretter opplosningen blir inndampet i vakuum. Man erholder L-alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrofenyl)-N-metylglycinamid som
nesten fargelost, lysomfindtlig skum, / a/^^ = + 2,1° (c = 1
i etanol),
Analyse for <C>19<H>20N4°5 (384,4o):
Beregnet: C: 59,37, H: 5,25, N: 14,57.
Funnet: C: 59,94, H: 5.43, N: 14,17.
Den-således erholdte frie basen blir opplost i en minstemengde metanol ved romtemperatur og behandlet ved titrasjon med en noyaktig ekvivalent mengde IN saltsyre. Fra den erholdte opplosningen blir opplosningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum ved romtemperatur og deretter ved lyofilisering, hvorved man erholder L-alanyl-N-(2-benzoy1-4-nitrofenyl)-N-metylgycinamid-hydroklorid som hvitt, amorft faststoff med smp. 165-175°C
(lett spaltning), /tt/2°= +7,5° ( c = 1 i vann).
Analyse for C,.H_C1N,0C (42o,85):
19 21 4 5
Beregnet: C: 54,23, H: 5,o3, N: 13,31, Cl ionisk: 8,42.
Funnet: C: 54,12, H: 5,3o, N: 13,o5, Cl ionisk : 8,42
EKSEMPEL 24
a) 2,o g S-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo/4,3-a/_ /I,4/benzodiazepin /J.B. Hester Jr., A.D. Rudzic og B.V.
Kamdar, J. Med. Chem., 1971, 14, lo78/ blir opplost i 4o ml fortynnet saltsyre og latt stå over natten ved romtemperatur. Opplosningen blir inndampet til en olje, som blir opplost i
vann og igjen inndampes. De siste sporene av vann blir fjernet ved utrysting av oljen med 5o% metanol/toluen og deretter inndamping. Behandlingen blir gjentatt tre ganger med 5o% metanol/ toluen og to ganger med toluen. Man erholder 5-klor-2-(3-amino-metyl-5-metyl-4H~l, 2,4-triazol-4-yl)benzofenon-hydroklorid som en skum.
b) Dette skummet, blir opplost i 25 ml torr dimetylf ormamid og til den erholdte opplosningen blir 2,64 g N-benzyloksykarbonyl-L-f enylalanin N-hydroksysuccinimidester tilsatt. Den således erholdte opplosningen blir kjolt til -2o°C. I lopet av en tid på o,5 timer tilsetter man under sterk roring en opplosning på 2,1 ml N-etylmorfolin i 8,4 ml dimetylformamid. Den erholdte reaksjonsblandingen blir rort i 1 time ved -2o°C og så latt stå over natten ved romtemperatur. Opplosningsmidlet blir fjernet i vakuum og resten blir opplost i en blanding av diklormetan og vann. Fasene blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert med ytterligere diklormetan. De organiske fasene blir forent, vasket 5 ganger med vann, torket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje, som blir kromato-
grafert på silikagel. Elueringen blir forst gjennomfort med kloroform og så med en 2%'ig metanolopplosning i kloroform.
Det blir samlet 15 ml fraksjoner. Fraksjonene 1-25 inneholder kloroformeluat mens det onskede produktet blir å finne i fraksjonene 48-57. Disse sistnevnte fraksjonene blir kombinert, inndampet til torrhet og resten brakt til krystallisasjon fra eddikester/petroleter. Man erholder 5-klor-2-[ ,/"(N-benzyloksykarbonyl-L-f enylalanyl) aminometyl/-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yljbenzofenon med smp. 84-88°C.
c) o, 5o g 5-klor-2-:^/TN-benzyloksykarbonyl-L-f enylalanyl)-aminometyl7-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl3benzofenon blir
i lopet av 1 time behandlet med en 35%'ig opplosning av bromhydrogen i iseddik. Det etter tilsetning av torr dietyleter utfelte faststoffet blir avfiltrert, vasket med eter og torket i vakuum. Det råe produktet blir renset ved utfelling fra metanol/eddikester. Man erholder 5-klor-2-/3-(L-fenylalanyl-aminometyl) -5-metyl-4H-l, 2,4Ttriazol-4-yl7benzofenon-dihydrobromid med smo. 164-171 (lett spaltning).
