NL8201326A - N-gesubstitueerde amidoaminozuren. - Google Patents
N-gesubstitueerde amidoaminozuren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201326A NL8201326A NL8201326A NL8201326A NL8201326A NL 8201326 A NL8201326 A NL 8201326A NL 8201326 A NL8201326 A NL 8201326A NL 8201326 A NL8201326 A NL 8201326A NL 8201326 A NL8201326 A NL 8201326A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- carbon atoms
- amino
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
\ VO 3231 ΪΓ-gesubstitueerde amidoaminozuren
Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen die een waardevolle farmaceutische activiteit bezitten. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen die een hypertensieve activiteit bezitten en het angiotensine omzettend enzym remmen, mèt de 5 structuur volgens formule 1, waarin R en R^ onafhankelijk hydroxy, lager alkoxy, lager alkenoxy, di-(lager alkyl)-amino-lager-alkoxy, hydroxy-lager-alkoxy, acylamino-lager-alkoxy, acyloxy-lager-alkoxy, aryloxy, aryl-oxy-lager-alkoxy, amino, lager-alkylamino, di-lager-alkylamino, hydroxy-amino of. aryl-lager-alkylamino zijn; R^, R^, R^, R^, R^, R^ en Rg onaf- 10 hankelijk waterstof, alkyl, alkenyl of alkynyl zijn met ten hoogste 20 koolstofatomen, aryl of aryl-lager-alkyl met 7-12 koolstofatomen, een heterocyclische kern of een heterocyclische-lager-alkylkern met 6-12 koolstofatomen, cycloalkyl of 'cycloalkylalkyl met ten hoogste 20 koolstofatomen in de cycloalkylgroep; 15 R^ en R^ tezamen met het koolstof- en stikstofatoom,, waaraan zij resp. zijn gebonden en R^ en R^ met het stikstof- en koolstofatoom waaraan zij resp. zijn gebonden, een heterocyclische N-kern vormen, die 3-5 koolstofatomen of 2-b koolstofatomen en een zwavelatoom bevat; 20 Rg cycloalkyl, polycycloalkyl, gedeeltelijk verzadigde cycloalkyl en poly-cycloalkyl, cycloalkyl-lager-alkyl, aryl, aryl-lager-alkyl, aryl-lager-alkenyl, aryl-lager-alkynyl is; en zouten ervan met zuren of basen, in het bijzonder zouten van farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen.
25 De alkylgroepen afzonderlijk of wanneer aanwezig als substituent zijn bij voorkeur lager alkyl met 1-6 koolstofatomen en kunnen recht of vertakt zijn. Deze groepen omvatten methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, amyl, hexyl, en dergelijke.
De alkenyl- en alkynylgroepen afzonderlijk of wanneer aanwezig als 30 substituent bevatten bij voorkeur 2-6 koolstofatomen en kunnen recht of vertakt zijn. Deze groepen omvatten vinyl, propenyl, allyl, isopropenyl, ethynyl, en dergelijke.
De alkyl-, alkenyl- en alkynylgroepen kunnen substituenten dragen, 8201326 i » ............- - - -..............~ ....... ~ zoals hydroxy, lager-alkoxy, thio, lager-alkylmercapto, amino, lager-alkylamina, di-(lager-alkyl)-amino, halogeen en nitro.
De aryl-lager-alkyl- en heterocyclisehe-lager-alkylgroepen omvatten henzyl, fenethyl., naftylmethyl, indolylethyl, indanylmethyl, indanyl-5 ethyl, en dergelijke.
De cycloalkylgroepen kunnen mono- of polycyclisch zijn en 2-20 kool-stofatomen bevatten. Deze groepen- omvatten: cyclopropyl, cyclopentyl, cy-clohexyl,. cycloheptyl, bomyl, norbornyl, indanyl, en dergelijke. Deze groepen kunnen gedeeltelijk onverzadigd zijn en substituenten dragen, 10 zoals halogeen, hydroxy, lager alkyl, lager alkoxy, amino-lager-alkyl-ami-no, di—(lager-alkyl) amino, thiol, lager-alkylmercapto, nitro en trifluor-methyl.
De arylgroepen kunnen 6-10 koolstofatomen bevatten en omvatten dergelijke groepen als fenyl en a- of β-naftyl en gecondenseerd fenyl-cyclo-15 alkyl, zoals indanyl.
De aryl- en aralkylgroepen kunnen eên of meer substituenten dragen, zoals lager-alkyl, lager-alkenyl, lager-alkynyl, hydroxy, lager-alkoxy, amino, lager-alkylamino, di-(lager-alkyl)amino, thiol, lager-alkylmercap-to, hydroxy-lager-alkyl, amino-lager-alkyl, thio-lager-alkyl, nitro, ha-20 logeen, trifluormethyl, methyleendioxym ureido of guanidino.
De acylgroepen kunnen bij voorkeur lager-alkanoyl zijn met 1-6 kool-stofatomen en benzoyl.
De halogeengroep van fluor, chloor, broom en jodium zijn.
Geschikte zuuradditiezouten kunnen worden gevormd uit anorganische 25 zuren zoals waterstofchloride, zwavelzuur en fosforzuur en organische zuren, zoals azijnzuur, melkzuur, citroenzuur, appelzuur, maleinezuur, fumaar-zuur, barnsteenzuur, benzoëzuur, hydroxybenzoëzuur, aminobenzoëzuur, ni-cotinezuur, tolueensulfonzuur, en dergelijke.
Geschikte basische zouten kunnen de zouten van alkali- en aard-30 alkalimetalen omvatten, zoals van natrium, lithium, kalium, magnesium en calcium, alsmede van ijzer en zouten van ammonium en aminen en quaternaire ammoniumzout en.
De verbindingen van de uitvinding kunnen éën of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten en kunnen bestaan in racemische en optisch actie-35 ve vormen. Al deze vormen worden door de uitvinding omvat.
De verbindingen van de uitvinding kunnen worden bereid door de ami-devormende reactie van een verbinding met de formule 2 van het formule- 8201326 V ·* -3- blad met een acylerend derivaat van een zuur met de formule 3 van het formuleblad, -waarbij de gewenste verbinding wordt verkregen.
Als andere methode kan een dipeptide met de structuur volgens formule k van het formuleblad in reactie worden gebracht met een a-ketozuur 5' of ester met de structuur volgens formule 5 van het formuleblad, waarbij het overeenkomstige imine wordt gevormd, welk imine wordt gereduceerd tot een verbinding volgens formule 1, waarin Eg en R^ elk H zijn.
Als verdere variant kunnen nieuwe verbindingen volgens de uitvin-10 ding worden bereid door een verbinding volgens formule 6 van het formuleblad in reactie te brengen met een α-halogeenverbinding met formule 7 van het formuleblad door afsplitsing van waterstofhalogenide.
De voomoemde condensatiereactie ter vorming van iminen met aansluitende hydrogenering kan geschikt worden uitgevoerd in een enkele reac-15 tiezone door de maatregel het α-ketozuur of een derivaat daarvan te mengen met de reactieve verbinding volgens formule k onder hydrogeneringsomstan- digheden. Voor praktische doeleinden kunnen de voornoemde reactanten wor-------------- den gehydrogeneerd met een edele metaalkatalysator, zoals palladium, platina, rhodium, rutenium, en dergelijke waarbij de tweetrapsmethode onder 20 zodanige omstandigheden plaatsvindt, dat het gewenste eindprodukt wordt gevormd.
Zoals bij elke organische reactie kunnen oplosmiddelen worden toegepast, zoals methanol, ethanol, propanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamide, diëthylaceetamide, en dergelijke. De reactie wordt nor-25 maal' uitgevoerd bij of nabij kamertemperatuur, hoewel temperaturen van 0°C tot aan de refluxtemperatuur van het reactiemengsel kunnen worden toegepast . *
In de voornoemde reactiereeksen zijn R-RQ dezelfde als boven beschre-ven en is Hal halogeen.
30 Bij voorkeur zijn R en R^ waterstof of lager alkyl, R^, R^, R^ en
Eg waterstof, R^ en R^ lager alkyl, waterstof en Rg cycloalkyl, aryl en aralkyl.
De amide-vormende omstandigheden als boven vermeld, betreffen de toepassing van bekende derivaten van de beschreven zuren, zoals de acyl-35 halogeniden, anhydriden, gemengde anhydriden, lagere alkylesters, carbodi-imiden, carbonyldiimidazolen, en dergelijke. De reacties worden uitgevoerd in organische oplosmiddelen, zoals acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, 8201326 ί * -4- azijnzuur, methyleenchloride, ethyleenchloride, en soortgelijke oplosmiddelen. De amide-vormende reactie zal tij kamertemperatuur of tij verhoogde temperatuur plaatsvinden. De toepassing van een verhoogde temperatuur is gunstig omdat daarmede iets kortere reactieperioden mogelijk zijn.
