DK148475B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinazolinderivater eller ugiftige farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinazolinderivater eller ugiftige farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148475B DK148475B DK126279AA DK126279A DK148475B DK 148475 B DK148475 B DK 148475B DK 126279A A DK126279A A DK 126279AA DK 126279 A DK126279 A DK 126279A DK 148475 B DK148475 B DK 148475B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- acceptable salts
- compound
- amino
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 title 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- AQKZWVSNXUZPSJ-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl-[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 AQKZWVSNXUZPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 alkoxycarbonyl halides Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAFSAELWLMDLKL-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)N1CCNCC1 XAFSAELWLMDLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARLHAZGMDAWFE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline Chemical class N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=C1N1CCNCC1 GARLHAZGMDAWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYIHODBDZAJOJ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)methanone Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1C(C=C2)CC2C1 BMYIHODBDZAJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAENWMYNKDCUTC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-cyclopentylmethanone Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCC1 BAENWMYNKDCUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
148475 o i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte quinazolin-derivater med den almene formel - NH2 10 hvor A betyder "^5^ eller » 15 hvor n er 1 eller 2, eller ,/yH2^n
hvor A betyder Γ A
2 m 20 hvor X betyder O eller CH2, og n og m hver for sig betyder 1 eller 2, eller ugiftige farmaceutisk acceptable salte deraf. Fra USA-patentskrift nr. 3.511.836 er det kendt, 25 at visse quinazolinderivater har blodtrykssænkende virkning på hypertensive patienter. Især Prazosin, som er 2-[4-(2-fu-royl)-1-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin har i visse lande, herunder USA været anvendt til behandling af hypertensive patienter eller patienter med hjertesvigt som 30 følge af kongestion. Det er imidlertid blevet rapporteret, at Prazosin har tendens til at fremkalde orthostatisk hypotension hos patienter. En sådan uønsket temporær hypotension tilskrives Prazosins kraftige α-adrenergiske receptorblokerende virkning.
35 Fremdeles er det kendt fra USA-patentskrift nr. 4.060.615, jfr. det tilsvarende danske fremlæggelsesskrift nr. 144.010, at visse 2-piperazinyl-6,7-dimethoxy- o 148475 2 quinazoliner er i besiddelse af antihypertensiv virkning.
Det har nu vist sig, at quinazolinderivaterne med den ovenfor viste almene formel (I) og disse derivaters ugiftige farmaceutisk acceptable salte har udmærket anti-5 hypertensiv virkning og er nyttige til behandling af hypertension. Ved forsøg på normotensive og spontant hypertensive rotter har det vist sig, at forbindelserne med formlen (I) har en kraftig, langvarig antihypertensiv virkning ved oral indgift. Til forskel fra Prazosin og de 10 øvrige kendte virksomme quinazolinderivater udviser quinazolin-forbindelserne med formlen (I) en afslappende eller spas-molytisk virkning på blodkarrenes glatte muskulatur, og deres α-adrenergiske receptorblokerende virkning er relativt svag i forhold til deres kraftige hypotensive virkning.
15 De her omhandlede forbindelser udviser således karakteristisk en langvarig antihypertensiv virkning, uden at de fremkalder uheldige bivirkninger såsom orthostatisk hypotension. De her omhandlede forbindelser kan således hensigtsmæssigt anvendes til behandling af hypertensive patienter med essentiel hyper-20 tension og renal hypertension.
Den antihypertensive og α-adrenergiske receptorblokerende virkning af 2- (4-(1-adamantancarbonyl) -l-piperaziny2)-4--amino-6,7-dimethoxyquinazolin (forbindelse I), der er en forbindelse, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfin-25 delsen, og af 2-(4-(cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl)-4--amino-6,7-dimethoxyquinazolin (forbindelse II), der er beskrevet i det nævnte USA-patentskrift nr. 4.060.615, er blevet undersøgt ved følgende’ testmetoder: 1. Antihypertensiv virkning, 30 Wistar-hanrotter med en vægt på 250-350 g anæsthe- tiseres med urethan (1,2 g/kg subcutant). Blodtrykket tages fra den højre halspulsåre og optegnes via en tryktransducer.
Efter at blodtrykket har nået et konstant niveau,injiceres der intraperitonealt en række forskellige doser af test-35 forbindelserne suspenderet i en 5%'s gummi arabicum-opløsning. Hvert dyr får kun en enkelt dosis af forsøgsforbindelsen.
o 148475 3
Blodtrykket bestemmes før samt 1 og 2 timer efter indgivelsen. Blodtrykket udtrykkes som middel-arterielt tryk, og ændringer heri beregnes ved hjælp af udtrykket g 5 ændring i blodtryk = - 1) x 100 (%), hvor A er blodtrykket før indgivelsen, og B er blodtrykket efter indgivelsen.
10 2. α-Adrenergisk receptorblokerende virkning.
Hanmarsvin med en vægt på 250-400 g bedøves med et slag på hovedet. Vas deferens fjernes og anbringes i et organbad indeholdende en Tyrode-opløsning, der holdes ved 36°C, og der indføres kontinuerligt luft i badet. Respons på test-15 forbindelserne i vas deferens optages gennem en isotonisk vægtstang. Forbindelsernes antagonistiske virkninger undersøges gennem noradrenalin-inducerede kontraktioner (2 x 10 ^ g/ml). Antagonisten får lov at virke i 3 minutter uden tilsætning af agonisten. Den effektive koncentration IC5Q, dvs. den koncen-2o tration, der inhiberer amplituden af noradrenalin-kontraktioner med 50%, bestemmes derpå for hver forbindelse. Forbindelserne opløses i 50%'s polyethylenglycol 300.
Resultaterne fremgår af følgende tabel:
25 Forbindelse I II
Antihypertens iv virkning:
Dosis (mg/kg) 1 0,3 0,1 0,03
Blodtryksændring (%} lh -32 -16 -23 -13 2h -23 -12 -15 -10 30 MED (minimum effektiv dosis) mg/kg 0,3 0,03 α-Adrenergisk receptorblokerende virkning, 0 ln-6 in-8 IC50 (g/ml) 2 x 10 10 MED/IC50 1,5 x 105 30 x 105 35
O
4 U8475
Det ses, at skønt forbindelsen i er forbindelsen li underlegen (1:10) i antihypertensiv virkning, er den a-adre-nergiske receptorblokerende virkning af I kun 1/200 af virkningen for II. Forholdet MED/IC5q er for I 1/20 af forholdet 5 for II. Dette betyder, at afhængigheden af antihypertensiv virkning for I af adrenergisk receptorblokerende virkning er meget lille sammenlignet'med II. Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen er derfor særlig velegnet som antihyper-tensivt middel, idet en stærk a-adrenergisk receptorbloke-10 rende virkning må ventes at give bivirkninger i form af orthos ta tisk hypotension.
Blandt de omhandlede quinazolinforbindelser foretrækkes nedenstående forbindelser: 2-[4-(1-Adamantancarbonyl)-1-piperazinyl]-4-ami-15 no-6,7-dimethoxyquinazolin, smp. 242-243°C, 4 8
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-oxatricyclo[4,2,l,0 ' ]-nonan-l-carbonyl)-l-piperazinyl]quinazolin, smp. 277-279°C
4 9 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-oxatricyclo[4,3,l,0 ]-decan-l-carbonyl)-1-piperazinyl]quinazolin, smp. 294-295°C 20 4-Amino-2-[4-(bicyclo[2,2,1]hept-2-en-5-carbonyl)- -1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, smp. 199-200°C.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med formlen 25 "ny H^CO , NH2 30 . · hvor Y betyder et hålogenatom eller en alkylthiogruppe, omsættes med en forbindelse med formlen / \ 35 HN^_J-CO-A (III) 148475 5
O
hvor A har den ovenfor angivne betydning, eller b) en forbindelse med formlen vVvV«n>· 5 w (iv) H,CO , NH2 omsættes med en forbindelse med formlen 10 A - COOH (v) hvor A har den ovenfor angivne betydning, eller med et reaktivt derivat deraf i en indifferent organisk opløs-15 ning, hvorefter om ønsket den dannede forbindelse omsættes med en syre til dannelse af et salt.
Når Y i forbindelserne med formlen (II) betyder halogen, foretrækkes chlor eller brom, og når Y betyder alkyl-thio, foretrækkes methylthio eller ethylthio.
20 Omsætningen a) kan gennemføres i et egnet in different organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0°C op til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan f.eks. anvendes benzen, toluen, xylen, dimethylformamid, pyridin, 25 methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol og blandinger deraf.
Som reaktionsdygtigt derivat af forbindelserne med formlen (V) kan eksempelvis anvendes syrehalogenider, f.eks. syrechlorider og syrebromider, blandede syreanhydrider 30 med lavere alkoxycarbonylhalogenider, f.eks. ethylchlorformi-at og isobutylchlorformiat, samt lavere aliphatiske carboxylsyrer, f.eks. pivaloylsyre, aktive estere, f.eks. o-nitrophenyl-ester, N-hydroxysuccinimidester, N-hydroxydiphthalimidester eller hydroxybenzotriazolester.
35 Når forbindelserne med formlen (V) anvendes i fri syreform, gennemføres omsætningen b) fortrinsvis i nærværelse o 6 1Å8675 af et koblingsreagens såsom Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid eller tri-phenylphosphin. Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til kogepunktet 5 for det anvendte opløsningsmiddel. Som eksempler på foretrukne opløsningsmidler kan nævnes benzen, toluen, xylen, acetone, tetrahydrofuran, chloroform, dichlorethan, dioxan, dimethylsulfoxid og blandinger deraf.
Forbindelserne fremstillet som beskrevet ovenfor 10 kan let omdannes til farmaceutisk acceptable salte ved omsætning med syrer såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, myresyre, eddikesyre, citronsyre, æblesyre, ravsyre, malonsyre, mælkesyre, maleinsyre, salicylsyre eller p-toluensulfonsyre.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding af 2,4 g 2-chlor-4-amino-6,7-di-20 methoxyquinazolin, 2,5 g 1-(1-adamantancarbonyl)-pipe- razin og 60 ml n-butanol tilbagesvales i 10 timer. Efter afkøling fordampes opløsningsmidlet under formindsket tryk, og der sættes vand til remanensen. Efter behandling med -vandig ammoniak isoleres de udfældede krystaller, og der fås 25 rå 2-[4-(1-adamantancarbonyl)-1-piperazinyl]-4-amino-6,7- -dimethoxyquinazolin med smp. 237-240°C. Ved omkrystallisation af methanol fås ren 2-[4-(1-adamantancarbonyl)-1--piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin med smp. 242-243°C.
30 Eksempel 2
Til en blanding af 1 g 2-piperazin-4-amino-6,Ί--dimethoxyquinazolin, 50 ml chloroform og 0,42 g triethyl-amin sættes gradvis 0,83 g 1-adamantancarbonylchlorid.
Den næsten opløste blanding opvarmes til 45-50°C i 2 timer.
35 Efter afkøling vaskes blandingen med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk, ο 7 1A 8 Λ 7 6 hvorved fås 2-[4-(1-adamantancarbonyl)-1-piperazinyl]-4--amino-6,7-dimethoxyquinazolin med smp. 240-242°C.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: 4 8 5 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-oxatricyclo[4,2,1,0 ' ]- nonan-l-carbonyl)-1-piperazinyl]quinazolin, smp. 277-279°C.
4 9 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-oxatricyclo[4,3,1,0 ' ]-decan-l-carbonyl)-1-piperazinyl]quinazolin, smp. 294-295°C.
4-Amino-2-[4-(bicyclo i 2,2,1]hept-2-en-5-carbonyl)-10 -1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, smp. 199-200°C.
Claims (2)
- 5 H3C0\ /—\ -N N-CO-A >^N W h3co nh2 10 (CH2}n hvor A betyder. eller hvor n er 1 eLler 2, eller .----\/ 15 hvor A betyder (CH2)m-X 20 hvor X betyder 0 eller CHj* og n og m hver for sig betyder 1 eller 2, eller ugiftige farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen
- 25 H,C0 'Wy* (II> o« nh5 30 2 hvor Y betyder et halogenatom eller en alkylthiogruppe, omsættes med en forbindelse med formlen 35 /_\ h/^ ^N-CO-A (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53037141A JPS6016948B2 (ja) | 1978-03-29 | 1978-03-29 | 新規なキナゾリン誘導体及びその製造法 |
| JP3714178 | 1978-03-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK126279A DK126279A (da) | 1979-09-30 |
| DK148475B true DK148475B (da) | 1985-07-15 |
| DK148475C DK148475C (da) | 1985-12-16 |
Family
ID=12489330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK126279A DK148475C (da) | 1978-03-29 | 1979-03-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinazolinderivater eller ugiftige farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4230706A (da) |
| EP (1) | EP0004389B1 (da) |
| JP (1) | JPS6016948B2 (da) |
| AT (1) | AT371809B (da) |
| AU (1) | AU519673B2 (da) |
| CA (1) | CA1110236A (da) |
| DE (1) | DE2962420D1 (da) |
| DK (1) | DK148475C (da) |
| ES (2) | ES479005A1 (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346675A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte 1-(4-amino-6,7-dialkoxy-chinazolinyl)-4- cyclohexenyl-derivate des piperazins und homopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
-
1978
- 1978-03-29 JP JP53037141A patent/JPS6016948B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-03-19 US US06/021,776 patent/US4230706A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-21 AU AU45387/79A patent/AU519673B2/en not_active Ceased
- 1979-03-22 CA CA323,972A patent/CA1110236A/en not_active Expired
- 1979-03-28 DK DK126279A patent/DK148475C/da active
- 1979-03-28 ES ES479005A patent/ES479005A1/es not_active Expired
- 1979-03-28 DE DE7979100934T patent/DE2962420D1/de not_active Expired
- 1979-03-28 AT AT0231879A patent/AT371809B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 EP EP79100934A patent/EP0004389B1/en not_active Expired
-
1980
- 1980-01-23 ES ES487939A patent/ES487939A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU519673B2 (en) | 1981-12-17 |
| ES8102122A1 (es) | 1980-12-16 |
| AT371809B (de) | 1983-08-10 |
| ATA231879A (de) | 1982-12-15 |
| CA1110236A (en) | 1981-10-06 |
| DK126279A (da) | 1979-09-30 |
| AU4538779A (en) | 1979-10-04 |
| ES487939A0 (es) | 1980-12-16 |
| EP0004389A3 (en) | 1979-10-31 |
| ES479005A1 (es) | 1980-08-16 |
| JPS6016948B2 (ja) | 1985-04-30 |
| EP0004389A2 (en) | 1979-10-03 |
| US4230706A (en) | 1980-10-28 |
| EP0004389B1 (en) | 1982-04-07 |
| DE2962420D1 (en) | 1982-05-19 |
| DK148475C (da) | 1985-12-16 |
| JPS54128581A (en) | 1979-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2167874C2 (ru) | Производные хинолин-2(1н)-она, способы их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе | |
| DE69937307T2 (de) | Imidazol verbindungen und ihre medizinische verwendung | |
| JP4323803B2 (ja) | 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用 | |
| CZ286739B6 (en) | Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| DK168378B1 (da) | 1,4-Dihydropyridin-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovaskulære tilstande | |
| NZ248761A (en) | Isoquinoline derivatives; preparation and pharmaceutical compositions | |
| JP6567505B2 (ja) | キナゾリン誘導体およびｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| JP7648635B2 (ja) | Ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤の結晶及びその使用 | |
| JPS6346077B2 (da) | ||
| DK148475B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinazolinderivater eller ugiftige farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| Munin et al. | Synthesis, biological evaluation and structure–activity relationships of new phthalazinedione derivatives with vasorelaxant activity | |
| Selvakumar et al. | Synthesis and antiviral activity of sulfonohydrazide and 1, 3, 4-oxadiazole derivatives of 6, 6-dimethyl-9-oxo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydropyrazolo [5, 1-b] quinazoline | |
| WO2018213219A1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7ones and related compounds as inhibitors of protein kinases | |
| JPS62135464A (ja) | フエニルピペラジン誘導体 | |
| KR870001168B1 (ko) | 이소인돌 유도체의 제조방법 | |
| AU2020430369A1 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| DK154082B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-yl)-quinazolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CZ292205B6 (cs) | Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy | |
| HU195645B (en) | Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| DK153487B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater | |
| FI65428C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-fenylamino-imidazolin(2) derivat | |
| CN104497085B (zh) | 腺苷衍生物及其用途 | |
| JPH07101941A (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘 導体 | |
| CZ2018248A3 (cs) | Způsob přípravy tenapanoru | |
| JPH03145464A (ja) | 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体 |