Analyse for C26H26Br2ClN5C>2 (635,79): Beregnet: C:49,12, H: 4,12, N: 11,o2, Cli 5,58, Br: 25,14.
Funnet: C: 48,15, H: 4,14, N: lo,66, Cl: 5,32, Br: 24,52,
H20: 1,83.
Vannfri: C: 49,o5, H: 4,ol, N: lo,86, Cl: 5,42, Br: 24,98.
EKS EMPEL 25
På analog måte som i eksempel 24, dog under anvendelse av N<a>,N^-ditertbutoksykarbonyl-L-lysin-N-hydroksysuccinimidester erholder man 5-klor-2-/3-(L-lysylaminoetyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzofenon-trihydrobromid som lyofilisert faststoff, /a/^'° = +11, o° ( c = 1 vann) .
Analyse for C23H3Q<B>r3Cl02 (697,71):
Beregnet:' C: 39, 6o, H: 4, 33, N: l2,o5, Br: 34,36.
Funnet: C: 38,23, H: 4,38, N: 11,55, Br: 33,4o, H20: 2,58. Vannfri: C: 39,24, H: 4,21, N: 11,86, Br: 34,28.
EKS EMPEL'26
På analog måte som i eksempel 24 erholder man 2',5-diklor-2-/3-(L-fenylalanylaminometyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/ benzofenon-dihydrobromid med smp. 188-193°C.
Analyse for Cn,H„cBr„C1.NC0_ (67o,25):
26 2b 2 2 b 2
Beregnet: C: 46,59, H: 3,76, N: lo,45, Br: 23,84, Cl: lo,58. Funnet: C: 46,o2, H: 3,83, N: lo,o3, Br: 23,33, Cl: lo,35,
H20: l,9o.
Vannfri: C: 46,91, H: 3,69, N: lo,22, Br: 23,78, Cl: lo,55.
EKSEMP EL 27
På smålog måte som beskrevet i eksempel 24 erholder man 2',5-diklor-2-/3-(L-lysylaminometyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzofenon-hydrobromid (1:2,9) med smp. 24o-245°C, / a7^ = + 9,8°
(c = 1 i vann).
Analyse for C._,H„,C1 N 0„ . 2,9 HBr ( 724,o7):
. 23 2b 2 6 2
Beregnet: C: 38,15, H: 4,o2, N: 11,61, Br ionisk: 32,oo.
Funnet: C: 37,84, H: 4,13, N: 11,18, Br ionisk: 31,3o,
H20: 1,23.
Vannfri: C: 38,31, H: 4,o4, N: 11,32, Br ionisk: 31,69.
EKSEMP EL 28
Ved analog prosess som beskrevet i eksempel 24 erholder man 21,5-diklor-2-(3-glycylaminometyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzofenon-dihydrobromid-metanolat med smp. 235-24o°C. Analyse for c2oH23Br2 C12N5°3 (612,15): Beregnet: C: 39,24, H: 3,79, N: 11,44, Br: 26,11, Cl: 11,58. Funnet: C: 39,39, H: 3,67, N: 11,3o, Br: 26,lo, Cl: 11,58.
EKSEMPEL 29
a) En opplosning på 2oo g 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 2 1 tetrahydrofuran og 25o ml benzen
blir mettet med metylamin under kjoling i et isbad. En opp-
losning av 19o g titantetraklorid i 25o ml benzen blir heretter tilsatt i lopet av 15 min. gjennom en dråpekanal. Etter avsluttingen av tilsetningen blir blandingen rort og oppvarmet i 3 timer til tilbakelop. Heretter blir 6oo ml vann langsomt tilsatt til den avkjolte blandingen. Det uorganiske materialet blir fjernet ved filtrering og vasket godt med tetrahydrofuran.
