DK168378B1 - 1,4-Dihydropyridin-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovaskulære tilstande - Google Patents

1,4-Dihydropyridin-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovaskulære tilstande Download PDF

Info

Publication number
DK168378B1
DK168378B1 DK135884A DK135884A DK168378B1 DK 168378 B1 DK168378 B1 DK 168378B1 DK 135884 A DK135884 A DK 135884A DK 135884 A DK135884 A DK 135884A DK 168378 B1 DK168378 B1 DK 168378B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
methyl
dihydropyridine
compounds
methoxycarbonyl
Prior art date
Application number
DK135884A
Other languages
English (en)
Other versions
DK135884D0 (da
DK135884A (da
Inventor
David Alker
Peter Edward Cross
Simon Fraser Campbell
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK135884D0 publication Critical patent/DK135884D0/da
Publication of DK135884A publication Critical patent/DK135884A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168378B1 publication Critical patent/DK168378B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i DK 168378 B1
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-forbindelser med en nitrogenholdig gruppe i en sidekæde knyttet til 2-stillingen, hvilke forbindelser er nyttige som antiiskæmiske og antihypertensive midler, samt farma-5 ceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser.
1,4-Dihydropyridin-forbindelserne ifølge opfindelsen reducerer bevægelsen af calcium ind i cellen, og de er således i stand til at forsinke eller forhindre den hjerte-10 kontraktur, som formodes at være forårsaget af en akkumulering af intracellulært calcium under iskæmiske tilstande. Under iskæmi kan alt for kraftig influx af calcium udøve et antal yderligere ugunstige virkninger, som yderligere vil kompromittere det iskæmiske myocardium. Disse 15 virkninger inkluderer en mindre effektiv brug af oxygen til dannelse af ATP, aktivering af fedtsyreoxidation i mitochondrierne, og muligvis fremkaldelse af cellenekrose. De omhandlede forbindelser er således nyttige ved behandling og forebyggelse af et antal hjertetilstande, så-20 som angina pectoris, hjertearytmier, hjerteanfald og hjertehypertrofi. Forbindelserne udviser ligeledes vaso-dilatorisk aktivitet, eftersom de kan inhibere calcium-influx i celler af vasculært væv, og de er derfor således også nyttige som antihypertensive midler og til behand-25 ling af coronare vasospasmer.
Fra dansk patentansøgning nr. 1099/82, som har ført til DK-B-155 601, kendes lignende 1,4-dihydropyridin-forbindelser, som er karakteristiske ved, at de i 2-stillingen 30 er substitueret med en sekundær eller tertiær aminogruppe forbundet via en alkoxymethylkæde, og som er angivet at være meget aktive calciumantagonister. Imidlertid repræsenterede disse forbindelser i sig selv en nyudvikling i forhold til fagfolks daværende opfattelse af struktur-35 aktivitets-relationer for 1,4-dihydropyridiner, og man måtte på denne baggrund antage, at det var nødvendigt at bevare en basisk sidekæde i 2-stillingen. Det er derfor 2 DK 168378 B1 overraskende, at det ifølge opfindelsen har vist sig, at den basiske nitrogenholdige gruppe i sidekæden kan erstattes af neutrale polære nitrogenholdige grupper under bevarelse af høj calciumantagonist-aktivitet.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen er hidtil ukendte 1,4-dihydropyridin-forbindelser med den almene formel: 10 H R 2
E OOC COOR
T T /' ~1 a3C ^ CT2-°- <CS2’ η"V r3 15 hvori 20 R betyder phenyl, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt nitro, halogen, (C^-C^)-alkyl, (C1~C^)alkoxy, hydroxy, trifluormethyl og cyan, 1-eller 2-naphthyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, som eventuelt er monosubstitueret med methyl, thiomethyl, 25 halogen eller cyan, quinolyl, benzoxazolyl, benzothiazo-lyl, furyl, pyrimidinyl, thiazolyl, 2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl, 2,l,3-benzothiadiazol-4-yl eller thienyl, som eventuelt er monosubstitueret med halogen eller (C^-C^)alkyl, 2 30 R og R hver for sig betyder (C^-C^)alkyl eller 2-me-thoxyethyl, n betyder 2, 3 eller 4, 35 R^ betyder H, (C^-C^alkyl, Cl^CO^C^-C^alkyl) eller CH2CN, og 3 DK 168378 B1 4 R betyder en gruppe med formlen: 5 / S* \ * "Cv eller -S02-R1 V \2 10 hvori X betyder 0 eller S, 15 R1 betyder (C^-C^alkyl, NH2, NHCC^-C^alkyl), NHiCg-Cg- cycloalkyl), N(C1-C4alkyl)2, NH-phenyl, NHCO-phenyl eller en heterocyclisk, NH-heterocyclisk eller NHCO-heterocyc- 5 4 5 lisk gruppe, eller R , når R er -C(=0)R , yderligere kan være H, CF3, NHCH2C02(C1-C4alkyl), NHCH2CONH2/ NHCH2C02H, 20 NH(CH2)2NH2, NHNH2 eller NHNHC02(C^-C^alkyl), R3 er H, CN, C02(C1-C4alkyl), COiC^-C^alkyl), s02(ci“C4-alkyl), SOg-phenyl, S02NH2, SO^C^-C^alkyl^, N02 eller phenyl, og 25 R2 er NH2, NH( C^-C^alkyl), NHCCKC^-C^alkyl), NH(CH2)mN(Cj-C4alkyl)2, hvor m er 2-4, eller en NH-heterocyclisk gruppe, 7 30 hvor en heterocyclisk gruppe i definitionerne af R og R er en 5- eller 6-leddet nitrogen-, oxygen- eller svovlholdig heterocyclisk gruppe, som kan være mættet eller umættet, og som eventuelt indeholder et eller to yderligere nitrogenatomer i ringen og eventuelt er benzokonden-35 seret eller substitueret med halogen, (C,-C,)alkyl, hy- 2 droxy, acetamido, carbamoyl, oxo eller -NR^R^ , hvor R'L 14 og R hver for sig betyder H, (C1~C4)alkyl eller (Cg- 3 X Q rit a a Λ DK 168378 B1 4
Cg)cycloalkyl eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, udgør en 5- eller 6-leddet mættet heterocyclisk gruppe, som eventuelt indeholder et yderligere oxygenatom eller en NH- eller N(C^-C^alkyl)-gruppe 5 i ringen, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Eftersom forbindelserne med formlen (I) indeholder et el-10 ler flere asymmetriske centre, vil de forekomme som et eller flere par af enantiomere, og sådanne par eller de individuelle isomere kan adskilles ved fysiske metoder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af de frie baser eller af passende salte, eller ved chromatografering af 15 de frie baser. Opfindelsen inkluderer de adskilte par såvel som blandinger deraf, som racemiske blandinger eller som adskilte d- og 1-optisk aktive isomere former.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindel-20 serne med formlen (I) er sådanne, som dannes ud fra syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, f.eks. hydrochlorid-, hydrobromid-, sulfat- eller hydrogensulfat-, phosphat- eller hydrogenphosphat-, acetat-, citrat-, fumarat-, gluconat-, lactat-, maleat-, succinat-25 og tartrat-saltene.
Særligt egnede eksempler på heterocycliske grupper i for- 5 7 bindelse med substituenteme R og R inkluderer pyridyl, pyrazinyl, hydroxypyridyl, dihydroxypyrimidinyl, pipe-30 ridinyl, piperazinyl, 4-methyl-l-piperazinyl, morfolinyl, l-imidazolidin-2-on, 2-furyl, thienyl, thiazolyl og qui-nolyl.
Udtrykket "halogen" betegner fluor, chlor, brom eller 35 iod.
5 DK 168378 B1
Alkyl- og alkoxygrupper indeholdende 3 eller flere car-bonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.
R er fortrinsvis 2-chlorphenyl eller 2,3-dichlorphenyl.
12 1 5 R og R er fortrinsvis CHg eller ^2Η5' især n^r R er CHg, og R^ er C^H^. n er fortrinsvis 2. R^ er fortrinsvis H eller CH3· 4 5 5
Foretrukne grupper for R er COR , hvor R er H, NHCH^, 10 NHCI^CONI^ eller 2-pyridon-5-yl; CSR'*, hvor R^ er NH2; C(=NR6)R7, hvor R6 er CN, og R7 er NHCH3; og SC^R5, hvor R^ er NH2, NHCHg, NH-cyclopentyl, 2-thienyl, 8-quinolyl eller 2-(2-methylpiperazin-l-yl)pyrid-5-yl.
15 Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved et antal forskellige fremgangsmåder som følger: (a) Urinstof- og thiurinstofforbindelserne med formlen (I), hvori R^ er -C(=X)R^, hvor X er 0 eller S, og R^ er 20 NH2, NH(C1~C^ alkyl), NH(C3~C6 cycloalkyl), NHO^CO^Cj-alkyl), NH-phenyl, NHCO-phenyl eller en NH-heterocyc-lisk eller NHCO-heterocyclisk gruppe, fremstilles ud fra en amin formlen 25 1 2
R°nc /CO_R
XX
B3C N -0-(CH„) -NHR
h 2 2 n
30 H
12 3 hvori R, R , R , R og n har den tidligere anførte betyd-35 ning, ved omsætning med kaliumcyanat eller med et isocya-nat eller isothiocyanat med formlen 6 DK 168378 B1 R8NCX ---(III) o hvori X er 0 eller S, og R er (C^-C^)alkyl, (Cg-Cg)cyc-loalkyl, CH2C02(C1-Chalky1), phenyl, CO-phenyl eller en 5 heterocyclisk eller CO-heterocyclisk gruppe.
Reaktionen gennemføres helt enkelt ved, at man omrører reaktanterne sammen i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel ved stuetemperatur i flere timer.
10
Forbindelser med formlen (I), hvori R4 er -C(=X)R5, hvor X er O eller S, og R5 er NHCH2C0NH2 eller NHCH2C02H, fremstilles let ud fra de forbindelser, hvori R5 er NHCI^CO^C^-C^ alkyl) ved omsætning med koncentreret am-15 moniumhydroxid til dannelse af de tilsvarende amider, eller ved hydrolyse, f.eks. med fortyndet natriumhydroxid, til dannelse af de tilsvarende syrer.
4 5
Urinstof-derivaterne, hvori R er C(=X)R , hvor X er O, 5 20 og R er NH2, fremstilles på tilsvarende måde som beskrevet ovenfor ud fra aminen (II), idet man dog anvender kaliumcyanat.
4 (b) Urinstof- eller thiourinstof-derivaterne, hvori R er 25 -C(=X)R8, hvori X er O eller S, og R8 er NH2, NH(C^-C^ alkyl), NH(C2-Cg cycloalkyl) eller N(C^-C^ alkyl)2, fremstilles ved, at man først omsætter aminerne med formlen (II) med henholdsvis phosgen eller thiophosgen, og derpå omsætter de derved opnåede isocyanat- eller isothiocya-30 nat-mellemprodukter med ammoniak eller med en (C^-C^al-kylamin, (C^-Cg)cycloalkylamin eller di(-C^)alkylamin.
Reaktionen mellem aminen (II) og thiophosgen gennemføres bekvemt ved, at man sætter thiophosgen til en omrørt op-35 løsning af aminen i en blanding af vand og methylenchlo-rid i nærvær af pulveriseret calciumcarbonat. Efter nogle timer ved stuetemperatur frasepareres det organiske lag ----- 7 DK 168378 B1 indeholdende isothiocyanat-mellemproduktet, og reaktionsproduktet isoleres. Det opvarmes derpå med ethanolisk ammoniakopløsning eller med den passende amin til dannelse af thiourinstof-reaktionsproduktet.
5 (c) Ved en alternativ fremgangsmåde fremstilles urinstof- 4 5 derivaterne med formlen (X), hvori R er (C=X)R , hvor X er 0, og R1 er NHCH2C0NH2, NHCH2CH2NH2, NH-heterocyclisk, NHNH2 eller NHNHCO^^CH^, ud fra en amin med formlen 10 (II) ved, at man først omsætter med N,N^-carbonyldiimida-zol og derpå omsætter det resulterende imidazolylcarbo-nyl-derivat med et amin- eller hydrazin-derivat med formlen NH2CH2C0NH2, NH2CH2CH2NH2, en NH2-heterocyclisk gruppe, NH2NH2 eller NH2NHC02CH2CH3.
15 4 5
(d) Amiderne med formlen (I), hvori R er C(=X)R , hvor X
5 er 0, og R er H, CFg, (C^-C^Jalkyl eller en heterocyc- lisk gruppe, fremstilles også ud fra aminerne med formlen g (II) ved omsætning med en syre med formlen R C02H, eller 20 med et anhydrid, syrechlorid eller aktiveret derivat der- g af, hvori R betyder H, CF^, (C^-C^)alkyl eller en hete-rocyclisk gruppe.
4 Således fremstilles forbindelser, hvori R er H (R er 25 formyl), ved en konventionel formylerings-reaktion, idet man f.eks. anvender en blanding af myresyre og eddikesy- 5 reanhydrid. De forbindelser, hvori R er CFg eller (C^-C4)alkyl, fremstilles bekvemt på tilsvarende måde, idet man anvender det passende syreanhydrid i pyridin. De for- 5 30 bindeiser, hvori R er en heterocyclisk gruppe, fremstil les mere bekvemt ud fra den passende carboxyl-substitue-rede heterocycliske gruppe ved hjælp af en koblingsreaktion, idet man f.eks. anvender et diimid-kondensations-middel, såsom 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodi-35 imid.
8 DK 168378 B1
Alternativt, i passende tilfælde (f.eks. når den hetero-cycliske gruppe er en 1-piperidyl- eller en 1-piperazi-nyl-gruppe), omsættes den heterocycliske gruppe med phosgen til dannelse af N-C0C1-mellemproduktet, som derpå 5 omsættes med aminen med formlen (II). Alle disse reaktioner er velkendte, og reaktionsbetingelserne vil være velkendte for fagmanden lige såvel som øvrige muligheder og variationer.
4 10 (e) Forbindelser med formlen (I), hvori R er -C(=N- 6 7 R°)R, fremstilles ud fra aminerne med formlen (II) ved omsætning med en forbindelse med formlen: 15 ch3s-c — (ϊν) XR10 6 X0 20 hvori R har den tidligere anførte betydning, og Rx er SCHg, NH^ eller NHC0(C1~C^ alkyl) og, i det tilfælde hvor R^ er SCHg, omsætning af produktet med en (C^-C^) alkyl- amin, dialkylamino-alkylamin eller heterocyclisk amin.
25 Reaktionen mellem aminen (II) og forbindelsen med formlen (IV) gennemføres i almindelighed ved opvarmning af reaktanterne sammen i mere eller mindre ækvimolære forhold i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel. En opvarmningsperiode på flere timer under tilbagesvaling i etha-30 nol findes i almindelighed at være tilstrækkelig, og produktet isoleres derpå simpelthen ved fjernelse af opløsningsmidlet og rensning ved konventionelle procedurer.
Når R^ er H, og R1^ er NH2, er forbindelsen med formlen 35 (IV) S-methyl-isothiourinstof, som bekvemt omsættes i form af sit sulfat til dannelse af de ikke-substituerede 4 guanidiner med formlen (I), hvori r er C(=NH)NH2· Denne 9 DK 168378 B1 forbindelse kan yderligere omsættes med et sulfonylha-logenid til dannelse af de forbindelser, hvori er ®^2^1-C4 a1^1) eHer S02~phenyl.
5 Når R^ er SCHg, omsættes det resulterende methylisothio-urinstof yderligere med en passende amin, sædvanligvis ved, at man sætter reaktionskomponenterne til ethanol ved stuetemperatur, typisk i en periode natten over, hvorpå produktet isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet og 10 rensning ved konventionelle metoder, f.eks. ved omkrystallisation. Methylisothiourinstof-mellemproduktet kan ligeledes skabes ud fra thiourinstof-forbindelsen med 3 4 formlen (I) (hvori R er H, og R er C(=S)NH2 ved omsætning med methyliodid. Det resulterende S-methylisothio-15 urinsalt kan derpå omsættes med aminkomponenten som beskrevet ovenfor.
4 5 (f) Forbindelser med formlen (I), hvori R er SC^-R , fremstilles ligeledes ud fra aminerne med formlen (li) 20 ved omsætning med sulfamid eller med et sulfonylchlorid med formlen: CISO^11 — (V) 25 hvori R11 er (^-^)alkyl, NH(C^-C^ alkyl), NH(C3-Cg cyc-loalkyl), NfC-^-C^ alkyl)^, NH-phenyl, NHCO-phenyl eller en heterocyclisk, NH-heterocyclisk eller NHCO-heterocyc-lisk gruppe.
30 Reaktionen med sulfamid gennemføres typisk ved opvarmning af aminen og sulfamidet i overskud under tilbagesvaling i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. di-oxan. Efter 1 til 2 timer isoleres produktet og renses på konventionel måde. Omsætningen med et sulfonylchlorid med 35 formlen (V) gennemføres på i og for sig kendt måde ved tilsætning af sulfonylchloridet til aminen i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, i nærvær 10 DK 168378 B1 af en organisk base, f.eks. triethylamin. Reaktionen er i almindelighed fuldført efter nogle timer ved stuetemperatur, og produktet isoleres og renses under anvendelse af konventionelle metoder.
5
Fremstillingen af de som udgangsmaterialer anvendte aminer med formlen (II) er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 89167. De forskellige reaktanter med formlerne g III, IV, V og R C02H etc. er almindeligt kendte forbin-10 delser, som enten er kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ved konventionelle metoder i overensstemmelse med litteraturforskrifter.
Evnen hos forbindelserne ifølge opfindelsen til at inhi-15 bere bevægelsen af calcium ind i cellen, påvises ved deres effektivitet med hensyn til at reducere isoleret hjertevævs respons på en forøgelse af calciumionkoncen-trationen in vitro. Afprøvningen gennemføres ved, at man monterer spiralt udskårne strimler af rotteaorta med den 20 ene ende fikseret og den anden fastgjort til en krafttransducer. Vævet neddykkes i et bad bestående af fysiologisk saltopløsning indeholdende kaliumioner i en koncentration på 45 millimolær og intet calcium. Derpå sættes calciumchlorid til badet med en pipette, således at 25 der fås en slutkoncentration af calciumioner på 2 millimolær. Ændringen i spænding forårsaget af den resulterende kontraktion af vævet noteres. Badet udtømmes og erstattes med frisk saltopløsning, og efter 45 minutters forløb gentages prøvningen med den bestemte forbindelse, 30 som skal afprøves, til stede i saltopløsningen. Den koncentration af forbindelsen, som kræves for at reducere responset med 50 % (IC^q), noteres.
Ved denne prøvningsmetode er bestemt følgende aktivitets-35 data for forbindelserne fremstillet i de efterfølgende eksempler: 11 DK 168378 B1
Eksempel IC5Q Eksempel IC50 1 3,16 x 10jJ 34 6,3 x 10"j! 2 2,04 x 10 q 35 3,31 x 10"° 3 5,62 x 10"* 36 6,30 x 10"* 5 4 1,00 x 10 β 37 2,51 x 10"* 5 3,54 x 10"S 38 2,18 x 10"° 6 5,01 x 10"° 39 6,91 x 10"° 7 5,01 x 10"* 40 7,94 x 10 p 10 8,51 x 10"* 41 5,01 x 10"° 14 1,00 x 10"° 42 3,71 x 10"* 15 3,16 x 10 q 44 7,58 x 10"* 16 7,07 x 10"* 45 8,91 x 10"° 10 17 4,89 x 10"* 46 5,88 x 10"* 18 2,51 x 10"* 47 1,47 x 10"° 19 1,09 x 10"* 48 3,63 x 10"* 20 2,00 x 10"° 49 4,78 x 10"* 21 5,01 x 10"° 50 2,95 x 10"* '22 1,00 x 10"' 51 3,16 x 10"* 25 1,23 x 10"° 52 3,89 x 10"* 15 26 3,98 x 10"° 53 5,01 x 10"* 27 6,02 x 10"* 55 1,00 x 10"° 28 5,01 x 10"° 56 7,94 x 10~* 29 7,2 x 10"' 57 8,91 x 10"* 30 7,94 x IOq 58 2,69 x 10"* 31 6,31 x 10"* 59 2,81 x 10"° 32 1,58 x 10"° 60 1,34 x 10"° 2Q 33 1,00 x 10"° 61 3,98 x 10_/
Forbindelsernes antihypertensive aktivitet bedømmes også efter peroral indgivning ved måling af faldet i blodtryk hos spontant hypertensive rotter eller renalt hyperten-25 sive hunde.
30 35 12 DK 168378 B1
Til indgivning til mennesker ved kurativ eller profylaktisk behandling af hjertetilstande og hypertension, vil orale doseringer af forbindelserne almindeligvis være i området 2-100 mg dagligt for en voksen gennemsnitspatient 5 (70 kg). Til en typisk voksen patient vil enkelte tablet ter eller kapsler således indeholde 1-10 mg af den aktive forbindelse i et egnet farmaceutisk acceptabelt medium eller bærestof. Doseringer til intravenøs indgivning vil typisk være i området 1-10 mg pr. enkeltdosis efter be-10 hov. I praksis vil lægen bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og denne vil variere med den bestemte patients alder, vægt og respons. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitst ilf ælde, men der kan selvfølgelig være indivi-15 duelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder vil være af værdi.
Til human brug kan forbindelserne med formlen (I) indgives alene; men de vil i almindelighed blive indgivet i 20 sammenblanding med et farmaceutisk bærestof, som er valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipien-ter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg 25 enten alene eller i sammenblanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smagsgivende eller farvende midler. De kan injiceres pa-renteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller sub-cutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i 30 form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
Den foreliggende opfindelse angår således også et farma-35 ceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndings- 13 DK 168378 B1 middel eller bærestof.
Forbindelserne og de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes ved en fremgangsmåde til beskyt-5 telse af hjertet mod de skadelige virkninger af iskæmi, hvorved der indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller et farmaceutisk præparat som defineret ovenfor.
10
Forbindelserne og de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan ligeledes anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af hypertension, hvorved der indgives en anti-hypertensiv mængde af en forbindelse med formlen (I) el-15 ler et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller et farmaceutisk præparat som defineret ovenfor.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen: 20 EKSEMPEL 1 l-<2-{[4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbo-ny1-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-y1]methoxy}ethyl> - 3 -methylurinstof 25
Man satte 0,5 ml methylisocyanat til en opløsning af 0,41 g 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycar-bonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin i 50 ml dichlormethan, og blandingen blev omrørt ved stuetem-30 peratur i 2 timer og derpå inddampet. Inddampningsresten blev tri tureret med diethylether, og det faste stof blev opsamlet, vasket med diethylether og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,40 g), smp. 75-90 °C dekomponering.
35 Fundet: C: 56,81; H: 6,14; N: 9,21. C22H28C1N306 kræver: C: 56,71; H: 6,06; N: 9,02 %.
EKSEMPEL 2-9 14 DK 168378 B1
De følgende forbindelser blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne metode ud fra 2-(2-aminoethoxymethyl)-5 4-(2-chlorphenyl eller 2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbo- ny1-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin eller 3 den passende substituerede amin, hvori R er CH^ eller Cf^CX^CH^, og det passende isocyanat.
10
Py«12 15 I I v °H3 ^ k CH2-0- (CH2) 2-N^ 3
H R
20 25 30 35 15 DK 168378 B1 i I I ** i i i l I /**N /-s ^
I m vO OH o (—I 00 r-~ C0<H
i m vom >-Hvo <t to mco I 'm 2 - - - - * „ ~ ^ ~ I« oo oo co oo od ts ΐ^-Γ"
4-) sø C
03
0) 1 I
®o_ ma com h- *h m '-o i æ o >> ^crn mm es es m\o i no Ή , jg ~ ~ ~ ·> ~ co io so vo si vo vo mm { vo so S .* !
i S to I I
* ffi ‘Ί 1 I
I ™H-> .Il I
i c: (D I 1 I - I - I q3 u I vom ervm oo r- i mo i mm t ' = o i mm i mm ! «-* m i fin | aveo
idjODOl i I ».». i •'T I » I
i ,—11— i i oo oo ! vovo i η H i mm i u— mm ] mm i mm i vom * mm
I i "-c I v_/ W j v_x j v-H
i I i i I
li il ii! ii i-- !--!-i- i ! ! i i o i i ! I U I I i I _ I o οι I i o i '
! w 2 i I 2 I i S
I I H I i H I I
1 . i > i i i i i i
i n |θ -e jvc i ^ I
I g- I Ό, I vo ( t-j I , 1 ^ l
! I I i " ! ! I " I
I -1-j-1-!-!-1
i i 1 I s> i } J
li i i w i I i i I u , i i i
II I I ίΊ i I I
I i i es i = i I ! I I j '-v i O j i ;
I I i en i <N I ^ I I
I l l = i o I J2 i I
i I « i § ί > ; a° ; en ! ! I y i S IS 'S i S i
i i 2 ! 5 j S ; S i g S
jo* i o ! O lu |U ; u i • til i > >
; I i i i i I
I i i i i i i i I i I i i i li I i I i l I i I I I I · I 1 i i 1 ! i
I I I I I I
I I i I I I I
II I i i · _ *
I I i I i I -Τ’ I
i i i i i i rt i
li i i 1 J I
fill II —^ I
II I i I 1 Cl *
i Ϊ m ί ‘ m 1 m J m J
! ei lu 1 SS ! o ! u ! O !
ilt i ιί I
I I i i I I I
I i I I I I I
II I I l i 1 I _ _l 11 T ..I.......- , I i ' 1 li i i i i i ! 2 S i i i i i i * ί p= ί S3 Is 1¾ ! ~ ! lit I i i i I i i i <i i i ί i < < i
i « i i i I
1 i ; i « » ri 1 » i i « » £ » I I 1 i * E ^ S m ; m ! * ! !· ^ i s c i : : ί t ; , , I » « I 1 1 _!_!_I_!_!-:-: 16 DK 168378 B1 i i ( oa cm o o I 'o CO -d- CO H -<T '—i I “'--'Z ~ - - - " ~
I (I) Dl Γ''· r- ri H
! m ω ·"* «-< I >--£ ΐ !
£ w j I
cd S i <-i o in ri com μΩ- ( cmcm sr-cr g\ r- a .s i ~ ~ ~ - > - -+->-ri i mm mm mm
Il ! 1
+J I
! ^ £ i >-i\o m cm i co o
1 □ l m vo i -er cm i rH
I 03 O i r - I - - [ r ~ I μϋ i r~. r-- j cm cm j vo r» i w i mm i mm i mm I I w l ^ t w !-1_i_i_, I i i > 1 I ! ! i i . U ! i i '-J i l I » i o j m • w . 2 i *i i
1 i <-* l *7 I
i i I i I I
I · i M3 CO I CO I
i Q. ; m f“l 1 rM j J I i 'i H i ^ i I 03 i ! i
li i I
i i i i--‘-h II li i • i i i i i I 1 i i
Il i i i li i i i
li i i I
* I I I i
! * · i I
1 i I i i
I I — I CO i CO I
i , o a k t 1 I O ! υ i O i I s Ϊ 33 j »— i
i i Z S Z
i -er i o o o i i i o ! o ! u !
I| i i I
li I t I
} I I i i I l i I i
I I l i I
li i i I
ill I
1 i 1 I I
li i I I
ΐ ΐ i ^ i ! i I I ® i i I I i vrf i l 1 1 i ™ i ^ i i i i O i S i I I i -CJ ! o i
I I I CM I CM I
I «i i i « ! « i » 0* i „i* i CJ i O j I » i I f
i i t } I
I « I i 1 till l *i i i i 1 Λ.Ι « 1 1 » ! S : i . i i 1 _ I rj i 1 1 G* 1 H* I O J pM i li i i i i i i i i I i t i 1 1 i 1 I i ti I I i * T ! “i-r--: i M 1 I , l i g I I i i i Q- · i I { 1 i £ i-« i j co i σ% , g c » I i u I I * j
_i_!_i_J
EKSEMPEL 10 17 DK 168378 B1 l-<2-{ [4-( 2-Chlorphenyl )-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbo-nyl - 6 -methyl -1,4 - dihydropy ridin- 2 -y 1 ] methoxy }ethy1>-1-5 (methoxycarbonylmethyl)urinstof
En opløsning af 0,24 g kaliumcyanat, 0,96 g methyl-2-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxycarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethylamino>acetat 10 og 0,36 g eddikesyre i 10 ml dioxan og 10 ml vand blev omrørt ved stuetemperatur i 70 minutter og derpå inddampet. Inddampningsresten blev fordelt imellem vand og ethylacetat, og det organiske lag blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet. Inddampningsresten blev tritureret 15 med ethylacetat, og det resulterende faste stof blev opsamlet og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,77 g), smp. 166-169 °C.
Fundet: C: 54,65; H: 5,78? N: 8,13. C24H30C1N308 kræver: C: 55,01; H: 5,77? N: 8,02 %.
20 EKSEMPEL 11-13
De følgende forbindelser blev fremstillet ved den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde ud fra kaliumcyanat og 25 det passende 2-(2-aminoethoxyméthyl)-l,4-dihydropyridin eller det tilsvarende substituerede derivat med formlen 4 3 (I), hvori R er hydrogen og R er som defineret i den følgende tabel.