5 Temperaturen van 0°C tot aan de refluxtemperatuur van het reactiesysteem kunnen -worden toegepast. Als een verdere geschikte maatregel kan de amide-vormende reactie worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base, zoals een tertiair organisch amine, tij voorbeeld trimethylamine, pyridine, pico-linen, en dergelijke in het bijzonder wanneer door de amide-vormende reac-10 tie waterstofhalogenide wordt gevormd, tij voorbeeld acylhalogenide en aminoverbinding. In die reacties, waarbij waterstofhalogenide wordt gevormd, kan uiteraard elke van de gewoonlijk toegepaste waterstofhalogeni-de-acceptoren worden toegepast.
Bij de condensatie van een cc-halogeenzuurderivaat volgens formu-15 le 8 kunnen soortgelijke reactieomstandigheden, oplosmiddelen en waterstof-halogenide-acceptoren worden toegepast als bij de amidevorming.
Verschillende substituenten aan de onderhavige nieuwe verbindingen, bij voorbeeld als gedefinieerd voor Rg, kunnen in de uitgangsverbindingen aanwezig:, zijn of na de vorming van de amideprodukten worden geaddeerd vol-- 20 gens bekende substitutiemethoden of omzettingsreacties. Aldus kan de nitro-groep aan het eindprodukt worden geaddeerd door nitratie van de aromatische ring en denitrogroep in andere groepen omgezet, zoals amino door reductie en halogeen door diazotering van de aminogroep en vervanging van de diazogroep.· Andere reacties kunnen aan het gevormde amideprodukt wor-25 den uitgevoerd. De aminogroepen kunnen worden gealkyleerd ter vorming van mono- en dialkylaminogroepen, mercapto- en hydroxygroepen kunnen worden gealkyleerd tot overeenkomstige ethers. Aldus kunnen substitutie- of mo-dificatiereacties worden toegepast om diverse substituenten in het molecuul van het eindprodukt aan te brengen. Uiteraard dienen de reactieve 30 groepen, voorzover aanwezig, gedurende elk van de genoemde reacties te worden beschermd door geschikte blokkerende groepen, in het bijzonder gedurende de condensatiereacties ter vorming van de amidebindingen.
De zure en basische zouten van de onderhavige nieuwe verbindingen kunnen volgens standaardprocedures worden gevormd. Dikwijls worden zij ge-35 durende de bereiding van de onderhavige nieuwe amidoaminozuren in situ gevormd.
De onderhavige verbindingen bestaan -uiteraard in stereoisomere vor- 820132ο * i -5- \ men en de aldus verkregen produkten kunnen mengsels van isomeren zijn, die kunnen worden gesplitst. Naar keuze kan door selectie van specifieke isomeren als uitgangsverbindingen het voorkeursstereoisomeer worden gevormd. Derhalve zijn de voorkeursvormen, wanneer elk asymmetrisch centrum (chiraal-5 centrum) in de S-configuratie is, bij voorkeur bereid volgens de stereo-specifieke route in plaats van door te trachten de mengsels van isomeren te splitsen» De verbindingen, waarin de S-configuratie bij alle asymmetrische centra aanwezig is,, zijn 'de meest actieve; die waarin de R-confi-guratie bestaat, zijn minder actief; en die waarin zowel R- als S-confi-10 guraties bestaan hebben een tussenliggende activiteit.
De uitvinding wordt nu verder geïllustreerd door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld X
A. Tert-butyl-N-(exo-norbornyl)glycinaat.
15 Exo-aminonorboraan (50 g, 0,^51 mol) werd opgelost in ethanol (800 ml) waarna triëthylamine (55 g, 0,5^5 mol) werd toegevoegd. Aan deze oplossing werd druppelsgewijze tert-butylbroomacetaat (87 g, 0,IA6 mol) toegevoegd, dat werd opgelost in ethanol (50 ml). Het verkregen mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De ethanol werd ver-20 dampt en water aan het residu toegevoegd. Het produkt werd tweemaal in chloroform geëxtraheerd. Het gecombineerde chloroformextract werd tweemaal met water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en verdampt, waarbij het produkt als een lichte gele olie werd verkregen (78 g, 78$)· B. Tert-butyl-N-carbobenzyloxy (L-alanyl)-N-(exo-norbornyl)glycinaat.
25 Tert-butyl-N-(exo-norbornyl)glycinaat (22,1+ g, 0,1 mol) en N-carbo- benzyloxy-L-alanine (22,3 g, 0,1 mol) werden opgelost in methyleenchloride (300 ml) en de oplossing werd in een ijsbad gekoeld. Aan deze oplossing werd dicyclohexylcarbodiimide (20,6 g, 0,1 mol) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd gedurende 15 minuten onder uitwendige koeling geroerd en 30 daarna gedurende anderhalf uur bij kamertemperatuur. Neergeslagen dicyclo-hexylureum werd afgefiltreerd en met ether gewassen. Het filtraat werd ingedampt en men verkreeg eerst een kleurloze olie, die na kristallisatie uit n-hexaan/ether een kleurlose vaste stof opleverde. (33,^ g, 77,7$; smeltpunt 93-95°; = +3,07°. Uit het filtraat werd een tweede op- 35 brengst verkregen in de vorm van een lichtgele olie, die langzaam uitkristalliseerde (8 g).
C. N-carbobenzyloxy (L-alanyl)-N-(exo-norbornyl)glycine.
8201326
• V
-6-
Tert-butyl-N-c arbobenzyloxy (L-alanyl) -N- (exo-norbomyl) glycinaat (20 g, 0,0^65 mol) werd toegevoegd ter koeling van tri fluorazi jnzuur (125 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 1'5 minuten onder uitwendige koeling (ijstad) geroerd en daarna gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur.
5 Trifluorazijnzuur werd bij 30° onder vacuum gedestilleerd. Het residu werd opgelost in chloroform, tweemaal gewassen met water, gedroogd met magnesium- sulfaat, gefiltreerd en ingedampt tot het gewenste produkt (10,9 g» 60$) o cHCl o in de vorm van een lichtgeel schuim; smeltpunt 52°; [a]^ 3 = -1,62 .
Voorbeeld II
10 A. Tert-butyl-ïï-carbobenzyloxy (L-fenylalanyl)-N-(exo-nornomyl)- glycinaat.
Tert-butyl-N-(exo-norbornyl)glycinaat (18,8 g, 0,0836 mol) en N-carbobenzyloxy-L-fenylalanine (25 g, 0,0836 mol) werden opgelost in methy-leenchloride (600 ml). Van de verkregen oplossing werd dicyclohexylcarbo-15 diimide (19,0 g, 0,0922 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende k uren geroerd. Het neergeslagen dicyclohexylureum werd af gefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid ether. Het fil-traat werd geconcentreerd en ether aan het residu toegevoegd teneinde meer dicyclohexylureum neer te slaan. Het dicyclohexylureum werd afgefiltreerd 20 en het filtraat ingedampt, waarbij het produkt als een lichtgele olie werd verkregen (^-9,7 g).
B'. N-carbobenzyloxy (L-f enylalanyl )-H-( exo-norbomyl) glycine.
Aan tert-butyl-N-carbobenzyloxy- (L- f enylalanyl )-N-( exo-norbomyl) -glycinaat (9,5 g, 0,0188 mol) werd trifluorazijnzuur (75 ml) toegevoegd.
25 De verkregen oplossing werd gedurende 15 minuten onder uitwendige koeling (ijsbad) geroerd en daarna gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur. Trifluorazijnzuur werd bij 30° onder vacuum afgedampt. Het residu werd opgelost in chloroform en tweemaal gewassen met water. De organische laag werd gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en verdampt, waarbij een lieht-30 gele gom werd verkregen. Het produkt kristalliseerde uit n-hexaan/ether uit als een kleurloze vaste stof (6,0 g, 71$), smeltpunt 63,5°.
C. L-fenylalanyl-H- (exo-norbomyl) glycine.
N-carbobenzyloxy-(L-fenylalanyl)-H-(exo-norbornyl)glycine (2,5 g, 5,56 mol) werd toegevoegd aan een verzadigde oplossing van HBr in ijsazijn-35 zuur (20 ml), dat in een ijsbad was gekoeld. De verkregen oplossing werd gedurende 15 minuten onder uitwendige koeling opgeslagen en daarna gedurende 1 uur bij kamertemperatuur. Het merendeel van het azijnzuur werd afge- 8201326 «* * ............ ' -7- dampt en ether werd aan het residu toegevoegd om het hydrobromide te geven in de vorm van een gele vaste stof, die werd afgefiltreerd en gewassen ' met ether» Het zout werd opnieuw opgelost in chloroform en met. houtskool geroerd» De houtskool werd afgefiltreerd en het filtraat ingedampt.