Den vandige fasen blir separert og den organiske fasen torket
over natriumsulfat og inndampet. Den krystallinske resten blir samlet og gir 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-l,4-benzodiazepin med smp. 2o4-2o6°C. En analytisk prove blir omkrys talli sert fra metylenklorid/et.anol og viser smp. 2o4-2o6°C. b) 8,63 g natriumnitritt blir tilsatt i tre porsjoner i lopet av et tidsrom på 15 min. til en opplosning på 3o,15 g 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-l,4-benzodiazepin i 15o ml iseddik. Reaksjonsblandingen blir rort i 1 time ved romtemperatur,
så fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene blir vasket med mettet natriumkarbonatoppldsning, torket over natriumsulfat og inndampet ( tilslutt azeotrop med toluen) og gir rått 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-(N-nitrosometyl-amino)-3H-1, 4-benzodiazepin som gul olje.
c) Denne oljen blir opplost i loo ml dimetylformamid og tilsatt til en blanding av 2oo ml dimetylformamid, 5o ml nitrometan
og 11,1 g kalium-tert.-butoksyd, som blir rort i 15 min. under nitrogen. Reaksjonsblandingen blir rort i en time ved romtemperatur, syrnet med tilsetning av iseddik, fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene blir vasket med vann,
torket over natriumsulfat og inndampet. Ved krystallisasjon av resten fra dietyleter erholder man 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin med smp. 17o-172°C. En analytisk prove blir omkrystallisert fra metylenklorid/etanol og viser smp. 174-176°C.
d) En opplosning av 16,5 g 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4-benzodiazepin i 5oo ml tetrahydrofuran og
25o ml metanol blir hydrert i lopet. av 2, 5 timer ved atmosfæretrykk med 5 teskjeer Raney-nikkel. Separering av katalysatoren-og inndamping gir rått 2-amino-metyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin.
e) 7 ml eddiksyreanhydrid blir tilsatt til en opplosning på
6,16 g rått 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin i 2o6 ml metylenklorid. Opplosningen blir oversjiktet med 2oo ml mettet natriumbikarbonatopplosning og blandingen blir rort i 2o min. De organiske fasene blir separert,. vasket med natriumbikarbonatopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet. Man erholder harpiksartig 2-acetaminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1, 4-benzodiazepin. Dette produkt blir oppvarmet med 4o g polyfosforsyre i lopet av lo min. til 15o°C. Den avkjolte blandingen blir opplost i vann, stilt alkalisk med ammoniakk og is og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene blir torket og inndampet. Resten blir kromatografert over 12o g silikagel, hvorved man anvender 2o%'ig metanol i metylenklorid som flussmiddel. De klare fraksjonen blir kombinert og inndampet. Man erholder harpiksartig 8-klor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazol/l,5-a7benzodiazepin. En blanding av dette materialet med 5oo ml toluen og 3o g mangandioksyd blir i lopet av 1,5 timer oppvarmet til tilbakelop. Manganoksydet blir separert ved filtrering over celitt. Filtratet blir inndampet og resten krystallisert fra dietyleter, hvorved man erholder 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazol/l,5-a7/l,47benzodiazepin med smp. 152-154°C. En analytisk prove blir omkrystallisert fra metylenklorid/heksan. f) 2,o g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo-/I,5-§7 /I,47benzodiazepin blir opplost i 15 ml fortynnet saltsyre,
hvoretter opplosningen blir latt stå over natten ved romtemperatur. Den etter inndamping av opplosningen erholdte oljen blir opp-
lost i vann og den vandige opplosningen blir igjen inndampet.
De siste sporene av vann blir fjernet ved utrystning med 5o% metanol/toluen etterfulgt av inndamping. Denne prosessen blir gjentatt 3 ganger med 5o% metanol/toluen og to ganger med toluen. Man erholder 5-klor-2'-fluor-2-(5-aminometyl-2-metyl-l-imidazolyl)-benzofenon-dihydroklorid som blekgult faststoff.
g) Dette faststoff blir opplost i 2o ml torr dimetylformamid og den erholdte opplosningen blir tilsatt 1,56 g N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl N-hydroksysuccinimidester. Opplosningen blir deretter kjolt til -2o°C. I lopet av en tid på 2o min. blir en opplosning på 2,5 ml N-etylmorfolin i lo ml dimetylformamid tilsatt under heftig roring dråpevis. Blandingen blir rort i 1 time ved -2o°C og så latt stå over natten ved romtemperatur. Opplosningsmidlet blir fjernet i vakuum og resten opplost
i en blanding av kloroform og vann. Fasene blir separert og den vandige fasen blir ytterligere ekstrahert med kloroform.