30 r12 CHo°9C^ CO-CH.CH- TT /-¾
35 CH N'^V'v'CHo-0-(CH0)o-N
V
18 DK 168378 B1 12 3
Eksempel R R smp. (°C) Elemeiptæranalyse % •nr- (Teoretisk i parentes) .
C Η H
5 11 Η H 180-182 55,57 5,79 9,20 (55, 81 5,76 9 ,30) 12 Cl CH-CO-CH- 176-178 51,.15 5,11 7,54 “ 1 J (51, 61 5,19 7-,53) 10 13 H CH7CN 190-191 56,34 5,80 10,99 1 (56, 27 5,50 11,42) i _t 15 EKSEMPEL 14 3-(Carbamoylmethyl)-l-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl>-1-methylurinstof 20
Man omrørte 0,44 g l-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycar-bonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl ] methoxy} -ethyl> -3-ethoxycarbonylmethyl- 1-methylurin-stof i en blanding af 15 ml ethanol og 10 ml koncentreret 25 ammoniumhydroxidopløsning i 24 timer, hvorpå der blev inddampet. Inddampningsresten blev fordelt imellem chloroform og vand, og det organiske lag blev tørret (Na2S04) og inddampet. Inddampningsresten blev tritureret med di-ethylether/ethylacetat, og det resulterende faste stof 30 blev opsamlet, vasket med diethylether og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,23 g), smp. 142-143 °C.
Fundet: C: 54,85; H: 5,97; N: 10,58. C24H3iclN4°7 kræver: C: 55,12; H: 5,97; N: 10,71 %.
35 i * r··—^ DK 168378 81 EKSEMPEL 15 19 3-Carboxymethyl-l-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbo-ny1-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]-5 methoxy}ethyl>-1-methylurinstof
Man satte dråbevis i løbet af 5 minutter 2 ml 1M vandig natriumhydroxidopløsning til en omrørt isafkølet opløsning af 0,44 g l-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-10 5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]me- thoxy}ethyl>-3-ethoxycarbonylmethyl-l-methylurinstof i 20 ml dioxan. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer og derpå inddampet. Inddampningsresten blev opløst i vand, vasket med diethylether, gjort sur med 2M saltsy-15 re og ekstraheret over i chloroform. Chloroformlaget blev tørret (MgSO^) og inddampet. Inddampningsresten blev tri-tureret med diethylether/ethylacetat, og det resulterende faste stof blev opsamlet, vasket med diethylether og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse 20 (0,10 g) i form af en gummi.
Fundet: C: 54,76; H: 5,77; N: 8,14. C24H3oC^3®8 kræver: C: 55,01; H: 5,79; N: 8,02 %.
EKSEMPEL 16 25 A. Fremstilling af 2-(4-aminobutoxy)methyl-4- (2-chlor-phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridin 30 Man satte dråbevis i løbet af 30 minutter en opløsning af 6,8 g 4-azidobutanol i 100 ml tetrahydrofuran til en suspension af natriumhydrid (5,4 g; 60 % dispersion i olie) i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og derpå behandlet med en 35 opløsning af 9,7 g ethyl-4-chloracetoacetat i 150 ml tetrahydrofuran tilsat dråbevis i løbet af 30 minutter. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, 20 DK 168378 B1 hældt ud i vand, og pH blev reguleret til 3-4 med 2M saltsyre. Den vandige opløsning blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 200 ml), og det organiske lag blev tørret (MgS04) og inddampet til en olie, som blev opløst i 5 acetonitril og vasket med benzin. Opløsningsmidlet blev afdampet til tørhed, og remanensen blev chromatograferet på silica under eluering med en blanding af benzin og me-thylenchlorid. Fraktioner indeholdende produktet blev inddampet til opnåelse af ethyl-4-(4-azidobutoxy)aceto-10 acetat i form af en gul olie (4,5 g). Man tilsatte 2,2 g methyl-3-aminocrotonat og 2,7 g 2-chlorbenzaldehyd i 50 ml methanol, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer og derpå inddampet. Inddampningsresten blev chromatograferet på silica under eluering med en 15 blanding af benzin og ethylacetat, hvilket gav 2-(4-azi-dobutoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-me-thoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (5,9 g) i form af en gul olie. Produktet blev optaget i methanol (70 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 16 timer under et hydro-20 gentryk på 1 atm. i nærvær af 5 % palladium på calcium-carbonat som katalysator (2,0 g). Reaktionsblandingen blev filtreret og koncentreret. Inddampningsresten blev behandlet med en opløsning af 1,0 g fumarsyre i methanol.
Det resulterende bundfald blev opsamlet, behandlet med 2M 25 ammoniumhydroxidopløsning og ekstraheret med 2 x 25 ml methylenchlorid. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret (MgSO^), filtreret og inddampet, hvilket gav 2-(4-aminobutoxy)methyl-4-(2-chiorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (2,2 g) i 30 form af en gul olie. Produktet blev anvendt i det næste trin uden yderligere rensning.
35 21 DK 168378 B1 B. 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl- 6-methyl-2-(4-[N-methylcarbamoyl]aminobutoxymethyl)- 1,4-dihydropyridin, hemihydrat 5 Man satte 0,25 ml methylisocyanat til en opløsning af 2-(4-aminobutoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl- 5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (0,1 g) i tørt methylenchlorid (5 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 14 timer. Opløsningsmidlet blev af-10 dampet, og inddampningsresten blev chromatograferet på silica under eluering med methylenchlorid indeholdende 5 volumen-% methanol. Fraktioner indeholdende produktet blev kombineret og inddampet til en olie, som krystalliserede, da den blev tritureret med diethylether, hvilket 15 gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,05 g), smp. 126-126,5 °C.
Fundet: C: 57,4; H: 6,6; N: 8,5. C24H23C‘*‘N306'0'^H2° kræver: C: 57,3; H: 6,4; N: 8,35 %.
20 EKSEMPEL 17 4- (2-Chlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-(thioureido)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridin 25 (A) Man satte 0,9 ml thiophosgen til en omrørt blanding af 4,08 g 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydropyridin og 3 g pulverformet CaCOg i 25 ml methylenchlorid og 35 ml vand. Blandingen blev omrørt natten over ved 30 stuetemperatur, filtreret og fordelt imellem 2M saltsyre og methylenchlorid. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret (Na2C03), filtreret og inddampet, hvilket gav isothiocyanat-mellemproduktet i form af et fast stof, som blev anvendt direkte i det næste trin af reaktionen 35 uden yderligere rensning.
22 DK 168378 B1 (B) 4 g af isothiocyanat-derivatet blev opvarmet i etha-nolisk anunoniakopløsning i 2,5 timer. Bundfaldet blev frafiltreret og omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og methylenchlorid (5:1), hvilket gav den i over-5 skriften nævnte forbindelse, smp. 203,5-204,5 °C.
Fundet: C: 53,3; H: 5,5; N: 8,6. c2iH26C1N3°5S kræver: C: 53,8; H: 5,6; N: 8,9 %.
EKSEMPEL 18 10 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methyl-2-[(2-N-methylthioureido)ethoxymethyl]-1,4-dihy-dropyridin 15 Forbindelsen blev fremstillet ved den metode, som er beskrevet i eksempel 17 (B), idet isothiocyanat-forbindel-sen dog blev opvarmet under tilbagesvaling i ethanolisk methylaminopløsning i 2 timer. Produktet størknede ved triturering med diethylether, smp. 138-140 °C.
20 Fundet: C: 54,24; H: 5,79; N: 8,72. C22H28C1N3°5S kræver: C: 54,82; H: 5,86; N: 8,72 %.
EKSEMPEL 19 25 4- ( 2,3-Dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl- 6-methyl-2-[2-(thioureido)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyri-din
Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet 30 som beskrevet i eksempel 17, idet man dog startede med det tilsvarende 4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-derivat; smp. 198 eC.
Fundet: C: 50,28; H: 5,07; N: 8,72. c2iH25C12N3°5S kræver: C: 50,20; H: 5,02; N: 8,30 %.
35 EKSEMPEL 20 23 DK 168378 B1 3-(Carbamoylmethyl)-l-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycar-bonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-5 yl]methoxy}ethyl>urinstof
En blanding af 0,98 g 2-{2-[(l-imidazolylcarbonyl)amino]-ethoxy}methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-me-thoxycarbonyl-6~methyl-l,4-dihydropyridin (fremstillet ud 10 fra 2-(2-aminoethoxymethyl)dihydropyridin-derivatet og N,N' -carbonyldiimidazol), 0,22 g glycinamidhydrochlorid og 0,44 g N-methylmorpholin i 10 ml acetonitril blev omrørt ved stuetemperatur i 22 timer og derpå inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev chromatograferet på sili-15 ca under eluering med hexan indeholdende 30 volumen-% di-chlormethan efterfulgt af dichlormethan indeholdende fra 0 til 1 volumen-% methanol. De passende fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,25 g). Smp. 114-116 °C.
20 Fundet: C: 53,95; H: 5,85; N: 10,80. C23H2gClN407 kræver: C: 54,28; H: 5,70; N: 11,01 %.
EKSEMPEL 21-24 25 De følgende forbindelser blev fremstillet ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 20, ud fra 2-{2-[(1-imidazolylcarbonyl)amino]ethoxy}methyl-4-(2-chlorphenyl )-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-di-hydropyridin og det passende aminderivat eller hydrazin-30 derivat.
35 24 DK 168378 B1 n CWvX'k^c02CB2CB3 ji T o
CH^Tf- CH2-0-(CH2) 2-NHC-R5 H
Eksenpe] R"* Smp. (°C) Elementæranalyse % nr. (Teoretisk i parentes)
C Η N
21 NHCH2CH2ira7 90 52,35 6,31 9,10 (dekomp) (52,30 5,81 9,04) 22 J 1 140-143 53,54 5, 04 11,84
II
NH N o (53,24 5,32 12,42)
H
23 NHNH2 144-146 54,02 6,04 11,63 (54,02 5 ,82 12,00) 24 NHNHC02CH2CH3 158-160 53,05 5,87 10,65 (53,48 5, 80 10,40) _____I____________________________ EKSEMPEL 25 25 DK 168378 B1 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-(3-pyridylcarbonylamino )ethoxymethyl]-1,4-di-5 hydropyridin
Man satte 0,42 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo-diimidhydrochlorid til en isafkølet opløsning af 0,41 g 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbo-10 nyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydropyridin, 0,14 g nicotinsyre og 0,17 g 1-hydroxybenzotriazolhydrat i 40 ml dichlormethan. Blandingen blev omrørt under isafkøling i 15 minutter, behandlet med 0,61 g N-methylmorpholin og omrørt ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningen blev 15 derpå fortyndet med dichlormethan, vasket successivt med vand, 2 N saltsyre, vand, 10 % vandig natriumcarbonatop-løsning og vand, tørret (Na2S04) og inddampet. Inddamp-ningsresten blev kromatograferet på silica (TLC-kvalitet, Merck "Kieselgel 60H" (varemærke) 8g) under eluering med 20 dichlormethan plus 0-5 % methanol. De passende fraktioner blev kombineret og inddampet. Inddampningsresten blev tritureret med diethylether, og det resulterende faste stof blev opsamlet, vasket med diethylether og tørret, hvilket gav den i oveskriften nævnte forbindelse (0,29 25 g), smp. 81-84 °C.
Fundet: C: 61,01; H: 5,48; N: 8,23. C26H28ClN3°6 kræver: C: 60,76; H: 5,49; N: 8,18 %.
EKSEMPEL 26-29 30
De følgende forbindelser blev fremstillet ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 25, ud fra 2-(2-aminoethoxymethyl)- eller 2-(2-methylaminoethoxymethyl)- 4- (2-chlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-35 methyl-1,4-dihydropyridin og den passende carboxy-substi- tuerede heterocycliske forbindelse.
26 DK 168378 B1 i---- i j y~v I r- oo om o o m o ! vo æ r- o -s· m co o i ~ « O O n-r~ r~~ r~- σ\ σ\ ø .u CO c >,0
’mm vO CO CO O iHO OliH
I co. o cm r-.cn m <r γ-icn 2-h mm mm mm mm æ - 4J _* C 0
0 -H
E -U
0 0 <r 1—1 m cm m <-t co 1— 1
Hf-ι mm men Hen r-irn 1 1 I O CJ Μ «τ η A Λ η Λ % .0 oo co σ> oo oo r-~ vom 1— mm mm mm tnm -—- v> -_/ v/ vy i m j i
es I
I m i___________ 0=0« I i
\/ ! - I
2 ^ 1 i O I co O · O * cm i v-' j i—i m o- <r c- .—, < I ι-t t—i E 1—I cvl <=
CM i I · I 1 ΙΟ i 00 ! O
X o. i r-» m i i o in O . I E i H <MØ|<r N 51
Jjj Ci ICO j rH Η·3 Γ-. Μ Ό CM * 1 U o _i__________
H cF W I
o o g i j i 1 I ,γλ ! ri. (K,.,Kj ir " h yJ; >=/ Wj 1 i
i I
! I
i S i ! 1----- 1 1 i ‘ ! 1 i
i j i I
1 I i _ >
_ ! i jp _f> I
I CH i ! ( 2— ΠΖ I
ί ί & ! ae i — 1 o o ! tit i ί ! i i ! i i ί ! i ! ! ; i
I I i i I
iii; i
i I i i I
1 i i i < ili! :
i ί i I I I
li · I i i I_I__:--- -!_i
il 1 1 I
I I I 1 I 1 I _| I 1 I 1 I 0 ί I : ! i
I o . 1 I i c /.I
=r.iiø ,r- s co t en g c i w 1 01 1 cm , cm ; w j i : 1 u 1_1_!_I_1 EKSEMPEL 30 27 DK 168378 B1 4-(2,3-Dichlorphenyl )-3-ethoxycarbonyl--2- [(N-formyl)ami-noethoxymethyl]-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropy-5 ridin
Man satte i løbet af 10 minutter 15 ml myresyre-eddikesy-reanhydrid (fremstillet ved opvarmning af en blanding af 5 ml myresyre og 10 ml eddikesyreanhydrid til 50-60 °C i 10 1 time) til en omrørt isafkølet opløsning af 4,4 g 2-(2- aminoethoxymethyl)-4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbo-nyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer og derpå inddampet. Inddampningsresten 15 blev opløst i dichlormethan, og opløsningen blev vasket med en 10 % vandig natriumcarbonatopløsning, tørret (Na2S04) og inddampet. Den faste inddampningsrest blev opsamlet, vasket med diethylether og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hemi-20 hydrat (4,0 g), smp. 178-181 °C.
Fundet: C: 52,69; H: 5,05; N: 6,06. C21H24C12N206,0,5H20 kræver: C: 52,51; H: 5,25; N: 5,83 %.
EKSEMPEL 31-33 25
De følgende forbindelser blev fremstillet ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 30, ud fra det tilsvarende 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridinderivat under anvendelse af henholdsvis myresyre/eddikesyreanhy-30 drid, eddikesyreanhydrid og trifluoreddikesyreanhydrid: x'V.
^l^'Cl 35 H3C02C Y^YC02CK2CH3 q * I " 5 CF ch?-o-(ch )2-nhc-r
‘3 H
28 DK 168378 B1
Eksempel r^ smp. (°c) Elementæranalyse % nr· (Teoretisk i parentes)
C Η N
5__-__________ 31 H 164-166 56,51 5,82 6,04 (56,57 5-,88 6,29)
Denne forbindelse er et hemihydrat 10______ 32 CR, 97-99 59 ,00 6,16 6, 24 J (58,60 6,04 6 ,21) 33 CF, 141-143 52,41 4,83 5,50 15 J (52 ,33 4, 79 5,56) 20 EKSEMPEL 34 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-(4-methylpiperazinylcarbonylamino)ethoxyme-thyl]-1,4-dihydropyridin 25
En opløsning af N-methylpiperazin i 5 ml toluen og 1 ml triethylamin blev dråbevis sat til en 12,5 vægt-% opløsning af phosgen i toluen (7,5 ml) ved -30 °C. Opløsningen fik lov at opvarmes til stuetemperatur i løbet af 1,5 ti-30 mer, hvorpå den blev gennemskyllet med nitrogen til fjernelse af overskydende phosgen. Derpå tilsatte man 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 17 timer. Efter ind-35 dampning til tørhed blev den resulterende olie fordelt imellem 5 % vandig natriumcarbonat og diethylether. De kombinerede organiske væsker blev tørret (MgSO^), filtre- 29 DK 168378 B1 ret og inddampet, hvilket gav 0,7 g af en farveløs olie. Denne olie blev chromatograferet på "Kieselgel 60" (varemærke) (3 g) under eluering med ethylacetat, hvilket gav 0,2 g af et hvidt fast stof. Krystallisation fra ethyl-5 acetat gav den rene i overskriften nævnte forbindelse (0,13 g), smp. 78-80 °C.
Fundet: C: 58,36; H: 6,59; N: 10,47 %. C26H35C1N4°6 kræver: C: 58,35; H: 6,64; N: 10,41 %.
10 EKSEMPEL 35 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-[2-(imidazolidin-2-on-l-ylcarbonylamino )ethoxymethyl] -5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin 15
Man satte på én gang 0,36 g imidazolidin-2-on-l-yl-carbo-nylchlorid til en opløsning af 1,0 g 2-(2-aminoethoxyme-thyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbo-nyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin i en blanding af 20 ml 20 chloroform (tørret over aluminiumoxid) og 2 ml triethyl-amin, hvorpå blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Efter inddampning til tørhed blev den resulterende olie fordelt imellem 5 % vandig natriumcarbonat og methylenchlorid. De kombinerede organiske væsker blev 25 tørret (MgSO^), filtreret og inddampet, hvilket gav 0,7 g af en gul olie, som krystalliserede fra diisopropylether ved henstand, hvilket gav den rene i overskriften nævnte forbindelse (0,4 g), smp. 145 eC.
Fundet: C: 54,94 H: 5,62; N: 10,62. C24H2gClN406 30 kræver: C: 55,33; H: 5,61; N: 10,76 %.
35 EKSEMPEL 36 30 DK 168378 B1 3-<2-{[4—(2-Chlorphenyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbo-ny1-6 -methyl-1,4-dihydropyridin-2-y1]methoxy}ethyl>-2-5 cyano-1-methylquanidin (A) En opløsning af 0,82 g 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxycarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridin og 0,29 g di(methylthio)methylidino- 10 iminonitril i 50 ml ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derpå inddampet. Inddampningsresten blev tritureret med diethylether, og det resulterende faste stof blev opsamlet, vasket med ether og tørret, hvilket gav l-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-15 methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]me- thoxy}ethyl>-3-cyano-2-methylisothiourinstof (0,96 g), smp. 177-179 °C.
Fundet: C: 54,34; H: 5,42; N: 11,18. C23H27C1N4°5S
kræver: C: 54,49; H: 5,37; N: 11,05 %.
20 (B) Produktet fra (A) (0,40 g) i 33 vægt-% ethanolisk me-thylaminopløsning (10 ml) blev omrørt i 18 timer og derpå inddampet. inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav den i overskriften nævnte forbin- 25 delse (0,25 g), smp. 188-190 °C.
Fundet: C: 56,66; H: 5,53; N: 14,08. C23H28C1N205 kræver: C: 56,38; H: 5,76; N: 14,29 %.
EKSEMPEL 37 30 2-Cyano-3-<3-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydropyridin-2-yl] me-thoxy}ethyl>-l-methylguanidin blev fremstillet ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 36(B), ud fra 35 3-cyano-1<2-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5- methoxycarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydropyridin-2-yl] -me-thoxy}ethyl>-2-methylisothiourinstof. Produktet blev op- M·· t — ---- 31 DK 168378 B1 nået som et monohydrat, der havde smp. 175 °C.
Fundet: C: 50,62; H: 5,12? N: 12,81. C23H27C12N505,H20 kræver: C: 50,92? H: 5,38? N: 12,91 %.
5 EKSEMPEL 38-40
De følgende forbindelser blev fremstillet ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 36(A), ud fra 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-10 5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin og den pas sende forbindelse med formlen (IV).
Cl 15 Ij'C1 ch3°2c yVWj , II / CH3 ‘ ii Ca2-°-tCH^i,\ .
20 25 30 35 i ‘ 32 DK 168378 B1 i i j ^ r~\ /ή
j O rH if) tN vO CM
i i—I O i—l »T O
1 s? ^ 2 k r ~
i m i-ι i-T O O CM CM
0 £ HH HH Hf-i 1 ^ c I g 2 jgg. ! SS a« S£ £ p= i .η i un un mm [ Om
c I I
aj I i 1 cn i ω ‘i ! _j 4J { i - Γ,ω i mf" om i co vø “* IH I «Λ CM OH i ooa\ O U ·* Λ I Λ λ I η n j ø co <f i vo vo i co i i— un «o un un i in in |
--- >«/ N_^ j '---* I
i I
I 1
_ I I _I I
—--,---1
t I
1 I I
I 1 ^ lit
U I I
I o vo , <r i i w d i s d 1 i i d i d d i i i 1 i I >i
I ‘ I un i vo CM I
j Q- I 1-H S Hf CM { i I *“* i »-* I 1-1 i I I 1 I i i II! i i i i i li i li !_I_i ' i i j I ;----|-|
I ί l fri I I
i i S g ! ! II i 8 s ! I i co cm j · i ! is ss ! CO 3J CM ; O 2 2 2 0 o" / 8 / ? 2_/ £_/ ; I s" : i \ i \ : \ / i ! . I I 1 V i
i i I I I
i i i ill II I li II i li i i ii
Il i i I
Il i il i I i li
I _i_i _ i__I
ii i ti i l i il II i i li i i I I 1 i i ! « i __ ; _ i _ i )l i ii I i i I i il I il
ii i l I
il i il II i li i i 1 il il i : i i i i ii ii i ii
L__!_i__I I
: i i- I-1
ii i I I
il I II
i . I I i i ø ‘ ! · · & * j : : gc » ; <* lo J2 I co i CO i <r u ; : i _i_i_!_i EKSEMPEL 41 33 DK 168378 B1 1- <2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbo-nyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl>-2- 5 cyano-3-(2-dimethylamino)-ethylguanidin blev fremstillet ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i eksempel 36(B), men under anvendelse af ethanolisk Ν,Ν-dimethylethylendi-amin i stedet for ethanolisk methylamin. Produktet havde smp. 202-204 °C under dekomponering.
10 Fundet: C: 56,67; H: 6,51; N: 15,58. C^gHggClNgOg kræver: C: 57,08; H: 6,45; N: 15,36 %.
EKSEMPEL 42 15 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl- 6-methyl-2-{2-[N-(2-thiazolyl)-guanidino]ethoxymethyl}- 1.4- dihydropyridinhydrat (A) 4,2 g 4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-me- 20 thoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-(thioureido)-ethoxymethyl]- 1.4- dihydropyridin blev opløst i en blanding af 25 ml methanol og 25 ml methylenchlorid, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur. Derpå tilsatte man 1,2 g methyl-iodid, og opløsningen blev omrørt i 40 timer. Efter ind- 25 dampning til tørhed førte triturering med diethylether til mellemproduktet S-methylisothiouroniumhydroiodid i form af et fast stof, som blev anvendt direkte til det næste trin af reaktionen uden yderligere oprensning.
30 (B) 3,3 g af S-methylisothiouroniumhydroiodidet og 0,64 g 2- aminothiazol blev suspenderet i en blanding af 25 ml n-butanol og 3,3 g triethylamin, og blandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 5 timer. Efter inddampning til tørhed blev inddampningsresten i form af en olie fordelt 35 imellem 5 % vandig natriumhydrogenbicarbonat (50 ml) og methylenchlorid (3 x 75 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^), filtreret og inddampet 34 DK 168378 B1 til en mørkebrun olie (4,2 g). Den resterende olie blev chromatograferet på silica under eluering med toluen indeholdende en stigende andel ethylacetat. Produktet blev til sidst krystalliseret fra toluen, hvilket gav den i 5 overskriften nævnte forbindelse, smp. 116-119 °C.
Fundet: C: 49,21; H: 4,67; N: 12,15. C24H27C12N5S,H20 kræver: C: 49,15; H: 4,98; N: 11,94 %.
EKSEMPEL 43 10 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-[2-(guanidino)-ethoxymethyl]-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyri-din 15 5,0 g 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2,3-dichlorphenyl)-3- ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl~6-methyl~l, 4-dihydropy-ridin og 3,45 g S-methylisothiourinstofsulfat blev suspenderet i 120 ml n-propanol og 30 ml triethylamin, og suspensionen blev holdt under tilbagesvaling i 17 timer.
20 Efter inddampning til tørhed blev inddampningsresten i form af en olie fordelt imellem vandig natriumhydrogen-carbonat og methylenchlorid. Det organiske lag blev tørret (MgSO^), filtreret og inddampet. Det resulterende beigefarvede faste stof blev tritureret med hexan, hvil-25 ket gav den i overskriften nævnte forbindelse (4,1 g).
NMR (CDClg,60 MHz): 3H l,15(t), 3H 3,55(s), 4H 3,7(m), 2H 4,0(g), 2H 4,7(s), IH 5,45(s), 8H 7,25(m).
30 EKSEMPEL 44 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl- 6-methyl-2-{2-[N-(N>-phenylsulfonyl)guanidinyl]ethoxymethyl }-1,4-dihydropyridin 35 1,19 g 4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-[2-(N-guanidino)ethoxymethyl]-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4- 35 DK 168378 B1 dihydropyridin blev sat til 40 ml 10 % vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af 0,9 g benzensulfonylchlo-rid. Blandingen blev rystet kraftigt i 15 minutter og derpå omrørt i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Den 5 resulterende blanding blev ekstraheret med diethylether (2 x 25 ml) og derpå med methylenchlorid (3 x 75 ml). De kombinerede methylenchlorid-væsker blev tørret (MgS04), filtreret og inddampet, og inddampningsresten i form af et gult fast stof blev chromatograferet på silica linder 10 eluering med 50 volumen-% ethylacetat i toluen. Krystallisation af produktet fra petroleumsether (kogepunkt 100-120 °C) og ethylacetat gav den i overskriften nævnte forbindelse, 0,19 g, smp. 153-154 °C.
Fundet: C: 52,22; H: 5,02; N: 8,79. C27H30C12N407S 15 kræver: C: 51,84; H: 4,83; N: 8,96 %.
EKSEMPEL 45 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-2-20 {2- [ (N-methansulfonyl) -N-methyl amino] ethoxymethyl}-6-me- thyl-1,4-dihydropyridin
Man satte 0,144 g methansulfonylchlorid til en opløsning af 0,50 g 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-25 carbonyl-6-methyl-2- [2- (methylamino )ethoxymethyl] -1,4-di hydropyridin og 0,126 g triethylamin i 15 ml dichlorme-than. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, hældt ud i isvand, og lagene blev separeret. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret (Na2S04) og inddam-30 pet. Skrabning af den resterende olie gav et fast stof, som blev omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,33 g), smp. 93-95 °C. Fundet: C: 53,32; H: 5,97; N: 5,64. C22H29C1N207S kræver: C: 53,32; H: 5,92; N: 5,71 %.
35 EKSEMPEL 46 36 DK 168378 B1 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-{2-[(2-chlor-5-pyridyl)sulfonamido]ethoxyme-5 thyl}-l,4-dihydropyridin
En opløsning af 409 mg 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridin og 202 mg triethylamin i 20 ml tørt 10 dichlormethan blev omrørt under nitrogen og afkølet i et isbad, medens man dråbevis tilsatte en opløsning af 212 mg 2-chlor-5-pyridinsulfonylchlorid i 10 ml tørt dichlormethan. Reaktionsblandingen fik lov til at opvarmes til stuetemperatur, og omrøringen blev fortsat i yderligere 3 15 timer. Opløsningsmidlet blev af dampet, og inddampnings- resten blev chromatograferet på silica under eluering med dichlormethan. Passende fraktioner blev kombineret og inddampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den i overskriften nævnte 20 forbindelse (320 mg), smp. 140-140,5 °C.
Fundet: C: 51,27; H: 4,63; N: 7,25. C25H27C12N307 kræver: C: 51,37; H: 4,66; N: 7,19 %.
EKSEMPEL 47-53 25
De følgende forbindelser blev fremstillet ifølge de almene procedurer, som er beskrevet i eksemplerne 45 og 46, idet man gik ud fra 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlor-phenyl- eller 2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-me-30 thoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin og det passende sulfonylchlorid.
/v *12
QC
35 Y Cl
CH3°2C V\C°,CH CH
Λ I
CH3 N ^C^-O- (CH2) 2-NHS02R5 H
| I
37 DK 168378 B1 I /—v /*N ^ ^
! 00 CT\ C7> lo Ή Γ"- C4CM
CO Γ-* CM Γ"* CO <i* VOVO
i CO J23 *\ . · *» ^ ^ ^ ° tu vo o <r <r oo co ^ oj £
I »S
7 * j ccl cm co o m i σ\ r-. f-j r-j ro, enes sr < i co m m vo p,ri a ** ·> ~ ^ I & x> srsr i sr-M· j -ef-cr i Mf-cr I ΐ oj i I i • «•Hi I ! i | i I 05 I ί I I j ! ’ I q | vT i—I ! LO ΟΊ | M3 O | t n o\ j >-tJ § en tn i oo co i <r cm i ooco ( ho - V. - ! - - i _r j i co co i co oo | r- r~« | sr-vi i i / . <r <r i ό <r | <r<r i myo i ! ! ~ i w I w i ! I I_!___ i ! i i i i ! ιί i I i • i „ i ιη i ! ! i /-» j co i tn i i { O i σ\ I 1 i i i O i :—f j O J vO I C'j i w i I O t tn i ^2 ! • i i ^ i 7 i 7 7 ! I i I * t · I JL !
i ♦ t LO i G\ { n i O I
! CL »O I C\ I in I 1 j Έ j H i r-H i iH i ^ \
^ i i J
li i I ! ! i i i ! I -i-J_I-!- i i i j • ! ! ! I· j i ! li i i i ; li ! i > 1 II I i · !
Il i 1 ! li i I ! il i i ! ‘i · 1 !
j es i ! i i , I
I Ή 1 ή 1 Ή I ή 1 ri I
j ed i o i o i o i ^ i II · > ! i I l I I * II j I · li I i · li i i i
i I j I I
il t ! il I I 1
Il 1 i i 1 II i I i 1 i ’· * i _ i ' i li i i i 1
il i · »—< I I
! I s i : O ! _ !
i ! rr-l i ^ - I ! Γ\ I
! ^ i /\ ! \ f ! * ) ! ! ! W i W " ; -η ! i i : i ! II I i U · *
II I I „hi I I
I I I . i ^ I I
ιί i i i ; II I I '· II i i I 1
Il I i > 1
Il i I ‘ 1 i i—i I i ‘ ! * j (U I I I 1 . 1 [ g- · i r-- ; co I on i <=*" ! l'S· - ^ i10 i
Is ! ! i ! ! i ^ i_i_!_!_! 38 DK 168378 B1 /—\ «Η Ol /—s ^ *<i* i~( in oo cn t—i noCQ2J »v*s ** ** Λ Λ O) r^s vør^ “c ” ω m £ 5 ® α cn f o j co , o \Q doojcMcnj p-i 2^ *v ** [ »s t 83 w mm mm i mm 4_) -i :
TI rn II
C t*j i I
‘15 ' J1 ! ή π mm vo m i m s o æ mvo i σ\ \o i
l_U i •'"'I ~ ·» I
i—i O i i—i i—i i 00 CO I
mm i mm i xr xr i 10 { '-' l w i ^ j !_ ». i ! ί —-r---r—--Λ I i i I i i i jl i 1 i i j ! i
I Λ i I i I
! p i i i I
i O J CM jr- jo i i ^ , m i «Q I i i i rH j r-1 i rH i 15 ! « i« 'i i i l Ή i σ' i i g. I m i *n i 'O i I ε l Γ-ί I Ή i f-i 1
i i I I I
i i i i ί il I I i i i i i i.
li I i i i_i_ _ I I i I I i"1 " ~1 i
II I i I
II I i I
I i 1 i 9Ω ! i i i i zu i I i i i il i 1 i
i i i I I
1-1 I I i I I I i
! 3 i rH j j -t I
i si i ° I « I O j til i i il i I i i ! I i t II I i i
25 ! ' I I
li i i i i i I I i il i i i il i i i i---1-1—-1-1
II I I I
II I I t li I I i
il i I I
II I I i 3o i10- i ΓΛ i o ! r°^ i i i V i V i V i ‘ I I S I I i I i i ! 2 i i i I i T i I i ! i 1 i i i i—__i__i_ I 1 I «“ >----1-—-1 li I I i
i · i I I
QC 1 i I I i >J>J I i—l 1 I i »’ (D i I i i
CL I i i I
<1 t-ι ! f-4 J ex J en \ co c i “i i 'n , m , ri 1 * 1 1
Cj-I I i l I
I I i I
I_i- _ i_j EKSEMPEL 54 39 DK 168378 B1 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1- 6-methyl-2{2-[(2-morpholino-5-pyridyl)sulfonamido]ethoxy-5 methyl}-!,4-dihydropyridin
En opløsning af 200 mg 4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycar-bonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-{2-[(2-chlor-5-pyri-dyl)sulfonamido]-ethoxymethyl}-l,4-dihydropyridin i 2 ml 10 morpholin blev opvarmet på et dampbad i 6 timer.
Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, og ind-dampningsresten blev fordelt imellem dichlormethan og vand. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med vand, 15 tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet til en orangefarvet gummi. Kromatografi på silica under eluering med dichlormethan efterfulgt af dichlormethan indeholdende 2 volumen-% methanol, gav den i overskriften nævnte forbindelse (125 mg), som blev omkrystalliseret fra 20 ethylacetat, smp. 172,5-173 °C.
Fundet: C: 52,04; H: 5,10; N: 8,48. ^gHg^C^N^Og kræver: C: 52,02; H: 5,12; N: 8,37 %.
EKSEMPEL 55 og 56 25
De følgende forbindelser blev fremstillet på tilsvarende måde som i eksempel 54, men under anvendelse af henholdsvis cyclopentylamin og N-methylpiperazin i stedet for morpholin.
30 35 DK 168378 B1 40 - O.
α
æ3°2C νΛ/^Λ -IS
TY fx
CS CH2-0-(CE2)2-NHS024i;^N
5 H
Eksempel pl5 Smp. (°C) Elementæranalyse % ΠΓ· (Teoretisk i parentes)
----C_H_N
10 55 -NH-/ 180-182 53,96 5,52 8,21 _ _\_ (53,97 5,44 8,39) / \ 56 -N n-CH3 172-174,5 52,72 5,42 10,08 ____'-/_ (52,78 5,46 10,26) 15 EKSEMPEL 57 2-{[4-( 2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl- 6-methyl-l, 4-dihydropy r idin-2-yl ] methoxy } ethylsul f amid 20
En opløsning af 0,82 g 2-(2-aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorpheny 1) - 3 -ethoxycarbony 1 - 5 -methoxycarbonyl - 6 -methyl - 1,4-dihydropyridin og 0,96 g sulf amid i 30 ml dioxan blev opvarmet under tilbagesvaling i 70 minutter og derpå ind-25 dampet. Inddampningsresten blev fordelt imellem ethylace-tat og vand, og det organiske lag blev tørret (Na2S0^) og inddampet. Inddampningsresten blev tritureret med di-ethylether, og det resulterende faste stof blev opsamlet, vasket med diethylether og tørret, hvilket gav den i 30 overskriften nævnte forbindelse (0,75 g), smp. 150-152 °C.
Fundet: C: 49,33; H: 5,35; N: 8,93. C2C)H26C1N307S kræver: C: 49,23; H: 5,37; N: 8,61 %.
35 EKSEMPEL 58 41 DK 168378 B1 2-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycar-bonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl3methoxy}ethylsulf-5 amid
Denne forbindelse blev fremstillet som beskrevet ovenfor, idet man gik ud fra den tilsvarende 4-(2,3-dichlorphe-nyl)-dihydropyridin-forbindelse. Smp. 89-90 °C.
10 Fundet: C: 45,57; H: 4,89; N: 7,86. C2()H25C12N307S
kræver: C: 45,98; H: 4,79; N: 8,04.
EKSEMPEL 59 15 l-<2-{[4-( 2 -Chlorpheny 1) - 3 - ethoxy carbonyl - 5 -methoxycarbo- nyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy}ethyl>-1-me-thyl sul f amid
Denne forbindelse blev fremstillet ved den i eksempel 57 20 beskrevne fremgangsmåde ud fra 4-(2-chlorphenyl)-3- ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-12-(N-methyl-amino)ethoxy]methyl-1,4-dihydropyridin. Produktet havde smeltepunktet 117-120 °C.
Fundet: C: 50,66; H: 5,69; N: 8,22. C21H28C1N307S 25 kræver: C: 50,25; H: 5,62; N: 8,37 %.
EKSEMPEL 60 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-30 methyl-2-[2-(4-methyl-l-piperazinylsulfonylamino)ethoxy- methyl]-1,4-dihydropyridin
Man opløste 0,5 g 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphe-nyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-di-35 hydropyridin i en blanding af 20 ml chloroform (tørret over aluminiumoxid) og 2 ml triethylamin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur. Derpå tilsatte man på én 42 DK 168378 B1 gang 0,25 g 4-methyl -1 - p iper az iny 1 sul f ony lchlor id, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 17 timer. Efter inddampning til tørhed blev den resulterende olie fordelt imellem 5%'tig vandig natriumcarbonatopløsning og 5 methylenchlorid. Det organiske lag blev tørret (MgSO^), filtreret og inddampet, hvilket gav 0,3 g af en farveløs olie, som blev opløst i diisopropylether (15 ml) og holdt i et køleskab i 14 dage. De resulterende krystaller blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav den i overskriften 10 nævnte forbindelse (0,1 g), smp. 137-139 °C.
Fundet: C: 52,58; H: 6,18; N: 9,81 %. C25H35C1N407S kræver: C: 53,03; H: 6,14; N: 9,20 %.
EKSEMPEL 61 15 4- (2-Chlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-2- [2- (2-furoylamino-sulf onylamino )ethoxymethyl] -5-methoxycarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridin 20 Man satte på én gang 2-furoylsulfamoylchlorid til en opløsning af 0,5 g 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphe-nyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-hy-dropyridin i chloroform (tørret over aluminiumoxid) og 2 ml triethylamin, og blandingen blev omrørt ved stuetempe-25 ratur i 17 timer. Efter inddampning til tørhed blev den resulterende olie fordelt imellem 5%’tig vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og methylenchlorid. De kombinerede organiske væsker blev tørret (MgS04), filtreret og inddampet, hvilket gav 0,35 g fast stof, som blev omkry-30 stalliseret fra diisopropylether, hvilket gav den rene i overskriften nævnte forbindelse (0,2 g), smp. 138 eC.
Fundet: C: 51,30; H: 5,23; N: 7,41. C25H28ClN30gS kræver: C: 51,59; H: 4,85; N: 7,22 %.
35 EKSEMPEL 62 43 DK 168378 B1
Tabletter sammensættes af følgende ingredienser: 5 mg/tablet
Produktet fra ethvert af de forudgående eksempler 10
Dicalciumphosphat 120
Magnesiumstearat 1,8 10 Natriumlaurylsulfat 0,2.
EKSEMPEL 63
Kapsler sammensættes af følgende ingredienser: 15 mg/kapsel
Produktet fra ethvert af de forudgående eksempler 10
Majsstivelse 127 20 Cellulose (mikrokrystallinsk) 127
Magnesiumstearat 5,4
Natriumlaurylsulfat 0,6.
Ingredienserne blandes grundigt og fyldes derpå i hårde 25 gelatinekapsler af den passende størrelse til at indeholde ingredienserne.
30 35

Claims (7)

  1. 44 DK 168378 B1 1. 1,4-Dihydropyridin-forbindelser med den almene formel: 5 i H R 7 R °°C COOR2 X X / -»
    10 H3C Λμ ^ cH2-0-(cH2)n-N 3 H R 15 hvori R betyder phenyl, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt nitro, halogen, (C^-C4)alkyl, (C^-C^Jalkoxy, hydroxy, trifluormethyl og cyan, 20 1- eller 2-naphthyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, som eventuelt er monosubstitueret med methyl, thiomethyl, halogen eller cyan, quinolyl, benzoxazolyl, benzothia-zolyl, furyl, pyrimidinyl, thiazolyl, 2,1,3-benzoxadia-zol-4-yl, 2,l,3-benzothiadiazol-4-yl eller thienyl, som 25 eventuelt er monosubstitueret med halogen eller (C^- C4)alkyl, 1 2 R og R hver for sig betyder (C^-C4) alkyl eller 2-me-thoxyethyl, 30 n betyder 2, 3 eller 4, R^ betyder H, (C1~C4) alkyl, CK^CX^CC-^-C^alkyl) eller CI^CN, og 35 4 R betyder en gruppe med formlen: 45 DK 168378 B1 / /N~R6 Cv » “c eller -S02-R5 V V 5 hvori X betyder 0 eller S, 10 R5 betyder (^-^) alkyl, NH2, NH^-C^ alkyl), NH(C3-Cgcycloalkyl), N(-C^alkyl)2, NH-phenyl, NHCO-phenyl eller en heterocyclisk, NH-heterocyclisk eller NHCO-hetero- 5 4 5 cyclisk gruppe, eller R , når R er -C( =0)R , yderligere 15 kan være H, CF3, NHO^CO^C^-Chalky 1), NHCH2C0NH2, NHCH2C02H, NH(CH2)2NH2, NHNH2 eller NHNHC02(C1-C4alkyl), R6 er H, CN, CO^C^-C^alkyl), COfC-j-C^alkyl), SO^C^-C4alkyl), S02-phenyl, S02NH2, S02N(C1~C4alkyl)2, N02 el-20 ler phenyl, og R7 er NH2, NH(C1-C4alkyl), NHCOCC^-C^alkyl), NH(CH2)mN(C^-C4alkyl)2, hvor m er 2-4, eller en NH-heterocyclisk gruppe, 25 5 7 hvor en heterocyclisk gruppe i definitionerne af R og R er en 5- eller 6-leddet nitrogen-, oxygen- eller svovlholdig heterocyclisk gruppe, som kan være mættet eller umættet, og som eventuelt indeholder et eller to yderli-30 gere nitrogenatomer i ringen og eventuelt er benzokon-denseret eller substitueret med halogen, (C^-C,)alkyl, hydroxy, acetamideo, carbamoyl, oxo eller -NR^R1 , hvor 13 14 R og R hver for sig betyder H, (C^~C4)alkyl eller (Cs-CgJoyolo^kyl eller begge sammen med nitrogenatomet, 35 hvortil de er knyttet, udgør en 5- eller 6-leddet mættet heterocyclisk gruppe, som eventuelt indeholder et yderligere oxygenatom eller en NH- eller N(C^-C4alkyl)-gruppe i 46 DK 168378 B1 ringen, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
  2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 2-chlorphenyl eller 2,3-dichlorphenyl.
  3. 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendete g- 1 2 net ved, at R er CH^, og R er C2HJ-. 10
  4. 4. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at n er 2.
  5. 5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4, k e n- 3 15 detegnet ved, at R er H eller CHg.
  6. 6. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-5, k e n- 4 5 5 detegnet ved, at R er COR , hvor R er H, NHCHg, NHCH2CONH2 eller 2-pyridon-5-yl; CSR^, hvor R^ er NI^;
    20 C(=NR6)R7, hvor R6 er CN, og R7 er NHCH^; eller S02R , hvor R^ er NH2, NHCH^, NH-cyclopentyl, 2-thienyl, 8-quinolyl eller 2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrid-5-yl.
  7. 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 25 det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ifølge ethvert af kravene 1-6 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. 30 8. 1,4-Dihydropyridin-forbindelser ifølge ethvert af kra vene 1-6, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf til anvendelse ved behandling af cardiovaskulære tilstande, inklusive forebyggelse eller behandling af hjertelidelser, eller til anvendelse som antihypertensive 35 midler til mennesker.
DK135884A 1983-03-10 1984-02-29 1,4-Dihydropyridin-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovaskulære tilstande DK168378B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838306666A GB8306666D0 (en) 1983-03-10 1983-03-10 Therapeutic agents
GB8306666 1983-03-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK135884D0 DK135884D0 (da) 1984-02-29
DK135884A DK135884A (da) 1984-09-11
DK168378B1 true DK168378B1 (da) 1994-03-21

Family

ID=10539350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK135884A DK168378B1 (da) 1983-03-10 1984-02-29 1,4-Dihydropyridin-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovaskulære tilstande

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4590195A (da)
EP (1) EP0119050B1 (da)
JP (1) JPS59175466A (da)
KR (1) KR840008147A (da)
AU (1) AU546634B2 (da)
DE (1) DE3477379D1 (da)
DK (1) DK168378B1 (da)
ES (3) ES8506275A1 (da)
FI (1) FI840955A (da)
GB (1) GB8306666D0 (da)
GR (1) GR81872B (da)
HU (1) HU191220B (da)
IE (1) IE57116B1 (da)
IL (1) IL71187A0 (da)
PH (1) PH20692A (da)
PL (2) PL252773A1 (da)
PT (1) PT78219B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GB8501395D0 (en) * 1985-01-19 1985-02-20 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic & anti-hypertensive agents
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
WO1987000836A1 (en) * 1985-08-06 1987-02-12 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines
IT1201454B (it) * 1985-08-19 1989-02-02 Boehringer Biochemia Srl 1,4-diidropiridine-2-sostituite
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3621104A1 (de) * 1986-06-24 1988-01-07 Heumann Pharma Gmbh & Co 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
GB8710493D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5278169A (en) * 1988-08-09 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating or prevention of fibrillation of the heart
IE71183B1 (en) * 1988-12-27 1997-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Guanidine derivatives their production and insecticides
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
WO2003089414A1 (en) * 2002-04-13 2003-10-30 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
US20070066619A1 (en) * 2002-10-07 2007-03-22 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
EP1554267A1 (en) * 2002-10-07 2005-07-20 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3974278A (en) * 1973-07-12 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine esters
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES530379A0 (es) 1985-07-01
DK135884D0 (da) 1984-02-29
EP0119050A2 (en) 1984-09-19
IL71187A0 (en) 1984-06-29
ES8507111A1 (es) 1985-08-16
KR840008147A (ko) 1984-12-13
AU2546484A (en) 1984-09-13
IE57116B1 (en) 1992-05-06
FI840955A (fi) 1984-09-11
EP0119050A3 (en) 1987-07-01
PH20692A (en) 1987-03-24
PT78219B (en) 1986-08-12
GR81872B (da) 1984-12-12
AU546634B2 (en) 1985-09-12
PL246574A1 (en) 1985-08-13
HU191220B (en) 1987-01-28
ES537268A0 (es) 1985-08-16
JPS59175466A (ja) 1984-10-04
DE3477379D1 (en) 1989-04-27
IE840585L (en) 1984-09-10
PL252773A1 (en) 1985-11-19
PT78219A (en) 1984-04-01
ES8507112A1 (es) 1985-08-16
EP0119050B1 (en) 1989-03-22
ES8506275A1 (es) 1985-07-01
GB8306666D0 (en) 1983-04-13
ES537269A0 (es) 1985-08-16
FI840955A0 (fi) 1984-03-08
US4590195A (en) 1986-05-20
DK135884A (da) 1984-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168378B1 (da) 1,4-Dihydropyridin-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovaskulære tilstande
CA2396561C (en) Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
CA2680467C (en) Inhibitors of histone deacetylase
CA2505033C (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP6207399B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
CA2109934C (en) Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals
ES2285151T3 (es) Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1 (nk-1) para el tratamiento de vomitos, depresion ansiedad y tos.
CA2683557A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
JP7157764B2 (ja) 新規なピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその用途
IL213787A (en) 6,5-Dihydro-6-phenylbenzo [f] quinoline-2-amine compounds are converted
WO2008057775A2 (en) Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
PL175788B1 (pl) Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
CA2027204A1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as antiviral agents
Carceller et al. Synthesis and structure-activity relationships of 1-acyl-4-((2-methyl-3-pyridyl) cyanomethyl) piperazines as PAF antagonists
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
NO161174B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-4 dihydropyridin-derivater.
DK170818B1 (da) Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler
AU2012270029A1 (en) Compositions and methods for modulating a kinase
AU2005303409B2 (en) Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
CZ204495A3 (en) Heteroaromatic compounds exhibiting antipsychotic activity
AU2009202704B2 (en) New cycloalkylated benzothiadiazines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0643404B2 (ja) ベンズイミダゾール―２―スルホンアミド、イミダゾピリジン―２―スルホンアミド誘導体およびその製法
AU2005200311A1 (en) New fluorinated benzothiadiazone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
CZ112198A3 (cs) Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired