DK144261B - - Google Patents

Description

(19) DANMARK

© (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 11+4261 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 2801/74 (51) IntCI.3 A 61 K 31/505 (22) Indleveringsdag 22. maj 1974 (24) Løbedag 22. maj 1974 (41) Aim. tilgængelig 24. nov. 1974 (44) Fremlagt 1 . feb. 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 23. maj 1973* 24628/73* GB

(71) Ansøger THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED* London N.W.l GB.

(72) Opfinder David Harden, GB: Allan John Torode, GB.

(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bur eau.

(54) Medicinsk tablet indeholdende allopurinol og fremgangsmåde til fremstilling heraf.

Opfindelsen angår en medicinsk tablet indeholdende allopurinol som aktiv bestanddel såvel som et desintegreringsmiddel, et granuleringsmiddel og andre tablethjælpestoffer, og opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan tablet.

Allopurinol,4-hydroxypyrazolo(3,4-d)pyrimidin, er en kraftigt virkende in-OQ hibitor for enzymet xanthinoxidase in vivo. Det griber forstyrrende ind i en meta- v— bolisk vej hos patienten og forhindrer dannelsen af urinsyre ud fra hypoxanthin ^ og xanthin ved inhibering af virkningen af enzymet xanthinoxidase. Det metabolise- res selv in vivo til 4,6-dihydroxy-analogen (oxipurinol), som inhiberer det samme system. Desuden kan allopurinol virke som substrat for det ovennævnte enzym, hvorved det bidrager til dets samlede effektivitet som inhibitor for dette system. Der q er således opnået særdeles gunstige resultater ved indgift af det pa patienter, 144261 2 som lider af arthritis urica og andre hyperuricaemiske tilstande.

Selv om daglige doser på op til eller endog over 1 g lejlighedsvis er blevet anbefalet til indgift på voksne patienter under særlige omstændigheder, er den sædvanlige dosis 100 mg allopurinol indgivet to til fire gange pr. dag, se USA-patentskrifterne nr. 3.497.307 og 3.624.205. Sådanne mængder af medikamentet indgives normalt i form af en tablet, der indeholder sædvanlige hjælpestoffer, såsom fyldstoffer, granuleringsmidler, smøremidler og desintegrerende midler, ud over de 100 mg allopurinol, der repræsenterer 22- 30% af tablettens vægt. Tabletter tilvejebragt på denne måde er nu anerkendt i medicinsk praksis og er blevet taget af hundredetusinder af patienter flere gange om dagen, undertiden i en række år.

I praksis blev det tidligere stærkt anbefalet, at daglige doser skulle opdeles i mindre doser taget med mellemrum som følge af den korte halveringstid på mindre end 2 timer for allopurinol og en påstået risiko for gastrisk overfølsomhed. Det er imidlertid senere blevet påvist, at oxipurinol har en længere halveringstid end allopurinol, nemlig mellem 18 og 40 timer, og det er desuden nu blevet klinisk fastslået, at en enkelt dosis på 300 mg allopurinol taget på et vilkårligt tidspunkt i løbet af dagen kan være lige så effektiv som 100 g allopurinol taget tre gange dagligt med mellemrum i løbet af dagen. Der kan således opnås de samme urinsyrekoncentrationer hos patienter, og både excretionen af oxipurinol og oxipuriner gennem urinen og serumkoncentrationen af oxipurinol er i det væsentlige den samme, om man anvender den ene eller den anden indgiftsplan. Endvidere er LD^-værdien for en enkelt dosis på 300 mg allopurinol hos mus ikke significant forskellig fra værdien for den samme mængde taget i flere doser i løbet af dagen.

Der synes heller ikke at optræde nogen skadelig klinisk virkning som følge af tilstedeværelsen lige fra begyndelsen af den større mængde af medikament i legemet, til trods for den omstændighed at allopurinol og dets metaboliter virker på en kompleks måde, og følgelig kan den tidligere indgiftsplan med delte doser, som hidtil altid er blevet anbefalet for sin pålidelige og jævne virkning, fordelagtigt erstattes af en indgiftsplan omfattende en enkelt dosis.

Da de kliniske fordringer til "én-gang-om-dagen-terapi" kan opfyldes, vil erstatningen af flere tabletter med en enkelt dosis, indført som den anbefalede behandlingsplan, være fordelagtig for hovedparten af patienter. En sådan indgiftsplan vil i væsentlig grad bidrage til at gøre det bekvemt for patienten, som kun behøver at tage en tablet én gang i løbet af dagen, f.eks. efter morgenmaden. Dette vil forøge sandsynligheden for, at patienten tager den nødvendige mængde medikament pr. dag.

Enkeltdosis-planen muliggør desuden anvendelse af en tabletudleveringsindretning, såsom en "boblepakning". F.eks. kan en måneds forbrug af tabletter anbrin- 144261 3 ges på et stykke karton med et påtryk ved hver tablet, der angiver den dag, på hvilken den pågældende tablet skal tages. Patientens opgave med vanemæssigt huske at tage den daglige tablet vil i høj grad blive forenklet. Tilvejebringelsen af en tablet med forøget dosis til opfyldelse af de nyligt skabte behov indebærer mange problemer. F.eks. må man i høj grad have opmærksomheden rettet mod størrelsen af tabletten, således at man undgår den modvilje hos patienten mod at indtage tabletten, der kunne optræde, hvis tabletten var alt for stor. Ved forøgelse af mængden af allopurinol må tablettens størrelse derfor holdes tilstrækkelig lille uden at bringe virkningsfuldheden af tabletten som helhed i fare.

Desuden støder man ofte på vanskeligheder ved fremstilling af en tablet, der har et stort indhold af aktiv bestanddel, men som bevarer en tilstrækkelig lang desintegreringstid kombineret med en tilfredsstillende hårdhedsgrad.

Da allopurinol er et medikament, som sædvanligvis indgives på patienter med kronisk sygdom over lange tidsrum, er de ovennævnte faktorer af betydelig vigtighed.

Det har nu vist sig, at der kan fremstilles en tablet med fortræffelige egenskaber og med en større mængde allopurinol tilstede, end man hidtil har opnået. Disse tabletter, indeholdende f.eks. ca. 95 vægtZ allopurinol, er særligt egnede til anvendelse som de ovennævnte tabletter med forøget dosis.

Et så højt indhold af aktiv bestanddel i en tablet er blevet muliggjort ved anvendelse af allopurinol med en partikelstørrelse,som defineret i det følgende,på fra 2-40pm og desuden ved formindskelse af indholdet af den indifferente fyldstofkomponent, der, foruden desintegreringsmidlet og granuleringsmidlet,sædvanligvis er tilstede i forholdsvis store mængder i konventionelle tabletter,til et minimum eller, hvad der foretrækkes mere og er uventet,ved fuldstændig udeladelse af denne komponent Når denne metode anvendes til fremstillingen af tabletten med forøget dosis, dvs. en tablet indeholdende 300 mg allopurinol, har det opnåede præparat ikke blot stor lighed i størrelse og fysiske egenskaber med de konventionelle 100 mg-tabletter, men den har desuden en farmakologisk virkning hos pattedyr, som er praktisk taget identisk med den samme virkning af et ækvivalent flertal af konventionelle tabletter, når de indgives over et givet tidsrum, såsom 24 timer.

Den medicinske tablet ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at den indeholder 80-98 vægt% allopurinol med en partikelstørrelse på 2-40 pm, 1-19 vægt% af et desintegreringsmiddel og 1-19 vægt% af et granuleringsmiddel.

Tabletten indeholder navnlig mindst 85 vægt%, fortrinsvis mindst 90 vægt%, f.eks. 95 vægt%, af allopurinol. Ydermere foretrækkes tabletter, der indeholder mindre end 5 vægt%, f.eks. ca. 2 vægt%, af et granuleringsmiddel og mindre end 5 vægt%, f.eks. ca. 2 vægt%, af et desintegreringsmiddel.

En foretrukken tablet ifølge opfindelsen indeholder enten fra 250-350 mg, f.eks. 300 mg, eller fra 50-150 mg, f.eks. 100 mg, af allopurinol.

144261 4

Partikler af allopurinol danner langstrakte, tetragonale prismer, men efter formaling foreligger disse prismer som afrundede stænger og uregelmæssige kugler, og i nærværende beskrivelse udtrykkes partikelstørrelsen i "middeldiameter efter vægt", i det følgende betegnet som .i.D.'.*. Hver partikel betragtes således som en kugle med samme rumfang som den pågældende partikel, og M.D.V· er den "diameter", i forhold til hvis talværdi 50 % af de ækvivalente kugler har en større diameter og 50 % en mindre diameter. M.D.V.-værdien kan bestemmes ved anvendelse af en Coulter-tæller, hvori allopurinolpulveret, der på forhånd er dispergeret i en elektrolyt omfattende en vandig opløsning af f.eks. natriumchlorid mættet med allopurinol,passeres gennem en lille åbning i et r.ør,på hver side af hvilken der er ned-dyppet en elektrode.' Modstandsændringerne, efterhånden som partikler passerer gennem åbningen,frembringer spændingsimpulser, hvis amplituder er proportionale med partiklernes rumfang. Impulserne forstærkes, og antallene tælles ved forskellige tærskelværdier. Ud fra disse data kan størrelsesfordelingen for de suspenderede partikler og dermed M.D.V.-værdien bestemmes.

Partikelstørrelsen af allopurinol kan let formindskes ved krystallisationsmetoder eller ved formaling af partiklerne ved hjælp af et vilkårligt kendt apparat eller på vilkårlig anden kendt måde, der er egnet til dette formål. Navnlig foretrækkes en hammermølle, der kan være enten af typen med stive hamre eller af svinghammertypen, og den kombineres hensigtsmæssigt med en blæser og en cyclon til opsamling af materialet.

Den faktiske partikelstørrelse for allopurinol, der skal anvendes, afhænger af det påtænkte indhold af allopurinol i tabletten. Hvis der f.eks. kræves 80 vægt% allopurinol, kunne den gennemsnitlige partikelstørrelse f.eks. ligge mellem 28 og 38pm. Hvis der derimod kræves et indhold af aktiv bestanddel på 95 vægt%, er det tilrådeligt at holde partikelstørrelsen under 28pm, fortrinsvis under 15pm, f.eks. på ca. 10pm.

Desintegreringsmidler, der kan anvendes i tabletten ifølge opfindelsen, omfatter alginsyre, et natrium-stivelse-glycolat, på guar baserede vegetabilske gumnmiarter, såsom "Supercol U" (handelsnavn) eller "Supercol F" (handelsnavn), calciumcarboxymethylcellulose, såsom "ECG 505", og mest foretrukket "Primojel" (handelsnavn for carboxymethylstivelse).

Granuleringsmidler, der kan anvendes i tabletten ifølge^opfindelsen, omfatter stivelse i form af slimstof og stivelsesderivater, såsom stivelse "Snow Flake" (markedsført af Corn Products (Sales) Ltd.), cellulosederivater, såsom methylcel-lulose, polyvinylpyrrolidon og mest foretrukket gelatine.

I deii omhandlede tablet kan der inkorporeres fra 0,09-0,4 vægt% af et overfladeaktivt middel, der er egnet til at fremme hurtig desintegration, såsom dioctylnatriumsulfosuccinat. Det foretrækkes imidlertid yderligere at anvende 0,05-0,6 vægt % af et overfladeaktivt middel, såsom dioctylnatriumsulfosuccinat, 5 14426 1 i kombination med 0,1-1,0 vægt% findelt silida, såsom "Aerosil"® Denne kombination, navnlig når den anvendes i et forhold på mellem 3:1 og 1:5 (overfladeaktivt middel: findelt silica), har vist sig at medvirke i endnu højere grad til fremskyndelse af hurtig desintegrering, samtidig med at den stadig bidrager til opnåelsen af en meget tilfredsstillende hårdhed i en tablet ifølge opfindelsen.

Det er hensigtsmæssigt at inkorporere en lille mængde, f.eks. ca. 1 vægt%, af et egnet smøremiddel, såsom magnesiumstearat, i tabletten ifølge opfindelsen, således at tabletten derved forhindres i at klæbe til stemplerne og formene i det automatiske tabletteringsapparatur. Der kan om ønsket også tilsættes farvestoffer, såsom "Certolake Sunset Yellow" eller "Sunset Yellow F.C.F." Lake 1971 Colour βΓ)

Index 15985, og konserveringsmidler, såsom "Nipagiir^M" (methyl-p-hydroxybenzoat).

Det vil selvsagt ved et forholdsvis lavt indhold af allopurinol, f.eks. 80-90 vægt%, være nødvendigt enten at forøge mængderne af de andre komponenter, såsom desintegreringsmidlet og granuleringsmidlet, eller også at inkorporere et eller andet indifferent fyldstof i en sådan mængde, at man når op på 100 vægt%.

Fyldstoffer, der kan anvendes i tabletten ifølge opfindelsen, omfatter di-calciumphosphat, microkrystallinsk cellulose, såsom "Avicel", mannitol og fortrinsvis lactose. Selv om det foretrækkes, at det indifferente fyldstof anvendes frem for en af de andre komponenter til at indgå som den resterende mængde op til 100%, foretrækkes det mere, og er faktisk en af fordelene ved opfindelsen, at have et højt indhold af allopurinol, f.eks. 90-95 vægt%, hvorved man undgår problemet med tilsætning eller yderligere tilsætning af en komponent til at indgå som den resterende mængde op til 100%.

Da en kort disintegreringstid sædvanligvis er forbundet med en lav hårdhed for den type medikament, der har allopurinols fysiske egenskaber, må de forskellige fordringer selvsagt afpasses omhyggeligt efter hinanden, og det har været meget vanskeligt, eller har endog vist sig praktisk taget umuligt, at tilvejebringe en tablet af lignende størrelse som den konventionelle tablet, men med et højere allopurinol indhold, f.eks. 300 mg, uden at anvende de ifølge opfindelsen fastsatte betingelser.

Bortset fra de ovenfor nærmere anførte komponentmængder og de anførte egenskabsfordringer kan tabletteringsprocessen bekvemt udføres efter de sædvanlige metoder ved fremstilling af farmaceutiske produkter. Bestanddelene blandes således i tør tilstand og sædvanligvis ved lav hastighed, f.eks. ca. 15 omdr./min., i et planetrøreværk, hvorefter der blandes vådt i op til ca. 30 minutter med en granuleringsopløsning af vandig alkohol og et granuleringsmiddel og om nødvendigt sammen med yderligere opløsningsmiddel til opretholdelse af massens konsistens. Materialet formales derefter og tørres på bakker ved ca. 50°C i flere timer eller tørres alternativt i et fluidiseret leje ved ca. 60°C i ca. 30 minutter. Det tørre materiale sigtes, og smøremidlet sættes til det på denne måde opnåede granulat. Ved U4261 6 sammenpresning af granulatkornene i sædvanligt apparatur til den fastsatte hårdhed opnås derefter tabletter af den ønskede størrelse og form, og produktet afprøves derefter til kontrol af, at det opfylder standardkravene i British Pharmacopoeia eller United States Pharmacopoeia.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes der endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af en tablet som omhandlet, indeholdende allopurinol som aktiv bestanddel såvel som et desintegreringsmiddel, et granuleringsmiddel og andre tablethjælpestoffer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 80-98 vægt% allopurinol med en partikelstørrelse på 2-40 ym blandes med 1-19 vægtZ desintegreringsmiddel, 1-19 vægtZ granuleringsmiddel og andre tablethjælpestoffer, hvorefter blandingen granuleres, tørres og presses til tabletter.

Desintegreringstiden kan bestemmes ved den metode, der er beskrevet i British Pharmacopoeia 1968, hvilken metode indebærer hurtig bevægelse af tabletten i vand under standardbetingelser, indtil der ikke er fragmenter tilbage over et understøttende trådnet (se side 1366-1367).

I British Pharmacopoeia 1968 er det desuden angivet, at desintegreringstiden for enhver tablet ikke må overstige 15 minutter, men denne tid skal hensigtsmæssigt være mindre end 10 minutter, navnlig under 5 minutter, af sikkerhedsgrunde under hensyn til uundgåelige variationer fra tablet til tablet. I United States Pharmacopoeia XVIII (1970) er der angivet en specifik maksimal desintegreringstid for allopurinol på 45 minutter. Foruden denne væsentlige fordring anbefales det i almindelighed, at fugtighedsindholdet i det granulat, hvoraf tabletten fremstilles, skal være under 1 %, da? yderligere fugtighed uundgåeligt absorberes ved påfølgende udsættelse for luft før eller efter presning. Væsentlig højere fugtighedsindhold, f.eks. 3 %, giver risiko for skimmelsvampevækst.

En tablets 'tøedted' er cfen kraft, der kræves til at knuse den, eller mere korrekt knusningsstyrken, og selv om denne kan måles nøjagtigt ved hjælp af forskellige standardmetoder, er Monsanto-metoden bekvem og egnet til afprøvning af tabletten ifølge den foreliggende opfindelse. Fremgangsmåden forudsætter anvendelse af en Monsanto-tablethårdhedsprøver, der er et fjederbelastet apparat, der kan udøve et radialt tryk på en kant af tabletten, og knusningskraften aflæses på en skala på apparatets hus.

En tablets sprødhed er et mål for det vægttab, som en tablet undergår ved slid eller stød, og den kan måles ved hjælp af en "Roche Friabilitor", hvorved en afvejet prøve af tabletter i apparatet underkastes slid under en omvæltningspåvirkning, der svarer til, at tabletterne gnider mod hinanden eller rystes mod væggene i deres beholder ved almindelig brug, og underkastes et stød hidrørende fra et frit fald på 15 cm, som tabletterne kan komme ud for under forskellige trin ved emballering, håndtering og transport.

144261 7

Opløsningstiden for en tablet kan f.eks, bestemmes efter U,S,P, XVIII ved anvendelse af et apparat, der omfatter en cylindrisk kurv af rustfrit stålnet med maskevidde 1680μπι, en overdækket 1000 ml glasbeholder, et vandbad med konstant temperatur og en motor med variabel hastighed. Opløsningsmediet, der til allopurinol f. eks.kan være 0,6 %'s saltsyre, pH 1,2, hældes i beholderen, der på forhånd er neddykket i badet med konstant temperatur, og man lader mediet indstille sig på en temperatur på 37°C. Der anbringes en tablet i kurven, og apparatet samles, således at kurven er fuldstændig neddykket i mediet. Kurven roteres med f.eks. 120 omdr./ min., og med mellemrum udtages der prøver med en injektionssprøjte, hvilke prøver afprøves, f.eks. ved hjælp af ultraviolet absorption.

Opfindelsen og de herved opnåede fordele belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Allopurinol nedmalsdes til en partikelstørrelse med en M.D.V. på 10pm under anvendelse af en "Micropul mill" forbundet med et luftfiltersystem i en "No. 2 Pallman mill".

5,0 kg allopurinol og 100 g "Primojel" blandedes i et planetrøreværk i 10 minutter ved 14 omdr./min.. Der fremstilledes en granuleringsopløsning indeholdende 100 g gelatine, 2,5 g'Bunset Yellow, Lake Dispersed', 10,0 g dioctylnatriumsulfo-succinat, 520 g renset vand og 400 g alkohol. Opløsningen vådblandedes med pulveret i 15 minutter ved lav hastighed. Granuleringen udførtes i en findelende mølle, der var forsynet med en 0,6 cm sigte og blev drevet med en middelstor hastighed. Granulatet blev derefter tørret i et fluidiseret leje ved 60°C i 20 minutter til et fug-tighedsindhold på 0,4 1, hvorefter det sigtedes genn^ en lOOOpm sigte. Granulatet blandedes mgd 50 g magnesiumstearat og 31,7 g "Aerosil 200". Granulatet pressedes i en "ManestyB.B.3 Rotary Machine" til tilvejebringelse af tabletter indeholdende 300 mg allopurinol og med en hårdhedsværdi på 12,0 kg (Monsanto), en des integreringstid på 6 min. 54 sek. og en sprødhedsværdi på mindre end 0,5 %. Ved sammenpresning til en hårdhedsværdi på 7,0 kg formindskedes des integreringstiden til 3 min. 14 sek., og sprødhedsværdien forøgedes til 3 7«. Den tid, det tog for 50 % af tabletten at opløses i 0,6 %'s HC1 (pH 1,2), i det følgende betegnet som T^q, og den tid, det tog for 80 7. af tabletten at opløses i 0,6 % HC1 (pH 1,2), i det følgende betegnet som T , var henholdsvis 2,5 og 10 min.. Hver af tabletterne vejede 317,65 mg og 80 indeholdt 300 mg allopurinol.

144261 8

Eksempel 2 5.0 kg allopurinol, tilberedt som i eksempel 1, 105 g "Primojel" og 16,6 g'Sunset Yellow, Lake Dispersed”blandedes i et planetrøreværk i 10 minutter ved 14 omdr./min.. Der fremstilledes en granuleringsopløsning indeholdende 83,3 g gelatine, 416 g renset vand og 300 g alkohol. Opløsningen vådblandedes med pulveret i 15 minutter ved lav hastighed.

Granuleringen udførtes i en findelende mølle, der var forsynet med en 0,6 cm sigte og blev drevet med en middelstor hastighed. Granulatet tørredes derefter i en ovn på bakker ved 60°C i 12 timer til et fugtighedsindhold på 0,35 %, hvorefter det sigtedes gennem en lOOOgm sigte. Granulatet blandedes med 50 g magnesi-umstearat, som var sigtet gennem en 250fim sigte .Granulatet pressedes i en "Manes ty^ B.B.3 Rotary Machine" til tilvejebringelse af tabletter indeholdende 300 mg allopurinol og med en hårdhedsværdi på 9,5 kg (Monsanto), en desintegreringstid på 5 min. 06 sek. og en sprødhedsværdi på mindre end 0,5 7„. T^- og TgQ-værdierne var henholdsvis 3 og 10 min.. Hver af tabletterne vejede 315,5 mg og indeholdt 300 mg allopurinol.

Eksempel 3 5.0 kg allopurinol, tilberedt som i eksempel 1, 100 g "Primojel" og 16,6 g "Sunset Yellow, Lake Dispersed"blandedes i et planetrøreværk i 10 minutter ved 14 omdr./min.. Der tilberedtes en granuleringsopløsning indeholdende 83,3 g gelatine, 416 g renset vand, 10 g dioctylnatriumsulfosuccinat og 300 g alkohol. Opløsningen vådblandedes med pulveret i 15 minutter ved lav hastighed. Granuleringen udførtes i en findelende mølle, der var forsynet med en 0,6 cm sigte og blev drevet med middelstor hastighed. Granulatet tørredes derefter i et fluidiseret lag ved 60°C i 20 minutter til et fugtighedsindhold på 0,4 %, hvorefter det sigtedes gennem en ΙΟΟΟμπι sigte. Granulatet blandedes med 50 g magnesiumstearat, som var sigtet gennem en 250|im sigte. Granulatet pressedes i en "Manest^^.B.3 Rotary Machine" til tilvejebringelse af tabletter indeholdende 300 mg allopurinol og med en hårdhedsværdi på 7 kg (Monsanto), en desintegreringstid på 3 min. 10 sek. og en sprødhedsværdi på mindre end 0,5 %. Hver af tabletterne vejede 315,6 mg og indeholdt 300 mg allopurinol.

Eksempel 4 5.0 kg allopurinol, tilberedt som i eksempel 1, og 108 g "Primojel" blandes i et planetrøreværk i 10 minutter ved 14 omdr./min. Der tilberedtes en granuleringsopløsning indeholdende 91,7 g gelatine, 2,5 g "Sunset Yellow F.C.F." Lake 1971 Colour Index 15985, B.S.S. (British Standard Specification), 458 g U4261 9 renset vand og 300 g alkohol. Blandingen vådblandedes med pulveret i 15 mi— nutter ved lav hastighed. Granulatet tørredes derefter i et fluidiseret leje ved 60°C i 20 minutter til et fugtighedsindhold på 0,25 7», hvorefter det sigtedes gennem en lOOOpm sigte. Granulatet blandedes med 50 g magnesiumstearat, som var sigtet gennem en 250pm sigte. Granulatet pressedes i en "Manest^^.B.3 Rotary Machine" til tilvejebringelse af tabletter indeholdende 300 mg allopurinol og med en hårdhedsværdi på 10 kg (Monsanto), en des integreringstid på 5 min. 40 sek, og en sprød- hedsværdi på mindre end 0,5 %. T og T var henholdsvis 8 og 28 min. Hver af tab-

-)U oU

letterne vejede 315,15 mg og indeholdt 300 mg allopurinol.

Eksempel 5 1,0 kg allopurinol, tilberedt som i eksempel 1, og 50,0 g "Primojel" blandedes i 10 minutter. Der tilberedtes en granuleringsopløsning indeholdende 33,4 g gelatine, 2,0 g dioctylnatriumsulfosuccinat, 83,0 g renset vand og 40,0 g alkohol. Opløsningen vådblandedes med pulveret i 10 minutter.

Efter sigtning gennem en lOOOpm B.S.S.(British Standard Specification)sigte tørredes granulatet i et fluidiseret leje ved 60 C i 20 minutter til et fugtighedsindhold på 0,63%.

Det tørrede granulat sigtedes gennem en lOOOpm sigte og blandedes med 10,0

/gS

g magnesiumstearat og 6,7 g "Aerosil1^-;

Granulatet pressedes i eh "ManestyTJ. 3 Rotary Machine" til tilvejebringelse af tabletter indeholdende 300 mg allopurinol og med en hårdhedsværdi på 12,0 kg (Monsanto), en desintegreringstid på 5 min. 57 sek. og en sprødhedsværdi på 0,5 7». T^q- og Tg0-værdierne var henholdsvis 5 min. og 11 min.

Eksempel 6 1.0 kg allopurinol med en M.D.V. på 38μιη, 84,3 g "Primojel" og 66,7 g lactose blandedes i 10 minutter.

Blandingen blev derefter granuleret og presset som i eksempel 5, idet granulatet blev tørret til et fugtighedsindhold på 0,58 7». Tabletterne havde en hårdhedsværdi på 10 kg (Monsanto), en disintegreringstid på 6 min. 40 sek. og en sprødhed på 0,32 7o. og Tg0-værdierne var henholdsvis 6 min. og 10 min.

Eksempel 7 1.0 kg allopurinol, tilberedt som i eksempel 1, og 200 g majsstivelse blandedes i 10 minutter. Der fremstilledes en granuleringsopløsning indeholdende 33,3 g polyvinylpyrrolidon K. 30, 150 g renset vand og 120 g alkohol. Opløsningen vådblandedes med pulveret i 10 minutter.

Den opnåede vådblanding sigtedes derefter som i eksempel 5, tørredes til et fugtighedsindhold på 1,25 % og pressedes som i eksempel 5.

14426 1 ίο

Tabletterne havde en hårdhedsværdi på 10 kg (Monsanto), en desintegrerings-tid på 2 min. 10 sek. og en sprødhed på 0,49 %. T^Q- og ^-værdierne var henholdsvis 2 min. og 4 min.

Eksempel 8 1.0 kg allopurinol, tilberedt som i eksempel 1, 200 g pregelatineret (British Pharmacopoeia ) stivelse og 33,3 g "Primojel" blandedes i 10 minutter.

550 g renset vand vadblandedes med pulveret i 10 minutter.

Den opnåede vådblanding sigtedes derefter som i eksempel 5, tørredes til et fugtighedsindhold på 1,33 % og pressedes som i eksempel 5.

Tabletterne havde en hårdhedsværdi på 10 kg (Monsanto), en desintegrerings-tid på 5 min. 30 sek. og en sprødhed på 0,33 %. T^Q og TgQ var henholdsvis 29 min. og > 60 min.

Eksempel 9 1.0 kg allopurinol med en partikelstørrelse på 34μπι og 66,7 g "Primojel" blandedes i 10 minutter. Der fremstilledes en granuleringsopløsning indeholdende 60 g polyethylenglycol 6000 og 110 g renset vand.

Opløsningen vådblandedes med pulveret i 10 minutter og sigtedes derefter som i eksempel 5. Det våde granulat tørredes til et fugtighedsindhold på 0,51 % og pressedes derefter som i eksempel 5.

Tabletterne havde en hårdhedsværdi på 5 kg (Monsanto), en desintegreringstid på 3 min. 15 sek. og en sprødhed på 0,48 %. T^q- og Tg^-værdierne var henholdsvis 4 min og 9 min.

Eksempel 10 5.0 kg allopurinol, tilberedt som i eksempel 1, og 83,4 g "Primojel" blandedes i et planetrøreværk som i eksempel 2. Der fremstilledes en granuleringsopløsning indeholdende 83,3 g gelatine, 2,5 g methylhydroxybenzoat, 416 g renset vand og 300 g alkohol. Opløsningen vådblandedes med pulveret i 15 minutter ved lav hastighed (14 omdr./min.).

Granuleringen udførtes i en findelende mølle, der var forsynet med en 0,6 cm sigte og blev drevet med middelstor hastighed. Granulatet tørredes derefter i en ovn på bakker ved 60°C i 12 timer til et fugtighedsindhold på 0,32 %, hvorefter det sigtedes gennem en lOOOpm sigte. Granulatet blandedes med JO g magnesium-stearat, der var sigtet gennem en 250pm sigte, og 31,7 g "Aerosif^loO", der var sigtet gennem en 300pra sigte. Granulatet pressedes i en "ManestyTJ3 Rotary Machine" til tilvejebringelse af tabletter indeholdende 300 mg allopurinol og med en hårdhedsværdi på 8,8 kg (Monsanto), en desintegreringstid på 4 min. 55 sek. og en sprødhedsværdi på mindre end 0,5 %. T^Q- og Tg^-værdierne var henholdsvis 11

Claims (13)

144261 11 min. og 22 min. Hver af tabletterne vejede 315,05 mg og indeholdt 300 mg allopuri- no1' . O Det samme granulat pressedes også i en "Manestyu3 Rotary Machine" til tilvejebringelse af tabletter indeholdende 100 mg allopurinol og med en hårdhedsværdi på 4,0 kg (Monsanto), en désintegreringstid på 1 min. 47 sek. og en sprødhedsværdi på mindre end 0,5 %. og TgQ-værdierne var henholdsvis 6 min. og 14 min. Hver af tabletterne vejede 105 mg og indeholdt 100 mg allopurinol.

1. Medicinsk tablet indeholdende allopurinol som aktiv bestanddel såvel som et desintegreringsmiddel, et granuleringsmiddel og andre tablethjælpestoffer, kendetegnet ved, at den indeholder 80-98 vægt% allopurinol med en partikelstørrelse på 2-40pm, 1-19 vægt% af et desintegreringsmiddel og 1-19 vægt% af et granuleringsmiddel.

2. Tablet ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den indeholder mindst 85 vægt% allopurinol.

3. Tablet ifølge krav 2,kendetegnet ved, at den indeholder mindst 90 vægt% allopurinol.

4. Tablet ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den indeholder ca. 95 vægt% allopurinol.

5. Tablet ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den indeholder mindre end 5 vægt% af granuleringsmidlet.

6. Tablet ifølge krav 5,kendetegnet ved, at den indeholder ca. 2 vægt% af granuleringsmidlet.

7. Tablet ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den indeholder mindre end 5 vægt% af desintegreringsmidlet.

8. Tablet ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den indeholder ca. 2 vægt% af desintegreringsmidlet.

9. Tablet ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den indeholder 250-350 mg allopurinol.

10. Tablet ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den indeholder ca. 300 mg allopurinol.

11. Tablet ifølge et vilkårligt af kravene 1-8, kendetegnet ved, at den indeholder fra 50-150 mg allopurinol.

12. Tablet ifølge krav 11,kendetegnet ved, at den indeholder ca. 100 mg allopurinol.

13. Tablet ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den indeholder allopurinol med en partikelstørrelse på fra 28-38 pm.