De organiske fasene blir kombinert, vasket fem ganger med vann, torket over magnesiumsulfat og inndampet. Den erholdte oljen blir kromatografert på loo g silikagel, hvorved 4% metanol i kloroform blir anvendt som elueringsmiddel. Det blir samlet 15
ml fraksjoner. Det onskede produkt er eluert i fraksjonene 25-36. Disse fraksjonen blir kombinert, indampet til torrhet den erholdte oljen krystallisert fra eter. Man erholder 5-klor-2'-fluor-2- i 5-/~i<*>N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl)-amino-metyl7-l-imidazolyl]benzofenon med smp. 63-75°C (spaltning). Analyse for C^H^ClFN^ (591,o9):
Beregnet: C: 65,o2, H: 5,46, N: 9,48.
Funnet: C: 64,66, H: 5,61, N: 9,19. h) o,4o g 5-klor-2 '-f luor-2-\, S-Z^N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl) aminometyl7-l-imidazolyl}benzof enon blir behandlet
i lopet av 45 min. med en 35%'ig opplosning av bromhydrogen i iseddik. Etter tilsetning med torr dietyleter erholder man et oljeaktig faststoff. Produktet blir utfelt fra metanol/ eddikester, opplost i vann og frysetorket. Man erholder 5-klor-2'-fluor-2-/5-(l_leucylaminometyl)-2-metyl-l-imidazolyl7benzofenon-dihydrobromid, /a/2p = - 5,5° ( c = o,27o8 i vann).
Analyse for C24H28<B>r2ClFN402 (618,77):
Beregnet: C: 46,59, H: 4,56, N: 9,o5, Br: 25,82.
Funnet: C: 44,93, H: 4,74, N: 8,56, Br: 25,o4, H20: 3,55. Vannfri: C: 46,58, H: 4,5o, N: 8,87, Br: 25,96.
E KSEMPEL 3o
på analog måte som i eksempel 29 erholder man 5-klor-2'-fluor-5-/TL-alanylaminometyl)-2-metyl-l-imidazolyi7benzofenon-dihydro-
bromid med smp. 9o-llo°C (lett spaltning).
EKSEMPEL 31
A) Fremstilling av utgangsmaterialet:
20
18,3 g N-benzyloxycarbonyl-L-fenylalanylglycin, [a]^ =
- 9,5 (c 1 i iseddikk) ble oppslemmet i 600 ml tørt 1,2- dimetO'.'xyetan og oppslemmingen ble avkjølt til -5°C. 4.95 g N-metylmorfolin og 6.8 g isobutylklor-format ble tilsatt og den resulterende blanding ble rørt ved -5°C til - 10°C i 2 timer. Uomsatt utgangsmateriale og N-metylmorfolin hydroklorid filtrert fra under vannfrie betingelser og filtratet (lagret -5°C til 0°C) ble tilsatt porsjonsvis over flere timer til en tilbakeløpskokende løsning av 19.5 g 5-klor-2-metylaminobenzofenon i 200 ml tørt 1,2-dimetoxyetan. Den erholdte løsning ble så rørt natten over under tilbakeløp.
Blandingen ble inndampet i vakuum og resten tatt opp i 6 00 ml etyl acetat, vasket tre ganger med 150 ml vann hver gang og med 150 ml mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet, hvilket ga 38,8 g av en mørk gul gummi. Kolonnekromatografi av denne gummien på florisil ved bruk av blandinger av benzen og metanol ga 9.5 g (32%) rent (N-benzyloxycarbonyl-fenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-klor jfenyl)-N-metylglycinamid som nesten fargeløst lysomfindtlig sprøtt skum inneholdene forskjellige andeler av L og D enantiomere; fot]<2>^ = -9.2° (c = 1 i etanol).
Analyse for C^I^Cl^O,- (584 >1):
Kalkulert: C: 67.86, H: 5.18, N: 7.19, Cl: 6.07
Funnet: C: 6,7.97, H: 5.20, N: 6.99, Cl: 6.16
B) Fjerning av beskyttelsesgruppen:
5.84 g av det forannevnte (N-benyzyloxycarbonyl-fenylalanyl)-N- (2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid ble oppløst i 20 ml av en 30% løsning av hydrogenbromid i iseddikk og løsningen rørt ved romtemperatur i 3 timer. 200 ml tørr dietyleter ble tilsatt. Det faste stoff som utskiltes ble oppsamlet og opp-løst i 100 ml vann, behandlet med overskudd natriumkarbonat og ekstrahert med fire 75 ml's porsjoner dietyleter. De samlede dietyleter ekstrakter ble så ristet med seks 50 ml's porsjoner av 0.1-N eddikksyre for å skille fra de sterkere basiske produkter fra de nøytrale og svakere basiske biprodukter (5-klor' -2-metyl-aminobenzofenon og 7-klor' -1,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-en resp.) Den samlede vandige sure løsning ble vasket med 100 ml dietyleter, gjort basisk med overskudd natriumcarbonat og ekstrahert med fire 75 ml's porsjoner diklor - metan. Diklormetan ekstraktene ble så slått sammen, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Grundig avgassing i vakuum ga 3 g (67%) rent fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klor fenyl)-N-metyl-glycinamid som nesten fargeløst lysomfindtelig sprøtt skum inneholdende forskjellige andeler av L og D'enantiomerene:
[a]2^= -6.0° (c = 1 i etanol).
Analyse for C25H24C1N303 (449.9):
Kalkulert: C: 66.74, H: 5.38, N: 9.34, Cl: 7.88
Funnet : C: 66,69, H: 5.45, N: 9,25, Cl: 8.10
C) Spaltningen
2,25 g av det forannevnte fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-
klor fenyl)-N-metylglycinamid ble oppløst i 40 ml varm isopropanol og behandlet med en løsning av 1.6 g D-(l)-di-paratoluoyl-vinsyre i 40 ml varm isopropanol. Den resulterende blanding fikk avkjøles langsomt til romtemperatur natten over og det hvite mikrokrystallinske faste stoff som ble utskilt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med to 10 ml's porsjoner isopropanol og tørket i vakuum. Det resulterende salt (2.8 g) hadde et smeltepunkt på 205-206°C (spaltning); [a]<20>= -5.2° (c = 1 i N,N dimetylformamid). Gjentatt fraksjonert omkrystallisering
fra etanol ga 1.6 g (38%) rent L-fenylalanyl-N-(2-benzoy1-4-klor fenyl)-N-metyl-glycinamid hydrogen D-(-)-di-paratoluoyl vinsyre som et hvitt mikrokrystallinsk fast stoff med smeltepunkt 216-217°C (spaltning); [ct]<2>°= -6.6° (c = 1 i N,N-dimetylformamid).
Analyse for C45H42C1N30ii (836.3):
Kalk<ulert:> c. 64f63/ H. 5-06j N. 5>02, Cl: 4,24
Funnet : C: 64,56, H: 5.00, N: 4.84, Cl: 4.33.
Det foregående salt ble overført i den fri base på følgende måte: 1 g L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid hydrogen D-(-)-di-paratoluoyl vinsyre ble oppslemmet i en kraftig omrørt blanding av 75 ml vann og 100 ml dietyl eter ved romtemperatur under langsom tilsetning av ca. 24 ml 0.1-N natrium hydroxidløsning. Når alt det oppslemmede materiale var oppløst, fikk blandingen stå for å skille seg, dietyleterløsningen ble ristet med 50 ml vann og deretter med seks 25 ml's porsjoner 0.1-N eddikksyre. De samlede vandige sure løsninger ble vasket med 50 ml dietyleter, gjort basisk ved overskudd av natriumkarbonat og ekstrahert med fire 50 ml's porsjoner diklormetan. Diklormetanekstraktene ble så slått sammen, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesium sulfat og inndampet i vakuum. Grunding avgassing i vakuum ga i nesten kvantitativt utbytte L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid som et nesten fargeløst lysømfindtelig
sprøtt skum; [a]<2>^= -11.6° (c = 1 i etanol).
Analyse for C25H24C1N303 (449.9):
Kalkulert: C:66.74, H: 5.38, N: 9.34, Cl: 7.88
Funnet : C:66,71, H: 5.47, N: 9,23, Cl: 8.14.
Den foregående frie base ble overført i hydroklorid som følger: 4.5 g L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid ble oppløst i et minimum volum av metanol ved romtemperatur og ved titrering behandlet med en nøyaktig ekvivalent 1-N-saltsyre. Løsningsmidlet ble fjernet fra den resulterende løsning ved inndampning i vakuum ved romtemperatur og til slutt ved lyofilisering, hvilket i kvantitativt utbytte ga L-fenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid hydroklorid som et hygroskopisk hvitt lysømfindtelig amorfpulver med smeltepunkt 130-150°C (langsom spaltning); [a]2^ = + 41.7° (c = 1 i vann)
Analyse for C25H25C12N3°2 (486-4);
Kalkulert: C: 61.74, H: 5.18, N:8.64, Cl ion: 7.29
Funnet : C: 60.24 , H: 5.22, N:8.30, Cl ion: 7.31
H20: 2.17
Vannfritt: C: 61.58, H: 5.08, N: 8.48, Cl ion: 7.47

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virk-somme substituerte fenylketoner med den generelle formel h/ ori A betyr et nitrogenatom, som kan være substituert med en mety]gruppe/ og B betyr en karbonylgruppe og A og B sammen danner gruppen med formelen hvori Ra betyr hydrogen, eller lavere alkyl X danner et nitrogenatom eller gruppen C—R , hvori R<b> betyr hydrogen eller lavere alkyl R betyr halogen eller nitro R"*" hydrogen eller lavere alkyl, R 2 en av en naturlig forekommende aminosyre avledet acylrest ( alle disse gruppene som inneholder et asymmetrisk karbonatom, besitter L- eller D,L-konfigurasjonen) og R^ betyr fenyl, halofenyl eller 2-pyridyl, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man fjerner de tilstedeværende beskyttelsegruppene fra en forbindelse av den generelle formel 1 3 hvori A, B, R, R og R har den oven angitte betydning og R<2>° betyr acylgryppen til en naturlig forekommende aminosyre, hvorved alle de forekommende aminogruppene foreligger i beskyttet form og alle ytterligere funksjonelle grupper, hvis de er nodvendige, også foreligger i beskyttet form ( alle disse acylgruppene, som besitter et asymmetrisk karbonatom, besitter L- eller D,L-konfi-gurasjonen) eller b) for fremstilling av forbindelser av formel I, hvori A betyr et nitrogenatom som kan være substituert med metyl og B betyr en karbonylgruppe, R betyr nitro og R 2 acylgruppen av en naturlig forekommende aminosyre som ikke blir påvirket av nitreringsmidler (alle disse gruppene,som inneholder et asymmetrisk karbonatom, besitter L- eller D,L-konfigurasjonen) nitrerer en forbindelse av den generelle formel hvori R ■i og R o har oven angitte betydning, R^ betyr hydrogen eller metyl, og R betyr en fra en naturlig forekommende aminosyre avledet acylgruppe, som ikke blir påvirket av nitreringsmidler ( alle disse gruppene, som inneholder et asymmetrisk karbonatom, besitter L- eller D,L-konfigurasjonen) og, hvis onsket, spalter et racemat med formel I i sine optiske isomere og isolerer L-isomeren og/eller om ønsket overfører en erholdt fri base i et syreaddisjonssalt eller et erholdt syre- addis jonssalt overføres i den frie basen eller i et annet syre-addis jonssalt .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at en forbindelse med formel hvori R, R1, R<20>, R<3> og R<4> har den i krav 1 angitte betydning eller hvori R, R<1>, R<2>, R<3> og Ra har den i krav 1 angitte betydning, anvendes som utgangsmateriale.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvori R, R1, R<2>, R<3>, Ra og R<2> har de i patentkrav 1 angitte betydninger, anvendes som utgangsmateriale.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller L-lysyi-N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-N-metylglycinamid.
NO752876A 1974-08-20 1975-08-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylketoner NO150199C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB36567/74A GB1517164A (en) 1974-08-20 1974-08-20 Substituted-phenyl ketones and a process for the manufacture thereof
GB2182175 1975-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO752876L NO752876L (no) 1976-02-23
NO150199B true NO150199B (no) 1984-05-28
NO150199C NO150199C (no) 1984-09-05

Family

ID=26255542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO752876A NO150199C (no) 1974-08-20 1975-08-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylketoner

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS6018656B2 (no)
AR (1) AR217041A1 (no)
AT (1) AT348985B (no)
AU (1) AU502104B2 (no)
CA (1) CA1177069A (no)
CH (1) CH620900A5 (no)
DD (1) DD123086A5 (no)
DE (1) DE2537069A1 (no)
DK (1) DK149284C (no)
ES (1) ES440315A1 (no)
FI (1) FI66592C (no)
FR (1) FR2282261A1 (no)
GB (1) GB1517164A (no)
IL (1) IL47936A (no)
LU (1) LU73219A1 (no)
NL (1) NL7509884A (no)
NO (1) NO150199C (no)
PH (1) PH16616A (no)
SE (1) SE426319B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2754112A1 (de) * 1977-12-05 1979-06-13 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
IN184976B (no) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709898A (en) * 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
JPS526861B2 (no) * 1972-05-27 1977-02-25
ZA735932B (en) * 1972-09-21 1974-07-31 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU8407475A (en) 1977-02-24
JPS51125048A (en) 1976-11-01
DE2537069A1 (de) 1976-03-04
IL47936A0 (en) 1975-11-25
ES440315A1 (es) 1977-09-16
JPS6018656B2 (ja) 1985-05-11
CA1177069A (en) 1984-10-30
DE2537069C2 (no) 1988-09-08
DK149284B (da) 1986-04-21
FR2282261A1 (fr) 1976-03-19
PH16616A (en) 1983-11-28
CH620900A5 (en) 1980-12-31
FI66592C (fi) 1984-11-12
ATA642175A (de) 1978-08-15
NO752876L (no) 1976-02-23
DK373975A (da) 1976-02-21
AR217041A1 (es) 1980-02-29
NO150199C (no) 1984-09-05
SE426319B (sv) 1982-12-27
DD123086A5 (no) 1976-11-20
LU73219A1 (no) 1977-04-15
DK149284C (da) 1986-10-13
AU502104B2 (en) 1979-07-12
NL7509884A (nl) 1976-02-24
GB1517164A (en) 1978-07-12
IL47936A (en) 1980-01-31
SE7509268L (sv) 1976-02-23
AT348985B (de) 1979-03-12
FR2282261B1 (no) 1978-11-10
FI66592B (fi) 1984-07-31
FI752350A (no) 1976-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU679085B2 (en) Benzodiazepine analogs
AU640113B2 (en) Benzodiazepine analogs
US5681833A (en) Benzodiazepine derivatives
KR960012197B1 (ko) 벤조 디아제핀 동족체
US5360802A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
JPH07504908A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体，該誘導体を含有する組成物及び治療におけるその使用
JPH06316594A (ja) カルボキシアルキル ペプチド誘導体
NL192575C (nl) Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptiden.
US4007219A (en) Benzophenone glycinamide derivatives
CA2167308A1 (en) 1,5-benzodiazepine derivatives useful as cck or gastrin antagonists
CA2066083C (en) Benzodiazepine analogs as cholecystokinin antagonists
JPH0680650A (ja) コレシストキニン拮抗薬
NO150199B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylketoner
US3757008A (en) Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce
CZ267695A3 (en) 1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing thereof
US4069229A (en) Substituted phenyl ketones
US4046751A (en) Substituted phenyl ketones
US4044017A (en) Substituted phenyl ketones
OA11578A (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors.
EP0698014A1 (en) 3-phenylureido-1,5-benzodiazepine-diones useful as gastrin or cck antagonists
JPS6249267B2 (no)
IE42156B1 (en) Substituted-phenyl ketones containing a protected dipetideresidue
KR810000229B1 (ko) 페닐케톤의 제조방법
Singh The synthesis and evaluation of small organic molecules as cholecystokinin antagonists
GB2266528A (en) Benzodiazepine derivatives