5 Het produkt werd uit ether gekristalliseerd en leverde lichtgele kristallen (1,7 g, T5/1).
Voorbeeld III
A. Tert-butyl-N-(cyclopentyl)glycinaat.
Cyclopentylamine (50,0 g, 587 mmol) werd opgelost in anhydrische 10 ether (500 ml) en triëthylamine (69,3 g, 685 mol) werd toegevoegd. De verkregen oplossing werd gekoeld in een ijsbad, waarna tert-butylbroomacetaat (95 Λ g, ^89 mmol) in ether (150 ml) langzaam gedurende bij benadering 3 uren werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd» Het reactiemengsel werd aangezuurd tot pH 1 met 15 waterig waterstofchloride en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd gewassen met ethylacetaat en daarna basisch gemaakt met'waterig ammonium-hydroxyde tot pH 10. Het produkt werd verschillende malen geëxtraheerd in methyleenchloride, waarna het gecombineerde organische extract tweemaal werd gewassen met water, eenmaal met pekel, gedroogd met magnesiumsulfaat, 20 gefiltreerd en ingedampt, waarbij het gewenste produkt als een lichtgele olie werd verkregen (56,9 g, 58, W.
B. Tert-butyl-N-earbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(eyclopentyl) glycinaat.
Tert-butyl-N-(cyclopentyl)glycine (16,3 g, 81,8 mmol) werd opgelost in methyleenchloride (500 ml). Het reactiemengsel werd in een ijsbad ge-25 koeld, waarna dicyclohexylcarbodiimide (16,9 g, 81,8 mmol) opgelost in een kleine hoeveelheid methyleenchloride werd toegevoegd.
N-carbobenzyloxy-L-alanine (18,3 g, 81,8 mmol) in methyleenchloride (50 ml) werd gedurende 30 minuten onder uitwendige koeling druppelsgewijze toegevoegd» Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertempera-30 tuur geroerd. Neergeslagen dicyclohexylureum werd gefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid methyleenchloride. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd opgelost in ether, waarna men dit liet staan, waarbij nog meer dicyclohexylureum werd neergeslagen dat werd afgefiltreerd.
Het filtraat werd ingedampt en aan het residu werd n-hexaan toegevoegd.
35 Na aankrassen en koelen werden kleurloze kristallen van het gewenste produkt (30 g, 91$) gevormd; smeltpunt 73-7b°, (EtOH) = -23,OW·0.
C» N-carbobenzyloxy- (L-alanyl)-N- (cyclopentyl)glycine.
Tert-butyl-N-carbobenzyloxy (L-alanyl)-N-(cyclopentyl)-glycinaat ™ 8201326 V ^ -8- (19s9 g» ^9,2 mol) werd opgelost in anisool (50 g, ^92 mol), waarna tri-fluorazijnzuur (111 g, 97^· mol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Trifluorazij nzuur werd bij 30° onder vacuum ingedampt. Het residu werd opgelost in ether en viermaal 5 met. water gewassen. Het zure produkt werd verschillende malen geëxtraheerd in waterig kaliumcarbonaat en de lagen werden gescheiden. De gecombineerde waterige extracten werden tweemaal gewassen met ether en daarna voorzichtig aangezuurd tot pH 1 door druppelsgewijze toevoeging van geconcentreerd waterstofchloride. Het neergeslagen produkt werd verschillende 10 malen in ether geëxtraheerd. De ether werd gewassen met water, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingèdampt. Het residu werd opnieuw opgelost in ether en gedurende 30 minuten met houtskool geroerd. Het houts- ' kool werd afgefiltreerd, en het filtraat ingedampt, waarbij het ruwe produkt werd verkregen (16,0 g). Het ruwe produkt werd door HPLC onder toe-15 passing van azijnzuur/ethylacetaat/n-hexaan (2:^9:^9) als eluent geïsoleerd. Het zuivere produkt werd als een kleurloze vaste stof verkregen (9,9 g, 52,6$); smeltpunt ^8-5^-°.
D. L-alanyl-H-(cyclopentyl)glycine.
N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-Ii-(cyclopentyl)glycine (8,7 g, 25,0 mol) 20 werd opgelost in methanol (200 ml) en 10# Pd/c (1 g) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht gehydrogeneerd bij een begin-druk van 3,5 bar. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Celite, de filterkoek gewassen met methanol en het filtraat ingedampt tot een droog produkt in de vorm van een witte vaste stof. Dit materiaal werd verdeeld 25 tussen water en ether. De waterlaag werd gevriesdroogd en leverde het gewenste produkt in de vorm van een kleurloze vaste stof (2,7 g, 50,5#)*, 153-156°; [a]^1 (HgO) =+11,677°.
E. H-(1-carbethoxyethyl)-L-alanyl-N1-cyclopentylglycinemaleaar.
Een mengsel van U,39 g (0,01 m) CBZ-L-alanyl-N-cyclopentylglycine- 30 benzylester, 3,5 g (0,03 m) ethylpyruvaat, 300 mg 10#’s palladium-op-houts-kool in 50 ml ethanol werd gehydrogeneerd tot het waterstoverbruik ophield.
Het mengsel werd gefiltreerd, 1,16 g (0,01 m) maleinezuur toegevoegd en het mengsel drooggedampt. De ruwe olie werd gewassen met ethylacetaat en uit ethanol-ether uitgekristalliseerd.
35 Voorbeeld IV
A. Ethyl-M-carbobenzyloxy-L-isoleucyl-N- (exo-norbornyl) glycinaat
Ethyl-H-(exo-norbornyl)glycinaat (7,8 g, 90,5 mol) en N-carbobenzyl- 8201326 fv -9-
oxy-L-iscleucine (10 g, 39,5 mmol) werden opgelost in methyleenchloride (250 ml). Aan de verkregen oplossing werd di cy clohexylcarbodiimide (8,3 g, 1+0,3 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Neergeslagen dicyclohexylureum werd afgefiltreerd 5 en gewassen met ether. Het filtraat werd geconcentreerd en ether aan het residu toegevoegd, teneinde een tweede portie van dicyclohexylureum neer te slaan, dat werd gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en leverde het gewenste produkt in de vorm van een lichtgele viskeuze olie (16,8 g, 9é%). Voorbeeld V
10 A. Ethyl-N-(5-indanyl)glycinaat
Aan een oplossing van 5-aminoindaan. (15,0 g, 0,1128 mol) en tri-ethylamine (11,92 g,. 0,1181+ mol) in 200 ml ethanol werd druppelsgewijze ethylbroomacetaat (18,83 g, 0,1128 mol) toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid, werd het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 2b uren ge-15 roerd en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ether, gewassen met H^0 (1+ x 300 ml), pekel en gedroogd (MgSO^). Concentratie van de vluchtige stoffen in vacuum leverde een kristallijn-materiaal dat met petroleumether werd gerekristalliseerd; kookpunt 30-60°C, smeltpunt 1+9 °C.
B. Ethyl-N-c arbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinaat 20 Aan een oplossing van ethyl-N-(5-indanyl)-glycinaat (10,6 g, 1+8,¼ mmol) en N,N’-dicyclohexylcarbodiimide (10,5 g, 50,8 mmol) in 200 ml CHgClg bij 0°C werd druppelsgewijze een oplossing van N-c arbobenzyloxy-L-alanine (11,3 g, 50,8 mmol) in 100 ml CH^Cl^ toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd de oplossing gedurende 10 minuten geroerd, opge-25 warmd tot kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. De oplossing werd gefiltreerd en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ether, gefiltreerd, gewassen met verzadigd NaHCO^, ^lOfa's waterige HC1 (5 x), pekel en gedroogd. (MgSO^). Concentratie van de vluchtige stoffen in vacuum leverde het produkt.
30 C. N-Carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycine
Aan een oplossing van ethyl-N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycinaat (11+,0 g, 33,0 mmol) in 150 ml ethanol werd natriumhydroxyde (25 ml van een 2N waterige oplossing, 1+9,5 mmol) toegevoegd en het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 uren geroerd. De vluchtige stoffen wer-35 den onder verlaagde druk verwijderd en het residu opgelost in ether en verzadigd natriumbicarbonaat. De organische laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met verzadigd natriumbicarbonaat. De gecombineerde basische 8201326 -10- < ·ν extract en werden gekoeld in een ijsbad en aangezuurd met geconcentreerd HC1. De waterige oplossing werd grondig geëxtraheerd met CH^Cl^. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en in vacuum geconcentreerd.
5 D. L-Alanyl-jtf- (5-indanyl) glycine
Een oplossing van N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycine (l+,5 g) en 10# palladium-op-kool (1,0 g) in 250 ml ethanol werd bij 1,8 bar gedurende 2 uren gehydrogeneerd en gefiltreerd. Concentratie van de vluchtige stoffen in vacuum leverde een residu dat in H^O werd opgelost 10 en gefiltreerd over Celite. Vriesdrogen van het filtraat leverde het kris-tallijne produkt (smeltpunt 119-120°C).
E. N-(1-carboxyethyl)-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycine pyruvaat Aan een oplossing van H-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycine (3,8 g, 9,59 mmol) en pyrodruivezuur, (h,2 g, 1+7,9 mmol) in 200 ml etha-15 nol werd 10# palladium-op-kool (9,5 g) toegevoegd. Het mengsel werd bij 3,5 bar gedurende 1)· uren gehydrogeneerd, .gefiltreerd en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ÏÏ^O en ethylacetaat. De waterlaag werd tweemaal gewassen met ethylacetaat, eenmaal met ether en gevriesdroogd, waarbij het kristallijne produkt (smeltpunt ll+0°C, ontleding) werd verkre-20 gen.
Voorbeeld VI
A. H ’ - (carbobenzoxy)-alanyl-ϊί-(p-tolyl)glycine t-butylester p-Tolylglycine t-butylester (20 g, 0,095 mol) werd opgenomen in een driehalsrondbodemkolf (IL), uitgerust met een valtrechter, condensor 25 (droogbuis), thermometer en roerstaaf. De ester werd opgelost in 250 ml methyleenchloride en hieraan werd een oplossing van Η,Η-dicyclohexylcar-bodiimide (27 g, 0,1311 mol) in methyleenchloride (100 ml) toegevoegd.
De temperatuur van het reactiemengsel werd op 0°C (ijsbad) gebracht. Carbobenzyloxy-L-alanine (33,5 g, 0,15 mol) in methyleenchloride werd 30 druppelsgewijze toegevoegd (1,5 uur). Bij voltooiing van de toevoeging liet men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en werd dit gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd opnieuw gekoeld tot 0°C om het DCC-ureum volledig neer te slaan, gefiltreerd, waarna het filtraat in een roterende verdamper werd geconcentreerd tot een ruwe gele dikke 35 vloeistof. Het ruwe produkt werd opgelost in diëthylether (anhydrisch, 1+00 ml) en drie x geëxtraheerd met 1ÏÏ HC1 en 3 x met natriumbicarbonaat (verzadigd). De ether oplos sing werd gedroogd met magnesiumsulfaat (anhydrisch) en de ether werd verdampt waarbij een zeer dikke gele vloeistof “ ~ 8201326 ------- Jl -11- ‘\ werd verkregen.
B. 2TT —(Carbobenxyloxy)-alanyl-lT-(p-tolyl) glycine
Aan een oplossing van 9>5 g H' - (carbobenzyloxy)-alanyl-H-(p-tolyl)-glycine t-butylester in methyleenchloride (16 ml) werd druppelsgewijze 5 10 ml TFA bij 0°C toegevoegd. Ha voltooiing van de TFA-toevoeging liet men de temperatuur van het reaetiemengsei oplopen tot kamertemperatuur, waarna het. mengsel gedurende 5^ uren werd geroerd. Aan het einde van de reactie werd methyleenchloride onder vacuum ingedampt en werd het residu opgelost in koolstoftetrachloride (100 ml). Deze oplossing werd 3 x ge-10 wassen met gedestilleerd water (50 ml porties) en koolstoftetrachloride verdampt. Het verkregen residu werd opgelost in diëthylether (150 ml) en 3 x geëxtraheerd met natriumbicarbonaat (verzadigd). De gecombineerde natriumbicarbonaatlagen werden aangezuurd met 10$’s waterstofchloride tot een pH van h-5 en geëxtraheerd met diëthylether. Ether werd onder 15 vacuum ingedampt tot het zuivere zuur. TLC (methanolethylacetaat 2:3) gaf één vlek. Het IJMR-spectrum was in overeenstemming met de toegekende structuur.
C» Alanyl-N-(p-tolyl)glycine hydrobromide
Hf-(carbobenzyloxy)-alanyl-H-(p-tolyl)-glycine (1,7 g, 0,0.0½ mol) 20 werd opgelost in azijnzuur (ijs, 5 ml) en de oplossing werd tot 0°C (ijs-bad) gekoeld. Aan deze oplossing werd een verzadigde oplossing van water-stofbromide in azijnzuur (ijs, h,6 ml) toegevoegd. Men liet het reactie-mengsel opwarmen tot kamertemperatuur waarna er gedurende een extra half uur werd geroerd. Het reaetiemengsei werd verdund met 150 ml ether, waar-25 bij een halfvast hydrobromidezout werd verkregen. Het zout werd opgelost in gedestilleerd water (100 ml) en 3 x gewassen met 50 ml porties ether.
Het wateroplosbare zout gaf een enkele vlek met TLC (methanol) en tevens het n-butanol-azijnzuur-water. Het vaste zout werd na verdamping van het water op een vriesdrooginrichting verkregen. Het hydrobromide was hygros-30 copisch, smeltpunt 83-87°C.
D. H’-(1-carboethoxyethyl)-alanyl-N-(p-tolyl)glycine t-butylester
In een droge hydrogeneringsfles werd H'-(carbobenzyloxy)-alanyl-N-(p-tolyl)glycine t-butylester (25 g, 0,05990 mol) opgelost in ethanol (absoluut, 60 ml). Hieraan werden azijnzuur (ijs, 30 ml), ethylpyruvaat 35 (13 gs 0,1126 mol) en 10$ palladium/houtskool (U,5 g) toegevoegd. Door hy-drogenering gedurende de nacht van het mengsel werd 0,8 bar verbruikt.
Het reaetiemengsei werd opgewerkt door 5 g Celite toe te voegen en met 8201326
V
-12- palladium/houtskool te filtreren. Ethanol en azijnzuur werden in vacuum verwijderd. Het ruwe produkt werd onderzocht door TLC (ethylacetaat) en "bleek 2 diastereomeren,van het vereiste produkt te bevatten. De diastereo-meren kunnen worden gescheiden door HPLC (hexaan-ethylaeetaat). Een meng-5 sel van diast ereomeren van de gescheiden isomer en werd gekenmerkt door HMR en massa-spectroscopie.
E. N' - (1-carboethoxyethyl)-alanyl-N-(p-tolyl)glycine en het calcium-zout daarvan
Aan een oplossing van N’-(1-carboethoxyethyl)-alanyl-N-(p-tolyl)-10 glycine t-butylester (2,6 g, 0,0066 mol) in methyleenchloride (26 ml) werd druppelsgewijze trifluorazijnzuur (l^,Vml, 0,19 mol) bij 0°C (ijs-bad) toegevoegd. Men liet de temperatuur tot kamertemperatuur oplopen, waarna het reactiemengsel gedurende T2 uur werd geroerd. Aan het einde van de reactie werden methyleenchloride en trifluorazijnzuur onder vacuum 15 ingedampt. Het aldus verkregen ruwe produkt werd door' chromatografie over IE-120 hars gezuiverd. De hars werd gewassen met water en aangezuurd met 6h Cl. De verbinding werd opgelost in 2 ml gedestilleerd water en ingébracht in een kolom. De kolom werd gewassen met water en geëlueerd met 5% ammoniak waarbij 0,65 g van de gewenste verbinding werd verkregen, 20 0,57 g van het vrije zuur werd opgelost in water (25 ml) en omgezet met calciumoxyde (bj,6 mg, 0,0009 mol). Eventueel niet-omgezet calciumoxyde werd door filtratie verwijderd en de verkregen oplossing werd gevriesdroogd, waarbij 0,61 g van het calciumzout werd verkregen; smeltpunt 165-170°C. .......
25 Voorbeeld VII
A. Ethyl-N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycinaat
Aan een oplossing van ethyl-N-benzylglycinaat (^7,5 g, 0,268 mol) en N-carbobenzyloxy-L-alanine (60,0 g, 0,268 mol) in 600 ml methyleenchloride bij 0°C werd druppelsgewijze een oplossing van ΪΓ,ϊΡ-dicyclohexyl-30 carbodiimide (55,2 g, 0,268 mol) in 600 ml methyleenchloride gedurende een periode van 1 uur toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid, werd de oplossing gedurende 10 minuten geroerd, opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende de nacht continu geroerd. De oplossing werd gefiltreerd, gewassen met verdund waterig HC1, H^O, verzadigd NaHCO^, pekel, gedroogd (MgSO^). 35 Concentratie van de oplossing onder vacuum leverde het olieachtige produkt.
8201326 -13- B. H-c arb ob enzyloxy-L-alanyl-ïT-b en zylglyc ine
Aan ethyl-il-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycinaat (11,2 g, 28,1 mmol) in 60 ml ethanol werd natriumhydroxyde (2,2 g, 55,0 mmol) toegevoegd» Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren geroerd.
5 - De oplossing onder vacuum geconcentreerd en het achterblijvende residu opgelost in water. De waterige oplossing werd 2 x met ether gewassen, gekoeld 'in een ijsbad en aangezuurd met geconcentreerd HC1. De zure oplossing werd zorgvuldig met ether geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en onder vacuum geconcentreerd tot het 10 carbonzuur, C. L-alanyl-N-benzylglycine
Een oplossing van H-carbobenzyloxy-L-alanyl-ïT-benzylglycine (6,0 g) en 10# palladium-op-kool (2,0 g) in 200 ml ethanol werd gedurende U uren bij 3,5 bar gehydrogeneerd en gefiltreerd. Concentratie van de vluchtige 15 stoffen onder vacuum leverde een residu dat in H20 werd opgelost en afgefiltreerd. De waterige oplossing werd aangezuurd met 25%'s waterige HBr tot een pH van 1 was verkregen. De oplossing werd gevriesdroogd. Het kris— tallijne produkt werd gerekristalliseerd uit ether-acetonitril (smeltpunt 8^-85°C).
20 D. N-(1-carboxyethyl)-L-alanyl-H-benzylglycinepyruvaat
Aan een oplossing van H-carbobenzyloxy-L-alanyl-H-benzylglycine (5,8 g, 15,6 mmol) en pyrodruivezuur (3,5 g, 39,1 mmol) in 200 ml absolute ethanol werd 10# palladium-op-kool (0,5 g) toegevoegd. Het mengsel werd bij 3,5 bar gedurende 1+ uren gehydrogeneerd. De oplossing werd gefiltreerd 25 en in vacuum bij kamertemperatuur geconcentreerd. Het residu werd opgelost in HgO en ethylacetaat. De waterlaag werd 2 x gewassen met ethylace-taat en éénmaal met ether, en gevriesdroogd tot een kristallijn produkt, smeltpunt 105-108°C.
Voorbeeld VIII
30 A, Ethyl-N-(2-indanyl)glycinaat β-Aminoindaanhydrochloride (50 g, 0,295 mol) werd opgelost in ace-tonitril (1 liter) en triëthylamine (65 g, 0,6½ mol) toegevoegd. Aan de verkregen oplossing werd druppelsgewijze ethylbroomacetaat (50 g, 0,297 mol) in acetonitril (100 ml) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende 35 de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Acetonitril werd verdampt en het residu opgelost in chloroform. Het chloroform werd 2 x gewassen met water, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt tot produkt in de 8201326 \ ' _________________________________________________________________________ -n- vorm van een taankleurige olie (39,^ g, 62$), dat in de volgende reactie-zone voor verdere zuivering werd toegepast. Het produkt werd gekenmerkt als zijn hydrochloridezout.
B. Ethyl-N-cartob enzyloxy (L-alanyl)-II-(2-indanyl)glycinaat 5 Ethyl-H-(2-indanyl)glycinaat (39Λ g, 0,180 mol) en N-carbobenzyl- oxy-L-alanine (Uo g, 0,179 mol) werden opgelost in methyleenchloride (600 ml) en de verkregen oplossing gekoeld in een ijsbad. Dicyclohexylcar-bodiimide.(Uo g, 0,190 mol) werd portiegewijze toegevoegd en het verkregen mengsel gedurende 30 minuten geroerd onder uitwendige koeling en daarna 10 bij kamertemperatuur gedurende de nacht. Neergeslagen dicyclohexylureum werd afgefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid ether. Het fil-traat werd ingedampt en gaf het ruwe produkt in de vorm van een donkere olie, die werd gechromatografeerd over silica-gel, onder toepassing van ether als eluent, waarbij het zuivere produkt als een taankleurige gom 15 werd verkregen (70,2 g, 92,b%).
C. N-Carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(2-indanyl)glycine
Ethyl-N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(2-indanyl)glycinaat {bo g,
0,0991 mol) werd aan een oplossing van kaliumhydroxyde (11,1 g, 0,198 mol), ethanol (500 ml) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd daarna gedurende 20 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. De ethanol werd afgedampt en het residu opgelost in water. De waterige oplossing werd 3 x gewassen met ether. De waterige oplossing werd aangezuurd tot een pH 2 met geconcentreerd waterstofchloride en het neergeslagen produkt werd verschillende malen in chloroform geëxtraheerd. Het gecombineerde chloroformextract werd met water 25 gewassen, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt waarbij het produkt werd verkregen als een taankleurige gom (25 g, 63,8$). Het produkt werd gekenmerkt als zijn dicyclohexylaminezout, smeltpunt 180°. Voorbeeld IX
A, N’-(Carbobenzyloxy)isoleucyl-N-(p-tolyl)glycine t-butylester 30 De reactie werd op soortgelijke wijze uitgevoerd als beschreven in voorbeeld VIA. p-Tolylglycine-t-butylester (8,67 g, 0,0396 mol) werd opgelost in methyleenchloride (35 ml), gemengd met een oplossing van N,N-di-cyclohexylcarbodiimide (9,15 g, 0,0396 mol) in methyleenchloride (30 ml) en omgezet met een oplossing van carbobenzyloxyisoleucine (10 g, 0,0377 mol) 35 in methyleenchloride (60 ml).
B. N’-(Carbobenzyloxy)-isoleucyl-N-(p-tolyl)glycine N’-CBZ-isoleucyl-N-(p-tolyl)glycine t-butylester (8 g) werd opgelost 8201326 ---------- ι 1 V 5 \ -15- in methyleenchloride (13,5 ml) en omgezet met TFA (8 ml) bij 0°C. Het re-actiemengsel werd tij kamertemperatuur gedurende J2 uren geroerd en opgewerkt als beschreven in voorbeeld VIIB. Het geïsoleerde zuivere zuur was een enkele vlek op TLC (methanol-ethylacetaat, 2:3) en had het verwachte 5 UMR-spectrum.
C. Isoleucyl-H-(p-tolyl)glycine H'-CBZ-isoleucyl-H-(p-tolyl)glycine (1 g9 0,00024 mol) werd opgelost in azijnzuur (ijs., 3,5 ml) en omgezet met waterstofbromide/azijnzuur (2,5 ml). De reactieprocedure is beschreven als in voorbeeld VIC. Het pro-10 dükt na vriesdrogen verkregen werd gekenmerkt door TLC (methanol) HMR en massaspectroscopie.
Voorbeeld X
H-(1-Carboxyethyl)-L-valyl-H-benzyl-glycine pyruvaat
Aan een oplossing van N-carbobenzoxy-L-valyl-H-benzylglycine (17,2 g, 15 43,6 mmol) en pyrodruivezuur (19,6 g, 0,223 mol) in 400 ml absolute ethanol werd 10# palladium-op-kool (1,5 g) toegevoegd. Het mengsel werd bij 3,5 "bar gedurende 4 uren gehydrogeneerd. Ha filtratie en concentratie onder vacuum werd een olieachtig produkt geleverd, dat werd gezuiverd zoals in voorbeeld VIID beschreven.
20 Voorbeeld XI
H-(1-Carboxyethyl)-L-alanyl-N-(4-methylbenzyl)glycine pyruvaat
Aan een oplossing van N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(4-methylbenzyl)-glycine (5,8 g, 15,1 mmol) en pyrodruivezuur (3,3 g, 37,8 mmol) in 200 ml absolute ethanol werd 10# palladium-op-kool (0,5 g) toegevoegd. Het meng-25 sel werd gedurende 4 uren bij 2,1 bar gehydrogeneerd en gefiltreerd. Concentratie van de vluchtige stoffen onder vacuum leverde een olieprodukt dat werd gezuiverd volgens voorbeeld VIID.
Voorbeeld XII
A. Tert-butyl-N-(3-fenylethyl)glycine hydrochloride 30 Acetonitril (800 ml) werd toegevoegd aan β-fenetylamine (50 g, 0,413 mol) gevolgd door de toevoeging van water (100 ml) en geconcentreerd ammoniumhydroxyde (75 ml). Aan de verkregen oplossing werd onder roeren tert-butylbroomacetaat (82 g, 0,421 mol) in acetonitril (150 ml) druppelsgewijze bij kamertemperatuur toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedu-35 rende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het acetonitril werd afgedampt op een roterende verdamper, waarna water aan het residu werd toegevoegd en het produkt verschillende malen in methyleenchloride werd geëxtra- 8201326 w -16- heerd. Het gecombineerde methyleenchloride-extract werd 2 x gewassen met water, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd èn ingedampt, waarbij het ruwe product als een taankleurige olie werd verkregen. Het ruwe pro-dukt werd verder aangezuiverd door siliea-gel-chromatografie (chloroform).
5 De gewenste fracties werden geconcentreerd en het hydrochloride werd bereid met ahhydrisch waterstofchloride in ether, waarbij tert-butyl-N-(β-fenylethyl)glycinaathydrochloride als een kleurloze vaste stof (62 g, 35$) werd verkregen; smeltpunt 133°; massa-spectrum (Cl): 1^3,8 (30,8U$); 133,8 (Uo,93$); 104,8 (38,33$); 87,8 (100$).
10 B. Tert-butyl-ÏT- [1 - (S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl] -(S)-alanyl-IT- (β-fenylethyl) glycinaat
Aan ruwe N-[l-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl-(S)-alanyl-N-carboxy~ anhydride dat was bereid uit 5 g van het overeenkomstige (SS)-zuur in methyleenchloride werd tert-butyl-N-(β-fenylethyl)glycinaat (5 g, 21,3 mmol) 15 toegevoegd. De verkregen oplossing werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd ingedampt en het residu over silica-gel gechromatografeerd met chloroform als eluent. De gewenste fracties werden gecombineerd en geconcentreerd en gaven het zuivere tert-butyl H~[1~ (S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-(S)-alanyl-N-(β-fenylethyl)glycinaat 20 (6,2 g, 69,7$) als een lichtgele olie; massa-spectrum (Cl: ^97 (m+1, 52$; 350 (100$).
C. N- [ 1-(S)-ethoxycarbony1-3-fenylpropyl]-(S)-alanyl-N-(β-fenethyl)-glycine hydrochloride
Aan tert-butyl N- [1 - (S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl] -(S)-alanyl-25 N-(β-fenethyl)glycinaat (2 g, U,03 mmol) werd p-dioxan toegevoegd, dat was verzadigd met anhydrisch waterstofchloride (75 ml). De verkregen oplossing werd gedurende 3 uren geroerd bij ^5°C waarna het oplosmiddel werd verdampt en men het N- [1 - (S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-(S)-alanyl-IT-(β-fenethyl)glycine hydrochloride als een kleurloos poeder verkreeg (1,62 g, 30 8k,2%): smeltpunt 72°; - +10,95°; massaspectrum (Cl): k23 (m+1- h2o, 100$).
Analyse: Berekend voor C^H NgO .HC1.1/2H20: C 61,78; H 7,05; H 5,77 Gevonden C 61,37; H 6,71; N 5,15
Voorbeeld XIII
35 A. t-Butyl-N-carbobenzoxy-L-alanyl-ΪΓ-(5-indanyl)glycinaat
Aan een oplossing van t-butyl-N-(5-indanyl)glycinaat (2^,5 g, 99,1 mmol) en dicyclohexylcarbodiimide (20 9k g, 99,1 mmol) in 130 ml methy- 82.0 1 3 26 r- -17- leenchloride werd druppelsgewijze een oplossing van N-carbobenzoxy-L-ala-nine (22,1 g, 99,1 mmol) in 150 ml methyleenchloride toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd de oplossing 8 uren geroerd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd verdund met ether, gefil-5 treerd, gewassen met waterig zuur, waterig NaOH en gedroogd (MgSO^).
Verwijdering van de vluchtige stoffen onder vacuum en ehromatografie over silica-gel onder toepassing van 10% ethylacetaat in hexaan als eluenten, leverde het olieachtige produkt.
B. t-Butyl-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinaat 10 Aan een oplossing van t-butyl-N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)- glycinaat (7S35 g» 1693 mmol) en ammoniumformiaat (3,09 g, ^8,9 mmol) in 110 ml methanol werd 2,70'g 10%’s palladium-op-kool toegevoegd. Het mengsel "werd gedurende 10 minuten geroerd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd tussen ether en water verdeeld. De waterlaag 15 werd verzadigd met natriumchloride en grondig geëxtraheerd met methyleen-chloride. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en in vacuum geconcentreerd, waarbij het kristallijne produkt werd verkregen.
C. t-Butyl-N-(1-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-N-(5- 20 indanyl)glycinaat
Een oplossing van t-butyl-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinaat (U,80 g, 15»09 mmol), ethyl-^-fenyl-2-octobutyraat (15,50 g, 7^5*^7 mmol) en 30 g 3A moleculaire zeven in poedervorm in 100 ml absolute ethanol werd gedurende 60 minuten geroerd, na welke tijd natriumcyaariboorhydride (1,05 S, 25 16,6 mmol) in 15 ml absolute ethanol druppelsgewijze gedurende 90 minuten werd toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd de oplossing 18 uren geroerd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Chromatografie van het residu over silicagel onder toepassing van 20% ethylacetaat in hexaan als eluenten leverde het gewenste diastereomeer in de vorm van een olie.
30 D. N-(1-(S)-ethoxyc arbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-N-(5-indanyl)- glycine maleaatzout
Aan 2,30 g t-butyl-N-(l-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinaat in 8 ml azijnzuur bij 0°C onder N^ werd 5 ml 3,5 N HBr in azijnzuur toegevoegd. De oplossing werd gedurende 10 minuten koud 35 gehouden, opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende 20 minuten geroerd.
De oplossing werd onder vacuum bij 35°C geconcentreerd. Het residu werd opgelost in 1:1 ethanol-water, gekoeld met een ijsbad en geneutraliseerd 8201326 -18- met waterig NaOÏÏ. De oplossing werd aangebracht in een Dowex-50 x 2-100 (50 g) kolom en eerst geëlueerd met 1:1 ethanol-water en 3% pyridine-in-water» Produktrijke fracties werden gevriesdroogd. Het residu (1,3^0 g) werd opgelost in 5 ml acetonitril en maleinezuur (0,3^39 g) in 10 ml 5 acetonitril toegevoegd. De oplossing werd onder vacuum geconcentreerd.
Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat met hexanen. Aanwrijven van· de vaste stof met ether en hexanen leverde het kristallijne zout (smeltpunt 6U°C, verweekt).
Door de procedure in genoemde voorbeelden te volgen werden de vol-10 gende andere verbindingen bereid: N-[1-(S)-ethoxyc arbonyl-2-fenylethyl]alanyl-N-(1-indanyl)glycine N-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-methylbutyl] valyl-N-(p-broomfenyl)-glycine N-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl] isoleucyl-N-[2-chloor-5-methoxy)-fenyl]-glycine 15 N-[1 — (S)-ethoxycarbonyl-3-methylthiopropyl]alanyl-N-(3-cyanofenyl)-glycine N- [ 1 -ethoxycarbonyl-k-methylpentyl] alanyl-N- (3, 4-dimethoxybenzyl)-alanine ïï-[1-(S)-ethoxyc arbonyl-3-fenylpropyl]alanyl-N-(3,5-dimethylfenyl)glyc ine ET— Cl—(S)-ethoxycarbonyl-2-(3-indolyl)ethyl]valyl-N-(m-tolyl)glycine N-[1-(S)ethoxycarbonylethyl] (p-chloorfenylalanyl)-N-(m-trifluormethylfenyl)-20 glycine N-[1-ethoxycarbonyl-3-methylbutyl]alanyl-N-(m-methoxyfenyl)glycine N-[1-ethoxycarbonylhexyl]fenylalanyl-N-(p-isopropylfenyl)glycine N- (1,3-dicarboxypropyl)isoleucyl-N-[(3,^-dimethoxyfenethyl)]glycine N-[l-(s)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl] isoleucyl-N-[p-(n-butyl-fenyl)]-25 glycine N- [1-(S)-ethoxycarbonylethyl]methionyl-N-(U-t-butylfenyl) alanine N-[1-(S)c arboxyethylc alyl-N-(3-methylthi ofenyl) alanine N-[1-(S)-carboxy-3-fenylpropyl]alanyl-N-(α-naftyl)glycine N— C1—(S)-ethoxycarbonyl-2-fenylethyl]fenylalanyl-N-(2-chloorbenzyl)glycine 30 N-[1,3-diëthoxycarbonylpropyl]alanyl-N-(p-nitrofenyl)glycine N- [1 -(S)-carboxy-3-methylbutyl]alanyl-N-(3,U-dihydroxyfenethyl)glycine N- [1 -(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]alanyl-N-(o-carboxyfenyl)glycine N- [l-(S)-carboxy-2-fenylethyl]valyl-N-(m-bifenyl)glycine
De verbindingen van de uitvinding demonstreren een krachtige acti-35 viteit (van de orde van 1,.^ van 0,1-10,0 micromol) in het remmen van het 8201326 -19- Λ*.
ψ -ϊ* angiotensine-omzettende enzym (ACEI-activiteit) bij onderzoek volgens de methode beschreven in Science 196, UI1-4 (197T)* De verbindingen van de uitvinding hebben tevens een gedemonstreerd van ongeveer 1-10 mg/kg P.0. voor het remmen van geinfuseerde angiotensine I in ratten. Als zoda-5 nig zijn zij zeer bruikbaar voor de behandeling van hypertensie.
De. verbindingen kunnen oraal of parenteraal bij de behandeling van hypertensie worden toegediend en het ligt binnen het bereik van de vakman de toe te dienen hoeveelheid vast te stellen. Geschikte doseringsvormen omvatten tabletten, capsules, elixirs en injectiemiddelen.
8201326
Claims (27)
1. Verbindingen met de formule 1, waarin R en FL onafhankelijk hydroxy, lager-alkoxy, lager-alkenoxy, di-(lager-alkyl)amino-lager-alkoxy, hydroxy-- lager-alkoxy, acylamino-lager-alkoxy, acyloxy-lager-alkoxy, aryloxy, aryl-oxy-lager-alkoxy, amino, lager-alkylamino·,· di-lager-alkylamino·,- hydroxy-5 amino of aryl-lager-alkylamino zijn, , R^i R^s R^j R^ j Ry en Rg onafhankelijk alkyl met 1-20 koolstofatomen, alkenyl met 2-20 koolstofatomen, alkynyl met 2-20 koolstofatomen, aryl-lager-alkyl met 6-12 koolstofatomen of heterocyclische-lager-alkyl met 7-12 koolstofatomen zijn,
10 Rg cycloalkyl, polycycloalkyl, gedeeltelijk verzadigd cycloalkyl en poly-cycloalkyl, cycloalkyl-lager-alkyl met 2-20 koolstofatomen, aryl met 6-10 koolstofatomen, aryl-lager-alkyl, aryl-lager alkenyl of aryl-lager alkynyl is en Rg en Rg tezamen genomen met het koolstof- en stikstofatoom waaraan zij 15 resp. zijn gebonden en Rg en tezamen genomen met het stikstof- en koolstofatoom waaraan zij resp* zijn gebonden een R-heterocyclische kern vormen, die 3-5 koolstofatomen of 2-b koolstofatomen en een zwavelatoom bevat; en / waarbij genoemde alkyl-, alkenyl- en alkynylgroepen gesubstitueerd kunnen 20 zijn met hydroxy-, lager-alkoxy-, thio-, lager-alkylmercapto-, amino-, lager-alkyl-amino-, di-(lager-alkyl) amino-, halogeen- en nitrogroepen; genoemde cycloalkylgroepen mono- en polycyclische, volledig verzadigde en gedeeltelijk onverzadigde cycloalkylgroepen alsmede dergelijke groepen gesubstitueerd met halogeen, hydroxy, lager-alkyl, lager-alkoxy, amino-25 lager-alkylamino, di-(lager-alkyl)amino, thiol-lager-alkylmercapto, nitro of trichloormethyl omvatten; waarbij de arylgroepen gesubstitueerd kunnen zijn met hydroxy, lager-alkoxy, amino, lager-alkylamino, di-(lager-alkyl)amino, thiol, lager-alkylmercapto, hydroxy-lager-alkyl, amino-lager-alkyl, thio-lager alkyl, nitro, 30 halogeen, trifluormethyl.,. methyleendioxy, ureido of guanidino; en zouten daarvan met zuren of basen, in het bijzonder met farmaceutisch aan-caardbare zuren en basen.
2. Verbinding met de formule 1, waarin R en R^ onafhankelijk hydroxy of lager-alkoxy zijn;
35 R-| en Rg waterstof of lager-alkyl, aryl-lager-alkyl met 7-12 koolstofatomen, 8201326 m * -21- of het erocyclisch-lager-alkyl met 6-12 koolstofatomen zijn, Rg, R^m R , R^ en Rg waterstof of lager-alkyl zijn, Eg cyclcslkyl, polycycloalkyl, gedeeltelijk verzadigd cudo alkyl en polycycloalkyl, cycloalkyl-lager-alkyl met 3-20 koolstofatomen, aryl of aryl-5 lager-alkyl is en de arylgroep 6-10 koolstof at omen bevat, waarbij de aryl-. groepen gesubstitueerd kunnen zijn met lager-alkyl, lager-alkenyl, lager-alkynyl, hydroxy, lager-alkoxy, amino, lager-alkylamino, di-(lager-alkyl)-amino, thiol, lager-alkylmercapto, hydroxy-lager-alkyl, amino-iager-alkyl, thio-lager-alkyl, nitro, halogeen, trifluormethyl, methyleendioxy, ureido, 10 en: guanidino, alsmede zouten daarvan en in het bijzonder met farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of .2,. met het kenmerk, dat R^ lager-alkyl óf aryl-lager-alkyl is, R^ lager alkyl is en Rg., Rg, R^, R^ en Rg waterstof zijn.
15 Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R en Rp hydroxy zijn. 5» Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R ethoxy en R^ hydroxy is.
6. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R^ en R^ me-20 thyl zijn.
7. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R^ fenethyl en R^ methyl is.
8. Verbinding volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat Rg benzyl is.
9. Verbinding volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat Rg p-tolyl 25 is.
10. Verbinding volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat Rg indanyl is.
11. Verbinding volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat Rg 2-indanyl is.
12. Verbinding volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat Rg 5-indanyl is.
13. Verbinding volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat Rg cyclo-alkyl met 3-10 koolstofatomen is. ih. Verbinding volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat Rg cyclo-35 pentyl is.
15. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1, met het kenmerk, dat onder amide-vozmende omstandigheden een aminoverbinding vol- 8201326 \ -22- gens formule 2 in reactie wordt gebracht met een acylerend derivaat van een zuur van formule 3; of het overeenkomstige imine wordt gereduceerd, of door reactie uit een verbinding volgens formule 6 waterstofhalogenide wordt geëlimineerd met een halogeenverbinding van formule 7; en naar keuze 5 door substitutie of omzettingsreactie verschillende substituenten in genoemde produkten worden ingevoerd; en naar keuze de zouten daarvan worden gevormd, in het bijzonder- zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat R en onaf-10 hankelijk hydroxy of lager-alkoxy zijn, R.j en Rg waterstof of lager-alkyl, aryl-lager-alkyl met 7-12 koolstofato-men, of heterocyclische-lager alkyl met 6-12 koolstofatomen zijn; R^r R^, R,_, R^ en Rg waterstof of lager alkyl zijn; Rg cycloalkyl, polycycloalkyl, gedeeltelijk verzadigd cycloalkyl en poly-15 cycloalkyl, cycloalkyl-lager-alkyl met 3-20 koolstofatomen, aryl of aryl-lager-alkyl is en de arylgroep 6-10 koolstofatomen bevat, waarbij de aryl-groepen gesubstitueerd kunnen zijn met lager-alkyl, lager-alkeny1, lager-alkynyl, hydroxy, lager-alkoxy, amino, lager-alkylamino, di-(lager-alkyl)-amino, thiol, lager-alky1-mercapto, hydroxy-lager-alkyl, amino-lager alkyl, 20 thio-lager-alkyl, nitro, halogeen, trifluormethyl, methyleenhydroxy, urei-do, en guanidino, en zouten daarvan, in het bijzonder met farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen.
17. Werkwijze volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat R^ lager-25 alkyl of aryl-lager alkyl is, R^ lager alkyl is, en R^, R^, R^, Rj en Rg waterstof zijn.
18. Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat R en R^ hydroxy zijn.
19· Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat R ethoxy 30 en R^ hydroxy is.
20. Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat R^ en R^ methyl zijn.
21. Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat R^ fenetyl en Rj^ methyl is.
22. Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat Rg benzyl is.
23. Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat Rg p-tolyl is. “ 8201326 -23- 2k, Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat Rg indanyl is.
25. Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat Rg 2-indanyl is.
26. Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat Rg 5-indanyl is.
27. Werkwijze volgens conclusies 15-17, met het kenmerk, dat Rg cyclo-alkyl met 3-10 koolstofatomen is.
28. Werkwijze volgens conclusies 15—17, met het kenmerk, dat Rg cyelo-10 pentyl is. 8201326
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24817281 | 1981-03-30 | ||
| US06/248,172 US4820729A (en) | 1981-03-30 | 1981-03-30 | N-substituted-amido-amino acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201326A true NL8201326A (nl) | 1982-10-18 |
Family
ID=22938008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201326A NL8201326A (nl) | 1981-03-30 | 1982-03-30 | N-gesubstitueerde amidoaminozuren. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820729A (nl) |
| JP (1) | JPS57176941A (nl) |
| KR (1) | KR830008999A (nl) |
| AU (1) | AU559023B2 (nl) |
| BE (1) | BE892669A (nl) |
| CH (1) | CH661931A5 (nl) |
| DE (1) | DE3211569A1 (nl) |
| DK (1) | DK142482A (nl) |
| ES (2) | ES511408A0 (nl) |
| FI (1) | FI821080L (nl) |
| FR (1) | FR2502614B1 (nl) |
| GB (1) | GB2095682B (nl) |
| HK (1) | HK25386A (nl) |
| IE (1) | IE52790B1 (nl) |
| IL (1) | IL65346A0 (nl) |
| IN (1) | IN156595B (nl) |
| IT (1) | IT1151125B (nl) |
| MX (1) | MX7222E (nl) |
| MY (1) | MY8600419A (nl) |
| NL (1) | NL8201326A (nl) |
| NO (1) | NO821037L (nl) |
| NZ (1) | NZ200164A (nl) |
| PH (1) | PH18663A (nl) |
| SE (1) | SE8201854L (nl) |
| SG (1) | SG93585G (nl) |
| ZA (1) | ZA821869B (nl) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
| US4766110A (en) * | 1981-08-21 | 1988-08-23 | Ryan James W | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| CA1341296C (en) * | 1981-12-29 | 2001-09-25 | Hansjorg Urbach | 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| US4555502A (en) * | 1982-09-30 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
| US4686295A (en) * | 1982-03-10 | 1987-08-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-carboxy anhydride intermediates |
| US4555503A (en) * | 1982-05-05 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents |
| US4617291A (en) * | 1982-05-14 | 1986-10-14 | Mead Johnson & Company | Angiotensin-converting enzyme inhibiting dipeptide derivatives |
| AU560285B2 (en) * | 1982-07-19 | 1987-04-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclyl carbonyl sulphonamides |
| US4487716A (en) * | 1982-08-23 | 1984-12-11 | American Home Products Corporation | N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-dipeptides |
| US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4587234A (en) * | 1982-11-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4482544A (en) * | 1982-11-29 | 1984-11-13 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| US4496541A (en) * | 1983-01-12 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| US4666906A (en) * | 1983-03-16 | 1987-05-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| US4596791A (en) * | 1983-03-16 | 1986-06-24 | Usv Pharmaceutical Corp. | Compounds for treating hypertension |
| GB8311286D0 (en) * | 1983-04-26 | 1983-06-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl peptide derivatives |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DK100788A (da) * | 1987-03-04 | 1988-09-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af indanderivater |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| GB8910550D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted amides |
| JPH075530B2 (ja) * | 1989-11-21 | 1995-01-25 | シェリング・コーポレーション | カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤 |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| US5232920A (en) * | 1990-12-21 | 1993-08-03 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)amides |
| EP1383799A4 (en) * | 2001-04-10 | 2008-08-06 | Transtech Pharma Inc | PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2799670A (en) * | 1954-04-13 | 1957-07-16 | Laufer Louis | Method of preparing cysteinylglycine |
| US3607859A (en) * | 1968-06-12 | 1971-09-21 | Monsanto Co | Furylacryloylgly-clycyl-l-leucinamide and relateo peptides and use thereof in spectrophotometric assay for neutral protease |
| US3799918A (en) * | 1972-04-26 | 1974-03-26 | Searle & Co | Alkyl esters of alpha-aspartyl alpha-alkyl aliphatic amino acid dipeptides |
| US4076704A (en) * | 1974-08-06 | 1978-02-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Dipeptide derivatives and their production |
| US4116768A (en) * | 1975-04-29 | 1978-09-26 | (Zaidanhojin) Sagami Chemical Research Center | Process for producing a peptide |
| US4086136A (en) * | 1975-10-23 | 1978-04-25 | (Zaidanhojin) Sagami Chemical Research Center | Process for producing a peptide using a serine or thiol proteinase |
| CH626872A5 (nl) * | 1976-06-21 | 1981-12-15 | Hoffmann La Roche | |
| US4187216A (en) * | 1976-06-25 | 1980-02-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dipeptide derivatives |
| DE2857828C2 (nl) * | 1977-01-27 | 1990-06-07 | Toyo Soda Mfg. Co., Ltd., Shinnanyo, Yamaguchi, Jp | |
| US4183910A (en) * | 1978-04-20 | 1980-01-15 | Levine Bernard B | Method for testing to predict and/or diagnose allergy to penicillins, and compounds and compositions for use in such tests |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4256761A (en) * | 1979-07-13 | 1981-03-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
| US4238392A (en) * | 1979-10-29 | 1980-12-09 | Pfizer Inc. | Purification of L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| AU556932B2 (en) * | 1981-03-30 | 1986-11-27 | Usv Pharmaceutical Corp. | Dipetide with heterocyclic groiup |
-
1981
- 1981-03-30 US US06/248,172 patent/US4820729A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-19 IN IN309/CAL/82A patent/IN156595B/en unknown
- 1982-03-19 ZA ZA821869A patent/ZA821869B/xx unknown
- 1982-03-19 GB GB8208150A patent/GB2095682B/en not_active Expired
- 1982-03-22 AU AU81791/82A patent/AU559023B2/en not_active Ceased
- 1982-03-23 SE SE8201854A patent/SE8201854L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-03-24 PH PH27051A patent/PH18663A/en unknown
- 1982-03-25 MX MX829994U patent/MX7222E/es unknown
- 1982-03-25 IL IL65346A patent/IL65346A0/xx unknown
- 1982-03-26 FI FI821080A patent/FI821080L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-26 FR FR8205207A patent/FR2502614B1/fr not_active Expired
- 1982-03-26 CH CH1886/82A patent/CH661931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 DE DE19823211569 patent/DE3211569A1/de not_active Withdrawn
- 1982-03-29 BE BE0/207690A patent/BE892669A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 ES ES511408A patent/ES511408A0/es active Granted
- 1982-03-29 DK DK142482A patent/DK142482A/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 IT IT20454/82A patent/IT1151125B/it active
- 1982-03-29 NZ NZ200164A patent/NZ200164A/en unknown
- 1982-03-29 NO NO821037A patent/NO821037L/no unknown
- 1982-03-30 NL NL8201326A patent/NL8201326A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-30 KR KR1019820001388A patent/KR830008999A/ko unknown
- 1982-03-30 JP JP57050266A patent/JPS57176941A/ja active Pending
- 1982-03-30 IE IE753/82A patent/IE52790B1/en unknown
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521491A patent/ES8405364A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-12-06 SG SG935/85A patent/SG93585G/en unknown
-
1986
- 1986-04-10 HK HK253/86A patent/HK25386A/xx unknown
- 1986-12-30 MY MY419/86A patent/MY8600419A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4820729A (en) | 1989-04-11 |
| SG93585G (en) | 1986-07-25 |
| KR830008999A (ko) | 1983-12-16 |
| BE892669A (fr) | 1982-09-29 |
| FI821080A0 (fi) | 1982-03-26 |
| AU8179182A (en) | 1982-10-07 |
| HK25386A (en) | 1986-04-18 |
| DE3211569A1 (de) | 1982-11-11 |
| ES521491A0 (es) | 1984-06-16 |
| MY8600419A (en) | 1986-12-31 |
| MX7222E (es) | 1988-01-18 |
| NZ200164A (en) | 1985-08-16 |
| ES8307719A1 (es) | 1983-08-01 |
| IE52790B1 (en) | 1988-03-02 |
| GB2095682A (en) | 1982-10-06 |
| IN156595B (nl) | 1985-09-14 |
| GB2095682B (en) | 1985-04-24 |
| JPS57176941A (en) | 1982-10-30 |
| AU559023B2 (en) | 1987-02-19 |
| FR2502614B1 (fr) | 1988-01-29 |
| PH18663A (en) | 1985-08-29 |
| IL65346A0 (en) | 1982-05-31 |
| ZA821869B (en) | 1983-01-26 |
| DK142482A (da) | 1982-10-01 |
| IE820753L (en) | 1982-09-30 |
| SE8201854L (sv) | 1982-10-01 |
| ES511408A0 (es) | 1983-08-01 |
| FI821080L (fi) | 1982-10-01 |
| IT8220454A0 (it) | 1982-03-29 |
| FR2502614A1 (fr) | 1982-10-01 |
| NO821037L (no) | 1982-10-01 |
| CH661931A5 (de) | 1987-08-31 |
| IT1151125B (it) | 1986-12-17 |
| ES8405364A1 (es) | 1984-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8201326A (nl) | N-gesubstitueerde amidoaminozuren. | |
| KR890000007B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로-[3.3.0]-옥탄-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| AU679085B2 (en) | Benzodiazepine analogs | |
| CA1288547C (en) | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl) prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| EP0135349B1 (en) | Condensed seven-membered ring compounds and their production and use | |
| EP0200406A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| KR19980702112A (ko) | 트롬빈 억제제 | |
| IE51918B1 (en) | Bicyclic compounds their production and use | |
| IE49834B1 (en) | Enkephalin derivatives | |
| US5852051A (en) | Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals | |
| HU181087B (en) | Process for producing mercapto-acyl-dipeptides | |
| US5212158A (en) | Derivatives of l-proline, their preparation and their biological uses | |
| EP0166355A2 (en) | Substituted aminophenyl compounds and acylaminophenyl compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0421802A2 (en) | 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin antagonists | |
| IE840927L (en) | 1,5-benzothiazepines | |
| EP0103496A1 (en) | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds | |
| HU209311B (en) | Process for the preparation of novel analogs of peptidase substrates | |
| EP0061768B1 (en) | N-amido substituted dipeptides | |
| HUT62313A (en) | Process for producing n-(alpha-substituted pyridinyl)-carbonyldipeptide derivatives | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| US4400511A (en) | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids | |
| FR2530238A1 (nl) | ||
| US4703054A (en) | Nootropic imidazolidinones | |
| EP0275480A2 (en) | Renin inhibitors IV |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |